MXPA04001695A - Heteroaril-a-aza[2.2.1]bicicloheptanos sustituidos para el tratamiento de enfermedad. - Google Patents
Heteroaril-a-aza[2.2.1]bicicloheptanos sustituidos para el tratamiento de enfermedad.Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La invencion proporciona compuestos de la Formula I: Formula I (ver formula) en los que R1, R2, R4, R6, X y W se definen en la presente memoria. Estos compuestos pueden estar en forma de sales o composiciones farmaceuticas, pueden ser formas enantiomericamente puras o mezclas racemicas y son de utilidad en farmacos usados para tratar enfermedades o afecciones en las que se sabe que esta implicado a7.
Description
HETEROARIL-7-AZAr2.2.1lBICiCLOHEPTANOS SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD
CAMPO DE LA INVENCION
Los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) desempeñan un gran papel en la actividad del sistema nervioso central (SNC). En particular, se sabe que están implicados en la cognición, el aprendizaje, el estado de ánimo, la emoción y la neuroprotección. Hay diversos tipos de receptores de acetilamida nicotínicos y cada uno parece tener un papel diferente en la regulación de la función del SNC. La nicotina afecta a todos los receptores de este tipo y tiene una variedad de actividades. Desgraciadamente, no todas las actividades son deseables. De hecho, una de las propiedades menos deseables de la nicotina es su naturaleza adictiva y la baja relación entre eficacia y seguridad. La presente invención se refiere a moléculas que tienen un efecto mayor sobre los nAChR ct7 comparado con otros miembros cercanos de esta gran familia de receptores de regulación por ligandos. Así, la invención proporciona compuestos que son moléculas farmacológicas activas con menores efectos secundarios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los receptores de la superficie celular, en general, son excelentes y validadas dianas de fármacos. Los nAChR comprenden una gran familia de canales de iones de regulación por ligandos que controlan la actividad neuronal y la función cerebral. Estos receptores tienen una estructura pentámera. En los mamíferos, esta familia génica está compuesta por nueve subunidades alfa y cuatro beta que se ensamblan para formar múltiples subtipos de receptores que tienen una farmacología característica. Acetilcolina es el regulador endógeno de todos los subtipos, mientras que nicotina activa todos los nAChR de forma no selectiva. El nAChR a7 es un sistema receptor que ha demostrado ser una diana difícil para la experimentación. El nAChR a7 nativo rutinariamente no puede expresarse de forma estable en la mayoría de las líneas celulares mamíferas (Cooper y Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5):2140-51 ). Otra característica que hace que la experimentación con nAChR a7 sea un desafío es que el receptor se inactiva rápidamente (100 milisegundos). Esta rápida inactivación limita mucho los ensayos funcionales que pueden usarse para medir la actividad del canal. Recientemente, Eisele y cois. Han indicado que un receptor quimera formado entre el dominio del ligando del extremo N del nAChR a7 (Eisele y cois., Nature, 366(6454), páginas 479-83, 1993) y el dominio que forma poros del extremo C del receptor 5-HT3 se expresaba bien en oocitos de Xenopus manteniendo su sensibilidad como agonista nicotínico. Eisele y cois, usaron el extremo N de la forma aviar (de pollo) del receptor nAChR a7 y el extremo C de la forma murina del gen 5-HT3. Sin embargo, en condiciones fisiológicas el nAChR a7 es un canal de calcio mientras que el 5-HT3R es un canal de sodio y potasio. De hecho, Eisele y cois, enseñan que el nAChR a7 de pollo/5-HT3R de ratón se comporta de forma bastante diferente que el nAChR a7 nativo ya que el elemento del poro no conduce calcio sino que realmente es bloqueado por los iones de calcio. El documento WO 00/73431 A2 reseña las condiciones de ensayo en las que puede hacerse que 5-HT3R conduzca calcio. Este ensayo puede usarse para detectar actividad de agonista en este receptor. La patente de Estados Unidos 6.255.490 B1 describe derivados de 7-azabiciclo[2.2.1]-heptano y -hepteno como ligandos de receptores colinérgicos. La patente de Estados Unidos 6.117.899 describe derivados de
7-azabiciclo[2.2.1]-heptano y -hepteno como agentes analgésicos y antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos 6.060.473 describe derivados de 7-azabiciclo[2.2.1]-heptano y -hepteno como ligandos de receptores colinérgicos. La patente de Estados Unidos 6.054.464 describe ésteres azabicícllcos de ácidos carbámicos de utilidad en terapia, especialmente en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deficiencia intelectual, así como intermedios y el uso de intermedios en la síntesis. La patente de Estados Unidos 5.977.144 describe composiciones de benciliden- y cinamiliden-anabaseínas y procedimientos para usar estas composiciones para tratar trastornos asociados a defectos o disfunciones de receptores cerebrales de subtipos nicotínicos. Estas composiciones se dirigen al subtipo de receptor a7 activando poco o nada a4ß2 u otros subtipos de receptores. La patente de Estados Unidos 5.712.270 describe un grupo de derivados de 2-aroilaminotiazoI que se unen y estimulan los receptores de acetilcolina muscarínicos centrales y son agentes de utilidad para tratar síntomas de trastornos cognitivos, específicamente la memoria deficiente asociada a un descenso del neurotransmisor acetilcolina. Algunos de los compuestos de esta invención se unen también a los receptores 5HT-,A y a los receptores de dopamina D2l haciéndolos útiles como agentes antipsicóticos. La patente de Estados Unidos 5.624.941 describe derivados de pirazol de utilidad en fármacos en los que se sabe que está implicado el cannabis. La patente de Estados Unidos 5.561.149 describe el uso de un éster o amida de ácido carboxílico o un imidazolilcarbazol bicícliclo carbocíclico o heterocíclico en la fabricación de un medicamento adecuado para el tratamiento de trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés, para aumentar la vigilia, para el tratamiento de rinitis o trastornos inducidos por serotonina y/o administración conjunta con otro agente activo para aumentar su biodisponibilidad o para la administración nasal. La patente de Estados Unidos 5.510.478 describe un grupo de derivados de 2-aroilaminotriazol que se unen y estimulan los receptores de acetilcolina muscarínicos y son agentes de utilidad para tratar síntomas de trastornos cognitivos, específicamente la memoria deficiente asociada a un descenso del neutrotransmisor acetilcolina. Algunos de los compuestos de esta invención se unen también a los receptores 5HTiA y a los receptores de dopanima D2 haciéndolos útiles como agentes antipsicóticos. La patente de Estados Unidos 5.364.863 describe ésteres y amidas carboxílicos bicíclicos, sus formulaciones farmacéuticas y un procedimiento para su uso en el tratamiento de migraña, emesis, trastornos gastrointestinales, esquizofrenia o ansiedad en mamíferos. La patente de Estados Unidos 5.106.843 describe compuestos cíclicos de utilidad como agonistas de 5-HT3. La patente de Estados Unidos 5.057.519 describe antagonistas de 5-HT3 que son útiles para reducir la tolerancia a opiáceos. La patente de Estados Unidos 5.039.680 describe antagonistas de 5-HT3 para prevenir o reducir la dependencia de agentes que inducen dependencia. La patente de Estados Unidos 4.988.691 describe compuestos que contienen isoxazol que exhiben actividad contra serotonina. La patente de Estados Unidos 4.921.982 describe ácidos 5-halo-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-carboxílicos que son de utilidad como intermedios para los antagonistas de 5-HT3. La patente de Estados Unidos 4.835.162 describe agonistas y antagonistas de nicotina como disuasivos contra el consumo de tabaco. La patente de Estados Unidos 4.605.652 describe un procedimiento para potenciar la memoria o corregir la deficiencia de memoria con arilamido (y ariitioamido)-azabicicloaIcanos y sus sales de adición de ácidos, hidratos y alcoholatos farmacéuticamente aceptables. El documento WO 01/60821 describe biarilcarboxamidas novedosas. El documento WO 01/36417 describe derivados de N-azabicicloamida y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deficiencia intelectual. El documento WO 01/29304 describe quinuclidin-acrilamidas. El documento WO 00/73431 A2 describe dos ensayos de unión para medir directamente la afinidad y selectividad de compuestos en nAChR a7 y 5-HT3R. El uso combinado de estos ensayos funcionales y de unión puede usarse para identificar compuestos que son agonistas selectivos del nAChR a7. El documento WO 97/30998 describe ésteres azabicíclicos de ácidos carbámicos de utilidad en terapia. El documento WO 95/01793 describe antagonistas de 5-HT3 como medicamentos tópicos para el tratamiento de trastornos periféricos asociados al dolor.
El documento WO 92/15579 describe inhibidores de escualenosintasa de amina terciaria poliaromática multicíclica y procedimiento de tratamiento para reducir los niveles de colesterol en suero usando los compuestos. El documento DE 3810552 describe ésteres y amidas de indolil-, benzo[b]tiofenil-, ácidos benzo[b]furancarboxílicos o ácidos 4-amino-2-metoxibenzoicos con alcoholes o aminas N-heterocíclicos o N-heterobicíclicos. Los compuestos que se describen tienen actividad contra el dolor especialmente migraña y como antiarrítmico para las molestias gastrointestinales, molestias estomacales, gastritis, úlcera, vesícula, colon espástico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome carcinoide, diarrea de diversos tipos. Los compuestos se describen también como aceleradores del vaciado estomacal, controladores del reflujo gastroduodénico y gastroesofágico, trastornos de motilidad esofágica, hernia de hiato, insuficiencia cardiaca, estómago hipotónico, ¡leo paralitico, psicosis maniacodepresiva y otras psicosis. Se describe también que los compuestos son de utilidad en enfermedades relacionadas con el estrés, senilidad y potenciación de la absorción nasal de otros agentes, por ejemplo, en el tratamiento de la emesis. En Bioorg. & Med. Chem. Leti. 1 (2001) 319-321 , se describe el antagonista de 5-HT3 tropisetron (ICS 205-930) como agonista parcial potente y selectivo del receptor nicotínico c<7. En Behavioral Brain Res., 113 (2000) 169-181 , se describe que el receptor nicotínico cerebral ct7 puede ser una importante diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer usando D XBA que se conoce como GTS-21.
