MXPA04003267A - Metodos y composiciones para tratar lesiones dermicas. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a metodos de tratar y prevenir danos a la epidermis y la dermis por administracion local de peptidos de trifolio. El peptido de trifolio puede ser administrado ya sea solo o en combinacion con otros agentes terapeuticos, incluyendo agentes anti-microbianos, agentes anti-inflamatorios, o analgesicos.

Description

MEÍ te Y COMPOSICIONES PARA TRATAR LESIONES fréRMÍC S Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos y composiciones para tratar y prevenir lesiones de la piel en un mamífero que pueden ser resultado de causas traumáticas, infectivas, fisiológicas, o patológicas. Antecedentes de la Invención Las heridas de todo el grosor de la piel pueden resultar por diferentes causas, las más comunes de las cuales Son; lesiones traumáticas o quirúrgicas. Las heridas de grosor parcial son comúnmente causadas por abrasiones, quemaduras, lesiones por presión, u otro trauma menor. Las destrucción epitelial de la piel también puede ser una consecuencia de quimioterapia o radioterapia de la piel por cáncer. Las lesiones de la piel pueden resultar además por una reacción hipersensible a un agente terapéutico, ya sea administrado tópicamente o sistémicamente . En adición a los fármacos que pueden causar un daño directo, ciertos fármacos, incluyendo muchos antibióticos, pueden inducir fotosensibilidad de la piel, la cual a su vez puede conducir a lesiones epiteliales. De una manera alternativa, también pueden resultar heridas y úlceras por insuficiencia vascular; por diabetes crónica, que con frecuencia se caracteriza por vasculo-patías; así como por necrosis por presión y llagas por la cama.

Normalmente, el cuidado rutinario de las heridas se dirige a reducir la infección, asegurar un suministro arterial y drena e venoso adecuados, y en los casos de una lesión moderada o severa, asegurar la aproximación de las superficies epiteliales mediante métodos mecánicos (por ejemplo, suturas o clips para heridas) . En este aspecto, es importante considerar las infecciones secundarias por microorganismos patógenos, en particular a la luz de la función de barrera protectora de la piel. Estas condiciones, cuando son severas, son factores de riesgo para infecciones locales debilitantes crónicas y septicemias, debido a que los microorganismos pueden utilizar el epitelio comprometido como un portal de entrada en el cuerpo. Las infecciones secundarias se pueden exacerbar adicionalmente en los pacientes inmuno-comprometidos, tales como aquéllos que se están sometiendo a tratamiento de cáncer (quimioterapia o radioterapia) . En adición a la restauración funcional de la barrera dérmica, el cuidado de las heridas concierne además al resultado cosmético y a la reducción del tejido cicatrizante. Como tal, la restauración rápida de una capa epitelial normal tiene el potencial de reducir la cantidad de formación de cicatriz y las complicaciones secundarias de la herida, en particular las infecciones . Compendio de la Invención Esta invención proporciona el tratamiento y la prevención de lesiones de la piel de un mamífero mediante la administración a la lesión, o a regiones de la piel en donde s<§ vaya a prevenir una lesión, de cantidades terapéuticamente efectivas de un péptido trifolio, o un fragmento biológicamenté activo del mismo. El tratamiento o la prevención de lesiones de acuerdo con la invención puede agilizar el sanado, reducir el dolor, demorar o prevenir la presentación de la lesión, e inhibir la expansión, la infección secundaria, u otras complicaciones de la lesión. De preferencia, el mamífero es un ser humano. En las modalidades particularmente útiles, el péptido trifolio es un péptido espasmolítico (SP) , pS2, un péptido trifolio intestinal (ITF) , ITF15_73, I F^, ITF15_72, o ITF21_72, y está presente en una composición farmacéutica que contenga un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otros péptidos trifolios útiles incluyen los polipéptidos que sean sustancialmente idénticos a SP, pS2, ITF, ITF15.73 ITF21_73, ITF15-72, o ITF21.72. De preferencia, el péptido trifolio es ITF o un fragmento de ITF biológicamente activo, que se puede administrar como un monómero, un dímero, u otra forma multimérica . Los métodos y composiciones de esta invención son particularmente útiles para el tratamiento de lesiones de la piel causadas por una reacción inflamatoria o alérgica, tales como eczema, psoriasis, o dermatitis por contacto; úlceras por presión, acné, lesiones causadas por trauma físico o intervención quirúrgica (por ejemplo, biopsia local o corte), lesiones causadas por quemaduras químicas, térmicas, o de radiación, o lesiones causadas por terapia anti-neoplástica (por ejemplo, quimioterapia o terapia de radiación) . Adic onalmente, las lesiones de la piel que resulten de infecciones microbianas, ya sean bacterianas, virales (por ejemplo, herpes o virus de papiloma), o fúngicas, también son susceptibles al tratamiento. De una manera más especifica, la administración de péptidos trifolios también es útil para el tratamiento de lesiones o para promover el crecimiento epitelial y la maduración en los bebés antes de término cuya epidermis esté en un estado inmaduro. En los métodos y composiciones, se puede incluir un segundo agente terapéutico. Los segundos agentes terapéuticos deseables incluyen agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, rofecoxib o celecoxib) , agentes anti-bacterianos (por ejemplo, peróxido de benzoilo, povidona-yodo, ácido azelaico, retinoides, clindamicina, eritromicina, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas , y aminoglicósidos ) , agentes anti-fúngicos (por ejemplo, nistatina, anfotericina B, ácido benzoico, alcanolamida undecilénica, ciclopirox-olamina, polienos, imidazol, alilamina, y tiocarbamato) , agentes anti-virales (por ejemplo, aciclovir) , analgésicos tópicos (por ejemplo, lidocaina y benzocaína) , analgésicos sistémicos (por ejemplo, opiatos, fentenilo, y fármacos anti-inflamatorios no esferoidales) , esferoides (por ejemplo triamcinolona, glucocorticoide, budesonida, fluocinolona, betametasona, diflucortolona, fluticasona, mometasona, predniso-na, metilprednisolona, betametasona, dexametasona, triamcinolona, e hidrocortisona) , y agentes bloqueadores de rayos ultravioletas. También se pueden administrar sistémicamente sedantes, tales como las benzodiacepinas (por ejemplo, diacepam) , en los casos severos de choque asociado con trauma dérmico. Los péptidos trifolios, cuando se administran para el tratamiento de psoriasis, pueden incluir agentes tópicos (por ejemplo, antralina, retinoides, análogos de vitamina D, y glucocorticoides ) , o agentes sistémicos (por ejemplo, metotrexato y ciclosporina) . El segundo agente terapéutico se puede administrar dentro (ya sea antes o después de la administración del péptido trifolio) de 14 días, 7 días, 1 día, 12 horas, 1 hora, o simultáneamente con el péptido trifolio. El segundo agente terapéutico puede estar presente en las mismas o en diferentes composiciones farmacéuticas que el péptido trifolio. Cuando el segundo agente terapéutico está presente en una composición farmacéutica diferente, se pueden utilizar diferentes vías de administración. Por ejemplo, el segundo agente terapéutico se puede administrar oralmente, o mediante inyección intravenosa, intramuscular, o sub-cutánea. Por consiguiente, el segundo agente terapéutico no necesita administrarse tópicamente. Por supuesto, las composiciones farmacéuticas pueden contener dos, tres, o más péptidos trifolios o fragmentos biológicamente activos. De una manera alternativa, la administración tópica del péptido trifolio puede complementarse mediante la administración oral del mismo o de un péptido trifolio diferente.

