MXPA04003266A - Combinaciones para el tratamiento de desodrdenes inmuno-inflamatorios. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un metodo para tratar a un paciente que tiene un desorden inmuno-inflamatorio, administrando al paciente (I) una pirimidopirimidina tetra-sustituida, y (II) un corticoesteroide, de manera simultanea o dentro de 14 dias uno del otro, en cantidades suficientes para reducir o inhibir la inmuno-inflamacion.

Description

COMBINACIONES PARA EL TRATAMIENTO 5& Í>l <áÉ INMUNO-INFLAMATORIOS Campo de la Invención La invención se refiere al tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios. Antecedentes de la Invención Los desórdenes inmuno-inflamatorios (por ejemplo/, i artritis reumatoide, psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, muerte celular cerebral inducida por embolia, espondilitis f anquilosante, fibromialgia, y dermatosis inflamatoria, asma,, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lupus eritématosó sistémi- ' co, escleroderma, esclerosis sistémica, y síndrome de Sjógren) sé';i;r caracterizan por la mala regulación del sistema inmune y la " activación inapropiada de las defensas corporales, dando como:, resultado daños al tejido sano. El uno por ciento de los seres humanos de todo el mundo están afligidos con artritis reumatoide (AR) , una enfermedad 1 progresiva implacable que causa severo hinchamiento, dolor, y la eventual deformidad y destrucción de las articulaciones. De acuerdo con la Arthritis Foundation (Fundación de Artritis) , la artritis reumatoide afecta actualmente a más de dos millones de americanos, de los cuales las mujeres tienen tres veces más posibilidades de ser afligidas. La artritis reumatoide se stimiento de las articulacio nes y/u otros órganos internos, y por la presencia de números elevados de lihfocitos y altos niveles de citocinas pro-inflaína- tórias. El diagnóstico de la artritis reumatdidé incluye en general: (i) rigidez matutina en las articulaciones que : duri cuando menos una hora antes de mejorar, (ii) artritis de tires O más áreas de la articulación que tienen simultáneamente hincha* miento del tejido blando o fluido; (iii) artritis de cuando Kiéños- una articulación de la mano; (iv) artritis simétrica, es decir la involucración simultánea de la misma área de la articulación sobre ambos lados del cuerpo; (v) nodulos reum toides; (vi) factor reumatoide en suero anormal; y (vii) cambios radiográficos típicos de la artritis reumatoide en las radiografías postéroan- tériores de la mano y la muñeca, que incluyen erosiones o descalsificación ósea inequívoca localizada en, o más marcada adyacente a, las articulaciones involucradas. Los pacientes se Clasifican por tener artritis reumatoide si han estado presentés cuando menos cuatro de estos siete criterios, (i) a (iv) , durante cuando menos seis semanas. (American College of Rheumatóiógy> 1987 Criteria for the Classification of Acute Arthritis of Rheumatoid Arthritis, basado en Arnett, F.C. y colaboradores/ Arthritis Rheum. 1988; 31:315-324). No se requiere el dolor por sí mismo para el diagnóstico de artritis reumatoide. El tratamiento de artritis reumatoide incluye en DMARDs (por sus siglas en inglés), es decir, fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (por ejemplo, ciclospo- rina, azatioprina, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, hidroxicloroguina, sulfasalacina, D-penicilamina, minociclina, inclusive. Cada Y es independientemente H,; t, Cl, t, o I. TSh; fiff: modalidad, cada Z es la misma fracción, cada ' es la misma fracción, y Z y z' son fraccione¿ .Hiferentes . Los dos compuestos -·¦¦ ¿I se administran cada uno en una cantidad que, al combinarse con él segundo compuesto, sea suficiente para tratar o pre enir el desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención proporciona, üñ método para suprimir la producción de una o más citocinas pro-inflamatorias en un paciente que lo necesite, mediante la administración de (i) un corticosteroide, y (ii) una pirimidopi-rimidina tetra-sustituida de la fórmula (I) . En las pirimidopirimidinas tetra-sustituidas particü*-larmente útiles, R1 es un furano sustituido o insustituido, purina, o pirimidina, (CH2)CH2OY), (CH2CH (OH) CH2OY) , (HC¾CH (OH)CX3), ((CH2)nOY), donde n=2-5, En otras pirimidopirimidinas tetra-sustituidas útiles, cada Z es N, y la combinación de dos grupos ¾ asociados es - (CH2)5-, y cada Z' es N, y cada grupo Rx asociado es -CH2CH2OH. La pirimidopirimidina tetra-sustituida y el corticosteroide pueden estar presentes en composiciones farmacéuticas que contengan un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente