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MXPA04002943A - Difosfinas novedosas, sus complejos con metales de transicion y su uso en la sisntesis asimetrica. - Google Patents

Difosfinas novedosas, sus complejos con metales de transicion y su uso en la sisntesis asimetrica.

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Publication number
MXPA04002943A
MXPA04002943A MXPA04002943A MXPA04002943A MXPA04002943A MX PA04002943 A MXPA04002943 A MX PA04002943A MX PA04002943 A MXPA04002943 A MX PA04002943A MX PA04002943 A MXPA04002943 A MX PA04002943A MX PA04002943 A MXPA04002943 A MX PA04002943A
Authority
MX
Mexico
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formula
compound
compounds
chiral
preparation
Prior art date
Application number
MXPA04002943A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Dellis
Original Assignee
Synkem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synkem filed Critical Synkem
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Abstract

La invencion de refiere a difosfinas novedosas optimamente puras o racemicas de formula (i),(ver formula I)en donde: R1 y R2 representa un grupo cicloalquilo de (C5-C7), un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de cinco miembros; A representa (CH2-CH2) o CF2 la invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (I) como un ligando para preparar un complejo metalico, util como catalizador quiral en catalisis asimetrica, y catalizadores metalicos quirales que comprenden al menos un ligando de formula (I).

Description

DiFOSFINAS NOVEDOSAS, SUS COMPLEJOS CON METALES DE TRANSICION Y SU USO EN LA SINTESIS ASIMETRICA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a la difosfinas novedosas racémicas o quirales útiles como ligandos bidentados en la síntesis de complejos metálicos y, más particularmente, catalizadores que se pretenden especialmente para llevar a cabo la hidrogenación asimétrica catalítica. La catálisis asimétrica tiene la ventaja de permitir la preparación directa de isómeros ópticamente puros mediante la inducción asimétrica sin la necesidad de resolver las mezclas racémicas. La técnica precedente ya ha descrito ciertos ligandos difosforosos comúnmente utilizados en la preparación de complejos metálicos para la catálisis asimétrica de las reacciones de hidrogenación, reacciones de carbonilación, reacciones de hidrosililación, reacciones para la formación de enlaces C-C o incluso reacciones para la ¡somerización asimétrica de aliiaminas. En particular se pueden mencionar 2f2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-bi-naftil (BINAP) o [(5,6), (5',6')-bis (metilendioxi)bifenil-2,2'-diil]bis- (difenilfosfina) (SEGPHOS), descritos en la solicitud de patente publicada bajo el número EP 850 145. Es deseable desarrollar ligandos quirales novedosos con el objeto de mejorar la selectividad de las reacciones (diaestereoselectividad y enantioselectividad).
Por lo tanto la presente invención se refiere a derivados difosfina novedosos, en forma racémica u ópticamente pura, de fórmula (I): En la cual: -Ri y f¾ son cada uno independientemente: un grupo cicloalquilo de (C5-C7), un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un uno o más grupos alquilo de (CrC4), alcoxi de (C C4) o dialquilamino de (C1-C4) o por un átomo de halógeno, o un grupo heteroarilo de 5 miembros; y -A es un grupo etileno (CH2-CH2) o un grupo CF2. Se entiende que un grupo heteroarilo de 5 miembros significa por ejemplo un grupo 2- furanilo, 3- furanilo, 2- benzofuranilo o 3 benzofuranilo. Se entiende que alquilo tiene el significado de un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado. Se entiende que alquilo de (Ci-C4) significa un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alcoxi" denota un radical O-alquilo en el cual el alquilo es como se definió anteriormente. Se entiende que átomo de halógeno significa un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. De conformidad con una característica particular, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en la cual y R2 son idénticos y, más particularmente, en la cual Ri, R2 y A son como se definieron para (I) y R es un grupo alquilo de (C1-C4) o un grupo fenilo opcionalmente sustituido. ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula (I), en forma ópticamente pura, (R) o (S), o en forma racémica, se pueden preparar mediante la reducción del compuesto de fórmula (IIA): en la cual i, R2 y A son como se definieron para (I), respectivamente en la forma correspondiente ópticamente pura, (R) o (S), en la forma racémica, por ejemplo mediante la reacción con un agente reductor, tal como triclorosilano, en la presencia de una amina, tal como tributilamina. El compuesto (IIA) en forma ópticamente pura se obtiene por ejemplo mediante la resolución del compuesto (IIA) en forma racémica mediante la formación de un complejo con el ácido (-)-L- dibenzoiltartárico o el ácido (+)-D- dibenzoiltartárico o con otros ácidos quirales, como se describe en la técnica precedente para este tipo de resolución. Los enantiómeros también se pueden preparar mediante la separación por cromatografía en fase quiral. Los compuestos de fórmula (IIA), en forma racémica u ópticamente pura, los cuales son intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula (I), son compuestos novedosos y forman una parte integral de la invención.
Los compuestos de fórmula (HA) se pueden preparar a partir de los compuestos (III A): en los cuales Ri, R2 y A son como se definieron para (I), mediante la reacción con un compuesto organolitio, tal como tert-butillitio, en la presencia de tricloruro de hierro y otro agente oxidante apropiado. Los compuestos (NA) también pueden prepararse a partir del derivado (MIA) en dos pasos: yodinación del compuesto (II IA) para dar un derivado de yodo de fórmula (IIIC), seguido por una reacción de acoplamiento tipo Miman con la ayuda de cobre. Los compuestos (I IA) en los cuales Ri y R2 son idénticos, se pueden preparar en una tercera forma a partir de los compuestos de fórmula (IlB) en la cual R es un grupo alquilo de (CrC4) o un grupo fenilo sustituido o no sustituido. En este tercer proceso los compuestos (IlB) se ponen en contacto con un compuesto organometálico de fórmula R^i o R-iMgX, en la cual R-i es como se definió para (I) y X es un átomo de halógeno. Los compuestos (IlB) pueden existir en forma racémica o quiral y se pueden resolver, al igual que los compuestos de fórmula (HA), mediante ácidos quirales o cromatografía en fase quiral. Los compuestos de fórmula (IlB) son novedosos y forman una parte integral de la invención.