Las composicioSII dé esta invención también se pueden utilizar profilácticamente, antes de las terapias o de las condiciones que dañen la dermis o la epidermis. Por ejemplo, las composiciones se pueden aplicar a un área de la piel antes de la terapia de cáncer, con el objeto de mitigar la pérdida de integridad epidérmica. También se pueden aplicar composiciones que contengan un péptido trifolio a un área de la piel antes de exposición al sol, o antes de una intervención quirúrgica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen cuando menos un péptido trifolio y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El tratamiento utilizando las composiciones que contienen péptido trifolio de esta invención normalmente se auto-administra. Sin embargo, la terapia con péptido trifolio puede ser administrada por un profesional médico u otro proveedor del cuidado de la salud. Por ejemplo, se puede aplicar un gel, crema, solución, suspensión, ungüento, rocío, polímero bioerosionable , o hidrogel (polímero no bioerosinable) que contenga péptido trifolio, a las lesiones causadas por la remoción de una lesión maligna inmediatamente después de un procedimiento quirúrgico o de remoción con rayo láser. En otras modalidades útiles, está presente un mucoadhesivo, un agente osmótico, o un agente mejorador de viscosidad. De una manera alternativa, el péptido trifolio se puede formular para aplicación tópica como una pasta concentrada, suspensión, una crema, o un ungüento, para aplicarse directamente a la lesión. Alternativamente, el péptido trifolio se puede formular como u| parche tópico para proporcionar el suministro sostenido del péptido. Este parche puede o no ser adhesivo, y puede o no ser oclusivo. Un parche oclusivo puede aumentar la permeabilidad del péptido trifolio a través de un epitelio parcialmente desnudo. También se pueden utilizar otros excipientes oclusivos (por ejemplo, polímeros hidrofóbicos ) , y también mej oradores de penetración (ácidos grasos, alcoholes, benzoatos, glicoles, o pirrolidonas) para mejorar la penetración del trifolio. Además, el péptido trifolio se puede formular para irrigar una herida antes de suturar, o durante un procedimiento quirúrgico. Por consiguiente, el péptido trifolio se puede formular en una solución de irrigación, tal como un suero o una solución de Ringer. De una forma alternativa, los péptidos trifolios se pueden impregnar en el material de sutura (tripa, sedas, colágenos, polímeros de ácido glicólico, o nylon) o en los parches de heridas (cojines de gasa, parches oclusivos, parches semi-oclusivos , alginatos, hidrocoloides , y películas adhesivas) . Los péptidos trifolios de mamífero se descubrieron en 1982. Uno de los péptidos trifolios de mamífero, el factor trifolio intestinal humano (ITF; TFF3) , se ha caracterizado extensamente, y se describe en las patentes US 6,063,755 y 6,221,840, incorporadas en la presente por referencia. Los otros dos péptidos trifolios humanos conocidos son el polipéptido espasmolítico (SP; TFF2) y pS2 (TFF1) . Los péptidos trifolios, descritos extensamente en la literatura (por ejemplo, Sands y colaboradores, Annu. Rev. i^ysiól. 58:253-273, 1996), se expresan en el tracto gastrointestinal, y tienen una estructura de tres vueltas formada por enlaces de disulfuro intra-cadenas entre los residuos de cisteina conservados. Estos péptidos protegen al tracto intestinal de las lesiones, y se pueden utilizar para el tratamiento de desórdenes del tracto intestinal, tales como úlceras pépticas, y enfermedad inflamatoria del intestino. Se han encontrado homólogos de estos péptidos humanos en un número de especies animales no humanas. Todos los miembros de esta familia de proteínas, tanto humanos como no humanos, son referidos en la presente como péptidos trifolios. El factor trifolio intestinal humano será referido más extensamente en esta solicitud; sin embargo, la actividad del factor trifolio intestinal humano es común a cada uno de los péptidos trifolios de mamífero. "Péptido trifolio", como se utiliza en la presente, incluye a todos los homólogos de mamífero del polipéptido espasmolítico humano (SP; también conocido como TFF2), pS2 humano (también conocido como TFFl), y factor trifolio intestinal humano (ITF; también conocido como TFF3) , y sus fragmentos biológicamente activos. Los homólogos de los péptidos trifolios tienen de preferencia una identidad de aminoácidos del 70 por ciento con la secuencia humana, más preferiblemente una identidad del 85 por ciento, muy preferiblemente del 95 por ciento, o inclusive una identidad de secuencias del 99 por ciento. La longitud de las secuencias de comparación generalmente será de cuando menos aproximadamente 1 menos 20 residuos 30 residuos de aminoácidos, típicamente de cuando menos 45 residuos de aminoácidos, y de preferencia de más de 60 residuos de aminoácidos. De una manera alternativa, los péptidos trifolios son polipéptidos codificados por un polinucleótido que se hibride con alta restringencia al péptido trifolio intestinal humano, pS2, o los ADNcs de SP proporcionados en las SEQ ID Nos: 4, 5, y 6, respectivamente, o el péptido trifolio intestinal humano, pS2, o los genes SP proporcionados en las SEQ ID Nos: 1, 8, y 9, respectivamente . El término "fragmento" incluye polipéptidos que sean truncamientos o supresiones de SP, pS2, e ITF. De preferencia, los fragmentos, son biológicamente activos, y tienen una identidad de aminoácidos del 70 por ciento con las regiones correspondientes de la secuencia de polipéptido humana. De üna manera más preferible, los fragmentos son el 85 por ciento idénticos, más preferiblemente el 95 por ciento, o inclusive el 99 por ciento idénticos a la secuencia de polipéptido humana a la que corresponden. La longitud de las secuencias de comparación generalmente será de cuando menos aproximadamente 10 residuos de aminoácidos, usualmente de cuando menos 20 residuos de aminoácidos, más usualmente de cuando menos 30 residuos de aminoácidos, típicamente de cuando menos 45 residuos de aminoácidos, y de preferencia más de 60 residuos de aminoácidos.