F rmacos de los Estados Unidos) para administrarse a un ser humano . Las pirimidopirimidinas tetra-sustituidas de ejemplo. que son útiles en los métcl|s¾f, y composiciones de esta invención incluyen, por ejemplo, , 8-dibencilaminópírimido [5, -d] pirimidi-ñas 2, 6-disustituidas . Las pirimidopirimidinas tetra-sustituidas particularmente útiles incluyen dipiridamol (también conocidó cómo 2 , 6-bis (dietanolamino) -4, 8-dipiperidino-pirimido (5, 4-d) pi-rimidina) , mopidamol, monoacetato de dipiridamol, NU3026 (2, 6-dí- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -metoxi-4, 8-di-piperidinop rimidO"-' ' ·" pirimidina) , NU3059 (2, 6-bis- (2, 3-dimetoxipropoxi ) -4, 8-di-pipe-ridinopirimidopirimidina) , NU3060 ( 2 , 6-bis [N, N-di (2-metoxi) etil] -4, 6-di-piperidino-pirimidopirimidina) , yNU3076 (2, 6-bis (dietanolamino) -4, 8-di-4-metoxibencilaminopirimidopirimidina) . La invención descrita en la presente se ha ejemplifica-do utilizando los corticosteroides fludrocortisona (también conocida como acetato de 9-alfa-fluoro-ll-beta, 17-alfa, 21-trihidroxi-4-pregneno-3, 20-diona) y prednisolona (también Conocida como l-deshidrocortisol 1-deshidrohidrocortisona; 1,4-pregnadieno-llbeta, 17alfa, 21-triol-3, 20-diona; y llbeta, Í7alfa, 21-trihidroxi-l, 4-pregnadieno-3, 20-diona) ; sin embargo, un técnico en la materia reconocerá que también sé pueden utilizar análogos estructurales y funcionales de estos corticos-* teroides en combinación con las pirimidopirimidinas tetra-sustituidas en los métodos y composiciones de la presente invención. Se pueden identificar otros corticosteroides útiles basándose en las características estructurales compartidas y en el mecanismo de acción aparente entre la familia de corticoste- roides . ¡t La pirimidopirimidina tetra-sustituida y el corticosté-8--' roide se pueden administrar en las mismas ?· en diferentéST formulaciones farmacéuticas. Las composiciones o componentes' farmacéuticos del paquete farmacéutico se pueden administrar por las mismas o diferentes vías, e incluyen la administración oral,, rectal, intravenosa, intramuscular, sub-cutánea, int a-articíilar, por inhalación, tópica o transdérmica, vaginal, y Oftálmica. Las dosificaciones de la pirimidopirimidina tetra- sustituida y el corticosteroide se pueden determinar individualmente; sin embargo, la pirimidopirimidina tetra-sustituida se' administra normalmente a pacientes humanos en aproximadamente O.S' a 800 mg/dia, en 18 a 600 mg/dia, o en 50 a 400 mg/dia. Los corticosteroides se administran normalmente en aproximadamente 0.1 a 1,500 mg/dia, en 0.5 a 30 mg/dia, o en 0.5 a 10 mg/día. Se prefieren las dosis bajas de corticosteroides (por ejemplo, 10 mg/dia o menos de prednisolona, o su equivalente) . La dosifica^ ción diaria total de la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el corticosteroide se puede administrar en una, dos, tres, cuatro , o más dosificaciones. No hay necesidad de que la pirimidopirimi* dina tetra-sustituida y el corticosteroide se administren en el mismo número de dosis diarias. Además, no hay necesidad de que lá pirimidopirimidina tetra-sustituida y/o el corticosteroide se administren cada día o por la misma vía de administración. Por ejemplo, la pirimidopirimidina tetra-sustituida se pued@,;. contactadas con el compuli|jj . candidato pero no con el compuesto inmuno-modulador. Un compuesto candidato qüe, al combinarsé coü un compuesto inmuno-modulador, module la- respüeS'ta irukffie hasta, un mayor grado que los controles, es un compues o que es potencialmente útil para el tratamiento de u paciente que tenga Un desorden inmuno-inflamatorio. Los compuestos útiles en la invención incluyen aquéllos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales diaestereómeros: y énantiómeros, sales, solvatos, y polimorfos de los mismos, asi como mezclas racémicas de los compuestos descritos en lá presente . "Heterociclo" significa cualquier molécula cíclica, ; en donde uno o más de los átomos del anillo sea un átomo diferfeñté de carbono. Los heterociclos preferibles consisten en una o doé estructuras de anillo. Los heteroátomos preferibles son N, 0, S. Cada estructura de anillo del heterociclo consiste en 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia en 4 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente en 5 a 7 átomos de carbono. Cada estructura del anillo no necesita Contener un heteroátomo, en el entendido de que esté presente un heteroátomo en cuando menos una estructura de anillo. Los heterociclos preferidos son, por