SUMARIO DE LA INVENCION
En general, la invención incluye un compuesto de la fórmula A-L-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A incluye un anillo 7-azabicicIo[2.2.1]heptano que tiene estereoquímica 1S,2R y R; B es un heteroarilo; y L es un resto de enlace que incluye una amida, una tioamida, una acrilamida, una acriltioamida, una propiolamida, o una propioltioamida que tiene el resto de enlace unido al carbono C-2 del anillo heptano en una orientación exo. La presente invención describe compuestos de la Fórmula I:
en los que la estereoquímica del anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano es 1 S, 4R y el sustituyente nitrógeno del carbono C-2 tiene la orientación exo y es R; X es O o S;
Ri es H, alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo o arilo; R2 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; W es -Q, -C=C-Q o -C C-Q; Q es un resto cíclico heteroaromático donde los heteroátomos pueden ser 1-3 átomos que se seleccionan de oxígeno, azufre o nitrógeno o las estructuras siguientes:
en las que U es -O-, -S- o -N(R3)-; V e Y se seleccionan independientemente de =N- y =C(R5)-; Z es =N- o =CH-; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, arilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-c¡cloalquilo, -C(0)-heterocicloalquiIo, -C(0)-alquilo halogenado, -C(0)-cicloalquilo halogenado, -C(0)-heterocicloalquilo halogenado, -C(0)-alquilo sustituido, -C(0)-cicloalquilo sustituido, -C(O)-heterocicloalquilo sustituido, -C(0)-R7) -C(0)-R9 o -C(0)-arilo; Cada R4 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; Cada R5 es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, lactamaheterocicloalquilo, arilo, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -OS(0)2R8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -NR8S(0)2R8, -N(R8)C(0)N(R8)2, -CN, -N02, R7 o R9; R6 es H, alquilo, un grupo protector de amino o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes que se seleccionan de F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alqUilo) o -N(alquilo)2; R7 es restos monocícliclos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en =N-, -N(R2o)-, -O- y -S- y que tiene 0-1 sustituyente que se selecciona de R-i7 y que tiene además 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I, o R7 es restos anillos condensados de 9 miembros que tienen un anillo de 6 miembros condensado con un anillo de 5 miembros que incluye la fórmula
el que Gi es O, S o NR20,
en el que G es C(R14) o N, y cada G2 y G3 se selecciona independientemente de C(Ri )2, C(Ru), O, S, N y N(R2o), con la condición de que G2 y G3 no son ambos simultáneamente O o S o
en el que G es C(R-|4) o N y cada G2 y G3 se selecciona independientemente de C(R1 )2, C(R14), O, S, N y N(R2o), teniendo cada anillo bicíclico de 9 miembros 0-1 sustituyente que se selecciona de R17 y 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I, en el que el resto R7 se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición de cualquiera de los anillos según permita la valencia. Cada Re es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, R9, fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R13 y R-15 o naftilo sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R13 y Ri5; Rg es restos monocíclicos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos que se seleccionan de =N- y que tienen 0-1 sustituyente que se selecciona de Ri y 0-3 sustituyente(s) que se selecciona(n) independientemente de F, Cl, Br o I o R9 es restos bicíclicos heteroáromáticos de 10 miembros que contienen dentro de uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos que se seleccionan de =N- incluyendo, pero sin limitación, quinolinilo o isoquinolinilo, teniendo cada resto del anillo condensado de 10 miembros 0-1 sustituyente que se selecciona de R17 y 0-3 sustituyente(s) que se selecciona(n) independientemente de F, Cl, Br o I, en el que el resto Rg se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición de cada anillo según permita la valencia; Cada Río es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, R7, Rg, alquilo sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de R-13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de R-13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de R-13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado o fenilo sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R 3 y R 5; Cada R-p es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; R12 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -ORn, -SRn, -S(0)2Rn, -S(0)Rn, -OS(0)2Rn, -N(Rn)2, -C(0)Rn, -C(S)Rn, -CfOJORn, -N02, -C(0)N(Rn)2l -CN, -NRi-|C(0)Rii, -NR11C(0)N(R11)2, -S(0)2N(Rn)2 o -NRi S(0)2Rn;
Ris es -OR11, -SR11, -SORn, -S02R , -OS02Rn, -N(Rn)2, -C(0)Rn, - C(0)ORii, -C(S)Rn, -C(0)N(Rn)2, -N02, -CN, -CF3, -NRnCÍOJRn, -NRnCÍOJNÍRnJa, -S(0)2N(Rn)2 o - RuSÍOfeRn; R15 es R7, R9, R19, o lactamaheterocicloalquilo; Cada R16 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado o cicloalquilo halogenado; R17 es alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OR16, -SR16, -S(0)2Ri6, -S(0)R16, -OS(0)2Ri6, -N(R16)2, -C(0)R16, -C(S)R16, -C(0)OR16, -C(0)N(Ri6)2, -NR16C(0)R16, -NR16C(0)N(R16)2, -S(0)2N(R16)2 y -NR16S(0)2R16y el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos además con =0 o =S; R-19 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 -4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -0R16, -SRi6, -S(0)2R16, -S(0)R16, -OS(0)2R16, -N(R16)2, -C(0)R16, -C(S)R16) -C(0)OR16, -C(0)N(R16)2, -NR16C(0)R16) -NR16C(0)N(R16)2, -S(0)2N(R16)2 o -NR16S(0)2R16y el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos además con =0 o =S; R20 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo, -S02R8, o fenilo que tiene 1 sustituyente que se selecciona de R-12 y que tiene además 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I; o composición farmacéutica, sal farmacéuticamente aceptable, mezcla racémica o enantiómero puro del mismo. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto de la fórmula
A-L-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A incluye un anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano que tiene estereoquímica 1 S,2R y 4R; B es un heteroarilo; y L es un resto de enlace que incluye una amida, una tioamida, una acrilamida, una acriltioamida, una propiolamida, o una propioltioamida que tiene el resto de enlace unido al carbono C-2 del anillo heptano en una orientación exo. En otro aspecto, la invención incluye procedimientos de tratar un mamífero que sufre esquizofrenia o psicosis administrando compuestos de la fórmula A-L-B o la Fórmula I junto con fármacos antipsicóticos (también denominados agentes antipsicóticos). Los compuestos de la fórmula A-L-B o la Fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden administrarse de forma simultánea o con intervalos diferentes. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden incorporarse en una única composición farmacéutica. De forma alternativa, pueden administrarse simultáneamente dos composiciones distintas, es decir, una que contenga los compuestos de la presente invención y otra que contenga fármacos antipsicóticos. La presente invención incluye también los compuestos de la presente invención, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos y procedimientos para tratar las enfermedades identificadas. Realizaciones de la invención pueden incluir una o más combinaciones de los siguientes. El compuesto de la Fórmula I, donde X es O. El compuesto de la Fórmula I, donde X es S. El compuesto de la Fórmula I, donde W es una o más combinaciones cualesquiera de -Q, -C=C-Q o -C C-Q opcionalmente sustituido según permita la definición de Q. El compuesto de la Fórmula I donde Q es (a) o (b) o ambos (a) y (b), cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono donde esté permitida la sustitución con uno cualquiera de los siguientes: F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, lactamaheterocicloalquilo, arilo, -ORa, -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8l -S(0)2N(R8)2, -OS(0)2R8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -NR8S(0)2R8, -N(R8)C(0)N(R8)2, -CN, -N02) R7 o R9. Los expertos en la técnica pueden identificar donde esta permitida la sustitución comparando los restos con (a) o (b). El compuesto de la Fórmula I, donde Q es (a) o (b) o ambos (a) y (b), cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno donde se permita la sustitución con uno cualquiera de los siguientes: alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, arilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(0)-alquilo halogenado, -C(0)-cicloalquilo halogenado, -C(0)-heteroc¡cloalquilo halogenado, -C(0)-alquilo sustituido, -C(0)-c¡cloalquilo sustituido, -C(0)-heterocicloalquílo sustituido, -C(0)-R , -C(0)-Rg o -C(0)-arilo. Los expertos en la técnica pueden identificar donde esta permitida la sustitución comparando los restos con (a) o (b). Otro grupo de compuestos de la Fórmula l incluye los compuestos en los que R3 incluye uno cualquiera de los siguientes: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, arilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -C(0)-heterocicloalqu¡lo, -C(0)-alquilo halogenado, -C(0)-cicloalquilo halogenado, -C(0)-heteroc¡cloalquilo halogenado, -C(0)-alquilo sustituido, -C(0)-c¡cloalquilo sustituido, -C(0)-heterocicloalquilo sustituido, -C(0)-R7, -C(0)-Rg o -C(0)-arilo. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en los que R3 es H. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye los compuestos en los que cada R5 es independientemente uno cualquiera de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, lactamaheterocicloalquilo, arilo, -OR8, -SR8, -NR8R8, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R8, -NR8C(0)R8, -S(0)2NR8R8, -OS(0)2R8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -NR8S(0)2R8, -N(R8)C(0)NR8R8, -CN, -N02, R7 o R9. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en los que cada R5 es H. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en los que tanto V como Y son =C(R5)- y Z es =CH- y en los que solo un =C(R5)- puede ser =CH-. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en los que U es -O-, Y es =C(R5)-, Z es =C(H)-, y V es distinto de =N-. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en los que W es Q y Q es (b), V e Y son C(R5), Z es =N-, y U es N(R3), en los que R3 es distinto de fenilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido en el fenilo del bencilo con -CH3. Bencilo es un sustituyente permitido donde está permitido alquilo sustituido. Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de la fórmula A-L-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A incluye un anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano que tiene estereoquímica 1 S.2R y 4R; B es un heteroarilo; y L es un resto de enlace que incluye una amida, una tioamida, una achlamida, una acriltioamida, una propiolamida, o una propioltioamida que tiene el resto de enlace unido al carbono C-2 del anillo heptano en una orientación exo. Heteroariio es restos monocícliclos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes, donde la valencia lo permita, con sustituyentes que son independientemente F, CI, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, lactamaheterocicloalquilo, arilo, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, C(O)-arilo, -C(S)R8> -C(0)OR8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -OS(0)2R8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -NR8S(0)2R8, -N(R8)C(0)N(R8)2l -CN, -N02, R7 o R9. El compuesto de la Fórmula I donde Ri es H, alquilo o cicloalquilo y donde R2 es H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo halogenado o arilo. El compuesto de la Fórmula I donde (a) es uno o más o combinaciones cualesquiera de los siguientes: tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo o 1 ,3-oxazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,3-oxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo o 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en carbono (por ejemplo V o Y es independientemente CR5), con H, F, CI, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, lactamaheterocicloalquilo, arilo, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8> -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -OS(0)2R8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -NR8S(0)2R8, -N(R8)C(0)N(R8)2, -CN, -N02, R7 o R9; y además opcionalmente sustituido en nitrógeno (por ejemplo cuando U es N-R3) con alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, arilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -C(0)-heterocicloalquiIo, -C(0)-alquilo halogenado, -C(0)-cicloalquilo halogenado, -C(0)-heterocicloalquilo halogenado, -C(0)-alquilo sustituido, -C(0)-c¡cloalquilo sustituido, -C(O)-heterocicloalquilo sustituido, -C(0)-R7l -C(0)-R9 o -C(0)-arilo. El compuesto de la Fórmula I, donde cada R4 es independientemente H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. El compuesto de la Fórmula I, donde cada R6 es un grupo protector de amino. El compuesto de la Fórmula I, donde cada R6 es H o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo) o -N(alquilo)2. El compuesto de la Fórmula I, donde Ri es H o alquilo inferior y donde R2 es H o alquilo inferior. El compuesto de la Fórmula I, donde al menos un R es H y un F?4 es H o alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de -CN, -N02, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(0)2Rio, -OS(0)2Rio, -NR10Rio, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)Ri0, -C(0)NR10Rio, -NR10C(O)Ri0, -NRi0C(0)NR 0Rio, -S(0)2NR10Rio, -NR10S(O)2R10, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R13 y R15 con la condición de que cuando dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido, dicho alquilo inferior puede estar además opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br e I y, además, con la condición de que R10 es H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado. Esto permite que el alquilo inferior de R4 esté sustituido con un sustituyente que se selecciona de -CN, -N02, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -NR10Rio, -C(O)Ri0, -C(O)OR10) -C(S)R10, -C(0)NRi0Rio, -NR10C(O)R10, -NRi0C(0)NR10Rio, -S(0)2NRioRio, -NRioS(0)2R10, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R13 y R15, y sustituido opcionalmente además con hasta 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br e I en cualquier carbono con valencia suficiente para dicha sustitución. Esto además con la condición de que R-io es H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado para los siguientes sustituyentes opcionales en R4: -OR 0, -SR10, -S(O)Ri0, -S(O)2R-i0, -OS(O)2R10, -NR10R10. -C(0)Rio, -C(0)ORio, -C(S)R10, -C(0)NR 0Rio, -NR10C(O)R10, -NR10C(0)NR10Rio, -S(O)2NR10Ri0, -NR10S(O)2R10. El compuesto de la Fórmula I, donde Ri, R2 y cada R4 son H.