Los cisteina en cisteinas en las posiciones 25, 35, 45, 50, 51, 62, o 71, del factor trifolio intestinal humano (Figura 1), o en las posiciones 31, 41, 51, 56, 57, 68, y 82 del pS2 humano (Figura 2) . De una manera más preferible, los fragmentos contienen cinco residuos de cisteina en estas posiciones. De una manera muy preferible, están presentes seis, o inclusive las siete cisteinas. Los fragmentos de SP incluyen truncamientos o supresiones, y de preferencia tienen una identidad de secuencias del 70 por ciento con la secuencia de polipéptido SP humana correspondiente (Figura 3). De una manera más preferible, los fragmentos son el 85 por ciento idénticos, más preferiblemente el 95 por ciento, o inclusive el 99 por ciento idénticos a la secuencia de polipéptido humana. De preferencia, los fragmentos activos contienen cuando menos cuatro residuos de cisteina, que corresponden a las posiciones 6, 8, 19, 29, 34, 35, 46, 58, 68, 78, 83, 84, 95, y 104 en el polipéptido SP humano. De una mañera más preferible, los fragmentos contienen seis cisteinas, que corresponden a estas posiciones. Todavía más preferiblemente, son fragmentos que contienen ocho cisteinas. Son más preferibles los fragmentos que contienen cisteinas en diez, doce, o inclusive en las catorce posiciones. En la materia se reconoce que una función de los residuos de cisteina identificados es impartir la estructura de tres vueltas característica (trifolio) a la proteína. D conformidad con lo anterior, los fragmentos preferidos del factor trifolio intestinal y del pS2 tienen una estructura de cuando menos una vuelta, más preferiblemente los fragmentos tienen estructuras de dos vueltas, y de una manera muy preferible tienen estructuras de tres vueltas. Igualmente es bien reconocido que el polipéptido SP nativo tiene una confirmación de seis vueltas. Los fragmentos preferibles contienen cuando menos dos de estas estructuras de vuelta, más preferiblemente están conservadas cuatro estructuras de vuelta, y de una manera muy preferible están presentes estructuras de cinco, o inclusive de seis vueltas . "Co-formulada" significa cualquier composición farmacéutica individual que contenga dos o más agentes terapéuticos o biológicamente activos. "Preparación farmacéutica" o "composición farmacéutica" significa cualquier composición que contenga cuando menos un agente terapéuticamente o biológicamente activo, y que sea adecuada para administrarse a un paciente. Para los propósitos de esta invención, las composiciones farmacéuticas adecuadas para suministrar un agente terapéutico a la piel incluyen, pero no se limitan a, soluciones acuosas, cremas, geles, suspensiones, rocíos, polímero bic-erosionable, hidrogel (polímero de gel no bioerosionable ) , parches, solución de irrigación, pastas, lociones, ungüentos, espumas, parches para heridas, y suturas.

Cualquiera de estas formulaciones se puede preparar mediante los métodos bien conocidos y aceptados de la materia. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19* edición (A.R. Gennaro, editor), Mack Publishing Co., Eastoñ, Pennsylvania, Estados Unidos, 1995. "Administración tópica" significa la aplicación de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica a la superficie externa y/o expuesta de la piel, para tener acceso a la dermis y/o a la epidermis. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad suficiente para proporcionar beneficio médico. Cuando se administran péptidos trifolios a un paciente humano de acuerdo con los métodos descritos en la presente, una cantidad efectiva variará con el tamaño del área de la lesión que se esté tratando; sin embargo, una cantidad terapéuticamente efectiva normalmente es de aproximadamente 1 a 2,500 mg del péptido trifolio por dosis. De preferencia, el paciente recibe cuando menos 10 mg, 100 mg, 500 mg, 750 mg, 1,000 mg, 1,500 mg, o 2,000 mg del péptido trifolio en cada dosis. Se pueden requerir mayores cantidades para las lesiones grandes, tales como las ocasionadas por quemaduras térmicas extensas. La dosificación normalmente se realiza de una a cinco veces al dia. "Biológicamente activo", al referirse a un péptido trifolio, fragmento, u homólogo, significa cualquier polipéptido que exhiba una actividad común a su miembro familiar relacionado que se presente naturalmente, y que la actividad sea común a la familia de péptidos trifolios que se presenten naturalmente. Un ejemplo de una actividad biológica común a la familia de péptidos trifolios es la capacidad para restituir la mucosa gastrointestinal (Taupin y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 97 (2) : 799-804) . "ADN aislado" significa el ADN que está libre de los genes, que en el genoma que se presenta naturalmente del organismo a partir del cual se derive el ADN dado, flanquea al ADN. Por consiguiente, el término "ADN. aislado" abarca, por ejemplo, ADNc, ADN genómico clonado, y ADN sintético. "Tratar" significa administrar una composición farmacéutica para propósitos profilácticos y/o terapéuticos. Los ingredientes activos de la composición farmacéutica pueden tratar la indicación primaria (por ejemplo, lesión epitelial) , o los síntomas secundarios (por ejemplo, infección concomitante, dolor, o inflamación) . "Quemadura" significa cualquier lesión a la dermis, epidermis, o al tejido subyacente, que resulte de una exposición, a calor, ácidos, cáusticos, productos químicos, electricidad, o radiación (por ejemplo, radiación ultravioleta) , marcada por diferentes grados de destrucción de la piel e hiperemia, con frecuencia con la formación de ampollas acuosas, y en los casos severos con chamuscamiento de los tejidos, y se clasifica de acuerdo con la extensión y el grado de la lesión. Existen tres clasificaciones de quemaduras. Una quemadura de primer grado es superficial, involucrando solamente a la capa superior de la piel (epidermis) . Las quemaduras de primer grado se caracterizan por una piel roja seca, y típicamente sanan dentro de 5 a 6 días sin cicatrización permanente. Una quemadura de segundo grado es una quemadura de grosor parcial, que involucra a la epidermis y a la dermis. Estas quemaduras formarán ampolla y fluirán, y en ausencia de terapia, normalmente requerirán de tres a cuatro semanas o más para sanar. Se puede presentar formación de cicatriz. La quemadura de tercer grado, más severa, destruye todas las capas de la piel, y algo del tejido subyacente. Las complicaciones de choque e infección hacen que una quemadura de tercer grado sea potencialmente amenazante de la vida. "Parche para heridas" significa cualquier cubrimiento oclusivo o semi-oclusivo que se sobreponga a una lesión o sitio dañado. En adición a proporcionar contacto de la piel con un péptido trifolio, los parches preferibles mantienen un ambiente húmedo en el sitio de la lesión, remueven el exceso de exhudados, tienen propiedades de aislamiento térmico, permiten el intercambio gaseoso, son impermeables a los microorganismos, y/o permiten la remoción sin trauma. La elección del parche será influenciada, por ejemplo, por las indicaciones clínicas, tales como el tipo de herida, la posición de la herida, la presencia de desechos o infección, el nivel de exhudado, la comodidad del paciente, y la eficiencia por el costo.