ejemplo, beta- lactamas, furanos, tetrahidrofuranos, pirróles, pirrolidinas, tiofenos, tetrahidrotiofenos, oxazoles, imidazolidina, indol, guanina, y fenotiacina. o prescribir un¾ composi o la prevención d uña enfermedad inflamatoria. "Paciente" significa cualquier ánimal (por ejemplo, un ser humano) . El término "desorden inmuno-inflamatorio" abarca Uña áriedad de condiciones, incluyendo enfermedades auto-inmunes. Los desórdenes inir.uno-inflamatorios dan como resultado la destrucción del te ido sano mediante un proceso inflamatorio. Los ejemplos de los desórdenes inmuno-inflamatorios incluyen artritis reumatoide, psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, muerte celular cerebral inducida por embolia, espondilitis anquilosante, fibroir.ialgia, asma, esclerosis múltiples diabetes tipo I, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, esclerosis sistémica, dermatosis inflamatorias, miastenia gravis, y síndrome de Sjógren. "Corticosteroide" significa cualquier hormona esferoide que se presente naturalmente o sintética, que se pueda derivar del colesterol, y que se caracterice por un sistema de anillo de ciclopentanoperhidrofenantreno hidrogenado. Los corticosteroides que se presentan naturalmente son producidos en general por la corteza adrenal . Los corticosteroides sintéticos pueden estar halogenados. Los grupos funcionales requeridos para la: actividad incluyen un doble enlace en ?4, una cetona C3, y una cetona C20. Los corticosteroides pueden tener actividad de glucocorticoide y/o mineralocorticoide. En Jfls modalidades preferidas, el corticosteroide es fludrocortisona o prednisolona. Los corticosteroides de ejemplo incluyen algestona, 6-alfa-fluoroprednisolona, 6-alfa-metilprednisólona, 21-acetato d€ ; 6-alfa-metilprednisolona, sal sódica de 21-hemisuccinato de .6* álfa-metilprednisolona, 17-butirato de 21-acetato de 6-alfa-9-" alfa-difluoroprednisolona, amcinafal, beclometasoña, dipropionato' dé beclometasoña, monohidrato de dipropionato de beclometasoña, ß-beta-hidroxicortisol, betametasona, 17-valerato de betametasona, budesonida, clobetasol, propionato de clobetasol, clobetaso-na, clocortolona, pivalato de clocortolona, cortisona, acetato d cortisona, cortodoxona, deflazacort, 21-desoxicortisol, deprodo-na, descinolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, 21-acetato de dexametasona, diclorisona, diflorasoná, diacetáto de diflorasona, diflucortolona, doxibetasol, fludrócortisóha,. flumetasona, pivalato de flumetasona, flumoxonida, flunisolida, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, 9-fluorocortisona, fluorohidroxiandrostenodiona, fluorometolona, acetato dé fluorometolona, fluoximesterona, flupredideno, fluprednisolóna, flurandrenolida, formocortal, halcinonida, halometasona, halopredona, hircanosida, hidrocortisona, acetato de hidrocorti-sona, butirato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, 6-hidroxidexametasona, isoflupredona, acetato de isoflupredona, cantidad y el régimen de dosificación apropiados. Esta cant dad es referida como una cantidad efectiva. El término "cantidad supresora de citocina" significa una cantidad de la combinación que cause una reducción en la presencia in vivo o en el 1|¡ ¿ de la citocina pro-inflamatoria, cuando se da a un paciente para la profilaxis o el tratamiento terapéutico de un desorden inmuno-inflamatorio que sea exacerbado o causado por una producción de citocina pro-inflámatoria excesiva o no regulada. Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada y délas reivindicaciones. Descripción Detallada Hemos descubierto que la combinación de una pirimidopirimidina tetra-sustituido con un corticosteroide tiene sustan-cialmente una actividad supresora de TNF contra los glóbulos blancos sanguíneos estimulados. Las combinaciones de dípiridamol con fludrocortisona, y de dipiridamol con prednisolona, fuero particularmente efectivas. Por consiguiente, la combinación de una pirimidopirimidina tetra-sustituida con un corticosteroide es útil para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios. Dipiridamol El dipiridamol (2, 6-bis (dietañolamino) -4, 8-dípiperi- : dinopirimido (5, 4-d) pirimidina) es una pirimidopirimidina tetra-sustituida que se utiliza como un inhibidor de plaquetas, por ejemplo para prevenir la formación del coágulo sanguíneo en seguida de cirugía de válvula cardíaca, y para reducir la mortalidad asociada con los desórdenes de coagulación, incluyendo infarto de miocardio y cerebral. Normalmente, se efectúa una donde cada Z y cada Z' es independientemente N, 0, C, 0 0 —S— — (CH2)1_3—P- o O o (CH^.a—P-0 \ O / Cuando Z o Z' es 0 o entonces p=3. Cada Rx es independientemente