Los compuestos (HA) en los cuales Ri y R2 son idénticos también pueden ser preparados a partir de los compuestos de fórmula IIB mediante un procedimiento de 2 pasos en el cual el primer paso consiste en hacer reaccionar dicho compuesto IIB con cloruro de tionilo, en la presencia de un solvente, para dar el derivado de halógeno (IIC): CEIC) Y el segundo paso consiste en hacer reaccionar dicho compuesto IIC con un compuesto organometálico, especialmente un compuesto organolitio de fórmula RiLi o un compuesto organomagnesio de fórmula R-iMgX, en la cual R1 es como se definió para (I) y X es un átomo de halógeno, para dar el compuesto esperado de fórmula HA. El compuesto de fórmula (IIIA) se puede preparar mediante la oxidación de la fosfina de fórmula (IVA): En la cual R-i, R2 y A son como se definieron para (I), mediante la reacción con una solución de peróxido de hidrógeno en metanol o con la ayuda de otros reactivos oxidantes de fosfina bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La fosfina misma (IVA) se puede preparar a partir del compuesto de bromina correspondiente (V) mediante la reacción con un compuesto organolitio, tal como n-butillitio, y luego con la fosfina RiR2PCI, en donde R-i y R2 son como se definieron para (I), a una temperatura cercana a -70°C. El compuesto (MIA) también se puede preparar directamente a partir del compuesto (V) mediante la reacción con magnesio en tetrahidrofurano para formar un reactivo de Grignard, seguido por la reacción con el cloruro de fosfinilo RiR2P(0)CI, en donde Ri y R2 son como se definieron para (I). El compuesto (NIA) también se puede preparar a partir del compuesto (V) mediante el compuesto (IVA) mediante reacción con magnesio en tetrahidrofurano para formar un reactivo de Grignard, seguido por la reacción con la fosfina R1R2PCI, en donde R1 y R2 son como se definieron para (I), y luego mediante una reacción de oxidación con una solución de peróxido de hidrógeno en metanol o con la ayuda de otros reactivos oxidantes de fosfina bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas (IIIA), (IIIC) y (IVA) son novedosos y forman una parte integral de la invención. Los derivados de fórmula (IIB) se pueden obtener en un paso a partir del derivado (IIIB), en el cual R es como se definió para el derivado (IIB), mediante la reacción con un compuesto de organolitio, tal como sec- butillitio, en la presencia de tricloruro de hierro u otro agente oxidante apropiado.
Los derivados de fórmula (IIB) también se pueden obtener en dos pasos a partir de los derivados de fórmula (IIIB) mediante la yodinación para dar los derivados de yodo (IIID), seguido por una reacción tipo Ullman con cobre para dar los derivados (IIB). Los compuestos de fórmula (IIIB) se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (V) mediante la reacción con magnesio en un éter para formar un compuesto organomagnesio, y produciendo la reacción del último con un derivado CI-P(0)(OR)2, en el cual R es como se definió en (IIB). Los compuestos de fórmula (IIIB) también se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (V) mediante la reacción con cloruro de níquel a una temperatura en el orden de 100 a 160°C, en la presencia de un derivado P(OR)3 en el cual R es como se definió para (IIB). Los compuestos (IIIB) en los cuales A es CF2 son novedosos y forman una parte integral de la invención. Los compuestos (IIIB) en los cuales A es etileno y R es un grupo fenilo, metilo o alquilo de (C3-C4) son novedosos y forman una parte integral de la invención. Una característica adicional de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como un ligando para la preparación de un complejo metálico útil como un catalizador quiral en catálisis asimétrica. La presente invención se refiere adicionalmente a los catalizadores metálicos quirales que comprenden al menos un ligando de fórmula (I) en forma racémica o, preferiblemente, ópticamente pura. En el caso en donde el ligando de fórmula (I) está en forma racémica, la quiralidad del complejo metálico se obtiene mediante otro ligando quiral, por ejemplo del tipo de diamina quiral. Los catalizadores metálicos de conformidad con la presente invención pueden ser utilizados para la catálisis asimétrica de las reacciones de hidrogenación, reacciones de hidroboronación de compuestos insaturados, reacciones de isomerización de olefina, reacciones de alquilatación alílica y, en general, reacciones para la formación de enlaces C-C (tales como las adiciones 1 ,4 de ácidos borónicos), reacciones para la formación en ciclo asimétrica de 4-pentenales (J. Org. Chem. 2000, 65, 5806- 16), reacciones de formación en ciclo en-in (Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40 (1), 249-53), reacciones de sustitución alílica de enolatos (Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39 (19), 3494-7) y reacciones para la formulación de a- aminoácidos aromáticos (Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39 (22), 4114-6). En una modalidad preferida de la invención, los catalizadores metálicos son utilizados para la hidrogenación de los enlaces C=0, C=C y C=N. Los catalizadores que pueden ser utilizados en este tipo de reacciones son preferiblemente catalizadores de radio, rutenio, paladio, iridio, níquel o cobre. En una modalidad particular, la invención se refiere a los catalizadores metálicos quirales de fórmula (VI): MmLnXpSq (VI) En la cual: -M es un metal seleccionado partir de rodio, rutenio, iridio, paladio, níquel y cobre; - L es un compuesto quiral (I); y -X, S, m, n, p y q se definen como sigue: • si M = Rh, entonces X = Cl, Br o I; m = n = p = 2; q = 2; · si M = Ru, entonces: X = -OC (0)CH3; m = n = 1 ; p = 2; q = 0; o X = Br; m = n = 1 ; p = 2; q = 0; o X = Cl; S = N(CH2CH3)3; m = n = 2; p = 4; q = 1; o X = metilalilo; m = n = 1; p = 2; q = 0; o X = Cl; S = piridina; m = n = 1 ; p = q = 2; o X = Cl; S = 1 ,2-diamina quiral; m = n = 1 ; p = q = 2 o p = 2; o q = 1 ; • si = Ir, entonces X, Cl, Br o I; m = n = p = 2; q = 2; · si M = Pd, entonces: X = Cl; m = n = 1; p = 2; q = 0; o X = p-alilo; m = n = p = 2; q = 0; • si M = Ni, entonces X = Cl, Br o I; m = n = 1 ; p = 2; q = 0. Los ejemplos de diaminas quirales las cuales pueden ser mencionadas son (R,R)- y (S,S)-1,2- difeniletilendiamina. Una característica particular de la invención se refiere a los catalizadores metálicos de fórmula (Vil): [MrUZtWJYv (VII) En la cual: - M es un metal seleccionado a partir de radio, rutenio, iridio, paladio y cobre; - L es un compuesto quiral (I); y - Z, W, r, s, t, u y v se definen como sigue: · si = Rh, entonces Z = 1,5- ciclooctadieno o norbornadieno; Y = BF4, CI04, PF6, OTf o BPh4; r = s =t = v = 1; u = 0; • si M = Ru, entonces: Z = Cl, Br o I; W = benceno o p-cimeno; Y = CI, Brol;r = s = t = u= v=1; o Y = BF4, CI04, PF6, o BPh4; r = s =1 ; t = u =0;v = 2; o Z = Cl; Y = NH2(C2H5)2; r = s = 2; t = 5; u = 0;v=1; • si M = Ir, entonces Z = 1 ,5- ciclooctadieno o norbornadieno; Y = BF4, CI04, PF6, o BPh4; r = s = v = 1;t=1; u = 0; · si M = Pd, entonces Y = BF, CI04, PF6, o BPh4; r = s = v = 1 ; t = u = 0; • si = Cu, entonces Y = PF6 o CI04; r = s = v = 1;t = u = 0. Los catalizadores de rodio o rutenio son actualmente preferidos, particularmente si se seleccionan a partir de aquellos dados a continuación: - los compuestos de fórmula (VI) en la cual = Ru y X = Br; m = n = 1 ; p = 2; q = 0; o X = Cl; S = N(CH2CH3)3; m = n = 1; p = 4; q = 1; o X = CI; S = piridina; m = n = 1 ; p = q = 2, y - los compuestos de fórmula (VII): en la cual M = Rh y Z = 1 ,5- ciclooctadieno o norbornadieno; Y = BF4, CI04, PF6, OTf o BPh4; r = s = t = v = 1 ; u = 0; Los catalizadores que comprenden un ligando de fórmula (I) de conformidad con la invención y un metal seleccionado a partir de rodio, rutenio, paladio, iridio, níquel y cobre se pueden preparar mediante procedimientos descritos en la literatura que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La referencia se puede hacer en particular a la solicitud de patente publicada bajo el número EP 850 945. Los catalizadores de conformidad con la invención generalmente se preparan a partir de un complejo metálico inicial cuya naturaleza varía de conformidad con el metal seleccionado. En el caso de los catalizadores de radio, el complejo inicial es por ejemplo uno de los siguientes compuestos: Rh(cod)2OTf; [Rh(cod)CI]2, en donde cod denota 1,5- ciclooctadieno; Rh(acac)(C02), en donde acac denota acetilacetonato; o Rh(acac)(C2H4)2. Los complejos tales como RuCI3, Ru(cod)(metilalilo)2, [RuCI2 (benceno)]2 y [RuCl2(nbd)]x, en donde nbd representa norbornadieno y x es un entero, pueden ser utilizados para preparar los catalizadores de rutenio. También se pueden mencionar Ru(acac)3 y [RuCl2(cod)]x, en donde x es un entero.