"Agente an i-mic ano" significa cualquier compuesto que altere el crecimiento de bacterias o células de hongos, o virus, mediante el cual se impídanse estabilice, o se inhiba el crecimiento, o donde se aniquile a los microbios. En otras palabras, los agentes anW-microbianos pueden ser microbiocidas o microbiostáticos . "Terapia anti-neoplástica" significa cualquier régimen de tratamiento utilizado para tratar cáncer. Las terapias antineoplásticas típicas incluyen quimioterapia y terapia por radiación . "Agente bloqueador de rayos ultravioletas" significa cualquier régimen de tratamiento utilizado para bloquear la radiación ultravioleta. Los bloqueadores de radiación ultravioleta típicos se formulan como cremas o pastas para aplicarse antes de exponerse al sol. "Sustancialmente idéntico" significa un polípéptido o ácido nucleico que exhiba una identidad de cuando menos el 75 por ciento, pero de preferencia del 85 por ciento, más preferiblemente del 90 por ciento, y muy preferiblemente del 95 por ciento o del 99 por ciento, con una secuencia de aminoácidos o de ácido nucleico de referencia. Para los polipéptidos, la longitud de las secuencias de comparación generalmente será de cuando menos 20 aminoácidos, de preferencia de cuando menos 30 aminoácidos, más preferiblemente de cuando menos 40 aminoácidos, y de una manera muy preferible de 50 aminoácidos. Para los ácidos nucleicos, la longitud de las secuencialfJj&; comparación generalm¾i¾fsétf · dé-cuando menos 60 nucleótidos, de preferencia de cuando menos 90 cuando menos 120 nucleóti- "Condiciones de alta restringencia" significa cualquier conjunto de condiciones que se caractericen por alta temperatura y baja concentración iónica, y que permitan una hibridación comparable con aquéllas resultantes del uso de una sonda de ADN de cuando menos 40 nucleótidos de longitud, en un regulador qué contenga NaHP04 0.5 M, pH de 7.2, SDS al 7 por ciento, EDTA 1 mM, y albúmina de suero bovino al 1 por ciento (fracción V), a una temperatura de 65°C, o un regulador que contenga formamida al 48 por ciento, 4.8X SSC, Tris-Cl 0.2 M, pH de 7.6, solución de Denhardt IX, sulfato de dextrano al 10 por ciento, y SDS al 0.1 por ciento, a una temperatura de 42°C. Otras condiciones para la hibridación de alta restringencia, tales como para la reacción en cadena de la polimerasa, Northern, Southern, o hibridación ín situ, secuenciación de ADN, etcétera, son bien conocidas por los técnicos en el campo de la biología molecular. Ver, por ejemplo, F. Ausubel y colaboradores, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, New York, 1998, incorporado en la presente por referencia. Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 esti a secuencia de aminoácidos de un factor trifolio intestinal humano (ITF; Acceso Número BAA95531) . La Figura 2 es una secuencia de aminoácidos de una proteína pS2 humana (Acceso Númé;fÓ*NP_003216) . La Figura 3 es una secuencia de aminoácidos de un polipéptido espasmolítico humano (SP; Acceso Número 1909187A) . La Figura 4 es una secuencia de ADNc que codifica un factor trifolio intestinal humano. La Figura 5 es una secuencia de ADNc que codifica una proteína pS2 humana. La Figura 6 es una secuencia de ADNc que codifica un polipéptido espasmolítico humano. La Figura 7 es la secuencia de nucleótidos de un gen que codifica el factor trifolio intestinal humano (locus 10280533:52117-55412) . La Figura 8 es la secuencia de nucleótidos de un gen que codifica la proteína pS2 humana {locus 10280533:16511-21132) . La Figura 9 es la secuencia de nucleótidos de un gen que codifica un polipéptido espasmolítico humano (locus 10280533 : 957-5208) . Descripción Detallada La invención proporciona métodos y composiciones útiles para el tratamiento de un amplio rango de lesiones a la dermis y a la epidermis. Las lesiones pueden presentarse en cualquier parte de la piel humana, incluyendo, por ejemplo, el cuero cábéíiúdo, la ingle y el área uro-genital, cara, tronco, brazos, manos, piernas, plantas de los pies, o entre los dedos de los pies. Las lesiones de la dermis y de la epidermis susceptibles al tratamiento de acuerdo c¾¡ la presente invención, pueden ser inducidas por trauma físico (por ejemplo, cortes, abrasiones, é intervención quirúrgica) , quemaduras químicas y térmicas (por ejemplo, quemadura de sol), compromiso vascular (por ejemplo, resultante de diabetes) , procesos infecciosos o inflamatorios (por ejemplo, eczema, psoriasis, dermatitis por contacto, lesión herpética, y acné) , infección microbiana (por ejemplo, viral, bacteriana, y fúngica) , o terapia anti-neoplástica (por ejemplo, radioterapia) . En el caso de los pacientes de quemaduras, en particular aquéllos en los que el daño a la piel infligido por las quemaduras sea severo y se extienda hasta una gran proporción del cuerpo, la pérdida epidérmica puede deteriorarse rápidamente debido tanto al calor como a la transpiración de agua. Aunque se han utilizado sistemas mecánicos tales como hidrogeles para aliviar este problema, es imperativa la rápida restauración de una barrera adecuada para la recuperación de estos pacientes. Los bebés antes de término, también sufren de una función de barrera de piel deteriorada, debido al estado inmaduro de la epidermis, y a la ausencia relativa del estrato córneo en estos bebés. Aunque el grado de severidad depende en gran parte de la edad gestacional, el compromiso de la barrera de piel puede causar finalmente complicaciones significativas. En este aspecto, sea solos o en combinación con otro agente terapéutico. Formulaciones Farmacéuticas: Ungüentos, Pastas, Cremas, Geles, Soluciones de Irrigación, y Adhesivos de Tejido Las lesiones del epitelio de la piel, tales como aquéllas resultantes de trauma o inflamación, son susceptibles a la terapia con péptido trifolio, suministrado como un ungüento, pasta, o gel. La naturaleza viscosa de estos tipos de preparaciones permite la aplicación directa al sitio de la herida. De una manera opcional, el sitio de la herida se puede cubrir con un parche para retener a la composición que contenga al péptido trifolio, proteger la lesión, y/o absorber el exhudado. Como se describe adicionalmente más adelante, estas preparaciones son particularmente útiles para restaurar la integridad epitelial en seguida de procedimientos quirúrgicos traumáticos (por ejemplo, diopsias de la piel e incisiones) . Estas formulaciones viscosas también pueden tener un efecto de barrera local, reduciendo de esta manera la irritación y el dolor. En adición, los péptidos trifolios también pueden estar presentes en cualquiera de las soluciones de irrigación conocidas (por ejemplo, suero al 0.9 por ciento o solución de Ringer) utilizadas para propósitos de cirugia. Múcoadhesivos |í Se puede agregar un excipiente mucoadhesivo a cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas. Las formulaciones mucoadhesivas recubren el área lesionada, dando como resultado la retención del péptido trifolio en el sitio de la lesión, proporcionando protección, inhibiendo la irritación, y acelerando el sanado del tejido inflamado o dañado. Las formulaciones mucoadhesivas adecuadas para utilizarse en estas preparaciones farmacéuticas son bien conocidas en la materia (por ejemplo, patente US 5,458,879) . Los múcoadhesivos particularmente útiles son hidrogeles compuestos de aproximadamente el 0.05 al 20 por ciento de un polímero soluble en agua, tal como, por ejemplo, poli (óxido de etileno) , poli (etilenglicol ) , poli (alcohol vinílico) , poli (vinilpirrolidina) , poli (ácido acrílico) , poli (metacrilato de hidroxietilo) , hidroxietiletilcelulosa, hidroxie-tilcelulosa, quitosano, y mezclas de los mismos. Estas formulaciones poliméricas también pueden contener un dispersante, tal como carboximetilcelulosa de