X; OH; Ñ-alquilo; xxfi grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 20 átomos de carbono; un heterociclo. De una manera alternativa, cuando p>l/ dos grupos Rx de un átomo Z o Z' común, uno en combinación con él Otro, pueden representar -(CY2)k-, en donde k es un entero dé entre 4 y 6 inclusive. Cada X es independientemente Y, CY3/ C(CY3)3, CY2CY3, (CY2)1_5OY, cicloalcano sustituido o insüstituidO dé la estructura CnY2n_x, donde n=3-7 inclusive. Cada Y éS independientemente H, F, Cl, Br, o í. En las pirimidopirimidinas tetra-sustituidas particu-' lármente útiles, R2 es un furano sustituido o insustituido, purina, o pirimidina, (CH2CH2OY) , (CH2CH (OH) CH2ÓY) , (HCH2CH (0H)CX3), ((CH2)n0Y), donde n=2-5, a e a y con c n e pac ente, e a etapa y t po de enfermedad del paciente, y de la manera en que responda el paciente al'., ción, o en cualquier tiempo o periodo de tiempo previamente determinado después de su administración. Los últimos tipos de composiciones se conocen en general como formulaciones de liberación controlada, las cuales incluyen: (i) las formulaciones que crean una concentración sustancialmente constante del fármaco adentro del cuerpo durante un periodo de tiempo prolongado; (ii) media (ED50) ) ; (ii) una ve ble absorción estrecha en £ tracto gastrointestinal; 0 ?) una vida media biológica taíjí corta que se requiera una dosificación frecuente durante un día para sostener el nivel é¾ plasma en un nivel terapéutico. Se puede buscar cualquiera de un número de estrategias con el objeto de ob ener una liberación controlada e donde la velocidad de liberación sobrepase a la Velocidad del metabolism©* del compuesto en cuestión. En un ejemplo, se obtiene la liberación controlada mediante la selección apropiada de diferentes'' parámetros e ingredientes de la formulación, incluyendo, t ejemplo, diferentes tipos de composiciones y recubrimientos d¾ liberación controlada. Por consiguiente, el fármaco se formulé con excipientes apropiados en una composición farmacéutica que,'., después de su administración, libere el fármaco de una manera Controlada. Los ejemplos incluyen composiciones de tabletas O cápsulas unitarias individuales o múltiples, soluciones de aceite, suspensiones, emulsiones, microcápsulas, microesferas, nanopartículas, parches, y liposomas. Formas de Dosificación Sólidas para Uso Oral Las formulaciones para uso oral incluyen tabletas que contengan a los ingredientes activos en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes o rellenos (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, azúcar, manitol, celulosa microcris-talina, almidones incluyendo almidón de papa, carbonato de.. calcio, cloruro de sodio ¾^^tosa, fosfato de calcio, sulfato de calcio, o fosfato de sodio) ; agentes de granulación y desintegra-; ción (por ejemplo, derivados de celulosa, incluyendo celulos microcristalina, almidoniés. incluyendo almidón de papa, croscarmé-, losa de sodio, alginatos, <íf|i8ido alginico) ; agentes aglutinantes-, (por ejemplo, sacarosa, glucosa, sorbitol, acacia, ácídc* alginico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón prégéla-tinizado, celulosa microcristalina, silicato de magnesio aluminio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, ó. polietilenglicol ) ; y agentes lubricantes, derrapantes, antiadhesivos (por ejemplo, estearato de magnesio, esteárato de cinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales hidrogenados,, o talco) . Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes saborizantes , plastificantes, humectantes, agentes reguladores del pH, y similares. Las tabletas pueden estar sin recubrimiento, o sé pueden recubrir mediante técnicas conocidas, opcionalitiente paira demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointesti-^ nal, y proporcionar de esta manera una acción sostenida durante un periodo más largo. El recubrimiento se puede adaptar pará liberar la sustancia de fármaco activa en un patrón previamente determinado (por ejemplo, con el objeto de lograr una formulación de liberación controlada) , o se puede adaptar para no liberar la sustancia de fármaco activa sino hasta después de recubrimiento se puede aplicar sobre la forma de dosificación sólida de una manera similar a la descrita en Encyclopedia ofts Pharmaceutical Technology, supra. Los dos fármacos se pueden mezclar entre sí en lá tableta, o se pueden dividir. En un ejemplo, el primer fármaco está contenido sobre el interior de la tableta, y el segundo fármaco está sobre el exterior, de tal manera que se libera una porción sustancial del segundo fármaco antes de la liberación del primer fármaco.