En términos generales, los catalizadores metálicos de conformidad con la invención se preparan mediante mezclado del complejo metálico inicial, un ligando de fórmula (I) y un solvente orgánico anhidro, desgasificado y opcionalmente manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de entre 15 y 150°C, preferiblemente de entre 30 y 120°C, por ejemplo de 10 minutos a 5 horas. Los solventes que pueden ser utilizados son hidrocarburos aromáticos (tales como benceno, tolueno o xileno), amidas (tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metil-2- pirrolidinona o hexametilfosforilamida), alcoholes (tales como etanol, metanol, n- propanol o isopropanol) y mezclas de los mismos, cetonas (tales como acetona, metiletil cetona, metilisobutil cetona o ciclohexanona), éteres (tal como por ejemplo tetrahidrofurano) y alcanos lineales, ramificados o cíclicos (tales como pentano, hexano o metilciclohexano). El catalizador se aisla entonces mediante técnicas convencionales (filtración o cristalización) y se utiliza en reacciones asimétricas. No obstante, el catalizador también puede ser preparado in situ. En este caso, la reacción que va a ser catalizada por el catalizador preparado de esta manera se puede llevar a cabo sin el aislamiento del intermediario del catalizador. La presente invención se refiere adicionalmente al uso de los catalizadores metálicos de conformidad con la presente invención para la catálisis de las reacciones asimétricas, especialmente reacciones de hidrogenación y reacciones para la formación de enlaces C-C. Los procedimientos de hidrogenación asimétrica o los procedimientos para la formación asimétrica de los enlaces C-C los cuales utilizan dichos catalizadores forman una parte integral de la invención. Estos procedimientos se llevan a cabo bajo condiciones bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, en el caso de una reacción de hidrogenación asimétrica, el sustrato insaturado, disuelto en un solvente que contiene el catalizador, se coloca bajo presión de hidrógeno. Las condiciones de operación son análogas a aquellas comúnmente utilizadas con los catalizadores metálicos de la técnica precedente. Por ejemplo, se utilizarán una presión de hidrógeno de entre 1.013 y 151.95 atmósferas y una temperatura de 0°C a 150°C. La relación molar del sustrato con respecto al catalizador generalmente varía de 1/100 a 1/100,000 y preferiblemente de 1/100 a 1/500. , Los complejos de rodio preparados a partir de los ligando de la invención son más particularmente adecuados para la catálisis asimétrica de las reacciones de isomerización de olefina, reacciones para la hidrogenación de los enlaces C = C y reacciones de adición 1 ,4 de ácidos borónicos. Los complejos de rutenio preparados a partir de los ligandos de la invención son más particularmente adecuados para la catálisis asimétrica de las reacciones para la hidrogenación de los enlaces carbonilo, enlaces C = C y enlaces C =N.
En los ejemplos a continuación, "preparación" denota los ejemplos que describen la síntesis de los intermediarios y " ejemplo" denota aquellos que describen la síntesis de los compuestos de fórmula (I), (VI) o (VII) de conformidad con la invención. Estos ejemplos sirven para ilustrar la invención y no pueden, bajo ninguna circunstancia, limitar su alcance. Los puntos de fusión se miden en un Koffier de mesa y los valores espectrales de la resonancia magnética nuclear se caracterizan por el cambio químico d calculado con relación a TMS, por el número de protones asociados con la señal y por el cambio de la señal (s para singulete, d para doblete, t para triplete, m para multiplete, dd para doblete de dobletes, ddd para doblete de doblete de dobletes, q para cuadruplete, qd para doblete de cuadrupletes, J para constante de acoplamiento). La frecuencia de operación y el solvente utilizado se indican para cada compuesto. Los resultados de espectrometría de masas se obtienen con un instrumento Hewlett Packard 7989 A. Se utilizan las siguientes abreviaturas: TA = temperatura ambiente, DMSO = dimetilsulfóxido, Ph = fenilo, THF = tetrahidrofurano, Me = metilo, Et = etilo, acac = acetilacetonato, Tf = triflato; S-DPED = (S,S)-difeniletilendiamina. La nomenclatura utilizada para identificar los compuestos es aquella recomendada por Chemical Abstraéis.
PREPARACION 1 6-Bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina, compuesto V 35 g de 1 ,4- benzodioxano y 200 mi de dimetilformamida anhidra son colocados bajo argón a 0°C. Luego se añaden 54.9 g de N-bromosuccinimida en porciones. Después de que se ha regresado gradualmente a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita por 24 horas. Los solventes son evaporados bajo presión reducida y el sólido blanco obtenido se lava con diclorometano. El filtrado se trata con 50 mi de solución acuosa saturada de sulfato de sodio, se lava con 50 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación de los solventes bajo presión reducida, se obtiene un aceite amarillo. (Rendimiento cuantitativo). Espectro de masas El: M+ = 214 1H RMN (200 MHz) CDCI3: 4.25 (4H, s); 6.74 (1H, d); 6.93 (1 H, dd); 7.02 (1 H, d).
PREPARACION 2 6-Bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina, compuesto V El compuesto V también puede prepararse mediante el siguiente procedimiento: 5 g de 1 ,4- benzodioxano y 100 mi de tetrahidrofurano anhidro se colocan bajo argón en la oscuridad. Luego se añaden 5.12 g de 1 ,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente en la oscuridad por 18 horas. Después de que mitad del tetrahidrofurano ha sido evaporado, se añaden 50 mi de pentano. Después de la filtración, la operación se repite tres veces y los solventes se evaporan entonces bajo presión reducida. El residuo oleoso obtenido se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (8/2, v/v) como el eluyente (rendimiento = 90%).