sodio (del 0.5 al 5.0 por ciento). Otros excipientes múcoadhesivos preferidos para composiciones líquidas son los que permiten que la composición se administre como un líquido fluible, pero que harén que la composición se gelifique sobre la piel, proporcionando de esta manera un efecto bioadhesivo que actúa para mantener los agentes terapéuticos en el sitio de la lesión durante un período de prolongado. Los polisacgt£Í»¾ aniónicos pectina y gelán son ejemplos de materiales *< 1?, cuando se formulan en una composición adecuada, se gelifican sobre la piel, debido a la presencia de cationes erizos fluidos mucosos. Las composiciones líquidas que contienen pechina o gelán, normalmente consistirán en del 0.01 al 20 por ciento en peso/volumen de la pectina O gelán en agua o en un sistema reg%l dor acuoso. Otras composiciones útiles que promueven la mucoadhe- sión y la retención terapéutica prolongada en la dermis y en la epidermis, son las dispersiones coloidales que contienen del 2 al 50 por ciento de partículas coloidales, tales como sílice o dióxido de titanio. Estas formulaciones se forman como un líquido fluible con una baja viscosidad; sin embargo, las partículas interactúan con la glicoproteína, en especial la mucina, transformando el líquido en un gel viscoso, y proporcionando una mucoadhesión efectiva (por ejemplo, patentes US 5,993,846 y 6, 319, 513) . Los bioadhesivos y los polímeros bio-erosionables son útiles como un método alternativo de cierre de heridas, o como un vehículo de suministro de fármacos. Los bioadhesivos son una alternativa particularmente útil para las suturas, para el cierre de heridas en las poblaciones geriátricas, donde la piel es particularmente frágil. Cualquiera de los bioadhesivos o polímeros bien conocidos es adecuado para utilizarse con los péptidos trifolios de esta invención (por ejemplo, patentes US £¾ÍÍÍÍ$4; 6, 159, 498; y 6,284,¾|f. Los péptidos trifolios se incorporan en el adhesivo o í* el polímero mediante cualquier método adecuado para incorporar cualquier otro agente terapéutico en estos productos. El método particular dependerá de la y del proceso de fabricación. Materiales Médicos Los materiales de sutura, los parches estériles para heridas (oclusivos y semi-oclusívos, por ejemplo cojines de gasa) , los parches tópicos, las películas adhesivas, y los adhesivos de tejido, se pueden impregnar con los péptidos trifolios de la presente invención, y se pueden utilizar en un sitio de incisión para promover el sanado dérmico y epidérmico. Cualquiera de los materiales de sutura, parches para heridas, parches tópicos, películas adhesivas, y adhesivos de tejido, también puede contener polímeros y alginatos bio-erosionables consistentes en factor trifolio intestinal. Estas formulaciones se pueden hacer de conformidad con los métodos conocidos y convencionales para preparar estas formulaciones. Por ejemplo, las suturas hechas de monofilamentos se pueden impregnar cargando la solución polimérica con un péptido trifolio antes de la extrusión. El material de sutura también se puede impregnar mediante ciclos repetidos de remojo/secado, utilizando una solución que contenga al péptido trifolio. El número de ciclos depende de la concentración del péptido trifolio en la solución de remojo, y de la cantidad final método de impregnación particularmente efectivo para los trifolio quemadu ras, impregnados con un péptido trifolio, también se pueden preparar mediante métodos convencionales. Normalmente, el péptido trifolio estará presente en un gel viscoso (por ejemplo, hidrogel), separado de la lesión dérmica por una tela permeable que no se adhiera a la herida. Agentes Terapéuticos Péptidos Trifolios Los péptidos trifolios terapéuticos normalmente son péptidos trifolios de mamífero o fragmentos de los mismos. De preferencia, se utilizan los péptidos trifolios humanos o sus fragmentos; sin embargo, se pueden utilizar péptidos trifolios de otras especies, incluyendo de rata, ratón, y de primates no humanos. Típicamente, el péptido trifolio es el factor trifolio intestinal (ITF); sin embargo, también son útiles el polipéptido espasmolítico (SP) , o el pS2. Los péptidos trifolios o los fragmentos se administran en 1 a 5,000 mg por dosis, de preferencia en 5 a 2,500 mg por dosis, o más preferiblemente en 10 a 1,500 mg por dosis, dependiendo de la naturaleza y condición de la lesión que se esté tratando, de la frecuencia y duración anticipadas de la terapia, el péptido trifolio. Los p^p s trifolios se administran normalmente de 1 a 5 veces al día. Fragmentos Terapéuticos de Factor Trifolio Intestinal (ITF) Los fragmentos detractor trifolio intestinal particulares retienen la actividad biológica, y se pueden utilizar comó sustitutos en cualquier método o ; Composición en que se utilice el factor trifolio intestinal. Los métodos y composiciones que contengan factor trifolio intestinal, en donde estos fragmentos de factor trifolio intestinal pueden ser sustitutos, se describen, por ejemplo, en las patentes US 6,063,755, y 6,221,840, y en las solicitudes de patente US 10/131,363, presentada el 24 de abril de 2002, 60/317, 657, presentada el 6 de septiembre de 2001, 60/327,673, presentada el 5 de octubre de 2002, 60/333,836, presentada el 28 de noviembre de 2001, y 60/367,574, presentada el 26 de marzo de 2002 (incorporadas en la presente por referencia) . Los fragmentos de factor trifolio intestinal particularmente útiles que retienen la actividad biológica incluyen al polipéptido correspondiente a los residuos de aminoácidos 15-73 de la SEQ ID NO: 1 (ITF15.73), y a los residuos de aminoácidos 21-73 de la SEQ ID NO: 1 (ITF21_73) . Otros fragmentos de factor trifolio intestinal útiles se forman en seguida de la disociación del residuo de fenilalanina C-terminal (es decir, ITF^a, ITF15.12, especie larga de factor trifolio intestinal, tal como el factor trifolio intestinal de longitud completa (por ejemplo, SEQ ID NO: 4) , o el ITF15.73, cuando se mantenga el cultivo de fermentación a un pH de aproximadamente 5.0. Agentes Anti-Inflamatorios Cualquier agente -inflamatorio adecuado se puede formular con el péptido trifolio, y se puede emplear utilizando el método de esta invención. Los agentes -inflamatorios adecuados incluyen, pero no se limitan a, fármacos -inflamatorios no esteroidales (por ejemplo, ibuprofeno y tacrolimus), inhibidores específicos de ciclo-oxigenasa-2 tales como rofecoxib (Vioxx®) y celecoxib (Celebrex®) . Se pueden utilizar las concentraciones inflamatorias que se sepa que son efectivas enseguida de la administración. Por ejemplo, el ibuprofeno puede estar presente en la composición en concentraciones suficientes para suministrar áSfc3f'é'*-.:5 y 800 mg al día a la Agentes Anti-Microbianos Se puede utilizar cualquiera de los muchos agentes agentes. Los agentes anti-microbianos incluyen antí-bacterianos, anti-fúngicos, y anti-virales. Aunque los agentes anti-bacterianos más ampliamente utilizados para la piel son peróxido de beñzoílo, povidona-yodo, ácido azelaico, retinoides, clindamicina, y eritromicina, otros ejemplos de agentes anti-bacterianos (antibióticos) incluyen las penicilinas (por ejemplo, penicilina G, ampicilina, metilicina, oxacilina, y amoxicilina) , las cefalosporinas (por ejemplo, cefadroxil, ceforanida, cefotaxima, y ceftriaxona) , las tetraci-clinas (por ejemplo, doxiciclina, minociclina, y tetraciclina) , los aminoglicósidos (por ejemplo, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, estreptomicina, y tobramicina) , los macrólidos (por ejemplo, acitromicina, claritromicina, y eritromicina), las fluoroquinolonas (por ejemplo, ciprofloxacina, lomefloxacina, y norfloxacina) , y otros antibióticos, incluyendo cloranfenicol, clindamicina, cicloserina, isoniacida, rifampina, y vancomicina. Los