Las formulaciones para uso oral tatabién se pueden, presentar como tabletas masticables, o como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcle el ingrediente activo con un diluyéñte sólido inerte (por ejemplo, almidón de papa, lactosa,, celulosá microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio, O caolín) , o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcle él ingrediente activo con agua o con un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de olivo. Los polvos y granulados se pueden preparar utilizando los ingredientes mencionados anteriormente para tabletas y cápsulas dé una manera convencional utilizando, por ejemplo, una mezcladora/ urí aparato de lecho fluido, o un equipo de secado por pulverización. Formas de Dosificación Oral de Liberación Controlada Las composiciones de liberación controlada para uso oral, por ejemplo, se pueden construir para liberar el fármaco activo mediante el control de la disolución y/o la difusión de l sustancia de fármaco activa. La liberación controlada por disolución o difusión se puede lograr mediante un recubrimiento apropiado de una tableta, capsula, gránulo, o formulación granulada de compuestos, o mediante la incorporación del compuesto en una matriz apropiada... Un recubrimiento de liberación controlada puede incluir a una O más de las sustancias de recubrimiento mencionadas anteriormente/ y/o, por ejemplo, shellac, cera de abejas, glicocera, cera de ricino, cera de carnauba, alcohol estearílico, monoestearato ; de. os gr nu os o ten os en ta etas. A con ac o con e ugo gástrico, la tableta forma una barrera de gel sustancialmente impermeable al agua alrededor de su superficie. Esta barrera de La composición farmacéutica también se puede administrar parenteralmente mediante inyección, infusión, o implante (intravenosa, intramuscular, subcutánea, o similar) en formas de. dosificación, formulaciones, o mediante dispositivos de suminis- estabilizantes, de ajuste del H, y/o agentes dispersantes. Como se indicó anteriormente, las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención pueden estar en una forma adecuada para inyección estéril. Para preparar esta composición, se disuelven o se suspenden los fármacos activos microesferas y/o microcápsulas son, por ejemplo, polímeros biodegradables/bioerosionables, tales como poligalactina, poli (cianoacrilato de isobutilo) , poli (2-hidroxietil-L-glutami- na) , y poli (ácido láctico) . Los vehículos biocompatibles que se disuelven o se dispersan en un vehículo adecuado. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables (así como otros. ca, se aplica una capa delgada de un polímero adhesivo para La dosificación de' cada compuésto de las combinaciones, reivindicadas depende de varios factores, incluyendo: él métodfe de administración, la condición gue se vaya a tratar, lá severidad de la condición, si la condición se va a tratar ó á prevenir, y la edad, peso, y salud de la persona que se vaya á-tratar. Adicionalmente, la información farmacogenómica (el efecto del genotipo sobre el perfil farmacocinético, farmacodinámiCó, Q . de eficacia de un producto terapéutico) acerca de un paciente particular, puede afectar la dosificación utilizada. Como se describió anteriormente, el compuesto eri cuestión se puede administrar oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, elixires o jarabes, o rectalmente en la forma de supositorios. La administración parenteral de un compuesto se lleva a cabo adecuadamente, por ejemplo, en la forma de soluciones salinas, o con el compuesto incorporado en liposomas. En los . casos en los que el compuesto por si mismo no sea