MXPA04004483A

MXPA04004483A - Metodos y composicones para uso de (s)-bisoprolol.

Info

Publication number: MXPA04004483A
Application number: MXPA04004483A
Authority: MX
Inventors: Devane John
Original assignee: Devane John
Priority date: 2001-11-15
Filing date: 2002-11-15
Publication date: 2005-03-31
Also published as: JP2005514351A; WO2003041696A1; EP1446109A1; CA2466422A1; US20030091633A1; NZ532876A

Abstract

Se describen metodos para tratar, prevenir, y/o manejar condiciones cardiovasculares, tales como hipertension, enfermedad cardiaca isquemica, fibrilacion atrial, falla cardiaca congestiva, angina de pecho, y arritmias cardiacas, con (S) estereoisomero enriquecido de bisoprolol, asi como composiciones y formulaciones que comprenden (S)-bisoprolol enriquecido.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA USO DE (S ] -BISOPROLOL Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de E.U.A. No. de Serie 10/225,543, presentada el 22 de agosto de 2002, y reclama además la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. 60/335,884, presentada el 15 de noviembre de 2001. La exposición completa de cada una de las solicitudes anteriormente mencionadas se incorpora en la presente por referencia. El bisoprolol ( 1- [4- [ [2- ( 1-metiletoxi) etoxi] -metil] fenoxil] -3- [ ( 1-metiletil ) amino] -2-propanol, en su forma racémica, es una droga comercialmente disponible que actúa como un agente de bloqueo ß-adrenérgico (antagonista) . La droga actúa bloqueando la acción neurotransmisora en receptores beta-adrenérgicos y, como consecuencia, interrumpe la transmisión del sistema nervioso simpático. Los efectos de bloqueo beta-adrenérgico son amplios, reflejando la distribución de estos receptores a través del cuerpo. Incluyen, pero no están limitados a efectos en el corazón y sistema cardiovascular, el tracto gastrointestinal, el tracto respiratorio, los ojos, el hígado, y el sistema genitourinario. Estos efectos y otros se describen, por ejemplo, en libros de texto tales como Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (McGraw Hill, 1996) y Rang, Dale y Ritter' s Pharmacology (Churcill Livmgston, 1999) .