El compuesto de la Fórmula I o la fórmula A-L-B, donde el compuesto es uno o más o combinaciones cualesquiera de los siguientes como la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-iI]-5-bromo-2-tiofencarboxamida; (+/-) exo-N-[7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-bromo-2-tiofencarboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(met¡ltio)tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-feniltiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-clorofenil)tio]tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metilt¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-piridin-2-iltiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-nitrofen¡l)-2-furamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-clorotiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-nitrofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2fl, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-aminofenil)-2-furamida; . N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-bromo-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-fenil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-fen¡l-2-furamida; o N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil- ,3-oxazol-2- carboxamida. El compuesto de la Fórmula I o la fórmula A-L-B, donde el compuesto es uno o más o combinaciones cualesquiera de los siguientes como la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-clorofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2,3'-b¡tiofen-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-n¡trofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-bencilox¡fenil)tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilJ-5-(4-benciloxifenil)tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoro-4-benciloxifenil)tiofen-2-carboxamida; 5-(2-aminofenil)-N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]- tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-piridin-3-il-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-il]-5'-metil-2,2'-bitiofen-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5'-c!oro-2,2'-bitiofen-5-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-nitro-tiofen-2-carboxamida; . 5-(aminometil)-N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-N]-5-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-ciano-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metoxi-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-[2,2']-bitiofen-5-carboxamida N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-acetil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(fenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil-tiofen-2-carbotioamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-acetamidofen¡l)t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetamidofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡[]-5-(4-acetamidofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-trifluoroacetam¡dofenil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluoroacetamidofen¡l)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-trifluoroacetamidofenil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-metanosulfonilaminofen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2~il]-5-(3-metanosulfonilam¡nofenil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-íl]-5-(4-metanosulfon¡lam¡nofenil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2 ?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-trifluorometanosulfon¡laminofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluorometanosulfonilaminofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4- trifluorometanosulfonilaminofenil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-difluoroacetamidofenil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1S, 2f?, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-difluoroacetamidofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(4-difluoroacetamidofenil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2 , 4f?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-carbamoilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-carbamo¡lfen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-carbamoilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-sulfamo¡Ifen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-sulfamoilfen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-sulfamo¡lfen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-acetamidofenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetamidofen¡lsulfan¡l)-tiofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-acetamidofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-tnfluoroacetamidofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluoroacetamidofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-trifluoroacetamidofenilsuIfanil)-tiofen-2-carboxamida; . N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metanosulfonilaminofeniIsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4tf)-7-azabicido[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metanosulfonilaminofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4fi)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(4-metanosulfonilaminofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-trifluorometanosulfonilaminofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4i?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluorometanosulfonilaminofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-trifluorometanosulfonilaminofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-difluoroacetamidofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3- difluoroacetamidofen¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-difluoroacetam¡dofeniIsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(2-carbamoilfen¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-carbamoilfenilsulfan¡l)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-carbamoiIfenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-sulfamoilfenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabic¡cIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-sulfamoilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-sulfamo¡lfenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidroxifén¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-hidroxifeniIsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-h¡droxifen¡lsulfan¡l)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-aminofenilsuIfanil)-t¡ofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4fí)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-aminofenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-aminofenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-acetamidofenoxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-acetam¡dofenoxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-tr¡fluoroacetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-trifluoroacetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-trifluoroacetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4fi)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metanosulfonilaminofenox¡)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-metanosulfon¡laminofenox¡)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2 ?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-il]-5-(4-metanosulfonilaminofenox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2- tr¡fluorometanosulfon¡laminofenox¡)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-tr¡fluorometanosulfon¡laminofenoxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-trifluorometanosulfon¡lam¡nofenoxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-d¡fluoroacetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-d¡fluoroacetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-difluoroacetamidofenoxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-carbamoilfenoxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-carbamoilfenoxi)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-carbamoilfenoxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-sulfamo¡lfenox¡)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-sulfamoilfenoxi)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-sulfamo¡lfenox¡)-tiofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidroxifenox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3- ¡drox¡fenox¡)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-hidroxifenoxi)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-am¡nofenox¡)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-aminofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-am'mofenoxi)-tiofen-2-ca rboxa m ¡da ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-clorofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenoxi)-tiofe ?-2-ca rboxam ida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenox¡)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenoxi)- tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-metoxifen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilfenil)-tiofen-2-carboxamida; . N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(3-metilfenil)-tiofen- 2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-trifluorometilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluorometilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(4-trifluorometilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-acetilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetilfenil)-tiof e n -2-ca rboxa mida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-acetilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofeniI)-tiof e ?-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-morfolin-4-il-fenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-morfolin-4-il-fenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilfenoxi)-tiofen-2-carboxa m ida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenoxi)- t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfenoxi)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-trifIuoromet¡lfenox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluorometilfenox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-trifluorometilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(2-acetilfenoxi)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acet¡lfenox¡)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-acetilfenox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(2-c¡anofenox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-c¡anofenox¡)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2fl, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-cianofenox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-morfol¡n-4-¡l-fenoxi)-t¡ofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-morfol¡n-4-il-fenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-morfolin-4-il-fenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2K, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-trifluorometiífenilsulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-H]-5-(3-trifluorometilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-trifluorometilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 ?, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2- acetilfen¡lsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetilfen¡lsulfan¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, IR, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-a cetilf e n ils u Ifa n ¡I )-tiofe ?-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-c¡anofenilsuIfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofenilsulfan¡l)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2f?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenilsulfan¡l)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-morfolin-4-¡l-fenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-morfoI¡n-4-¡l-fen¡lsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4«)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-morfol¡n-4-¡l-fenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(p¡r¡din-4-¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-met¡lpir¡din-4-iI)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(6-metilpir¡din-3-¡l)-tiofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilpiridin-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxipiridin-4-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-metoxipiridin-3-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4i?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxipiridin-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-4-iI)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-3-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4«)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloropiridin-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[( S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(5-cloropiridin-3-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloropiridin-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4«)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pir¡din-4-¡lox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-3-iloxi)- tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilpiridin-4-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-metilpiridin-3-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilpiridin-2-iloxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxipiridin-4-iloxi )-tiofen-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-metoxipiridin-3-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxipiridin-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-4-¡loxi )-t¡ofen-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-3-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/ )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloropiridin-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-4-iloxi)-tiofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-3-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloropiridin-2-¡lox¡)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cIoropiridin-3-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-c!orapiridin-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-4-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-3-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pindin-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilpiridin-4-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-metilpiridin-3-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilpiridin-2-ilsuIfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxipiridin-4- ilsuIfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-metoxipiridin-3-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxipiridin-2-Nsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-4-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-3-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; ' N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloropiridin-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-4-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-3-Hsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloropiridin-2-i!sulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloropiridin-3-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloropiridin-2-ilsu!fanil)-tiofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiofen-4-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiltiofen-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxitiofen-2-il )-tiof e ?-2-ca rboxa mid a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorotiofen-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, . 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(3-clorofenil)vinil]-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difluorofenil-suIfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil-sulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cloro-4-fIuoro-fenilsuifanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,3-diclorofenil-sulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4,5-triclorofenil- sulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenil-sulfa nil )-t¡ofen-2-ca rboxa mida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-fenoxi-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidroxifenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-hidrox¡fenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoro-4-h id roxif en il)-tiofen-2-carboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(furan-4-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilfuran-2-il)-tiofen-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxifuran-2-il )-tiof e ?-2-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(5-ciorofuran-2-¡l)-tiofe ?-2-ca rboxa m ida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(oxazol-2-il)-tiofen- 2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiloxazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxioxazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro-oxazol-2-ii)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(oxazol-5-il)-tiofen- 2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metiloxazol-5-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxioxazol-5-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloro-oxazoI-5-il )-tiof en-2-carboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiltiazol-2-il)-tiofen-2-ca rboxa mida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxitiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorotiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiazol-5-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metiltiazol-5-il)- tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metox¡t¡azol-5-il )-tiof en-2-ca rboxa mid a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorotiazol-5-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metiltiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxitiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorotiazol-2-i!)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metiIoxazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxioxazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloro-oxazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-([1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metil[1 , 3 ,4]tiad¡azol-2-il)-tiofen-2-carboxa m ida ; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxi[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2. ]hept-2-il]-5-([1 ,3,4]oxadiazo!-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metil[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxi[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiofen-4-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiltiofen-2-Noxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxitiofen-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorotiofen-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(furan-4-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilfuran-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxifuran-2- i loxi)-tiof en-2-ca rboxa mid a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorofuran-2-iloxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(oxazol-2-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-metiloxazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxioxazol-2-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro-oxazol-2- ¡loxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(oxazol-5-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-met¡loxazol-5-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxioxazol-5-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloro-oxazol-5-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(tiazol-2-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilt¡azol-2-ilox¡)-t¡ofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxitiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorotiazol-2-iloxi )-tiof en-2-ca rboxa m ida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiazol-5-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metiltiazol-5-¡loxi )-tiofen-2-ca rboxa m ida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxitiazoI-5-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorotiazoI-5-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metiltiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxitiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorotiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metiloxazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxioxazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloro-oxazoi-2- ilox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡[]-5-([1 ,3,4]tiad¡azol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metil[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilox¡)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-metoxi[1 ,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro[1 ,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-([1 ,3,4]oxadiazol-2- ¡I oxi )-tiof e n -2-carboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-met¡l[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡loxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metox¡[1 ,3,4]oxad¡azol-2-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro[1 ,3,4]oxadiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiofen-4-ilsulfan¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiltiofen-2- ¡lsulfan¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxit¡ofen-2-¡lsulfanii)-tiofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorotiofen-2-ilsu!fanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(furan-4-ilsulfanii)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilfuran-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxifuran-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorofuran-2-¡lsulfan¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(oxazol-2-ilsuIfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiloxazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxioxazol-2- Nsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro-oxazol-2-ilsulfaniI)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(oxazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(2-metiloxazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxioxazol-5- ¡I sulf an i I )-tiofen-2-ca rboxam id a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloro-oxazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiltiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxitiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-dorotiazoI-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiazol-5-Nsulfanil)-tiof e ?