MXPA04003045A - Uso de una dosis especifica de fondaparinux para el tratamiento de acs. - Google Patents
Uso de una dosis especifica de fondaparinux para el tratamiento de acs.Info
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Abstract
La invencion se refiere al uso de una dosis de 2,5 Mg. del pentasacarido metil O-(2- deoxi-2 -sulfoamino -6-O- SULFO- a-D- glucopiranosilo) -(1-4) -O-(acido B-D-glucopiranosil uronico) -(1-4)-O -(acido 2 -O-sulfo-a -L-idopiranosido, o una sal farmaceutica aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de los Sindromes Coronarios Agudos (ACS).
Description
USO DE UNA DOSIS ESPECÍFICA DE FONDAPARINUX SODIO PARA ÉL TRATAMIENTO DE ACS
La invención se refiere a un nuevo uso de una dosis especifica de fondaparinux sodio para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los Síndromes Coronarios Agudos. Los Síndromes Coronarios Agudos (ACS) representan un importante problema de salud que lleva a un gran número de hospitalizaciones (1 millón en los EE.UU.12 a 2,5 millones en todo el mundo) (Braunwald E. y colaboradores, Department of Health and Human Services 1994; 10:154 / Cannon CP., Journal of Thrombosis and Thrombolysis 1995; 2 : 205-218) y una alta tasa de mortalidad/reinfarto de 10% a los 3 meses, y hasta 17% a los 24 meses (varios estudios efectuados en las décadas de 1960 y 1970) (Bertrand M. E. y colaboradores, European Heart Journal 2000; 21:1406-1432). Existe evidencia patológica y angiogáfica de que los ACS son el resultado de una placa ateroesclerótica rota o erosionada con trombosis coronarla superpuesta de grados variables. En pacientes con ACS sin elevación del segmento ST (=Angina Inestable / Infarto Agudo al Miocardio sin onda Q (A I), la estrategia de tratamiento apunta a aliviar la isquemia y los síntomas asociados. Los fármacos antitrombóticos son un componente importante de la estrategia terapéutica, según recomendación de la conferencia de consenso ACCP (Cairns J. A. y colaboradores, Chest 2001; 119:228S-252S). Se ha demostrado que la combinación de heparina (UFH) y
ácido acetilsalisílico (ASA) ha mejorado la evolución clínica de los pacientes con ACS sin elevación del segmento ST (El grupo RISC. Lancet 1990; 336:827-830 /Théroux. P. y colaboradores, Circulation 1993; 88 (parte 1 )-2045-2048 / Cohén M. y colaboradores, Am J Cardiol 1994; 89: 81 -88/ Oler A. , y colaboradores. JAMA 1996; 276:81 1 -815). Un meta-análisis por Eikelboom J. W. y colaboradores, (Lancet 2000; 355: 1936-1942 sugiere que la adición de UFH ó LMWH (heparinas de bajo peso molecular) a ASA por hasta 7 días disminuye la incidencia de MI no fatal o muerte en alrededor del 50% en pacientes con ACS sin elevación del segmento ST. Un meta-análisis de dos ensayos individuales usando enoxaparina sugiere la superioridad de la enoxaparina sobre UFH (Antman E.M. y colaboradores, Circulation 1999; 100: 1602-1608) . Actualmente, la enoxaparina es la LMWH más extensamente usada en el tratamiento de la fase aguda del ACS sin elevación del segmento ST. Tanto UFH como LMWH tienen un efecto sobre varias etapas de la cascada de coagulación de la sangre, inhibiendo tanto el factor Xa como la trombina (factor lia). El factor Xa cataliza la generación de trombina y posteriormente la trombina regula el último paso de la cascada de coagulación. La función principal de la trombina es la descomposición del fibrinógeno para generar monómeros de fibrina, que forman un gel insoluble por entrecruzamiento, iniciando asf la formación de trombos. Como un nuevo producto antitrombótico, el fondaparinux sodio (descrito en Chemical Synthesis to Glycosaminoglycans, Supplement to Nature 1991 , 350, 30-33), que es un inhibidor de factor Xa puro, conserva las ventajas de las LMWHS, como la administración subcutánea y la