Los antagonistas beta-adrenérgicos se indican para un número de condiciones, pero no limitados a, hipertensión, enfermedad cardíaca isquímica, fibrilación atrial, falla cardiaca congestiva, enfermedad oclusiva arterial periférica, angina de pecho, disritmias cardiacas, falla cardíaca, glaucoma, migraña, los efectos de enfermedad de tiroides, y síntomas de ansiedad, tales como palpitaciones. Los antagonistas se usan más comúnmente en el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular. A pesar de la utilidad clínica de antagonistas ß-adrenérgicas, incluyendo el bisoprolol, hay efectos laterales bien documentados que limitan su dosis o restringen su uso. Algunos efectos laterales, tales como ritmo cardíaco lento o irregular o fatiga, resultan de efectos primarios de estas drogas. Otros, tales como constricción bronquial, circulación dañada a las extremidades, hipoglicemia, despuntado de conocimiento hiperglicémico en diabetes, involucran efectos secundarios ocasionados por el bloqueo de la droga de otros subtipos de los receptores ß-adrenérgicos, tales como los receptores beta-2 adrenérgicos . Todavía otros efectos laterales, tales como erupciones, no se cree que son específicos a ninguna acción particular de la droga en el sistema receptor beta-adrenérgico. Por ejemplo, el bisoprolol racémico se ha reportado que ocasiona efectos bronquioconstrictores, incluyendo dificultad de respiración y falta de respiración (Dorow y col., Eur. J. Clin. Pharmacol. 31 (2): 143-7: 1986), efectos laterales adversos en la circulación periférica (Bailliart y col., Eur Heart J; 8 Suppl M:87-93: 1987), y efectos sobre metabolismo de carbohidrato que son perjudiciales a pacientes con diabetes (Janka y col., J. Cardiovasc. Pharmacol; 8 Suppl 11.S96-9: 1986. Las indicaciones clínicas principales de hipertensión, angina de pecho y falla cardiaca, son mediadas por receptores ß-l. Sin embargo, como se anota arriba, algunos de los efectos no deseados, tales como bronquioconstricción, vasoconstricción periférica e hipoglicemia son mediadas grandemente por receptores ß-2. El bisoprolol racémico exhibe una selectividad para el receptor ß-l adrenérgico (sobre los receptores beta-2 y/o beta-3 adrenérgicos) que es dos a treinta veces superior a la selectividad exhibida por otros beta-bloqueadores comúnmente usados, tales como atenolol y propanolol (Schliep y col., Eur. J. Pharmacol., 123(2) .253-61, 1986; Wellstem y col., Eur. Heart J. , 8 (Suppl. M) :3-8, 1987; Schnabel y col., J. Cardiovasc. Pharmacol., 36 (4) :466-71, 2000; Klockow y col., Arzneimettelforschung, 36 (2 ): 197-200, 1986). Por ejemplo, la selectividad de bisoprolol racémico para el receptor beta-1 adrenérgico es cuando menos el doble que aquella de atenolol que se reconoce comúnmente por su selectividad contra el receptor ß-l (Klockow y col., Id.; Wellstem y col., Id.). A dosis superiores, sin embargo la selectividad de bisoprolol racémico para el receptor ß-l adrenérgico se reporta reducida (Haffner y col., J. Hum Hypertens., 6 (5) .397-400, 1992). A pesar de esta selectividad general, algunos pacientes que se están tratando con bisoprolol racémico experimentan efectos laterales no deseados a las dosis necesarias para eficacia terapéutica. De esta manera, existe una necesidad en el ramo de agentes de bloqueo beta-adrenérgicos más seguros y más efectivos y/o formulaciones que logren los beneficios clínicos deseables, mientras que reducen al mínimo los efectos laterales no deseables. Muchos compuestos de droga contienen centros quirales y existen en cuando menos dos formas estereoisoméricas diferentes. Algunos de estos estereoisómeros están relacionados con imágenes de espejo, que no se pueden sobreponer, conocidas como enanciómeros . Los enanciómeros individuales también son conocidos como racematos. Una mezcla de 1:1 de racematos también se conoce como una mezcla racémica. Una mezcla de enanciómeros en la que uno está presente en una cantidad mayor que el otro se llama una mezcla enencioméricamente enriquecida (a continuación "enriquecida") . Generalmente, los compuestos que contienen centros quirales, que se utilizan como drogas, se proporcionan en la forma de una mezcla de 1:1 de enanciómeros, en otras palabras, una mezcla racémica. Por ejemplo, el bisoprolol se proporciona normalmente como una mezcla racémica, que contiene aproximadamente cantidades iguales de sus dos enanciómeros (R) -bisoprolol y (S) -bisoprolol . Los estudios de modelado molecular sugieren que el (S) -enanciómero de bisoprolol, como otros bloqueadores receptores ß-l adrenérgicos, asume una conformación en la que sus grupos aromático, ammo, y beta-hidroxilo se cree que mteractúan con ciertas cadenas laterales de aminoácido en el receptor beta-1 adrenérgico (Nandel y col., Ind. J. Biochem. Biophys., 32(4); 207-212, 1995 y Nandel y col., Ind. J. Biochem. Biophys., 36(l):29-35, 1999). Siguiendo la administración de bisoprolol racémico, el área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo y la media vida de eliminación son ligeramente superiores para (S) -bisoprolol que para (R) -bisoprolol (Horikiri y col., J. Pharm. Sci., 87 (3) :389-294, 1998: La presente invención está dirigida a nuevas composiciones que comprenden (S) -bisoprolol enriquecido y métodos de su uso. Aún cuando no se desea estar limitados a ninguna teoría particular, se cree que la presencia de (R) -bisoprolol en bisoprolol racémico reduce la selectividad total de la droga debido a que interactúa no específicamente con ambos subtipos de receptor ß-l y ß-2. Esta interacción no especifica se cree que es la causa de efectos laterales indeseables asociados con la administración de bisoprolol racémico. Se cree que el (S) -bisoprolol es relativamente selectivo para el receptor ß-l. De esta manera, la administración de (S ) -bisoprolol enriquecido puede ocasionar menos efectos laterales en pacientes que lo reciben que aquellos que reciben la mezcla racémica. De esta manera, las composiciones de (S ) -bisoprolol enriquecidas de la presente invención proporcionan varias ventajas importantes comparadas con las composiciones de bisoprolol racémico asi como otros antagonistas beta-adrenérgicos. Por ejemplo, la cantidad total de producto de droga necesaria para lograr un efecto terapéutico deseado puede ser inferior cuando se usa (S) -bisoprolol enriquecido, con relación a la mezcla racémica. Por ejemplo, la cantidad de (S) -bisoprolol enriquecido puede ser menos de 90, 80, 70, o menos de 50% de la cantidad de bisoprolol racémico necesaria para lograr el mismo efecto. De esta manera, una cantidad inferior del producto de droga total se puede utilizar en las formulaciones finales. Las cantidades inferiores de producto de droga total pueden reducir al mínimo una exposición del paciente a substancias xenobióticas, reduciendo de esta manera muchos efectos laterales y proporcionando seguridad aumentada. También puede haber un potencial menor para efectos laterales no específicos, tales como erupciones de la piel. Además, la formulación final, tal como una tableta, se puede hacer menor y asi más fácil de tragar. Otra ventaja de usar (S) -bisoprolol enriquecido en comparación con un peso equivalente de la mezcla racémica es un efecto terapéutico prolongado. Se cree que (R) -bisoprolol se metaboliza oxidativamente por el citocromo P450 isoforma CYP2D6 a un régimen mayor que el (S) -bisoprolol . Además, el régimen de limpieza renal es mayor para (R) -bisoprolol que para (S) -bisoprolol. Por lo tanto, un efecto terapéutico prolongado se espera para aquellos pacientes que reciben una composición que comprende (S) -bisoprolol enriquecido en comparación con aquellos que reciben la misma dosis de bisoprolol racémico. Adicionalmente, la presente invención puede reducir interacciones de droga adversas. Como se anota arriba, se cree que el (R) -bisoprolol se metaboliza más extensamente por la isoforma CYP2D6 de P450. Consecuentemente, las drogas que compiten por esta misma isoforma de enzima a fin de ser metabolizadas y limpiadas del cuerpo de un paciente se pueden acumular en la sangre y aumentar la probabilidad de interacciones de droga adversas. Además, diferencias polimórficas en la expresión de la isoforma CYP2D6 pueden resultar en variabilidad significativa en limpieza, en particular, el (R) -isómero, resultando en variación de ínter-paciente significativa en exposición sistémica. A lo largo de las mismas lineas, existen drogas que se sabe que inducen o inhiben la actividad de la isoforma CYP2D6, que cuando se administran conjuntamente con verapamil racémico, resultan en variabilidad adicional de la exposición sistémica. Las composiciones de (S) -bisoprolol enriquecido de conformidad con la presente invención también se pueden preparar como formas de dosificación más seguras y efectivas, tales como una vez al día, formas de dosificación de liberación controlada que exhiben fluctuaciones inferiores de crea-a-pozo en las concentraciones de plasma del compuesto. Esto permite evitar concentraciones de cresta pronunciadas, mantener la concentración de plasma dentro de escalas que son óptimas para selectividad de receptor beta-1 adrenérgico de (S) -bisoprolol. Manteniendo esta escala óptima, se reduce el potencial de efectos laterales debidos a antagonismo de receptor beta-2. Las formas de dosificación apropiadas se pueden preparar de cualquier manera, y se pueden preparar como formulaciones de liberación retardada, incluyendo formulaciones cronoterapéuticas descritas con detalle más adelante. Estas formulaciones están diseñadas para liberar las patologías de la mañana temprano reportadas por pacientes que sufren de diversas condiciones cardiovasculares. Está bien documentado que hay un riesgo aumentado de muerte súbita, infarto al miocardio, y eventos cerebrovasculares agudos en las horas de la mañana para dichos pacientes. Adicionalmente, estos pacientes frecuentemente experimentan incomodidad justo antes, y durante las primeras horas después de despertar. Para evitar o aliviar estos síntomas, las presentes formulaciones de (S) -bisoprolol enriquecido se pueden diseñar para proporcionar a un paciente con niveles terapéuticamente efectivos de bisoprolol justo antes de despertar, durante las primeras horas de la mañana, y a través del día. Dado estas particularidades únicas de las composiciones de (S) -bisoprolol enriquecido de conformidad con la presente invención, las composiciones proporcionan ventajas significativas en el tratamiento, prevención y/o manejo de condiciones cardiovasculares tales como hipertensión, angina y/o falla cardíaca. Las composiciones también reducen al mínimo efectos laterales no deseados asociados con el uso de bisoprolol racémico. Consecuentemente, la presente invención se relaciona con nuevas composiciones y métodos para prevenir, tratar y/o manejar una o más condiciones cardiovasculares utilizando una forma estéreo específica de bisoprolol. Las composiciones y métodos están basados en el descubrimiento de que el (S) -bisoprolol enriquecido exhibe un efecto mayor sobre componentes del sistema cardiovascular que el (R) -bisoprolol . Además, el (S) -bisoprolol enriquecida exhibe mayor selectividad para receptor ß-l adrenérgico que la mezcla racémica. Consecuentemente, las formulaciones de (S) -bisoprolol enriquecido proporcionan las ventajas arnoa discutidas asi como mayor seguridad y perfil de eficacia que la mezcla racémica. Como se utiliza en la presente, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye compuestos que son compatibles con los otros ingredientes en una formulación farmacéutica y no perjudiciales al sujeto cuando se administran en cantidades terapéuticamente efectivas. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales que son fisiológicamente toleradas por un sujeto. Estas sales se preparan de manera típica de un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen, pero no están limitados a ácido clorhídrico, bromhídrico, yodihídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos pueden ser ácidos alifáticos, aromáticos, carboxílieos y/o sulfórneos. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen, pero no están limitados a, ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico, maléico, furóico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, pamoico, metansulfónico, etansulfómco, pantoténico, bencensulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico, y lo semejante. El término "racémico" como se utiliza en la presente, significa una mezcla de (R)- y (S) -bisoprolol en la que ningún isómero está substancialmente purificado del otro. El término " (S ) -bisoprolol enriquecido" como se utiliza en la presente, se refiere a una composición en la que (S) -bisoprolol está presente en una cantidad mayor que (R) -bisoprolol . En una modalidad, las composiciones de (S) -bisoprolol enriquecido comprenden (S) -bisoprolol en una cantidad mayor que (R) -bisoprolol . Por ejemplo, las composiciones de (S) -bisoprolol enriquecido pueden comprender (S) -bisoprolol en la escala mayor de aproximadamente 50% en peso, con relación al peso total de bisoprolol. En otra modalidad, las composiciones de (S) -bisoprolol enriquecido comprenden (S ) -bisoprolol en la escala de aproximadamente 50-60% en peso, con relación el peso total de bisoprolol. En otra modalidad, el (S) -bisoprolol puede ser, por prevenir, tratar, y/o manejar la misma condición. La presente invención está dirigida a composiciones y métodos para prevenir, tratar, y/o manejar condiciones cardiovasculares que son prevenibles, tratables y/o manejables con bisoprolol racémico. Los métodos involucran administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicha prevención, tratamiento, y/o manejo. Las condiciones cardiovasculares que se pueden prevenir, tratar, y/o manejar utilizando las composiciones de la invención y métodos incluyen, pero no están limitados a, hipertensión, enfermedad cardiaca isquémica, fibrilación atrial, arritmias cardiacas, falla cardiaca congestiva, angina de pecho, dolores de cabeza de migraña, y manifestaciones cardiovasculares de ansiedad, tales como palpitaciones. Las composiciones y métodos también se pueden usar como una terapia adjunta para hipertiroidismo. Otras condiciones que involucran actividad cardiovascular anormal también se pueden tratar, prevenir, o manejar usando las composiciones y métodos actualmente descritos . El (S)-bisoprolol enriquecido se puede obtener de una mezcla racémica de bisoprolol (ver, v.gr., Kim y col., Aren. Pharm. Res., 24(5):402-6, 2001, que se incorpora en la presente por referencia) . Se puede obtener de mezclas racémicas mediante separación de cromatografía liquida de alto funcionamiento (HPLC), o resolución de los enenciómeros utilizando cualquier medio, tal como un ácido de resolución ópticamente activo. Además, el (S ) -bisoprolol enriquecido se puede sintetizar utilizando cualquier metodología estereoselectiva apropiada, ejemplos de la cual son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo (ver, v.gr., itaori, y col., Tetrahedron Lett., 39(20), 3173-3176, 1998, que se incorpora en la presente por referencia) . Los métodos de síntesis estereoselectiva se pueden combinar con técnicas de separación adicionales para aumentar adicionalmente la pureza enenciomérica de composiciones de (S) -bisoprolol enriquecido. Los ejemplos de procesos para resolver bisoprolol racémico para obtener (S) -bisoprolol enriquecido son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo . La invención también incluye composiciones y métodos de su uso al prevenir, tratar, y/o manejar una o más condiciones cardiovasculares. Consecuentemente, la invención incluye un método para prevenir, tratar, y/o manejar cuando menos una condición cardiovascular administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, prevención, y/o manejo. En una modalidad, la administración de (S) -bisoprolol ejemplo, cuando menos aproximadamente 52%, 53%, 54%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o 100%, o cualquier fracción de los mismos, (es decir, 90.1%, 90.2%, etc.), en peso, con relación al peso total de bisoprolol. Estos términos y escalas también se aplican a la cantidad de sales farmacéuticamente aceptables de bisoprolol. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" de (S) -bisoprolol enriquecido, como se utiliza en la presente, se refiere a la cantidad de ( S) -bisoprolol enriquecido (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , que solo o en combinación con otras drogas, proporciona cualquier beneficio terapéutico en la prevención, tratamiento y/o manejo de una o más condiciones abajo descritas, que se pueden llevar a prevención, tratamiento, y/o manejo con bisoprolol racémico. En otra modalidad, la cantidad terapéutica es suficiente para lograr un beneficio terapéutico para estas condiciones mientras que reduce o evita uno o más de los efectos laterales no deseados arriba enumerados que están típicamente asociados con la administración de bisoprolol racémico. En algunas modalidades, la cantidad terapéutica de (S) -bisoprolol enriquecido usada en el tratamiento, prevención, y/o manejo de una o más de las condiciones arriba especificadas es igual a o inferior a la cantidad terapéutica requerida cuando se usa la forma racémica de la droga para enriquecido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce uno o más efectos laterales relativos con aquellos observados después de la administración de una mezcla racémica de bisoprolol. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con métodos para reducir los efectos laterales asociados con la administración de bisoprolol racémico que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicha prevención, tratamiento, y/o manejo, en donde uno o más efectos laterales se reducen con relación a aquellos que resultan de la administración de una cantidad equivalente del bisoprolol racémico. La invención también incluye composiciones métodos de uso de (S) -bisoprolol enriquecido para lograr el mismo efecto terapéutico con relación a la cantidad requerida cuando se usa la mezcla racémica. Consecuentemente, la invención incluye métodos para prevenir, tratar, y/o manejar una o más condiciones cardiovasculares que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de prevención, tratamiento, y/o manejo, en donde el sujeto obtiene un beneficio terapéutico que resulta de la administración de (S) -bisoprolol enriquecido, y en donde la cantidad de (S) -bisoprolol enriquecido, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es menos que la cantidad requerida para lograr el mismo beneficio terapéutico usando una mezcla racémica de bisoprolol . La invención también incluye composiciones, y métodos para su uso, que reducen las interacciones de droga en sujetos que reciben las formulaciones. Consecuentemente, la presente invención incluye métodos para reducirlas interacciones de droga asociadas con el bisoprolol racémico, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, prevención y/o manejo, en donde una o más interacciones de droga se reducen con relación a aquellas que resultan de la administración de una cantidad equivalente de bisoprolol racémico. En todavía otra modalidad, la presente invención incluye composiciones, y métodos para su uso, que reducen el metabolismo oxidante asociado con isoforma CYP2D6 de citocromo P450. Consecuentemente, la presente invención incluye un método para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicha prevención, tratamiento, y/o manejo, en donde la cantidad de metabolismo oxidante en la isoforma CYP2D6 de citocromo P450 en el sujeto se reduce con relación a la cantidad de metabolismo oxidante por CYP2D6 en un sujeto que recibe una dosis igual de bisoprolol racémico. La invención también incluye composiciones, y métodos para su uso, que prolongan el efecto terapéutico de un tratamiento para una o más condiciones cardiovasculares. Consecuentemente, la invención incluye un método para prolongar el efecto terapéutico de un tratamiento de bisoprolol que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, en donde la administración de (S) -bisoprolol enriquecido, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proporciona un efecto terapéutico que dura mas tiempo que aquel logrado después de administración de una cantidad igual de bisoprolol racémico. El (S) -bisoprolol enriquecido, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede proporcionar en una composición farmacéutica para uso de conformidad con la presente invención. Estas composiciones incluyen opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes apropiados son conocidos por aquellos expertos en el ramo y se describen, por ejemplo, en el Handbook of P armaceutical Excipients (Kibbe (ed.), 3a Edición (2000), American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.), y Remmgton's Pharmaceutical Sciences (Gennaro (ed.), 20a edición 82000), ack Publishing, Inc., Easton, PA) , que, para sus exposiciones relacionadas con excipientes y formas de dosificación, se incorporan en la presente por referencia. Los excipientes apropiados incluyen, pero no están limitados a, almidones, azúcares, celulosa microcristalma, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, agentes humectantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de perfume, conservadores, plastificantes, agentes de gelificación, espesadores, endurecedores, agentes de sedimentación, agentes de suspensión, agentes tensioactivos, humectantes, portadores, estabilizadores, antioxidantes, y combinaciones de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención se proporcionan típicamente en formas de dosificación que son apropiadas para administración a un sujeto mediante una ruta deseada. Un número de formas de dosificación apropiadas se describe abajo, pero esta descripción no significa que incluya todas las elecciones posibles. Uno de experiencia en el ramo está familiarizado con las diversas formas de dosificación que son apropiadas para uso en la presente invención, como se describe, por ejemplo, en Remmgton's Pharmaceutical Sciences, porciones de la cual se han incorporado por referencia arriba. La ruta más apropiada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de la condición que se está previniendo, tratando, y/o manejando. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden formular para administración oralmente, nasalmente, rectalmente, mtravaginalmente, parenteralmente, intracisternamente, y tópicamente (incluyendo bucalmente o sublmgualmente) . Las formulaciones apropiadas para administración oral incluyen, pero no están limitadas a cápsulas, sobres, pildoras, tabletas, pastillas (usando una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto), polvo, gránulos, soluciones suspensiones en líquido acuoso o no acuoso, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, elixires, jarabes, pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia) , lavados de boca, pastas, y lo semejante, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de (S) -bisoprolol enriquecido para proporcionar una cantidad terapéutica de la droga en una o más dosis. El (S) -bisoprolol enriquecido se mezcla típicamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en la preparación de formas de dosificación sólida para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, gránulos y lo semejante) . Los excipientes apropiados incluyen, pero no están limitados a, portadores, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio; rellenos o extendedores, tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, o ácido silícico; aglutinantes, tales como hidroximetilcelulosa, algmatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sucrosa o acacia; humectantes tales como glicerol; agentes de desintegración, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos o carbonato de sodio; los agentes de retardo de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol de cetilo o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos, y sulfato de laurilo de sodio; agentes colorantes; agentes de tampón; agentes dispersantes; conservadores; y diluyentes. Los excipientes anteriormente mencionados se proporcionan como ejemplos solamente y no se pretende que incluyan todas las elecciones posibles. Las composiciones sólidas también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina llenas suaves y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, polietilenglicoles de peso molecular elevado, y lo semejante. Cualquiera de estas formas de dosificación opcionalmente se puede marcar o preparar con revestimientos y corazas, tales como revestimientos entéricos y revestimientos para modificar el régimen de liberación, ejemplos de los cuales son bien conocidos en el ramo de formulación farmacéutica. Para administración oral, el (S) -bisoprolol enriquecido se puede formular en una forma de dosificación liquida. Las formulaciones apropiadas incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Estas formulaciones incluyen opcionalmente diluyentes comúnmente utilizados en el ramo, tales como por ejemplo, agua otros solventes, agentes de solubilización y emulsionantes, incluyendo, pero no limitado a, alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, aceites, glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además, las formulaciones líquidas opcionalmente incluyen adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorante, saborizante, colorante, perfume y agentes conservadores . Los agentes de suspensión apropiados incluyen pero no están limitados a alcoholes de isoestearilo etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalma, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las formulaciones líquidas se pueden entregar como está, o se pueden proporcionar en cápsulas duras o suaves, por ejemplo. Para administración rectal o vaginal, la composición se puede proporcionar como un supositorio. Los supositorios incluyen opcionalmente uno o más excipientes no irritantes, por ejemplo, polietilenglicol, una cera de supositorio, o un salicilato. Estos excipientes se pueden seleccionar basados en las propiedades físicas deseables. Por ejemplo, un compuesto que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura corporal se fundirá en el recto o cavidad vaginal y liberará el compuesto activo. La formulación se puede proporcionar alternativamente como un enema para entrega rectal. Las formulaciones apropiadas para administración vaginal también incluyen supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersión que contienen dichos portadores, ejemplos de los cuales se conocen en el ramo. Las formulaciones apropiadas para administración tópica y transdérmica incluyen polvos, rociaduras, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. Estas formulaciones contienen opcionalmente excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafmas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rociaduras también pueden contener excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida. Adicionalmente, las aspersiones pueden contener propulsores, tales como clorofluoro-hidrocarburos e hidrocarburosno substituidos volátiles, tales como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventana añadida de proporcionar entrega controlada de la mezcla de la invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer disolviendo, dispersando, o incorporando de otra manera una composición farmacéutica que contiene (S) -bisoprolol enriquecido en un medio apropiado, tal como un material de matriz elastomérica. Los mejoradores de absorción también se pueden utilizar para aumentar el flujo de la mezcla a través de la piel. El régimen de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel. Para administración parenteral, tal como administración mediante inyección (incluyendo, pero no limitada a subcutánea, inyección de bolo, intramuscular, mtraperitoneal e intravenosa), las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones isotónicas, soluciones, o emulsiones, en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización, o dispersión. Alternativamente, las composiciones se pueden proporcionar en forma seca tal como un polvo, sólido cristalino o secado por congelación para reconstitución con agua libre de pirógeno estéril o salina isotónica antes del uso. Se pueden presentar, por ejemplo, en ampolletas estériles o viales. Los ejemplos de excipientes acuosos y no acuosos apropiados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y los semejantes), aceites, ésteres orgánicos inyectables, y mezclas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de agentes tensioactivos . Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y/o antifungales, por ejemplo, parabén, clorobutanol, ácido fenol sórbico, y lo semejante. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y lo semejante en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede ocasionar mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como onoestearato de aluminio y/o gelatina. Para_ prolongar o extender el efecto terapéutico de una droga, puede ser deseable hacer lenta la absorción de la droga de una inyección subcutánea e intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene baja solubilidad. El régimen de absorción de la droga luego depende generalmente de su régimen de disolución, que puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma parenteralmente administrada se puede lograr disolviendo o suspendiendo la droga en un vehículo de aceite . Además de las formas de dosificación comunes arriba discutidas, las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar mediante dispositivos de entrega de liberación controlada, ejemplos de los cuales son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Los ejemplos de formulaciones diferentes se proporcionan en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5, 073,543; 5,639,476; 5, 354,556; y 5,733,566, las exposiciones de las cuales, por sus discusiones de formulaciones farmacéuticas, se incorporan en la presente por referencia. Las ventajas de formulaciones de liberación controlada pueden incluir actividad extendida de la droga, frecuencia de dosificación reducida, y aceptación aumentada del paciente. Los componentes apropiados (v.gr., polímeros, excipientes, etc.), para uso en formulaciones de liberación controlada, y métodos para producir las mismas, también se describen, v.gr., en la Patente de E.U.A. No. 4,863,742, que se incorpora por referencia para estos propósitos. Los ejemplos de formulaciones de liberación controlada o extendida incluyen, pero no están limitados a, sistemas controlados de difusión, matriz, osmóticos y de intercambio iónico. Estos pueden estar en la forma de una sola dosificación (monolítica) o de múltiples unidades. Con formas de dosificación de liberación prolongada controlada por difusión, la formulación que contiene la substancia activa de interés, es decir, (S) -bisoprolol, se puede rodear por una membrana semi permeable . Las membranas semi permeables incluyen aquellas que son permeables hasta un grado mayor o menor a ambos, agua y soluto. Esta membrana puede incluir polímeros insolubles en agua y/o solubles en agua, y puede exhibir características de solubilidad dependientes de pH y/u independientes de pH. Los polímeros de estos tipos se describen con detalle más adelante. Por lo general, las características de la membrana polimérica (v.gr., la composición de la membrana) determinarán la naturaleza de liberación de la forma de dosificación.