agentes anti-virales son sustancias capaces de destruir o de suprimir la réplica de virus. Los ejemplos de los agentes anti-virales incluyen uno de ribofuranosil-1, 2, -triazol- Se pueden utilizar concentraciones anti-microbianas qué se sepa que son efectivas en seguida de la administración tópica. Por ejemplo, la tetraciclina puede estar presente en la composición en concentraciones que se sepa que proporcionan entre 100 y 1,000 mg al día a la lesión en seguida de su aplicación tópica. Analgésicos y Anestésicos En las composiciones de la invención, se puede utilizar cualquiera de los analgésicos tópicos comúnmente utilizados. El analgésico está presente en una cantidad tal que se proporcione a la lesión de la piel una concentración de entre la mitad y el 5 por ciento de concentración para lidocaína (por ejemplo, de 5 a 50 mg/ml en 20 a 40 mi por dosis de líquido) . Los ejemplos de hidrocodona, y oxicodona. Cualquiera de estos analgésicos también se puede co-formular con otros compuestos que tengan propiedades analgésicas o anti-inflamatorias, taléS como acetaminofeno, aspirina, e ibuprofeno. Esteroides Los esteroides se pueden utilizar para tratar lesiones de la piel, y se pueden formular para utilizarse en las composiciones de la presente invención. Normalmente, los agentes esteroidales tópicos empleados incluyen, pero no se limitan a, fluocinolona, triamcinolona, betametazona, diflucortolona, fluticasona, hidrocortisona, mometasona, metilprednisolona, y clobetasol. En los casos extremos de irritación de la piel, también se pueden administrar agentes esteroidales sistémicos tales como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, betameta- sona, dexametasona, triamcinolona, e hidrocortisona. Dosificaciones Todos los agentes terapéuticos empleados en las composiciones tópicas de la presente invención, incluyendo al componente de péptido trifolio, se pueden utilizar en los intervalos de dosis actua¾j|jr conocidos y utilizados para estos agentes. Los siguientes son ejemplos ilustrativos de los intervalos de dosis para los - .ingredientes activos de las composiciones de la invención. Se pueden emplear diferentes concentraciones ya sea fiel péptido trifolio o de los otros agentes, dependiendo de la condición clínica del paciente, de la meta de la terapia (tratamiento o profilaxis) , y de la duración o severidad anticipada del daño para el que se esté dando el agente. Las consideraciones adicionales en la selección de la dosis incluyen: etiología de la enfermedad, edad del paciente (pediátrico, adulto, geriátrico) , la salud general, y la co-patología. Producción de Péptidos Trifolios Los péptidos trifolios y los fragmentos se pueden producir mediante cualquier método conocido en la materia para la expresión de proteínas recombinantes . Los ácidos nucleicos que codifiquen a los péptidos trifolios (por ejemplo, factor trifolio intestinal humano (Figuras 4 y 7), pS2 humano (Figuras 5 y 8), y polipéptido espasmolítico humano (Figuras 6 y 9) , o los fragmentos de los mismos, se pueden introducir en diferentes tipos de células o en sistemas sin células para la expresión, permitiendo de esta manera la producción a gran escala, la purificación, y la terapia del paciente. Se pueden generar sistemas de expresión de péptido trifolio eucarióticos y procarióticos en los que se introduzca Se pueden utilizar construcciones en las que el ADNc del péptido trifolio contenga todo el marco de lectura abierta insertado en la orientación correcta ea¾ un plásmido de expresión, para la expresión de la proteina. Los sistemas de expresión procarióticóS y eucarióticos permiten la expresión y recuperación de proteínas de fusión de péptido trifolio, en donde el péptido trifolio se enlaza covalentemente a una molécula de marca, que facilita la identificación y/o la purificación. Se puede diseñar un sitio.de disociación enzimática o química entre el péptido trifolio y la molécula de marca, de tal manera que se pueda remover la marca en seguida de la purificación. Los vectores de expresión típicos contienen promotores que dirijan la síntesis de grandes cantidades de ARNm correspondiente al ácido nucleico del péptido trifolio insertado, en las células que tengan plásmidos. También pueden incluir una secuencia de origen de réplica eucariótico o procariótica que permita su réplica autónoma adentro del organismo anfitrión, secuencias que codifiquen rasgos genéticos que permitan que se seleccionan las células que contengan al vector en la presencia de fármacos de otra manera tóxicos, y secuencias que aumenten la eficiencia con la que se traduzca el ARNm sintetizado. Los vectores estables a largo plazo se pueden mantener como entidades de réplica libre mediante la utilización de elementos regulado- res, por ejemplo, de virus (por ejemplo, las secuencias OriP a partir del genoma del Virus Epstein Barí) . También se pueden producir lineas celulares que tengan integrado el vector en el ADN genómico, y de esta maner¾ se produce él producto genético sobre una base continua. La expresión de secuencias extrañas en bacterias, tales como Escherichia coli, requiere de la inserción de una secuencia de ácido nucleico de péptido trifolio en un vector de expresión bacteriano. Estos vectores de plásmido contienen varios elementos requeridos para la propagación del plásmido en bacterias, y para la expresión del ADN insertado en el plásmido. La propagación de la bacteria que solamente lleva al plásmido se logra mediante la introducción en el plásmido de secuencias codificadoras de marcador seleccionable, que permiten que crezcan las bacterias que llevan plásmido en la presencia de fármacos de otra manera tóxicos. El plásmido también contiene un promotor de transcripción capaz de producir grandes cantidades de ARNm a partir del gen clonado. Estos promotores pueden ser (pero no son necesariamente) promotores inducibles que inicien la transcripción después de su inducción. El plásmido también contiene de preferencia un polienlazador para simplificar la inserción del gen en la orientación correcta dentro del vector. También se pueden utilizar células de mamífero para expresar un péptido trifolio. Se pueden hacer clones de líneas celulares estables o transitorios utilizando vectores de expresión del péptido trifolio para producir los péptidos trifolios en la forma soluble (truncada y marcada) . Las líneas celulares apropiadas incluyen, por ejemplo, las líneas celulares COS, HEK293T, CHO, o NIH. Una vez que se constrtíyén los vectores de expresión apropiados, se introducen en una célula hospedera apropiada mediante técnicas de transformación, tales como, pero no limitándose a, transfección con fosfato de calcio, transfección con DEAE-dextrano, electroporación, microinyección, fusión del protoplasto, o transfección mediada por liposomas. Las células hospederas que se transfectan con los vectores de esta invenció pueden incluir (pero no se limitan a) células de E. coli u otras bacterias, levadura, hongos, de insectos (utilizando, por ejemplo, vectores baculovirales para la expresión en células de insectos SF9) , o células derivadas de ratones, seres humanos, u otros animales. También se puede utilizar la expresión in vitro de péptidos trifolios, fusiones, o fragmentos de polipéptido codificados por el ADN clonado. Los técnicos en el campo de la biología molecular entenderán que se pueden utilizar una amplia variedad de sistemas de expresión y sistemas de purificación para producir los péptidos trifolios recombinantes y fragmentos de los mismos. Algunos de estos sistemas se describen, por ejemplo, en Ausubel y colaboradores (Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, New York, 2000, incorporado en la presente por referencia) . Las plantas transgénicas, las células de plantas, y las algas, también son particularmente útiles para generar péptidos trifolios recombinantes, para utilizarle en los métodos y composiciones de la invención. Por ejemplo, se pueden crear plantas de tabaco transgénicas . o.: células de plantas de tabaco transgénicas cultivadas que expresen un péptido trifolio, utilizando técnicas conocidas en la materia {ver, por ejemplo, patentes US 5,202,422 y 6,140,075) . También se pueden utilizar sistemas de expresión de algas transgénicas para producir los péptidos trifolios recombinantes (ver, por ejemplo, Chen y colaboradores, Curr. Genet. 