PREPARACION 3 (2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il) difenilfosfina, compuesto IVA.1 11 g del compuesto V y 30 mi de tetrahidrofurano anhidro se colocan bajo argón y se enfrían a -78°C. Se añaden gota a gota 25.6 mi de n-butillitio 2.2 M en dioxano y la mezcla de reacción se agita entonces a -78°C por 1 hora. Luego se añaden gota a gota 10.4 mi de clorodifenilfosfina, manteniendo la temperatura a -60CC. La temperatura de la mezcla de reacción se eleva entonces lentamente hasta 0°C y luego se añaden 20 mi de solución saturada de cloruro de amonio a 0°C. La fase orgánica se lava entonces 2 veces con 20 mi de solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra y los solventes son evaporados bajo presión reducida para dar un aceite naranja, el cual se cristaliza. El sólido se lava subsecuentemente con hexano caliente y luego se filtra (rendimiento = 90%). 1H RMN (200 MHz) CDCI3: 4.26 (4H, m); 6.80-6. 84 (2H, m); 6. 85 (1 H, d: J = 4 Hz); 7.32 (1 H, m). 31P RMN (162 MHz) CDCI3: -4.66 ppm PREPARACION 4 Oxido de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il) difenilfosfina, compuesto IIIA.1 8 mi de solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% se añadieron gota a gota a una suspensión de 16.3 g del compuesto IVA.1 en 60 ml de metanol, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 40°C. Después de agitar por 1 hora, se añadieron 14 ml de solución acuosa de sulfito de sodio al 30%. La agitación se mantuvo por 1 hora y luego se añadieron 9 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La solución se concentró a 40°C y el residuo acuoso se extrajo con 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo, el cual se cristaliza. El sólido obtenido se lavó con hexano caliente y luego se filtró (rendimiento cuantitativo). Espectro de masas El: M+ = 335 1H RMN (200 MHz) CDCI3: 4.26 (4H, m); 6.95 (1 H, dd: J = 11.8 Hz, J = 3.1 Hz); 7.09-7.18 (2H, m); 7.42-7.54 (6H, m); 7.61-7.72 (4H, m) 31P RMN (162 MHz) CDCI3: 30.1 ppm PREPARACION 4 BIS Oxido de (2,3-Dihidro-1,4-benzod¡oxin-6-¡l) difenilfosfina, compuesto IIIA.1 Se añadieron durante aproximadamente 1 hora 100.0 g de 6-bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina diluida en 200 mi de THF anhidro, bajo nitrógeno, a una suspensión de 12.4 g de magnesio en 31 mi de THF anhidro, manteniendo la temperatura por debajo de 60°C. Después de que la mezcla de reacción se mantuvo a 60°C por 2 horas, se añadieron 107.7 g de clorodifenilfosfina durante 3 horas sin exceder 10°C en el medio de reacción. Después de que la temperatura se mantuvo a 20°C por 18 horas, se añadieron 35 mi de metanol. El medio de reacción se agitó por una hora y luego se enfrió a 0°C. Luego se añadieron 30 mi de peróxido de hidrógeno al 35% sin exceder 5°C en la mezcla de reacción. Después de que la temperatura se mantuvo a 20°C por 2 horas y los solventes habían sido evaporados bajo presión reducida, el sólido obtenido se disolvió en 900 mi de acetato de isopropilo caliente, luego se lavó sucesivamente 3 veces con 200 mi de HCI N, 150 mi de solución de carbonato de potasio acuoso 1 N y 150 mi de agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de que 500 mi del solvente habían sido evaporados bajo presión reducida, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se filtró y el sólido se enjuagó 2 veces con 30 mi de acetato de isopropilo. Después del secado por 72 horas a 20°C bajo presión reducida, se obtuvieron 13 g de un sólido color crema-blanco (rendimiento = 72%).
PREPARACION 5 (S)- G5, 5'-b\ (2. 3-dih¡dro-1 ,4-benzodiox¡n)- 6, 6'-di¡nb¡s (óxido de difenilfosfina), compuesto 1IA.1 30 g del compuesto IIIA.1 y 600 mi de tetrahidrofurano anhidro son desgasificados, colocados bajo argón y luego enfriados a -100°C con la ayuda de un criostato. 65 mi de una solución 1.5 de tert- butillitio en pentano se añadieron gota a gota a -100°C. La mezcla de reacción se lleva a -70°C durante 30 minutos y luego se agita a esta temperatura por 3 horas 30 minutos. Luego se añadieron 19.8 g de tricloruro de hierro anhidro en una sola porción bajo una corriente de argón. La mezcla de reacción se llevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. Esta se concentró a 60°C y se añadieron 50 mi de solución de hidróxido de sodio acuoso 1N y 500 mi de diclorometano. El precipitado obtenido se filtró sobre Célite y luego se enjuagó con 100 mi de diclorometano. La fase orgánica se lavó con 50 mi de agua y 50 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de que los solventes habían sido evaporados bajo presión reducida, el sólido obtenido se disolvió en 150 mi de cloroformo, y se añadió entonces una solución de 12 g de ácido (-)-L-dibenzoiltartárico en 180 mi de acetato de etilo. Este precipitado se filtró y luego se suspendió en 200 mi de diclorometano, y se añadieron 100 mi de solución de hidróxido de potasio acuoso 1N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después de lo cual la fase orgánica se separó, se lavó con 50 mi de agua y 50 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes fueron evaporados entonces bajo presión reducida (rendimiento = 50%). 1H RMN (200 MHz) CDCI3: 3.42 (2H, m); 3.69 (2H, m); 3.92 (2H, m); 4.06 (2H, m); 6.65 (2H, dd); 6.77 (dd); 7.26- 7.56 (16H, m); 7.68 (4H, m) 31P RMN (162 MHz) CDCI3: 30.97 ppm Espectro de masas Cl: MH+ = 671 Punto de fusión > 260°C [a]D20 (CHCIs, C = 1) = - 140° Una estructura de rayos X del complejo del compuesto IIA-1 con ácido L- dibenzoiltartárico reveló la configuración absoluta (S). Un procedimiento análogo se utiliza para preparar el compuesto IIA.2: (R)-[5, 5'-bi (2, 3-dihidro- 1 , 4-benzodioxin)-6, 6'-diil]bis (óxido de difenilfosfina) [a]D20 (CHCI3, C = 1) = + 143° PREPARACION 6 Oxido de (2, 2-Difluoro- , 3-benzodioxol-5-il) difenilfosfina, compuesto IIIA.2 90.1 g de 5-bromo-2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol diluido en 168 mi de THF anhidro son añadidos durante 2 horas, bajo nitrógeno, a una suspensión de 10.2 g de magnesio en 25.2 mi de THF anhidro, manteniendo la temperatura a 60°C. Después de que la mezcla de reacción ha sido mantenida a temperatura ambiente por 3 horas, se añadieron 90 g de óxido de clorodifenilfosfina durante 2 horas sin exceder 20°C en la mezcla de reacción. Después de que la mezcla de reacción había sido mantenida a 20°C por 19 horas, se hidrolizó con 27 mi de agua y 135 mi de HCI 1 N y luego se extrajo con 270 mi de acetato de etilo. Después de la decantación y de la fase de separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con 135 mi de HCI 1 N, 135 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de potasio y 135 mi de agua y luego se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida para dar 128 g de un aceite viscoso café. Este aceite se purificó mediante filtración sobre sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/heptano (variando de 50/50 a 100/0, v/v) como el eluyente (aceite café, 90 gramos, rendimiento = 66%). Espectro de masas Cl: MH+ = 359 1H RMN (300 MHz) CDCI3: 7.70-7.40 (1 1 H, m); 7.37 (1H, dd); 7.16 (1 H, dd).