En un sistema de liberación osmótica, una membrana selectivamente permeable encierra un depósito de la substancia de interés, es decir, (S) -bisoprolol, a una concentración suficiente para proporcionar una presión osmótica por encima de un nivel de umbral. Las membranas selectivamente permeables incluyen aquellas que son permeables al agua pero no al soluto. El tamaño de poro u orificio de una membrana selectivamente permeable se puede variar de modo que el pasaje de moléculas de la substancia a través del poro u orificio de la membrana se haga el factor limitante de régimen al surtir la substancia hacia el medio ambiente circundante fuera de la forma de dosificación. Alternativamente, el depósito de la substancia, además del ingrediente activo, también puede incluir una substancia inactiva, tal como un agente osmótico, que está presente a una concentración suficiente para proporcionar una presión osmótica por encima de un nivel de umbral. La substancia activa de interés puede estar presente como un sólido o liquido contenido dentro de la forma de dosificación. Los sistemas de tipo matriz comprenden una substancia activa de interés, es decir, (S) -bisoprolol, mezclada con cualquier soluble en agua, v.gr., polímeros hidrofílicos o msoluble en agua, v.gr., polímeros hidrofóbicos. Por lo general, las propiedades del polímero utilizado en una forma de dosificación de liberación modificada afectarán el mecanismo de liberación. Por ejemplo, la liberación del ingrediente activo de una forma de dosificación que contiene un polímero hidrofílico puede proseguir a través de ambas difusión y/o erosión de superficie. Los mecanismos de liberación de los sistemas farmacéuticas son bien conocidos por aquellos experimentados en el ramo. Los sistemas de tipo matriz también pueden ser monolíticos o de múltiples unidades, y pueden estar revestidos con membranas poliméricas solubles en agua y/u insolubles en agua, ejemplos de las cuales se describen arriba. Las formulaciones de liberación prolongada de la invención se pueden basar en resmas de intercambio de iones para la liberación de (S) -bisoprolol enriquecido. En dichas formulaciones, la droga se limita a resinas de intercambio de iones y, cuando se ingiere, la liberación de la droga se puede determinar mediante el ambiente iónico dentro del tracto gastrointestinal. Dependiendo de la necesidad particular, las formulaciones de la invención se pueden preparar como tabletas, gránulos, minitabletas, cápsulas, o cualquier otra forma deseada. Cualquier forma deseada puede estar revestida o no revestida, y los revestimientos pueden exhibir una disolución dependiente de pH o independiente de pH. La forma particular depende del uso final deseado y la selección se deja al practicante. Las formas de dosificación de gránulo pueden ser, por ejemplo, encapsuladas, preparadas como una tableta, o administradas en un alimento o bebida. Una de las ventajas de productos granulados encapsulados es que el principio de absorción es menos sensible al vaciado de estómago. La entrada de los gránulos en el intestino delgado puede ser más uniforme que con formulaciones de tableta de liberación prolongada que no se desintegra. La liberación de (S) -bisoprolol se puede hacer lenta o controlada usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas, o lo semejante, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de formulación de liberación controlada, retardada y/o prolongada apropiadas se conocen a aquellos de experiencia ordinaria en el ramo, y se pueden seleccionar fácilmente para uso con las composiciones de (S) -bisoprolol enriquecido de la presente invención. De esta manera, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, pastillas y lo semejante, que están adaptados para liberación controlada, se pueden utilizar de conformidad con los métodos actualmente descritos. La liberación controlada del ingrediente activo se puede disparar o estimular mediante diversos inductores, por ejemplo pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. Las formulaciones de liberación controlada utilizadas en los presentes métodos pueden incluir cualquier número de excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes apropiados incluyen, pero no están limitados a, portadores, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio; rellenos o extendedores, tales como estearatos, sílices, yeso, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, talco, o ácido silícico; aglutinantes, tales como hidroximetilcelulosa, algmatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sucrosa o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes de desintegración, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos, o carbonato de sodio; agentes retardadores de solución, tales como parafma; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol de cetilo o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, y laurilsulfato de sodio; estabilizadores, tales como ácido fumárico; agentes colorantes; agentes tampón; agentes dispersantes; conservadores; ácidos orgánicos; y bases orgánicas. Los excipientes anteriormente mencionados se proporcionan como ejemplos solamente y no se intenta que incluyan todas las posibles elecciones. Adicionalmente, muchos excipientes pueden tener más de un papel, o clasificarse en más de un grupo; las clasificaciones son descriptivas solamente, y no se pretende que limiten cualquier uso de un excipiente particular. Los ejemplos de ácidos orgánicos apropiados incluyen, pero no están limitados a, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico y mezclas de los mismos. Las bases orgánicas apropiadas, incluyen, pero no están limitadas a, citrato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, citrato de potasio, tartrato de potasio, succmato de potasio, y mezclas de los mismos. Los diluyentes apropiados incluyen, pero no están limitados a, lactosa, talco, celulosa microcristalma, sorbital, manitol, xilitol, sílice ahumada, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de sodio, y mezclas de los mismos. En una modalidad, una formulación de liberación controlada de (S) -bisoprolol enriquecido está diseñada como una formulación cronoterapéutica para proporcionar: (i) una primera fase, durante la que la liberación de la droga se reduce al mínimo de manera que la concentración de plasma de (S) -bisoprolol se mantenga a un nivel subterapéutico en la corriente sanguínea del sujeto durante cuando menos alrededor de 2 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración; seguido por (n) una segunda fase, durante la que el (S) -bisoprolol se libera de la formulación de modo que la concentración de plasma de (S) -bisoprolol en la corriente sanguínea del sujeto se mantenga por encima de un nivel terapéutico mínimo durante alrededor de 6 a aproximadamente 18 horas, o por el resto del período de 24 horas. Estas formulaciones proporcionan un retardo en liberación mientras el sujeto está durmiendo (es decir, nivel subterapéutico de droga) y concentraciones terapéuticas subsecuentes antes de o al despertar. La formulación de liberación controlada puede comprender un núcleo de (S) -bisoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un material polimérico. Durante la primera fase, la formulación de liberación controlada de la presente invención se puede diseñar para restringir la liberación de (S) -bisoprolol de manera que su concentración de plasma se mantenga debajo del nivel terapéuticamente efectivo. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar empíricamente, determinando la respuesta de un sujeto y titulando una dosis como sea necesario. El nivel terapéuticamente efectivo puede variar dependiendo de la condición que se está tratando. Por ejemplo, una concentración de plasma que proporciona un nivel terapéuticamente efectivo de droga para una condición puede no ser terapéuticamente efectivo para otras condiciones. Como un punto de partida para dosificar, aproximadamente media dosis de (S) -bisoprolol enriquecido se puede usar para lograr el efecto deseado en comparación con la dosis de bisoprolol racémico requerida para observar el mismo efecto. En una modalidad, la concentración de plasma de sangre durante la primera fase se puede mantener de alrededor de 0 a aproximadamente 5 ng/ml, o cualquier cantidad entre las mismas, por ejemplo, 1 ng/ml. Las formulaciones pueden retrasar la liberación de concentraciones terapéuticas de (S) -bisoprolol durante alrededor de 2 a aproximadamente 10 horas, alrededor de 3 a aproximadamente 8 oras, o alrededor de 3 a aproximadamente 6 horas, o cualquier hora o fracción de tiempo entre las mismas, después de la administración de la formulación. Por ejemplo, las presentes formulaciones de liberación controlada pueden retardar la liberación de cantidades terapéuticas de (S) -bisoprolol durante aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 horas, o cualquier hora o fracción de tiempo entre las mismas, siguiendo la administración. Durante la segunda fase, la droga se proporciona en una cantidad suficiente para exceder el nivel terapéutico mínimo en el sujeto que recibe el tratamiento. Como se discutió arriba, este nivel terapéutico puede variar dependiendo de la condición que se está tratando. Uno de experiencia en el ramo es capaz de medir empíricamente la concentración de plasma de sangre para una dosis determinada, determinar la efectividad terapéutica resultante, y aumentar o disminuir la dosis como se necesite para lograr el efecto deseado. En una modalidad, la concentración de plasma de sangre es alrededor de 2 a aproximadamente 50 ng/ml, o cualquier cantidad entre las mismas. Este nivel terapéutico se mantiene durante una prolongación de tiempo necesaria para lograr el resultado terapéutico deseado, por ejemplo, el resto del periodo de 24 horas después de la primera fase. De manera típica, el (S) -bisoprolol se mantiene a o por encima del nivel terapéutico durante alrededor de 6 a aproximadamente 22 horas, alrededor de 6 a aproximadamente 18 horas, alrededor de 6 a aproximadamente 12 horas, alrededor de 6 a aproximadamente 15, alrededor de 8 a aproximadamente 22 horas, alrededor de 8 a aproximadamente 18 horas, alrededor de 8 a aproximadamente 15 horas, alrededor de 8 a aproximadamente 12 horas, alrededor de 10 a aproximadamente 22 horas, alrededor de 10 a aproximadamente 18 horas, o alrededor de 10 a aproximadamente 15 horas, o cualquier hora o fracción de tiempo entre las mismas. Consecuentemente, el (S) -bisoprolol se mantiene a o por encima del nivel terapéutico durante aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 horas, o cualquier hora o fracción de tiempo entre las mismas, medida desde el final de la primera fase. De esta manera, las presentes formulaciones proporcionan cantidades terapéuticamente efectivas de (S) -bisoprolol a través del día. Las formulaciones de liberación controlada de la presente invención pueden contener (S ) -bisoprolol enriquecido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables apropiadas se enumeran arriba. En una modalidad, la sal es fumarato de (S) -bisoprolol enriquecido o semifumarato de (S) -bisoprolol enriquecido {también llamado fumarato de (S ) -bisoprolol 2:1). En una modalidad, las formulaciones de liberación controlada de la presente invención se proporcionan como formulaciones de múltiples particular. El (S) -bisoprolol enriquecido se forma típicamente en un núcleo activo aplicando el compuesto a una semilla que tiene un diámetro promedio en la escala de alrededor de 0.4 a aproximadamente 1.1 iran o alrededor de 0.85 a aproximadamente 1.00 m. El (S) -bisoprolol enriquecido se puede aplicar con o sin excipientes adicionales hacia los núcleos inertes, y se pueden rociar de solución o suspensión utilizando un revestidor de lecho fluidizado (v.gr., revestimiento Wurster) o sistema de revestimiento de bandeja. Alternativamente, el (S) -bisoprolol enriquecido se puede aplicar como un polvo hacia los núcleos inertes utilizando un aglutinante para ligarlo hacia los núcleos. Los núcleos activos también se pueden formar mediante extrusión del núcleo con plastificantes apropiados (abajo descritos) o cualesquiera otras ayudas de procesamiento como sea necesario. Las formulaciones de liberación controlada de la presente invención comprenden cuando menos un material polimérico. Los polímeros solubles en agua apropiados incluyen, pero no están limitados a, alcohol de polivmilo, polivmilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polietilenglicol, y/o mezclas de los mismos. Los polímeros msolubles en agua apropiados incluyen, pero no están limitados a, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, triacetato de celulosa poli (metilmetacrilato) , poli (etilmetacrilato) , poli/butilmetac ilato) , poli (isobutilmetacrilato) , poli (hexilmetacrilato) , poli ( isodecilmetacrilato) , poli ( laurilmetacrilato) , poli (fenilmetacrilato) , poli (metilacrilato) , poli ( isopropilacrilato) , poli ( isobutilacrilato) , poli (octadecilacenlato) , poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli(etileno de densidad elevada, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli (éter isobutilico de vinilo), poli (acetato de vmilo), poli (cloruro de vinilo) o poliuretano, y/o mezclas de los mismos. Los polímeros EUDRAGIT"* (disponibles de Rohm Pharma) son substancias de laca polimérica basadas en acrilatos y/o metacrilatos. Un polímero apropiado que es libremente permeable al ingrediente activo y agua es EUDRAGIT" RL. Un polímero apropiado que es ligeramente permeable al ingrediente activo y agua es EUDRAGIT" RS. Otros polímeros apropiados que son ligeramente permeables al ingrediente activo y agua, y exhiben una permeabilidad dependiente de pH incluyen, pero no están limitados a, EUDRAGIT™ L, EUDRAGIT S, y EUDRAGITMR E. EUDRAGIT^ RL Y RS son resmas acrílicas que comprenden copolímeros de ésteres de ácido acrilico y metacrílico con un contenido bajo de grupos de amonio cuaternario. Los grupos amonio están presentes como sales y dan lugar a la permeabilidad de las películas de laca. EUDRAGIT"11 RL y RS son libremente permeables (RL) y ligeramente permeables (RS), respectivamente, independientes de pH. Los polímeros se hinchan en agua y jugos digestivos, de una manera independiente de pH. En el estado hinchado, son permeables a agua y a compuestos activos disueltos. EUDRAGIT"" L es un polímero amónico sintetizado de ácido metacrilico y éster metílico de ácido metacrílico. Es msoluble en ácidos y agua pura. Se hace soluble en condiciones neutras a débilmente alcalinas. La permeabilidad de EUDRAGIT"" L es dependiente de pH. Por encima de pH 5.0, el polímero se hace cada vez más permeable. En una modalidad, el material polimérico comprende copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonio, o mezclas de los mismos. Los copolímeros de ácido metacrílico tales como EUDRAGIT^ S y EUDRAGIT L (Rohm Pharma) son particularmente apropiados para uso en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son polímeros gastro resistentes y enterosolubles. Las películas de polímero son insolubles en agua pura y ácidos diluidos. Se disuelven a pHs superiores, dependiendo de su contenido de ácido carboxílico. EUDRAGIT™ S y EUDRAGITMR L se pueden usar como componentes sencillos en el revestimiento de polímero, el material polimérico puede exhibir una solubilidad a pH entre los pHs a los que EUDRAGIT"" L y EUDRAGIT™ S son separadamente solubles. El núcleo puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables y opcionalmente una proporción menor (es decir, menos de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, el núcleo puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros msolubles en agua farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente una proporción menor (es decir, menos de 505 del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones pueden contener opcionalmente una membrana de revestimiento que rodea parcial o completamente el núcleo, que comprende una proporción mayor de uno o más polímeros msolubles en agua, formadores de película, farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente una proporción menor de uno o más polímeros solubles en agua, formadores de película, farmacéuticamente aceptables. El polímero msoluble en agua puede formar una matriz msoluble que tiene una permeabilidad elevada o baja a (S) -bisoprolol. En una modalidad, el material polimérico comprende copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de amonio metacrilato, o mezclas de los mismos. Los copolímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit S y Eudragit L (Rohm Pharma) son particularmente apropiados para uso en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son gastro resistentes y polímeros enterosolubles . Las películas de polímero son msolubles en agua pura y ácidos diluidos. Se disuelven a pHs superiores, dependiendo de su contenido de ácido carboxilico. Eudragit S y Eudragit L se pueden utilizar como componentes sencillos en el revestimiento de polímero o en combinación en cualquier relación. Utilizando una combinación de los polímeros, el material polimérico puede exhibir una solubilidad a un pH entre los pHs a los que el Eudragit L y Eudragit S son separadamente solubles. Los copolimeros de metacrilato de amonio tales como Eudragit RS y Eudragit RL (Rohm Pharma) también son particularmente apropiados para uso en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son msolubles en agua pura, ácidos diluidos, soluciones tampón, o fluidos digestivos a través de la escala de pH fisiológica completa. Los polímeros se hinchan en agua (y fluidos digestivos independientemente del pH) . En el estado hinchado se hacen entonces permeables al agua y activos disueltos. La permeabilidad de los polímeros depende de la relación de etilacrilato (EA), metilmetacrilato (MMA) , y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (TAMCI) en el polímero Aquellos polímeros que tiene relaciones de EA:MMA: TAMCI de 1:2:0.2 (Eudragit RL) son más permeables que aquellos con relaciones de 1:2:0.1 (Eudragit RS) . Los polímeros de Eudragit RL son polímeros insolubles de permeabilidad elevada. Los polímeros de Eudragit RS son películas insolubles de baja permeabilidad. Los copolímeros de amonio metacrilato se pueden combinar en cualquier relación deseada. Por ejemplo, la relación de Eudragit RS:Eudragit RL (90:10) se puede usar. Las relaciones se pueden ajustar para proporcionar un retraso en liberación de la droga. Por ejemplo, la relación de Eudragit RS.Eudragit RL puede ser alrededor de 100:0 a aproximadamente 80:20, alrededor de 100:0 a aproximadamente 90:10, o cualquier relación entre las mismas. En dichas formulaciones, el polímero menos permeable Eudragit RS generalmente comprendería la mayoría del material polimérico. Los copolímeros de amonio metacrilato se pueden combinar con los copolímeros de ácido metacrílico dentro del material polimérico a fin de lograr el retraso deseado en liberación de la droga. Las relaciones de copolímero de amonio metacrilato (v.gr., Eudragit RS) a copolímero de ácido metacrílico en la escala de alrededor de 99:1 a aproximadamente 20:80 se pueden usar. Los dos tipos de polímeros también se pueden combinar en el mismo material polimérico o proporcionarse como capas separadas que se aplican al núcleo. Además de los polímeros Eudragit arriba descritos, se puede utilizar un número de otros de estos copolímeros para crear un retraso en liberación de droga. Estos incluyen copolimeros de éster de metacrilato (v.gr., Eudragit EN 30D) . Información adicional sobre los polímeros Eudragit se encuentra en "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coatmg Systems", en Aqueous Polymeric Coatmgs for Pharmaceutical Dosage Forms, de. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, pág. 109-114). El material polimérico comprende de manera típica uno o más excipientes solubles de manera de aumentar la permeabilidad del material polimérico. Apropiadamente, el excipiente soluble se selecciona de entre un polímero soluble, un agente tensioactivo, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar, y un alcohol de azúcar. Estos excipientes solubles incluyen polivinilpirrolidona, polietilenglicol, cloruro de sodio, agentes tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio y polisorbatos, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico, y ácido tartárico, y azúcares tales como dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa y sucrosa, y alcoholes de azúcar tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma de xantano, dextnnas, y maltodextnnas . En algunas modalidades particulares, polivmilpirrolidona, manitol y/o polietilenglicol son los excipientes solubles. El excipiente soluble se usa de manera típica en una cantidad de alrededor de 1% a aproximadamente 10% en peso, basado en el peso seco total del polímero. El material polimérico también puede incluir uno o más agentes auxiliares tales como un relleno, un plastificante y/o un agente antiespumante . Los rellenos representativos incluyen talco, sílice ahumada, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, caolín, sílice coloidal, yeso, sílice micronizada y trisilicato de magnesio. La cantidad de relleno usada varía de manera típica de alrededor de 2% a aproximadamente 300% en peso, y puede variar de alrededor de 20 a aproximadamente 100%, basado en el peso seco total del polímero. En una modalidad, el talco es el relleno. Los revestimientos también pueden incluir un material que mejora el procesamiento de los polímeros. Estos materiales generalmente se llaman plastificantes e incluyen, por ejemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Los plastificantes representativos incluyen monoglicéricos acetilados, glicolato de butilo ftalilo butilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicolato de etilftaliletilo, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, citrato de triacetma, triacetma, tripropinom, diacetma, ftalato de dibutilo, monoglicérido de acetilo, polietilenglicoles, aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polihidricos, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de actiltrietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de dusononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioactilo, talato epoxidado, trimelitato de trusoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo, y monocaprato de glicerilo. En una modalidad, el plastificante es sebacato de dibutilo. La cantidad de plastificante usada en el material polimérico varía de alrededor de 10% a aproximadamente 50%, por ejemplo, alrededor de 10, 20, 30, 40 o 50%, basado en el peso del polímero seco. En una modalidad, el agente antiespumante es simeticona. La cantidad de agente antiespumante usado comprende de manera típica de alrededor de 0% a aproximadamente 0.5% de la formulación final. La cantidad de polímero que se va a usar en formulaciones de liberación controlada se ajusta de manera típica para lograr las propiedades deseadas de entrega de droga, que incluyen la cantidad de droga que se va a entregar, ese régimen y ubicación de entrega de droga, el retraso de tiempo de liberación de droga, y el tamaño de las múltiples partículas en la formulación. La cantidad de polímero aplicada típicamente proporciona alrededor de un 10 a aproximadamente 100% en peso de ganancia a los núcleos. En una modalidad, la ganancia de peso del material polimérico es alrededor de 25 a aproximadamente 70%. La combinación de todos los componentes sólidos del material polimérico, incluyendo copolímeros, rellenos, plastificantes y excipientes opcionales y ayudas de procesamiento, proporciona típicamente una ganancia en peso de alrededor de 10 a aproximadamente 450% sobre los núcleos. En una modalidad, la ganancia de peso es alrededor de 30 a aproximadamente 160%. El material polimérico se puede aplicar mediante cualquier método conocido, por ejemplo, mediante aspersión usando un revestidor de lecho fluidizado (v.gr., revestimiento de Wurster) o sistema de revestimiento en bandeja . Los núcleos revestidos se secan o curan de manera típica después de aplicación del material polimérico. El curado significa que las múltiples partículas se retienen a una temperatura controlada durante un tiempo suficiente para proporcionar regímenes de liberación estables. El curado se puede realizar por ejemplo en un horno o en un secador de lecho fluido. El curado se puede llevar a cabo a cualquier temperatura superior a la temperatura ambiente. Un sellador o barrera se puede aplicar al revestimiento polimérico. Una capa de sellador o barrera también se puede aplicar al núcleo antes de aplicar el material polimérico. El sellador o capa de barrera no modifica la liberación de (S) -bisoprolol enriquecido significativamente. Los selladores o barreras apropiados son permeables o agentes solubles tales como hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, y goma de xantano. La hidroxipropilmetilcelulosa es particularmente útil a este respecto. Otros agentes se pueden añadir para mejorar la procesabilidad del sellador o capa de barrera. Estos agentes incluyen talco, sílice coloidal, alcohol de polivimlo, dióxido de titanio, sílice micromzada, sílice ahumada, monoestearato de glicerol, trisilicato de magnesio o estearato de magnesio o una mezcla de los mismos. El sellador o capa de barrera se puede aplicar de solución (v.gr., acuosa) o suspensión usando cualquier medio conocido, tal como un revestidor de lecho fluidizado (v.gr., revestimiento de Wurster) o sistema de revestimiento en bandeja. Los selladores o barreras apropiados incluyen, por ejemplo, OPADRY WHITE Y-l-7000 y OPADRY OY/B/28920 WHITE, cada uno de los cuales está disponible de Colorcon Limited, Inglaterra.