-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metiltiazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxitiazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorotiazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metiltiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxitiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorotiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilJ-5-(4-metiloxazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxioxazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloro-oxazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metil[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxi[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-([1 ,3,4]oxadiazo!-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metil[1 ,3,4]oxadiazol-2-i!sulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxi[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5- cloro[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfan¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(p¡rrol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(¡sotiazol-3-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(isoxazol-3-¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3H-im¡dazol-4-¡!)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-4-(4-h¡drox¡fenilsulfan¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(3-acetam¡dofen¡lsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(2-metanosulfonilam¡nofen¡l)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-4-(pir¡d¡n-2-¡loxi)-tiof e n -2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-4-(2-metilp¡ridin-4-¡lox¡)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(4-trifluoromet¡lfenil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(2-acetilfenil)-tiofen-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cioro-5-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-5-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-ciano-5-fenil-tiofen- 2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metoxi-5-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-fenil-tiofen-2-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metil-4-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-ciano-4-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metoxi-4-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-bromo-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-metil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-ciano- tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-bromo-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cIoro-4-metilsulfaniI-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-met¡I-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-ciano-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(acetilamino)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-trifluorometiI-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-bromofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-bromofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,3-diclorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-diclorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,5-diclorofenil)-furan-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,6-d¡clorofenil)-f u ra ?-2-ca rboxa m ¡da ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-diclorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-amino-2-fluorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-amino-2-fluorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-amino-2-clorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-amino-2-clorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-aminofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]h8pt-2-il]-5-(2-hidroxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-hidroxifenil)- furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-h¡droxifeniI)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoro-4-metilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-N]-5-(2- [(metilsulfonil)amino]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3- [(metilsulfonil)amino]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-[(metilsulfonil)amino]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2- ([(trifluorometil)sulfonil]amino)fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3- ([(trifluorometil)sulfonil]amino)fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4- ([(trifluorometil)sulfonil]amino)fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2- [(fenilsulfonil)amino]fenil)-furan-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3- [(fenilsulfonil)amino]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4- [(fenilsulfonil)amino]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-il]-5-(2- [(metilamino)carbonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3- [(metilamino)carbonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-[(metilamino)carbonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4fl)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2- [(metilamino)sulfonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-5-(3- [(metilamino)sulfonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2fi, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4- [(metilamino)sulfonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2- (metilamino)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(metiIamino)fenil]furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4- (metilamino)fenil]furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2- (etilamino)fenil]furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3- (etilamino)fenil]furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(etilamino)fenil]furan-2-carboxarnida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-acetilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-acetilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(metiltio)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(metiltio)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(metiltio)fenil]-f u ra ?-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(fenilito)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(fenilito)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(fenilito)fenil]-furan-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fenoxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fenoxifenil)-f u ra n -2-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fenoxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-anilinofenil)-f u ra n -2-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-anilinofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-anilinofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(feniltio)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-fluorofeniI)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-fluorofenil)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-fluorofenil)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-clorofenil)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-clorofenil)tio]- fu ran-2-carboxamida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-clorofenil)tio]-f u ran-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[(2-f I uorof enoxi)t¡o]-f u ra ?-2-carboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-fluorofenoxi)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[(4-fluorofenoxi)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-clorofenoxi)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-clorofenoxi)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-clorofenoxi)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-piridin-2-¡l-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-piridin-3-il-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-piridin-4-il-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoropiridin-2-il )-f u ran-2-carboxa mida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropiridin-2-i I )-f u ra ?-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluoropiridin-2-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropiridin-2-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropiridin-3-iI)-furan-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropiridin-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluoropiridin-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropiridin-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropiridin-4-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoropiridin-4-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cloropiridin-2-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloropiridin-2-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloropiridin-2-il)- f u ran-2-ca rboxa m ¡da ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-2-il)-f u ran-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloropiridin-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloropiridin-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-3-il)-f u ra n -2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-4-il)-f u ra ?-2-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4/ )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cloropiridin-4-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-piperidin-1-ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-piperidin-1-ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-piperidin-1-ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-morfoiin-4-ilfenil)-furan-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-morfolin-4-¡lfenil)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-morfolin-4-ilfenil )-f u ran-2-ca rboxa mida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-pirrolidin-1 -ilfen¡I)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-pirrol¡din-1 -ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-pirroiid¡n-1-¡lfenil)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(1 H-pirrol-2-¡ I )f e n i l]-f u ra ?-2-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[3-(1 H-p¡rrol-2-i I )f e n i l]-f u ra ?-2-carboxa m ¡d a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(1 H-p¡rrol-2-¡l)fenil]-furan-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(2-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[2-(3-fur¡l)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[2-(5-met¡l-2-f u r¡ I )fen i l]-f u ra ?-2-ca rboxa m id a ;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(2-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(3-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4«)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(5-metil-2-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(2-furil)fenil]-f u ra ?-2-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(3-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-[4-(5-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(1 ,3-tiazoI-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(1 ,3-oxazol-2- ¡l)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-¡sotiazol-5-ilfenil)-furan-2-carboxannida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-isotiazol-5-¡lfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-¡sotiazol-5-¡lfenil)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[4-(1 H-indol-2-¡I )f e n i l]-f u ra ?-2-ca rboxa m ¡d a ; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-[4-(1 H-indol-3-il)fen¡l]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(1 H-indol-5-il)-f u ra ?-2-carboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(1 H-indol-6-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofen¡l)-furan-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-bromofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(trifluorometil)-fen¡l]-furan-2-carboxam¡da;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(trifluorometil)-fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difIuorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicic[o[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,5-difluorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenil)-f u ra ?-2-carboxa mid a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3- (trifluorometoxi)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoro-3-metilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-tien-2-ii-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-tien-3-il-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-nitro-furan-2- carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4,5-dimetil-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloro-2-nitrofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metil-2-n ¡trof en ¡I )-f u ra ?-2-ca rboxa mid a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,3-difluorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-difIuorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-difluorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxi-fenil)-furan-2 -carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metiIfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2- (tnfluorometoxi)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4- (trif I uorom etoxi )f e n i l]-f u ra ?-2-ca rboxam id a ;
N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-íerc-butilfen¡l)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(1-benzot¡en-2-¡l)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-quinol¡n-3-il-furan- 2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-etilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-isopropilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(1-benzofuran-2-il)-furan-2-carboxamida; 5-(2-ammofenil)-N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-furan-2-carboxamida; 5-(2-am¡no-4-metilfenii)-N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡ l]-f u ra ?-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(feniletinil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenoxi-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(metiltio)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-bromo-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(feniltio)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-fluorofenil)tio]- ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-fluorofenil)tio]- 1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-fluorofenil)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-clorofenil)tio]-1 ,3-tiazoI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-clorofeniI)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-clorofenil)tio]- ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenoxi-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cIorofenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-clorofenox¡)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)]-5-tien-3-il-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(3,5-difluorofenil)- 1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-didorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-diclorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[( S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-bromofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxa m id a ; N-[( S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-bromofenil)-1 ,3- tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4 ?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-cianofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilJ-5-(4-cianofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-h¡droxifen¡l)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-hidroxifen¡l)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 ?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-hidrox¡fenil)-1 ,3-tiazol-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2 ?, 4f?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-nitrofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-n¡trofen¡])-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilfenil)- ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-aminofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-aminofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-aminofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-acetilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-acetilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-acetilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-2-il)-1 ,3-tiazol-2-ca rboxam ida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-3-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(p¡r¡d¡n-4-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluoropiridin-2- il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(6-fluorop¡rid¡n-2-¡l)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropir¡din-3-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡cIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropirid¡n-3-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡cicIo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-fluoropir¡d¡n-3-¡l)-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropiridin-3- ¡l)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fIuoropiridin-4-¡l)-1 ,3-tiazoI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-metox¡fen¡l)t¡o]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-metoxifenil)tio]-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-metoxifen¡l)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[(2-metilfenil)t¡o]- 1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-met¡lfenil)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxam¡da;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-metilfenil)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-([4- (acetilamino)fenil]tio)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-aminofenil)tio]- 1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-hidroxifenil)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S. 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(2-metilfenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-N]-5-(3-metiIfenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenoxi)- 1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenoxi)-1 ,3-tiazoI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4- idroxifenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-am¡nofenox¡)- 1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4- (acetilamino)fenoxi]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(2-fluorofenil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)-4-metil- ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/ )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilJ-5-(2-metoxifenil)-4-meti I- 1 , 3-ti azol-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-5-tien-2-il-1 ,3-tiazoI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-5-fenil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-bromofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fiuorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenil)-1 ,3-íiazol-2-ca rboxa m ida ; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-ca rboxa mid a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-tien-2-il-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-2-(fenilsulfanil)-1 ,3- tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[(4-fluorofenil)-sulfanil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-fenoxi-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[(4-fluorofenil)-sulfanil], 1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(met¡lsulfan¡!)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-clorofenoxi)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-fluorofenil)- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-fIuorofenil)-1 ,3-tiazol-5-ca rboxam id a ; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-hidroxifenil)-1 ,3-tiazoi-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[4-(benciloxi)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-2-fenii-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-clorofenil)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-2-piridin-2-il- 1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-2-piridin-4-il-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(metilamino)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2,3-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2,5-difluorofenil)- 1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-iI]-2-(2,6-difluorofenil)- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3,4-difluorofenil)- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3,5-difIuorofenil)- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-clorofenil)-1 ,3- tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-íl]-2-(2-bromofeni!)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-bromofenil)-1 ,3-tiazol-5-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-bromofenil)-1 ,3-t¡ azo l-5-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-c¡anofen¡l)-1 ,3-tiazol-5-ca rboxam ¡da ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(3-c¡anofenil)-1 ,3-t¡azol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-cianofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-nitrofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-n¡trofen¡l)-1 ,3-t¡azol-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-iI]-2-(4-nitrofen¡l)-1 ,3-t¡azol-5-carboxa mida;