ausencia de monitoreo biológico, y tiene ventajas adicionales tal como una síntesis química total controlada. Se ha demostrado en ambientes clínicos, que el fondaparinux sodio es eficaz en ACS. (Estudio Pentalyse, Eur Heart J, 2001 ; 22: 1716-1724). Para tratar a pacientes con ACS, la dosis de elección de UFH ó LMWHs es siempre una dosis tres a cuatro veces más alta que la dosis requerida para la profilaxis de la trombosis en vena profunda (DVT) (véase por ejemplo Turpie A. G. G. y colaboradores, Aren Intern Med / Vol. 161 , 25 de Junio de 2001 y las referencias citadas) . Debido a que la dosis de fondaparinux sodio para la profilaxis de DVT es de 2,5 mg (Turpie A.G.G. y colaboradores, N Engl J Med 2001 ; 344: 619-2 5/ Eriksson B. I . y colaboradores, N Engl J Med 2001 ; 345: 1298-1304 / Bauer K.A. y colaboradores, N Engl J Med 2001 ; 345: 1 305-10), la dosis para el tratamiento de ACS, de acuerdo con la práctica común, sería de alrededor de 7,5 - 10 mg diariamente. Sorprendentemente y al contrario de la práctica común en el arte, se ha encontrado ahora que una dosis tan baja como de 2 ,5 mg del pentasacárido metil 0-(2-deoxi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-(1 ?4)-0-(ácido ß-D-glucopiranosil urónico)-(1 ?4)-0-(2-deoxi-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-(1 ->4)-0-(ácido 2-O-sulfo-a-L-idopiranosil urónico)-(1 ?4)-2-deoxi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glucopiranosido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en particular su sal decasódica, fondaparinux sodio) , es eficaz y seguro para tratar a pacientes con ACS. Una sal farmacéuticamente aceptable aquí es una con
contraiones tales como iones de metales alcalinos o alcalino térreos, como sqdio, calcio o magnesio. Debido a que los regímenes terapéuticos para ACS consisten en una combinación de terapia antitrombótica y (un arreglo cada vez mayor de) terapias antiplaquetas las cuales, junto con los procedimientos invasivos, podrían llevar a un riesgo aumentado de sangramiento, la dosis mínima de un anticoagulante que sea eficaz y segura es la dosis más preferida. La dosis de esta invención es preferida en particular para el tratamiento de ACS sin elevación de ST (que comprende angina inestable ß infarto al miocardio sin onda Q) . La dosis del pentasacárido de esta invención es administrada como una inyección subcutánea a un paciente sometido a tratamiento. De preferencia, el paciente es un ser humano. El pentasacárido puede usarse como una composición farmacéutica que comprende dicho pentasacárido junto con auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término "aceptables" significa que son compatibles con los otros ingredientes de la composición y no son dañinos para los sujetos receptores de la misma. La composición farmacéutica para la administración parenteral de la dosis del pentasacárido de esta invención puede ser presentada en contenedores de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo en frascos sellados y ampollas, y también puede ser almacenada en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo de la adición de un vehículo
líquido estéril por ejemplo agua , antes del uso. Mezclado con auxiliares y líquidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los descritos en la referencia estándar, Gennaro y colaboradores, Remington 's Pharmaceutical Sciences (18a. Edición , Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente Parte 8 : "Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture") , el pentasacárido puede ser aplicado como una composición fluida, una preparación inyectable, en la forma de una solución, suspensión o emulsión . Pueden usarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, conteniendo agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol. La composición farmacéutica preferida es una solución salina isotónica del pentasacárido. La composición farmacéutica de acuerdo con la invención también puede ser presentada en la forma de una composición veterinaria, estas composiciones pueden prepararse por métodos convencionales en el arte. La invención se ilustra mejor mediante el siguiente ejemplo.