La invención también proporciona una forma de dosificación oral que contiene una formulación de múltiples partículas de (S) -bisoprolol enriquecido como se define en lo que antecede, en la forma de pastillas, cápsulas, partículas para suspensión antes de dosificar, sobres, o tabletas.

Cuando la forma de dosificación es en la forma de tabletas, las tabletas, por ejemplo, pueden ser tabletas de desintegración, tabletas de disolución rápida, tabletas efervescentes, tabletas de fusión rápida, y/o minitabletas. La forma de dosificación puede ser de cualquier configuración apropiada para administración oral de una droga, tal como esferoide, de forma de cubo, ovalado o de forma de elipse. Las formas de dosificación se prepararán de las múltiples partículas de una manera conocida en el ramo e incluyen excipientes farmacéuticamente aceptables de adición, como se desee . El espesor del polímero en las formulaciones, las cantidades y tipos de polímeros, y la relación de polímeros solubles en agua a polímeros insolubles en agua en las formulaciones de liberación controlada se seleccionan generalmente para lograr un perfil de liberación deseado de (S) -bisoprolol. Por ejemplo, aumentando la cantidad de polímero msoluble en agua con relación al polímero soluble en agua, la liberación de la droga se puede retrasar o hacer lenta.

En una modalidad, las formulaciones de (S) -bisoprolol enriquecido micialmente retrasan la liberación de la droga. Después del retraso, la formulación puede liberar rápidamente la droga, u opcionalmente, controlar la liberación durante un período de tiempo especificado. La liberación controlada a través del tiempo es útil, por ejemplo, para proporcionar a un sujeto con niveles de droga terapéutica en las horas de la mañana después de una administración nocturna. Como resultado, un sujeto puede tomar la droga en la noche antes de dormir, y obtener los beneficios terapéuticos en las horas de la mañana. Esto es particularmente útil al tratar, prevenir y/o manejar patologías matutinas observadas en sujetos que sufren de condiciones cardiovasculares. Alternativamente, las formulaciones pueden liberar (S) -bisoprolol pronto después de la administración. Estas formulaciones proporcionarían un efecto terapéutico rápido y/o inmediato para el sujeto. Estas formulaciones pueden controlar la liberación de la droga durante un período especificado, o alternativamente, liberar rápidamente la droga . En una modalidad, el (S) -bisoprolol enriquecido se proporciona en una formulación de liberación controlada diseñada para proporcionar un perfil de disolución m vitro que corresponde substancialmente a lo siguiente, cuando se mide mediante el Aparato (canastos) Tipo 1 de U.S. Pharmacopoeia (USP) a 37 °C y 50 rpm o superior en 0.01 N de HCl durante las primeras 2 horas, seguido por transferencia a tampón de fosfato a pH 6.8 o superior para el resto del período de medición. (a) de alrededor de 0% a aproximadamente 10% del (S) -bisoprolol total se libera después de 2 horas, (b) menos de aproximadamente 50% del (S) -bisoprolol total se libera después de 4 horas; y (c) más de aproximadamente 50% del (S) -bisoprolol total se libera después de 22 horas de medición en el aparato. Uno experto en el ramo está familiarizado con las técnicas utilizadas para determinar otros de estos perfiles de disolución. Las metodologías convencionales expuestas en la U.S. Pharmacopeia, que se incorpora en la presente por referencia para este propósito, se pueden utilizar. Por ejemplo, el perfil de disolución se puede medir en ya sea un Aparato (canastos) tipo 1 de U.S. Pharmacopeia (USP) o un Aparato (paletas) Tipo 2 de U.S. Pharmacopeia . Para formulaciones independientes de pH, las formulaciones se pueden probar en 0.01 N de HCl durante las primeras 2 horas a 37 °C y 50 rpm o superior, seguido por transferencia a tampón de fosfato a pH 6.8 o superior para el resto de la prueba.

Otros sistemas de tampón apropiados para medir el perfil de disolución para formulaciones dependientes de pH e independientes de pH son bien conocidos por los expertos en el ramo . En algunas modalidades, el perfil de disolución de las formulaciones de (S) -bisoprolol enriquecido pueden ser substancialmente mímico de uno o más de los perfiles abajo proporcionados. Cuando se mide en el aparato Tipo 1 de USP (canastos) a 37°C y 100 rpm en 0.01 N de HC1 durante las primeras dos horas, seguido por transferencia a tapón de fosfato a pH 7.2 por el resto del período de medición: Tiempo (horas) % Liberado 0-1 < 10% 4 < 30% 6 10-40% 8 30-70% 12 >80% La cantidad de la dosis administrada, así como la frecuencia de dosis, variarán dependiendo de la forma de dosificación particular usada y la ruta de administración.