N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-2-(2-metilfenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-2-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-5-ca rboxa m ¡da ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-aminofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-aminofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-aminofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4fl)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[2- (metilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[3- (metilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[4- (metilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[2- (acetilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-2-[3-(acetilamino)fenil]- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[4- (acetilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2- [(tr¡fluoroacet¡l)am¡no]fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3- [(tr¡fluoroacetil)am¡no]fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(4-[(trifluoroacetil)amino]fen¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2- [(metilsulfonil)amino]fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(3- [(met¡lsulfonil)am¡no]fen¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4- [(metilsulfonil)amino]fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-hidroxifenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-hidroxifenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(2-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-metox¡fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-metox¡fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4f?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-[2- (trif lu orometoxi)fen ¡I]- 1 , 3-t¡azol-5-ca rboxa mida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[3- (trifluorometoxi)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-piridin-2-il-1 ,3-tiazol-5-ca rboxa m ida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-2-piridin-3-il-1 ,3-tiazol -5-ca rboxa m ¡d a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-piridin-4-il-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(6-fluoropiridin-2- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(5-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-tiazoI-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-fluoropiridin-2-il)- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(6-fluoropiridin-3-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(5-fluoropiridin-3- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-fluoropiridin-3-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-fluoropiridin-3-il)- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-fiuoropiridin-4-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(fenilsuifanil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenoxi-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-clorofenil)-sulfanil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenoxi)-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenoxi)-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-fluorofenil)-sulfanil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hBpt-2-il]-5-[(2-clorofenil)-sulfanil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-fIuorofenil)-sulfanil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-clorofenil)-sulfanil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(metiltio)-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenil)-1 ,3-oxazo l-2-ca rboxa m ida ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-nitrofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]'-5-(4-fluorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)-1 ,3- oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofen¡i)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4«)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-íl]-5-(4-bromofen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-fenilsulfanil-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-fluorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-fluorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenilsulfan¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-difluorofen¡lsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-d¡fluorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3,5-difluorofen¡lsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofen¡lsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-diclorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-diclorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofenil)- ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2fl, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenil)- ,3-oxazol-2-ca rboxa mid a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difluorofenil)- 1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-difluorofenil)- ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenil)- ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-diclorofenil)- ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3,5-diclorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-bromofen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-bromofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxa m ¡d a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenil)-1 ,3-oxazol-2-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidroxifenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-hidroxifen¡l)- ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-h¡droxífenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-nitrofen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilfenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-met¡lfenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-metilfenil)-1 ,3-oxazo l-2-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilaminofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilaminofenil)- 1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilaminofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-aminofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-aminofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-aminofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2- [acetilamino)fenil]-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3- [acetilamino)fenil]-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-[acetilamino)fenil]-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-2-il)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(piridin-3-il)-1 ,3- oxazol-2-carboxam id a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-4-il)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1 ,3-oxazoI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-fluoropir¡din-2- ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluorop¡r¡din-2-il)-1 ,3-oxazoI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropiridin-3-¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropir¡din-3-¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-fluoropir¡d¡n-3-¡I)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(6-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorop¡ridin-4-il)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorop¡ridin-3- ,3-oxazol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenoxi-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2 , 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenoxi)- 1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-difluorofenoxi)- ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2tf, 4/ )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-difluorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-diclorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-diclorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-fenil-1 ,3-oxazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-5-fenil-1 H-p irro l-2-ca rboxa m id a ; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-bromo-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(metiltio)fenil]-1 -met¡l-1 H-p¡rrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(metiltio)fenil]-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,3-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,6-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-difluorofenil)- 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4,6-trifluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2fi, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-diclorofenil)-1-meti'l-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-diclorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-bromofenil)-1- metil-1 H-p¡rrol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-bromofen¡l)-1-metil-1 H-pirroI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-bromofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidroxifenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-hidroxifenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-hidroxifenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenil)-1-metil-1 H-pirroI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(3-metoxifenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2fi, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilfenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilaminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-meti!aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilaminofenil)- 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-aminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-aminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(4-aminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-(acetilamino)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3- (acetilamino)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4- (acetiiamino)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pirid-2-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pind-3-il)-1-metil-1 H-pirro!-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pirid-4-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoropirid-2-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropirid-2-il)- 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2Ml]-5-(5-fluoropirid-2-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropirid-2-N)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropirid-3-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropirid-3-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluorop'irid-3-il)- 1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropirid-3-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(2-fluoropirid-4-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoropirid-4-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-difluorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-difluorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)-1 H- pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-clorofen¡l)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-diclorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-diclorofenil)- 1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4H)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-bromofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-bromofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-bromofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-h¡drox¡fenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-hidroxifeni!)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-hidrox¡fenil)-1 H- irrol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilfenil)-1 H-p i rrol-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-met¡laminofen¡l)-1 H-pirrol-2-ca rboxa mida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilaminofenil)- 1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilaminofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-nitrofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ] hept-2-i l]-5-(4-n itrof en i I)- 1 H- pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-aminofen¡l)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-am¡nofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-am¡nofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2- (acetilamino)fenil]-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3- (acetilamino)fenil]-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4- (acetilamino)fenil]-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pirid-2-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pirid-3-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pir¡d-4-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoropirid-2-il)- 1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropind-2-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida;
N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-ii]-5-(5-fluoropirid-2-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropirid-2-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropirid-3-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropirid-3-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluoropirid-3-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropirid-3-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropirid-4-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoropirid-4-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-fenil-1 ,2,4- oxadiazol-5-carboxamida. El compuesto de la Fórmula I, donde (b) es uno o más o combinaciones cualesquiera de uno de los siguientes: ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-oxazol-4-ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo o isoxazol-3-ilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en carbono (por ejemplo V o Y es independientemente CR5), con H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, lactamaheterocicloalquilo, arilo, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -OS(0)2R8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -NR8S(0)2R8, -N(R8)C(0)N(R8)2, -CN, -N02, R7 o R9; y además opcionalmente sustituido en nitrógeno (por ejemplo cuando U es N-R3) con alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, arilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-c¡cloalquilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(0)-alquilo halogenado, -C(0)-cicloalquilo halogenado, -C(0)-heterocicloalqu¡lo halogenado, -C(0)-alquilo sustituido, -C(0)-cicloalquilo sustituido, -C(O)-heterocicloalquilo sustituido, -C(0)-R7, -C(0)-R9 o -C(0)-arilo. El compuesto de la Fórmula I o la fórmula A-L-B, donde el compuesto es uno o más o combinaciones cualesquiera de los siguientes en la forma de base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: N- [(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-piridin-3-il-1 ,3-tiazol-4-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-fenil-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida; o N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-f en ¡ I isoxazo l-3-ca rboxa mida. La presente invención incluye también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o la fórmula A-L-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se administra por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral durante un intervalo terapéuticamente efectivo. La composición farmacéutica se administra para proporcionar un compuesto de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. La composición farmacéutica se administra también para proporcionar un compuesto de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o la fórmula A-L-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antipsicótico. La composición farmacéutica se administra para proporcionar independientemente dicho compuesto y dicho agente por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral durante un intervalo terapéuticamente efectivo. La composición farmacéutica se administra para proporcionar un compuesto de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. La composición farmacéutica se administra también para proporcionar un compuesto de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. La presente invención incluye también un uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o la fórmula A-L-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de agonista de receptor de acetilcolina nicotínico al. La presente invención incluye también un uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o la fórmula A-L-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de agonista de receptor de acetilcolina nicotínico al, en el que la enfermedad o afección es una o más o combinaciones cualesquiera de las siguientes: síntomas de deficiencia cognitiva y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (deficiencia cognitiva leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno de deficiencia de atención, trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de estrés postra umático, trastornos del estado de ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas del estado de ánimo y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo SIDA y demencia, demencia asociada al síndrome de Down, demencia asociada a cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desarreglos de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al dejar de fumar y dejar drogas que crean dependencia, síndrome de Guilles de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada al glaucoma o síntomas asociados al dolor. La presente invención incluye también un procedimiento para tratar una enfermedad o afección en un mamífero que lo necesite, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de agonista de receptor de acetilcolina nicotínlco a7 que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o la fórmula A-L-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención incluye también un uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o la fórmula A-L-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de agonista de receptor de acetilcolina nicotínico al, en el que la enfermedad o afección es una o más o combinaciones cualesquiera de las siguientes: síntomas de deficiencia cognitiva y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (deficiencia cognitiva leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno de deficiencia de atención, trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de estrés postraumático, trastornos del estado de ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas del estado de ánimo y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo SIDA y demencia, demencia asociada al síndrome de Down, demencia asociada a cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desarreglos de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al dejar de fumar y dejar drogas que crean dependencia, síndrome de Guilles de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada al glaucoma o síntomas asociados al dolor. Los compuestos de la fórmula A-L-B o la Fórmula I tienen centros ópticamente activos en el anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano que pueden mostrar un número de configuraciones estereoquímicas. Los términos exo y endo son prefijos estereoquímicos que describen la configuración relativa de un sustituyente en un puente (no una cabeza de puente) de un sistema bicíclico. Si un sustituyente está orientado hacia el superior de los otros puentes es endo. Si un sustituyente está orientado hacia el inferior de los otros puentes es exo. Dependiendo de la sustitución en los átomos de carbono, las orientaciones endo y exo pueden dar lugar a estereoisómeros diferentes. Por ejemplo, cuando los carbonos 1 y 4 están sustituidos con hidrógeno y el carbono 2 está unido a una especie que contiene nitrógeno, la orientación endo da lugar a la posibilidad de un par de enantiómeros: el isómero 1 S, 2S, 4R o su enantiómero, el isómero I R, 2R, 4S. De igual manera, la orientación exo da lugar a la posibilidad de otro par de esteroisómeros que son diasteroisómeros y epímeros en C-2 con respecto a los isómeros endo: ya sea el enantiómero 1 /?, 2R, 4S o su enantiómero el isómero 1 S, 2S, 4R. Los compuestos de esta invención existen en la orientación exo. Por ejemplo, cuando F½ = R = H, la estereoquímica absoluta es exo-(2R) para los compuestos de la Fórmula I. La síntesis esteroselectiva y/o someter el producto de reacción a etapas de purificación apropiadas produce materiales que son sustancialmente puros ópticamente. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales ópticamente puros son notorios en la técnica, así como los procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones ópticamente puras.