39:265-370, 2001) . Una vez que se expresa una proteina recombinanté, se puede aislar de los Usados celulares utilizando técnicas de purificación de proteínas, tales como cromatografía por afinidad. Una vez aislada, la proteína recombinanté, si se desea, se puede purificar adicionalmente, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC; por ejemplo, ver Fischer, Laboratory Techniques In Biochemistry And Molecular Biology, Work y Burdon, editores, Elsevier, 1980) . Los polipéptidos de la invención, en particular los fragmentos de péptidos trifolios, también se pueden producir mediante síntesis química utilizando, por ejemplo, síntesis en fase sólida de Merrifield, síntesis en fase de solución, o una combinación de ambas (ver, por ejemplo, los métodos descritos en Solid Phase Peptide Synthesis, segunda edición, 1984, The Pierce Chemical Co . , Rockford, Illinois, Estados Unidos) . Opcionalmente, luego se pueden fragmentos de péptido mediante química de ensamble de péptidos convencional. Los siguientes e emplos pretenden ilustrar el principio de la presente invención y.-las circunstancias cuando se índica la terapia con péptido trifolio. Los siguientes ejemplos no pretenden ser limitantes. Ejemplo 1 : Terapia con Factor Trifolio Intestinal En Seguida de Una Intervención Quirúrgica Para agilizar el sanado de una incisión quirúrgica y reducir la formación de cicatriz, al paciente quirúrgico se le administran preparaciones que contengan factor trifolio intestinal, utilizando una variedad de modalidades. Justo antes de la cirugía, se aplica un gel que contenga factor trifolio intestinal a la piel en el sitio de la incisión inminente. Enseguida del procedimiento quirúrgico, se irriga la incisión con suero estéril, o con otra solución de irrigación, que contenga 25 mg/ml de factor trifolio intestinal. La incisión se cierra utilizando seda de sutura impregnada con factor trifolio intestinal, y el sitio de la incisión se trata con una preparación en pasta o gel que contenga 5 mg/ml de factor trifolio intestinal. La pasta o gel que contiene factor trifolio intestinal se vuelve a aplicar durante cada cambio de vendas. De preferencia, la pasta o gel se vuelve a aplicar durante cuando menos tres días, más preferiblemente durante 5 días, y de una manera muy preferible durante 7 días, o inclusive 10 días, o hasta que sane completamente la incisión, y se remuevan suturas o sean absorbidas por el cuerpo. Ejemplo 2: Tratamiento de Quemadura La meta final del manejo de una herida por quemadura es el cierre y sanado de la herida. En este aspecto, la formación de cicatriz es un resultado común de las quemaduras de segundo y tercer grados. Dado que se forman cicatrices cuando la capacidad proliferativa y migratoria de los fibroblastos excede a aquélla de las células epiteliales, las terapias que promuevan la restitución epitelial reducirán la formación de cicatriz. En adición, se sabe que la administración tópica o sistémica de un anti-microbiano puede reducir dramáticamente la carga bacteriana de las heridas por quemadura, y reducir la incidencia de infección en la herida por quemadura. Tres agentes anti-microbianos tópicos ampliamente utilizados, es decir, crema de sulfadiacina de plata, crema de acetato de mafenida, y nitrato de plata, se pueden mezclar, solos o en combinación, con el factor trifolio intestinal, para tratar heridas por quemadura. Por consiguiente, las victimas de quemaduras se tratan con una pasta o gel que contenga sulfadiacina de plata al 1 por ciento, crema de acetato de mafenida, y/o nitrato de plata, junto con un analgésico tópico, y 10 mg/ml de factor trifolio intestinal. El tratamiento tópico se vuelve a aplicar cada 12 horas por la duración de la terapia. En adición a la aplicación tópica del ungüento que contenga factor trifolio intestinal, el sitio de la quemadura se puede envolver en ufr vendaje impregnado con factor trifolio intestinal. Normalmente, la terapia analgésica y antibiótica se terminará una vez que se haya un desarrollo capilar y epitelialización satisfactorios. Con el objeto de minimizar l -formación de cicatriz, se continúa la terapia con factor trifolio intestinal hasta que esté completa la epitelialización. En el caso de una infección de herida invasiva, se puede administrar un tratamiento sistémico con antibióticos junto con el tratamiento tópico con la terapia de factor trifolio intestinal. Ejemplo 3: Tratamiento de Lesiones Herpéticas Los pacientes que sufran lesiones causadas por cualquiera de los virus de herpes simplex (HSV) pueden ser tratados con una combinación o con una monoterapia que contenga factor trifolio intestinal. Las lesiones herpéticas normalmente están en la cara o en los genitales, y se tratan con agentes anti-virales . Tanto HSV I como HSV II se transmiten por contacto directo con una lesión abierta, o a través de un contacto secundario con objetos infectados. Por consiguiente, los agentes que promuevan el sanado epidérmico no solamente repararán el daño cosmético creado por la lesión, sino que también reducirán la posibilidad de transmisión viral. En la actualidad, las lesiones herpéticas se tratan con terapia anti-viral convencional administrada oralmente. De conformidad con esta invención, el factor trifolio intestinal se administra de una manera (SSaeurrente en una preparación tópica (por ejemplo, pasta o gel) , en 5 mg/ml . De una manera alternativa, el anti-viral se co-formula con el factor trifolio intestinal para la administración tópica. Para el tratamiento de lesiones severas, la cantidad de Tactor trifolio intestinal se puede aumentar hasta 25 mg/ml o más, y se puede combinar además con medicamentos que alivien los síntomas secundarios. Por ejemplo, se pueden incluir corticosteroides en la preparación tópica para aliviar la comezón. Normalmente, el medicamento se aplica cada 12 horas a la lesión, hasta que ceda el brote y se resuelva la lesión. La lesión se puede cubrir con un parche o gasa impregnada con el anti-viral y el factor trifolio intestinal como un medio alternativo y más conveniente de suministro de fármacos. Ejemplo 4: Tratamiento de Dermatitis de las Manos El tratamiento de dermatitis de las manos está en su mayor parte concernido con evitar los irritantes, el tratamiento de la infección secundaria, y la reducción de la inflamación. Las lesiones de la mano se pueden tratar con parches frescos impregnados con péptidos trifolios para secar y limpiar las lesiones inflamatorias agudas, así como para reducir el hincha-miento. También se debe administrar a las lesiones una aplicación de glucocorticoide tópico de potencia media a alta (por ejemplo, hidrocortisona al 4 por ciento en peso/volumen) formulado con 5 mg/ml de factor trifolio intestinal. Los péptidos trifolios que contengan esferoide tópicos se pueden vol\rer a aplicar durante Las manos de un paciente ectado deben ser protegidas con guantes para mantener los parches, el glucocorticoide, y el factor trifolio intestinal en su lugar. Si es necesario, también se puede administrar un est roide sistemico. También se recomienda el tratamiento con formulaciones antibióticas tópicas que contengan péptidos trifolios para limitar las infecciones secundarias .