La cantidad y frecuencia de administración también variará de acuerdo con la edad, peso corporal, y respuesta del sujeto individual. Un médico competente puede determinar fácilmente los regímenes de dosificación típicos sin experimentación indebida. También se observa que el clínico o médico que trata sabrá como y cuando interrumpir, ajusfar, o terminar la terapia en conjunción con respuesta del sujeto individual. En general, la dosificación diaria total para tratar, prevenir, y/o manejar las condiciones cardiovasculares descritas en la presente es de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 100 mg de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La dosis diaria puede variar de alrededor de 0.1 mg aproximadamente 100 mg, o de alrededor de 0.5 mg aproximadamente 75 mg, o de alrededor de 1 mg aproximadamente 60 mg, o de alrededor de 1 mg aproximadamente 50 mg, o de alrededor de 1 mg aproximadamente 30 mg, o de alrededor de 1 mg aproximadamente 25 mg, o de alrededor de 1 mg aproximadamente 20 mg, o de alrededor de 2 mg aproximadamente 20 mg, o de alrededor de 1 mg aproximadamente 10 mg, o de alrededor de 2 mg aproximadamente 10 mg. Una sola dosis se puede formular para contener aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 3.75, 4, 4.5, 5, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14. 15, 16, 17, 13, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 mg de (S) -bisoprolol enriquecido. En una modalidad, (S) -bisoprolol enriquecido, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende alrededor de 0.5 a aproximadamente 20%, alrededor de 0.5 a aproximadamente 8%, o alrededor de 0.5 a aproximadamente 45 del peso total de la formulación. Las composiciones farmacéuticas que contienen (S) -bisoprolol enriquecido se pueden administrar en dosis sencillas o divididas 1, 2, 3, 4, o más veces cada día. Alternativamente, la dosis se puede entregar una vez cada 2, 3, 4, 5 o más días. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran una vez al día. Cualquiera de las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente pueden comprender además uno o más compuestos farmacéuticamente activos distintos a (S) -bisoprolol enriquecido. Estos compuestos se pueden incluir para tratar, prevenir y/o manejar la misma condición que se está tratando, previniendo, y/o manejando con (S) -bisoprolol enriquecido, o una diferente. Por ejemplo, aquellos expertos en el ramo están familiarizados con ejemplos de las técnicas para incorporar ingredientes activos adicionales en composiciones que comprenden (S) -bisoprolol enriquecido. Alternativamente, estos compuestos farmacéuticos adicionales se pueden proporcionar en una formulación separada y coadministrar a un sujeto junto con una composición de (S) -bisoprolol enriquecido de conformidad con la presente invención. Estas formulaciones separadas se pueden administrar antes, después, o simultáneamente con la administración de las composiciones de (S) -bisoprolol enriquecido de la presente invención. En una modalidad, la formulación de (S) -bisoprolol enriquecido comprende y/o se coadmmistra con uno o más distintos compuestos incluyendo, pero no limitado a: diuréticos, en particular diuréticos de tiazida (v.gr., hidroclorotiazida) ; agentes isotrópicos; agentes antiplaquetas; estatinas; vasodilatadores; inhibidores de ACE; inhibidores de receptor de angiotensma; bloqueadores de canal de calcio (también conocidos como antagonistas de calcio); y/o nitratos . La invención se ilustra adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos. Será evidente a aquellos expertos en el ramo que muchas modificaciones, tanto en materiales como métodos, se pueden practicar sin abandonar el propósito y alcance de la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de formulaciones de múltiples partículas de liberación rápida que contienen (S) -bisoprolol enriquecido Una solución de (S) -bisoprolol enriquecido fumarato 2:1 se prepara como sigue: 180 g de fumarato de (S) -bisoprolol enriquecido 2:1 se añade a 529.2 g de agua purificada; la mezcla se agita durante 10 minutos para disolver la droga; 10.8 g de talco USP (Whitaker, Clark and Daniels Inc., South Plainfield, New Jersey, EUA) se añaden a la solución y la mezcla se agita durante 20 min. La suspensión resultante se rocía hacia semillas non pareil de 0.85-1.00 (NO Pharma SA, Francia) en un aparato de lecho fluido (GPCG-3, Glatt) usando revestimiento de Wurster. La droga se pone en capas sobre las semillas non pareil para proporcionar una ganancia de peso de 5% de droga. El régimen de aspersión para droga en capas es 1.5-3.6 g/min/kg, la temperatura de entrada es 50°C y las non pareils se mantuvieron a 37-42 °C. Las múltiples partículas de liberación rápida cargadas con droga se enfrían en un Glatt GPCG-3 durante 10 minutos. Las múltiples partículas se tamizan para remover las cuentas de tamaño excesivo y material fino. Ejemplo 2 Preparación de múltiples partículas revestidas con Eudragit RS:RL (90:10) que contienen fumarato de (S) -bisoprolol enriquecido 2:1 Una dispersión acuosa de Eudragit RS:Eudragit RL (90:10) se prepara como sigue: 0.5 g de emulsión de Simeticona USP (OSI Specialties, Bélgica) y 300 g de talco USP se añaden con mezclado a 1139.5 g de agua purificada; la mezcla se agita durante 15 minutos; 900 g de Eudragit RS 30D y 100 g de Eudragit RL 30D (copolímeros de amonio metacrilato en la forma de dispersiones acuosas de Rohm Pharma, Alemania) se añaden a la mezcla y se agitan durante 20 minutos; 60 g de sebacato de dibutilo ( orflex Inc., Greensboro, Nort Carolina, EUA) se añaden a la mezcla y se agitan durante 20 minutos. La dispersión acuosa se tamiza a través de un tamiz de 500 um. La dispersión resultante se rocía hacia múltiples partículas deliberación rápida preparadas de conformidad con el Ejemplo 1, usando un aparato de lecho fluido como se usó en el Ejemplo 1. El régimen de aspersión es 3-10 g/min/kg, y la temperatura de entrada es 45-50°C. Las múltiples partículas de liberación rápida se mantienen a 30-40°C y el volumen de aire es 150-190 m3/h. Un revestimiento de polímero de ganancia en peso de 405 de polímero se reviste hacia las múltiples partículas de liberación rápida. Las múltiples partículas revestidas se enfrían en el Glatt GPCG-3 durante 30 minutos después del revestimiento, luego se secan/curan de la siguiente manera: Fase 1: La temperatura es 50 °C durante 11 h. 25 min., luego baja (caldera de vapor baja) a una baja de 40°C durante 1 h. 35 min.; la temperatura fluctúa entre 40-56°C durante 30 mm; luego permanece a 50°C durante 34 h. 30 mm. Adicionales. Fase 2: La temperatura baja a 35' °C durante 2h. 25 mm.; luego permanece a 35' C durante 29 h. 9 min adicionales . Las múltiples partículas se tamizan para remover las múltiples partículas de dimensión excesiva y material fino. Ejemplo 3 Preparación de Múltiples partículas revestidas con Eudragit RS:Eudragit RL (90:10) que contienen fumarato de (S) -bisoprolol enriquecido 2:1 Múltiples partículas de liberación rápida de bisoprolol (preparadas de conformidad con el Ejemplo 1) se revisten con las dispersiones acuosas de Eudragit RS:Eudragit RL (90:10) (preparadas de conformidad con el Ejemplo 2) para lograr una ganancia de peso de 50%. Las múltiples partículas se curan de la siguiente manera: la temperatura es 50°C durante 8 h. 45 min., luego baja (caldera abajo) a una baja de 30 °C durante 5 h. 55 rain. El horno se reajusta y permanece a 50°C durante 24 h.25 mm. Adicionales. El horno se reajusta nuevamente (para considerar la pérdida de horas cuando la caldera se apagó) . La temperatura fluctúa entre 30°C y 53°C durante 1 h. 45 mm; y luego permanece a 50°C durante 50 h. 38 mm. La temperatura ba a a 29°C durante las siguientes 5 h. 30 min. Las múltiples partículas se tamizan como se describe en el Ejemplo 2. Ejemplo 4 Preparación de múltiples partículas de Eudragit L que contienen (S) -bisoprolol enriquecido fumarato 2:1 Múltiples partículas de liberación rápida de (S) -bisoprolol enriquecido (preparadas de conformidad con el Ejemplo 1) se revisten con Eudragit RS.Eudragit RL (90:10) en dispersión acuosa (preparada de conformidad con el Ejemplo 2), a una ganancia de peso de polímero de 30%. Las múltiples partículas se curan y tamizan como se describe en el Ejemplo 2. Una solución de polímero de Eudragit L se prepara luego como sigue: 120 g de agua purificada, 1705 g de alcohol de isopropilo y 50 g de sebacato de dibutilo se mezclan juntos y se agitan durante 10 minutos; 125 g de talco USP se añaden a la mezcla y se agita durante 15 minutos; se añaden 2000 g de Eudragit L 12.5 (solución de copolímero de metacrilato de Rohm Pharma, Alemania) y se agita durante 15 minutos. La solución de polímero resultante se rocía hacia las múltiples partículas de (S) -bisoprolol enriquecido revestidas a 305 de ganancia de peso de polímero con el revestimiento de polímero de Eudragit RSrEudragit RL 890:10 arriba descrito. La solución de Eudragit L se aplica luego con un aparato de lecho fluido (Glatt GPCG-3) usando revestimiento de Wurster. El régimen de aspersión es 6-16 g/mm/kg, y la temperatura de entrada es 35-40°C. Las múltiples partículas se mantienen a 30-32 °C durante el revestimiento y el volumen de aire es 120-140 m3/h. Un revestimiento de polímero de 20% de ganancia en peso de Eudragit L se reviste sobre las múltiples partículas revestidas con Eudragit RS.Eudragit RL (90:10). Las múltiples partículas revestidas con Eudragit L se curan en el Glatt GPCG-3 durante 60 minutos después del revestimiento. Las múltiples partículas se tamizan para eliminar las múltiples partículas de tamaño excesivo y el material fino. Ejemplo 5 Preparación de múltiples partículas revestidas con Eudragit S que contienen (S) -bisoprolol enriquecido fumarato 2:1 Se prepara una solución de Eudragit S como sigue: 300 g de agua purificada y 4262.5 de alcohol de isopropilo se agitan juntos durante 5 min.; 125 g de sebacato de dibutilo se añaden y la mezcla se agita durante 5 min.; 312.5 g de talco USP se añaden a la mezcla y se agita durante 15 minutos; 5000 g de Eudragit S 12.5 (solución de copolímero de metacrilato de Rohm Pharma, Alemania) se añade y agita durante 30 minutos. La solución resultante se rocía sobre múltiples partículas de liberación rápida preparadas de conformidad con el Ejemplo 1, usando un aparato de lecho fluido como se usó en el Ejemplo 1. El régimen de aspersión es 3-12 g/min/kg, y la temperatura de entrada es 38-40°C. Las múltiples partículas de liberación rápida se mantienen a 30-35°C y el volumen de aire es 130-160 m:/h. Un revestimiento de polímero de 355 de ganancia de peso de polímero se reviste sobre las múltiples partículas de liberación rápida. Las múltiples partículas revestidas se enfrian en el Glatt GPCG-3 durante 10 minutos después del revestimiento, luego se secan/curan de la siguiente manera: 15 ha 40°C; se enfria a 34°C durante 1 h. 45 mm.; se mantiene a 34-35°C durante 7 h. 15 mm. Las múltiples partículas se tamizan para eliminar las múltiples partículas de tamaño excesivo y el material fino. Ejemplo 6 Disolución m vitro de múltiples partículas El perfil de disolución para las múltiples partículas producidas como se describió en los Ejemplos 2 a 5 anteriores se determina. Las múltiples partículas fabricadas como se describe en los Ejemplos 2 y 3 se prueban en tampón de fosfato, pH 6.8, en un aparato USP Tipo 2, usando paletas, a 50 rpm. Las múltiples partículas fabricadas como se describe en los Ejemplos 4 y 5 se prueban en 0.01 N de HC1 durante 2 h., luego se transfieren a tampón de fosfato pH 6.8 o superior durante el resto del intervalo de prueba. Un aparato USP Tipo 1 con canastos se usa a 100 rpm, en lugar de paletas como en las formulaciones de los Ejemplos 4 y 5. Además de las formulaciones descritas en los Ejemplos 2 a 6 anteriores, diferentes combinaciones de revestimiento de polímero se revisten sobre múltiples partículas de liberación rápida fabricadas como se describe en el Ejemplo 1, anterior utilizando GPCG-3 o el Um-Glatt. Los ejemplos de formulaciones adicionales fabricadas se describen abajo. Ejemplo 7 Preparación de múltiples partículas revestidas con Eudragit RS:Eudragit RL (97.5:2.5) que contienen (S) -bisoprolol enriquecido fumarato 2:1. Se prepara una dispersión acuosa de Eudragit RS:Eudragit RL (97.5:2.5) como sigue: 0.8 g de emulsión de simeticona USO (OSI Specialties, Bélgica) y 480 g de talco se añaden con mezclado a 1823.2 g de agua purificada. La mezcla se agita durante 15 minutos; 1560 g de Eudragit RS 30D y 40 g de Eudragit RL 30D (copolimeros de metacrilato de amonio en la forma de dispersiones acuosas de Rohm Pharma, Alemania) se añaden a la mezcla y se agitan durante 10 minutos; 96 g de sebacato de dibutilo (Morflex Inc., Greensboro, north Carolina, EUA) se añaden a la mezcla y se agita durante 15 minutos . La dispersión combinada resultante se rocía sobre múltiples partículas de liberación rápida preparadas de conformidad con el Ejemplo 1, pero fabricadas usando un aparato de lecho fluido (Uni-Glatt) y revestimiento de Wurster. El régimen de aspersión es 3.2-8.6 g/mm/kg, y la temperatura de entrada es 34-46°C. El ajuste de aleta de aire de salida en el Uni-Glatt se mantiene a un ajuste de 50. Un revestimiento de polímero de 20% de ganancia de peso de polímero se reviste sobre las múltiples partículas de liberación rápida. Las múltiples partículas revestidas se enfrían en el Uni-Glatt durante 30 minutos después del revestimiento, luego se secan/curan en un horno a 50°C durante 86 h. Las múltiples partículas se tamizan para eliminar las múltiples partículas de tamaño excesivo y el material fino. Ejemplo 8 Preparación de múltiples partículas revestidas con Eudragit RSrEudragit RL (95:5) que contiene (S) -bisoprolol enriquecido fumarato 2:1 Se prepara una dispersión acuosa de Eudragit RS.Eudragit RL (95:5) como sigue: 0.6 g de emulsión de Simeticona USP (OSI Specialties, Bélgica) y 360 g de talco se añaden con mezclado a 1367.4 g de agua purificada, la mezcla se agita durante 15 minutos; 1140 g de Eudragit RS 30D y 60 g de Eudragit RL 30d (copolímeros de metacrilato de amonio en la forma de dispersiones acuosas de Rohm Pharma, Alemania) se añaden a la mezcla y se agitan durante 10 min.; 72 g de sebacato de dibutilo (Morflex Inc., Greensboro, North Carolina, EUA) se añaden a la mezcla y se agita durante 15 minutos . La dispersión resultante se rocía sobre múltiples partículas de liberación rápida preparadas de conformidad con el Ejemplo 1, pero fabricadas usando un aparato de lecho fluido (Uni-Glatt) usando revestimiento de urster. El régimen de dispersión es 1.4-10.7 g/mm/kg, y la temperatura de entrada es 38-52°C. El ajuste de aleta de aire de salida en el Uni-Glatt se mantiene a un ajuste de 50.