EJEMPLO Estudio de rangos de dosis de fondaparinux sodio en pacientes con angina pectoris inestable. Se efectuó un estudio de rangos de dosis controlado, aleatorio y de doble ciego, ensayando en paralelo cuatro niveles de dosis diarias de fondaparinux sodio (2,5, 4,0, 8,0 y 12,0 mg) y un régimen de dosis de enoxaparina (1 mg/Kg bid = dos veces al día). La eficacia (parámetro conjunto de muerte, AMI, isquemia recurrente) y la seguridad de las dosis
respectivas de fondaparinux sodio fueron evaluadas en pacientes con angina inestable / MI sin onda Q. Además, se comparó la seguridad y la eficacia de los cuatro diferentes niveles de dosis de fondaparinux sodio y enoxaparina 1 mg/Kg bid. 1. Evaluación de la eficacia El punto final primario de eficacia consistía en el conjunto de los siguientes eventos isquémicos, partiendo desde la primera administración de fármaco activo hasta e incluyendo el Día 9 (siendo el Día 1 el día de la primera administración de fármaco activo): · Muerte por cualquier causa excepto muerte relacionada con sangramiento. • Infarto agudo al miocardio (AMI), de acuerdo con la definición en el protocolo. • Isquemia recurrente sintomático (excluyendo episodios de isquemia durante o en cualquier momento después de CABG
(injerto de bypass en arteria coronarla) o PTCA (angioplastía coronaria transluminal percutánea)) o cualquier isquemia en el monitoreo por ECG con 12 conductores continuo por 48 horas (Mortara). En el caso de que un paciente experimentara uno de estos eventos, el resultado del conjunto binario era considerado como un fracaso del tratamiento. Por el contrario, si no se producía ninguno de los eventos mencionados más arriba, el resultado isquémico del conjunto era considerado como un éxito del tratamiento.
Análisis de eficacia El análisis primario para los parámetros de eficacia se efectuó en la población "según protocolo" (PP). La elección de los pacientes que serían excluidos de la población PP para los análisis de eficacia fue definida antes de que el ensayo dejara de ser a ciegas.
Análisis primario de eficacia Los resultados del análisis primario de eficacia se proporcionan en la Tabla 1 . Tabla 1 . Evaluación primaria de eficacia de acuerdo con la definición de protocolo del infarto al miocardio desde la primera inyección de agente activo hasta el Día 9 - El grupo según protocolo correspondiente excluía los pacientes con datos de Mortara insuficientes y sin punto final hasta el día 9.
No se observó respuesta a la dosis para el punto final primario en los cuatro grupos tratados con fondaparinux sodio.
Análisis secundario de eficacia Análisis de los puntos finales secundarios se resumen en la
Tabla 2 Tabla 2. Punto final clínico de acuerdo con la definición de protocolo del infarto al miocardio desde la primera inyección de agente activo hasta el Día 9 - El grupo según protocolo correspondiente incluía los pacientes con datos de Mortara insuficientes.
2. Evaluación de seguridad El punto final primario de seguridad era la incidencia de sangramiento mayor desde la primera administración de fármaco activo hasta e incluyendo el Día 9, de acuerdo con lo sentenciado por un comité Central de Sentencias (CAC) a ciegas. La incidencia de cualquier sangramiento mayor o menor fue considerada como un punto final secundario de seguridad.
Otros puntos finales de seguridad incluyen las muertes y todos los eventos adversos (estos últimos no informados aquí). El análisis de seguridad se efectuó en la población de "todos los pacientes tratados" (ATP).
Análisis de seguridad - sangramientos Las incidencias de sangramiento mayor, sangramiento menor o cualquier sangramiento se proporcionan en la Tabla 3. Tabla :3. Número (%) de pacientes con eventos de sangramiento sentenciados desde la primera ádministración de agente activo hasta el Día 9. Grupo de todos los pacientes tratados.