Los compuestos de la presente invención tienen la orientación exo en el carbono C-2 y la configuración S en el carbono C- y la configuración R en los carbonos C-2 y C-4 del anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano. De forma inesperada, los compuestos de la invención exhiben una actividad mucho más elevada relativa a la de los compuestos que carecen de la estereoquímica 1 S, 2R, y 4R en el sistema de anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano. Por ejemplo, la relación entre las actividades de los compuestos que tienen la configuración 1 S, 2R y AR y otras configuraciones estereoquímicas del sistema de anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano puede ser superior a aproximadamente 100. Aunque es deseable que la pureza estereoquímica sea lo más elevada posible, no se requiere una pureza absoluta. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más compuestos, que tengan cada uno una configuración exo 2R, o mezclas de compuestos que tengan configuraciones exo 2R y otras. En las mezclas de compuestos, las especies que poseen configuraciones estereoquímicas distintas de exo 2R actúan como diluyentes y tienden a reducir la actividad de la composición farmacéutica. Típicamente, las composiciones farmacéuticas que incluyen mezclas de compuestos poseen un porcentaje mayor de especies que tienen la configuración exo 2R relativo a otras configuraciones. Aspectos y realizaciones adicionales de la invención pueden ser aparentes para los expertos en la técnica revisando la descripción detallada siguiente, junto con los ejemplos y las reivindicaciones anexas. Aunque la invención es susceptible de realizaciones en diversas formas, a continuación se describen realizaciones específicas de la invención, entendiéndose que la presente memoria descriptiva se pretende que sea ilustrativa y no se pretende que limite la invención a las realizaciones específicas que se describen en la presente memoria.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Sorprendentemente, los inventores han descubierto que los compuestos de la Fórmula I:
Fórmula I en los que la estereoquímica del anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano es 1 S, 4R y el sustituyente nitrógeno del carbono C-2 tiene la orientación exo y es R; X es O o S; Ri es H, alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo o arilo; R2 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; Alquilo es restos de cadena lineal y ramificada que tienen de 1-6 átomos de carbono; Alquilo sustituido es un resto alquilo que tiene de 1-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I y que tienen además 1 sustituyente que se selecciona de -ORi0> -SR10, -S(0)2Rio, -S(O)Ri0, -OS(0)2Rio, -NR10R10, -C(0)Rio, -C(S)R10, -C(O)OR10, -C(0)NR10Rio, -CN, -NR10C(O)R10, -NR10C(0)NRi0Rio, -S(0)2NR10Rio, -NRi0S(0)2Rio, -N02, R7, R9 o fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I,
Alquilo halogenado es un resto alquilo que tiene de 1-6 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2n+1 ) sustituyente(s) que se seiecciona(n) independientemente de F, Cl, Br o I donde n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Cicloalquilo es un resto alquilo cíclico que tiene de 3-6 átomos de carbono; Arilo es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido; Fenilo sustituido es un fenilo que tiene 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I o R13 y que tiene 1 sustituyente que se selecciona de R15 y 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, i o R13; Naftilo sustituido es un resto naftaleno con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I o R13, o que tiene 1 sustituyente que se selecciona de R15 y 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I o R13, donde la sustitución puede estar independientemente en el mismo anillo o en anillos diferentes de dicho resto naftaleno; W es -Q, -C=C-Q o -C C-Q; Q es un resto cíclico heteroaromático donde los heteroátomos pueden ser 1-3 átomos que se seleccionan de oxígeno, azufre o nitrógeno o las estructuras siguientes:
en las que U es -O-, -S- o -N(R3)-; V e Y se seleccionan independientemente de =N- y =C(R5)-; Z es =N- o =CH-; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, arilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -C(0)-heteracicloalquilo, -C(0)-alquilo halogenado, -C(0)-cicloalquilo halogenado, -C(0)-heterocicloalquilo halogenado, -C(0)-alquilo sustituido, -C(0)-cicloalquilo sustituido, -C(O)-heterocicloalquilo sustituido, -C(0)-R7) -C(0)-R9 o -C(0)-arilo; Alquenilo es restos de cadena lineal y ramificada que tienen de 2-6 átomos de carbono y que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono;
Alquenilo halogenado es un resto alquenilo ¡nsaturado que tiene de 2-6 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2n-1) sustituyente(s) que se selecciona(n) independientemente de F, Cl, Br o i donde n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquenilo sustituido es un resto alquenilo insaturado que tiene de
2-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I y que tienen además 1 sustituyente que se selecciona de R7, R9, -OR10) -SR10, -S(O)R10, -S(0)2Rio, -OS(0)2Rio, -N(Rio)2, -C(O)R10, -C(S)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -CN, -N02, -NR10C(O)R10> -NR10C(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, -NR10S(O)2R10, y fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R13 y R15; Alquinilo es restos de cadena lineal y ramificada que tienen de 2-6 átomos de carbono y que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono; Alquinilo halogenado es un resto alquinilo ¡nsaturado que tiene de 3-6 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2n-3) sustituyente(s) que se selecciona(n) independientemente de F, Cl, Br o I donde n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquinilo sustituido es un resto alquinilo ¡nsaturado que tiene de 3-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I y que tienen además 1 sustituyente que se selecciona de R7, R9, -ORi0, -SR10, -S(O)Ri0, -S(0)2Rio, -OS(0)2Rio, -N(Rio)2, -C(O)R10, -C(S)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -CN, -N02, - NR10C(O)R10, -NR10C(0)N(Rio)2, -S(O)2N(R10)2, -NR10S(O)2R10, y fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, C¡, Br, I, R13 y R15; Cicloalquilo halogenado es un resto cíclico que tiene de 3-6 átomos de carbono y que tiene de 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I; Cicloalquilo sustituido es un resto cíclico que tiene de 3-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I y que tienen además 1 sustituyente que se selecciona de =0, =S, R7, R9, -OR 0, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2Ri0, -OS(O)2R10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(S)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -CN, -N02, -NRioC(0)R10, -NR10C(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, -NR10S(O)2R10, y fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R-|3 y R15; Heterocicloalquilo es un resto cíclico que tiene de 4-7 átomos, siendo 1-2 átomos dentro del anillo -S-, N(R20) o -O-; Heterocicloalquilo halogenado es un es un resto cíclico que tiene de 4-7 átomos, siendo 1-2 átomos dentro del anillo -S-, N(R20) o -O- y que tiene 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I; Heterocicloalquilo sustituido es un resto cíclico que tiene de 4-7 átomos, siendo 1-2 átomos dentro del anillo -S-, N(R20) o -O- y que tiene 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I y que tienen además 1 sustituyente que se selecciona de =0, =S, R7, Rg, -OR-m, -SR10, -S(O)R10, -S(0)2Rio, -OS(O)2R10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(S)R10, -C(0)ORio, -C(0)N(Rio)2, -CN, -N02, -NR10C(O)R10, -NRioC(0)N(R10)2, -S(0)2N(Rio)2, -NR-i0S(O)2R10, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 -4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, CI, Br, I, R13 y
Cada R4 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; Cada R5 es independientemente H, F, CI, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, lactamaheterocicloalquilo, arilo, -ORB, -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -OS(0)2R8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -NR8S(0)2R8, -N(R8)C(0)N(R8)2, -CN, -N02, R7 o R9; Lactamaheterocicloalquilo es un resto cíclico que tiene 4-7 átomos, siendo un átomo sólo nitrógeno siendo el enlace al lactamaheterocicloalquilo a través de dicho átomo únicamente nitrógeno y que tiene un =0 en un carbono adyacente a dicho nitrógeno y que tiene hasta 1 átomo más en el anillo que es oxígeno, azufre o nitrógeno y que tiene además 0-2 sustituyentes que se seleccionan de F, CI, Br, I o Ri8 cuando lo permita la valencia; R6 es H, alquilo, un grupo protector de amino o un grupo alquilo que tiene 1 -3 sustituyentes que se seleccionan de F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo) o -N(alquilo)2; R7 es restos monocícliclos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en =N-, -N(R2o)-, -O- y -S- y que tiene 0-1 sustituyente que se selecciona de R17 y que tiene además 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I, o R7 es restos anillos condensados de 9 miembros que tienen un anillo de 6 miembros condensado con un anillo de 5 miembros que incluye la fórmula
en el que G es C(R-| ) o N, y cada G2 y G3 se selecciona independientemente de C(Ri )2, C(R-|4), O, S, N y N(R2o), con la condición de que G2 y G3 no son ambos simultáneamente O o S o
en el que G es C(Ru) o N y cada G2 y G3 se selecciona independientemente de C(R14)2, C(R-|4), O, S, N y N(R2o), teniendo cada anillo bicíclico de 9 miembros 0-1 sustituyente que se selecciona de R 7 y 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I, en el que el resto R7 se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición de cualquiera de los anillos según permita la valencia; Cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R13 y R 5 o naftilo sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, Ri3 y Ri5; R9 es restos monocíclicos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos que se seleccionan de =N- y que tienen 0-1 sustituyente que se selecciona de R17 y 0-3 sustituyente(s) que se selecciona(n) independientemente de F, Cl, Br o I o R9 es restos bicíclicos heteroaromáticos de 10 miembros que contienen dentro de uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos que se seleccionan de =N- incluyendo, pero sin limitación, quinolinilo o isoquinolinilo, teniendo cada resto del anillo condensado de 10 miembros 0-1 sustituyente que se selecciona de R-i7 y 0-3 sustituyente(s) que se selecciona(n) independientemente de F, Cl, Br o I, en el que el resto Rg se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición de cada anillo según permita la valencia;
Cada R-io es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, R7, Rg, alquilo sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de R-13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado o fenilo sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, CI, Br, I, R13 y R15; Cada R11 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; R12 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -OR-p, -SRn, -S(0)2Rn, -S(0)Rii, -OS(0)2Rn, -N(Rii)2> -C(0)Rn, -C(S)Rn, -C(0)OR11 f -N02, -C(0)N(Rn)2, -CN, -NRiiC(0)Rii, -NR11C(0)N(R11)2) -S(0)2N(Rn)2 o -NRnS(0)2R1 i ; R13 es -OR11, -SRn, -SOR , -S02Rn, -OS02Rn, -N(Rn)2l -C(0)Rn, -C(S)Rn, -C(0)N(Rn)2, -N02, -CN, -CF3, -NRnC(0)R11 f -NRnC(0)N(R )2, -S(0)2N(Rn)2 o -NRnS(0)2R1 i ; R14 es H o R19; R15 es R , R9, R19, o lactamaheterocicloalquilo; Cada R16 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado o cicloalquilo halogenado;
R-i7 es alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OR 6, -SR 6, -S(0)2Ri6, -S(0)Ri6, -OS(0)2R16, -N(R16)2, -C(0)R16l -C(S)R16, -C(0)OR16, -C(0)N(R16)2, -NR15C(0)R16, -NR16C(0)N(R16)2, -S(0)2N(R16)2 y -NRi5S(0)2Ri6y el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos además con =0 o =S; Ri9 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OR16, -SR 6, -S(0)2Ri6, -S(0)Rie, -OS(0)2R16, -N(R16)2, -C(0)R16, -C(S)R16, -C(0)OR16, -C(0)N(R16)2, -NR16C(0)R16, -NR16C(0)N(R16)2, -S(0)2N(R16)2 o -NRi6S(0)2Ri6y el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos además con =0 o =S; R20 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo, -S02R8, o fenilo que tiene 1 sustituyente que se selecciona de R-|2 y que tiene además 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I; o composición farmacéutica, sal farmacéuticamente aceptable, mezcla racémica o enantiómero puro del mismo de utilidad para tratar uno o más o combinaciones cualesquiera de los siguientes: síntomas de deficiencia cognitiva y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (deficiencia cognitiva leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno de deficiencia de atención, trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de estrés postraumático, trastornos del estado de ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas del estado de ánimo y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo SIDA y demencia, demencia asociada al síndrome de Down, demencia asociada a cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desarreglos de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al dejar de fumar y dejar drogas que crean dependencia, síndrome de Guilles de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegéneración asociada al glaucoma o síntomas asociados al dolor. Otro grupo de compuestos de la fórmula A-L-B o la Fórmula I incluye uno o más o combinaciones cualesquiera de los siguientes compuestos o una sal o composición farmacéutica farmacéuticamente aceptable de los mismos: Pueden usarse las abreviaturas que son notorias para los expertos en la técnica (por ejemplo "ph" por fenilo, "Me" por metilo, "et" por etilo, "h" o "hr" por hora u horas, min por minuto o minutos y "ta" o "TA" por temperatura ambiente). Todas las temperaturas están en grados centígrados.