Un revestimiento de polímero de 20% de ganancia de peso de polímero se reviste hacia las múltiples partículas de liberación rápida. Las múltiples partículas revestidas se enfrían en el Uni-Glatt durante 30 minutos después del revestimiento, luego se secan/curan en un horno a 50°C durante 48 horas. Las múltiples partículas se tamizan para remover las múltiples partículas de tamaño excesivo y el material fino. Ejemplo 9 Preparación de múltiples partículas revestidas con EudragitRS : PVPK-30 (95:5) que contienen (S) -bisoprolol enriquecido fumarato 21. Se prepara una dispersión acuosa de Eudragit RSrPVP K-30 (95:5) como sigue: 0.6 g de emulsión de simeticona USP (OSI Specialties, Bélgica) y 18 g de ollidon 30 (BASF) se añaden con mezclado a 1409.4 g de agua purificada; la mezcla se agita durante 10 minutos; se añaden 360 g de talco USP a la mezcla y se agita durante 15 minutos: 1140 g de Eudragit RS 30 D (copolímero de metacrilato de amonio en la forma de dispersión acuosa de Rohm Pharma, Alemania) se añade a la mezcla y se agita durante 10 minutos; 71 g de sebacato de dibutilo (Morflex Inc., Greensboro, North Carolina, EUA) se añaden a la mezcla y agitan durante 15 minutos. La dispersión resultante se rocía sobre múltiples partículas de liberación rápida preparadas de conformidad con el Ejemplo 1, usando un aparato de lecho fluido como se usa en el Ejemplo 1. El régimen de dispersión es 4.2-15.2 g/mm/kg, y la temperatura de entrada es 48-54 °C. Las múltiples partículas de liberación rápida se mantienen a 37-44 °C y el volumen de aire es 147-231 m3H. Un revestimiento de polímero de 20% de ganancia en peso de polímero se reviste sobre las múltiples partículas de liberación rápida. Las múltiples partículas revestidas se enfrían en el Glatt GPCG-3 durante 30 minutos después del revestimiento, luego se secan/curan en un horno a 50°C durante 46 h. Las múltiples partículas se tamizan para remover múltiples partículas de tamaño excesivo y material fino. Ejemplo 10 Disolución ín vitro de múltiples partículas Se determinan perfiles de disolución para las múltiples partículas producidas como se describe en los Ejemplos 7 a 9. Se conducen pruebas en tampón de fosfato, pH 6.8, usando un aparato (paletas) USP Tipo 2 a 50 rpm. Ejemplo 11 Preparación de múltiples partículas que contienen ( S) -bisoprolol enriquecido y un sellador. Se prepara una solución de (S ) -bisoprolol enriquecido como sigue: 180 g de (S) -bisoprolol enriquecido fumarato 2:1 se añaden a 529.2 g de agua purificada, y se agita durante 10 minutos para disolver la droga; 10.8 g de talco USP (Whitaker, Clark and Daniels Inc., South Plainfield, New Jersey, EUA) se añaden a la solución y la mezcla se agita durante 20 minutos. La suspensión se rocía sobre semillas non pareil (NP Pharma SA, Francia) de 0.85-1.009 mm en un aparato de lecho fluido (GPCG-3, Glatt) usando revestimiento de Wurster. La droga se pone en capas hacia las semillas non pareil para proporcionar una ganancia en peso de 5% de droga. El régimen de dispersión para capas de droga es 1.5-3.6 g/mm/kg, la temperatura de entrada es 50°C, y las semillas non pareil se mantienen a 37-42°C. Las múltiples partículas de liberación rápida cargadas con drogase enfrían en el Glatt GPCG-3 durante 10 minutos. Las múltiples partículas se tamizan para remover las cuentas de tamaño excesivo y el material fino. Luego se reviste un sellador hacia las múltiples partículas de liberación rápida. Una suspensión de Opadry White en agua se prepara como sigue: 100 g de Opadry White Y-l-7000 (Colorcon Ltd., Inglaterra) se añaden a 900 g de agua purificada con agitación; la mezcla se agita durante 45 minutos adicionales para dispersar el Opadry White. La suspensión se tamiza a través de un tamiz de 500 um y se roció hacia las múltiples partículas de (S) -bisoprolol enriquecido de liberación rápida (fabricadas como se describe arriba) en un aparato de lecho fluido (GPCG-3, Glatt) usando el revestimiento de Wurster. El Opadry White se coloca en capas sobre 2.2 kg de múltiples partículas de liberación rápida para proporcionar una ganancia de 2% de peso de sólidos. El régimen de aspersión para revestimiento con la suspensión de Opadry White es 1.7-2.5 g/mm/kg, la temperatura de entrada es 44-47 °C y las semillas non pareil se mantienen a 36-39°C. Las múltiples partículas revestidas con Opadry se enfrían en el Glatt GPCG-3 durante 10 minutos. Las múltiples partículas se tamizan para remover las cuentas de tamaño excesivo y material fino. Las múltiples partículas revestidas con sellador se revisten luego con una preparación de Eudragit RS.Eudragit RL (90:10) revestidas. Una dispersión acuosa de Eudragit RS-Eudragit RL (90:10) se prepara como sigue: 1.62 de emulsión de Simeticona USP (OSI Specialties, Bélgica) y 960 g de talco USP se añaden con mezclado a 3646.4 g de agua purificada; la mezcla se agita durante 15 minutos; 2880 g de Eudragit RS 30D y 320 g de Eudragit RL 30D (copolímeros de metacrilato de amonio en la forma de dispersiones acuosas de Rohm Pharma, Alemania) se añaden a la mezcla y se agita durante 20 minutos; 192g de sebacato de dibutilo (Morflex Inc., Greensboro, North Carolina, EUA) se añaden a la mezcla y se agita durante 20 minutos. La dispersión acuosa se tamiza a través de un tamiz de 500 um. La dispersión resultante se rocía sobre las múltiples partículas revestidas con 25 de Opadry White preparadas usando un aparato de lecho fluido. El régimen de aspersión es 2.7-10.9 g/min/kg, y la temperatura de entrada es 45-48 °C. Las múltiples partículas revestidas con Opadry white se mantienen a 28-40°C y el volumen de aire es 149-169 mV ora. Un revestimiento de polímero de 305 de ganancia de peso de polímero se reviste sobre las múltiples partículas de Opadry White. Las múltiples partículas revestidas se enfrían en el Glatt GPCG-3 durante 30 minutos después del revestimiento. Una ganancia de peso de polímero de 10.65% adicional se logra continuando el revestimiento de la dispersión acuosa de EudragitRS :Eudragit RL (90:10) hacia 1 kg de múltiples partículas revestidas con 305 de polímero en el Glatt GPCG-3. El régimen de aspersión es 7.7-11.3 g/min/kg, y la temperatura de entrada es 46-49°C. Las múltiples partículas revestidas con 30% de polímero se mantienen a 32.9-40.4 °C y el volumen de aire es 126-136 mVhora. El revestimiento de polímero total aplicado a las múltiples partículas revestidas con Opadry White al final de este proceso es 40% de ganancia en peso de polímero. Las múltiples partículas revestidas se enfrían en el Glatt GPCG-3 durante 30 minutos de revestimiento posterior. Las múltiples partículas revestidas se secan/curan en un horno en las siguientes temperaturas y tiempos: Fase 1: 50 °C durante 33 horas 25 minutos, luego la temperatura baja a 32°C durante 2 horas; la temperatura regresa a 50°C durante 12 horas 35 minutos adicionales; luego baja a 35°C durante 30 horas 45 minutos. Las múltiples partículas se tamizan para eliminar las múltiples partículas de tamaño excesivo y material fino. El perfil de disolución para esta formulación se prueba en tampón de fosfato, pH 6.87, usando aparato con paletas USP Tipo 2, a 50 rpm. Ejemplo 12 Preparación de cápsulas que contienen 2.5 mg de (S) -bisoprolol enriquecido fumarato 2:1 Múltiples cápsulas revestidas fabricadas como s describe en los Ejemplos 2-5 se encapsulan en cápsulas de gelatina dura tamaño 2 para proporcionar formas de dosificación que contienen el equivalente de 2.5 mg de (S) -bisoprolol enriquecido fumarato 2:1. Los perfiles de disolución para las formulaciones encapsuladas luego se determinan. Las formulaciones encapsuladas de los ejemplos 2 y 3 se prueban en tampón de fosfato, pH 6.8, en un aparato (paletas) USP Tipo 2 a 50 rpm. Las formulaciones encapsuladas de los ejemplos 4 y 5 se prueban en un aparato USP'Tipo 1 (canastos a 100 rpm) en 0.01 N de HC1 durante las primeras 2 horas, luego se transfieren a tampón de fosfato, pH 6.8 o superior, por el resto del período de prueba. Todas las pruebas se realizan a 37 °C. Ejemplo 13 Bioestudio Se diseñó un estudio de etiqueta abierta, dosis única, cinco tratamientos, cinco periodos, equilibrado, transversal aleatorio, para comparar la biodisponibilidad de las formulaciones descritas en los Ejemplos 2-5, como se encapsulan de conformidad con el Ejemplo 12 (2.5 mg de (S) -bisoprolol enriquecido fumarato 2:1) con relación a una formulación de referencia que comprende bisoprolol racémico, tal como Concor (Merck, 5 mg) . Quince voluntarios macho saludables se dosificaron como un grupo, con cada voluntario siendo dosificado en cinco ocasiones con cuando menos un período de lavado de siete días entre cada dosis. Los voluntarios ayunan de alimento y bebidas distintas a agua durante cuando menos cuatro horas antes de la dosificación en cada período de tratamiento, el agua se proscribe una hora antes y una hora después de la dosificación. Los voluntarios se alimentan con una comida por la noche (aproximadamente 17:00 horas); la dosificación ocurre en la noche (aproximadamente 22:00 horas), seguido por cuando menos un ayuno de 10 horas. Se obtienen muestras de sangre venosa de los voluntarios a intervalos de tiempo regulares después de cada dosificación. Las concentraciones de plasma medio para (S ) -bisoprolol para los voluntarios se determinan y comparan con formulaciones convencionales de bisoprolol racémico. Ejemplo 14 Comparación de bisoprolol racémico y (R) -bisoprolol enriquecido con [S) -bisoprolol enriquecido Para comparar los efectos cardiovasculares de bisoprolol racémico, (R)- enriquecido y (S) -enriquecido, se conduce una prueba de ejercicio. Sujetos saludables se seleccionan y dividen en cuatro grupos de tratamiento. Los sujetos en el grupo 1 van a recibir una dosis de (S) -bisoprolol enriquecido que varia de 0.5 a 50 mg; los sujetos en el grupo 2 van a recibir una dosis de (R) -bisoprolol enriquecido que varía de 0.5 a 50 mg; los sujetos en el grupo 3 van a recibir una dosis de bisoprolol racémico que varia de 0.5 a 50 mg; los sujetos en el grupo 4 recibirán placebo. Los sujetos de prueba realizan una rutina de ejercicio: cada sujeto sube y baja de una caja alta de 40 a 50 cm, a una velocidad de 30 pasos por minuto, durante 3 a 5 minutos. Dentro de 5 segundos después de completar la rutina, se mide un primer régimen cardiaco (A) . Después de un periodo de descanso de 1-2 horas, los sujetos se trataron con bisoprolol o placebo, dependiendo de su grupo. Después de un segundo periodo de descanso de 2-3 horas, los sujetos realizan la rutina de ejercicio idéntica nuevamente. Dentro de 5 segundos de completar la rutina, se mide un segundo régimen (B) cardiaco. La inhibición de porcentaje de régimen cardiaco lograda por las diversas cantidades de drogas administradas se calcula como 100*[A-B]/A. Las curvas de respuesta de dosis se preparan y comparan. Ejemplo 15 Uso de Forma de Dosificación Oral de (S) -Bisoprolol Enriquecido para Tratar a un Sujeto que Sufre de Hipertensión Se preparan formulaciones de (S) -bisoprolol enriquecido, como se describe en los Ejemplos 2-5. Un sujeto diagnosticado con hipertensión esencial y que desea una reducción de su presión sanguínea recibe una administración diaria de formulación de (S) -bisoprolol enriquecido que contiene aproximadamente 2.5 mg de la droga. La presión sanguínea del sujeto se supervisa para determinar el efecto de la dosis de 2.5 mg en la presión sanguínea durante alrededor de 1 a aproximadamente 4 semanas. De manera típica, una caída rápida inicial en presión sanguínea se observa, seguida por una caída secundaria en presión sanguínea. Una vez que se establece el efecto de la dosis de 2.5 mg, la dosis se puede titular de manera segura aumentando la cantidad de (S) -bisoprolol enriquecido durante varios días o semanas a niveles superiores que alcanzan la caída deseada en presión sanguínea. Las formulaciones de este ejemplo, que comprenden menos de la cantidad de droga usada en formulaciones racémicas convencionales, logran un efecto terapéutico equivalente o mejor, mientras que exhiben menos efectos laterales . Ejemplo 16 Uso de Forma de Dosificación Oral de (S) -Bisoprolol enriquecido para Tratar a un Sujeto que sufre de Angina de Pecho Se preparan formulaciones de (S) -bisoprolol enriquecido, como se describe en los Ejemplos 2-5. Un sujeto diagnosticado con angina de pecho, que tiene una prueba de tolerancia al ejercicio limitada por síntoma positiva, y que desea un alivio de sus síntomas, recibe una administración diaria de formulación de (S) -bisoprolol enriquecido que contiene aproximadamente 5 mg de la droga. La tolerancia al ejercicio del sujeto se supervisa para determinar el efecto de la dosis de 5 mg después de aproximadamente 4 semanas. De manera típica el tiempo de ejercicio y tiempo a depresión de 1 mm de ST-segmento se aumenta. Una vez que el efecto de la dosis de 5 mg se establece, la dosis se puede titular de manera segura aumentando y disminuyendo la cantidad de (S) -bisoprolol enriquecido durante varios días o semanas a niveles que logran el alivio deseado de los síntomas de angina de pecho. Las formulaciones de este ejemplo, que comprenden menos que la cantidad de droga usada en formulaciones racémicas convencionales, logran un efecto terapéutico equivalente o mejor, mientras que exhiben menos efectos laterales .