No se observaron diferencias relevantes entre los grupos de tratamiento ya sea para sangramiento mayor, sangramiento menor o "cualquier sangramiento" (o ya sea, mayor y/o menor). No se observaron sangramientos mayores en los grupos tratados con 2,5 mg. de fondaparinux sodio y enoxaparina. El riesgo de sangramiento en la población en tratamiento para ACS es heterogéneo y está relacionado con la incidencia de revascularización (PTCA y/o CABG). En el presente estudio, la incidencia de sangramiento mayor fue baja y la
mayóría de los eventos estaban relacionados con intervención coronaria. De los 8 sangramientos mayores en este estudio, 3 eventos estaban relacionados con CABG y 3 eventos estaban relacionados con angiografía coronaria. Un sangramiento mayor (grupo tratado con 4 mg de fondaparinux sodio) ocurrió después de una terapia trombolítica. Por lo tanto, el único sangramiento mayor sin factores mitigantes es el observado en el grupo tratado con 12 mg de fondaparinux sodio. Este tipo de sangramiento mayor (hematoma abdominal) ha sido informado en otros ensayos para evaluar la eficacia y la seguridad de una heparina de bajo peso molecular, en el tratamiento de pacientes con DVT (Levine M. y colaboradores, N Engl J Med 1996; 334:677-81 )
Análisis de seguridad-Muertes Las incidencias de muertes se resumen en la Tabla 4. Tabla 4. Número (%) de pacientes que murieron desde la p inyección de agente activo en adelante todos los pacientes tratados.
1 Las muertes ocurridas hasta el Día 30 también fueron incluidas en los
puntos finales primario/secundario de eficacia. No se observaron diferencias relevantes porcentaje de muertes entre los grupos de tratamiento. La mayoría de las muertes hasta el Día 3 0 fueron causadas por un evento cardíaco, según lo sentenciado por el Comité Central de Sentencias.
Resumen v conclusiones • Todas las dosis de fondaparinux sodio resultaron eficaces y al menos tan efectivas como la enoxaparina 1 mg/Kg bid, con una incidencia del punto final conjunto de 37,0 % en todos los grupos tratados con fondaparinux sodio acumulados, en comparación con 40,2% en el grupo tratado con enoxaparina. • No se demostraron diferencias significativas entre los grupos tratados con fondaparinux sodio y el grupo tratado con enoxaparina en cuanto a parámetros de seguridad. • En base a los datos para eficacia y seguridad 2.5 mg de fondaparinux sodio es la dosis óptima para el tratamiento del ACS. La dosis mínima eficaz y segura , (como se ve en la tabla 2, menos pacientes tendieron a sufrir muerte o AMI en el grupo tratado con 2,5 mg de fondaparinux sodio, en comparación con los otros grupos tratados con fondaparinux sodio).
Claims (4)
- REIVINDICACIONES 1 . Un uso de una dosis de 2,5 mg del pentasacárido metil 0-(2-deoxi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-( 1 ?4)-0-(ácido p-D-glucopiranosil urón¡co)-(1 -»4)-0-(2-deoxi-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-(1 ?4)-0-(ácido 2-O-sulfo-a-L-idopiranosil urónico)-(1 ->4)-2-deoxi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glucopiranosido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los Síndromes Coronarios Agudos (ACS).
- 2. El uso de la reivindicación 1 , caracterizado porque el pentasacárido está en la forma de su sal decasódica.
- 3. El uso de la reivind icación 1 ó 2 para el tratamiento de ACS sin elevación de ST.
- 4. Un método de tratamiento para pacientes que sufren de ACS , caracterizadp porque comprende la administración a dicho paciente de una dosis de 2, 5 mg del pentasacárido metil 0-(2-deóxi-2-su lfoa mino-6-0-sulfo-a-D-glucopiranos¡lo)-(1 -»4)-0-(ácido ß-D-glucopiranosil urónico)-( 1 ?4)-0-(2-deoxi-2-sulfoamino-3, 6-d i-0-sulfo-a-D-g lucopiranosilo)-( 1 ?4)-0-(ácido 2-O-sulfo-a-L-idopiranosil urónico)-( 1 ?4)-2-deoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glucopiranosido, o una sal farmacéuticamente acepta ble del mismo.
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