suficientement soluble para disolverse, se puede aplicar un solubilizante, tal : cómo etanol . Más adelante, para propósitos ilustrativos, sé describen las dosificaciones para dipiridamol y fludrocortisona» Vías de Administración Para la administración oral, intramuscular, subcutánea, tópica, de inhalación, rectal, vaginal, y oftálmica de la pirimidopirimidina tetra-sustituida, la dosificación normalmente es de aproximadamente 0.5 a 800 mg/dia, de preferencia de aproximadamente 18 a 600 mg/dia, y más preferiblemente de aproximadamente 50 a 400 flf||¾i. La adftiinístraciÓEt sé puede hacer dé una a cuatro veces al día durante ü¾ día hasta un año, é inclusive puede ser por toda la vida del: .paciente . En muchos caso¾ se indicará la ádministracióh crónica a largo plazo. Pueden ser necesarias dosificaciones; hasta de 1,600 mg/día. Para la administración intravenosa de la pírimido-pirimidina tetra-sustituida, la dosificación normalmente es.de aproximadamente 0.1 a 200 mg/día, de preferencia de aproximadamente 0.5 a 150 mg/día, y de una manera más preferible dé aproximadamente 1 a 100 mg/día. La administración puede hacerse de una a cuatro veces al día. La dosificación sistémica dará como resultado concentraciones continuas en plasma de preférencía dé 0.1 a 7.0 µ?, más preferiblemente de 0.5 a 5.0 µ?, y de una manera muy preferible de 1.0 a 2.0 uM. La dosificación del corticosteroide para utilizarse én combinación con la pirimidopirimidina tetra-sustituida normalmente es de aproximadamente 0.1 a 1,500 mg/día, de preferencia de aproximadamente 0.5 a 30 mg/día, y de una manera más preferible de aproximadamente 0.5 a 10 mg/día. La administración Se puédé hacer de una a cuatro veces al día durante un día hasta un año/ e inclusive puede hacerse durante toda la vida del paciente. En. muchos casos se administrará la administración crónica a largo plazo. Pueden ser necesarias dosificaciones hasta de 3,000 mg/día. Los siguientes ejemplos son para ilustrar la invención. humanos diluidos contenidos adentro de cada pozo de una placa de poliestireno de 384 pozos (NalgeNunc) , se estimuló para secretar TNFa mediante el tratamiento con una concentración final de 10 de la fludrocórtisona por ^ eces. En una concentración de 9 nM, la fludrocórtisona sola inhibió la secreción dé TNFa por éJ?; 39 por ciento. La adición de; $4 nM de dipiridamol a una concentración de solamente iHpf. de fludrocórtisona dio c k& resultado la inhibición de la secreción dé ;INFc¾ por el 3é pot< Ciento (Tabla 1) . La eficacia se mantuvo Mientras · q¾e se, red¾ciaf¾ las especies totales del fármaco por más del 80 por ciento, . desdíS 947 nM hasta 163 nM. En la presencia de 2 µ? de dipiridamol, sé : logra una inhibición de TNFa del 50 por ciento con solamente 4 nM de fludrocórtisona . Este nivel de inhibición no es posible con la fludrocórtisona sola en concentraciones que se esperaría que causarían serios efectos secundarios inducidos por los mineralo-corticoides. La mejora de la actividad de la fludrocórtisona CO¾ el dipiridamol se observó en una pantalla secundaria (Tabla 2). Nuevamente, una dosis baja de 495 nM de dipiridamol mejoró la;; potencia de la fludrocórtisona por más de 135 veces. De una, manera específica, se requirieron 947 nM de fludrocórtisona p ra lograr una reducción del 52 por ciento de la secreción de TNFa. Sé midió una reducción similar (49 por ciento) para la combinación de 7 nM de fludrocórtisona y 495 nM de dipiridamol. Además, l adición de 248 nM de dipiridamol dio como resultado un efecto supramáximo sobre la inhibición de la secreción de TNFa en concentraciones de fludrocórtisona tan bajas como de 59 nM.