Claims

REIVINDICACIONES 1. - Un método para tratar una o más condiciones cardiovasculares, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, en donde la administración del (S) -bisoprolol enriquecido, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, reduce uno o más efectos laterales relativos a la administración de la misma cantidad de una mezcla racémica de bisoprolol
2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la condición cardiovascular se selecciona de hipertensión, enfermedad cardiaca isquémica, fibrilación atrial, falla cardiaca congestiva, angina de pecho, y arritmia cardíaca.
3. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la condición cardiovascular se selecciona de falla cardíaca congestiva, angina de pecho, e hipertensión.
4. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el (S) -bisoprolol enriquecido se proporciona en una formulación farmacéutica.
5. - El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde la formulación de (S) -bisoprolol enriquecido es una forma de dosificación sólida.
6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde la forma de dosificación sólida comprende cuando menos un sistema seleccionado de sistemas controlado en difusión, de tipo de matriz, controlado osmótico, y de intercambio iónico.
7.- El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la forma de dosificación sólida comprende un sistema controlado por difusión.
8. - El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde el sistema controlado por difusión comprende cuando menos un polímero seleccionado de polímeros solubles en agua y polímeros msolubles en agua.
9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el cuando menos un polímero exhibe una solubilidad dependiente de pH.
10.- El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde la forma de dosificación sólida comprende una forma de dosificación de tipo de matriz, que comprende cuando menos un polímero seleccionado de polímeros solubles en agua y polímeros msolubles en agua.
11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde la forma de dosificación exhibe un mecanismo de liberación basado en cuando menos uno de difusión y erosión.
12.- el método de conformidad con la reivindicación 5, en donde la forma de dosificación sólida comprende un sistema de tipo osmótico.
13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde el sistema de tipo osmótico comprende una membrana selectivamente permeable.
14. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el (S) -bisoprolol enriquecido administrado varía de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 50 mg.
15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde la cantidad de (S) -bisoprolol enriquecido administrada varía de alrededor de 1 mg a aproximadamente 20 mg.
16. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el (S) -bisoprolol enriquecido se administra en combinación con uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente activos.
17. - El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde la forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación controlada.
18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde la formulación de liberación controlada comprende un revestimiento que incluye uno o más polímeros.
19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el uno o más polímeros se seleccionan de polímeros solubles en agua, polímeros msolubles en agua, y combinaciones de los mismos.
20. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el polímero soluble en agua se selecciona de alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxiporpilcelulosa, hidroxipropil metil celuosa, polietilenglicol, y mezclas de los mismos.
21. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el polímero insoluble en agua se selecciona de etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, propionato acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, triacetato de celulosa, poli (metilmetac ilato) , poli(etil metacrilato) , poli/butilmetacrilato) , poli ( isobutil metacrilato) , poli(hexil metacrilato) , poli (osidecil metacrilato) , poli(lauril metacrilato) , poliffenil metacrilato, poli (metilacrilato) , poli (isopropil acrilato), poli ( isobutil acrilato), poli (octadecil acrilato), poli (etileno) , poli (etileno) , poli (propileno) , poli) óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno) , poli (éter de isobutilo de vmilo), poli (acetato de vmilo) , poli (cloruro de vinilo), poliuretano, y mezclas de los mismos.
22. - Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
23. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, que comprende aproximadamente 0.1, 0.5, 1, 1.25, 2, 2.5, 3, 3.75, 4, 5, 7.5, 10, o 15 mg de (S) -bisoprolol enriquecido.
24. - La composición de conformidad con la reivindicación 23, que comprende aproximadamente 1.25, 2.5, 5 o 7.5 mg de (S) -bisoprolol enriquecido.
25. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde la composición es una forma de dosificación sólida.
26. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde la composición es apropiada para administración oral, nasal, parenteral, mtracisternal, bucal, sublingual o tópica.
27. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, en donde la composición es apropiada para administración oral.
28. - La composición de conformidad con la reivindicación 27, en donde la composición se proporciona como una tableta, sobre, pastilla o cápsula.
29. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde el uno o más excipientes se seleccionan de almidón, azúcar, celulosa, diluyente, agente de granulación, lubricante, aglutinante, agente de desintegración, agente humectante, emulsionante, agente colorante, agente de liberación, agente de revestimiento, agente edulcorante, agente saborizante, agente de perfume, conservador, antioxidante, plastificante, agente de gelificación, espesador, endurecedor, agente de fraguado, agente de suspensión, agente tensioactivo, humectante, portador, estabilizador, y combinaciones de los mismos.
30. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde la composición comprende además uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
31. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde el (S) -bisoprolol enriquecido se proporciona en una formulación de liberación controlada.
32. - La composición de conformidad con la reivindicación 31, en donde la formulación de liberación controlada exhibe un perfil de disolución ín vitro que corresponde substancialmente a lo siguiente, cuando se mide mediante Aparato (canastos) Tipo 1 de U.S. Pharmacopoeia (USP) a 37 °C y 50 rpm en 0.01 N de HC1 durante las primeras 2 horas, seguido por transferencia a tampón de fosfato a pH 6.8 o superior por el resto del período de medición: (a) de alrededor de 0% a aproximadamente 10% del (S) -bisoprolol total se libera después de 2 horas; (b) menos de aproximadamente 50% del (S) -bisoprolol total se libera después de 4 horas; y (c) más de aproximadamente 50% del (S) -bisoprolol total se libera después de 22 horas de medición en el aparato .
33. - La formulación de conformidad con la reivindicación 31, en donde la formulación de liberación controlada exhibe un perfil de disolución m vitro que corresponde substancialmente a lo siguiente, cuando se mide mediante Aparato (canastos) Tipo 1 USP a 37 °C y 100 rpm en 0.01 N de HC1 por las primeras 2 horas, seguido por transferencia a tapón de fosfato a pH 7.2 por el resto del periodo de medición: 0.2 horas < 10% liberador 4 horas <30% liberador 6 horas 10-40% liberado 8 horas 30-70% liberado 12 horas >80% liberado
34. - La composición de conformidad con la reivindicación 31 que, durante administración a un humano, exhibe (i) una primera fase, durante la que la concentración de plasma del (S) -bisoprolol se mantiene a un nivel subterapéutico en el humano durante cuando menos alrededor de 2 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración; seguido por (n) una segunda fase, durante la que el (S) -bisoprolol se libera de la formulación de modo que la concentración de plasma del (S ) -bisoprolol en la corriente sanguínea del sujeto se mantiene por encima de un nivel terapéutico mínimo por el resto de un período de 24 horas medido desde la administración.
35. - La composición de conformidad con la reivindicación 34, en donde durante la primera fase, la concentración de plasma de (S) -bisoprolol varía de alrededor de 0 a aproximadamente 5 ng/ml.
36. - La composición de conformidad con la reivindicación 34, en donde durante la primera fase, la concentración de plasma de (S ) -bisoprolol es aproximadamente 1 ng/ml.
37. - La composición de conformidad con la reivindicación 35, en donde durante la segunda fase, la concentración de plasma de (S) -bisoprolol varía de alrededor de 2 a aproximadamente 50 ng/ml.
38. - Un método para tratar una o más condiciones cardiovasculares que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, en donde el sujeto obtiene un beneficio terapéutico que resulta de la administración de (S) -bisoprolol enriquecido, y en donde la cantidad de (S) -bisoprolol enriquecido, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es menos que la cantidad de bisoprolol racémico requerida para lograr el mismo beneficio terapéutico.
39. - Un método para reducir uno o más efectos laterales asociados con bisoprolol racémico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicha reducción, en donde uno o más efectos laterales se reducen con relación a aquellos que resultan de la administración de una cantidad equivalente de bisoprolol racémico.
40. - Un método para reducir una o más interacciones de droga asociadas con administración de bisoprolol racémico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S ) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicha reducción, en donde una o más interacciones de droga se reducen con relación a aquellas que resultan de la administración de una cantidad equivalente de bisoprolol racémico.
41. - Un método para reducir el metabolismo oxidante por el citocromo P450 isoforma CYP2D6 asociado con el bisoprolol racémico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicha reducción, en donde la cantidad de metabolismo oxidante por la isoforma CYP2D6 de citocromo P450 en el sujeto se reduce con relación a la cantidad de metabolismo oxidante por la isoforma CYP2D6 de citocromo P450 en un sujeto que recibe una cantidad equivalente de bisoprolol racémico.
42. - Un método para prevenir una o más condiciones cardiovasculares tratables con bisoprolol racémico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicha prevención, en donde la administración de (S) -bisoprolol enriquecido, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, reduce uno o más efectos laterales con relación a una mezcla racémica de bisoprolol.
43. - Un método para manejar una o más condiciones cardiovasculares, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicho manejo, en donde la administración de (S) -bisoprolol enriquecido, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, reduce uno o más efectos laterales con relación a una mezcla racémica de bisoprolol.
44. - Un método para prolongar el efecto terapéutico de un tratamiento para una o más condiciones cardiovasculares que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, en donde la administración de (S) -bisoprolol enriquecido, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proporciona un efecto terapéutico que dura más tiempo que el efecto terapéutico logrado por administración de una cantidad igual de bisoprolol racémico.
45.- Un método para reducir la variabilidad en metabolismo de bisoprolol racémico asociado con la expresión polimórfica de isoforma CYP2D6 de citocromo P450, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicha reducción, en donde la variabilidad en metabolismo por isoforma CYP2D6 de citocromo P450 en el sujeto se reduce con relación a la variabilidad en metabolismo mediante la isoforma CYP2D6 de citocromo P450 en un sujeto que recibe una cantidad equivalente de bisoprolol racémico.
46.- Un método para reducir los efectos de inductores o inhibidores de isoforma CYP2D6 de citocromo P450 que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -bisoprolol enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad de dicha reducción, en donde los efectos de inductores o inhibidores de isoforma CYP2D6 de citocromo P450 en el sujeto se reduce con relación a los efectos de inductores o inhibidores de isoforma CYP2D6 de citocromo P450 en un sujeto que recibe una cantidad equivalente bisoprolol racémico.