PREPARACION 7 Oxido de (2, 2-difluoro-4-vodo-1, 3-benzodioxol-5-il) difenilfosfina, compuesto IIIC.1 96.6 mi de una solución 2.5 M de butillitio en hexano se añadieron durante 40 minutos a 0°C, bajo nitrógeno, a una solución de 35.5 mi de diisopropilamina diluida en 150 mi de THF anhidro. Después de agitación por 15 minutos a 0°C, la solución se añadió lentamente durante 1 hora, bajo nitrógeno, a una solución de 82.5 g del compuesto IIIA.2 diluidos en 600 mi de THF anhidro a -78°C, y luego la agitación se mantuvo a -78°C por 50 minutos. Se añadió una solución de 60.9 g de yodo diluidos en 250 mi de THF anhidro durante una hora a la solución previa a -78°C. La mezcla de reacción se llevó entonces lentamente hacia temperatura ambiente y subsecuentemente se agitó por 20 minutos. Luego se enfrió a 0°C y se filtró y el sólido se enjuagó con 3 x 20 mi de THF. Después del secado por 5 horas a 40°C bajo presión reducida, se obtuvieron 97.6 g de un sólido color crema-blanco (rendimiento = 87.5%). Espectro de masas El: M+ = 484 1H RMN (250 MHz) CDCI3: 7.73-7.48 (10H, m); 7.04-6.96 (2H, m). PREPARACION 8 (R. SH4, 4'-bi (2. 2-difluoro-1. 3-benzodioxol)-5. 5'-diinb¡s (óxido de difenilfosfina), compuesto racémico IIA.3 30 g del compuesto 1110.1 , 11.8 g de polvo de cobre y 150 mi de DMF se calentaron a 130°C por 4 horas. La mezcla de reacción se llevó subsecuentemente a temperatura ambiente, se filtró y luego se concentró. El aceite café obtenido se diluyó subsecuentemente en 300 mi de diclorometano, luego se lavó sucesivamente con 100 mi de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 100 mi de agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido amarillo obtenido se recristalizó entonces a partir de 250 mi de metanol a 0°C y se secó bajo presión reducida para dar 15.2 g de un sólido blanco (rendimiento = 68.7%). Espectro de masas El: M+ = 7 5 1H RMN (300 MHz) CDCI3: 7.66-7.25 (20H, m); 7.03-7.00 (4H, m). El compuesto IIA.3 se resolvió entonces mediante cromatografía sobre una columna de fase quiral comercializada bajo el nombre de Chirose® C3 para dar los enantiómeros ópticamente puros (S) y (R).
PREPARACION 9 Difenil (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) fosfonato (compuesto IIIB.1) 602 mg (25.6 mM) de magnesio activado y 1 mi de tetrahidrofurano anhidro (THF) se colocaron en un matraz de fondo redondo con tres cuellos bajo argón. Se añadieron dos gotas de 1 , 3-dibromopropano y 5 g (23.3 mM) del compuesto V disuelto en 10 mi de THF, la temperatura se mantuvo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y luego por 1 hora en el punto de reflujo del solvente. El compuesto formado de magnesio se añadió entonces lentamente a una solución de 4.84 mi (23.25 mM) de cloruro difenilfosfínico en 5 mi de THF, enfriado previamente a - 5°C. La solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en 20 mi de acetato de etilo y se agitó con 10 mi de solución de ácido clorhídrico normal por 30 minutos. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (7/3, v/v) como el eluyente para dar 5 g del producto esperado en la forma de un sólido blanco rosado (rendimiento = 59%). 1H RMN (200 MHz) CDCI3: d 4.25-4.32 (m, 4H); 6.95 (dd, J = 5.1 , 8.1 Hz, H); 7.10-7.35 (m, 10H); 7.39-7.43 (m, 1H); 7.47 (ddd, 1H) 13C RMN (50 MHz, CDCI3): d 64.1 ; 64.5; 117.7 (d, J = 18.5 Hz); 120.5 (d, J = 4.5 Hz); 121.6 (d, J = 12.7 Hz); 124.9; 125.9 (d, J = 10.6 Hz); 129.6; 143.5 (d, J = 22.2 Hz); 147.9; 150.5 (d, J = 7.4 Hz) 3 P RMN (162 MHz, CDCI3): d = 13.11 Espectro de masas (El): M+ = 368 PREPARACION 10 Dietil (2, 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-6-il) fosfonato (compuesto HIB.2) 20 g (92.8 mM) del compuesto obtenido de conformidad con la preparación 1 y 1.2 g (9.28 mM) de cloruro de níquel se colocaron en un matraz de fondo redondo equipado con un aparato de destilación. La mezcla se agitó y se llevó a 160CC y se añadieron gota a gota 18.8 mi (111.4 mM) de trietil fosfito. La mezcla de reacción se agitó a 160°C por una hora después de que la adición había terminado, mientras que el bromoetano formado por la reacción se recolectó mediante destilación. El medio de reacción se enfrió entonces y se añadieron 50 mi de éter etílico y 50 mi de acetato de etilo. La suspensión obtenida se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como el eluyente para dar 25 g del producto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 4.01 (qd, J = 7.0, 9.9 Hz, 4H); 4.20-4.23 (m, 4H); 6.86 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H); 7.19-7.22 (m, 2H) 13C RMN (50 MHz, CDCI3): d = 16.1 ; 61.8; 64.0; 64.4; 117.5 (d, J = 17.5 Hz); 120.9 (d, J = 12.0 Hz); 125.3 (d, J = 10.0 Hz); 125.5; 143.4 (d, J = 20.8 Hz); 147.2 31 P RMN (162 MHz, CDCI3): d = 20.20 Espectro de masas (El): M+ = 272 PREPARACION 11 Tetrafenil G5, 5'-bi 12, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin)-6, 6'-diill-difosfonato (compuesto IIB.1) Una solución de 0.675 mi (3.97 mM) de tetrametilpiperidina en 5 mi de THF se preparó y se enfrió a -78°C y se añadieron 1.32 mi (3.24 mM) de una solución 2.4 M de n-butillitio en hexano. La solución se agitó por 30 minutos a -15°C y luego se añadió a una solución de 1 g (2.27 mM) del compuesto IIIB.1 en 5 mi de THF, enfriada a -78°C. La mezcla se agitó por 1 hora a -78°C y luego se añadieron 570 mg (3.5 mM) de cloruro férrico anhidro. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en 30 mi de diclorometano y se agitó por 30 minutos en la presencia de 15 mi de solución de hidróxido de sodio N. La mezcla se filtró y la fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con 15 mi de agua, 15 mi de solución de ácido clorhídrico N, 10 mi de agua y 10 mi de solución saturada de cloruro de sodio. Esta fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (1/1 , v/v) como el eluyente para dar 200 mg del producto esperado en la forma de un sólido amarillo claro (rendimiento = 20%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d = 3.80-3.90 (m, 2H); 3.95-4.10 (m, 4H); 4.14-4.30 (m, 2H); 6.88 (dd, J = 8.2, 17.7, 8H); 7.00-7.22 (m, 14H); 7.72 (dd, J = 14.5, 8.4 Hz, 2H) 13C RMN (50 MHz, CDCI3): d = 63.8; 64.2; 116.8 (d, J = 18.5 Hz); 120.8; 124.5; 126.9 (d, J = 9.8 Hz); 129.2; 142.3 (d, J = 22.1 Hz); 147.6; 150.5 (d, J = 8.1 Hz); 31P RMN (162 MHz, CDCIs): 6 = 11.68 Espectro de masas (Cl): (M+H)+ = 735 PREPARACION 12 Tetraetíl G5. 