TABLA 2 s de la Pantalla Secundaria de Fludrocortisona contra Dipiridamol, Resultado Promedio de 2 Placas de supresión de TNFa de glóbulos blancos sanguíneos inducidos por P/I) Dipiridamol [u ] 7.927 3.964 1.982 0.991 0.495 0.248 0.124 0.062 0.031 0.000 F 1 0.947 89.12 82.25 78.01 69.10 67.91 61.77 60.82 53.38 53.41 52.05 u 0.473 92.64 84.40 78.44 70.25 65.06 60.25 56.14 53.68 50.16, d r 0.237 89.69 83.68 82.01 70.36 66.53 65.46 60.90 56.65 ¾2.34 49 o c 0.118 87.58 80.66 76.13 68.18 65.89 67.09 58.91 54.17 47.39 46.4 o 0.059 84.43 79.37 73.86 64.53 63.88 58.96 56.84 48.63 44.66 40.24 r t 0.030 88.61 76.42 68.58 65.77 62.08 51.31 49.96 47.02 44.19 36.95 i s 0.015 90.46 79.36 73.52 65.22 56.39 62.88 43.17 47.73 46.00 37.77 o 0.007 84.11 75.29 69.74 64.61 48.90 42.05 38.92 39.27 36.70 29.49 n a 0.004 79.02 75.15 65.79 55.19 46.00 41.93 35.15 30.9 30.20 22.40 [µ?] 0.000 78.11 66.54 62.36 48.20 33.73 23.02 12.13 9.43 10.16 -3.50 inhibición de TNFOÍ hasta'- ¾ijréíes que previamente · no sé : -j¾diai; alcanzar sin un alto riesgo de efectos secundarios inducidos por glucocorticoidés .

Datos de la Pantalla Primaria de Prednisolona Contra Dipi- ridamol, Resultado Promedio dé Dos Placas (% de supresión de TNFa de glóbulos blancos sáñguífteos inducidos por P/I) . . Dipiridamol [µ?] 7.93 1.98 0.50 0.12 0.031 0.00 Flu 0.250 70.30 56.72 48.90 50.82 46.08 38.25 dro cor 0.063 68.53 57.6Í 51.61 47.24 37.57 33.00 ti 0.016 66.48 45.20 40.12 40.99 ^3 · 4 ---1 37.84 so na 0.004 61.06 47.25 34.66 33.48 32.42 19.39 (µ?) 0.001 57.35 40.84 32.10 25.47 20.64 4.86 0.000 47.51 27.21 18.30 12.63 11.24 0.00 Otras Modalidades Diferentes modificaciones y variaciones del método y áistema descritos de la invención, serán aparentes para los expertos en la materia, sin apartarse del alcance y espíritu dé la invención. Aunque la invención se ha descrito en relación con las modalidades deseadas específicas, se debe entender que la invención reivindicada no debe limitarse indebidamente a estas modalidades específicas. En realidad, se pretende que las diferentes modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la invención que sean obvias para los expertos en los campos de medicina, inmunología, farmacología, endocrinología, o caHipóS relacionados, queden den¾llt¾Éél alcance de la invención. Todas las publicaciones y sol icitudes dé patenté; Citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la présente: por referencia, come si cada publicació o solicitud de pateñt individual fuera especifica e individualmente incorporada pof ,: referencia.

Claims (1)

1. Un método para tratar a un paciente que tiene ufi desorden inmuno-inflamatorio o está en riesgo de desarrollar uñ desorden inmuno-inflamatorio, dicho método comprendiendo administrar a dicho paciente: ' (a) un corticoesteroide; y (b) un compuesto que tiene la fórmula dónde cada Z y cada Z' es, de manera independiente, N, 0, C, o donde, cuando Z o Z' es 0 o -— H entonces p=l, 0 cuando Z o Z' es N, entonces p=2, 4. El método de la reivindicación 3, donde dicho compuesto es dipiridamol . 5. El método de la reivindicación 1, donde dicho corticoesteroide es algestona, a-fluorbprednisolona, 6-alla-metilprednisolona, 21-acetatol¾á* 6-alfa-metilprednisolona/ sal sódica de 21-hemisuccinato de 6-alfa-metilprednisolona, 17-butirato de 21-acetato de 6-alfa-9-al¾a;--difludraprednisolona a'.tnci na fa 1 , beclometasona, dipropionato de beclometasona, monohidrato de dipropionato de beclometasona, 6-beta-hidroXicor-tisol, betametasona,. 17-valerato de betametasona, budesónida/ clobetasol, propionato de clobetasol, clobetasona, clocortolona ' pivalato de clocortolona, cortisona, acetato de cortisona,. cortodoxona, deflazacort, 21-desoxicortisol , deprodona, descino-lona, desonida, desoximetasona, dexametasona, 21-acetato de dexametasona, diclorisona, diflorasona, diacetato de diflorasona diflucortolona, doxibetasol, fludrocortisona, flumetasoha,, pivalato de flumetasona, flumoxonida, flunisolida, fluocinonida,; acetonida de fluocinolona, 9-fluorocortisona, fluorohidroxian-drostenodiona, fluorometolona, acetato de fluórometolona, fluoximesterona, flupredideno, fluprednisolona, flurandrénolida, formocortal, halcinonida, halometasona, halopredoha>. hirdanosida/ hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato 'de ñidrócór^v tisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, 6-hidroxidexametaso-na, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoprednideno. compuesto y dicho corticoesteroide son administrados de maner¾ simultánea. ·¾?