Claims (48)

1. Un método par1!' tratar o prevenir una lesión de la' piel de un mamífero, que comprende administrar a la lesión, o la región de la piel donde ? t a prevenirse una lesión, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido trifolio o fragmento biológicamente activo del mismo.

2. El método de la reivindicación 1, donde dicho péptido trifolio es el polipéptido espasmolítico, pS2, o el factor trifolio intestinal (ITF).

3. El método de la reivindicación 1, donde dicho fragmento biológicamente activo es ITF15_73, ITF2i-73, ITF15_72, o

4. El método de la reivindicación 1, donde dicho mamífero es un ser humano.

5. El método de la reivindicación 4, donde dicho ser humano es un infante pre-término.

6. El método de la reivindicación 1, donde dicha lesión es una lesión traumática, una lesión quirúrgica, una quemadura, o una úlcera de presión.

7. El método de la reivindicación 1, donde dicha lesión es una reacción alérgica, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, o acné.

8. El método de la reivindicación 1, donde dicha lesión es ocasionada por una infección bacteriana, viral o fúngica .

9. El método de la; reivindicación 8, donde dicha lesión es ocasionada por un virus del herpes o un virus de papiloma .

10. El método .de la reivindicación 1, donde dicha lesión es ocasionada por tlfrapia anti-neoplástica .

11. El método de la reivindicación 1, donde dicho método comprende además administrar a dicho mamífero un segundo agente o régimen terapéutico.

12. El método de la reivindicación 11, donde dicho segundo agente terapéutico es un agente de bloqueo ultravioleta.

13. El método de la reivindicación 11 , donde dicho segundo agente terapéutico es un agente anti-inflamatorio .

14. El método de la reivindicación 11 , donde dicho segundo agente terapéutico es un esteroide.

15. El método de la reivindicación 14, donde dicho esteroide es un corticoesteroide .

16. El método de la reivindicación 14, donde dicho esteroide es seleccionado del grupo que consiste en fluocinolona, betametasona, diflucortolona, fluticasona, mometasona, metilpred-nisolona, clobetasol, glucocorticoide, triamcinolona, hidrocorti-sona, fluticasona, budesónida, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, y beclometasona .

17. El método de la reivindicación 11, donde dicho segundo agente terapéutico es un agente anti-bacteriano, un agente anti-fúngico, o un agente anti-viral. '· i

18. El métodó'¾g la reivindicación 17, donde dicho agente anti-bacteriano es uná*1 penicilina, una cefalosporina, una tetraciclina, un aminoglicósido, peróxido de benzoilo, povidona yodo, ácido azelaico, retinoide, clindamicina, o eritromicina .

19. El método & la reivindicación 17, donde dicho agente anti-fúngico es ácido benzoico, alcanolamida undecilénica, ciclopirox olamina, polienos, imidazola, alilamina, tiocarbamato, clindamicina, econaxola, fluconozola, flucytosina, griseofulvina, nistatina, clotrimazola, amfotericina B, cetoconozola, enilcona-zola, itraconazola, butaconazola, tioconazola, o micohazola .

20. El método de la reivindicación 17, donde dicho agente anti-viral es aciclovir.

21. El método de la reivindicación 11, donde dicho segundo agente terapéutico es un agente analgésico.

22. El método de la reivindicación 21, donde dicho analgésico es lidocaina, benzocaina, o un opiato.

23. El método de la reivindicación 11, donde dicho segundo agente terapéutico es antralina, un retinoide, un análogo de vitamina D, metotrexato, una benzodiazepina, o una ciclospori-na .

24. El método de la reivindicación 11, donde dicho péptido trifolio y dicho segundo agente terapéutico son administrados en la misma formulación.

25. El método de la reivindicación 11, donde dicho péptido trifolio y dicho segundo agente terapéutico son adminis- trados en formulaciones-diferentes.

26. El método de la reivindicación 11, donde dicho péptido trifolio y dicho segundo agente terapéutico son administrados por diferentes rutas de administración.

27. El método de la reivindicación 11, donde dicho péptido trifolio y dicho segundo agente terapéutico son administrados dentro de 24 horas uno de otro.

28. Una composición farmacéutica adecuada para administración tópica a la piel de un mamífero, donde dicha composición comprende un péptido trifolio o un fragmento biológicamente activo del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable .

29. La composición de la reivindicación 28, donde dicho péptido trifolio o fragmento biológicamente activo del mismo es un polipéptido espasmolítico, pS2, o factor trifolio intestinal .

30. La composición de la reivindicación 28, donde dicho fragmento biológicamente activo es ITF15_73, ITF21-73, ITF1S.7Z, ° ITF21_72.

31. La composición de la reivindicación 28, donde dicha composición comprende además un agente muchoadhesi o, o un agente osmótico.

32. La composición de la reivindicación 28, donde dicha composición comprende además un segundo agente terapéutico.

33. La composición de la reivindicación 32, donde dicho segundo agente terapéutico es un o un analgésico.

34. La composición te:; la reivindicación 33, donde dicho analgésico es lidocainii¡ li€hzocaiña, o un opiato.

35. La composición de la reivindicación 32, donde dicho segundo agente terapéutico es un agérite anti-bacteriano, un agente anti-fúngico, o un agente anti-viral.

36. La composición de la reivindicación 35, donde dicho agente anti-bacteriano es una penicilina, una cefalospori-na, una tetraciclina, un aminoglicósido, peróxido de benzoilo, ácido azelaico, retinoides, povidona yodo, clindamicina, o eritromicina .

37. La composición de la reivindicación 35, donde dicho agente anti-fúngico es ácido benzoico, alcanolamida undecilénica, ciclopirox olamina, polienos, imidazola, alilamina, tiocarbamato, clindamicina, econaxola, fluconozola, flucytosina, griseofulvina, nistatina, clotrimazola, cetoconozola, enilconazo-la, itraconazola, butaconazola, tioconazola, miconazola o amfotericina B.

38. La composición de la reivindicación 35, donde dicho agente anti-viral es aciclovir.

39. La composición de la reivindicación 32, donde dicho segundo agente terapéutico es un esteroide.

40. La composición de la reivindicación 39, donde dicho esteroide es un corticoesteroide . . 44 -;-.;'

41. La composición de la reivindicación 39, donde dicho esteroide es fluocinolona, betametasona, diflucortolona, fluticasona, mometasona, metilprednisolona, clobetasol, glucocor-ticoide, triamcinolona, hidrocortisona, fluticasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, beclometasona, o budesónida .

42. La composición de la reivindicación 32, donde dicho segundo agente terapéutico es antralina, un retinoide, un análogo de vitamina D, metotrexato, una benzodiazepina, o ciclosporina .

43. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, donde dicha composición es un rocío, ungüento, pasta, espuma, loción, gel, solución, o suspensión.

44. Un material médico, que comprende un péptido trifolio o un fragmento biológicamente activo del mismo.

45. El material médico de la reivindicación 44, donde dicho péptido trifolio es el polipéptido espasmolítico, pS2, o factor trifolio intestinal.

46. El material médico de la reivindicación 44, donde dicho fragmento biológicamente activo es ITF1S_73, ITF2 1-73 , ITF15_72, o ITF21_72.

47. El material médico de la reivindicación 44, donde dicho material médico es seleccionado del grupo que consiste en aderezos de hidrogel tópicos, parches, aderezos para heridas oclusivos, aderezos para heridas semi-oclusivos , adhesivos de tejidos, suturas, y películas adhesivas ¿

48. La composición de la reivindicación 47, donde dicha sutura comprende material seleccionado del grupo que consiste en tripa, seda, colágeno, polímero de ácití ^^Lcólico, y nylon. Résumen Esta invención se refiere a /métodos de tratar y prevenir daños a la epidermis y la dermis por administr¾fe.Dp ' local de péptidos de trifolio. El péptido de trifolio puede ser administrado ya sea solo "o en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo agentes anti-microbianos, agentes antiinflamatorios, o analgésicos.