5'-bi (2, 3-dihidro-1, 4-benzodíox¡n)-6. 6'-diin-d¡fosfonato (compuesto IIB.2) Se preparó una solución de 6.72 mi (44.4 mM) de TMEDA (tetrametiletilendiamina) y 5 g (18.5 mM) del compuesto ????.2 en 50 mi de THF y se añadieron 20.2 mi (22.2 mM) de una solución 1.1 M de sec-butillitio en hexano a -60°C. La solución se agitó por 2 horas a -60°C y luego se añadieron en una sola porción 3.91 g (24 mM) de cloruro férrico anhidro a -60°C. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Esta se concentró bajo presión reducida y se tomó en 100 mi de diclorometano y 30 mi de solución de hidróxido de sodio 1N y la suspensión se agitó por 30 minutos. Después de la filtración, la fase orgánica se lavó con agua y luego sucesivamente con 30 mi de solución de ácido clorhídrico N, 30 mi de agua y 30 mi de solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se cristalizó (éter etílico/hexano, 1:1) para dar 1.6 g del compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 1.13 (q, J = 7.0 Hz, 12H); 3.69-3.80 (m, 2H); 3.85-3.92 (m, 6H); 4.14-4.17 (m, 4H); 4.22-4.24 (m, 4H); 6.90 (dd, J = 4.0, 8.3 Hz, 2H); 7.41 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 2H) 3C RMN (50 MHz, CDCI3): d = 16.1 ; 61.2 (d, J = 8.0 Hz); 63.9; 64.2; 116.2 (d, J = 17.3 Hz); 125.2; 125.9 (d, J = 9.1 Hz); 128.8 (d, J = 12.1 Hz); 141.8 (d, J = 20.8 Hz); 146.5 31P RMN (162 MHz, CDCI3): d = 19.13 Espectro de masas (El): M+ = 542 PREPARACION 13 Tetracloruro de G5. 5'-bi (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin)-6, ß'-diin difosfonilo (compuesto NO 2 g (3.69 mM) del compuesto IIB.2, 16 mi de cloruro de tionilo y 0.4 mi de dimetilformamida se introdujeron dentro de un matraz de fondo redondo ajustado con un condensador, bajo una atmósfera de argón, y se sometieron a reflujo (80-90°C) por 4.5 horas. La solución se volvió de color amarillo brillante. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se secó para dar un sólido color naranja oscuro (en agujas), el cual se pudo mantener en el refrigerador bajo una atmósfera de argón hasta que se utilizó directamente en el siguiente paso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 4.17-4.36 (m, 8H); 7.06 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 2H); 7.54 (dd, J = 20.0, 8.7 Hz, 2H) 31P RMN (162 MHz, CDCI3): 5 = 34.74 PREPARACION 14 G5, 5'-B¡ (2. 3-d¡hidro-1, 4-benzodioxin)-6, 6'-diinbis rdi(4-met¡lfenin-óx¡do de fosfinal, compuesto IIA.4 19.9 mi (36.9 mM) de una solución 1.85 M de n-butillitio en hexano se añadieron a -78°C a una solución de 6.3 g (36.9 mM) de 4-bromotolueno en 50 mi de THF. Apareció una suspensión blanca. La solución se agitó por 1 hora a -78°C y luego se añadió a una solución de 1.86 g (3.69 mM) del compuesto IIC en 10 mi de THF. La solución se volvió café oscuro. La mezcla se llevó subsecuentemente a temperatura ambiente y luego se agitó por 1 hora a 50°C. Se añadieron 20 mi de solución saturada de cloruro de amonio y la fase orgánica se lavó con agua y luego con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/metanol (9/1 , v/v) como el eluyente para dar 1.32 g del compuesto esperado en la forma de un sólido café claro (rendimiento = 50% en dos pasos). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 2.30 (s, 6H); 2.38 (s, 6H); 3.57 (ddd, J = 2.3, 7.2, 1.4 Hz, 2H); 3.75 (ddd, J = 2.4, 4.3, 11.6 Hz, 2H); 3.97 (ddd, J = 2.3, 4.2, 11.2 Hz, 2H); 4.09 (ddd, J = 2.6, 7.2, 11.1 Hz, 2H); 6.65 (dd, J = 8.5, 13.2 Hz, 2H); 6.74 (dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 2H); 7.04 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 4H); 7.20 (dd, J = 2.1, 8.0 Hz, 4H); 7.32 (dd, J = 8.0, 11.8 Hz, 4H); 7. 53 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 4H) 1áC RMN (50 MHz, CDCI3): d = 21.4; 63.4; 64.0; 115.8; 126.5 (d, J = 13.3 Hz); 128.4 (d, J = 12.3 Hz); 132.1 (d, J = 10.4 Hz); 132.4; 132.9; 135.8; 140.9; 142.5; 145.7 31P RMN (162 MHz, CDCI3): d = 30.95 Espectro de masas (Cl): (M+H)+ = 727 PREPARACION 15 G5. 5'-Bi (2, 3-dihidro-1, 4- benzodioxin)-6, 6'-diinbis ibis (3, 5-dimetil-fenil) óxido de fosfinal, compuesto IIA.5 Este compuesto se obtiene mediante el siguiente procedimiento análogo a la preparación 13, iniciando a partir de 5-bromo-m-xileno. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 2.12 (s, 12H); 2.31 (s, 12H); 3.63-3.66 (m, 2H); 3.75-3.79 (m, 2H); 4.00-4.04 (m, 2H); 4.08-4.13 (m, 2H); 6.72-6.75 (m, 4H); 6.96 (s, 2H); 7.11 (d, J = 12.7 Hz, 6H); 7.29 (d, J = 12.0 Hz, 4H) 13C RMN (50 MHz, CDCI3): d = 21.0; 21.3; 63.4; 63.9; 115.9 (d, J = 15.4 Hz); 126.6 (d, J = 12.9 Hz); 129.8; 132.5; 134.1; 136.1; 137.1 ; 141.0 (d, J = 14.9 Hz); 145.5 31 P RMN (162 MHz, CDCI3): d = 31.78 Espectro de masas (Cl): (M+H)+ = 783 EJEMPLO 1 (SH5, 5'-bi (2, 3-d¡h¡dro-1. 4-benzodiox!n)-6, 6'-di¡nbis (difenilfosfína). compuesto 1.1 2.12 mi de tributilamina y luego 780 µ? de triclorosilano se añadieron a 500 mg del compuesto IIA.1 y 5 mi del xileno destilado desgasificado, se colocaron bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a 140°C por 12 horas. Cuando ésta había regresado a temperatura ambiente, se añadieron 5 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 4N. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente por 30 minutos y se añadieron 15 mi de diclorometano. La fase orgánica se lavó con 5 mi de agua destilada y luego con 5 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y subsecuentemente se concentró bajo presión reducida. Luego se añadieron 10 mi de metanol y el precipitado blanco obtenido se filtró bajo argón, se lavó con 10 mi de metanol y luego se secó bajo presión reducida por 4 horas (rendimiento = 91 %). [a]D20 (benceno, C = 0.1 ) = -44° Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera: (RVÍ5. 5'-bi (2. 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin)-6, 6'-di¡n bis (difenilfosfína). compuesto I.2 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 3.35 (2H, m); 3.83 (4H, m); 4.13 (2H, m); 6.62 (2H, dd: J = 8 Hz, J = 3 Hz); 6.85 (2H, d: J = 8 Hz); 7.09 (4H, m); 7.23 (8H, m); 7.31 (8H, m) 31P RMN (162 MHz) CDCI3: -14.3 ppm [cc]D20 (benceno, C = 0.1 ) = +44° (RH4, 4'-bi (2. 2-difluoro-1 , 3-benzodioxon-5, 5'-diil1 bis (difenilfosfina), compuesto 1.3 [a]D20 (CH3OH, C = 0.5) = +48° (SH4, 4'-bi (2. 2-difluoro-1 . 3-benzodioxon-5. 