·" 17. Una composición farmacéutica, que comprende (i) un corticoesteroide; (ii) un compuesto que tiene la fórmula: donde cada Z y cada Z' es, de manera independiente, N, 0, C, donde, c entonces , cuando Z entonces cuando Z o Z' es C, entonces p=3; cada R2 es, de manera independiente, X, OH, N-alquilo, un grupo alquilo ramificado o no ramificado teniendo 1 a 20 átomos de carbono, un heterociclo, o cuando p>l, dos grupos de un átomo Z o Z' común, en combinación entre si, representan un grupo -(CY2)k-, donde k es un entero entre 4 y 6, inclusive; c¾da: (ii) un compuesto que tiene la fórmula: 28. Un método «j ira tratar a un paciente ¾f¾%iene, itfi desorden inmuno-inflamatorio o está en riesgo de desarrollar un . desorden inmuno-inflamatorio, dicho método ccrr.pror.die tíc ' administrar a dicho paciente: (a) dos o mas corticoesteroides ; y (b) un compuesto que tiene la fórmula: donde cada Z y cada Z' es, de manera independiente, N, 0, C, donde, cuando Z o Z' es 0 o entonces p=l, cuando Z o Z' es N, o 9 entonces p=2, I . o ^ cuando cada Rx X, OH, N-alquilo, un grupo alquilo teniendo 1 a ' 2í¡¡ átomos de carbono, un heterociclo:.' o cuando p>l, dos grupos r d un átomo Z o Z' común, en coi iJación entre sí, representan ÜÉ. grupo -(CY2)k-, donde k es un entero entre 4 y 6, inclusive; cada, X es, de manera independiente, Y, CY3, ?{€¾)3, CY;:CY?, (CY2) !-sOYjf CnY2n-i' donde n=3-7, inclusive; y cada Y es, de manera independiente, H, F, Cl, Br o I; donde cada uno de dicho compuesto y dichos dos o maá' corticoesteroides son administrados en cantidades suficientes para tratar a dicho paciente. 29. El método de la reivindicación 28, donde dicho compuesto es dipiridamol, mopidamol, monoacetato de dipiridamol/ NU3026, NU3059, NU3060, o NU3076. 30. El método de la reivindicación 29, donde dicho compuesto es dipiridamol. 31. El método de la reivindicación 28, donde al menos uno de dichos corticoesteroides es algestona, 6-alfa- luoropred-nisolona, 6-alfa-metilprednisolona, 21-acetato de 6-alfa--metilprednisolona, sal sódica de 21-hemisuccinato de 6-alfa-metilprednisolona, 17-butirato de 21-acetato de 6-alfa-9-alfa-difluoroprednisolona, amcinafal, beclometasona, dipropionato de beclometasona, monohidrato de dipropionato de beclometasona, 6-beta-hidroxicortisol, betametasona, 17-valerato de betametasona triamcinolona, hexacetofi||H| de triamcinolona, o wortmanniña . 32. Un método ""-'para identificar combinaciones de compuestos útiles para tratar a un pacientes que tiene un desorden;.,: inmuno-inflamatorio, dicho método comprendiendo los p¾sos,de: (a) poner en contacto células inmunes in vitro con , ún primer compuesto seleccionado del grupo que consiste en dipiridamol, fludrocortisona, y prednisolona, y (ii) un 'compuesto.'" candidato; y (b) determinar si la combinación de dicho primer compuesto y dicho compuesto candidato reduce los niveles de TNFit. en dichas células inmunes con relación a células inmunes puestas en contacto con dicho primer compuesto pero no puestas en contacto con dicho compuesto candidato, o células mononucleares de sangre periférica puestas en contacto con dicho compuesto candidato pero no con dicho primer compuesto, donde una reducción dé dichos niveles de TNFa identifica dicha combinación cómo una combinación que es útil para tratar a un paciente que tiene urr desorden inmuno-inflamatorio. 33. Un método para suprimir la producción de una o iaáá-'" citocinas pro-inflamatorias en un paciente que lo necesita, dicho,,; método comprendiendo administrar al paciente una cantidad supresora de citocina de la composición farmacéutica de la"-, reivindicación 17. 34. El método de la reivindicación 33, donde una dé dichas citocinas es TNFa.