5'-düll bis (difenilfosfina), compuesto 1.4 [a]D20 (CH3OH, C = 0.5) = -49° G5, 5'-Bi (2, 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin)-6, 6'-diill bis ídi (4-metilfeniQ-fosfinal, compuesto I.5 H RMN (200 MHz, CDCi3): d = 2.29 (s, 6H); 2.33 (s, 6H); 3.32- 3.44 (m, 2H); 3.74-3.94 (m, 4H); 4.03-4.18 (m, 2H); 6.62 (m, 2H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.87-7.23 (m, 16H) G5, 5'-Bi (2. 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin)-6. 6'-di¡11 bis Tbis (3, 5-dimetilfenil) festina], compuesto 1.6 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2.12 (s, 12H); 2.25 (s, 12H); 3.47 (ddd, J = 2.3, 4.3, 12.0, 2H); 3.83 (ddd, J = 2.1 , 6.9, 1 1.6, 2H); 3.95 (ddd, J = 2.2, 4.5, 11.4, 2H); 4.14 (ddd, J = 2.3, 7.2, 11.2, 2H); 6.63-6.67 (m, 6H); 6.80 (m, 4H); 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 6H) 3 P RMN (162 MHz, CDCI3): d = -14.52 ppm EJEMPLO 2 compuesto 1.1 50 mg de bis (bencendiclororutenio), 128 mg del compuesto 1.1 y 21.6 mg de hidrocloruro de dietilamina en 10 mi de tetrahídrofurano son sometidos a reflujo por 16 horas. Los solventes son evaporados entonces bajo presión reducida. El sólido obtenido se seca bajo presión reducida. 31P RMN (162 MHz) CDCI3: 51.1 (d); 54.4 (d) J = 38 Hz EJEMPLO 3 Compuesto VI.1: Complejo iLRuCI?(piridina)21 en donde L = compuesto I.2 42.2 mg de (norbornadien)RuCI2 (piridina)2, 63.9 mg del compuesto I.2 y 15 mi de CH2CI2 anhidro desgasificado se añadieron entonces y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo argón a temperatura ambiente. La solución se concentró y se secó bajo presión reducida para dar 96 mg de un sólido color naranja-amarillo. 3 P RMN (162 MHz) CDCI3: 40.9 ppm EJEMPLO 4 Compuesto V1.2: Complejo rLRuChS-DPEDI en donde L = compuesto 1.2 34 mg de [LRuCI2(piridina)2] obtenidos en el ejemplo 3, 7.4 mg de (S,S)-difeniletilendiamina y 5 mi de CH2CI2 anhidro desgasificado se agitaron por 2 horas bajo argón a temperatura ambiente. La solución se concentró y se secó bajo presión reducida para dar 96 mg de un sólido color naranja-amarillo. 3 P RMN (162 MHz) CDCI3: 48.1 ppm EJEMPLO 5 Compuesto V1I.2: Complejo rLRhcodl+BF4- en donde L = compuesto 1.2 50 mg de [Rh (cod)2]÷BF " y 58.6 mg del compuesto 1.2 se colocaron en un tubo de Schlenk. El sistema se colocó bajo argón por medio de tres purgas sucesivas de vacío/argón. Luego se añadieron 10 mi de THF y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, el residuo obtenido se secó bajo vacío para dar 110 mg de un polvo amarillo.
EJEMPLO 6 Hidrogenación asimétrica Métodos generales: a) con catalizadores de rutenio quiral, preparados in situ, de fórmula fLRuBr?T en donde L = compuesto (I) 2.2 equivalentes de una solución 0.16N - 0.19N de ácido bromhídrico en metanol se añadieron gota a gota a 3.2 mg de (1, 5-ciclooctadien) bismetilalil-rutenio y 1.1 equivalentes del compuesto (I) en 1 mi de acetona bajo argón. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El sustrato a ser hidrogenado (1 milimol) se disolvió entonces en 2 mi del solvente para hidrogenación (del tipo alcohol o halogenado, tal como diclorometano) y se colocó en un autoclave en la presencia del catalizador bajo la presión de hidrógeno deseada y a la temperatura deseada. b) con tricloruro de rutenio El sustrato a ser hidrogenado (1 milimol), disuelto en 2 mi del solvente para hidrogenación, se añadió a 2.1 mg de tricloruro de rutenio y 1.1 equivalentes del compuesto (I). La hidrogenación se llevó a cabo en un autoclave por el tiempo necesario a la presión y temperatura deseadas. c) con el complejo descrito en el ejemplo 2 El sustrato a ser hidrogenado (1 milimol), disuelto en 2 mi del solvente para hidrogenación, se añadió a 3.6 mg del complejo. La hidrogenación se llevó a cabo en un autoclave por el tiempo necesario a la presión y temperatura deseadas. Los catalizadores de conformidad con la invención para la hidrogenación estereoselectiva son útiles para llevar a cabo reducciones del siguiente tipo: rendimiento; &i¾ S*C= 1QQÜ0 ^ = i¾ [Ext] » OLSsBrJ en donde L= compuesto L2 30.39 atm ;,.fiSCJC Conversión : 10&% s/e=sooo lia] en donde ?, = compuesto ti (compuesto VII .1 ) Conversión * 100% =2000 en on e = compuesto .2 S/C representa la relación en peso sustrato/catalizador Los excesos enantioméricos (ee) obtenidos mediante la hidrogenación de diferentes sustratos se muestran en el cuadro 1 a continuación a manera de ejemplo, las condiciones utilizadas no fueron optimizadas (las letras indicadas en la columna [Ru] se refieren al método de preparación del catalizador) CUADRO 1 Sustrato [ u] P (atm) T (°C) Tiempo Ligando ee (%) del (h) solvent e (a) 4.05 50 24 I.2 >99 (R) MeOH (b) 4.05 50 24 1.1 >99 (S) MeOH o o (a) 4.05 50 24 I.2 >99 (R) MeOH (a) 4.05 50 24 I.2 >99 (R) EtOH (a) 4.05 50 24 I.2 >99 (S) EtOH (b) 20.26 50 64 I.2 >99 (S) EtOH CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) EJEMPLO 7 Adición 1,4 asimétrica 1 mi de dioxano, 0.1 mi de agua destilada y 0.4 milimoles de ciclohexenona se añadieron a 3.1 mg de Rh(acac)(C2H )2, 0.012 milimoles del compuesto 1.1 y 2 milimoles del ácido fenilborónico bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 5 horas. Después de que ésta había regresado a la temperatura ambiente, los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 20 mi de acetato de etilo, se lavó con 5 mi de solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico y luego se secó sobre sulfato de sodio. Luego los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El producto se purificó mediante filtración sobre sílice para aislar (S)-3-fenilciclohexanona, la cual se caracterizó mediante el espectro 1H RMN a continuación. 1H RMN (200 MHz) CDCI3: 1.84 (2H, m); 2.16 (2H, m); 2.46 (4H, m); 3.0 (1 H, m); 7.21-7.45 (5H, m) Exceso enantiomérico: 96% ee (determinado mediante Lipodex A quiral GPC) EJEMPLO 8 El cuadro 2 a continuación muestra una comparación de los resultados de la hidrogenación de diferentes sustratos obtenida por una parte con los complejos de rutenio de conformidad con la invención y por otra parte con los complejos de tipo Ru-Binap, bajo las mismas condiciones de operación (temperatura, presión y solvente). El cuadro 2 muestra una comparación de los resultados obtenidos en el cuadro 1 con los complejos de conformidad con la invención y los resultados obtenidos con los complejos correspondientes en los cuales el ligando (I) de conformidad con la invención ha sido reemplazado por el ligando BINAP.
CUADRO 2 CUADRO 2 (Continuación)

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto, en forma ópticamente pura o racémica, de fórmula (I): en donde: Ri y R2 son cada uno independientemente: un grupo cicloalquilo de (C5-C7), un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un uno o más grupos alquilo de (CrC4), alcoxi de (C-i-C4) o dialquilamino de (C1-C4) o por un átomo de halógeno, o un grupo heteroarilo de 5 miembros; y A es un grupo etileno (CH2-CH2) o un grupo CF
2. 2.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 son idénticos.
3. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 y R2 son un grupo fenilo.
4. - Intermediarios de fórmula (HA) útiles para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 : en donde Ri, R2 y A son como se definieron para (I) en la reivindicación .
5.- Intermediarios de fórmula (IIB) útiles para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1: en donde A es como se definió para (I) y R es un grupo alquilo de (C C-4) o un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
6.- Intermediarios de fórmula (IIIA) útiles para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 : en donde R-i, R2 y A son como se definieron para (I) en la reivindicación 1.
7.- Intermediarios de fórmula (II I C) útiles para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 : en donde R1 t R2 y A son como se definieron para (I) en la reivindicación 1.
8.- Intermediarios de fórmula (IVA) útiles para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 : en donde Ri, R2 y A son como se definieron para (I) en la reivindicación 1.
9. - El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como un ligando para la preparación de un complejo metálico útil como un catalizador quiral en catálisis asimétrica.
10. - Un catalizador metálico quiral, caracterizado porque comprende al menos un ligando seleccionado a partir de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
11. - El catalizador metálico quiral de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el ligando seleccionado a partir de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3 está en forma ópticamente pura.
12. - El catalizador metálico quiral de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizado además porque el metal se selecciona a partir de rodio, rutenio, iridio, paladio, cobre y níquel.
13. - El catalizador metálico quiral de conformidad con la reivindicación 2 de fórmula (VI): MmLnXpSq (VI) en la cual: -M es un metal seleccionado partir de rodio, rutenio, iridio, paladio, níquel y cobre; L es un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3; y X, S, m, n, p y q se definen como sigue: si M = Rh, entonces X = Cl, Br o I; m = n = p = 2; q = 2; si = Ru, entonces: X = -OC (0)CH3; m = n = 1;p = 2;q = 0;oX=Br;m = n = 1;p = 2;q = 0;oX = CI;S = N(CH2CH3)3'. m = n = 2;p = 4;q = 1;oX = metilalilo; m = n = 1;p = 2;q = 0;o X = Cl; S = piridina; m = n = 1;p = q = 2;oX = CI;S = 1 ,2-diamina quiral; m = n = 1;p = q = 2op = 2;oq = 1;si = lr, entonces X, Cl, Br o I; m = n = p = 2; q = 2; si M = Pd, entonces: X = CI;m = n = 1;p = 2;q = 0;oX = p-alilo; m = n = p = 2; q = 0; si M = Ni, entonces X = Cl, Br o I; m = n = 1; p = 2; q = 0.
14. - El catalizador metálico quiral de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además por la fórmula (VII): [MrUZtWJYv (VII) en la cual: M es un metal seleccionado a partir de rodio, rutenio, iridio, paladio y cobre; L es un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3; y - Z, W, r, s, t, u y v se definen como sigue: si M = Rh, entonces Z = 1 ,5- ciclooctadieno o norbornadieno; Y = BF4, CI04, PFe, OTf o BPh4; r = s = t = v=1;u = 0;siM = Ru, entonces: Z = Cl, Br o I; W = benceno o p-cimeno; Y = Cl, Br o I; r = s = t = u = v = 1; o Y = BF4, CI04, PF6, o BPh ; r = s =1; t = u = 0; v = 2; o Z = Cl; Y = NH2(C2H5)2; r = s = 2; t = 5; u = 0; v =1; si M = Ir, entonces Z = 1 ,5- ciclooctadieno o norbornadieno; Y = BF , CIC , PF6, o BPh4; r = s = v = 1; t =1 ; u = 0; si M = Pd, entonces Y = BF4l CI04, PF6, o BPh4; r = s = v = 1; t = u = 0; si M = Cu, entonces Y = PF6 o CI04; r = s = v = 1 ; t = u = 0.
15. - El catalizador de fórmula (VI) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque M = Ru y X = Br; m = n = 1 ; p = 2; q = 0; o X = Cl; S = N(CH2CH3)3; m = n = 1 ; p = 4; q = 1 ; o X = Cl; S = piridina; m = n = 1 ; p = q = 2.
16. - El catalizadores de fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque M = Rh y Z = 1,5-ciclooctadieno o norbornadieno; Y = BF4) CI04, PF6, OTf o BPh4; r = s = t = v = 1 ; u = 0.
17.- Un procedimiento de hidrogenación catalítica, caracterizado porque utiliza un catalizador de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 10 a 16.
18.- El uso de un catalizador metálico como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 10 a 6, para la catálisis de reacciones asimétricas, especialmente reacciones de hidrogenación y reacciones para la formación de enlaces C-C.
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