La temperatura ambiente está en el intervalo de 15-25 grados
Celsius. AChR se refiere a receptor de acetilcolina. nAChR se refiere a receptor de acetilcolina nicotínico. Demencia presenil se conoce también como deficiencia cognitiva leve. 5HT3R se refiere a receptor de serotonina de tipo 3. a-btx se refiere a a-bungarotoxina. FLIPR se refiere a un dispositivo comercializado por Molecular Devices, Inc. Diseñado para medir de forma precisa la fluorescencia celular en un ensayo de alto rendimiento en células enteras. (Schroeder y cois., J. Biomolecular Screening, 1 (2), páginas 75-80, 1996). TLC se refiere a cromatografía en capa fina. HPCL se refiere a cromatografía líquida de alta presión. MeOH se refiere a metanol. EtOH se refiere a etanol. IPA se refiere a alcohol isopropílico. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMSO se refiere a dimetilsulfóxido. DMF se refiere a tetrahidrofurano. EtOAc se refiere a acetato de etilo. TMS se refiere a tetrametilsilano. TEA se refiere a trietilamina.
DIEA se refiere a ?/,/V-diisopropiletilamina. MLA se refiere a metil-licaconitina. Éter se refiere a éter dietílico. HATU se refiere a hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazo!-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. CDI se refiere a carbonildiimidazol. NMO se refiere a N-óxido de N-metilmorfolina TPAP se refiere a perutenato de tetrapropiiamonio. Halógeno es F, Cl, Br o I. Grupo protector de amino incluye, pero sin limitación, carbobenciloxi (CBz), 1 ,1-dimetilcarbamato, ferc-butoxicarbonilo (BOC) y similares. Ejemplos de otros grupos protectores de amino son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, de los autores Theodora Greene y Peter Wuts. Acrilamida o acriltioamida es un resto que tiene la estructura general -N(H)C(X)C=C-, donde X es O o S, respectivamente, de forma que A-L-B incluye A-N(R1)C(X)-C=C-B. Propiolamida o propioltioamida es un resto que tiene la estructura general -N(H)C(X)C C-, donde X es O o S, respectivamente, de forma que A-L-B incluye A-N(R-,)C(X)-C C-B. Una de las formas más convencionalmente aceptadas de nombrar el compuesto que se describe a continuación es 5-(2-am¡nofenil)-N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-tiofen-2-carboxamida, pero para un experto en la técnica, el nombre siguiente describe también el mismo compuesto, N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-aminofenii)-tiofen-2-carboxamida. Los dos se usan de forma intercambiable en esta patente.
El contenido en átomos de carbono de los restos hídrocarbonados se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo C¡.j indica un resto con átomos de carbono desde el número entero "i" hasta el número entero "j" inclusive. Así por ejemplo, alquilo C~i-6 se refiere a un alquilo de uno a seis átomos de carbono. Alquilo inferior es restos de cadena lineal y ramificada que tienen de 1-4 átomos de carbono. Alquilo inferior halogenado es un resto alquilo inferior que tiene de 1 a (2n+1 ) sustituyente(s) que se selecciona(n) independientemente de F, Cl, Br o I donde n es el número máximo de átomos de carbono en el resto. Alquilo inferior sustituido es un resto alquilo inferior que tiene 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I y que tienen además 1 sustituyente que se selecciona de R7, Rg, -CN, -N02, -OR10, -SR-,?, -S(0)2Rio, -S(O)R10, -OS(O)2Ri0, -NR10Rio, -C(O)R10, -C(S)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10Ri0> -NR10C(O)R10, -NR10C(O)NR10Ri0, -S(O)2NR10Ri0, - NR 0S(0)2Rio, o fenilo opcionalmente sustituido con 1 -4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R13 y R15. Ejemplos no exhaustivos de compuestos de heteroarilo que entran en la definición de R7 y Rg incluyen, pero sin limitación, tienilo, benzotienilo, piridilo, tiazolilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoquinolinilo, cinolinilo, indazolilo, indizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo o tienopiridinilo. Están incluidas todas las formas isómeras de los restos nombrados no exhaustivos, por ejemplo benzofuranilo incluye 1-benzofuran-2-ilo, 1-benzofuran-3-ilo, 1 -benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-6-ilo, 1 -benzofuran-7-ilo, 2-benzofuran-1-ilo, 2-benzofuran-2-ilo, 2-benzofuran-3-ilo, 2-benzofuran-4-ilo o 2-benzofuran-5-ilo. Los ejemplos no exhaustivos de R7 y Rg pueden sustituirse según permita la definición respectiva de R7 y R9 según permita la valencia. Un experto en la materia puede identificar la sustitución permitida comparando los ejemplos no exhaustivos con las definiciones respectivas de R7 y R9. Ejemplos no exhaustivos de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolino, pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, azetidino, oxindol, dihidroimidazol, pirrolidino o isoxazolinilo.
Mamífero denota humano y otros mamíferos. Salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Equ quiere decir equivalentes molares. IR se refiere a espectroscopia infrarroja. Lv se refiere a grupos salientes dentro de una molécula que incluyen Cl, OH o anhídrido mixto. RMN se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear (de protones), los desplazamientos químicos se expresan en ppm (d) campo abajo de TMS. EM se refiere a espectrometría de masas expresada en términos de m/e o masa/unidad de carga. EMAR se refiere a espectrometría de masas de alta resolución expresada en términos de m/e o masa/unidad de carga. M+H+ se refiere al ión positivo de una molécula parental más un átomo de hidrógeno. M-H+ se refiere al ión negativo de una molécula parental menos un átomo de hidrógeno. M+Na+ se refiere al ión positivo de una molécula parental más un átomo de sodio. M+K+ se refiere al ión positivo de una molécula parental más un átomo de potasio. IE se refiere a impacto de electrones, IES se refiere a ionización por electrospray. IQ se refiere a ionización química. BAR se refiere a bombardeo con átomos rápidos. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable" . se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas y sales preparadas a partir de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Las sales que se derivan de bases inorgánicas incluyen aluminínicas, amónicas, cálcicas, férricas, ferrosas, de litio, magnésicas, potásicas, sódicas, de zinc y similares. Las sales que se derivan de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glutamina, glucosalina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y similares. Las sales que se derivan de ácidos inorgánicos incluyen sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso y similares. Las sales que se derivan de ácidos no tóxicos orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de ácidos (alquil C1-6)carboxílicos, ácidos dicarboxílicos y ácidos tricarboxílicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido adípico y ácido cítrico, y ácidos arilsulfónicos y alquilsulfónicos tales como ácidos toluenosulfónicos y similares. El término "cantidad efectiva" de un compuesto como se estipula en la presente memoria significa una cantidad no tóxica pero suficiente del (de los) compuesto(s) para proporcionar el efecto deseado. Como se indica más abajo, la cantidad exacta necesaria variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad que se está tratando, el (los) compuesto(s) partircular(es) que se use(n), el modo de administración y similares. Así, no es posible especificar una "cantidad efectiva" exacta. Sin embargo, los expertos en la técnica pueden determinar una cantidad efectiva apropiada usando únicamente experimentación rutinaria. La cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto(s) que se administra y la posología para tratar un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el (los) compuesto(s) particular(es) que se use(n) y por lo tanto puede variar ampliamente. Las composiciones contienen vehículos y excipientes notorios además de una cantidad terapéuticamente efectiva de compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día para un adulto, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día para un adulto. Una dosis diaria total de aproximadamente 1 a 1000 mg de ingrediente activo puede ser apropiada para un adulto. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día. Además del (de los) compuesto(s) de la presente invención, la composición para uso terapéutico puede comprender también uno o más materiales vehículos o excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. El término material "vehículo" o "excipiente" en la presente memoria quiere decir cualquier sustancia, que no sea en sí misma un agente terapéutico, usada como vehículo y/o diluyente y/o adyuvante, o vehículo para administrar un agente terapéutico a un sujeto o añadirse a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo o almacenamiento o para permitir o facilitar la preparación de una monodosis de la composición en un artículo separado tal como una cápsula o un comprimido adecuado para la administración oral. Excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y no limitación, diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, polímeros, lubricantes, deslizantes, sustancias que se añaden para ocultar o contrarrestar un sabor u olor desagradable o aromas, sabores, tintes, fragancias y sustancias que se añaden para mejorar el aspecto de la composición. Los excipientes aceptables incluyen lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y después formar comprimidos o encapsularse para una administración conveniente. Las cápsulas o comprimidos de este tipo pueden contener una formulación de liberación controlada como puede proporcionar una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa u otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma por ejemplo de un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. Si se desea, pueden incluirse otros ingredientes activos en la composición. Además de las formas farmacéuticas orales, que se describen anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, en forma de una composición farmacéutica adaptada para una vía de ese tipo y en una dosis efectiva para el tratamiento que se pretende. Las composiciones por ejemplo pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo vía intravascular, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular. Para la administración parenteral, puede usarse solución salina, solución de dextrosa o agua como vehículo adecuado. Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles inyectables. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para usarse en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, EtOH, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son notorios en la técnica farmacéutica. El receptor de serotonina tipo 3 (5HT3R) es un miembro de la superfamilia de receptores de regulación por ligandos, que incluye los nAChR musculares y neuronales, el receptor de glicina y el receptor ?-aminobutírico tipo A. Al igual que otros miembros de esta superfamilia de receptores, el 5HT3R exhibe un grado elevado de homología de secuencias con nAChR al pero funcionalmente los dos canales de iones de regulación por ligandos son muy diferentes. Por ejemplo nAChR al se inactiva rápidamente, es altamente permeable al calcio y es activado por acetilcolina y nicotina. Por otra parte, 5HT3R se inactiva lentamente, es relativamente impermeable al calcio y es inactivado por serotonina. Estos experimentos sugieren que las proteínas de nAChR a7 y 5HT3R tienen algún grado de homología, pero funcionan de forma muy diferente. De hecho, la farmacología de los canales es muy diferente. Por ejemplo, Ondansetron, un antagonista de 5HT3R muy selectivo, presenta poca actividad en nAChR a7. Lo contrario es cierto también. Por ejemplo GTS-21 , un agonista de nAChR al altamente selectivo tiene muy poca actividad en 5HT3R. nAChR al es un canal de Ca++ regulado por ligandos formado por un homopentámero de subunidades al. Estudios anteriores han establecido que a-bungaotoxina (a-btx) se une selectivamente a este subtipo de homopentámero nAChR al y que nAChR al tiene una afinidad elevada por a-btx y metil-licaconitina ( LA). nAChR a7 se expresa en niveles elevados en el hipocampo, área tegmental ventral y proyecciones colinérgicas ascendentes del núcleo basal a áreas talamocorticales. Los agonistas de nAChR al aumentan la liberación de neurotransmisor y aumentan la cognición, despertar, atención, aprendizaje y memoria. Los datos de estudios farmacológicos humanos y animales establecen que las rutas neuronales colinérgicas nicotínicas controlan muchos aspectos importantes de la función cognitiva que incluyen atención, aprendizaje y memoria (Levin, E.D., Psychopharmacology, 108:417-31 , 1992; Levin, E.D. y Simón B.B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1998). Por ejemplo, es notorio que nicotina aumenta la cognición y atención en humanos. ABT-418, un compuesto que inactiva a4ß2 y nAChR a7 mejora la cognición y la atención en ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer y trastornos de deficiencia de atención (Potter, A. y cois., Psychopharmacology (Berl)., 142(4):334-42, Marzo 1999; Wilens, T.E. y cois., Am. J. Psychiatry, 156(12):193 -7, Dic. 1999). Está también claro que nicotina y agonistas selectivos pero débiles de nAChR a7 aumentan la cognición y atención en roedores y primates no humanos. Esquizofrenia es una enfermedad compleja y multifactorial provocada por factores de riesgo genéticos y no genéticos que producen un conjunto de síntomas positivos y negativos. Los síntomas positivos incluyen delirios y alucinaciones y los síntomas negativos incluyen deficiencias afectivas, de atención, cognición y procesamiento de la información. No ha aparecido ningún elemento biológico único como factor patógeno dominante en esta enfermedad. De hecho, es probable que la esquizofrenia sea un síndrome que se produce por la combinación de muchos factores de riesgo de baja penetrancia. Los estudios farmacológicos establecieron que los antagonistas de los receptores de dopamina son eficaces en el tratamiento de características psicóticas manifiestas (síntomas positivos) de esquizofrenia tales como alucinaciones y delirios. Clozapina, un fármaco antipsicótico "atípico" es novedoso porque es efectivo para el tratamiento de los síntomas positivos y algunos de los negativos de esta enfermedad. La utilidad de Clozapina como fármaco está ampliamente limitada debido a que el uso continuado conlleva un riesgo elevado de agranulocitosis y ataques. No hay ningún otro fármaco antipsicótico efectivo para tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia. Esto es significativo porque la restauración del funcionamiento cognitivo es el mejor factor de pronóstico de un final clínico y funcional exitoso de los pacientes de esquizofrenia (Green, M.F., Am J Psychiatry, 153:321 -30, 1996). Por extensión, esta claro que se necesitan mejores fármacos para tratar los trastornos cognitivos de la esquizofrenia para devolver un mejor estado de salud mental a los pacientes con este trastorno. Un aspecto de la deficiencia cognitiva de la esquizofrenia puede medirse usando el test de potencial relacionado con eventos auditivos (P50) de regulación sensorial. En este test, se usan registros electroencefalográficos (EEG) de la actividad neuronal del hipocampo para medir la respuesta del sujeto a una serie de "clicks" auditivos (Adler, L.E. y cois., Biol. Psychiatry, 46:8-18, 1999). Los individuos normales responden al primer clic con un grado más elevado que al segundo clic. En general, los pacientes esquizofrénicos y esquizotípicos responden a ambos clicks casi igual (Cullum, C. . y cois., Schlzophr. Res., 10:131-41 , 1993). Estos datos reflejan una incapacidad del esquizofrénico de "filtrar" o ignorar información no importante. La deficiencia de la regulación sensorial parece ser una de las características patológicas clave de esta enfermedad (Cadenhead, K.S. y cois., Am. J. Psychiatry, 157:55-9, 2000). Los estudios múltiples muestran que la nicotina normaliza la deficiencia sensorial de la esquizofrenia (Adler, L.E. y cois., Am. J. Psychiatry, 150:1856-61 , 1993). Los estudios farmacológicos indican que el efecto de nicotina en el control sensorial es por vía de nAChR a7 (Adler, L.E. y cois., Schizophr. Bull., 24:189-202, 1998). De hecho, los datos bioquímicos indican que los esquizofrénicos tienen un 50% menos receptores nAChR en el hipocampo, proporcionando así una explicación de la pérdida parcial de la funcionalidad de nAChR a7 (Freedman, R. y cois., Biol. Psychiatry, 38:22-33, 1995). De forma interesante, los datos genéticos indican que un polimorfismo de la región del promotor del gen nAChR c¡7 está fuertemente asociado a la deficiencia de regulación sensorial en la esquizofrenia (Freedman, R. y cois., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 94(2):587-92, 1997; Myles-Worsley, M. y cois., Am. J. Med. Genet, 88(5): 544-50, 1999). Hasta la fecha no se ha identificado ninguna mutación en la región codificadora del nAChR a7. De este modo, los esquizofrénicos expresan el mismo nAChR a7 que los no esquizofrénicos. Pueden encontrarse agonistas selectivos de nAChR a7 usando un ensayo funcional en FLIPR (véase el documento WO 00/73431 A2). FLIPR está diseñado para leer la señal de fluorescencia de cada pocilio de una placa de 96 o 384 pocilios con una velocidad de dos veces por segundo durante 30 minutos como máximo. Este ensayo puede usarse para medir con exactitud la farmacología funcional de nAChR al y 5HT3R. Para conducir un ensayo de este tipo se usan líneas celulares que expresaban formas funcionales del nAChR al usando el canal a7/5-HT3 como diana para el fármaco y líneas celulares que expresaban 5HT3R funcionales. En ambos casos, el canal de iones regulado por ligandos se expresa en células SH-EP1. Ambos canales de iones pueden producir una robusta señal en el ensayo en FLIPR. Los compuestos de la presente invención son agonistas de nAChR al y pueden usarse para tratar una amplia variedad de enfermedades. Por ejemplo, pueden usarse para tratar esquizofrenia o psicosis. Esquizofrenia es una enfermedad que tiene múltiples aspectos.
Los fármacos disponibles actualmente generalmente tienen como objetivo el control de los aspectos positivos de esquizofrenia, tales como delirios. Un fármaco, Clozapina, tiene como objetivo un espectro más amplio de síntomas asociados a la esquizofrenia. Así, hay una necesidad de un fármaco para tratar las deficiencias cognitivas y de atención asociadas a la esquizofrenia. De forma similar, existe una necesidad de un fármaco para tratar las deficiencias cognitivas y de atención asociadas a trastornos esquizoafectivos o síntomas similares que se encuentran en los parientes de pacientes esquizofrénicos. Psicosis es un trastorno mental que se caracteriza por una grave deficiencia en la percepción de la realidad por el paciente. El paciente puede padecer delirios y alucinaciones y puede hablar de forma incoherente. Su conducta puede ser agitada y a menudo es incomprensible para los que le rodean. En el pasado, el término psicosis ha sido aplicado a muchas afecciones que no cumplen la definición más estricta que se da anteriormente. Por ejemplo se llamaba psicosis a trastornos del estado de ánimo. Existe una variedad de fármacos antipsicóticos. Los fármacos antipsicóticos convencionales incluyen Clorpromazina, Flufenazina, Haloperidol, Loxapina, esoridazina, olindona, Perphenazina, Pimozida, Tioridazina, Tiotixeno y Trifluoroperazina. Todos estos fármacos tienen afinidad por el receptor 2 de dopamina. Estos fármacos antipsicóticos convencionales tienen efectos secundarios que incluyen sedación, subida de peso, temblores, niveles de prolactina elevados, acatisia (agitación motora), distonía y rigidez muscular. Estos fármacos pueden provocar también disquinesia tardía. Desafortunadamente, únicamente aproximadamente 70% de los pacientes de esquizofrenia responden a los fármacos antipsicóticos convencionales. Para estos pacientes hay disponibles fármacos antipsicóticos atípicos. Los fármacos antipsicóticos atípicos generalmente son capaces de aliviar los síntomas positivos de la psicosis mejorando también síntomas negativos de la psicosis con un grado mayor que los antipsicóticos convencionales. Estos fármacos pueden mejorar las deficiencias neurocognitivas. No es tan probable que aparezcan efectos secundarios extrapiramidales (motores) con los fármacos antipsicóticos atípicos y, así, estos fármacos antipsicóticos atípicos tienen un riesgo menor de producir disquinesia tardía. Finalmente, estos fármacos provocan poca o ninguna elevación de prolactina. Desafortunadamente, estos fármacos no están libres de efectos secundarios. Aunque estos fármacos cada uno produce efectos secundarios diferentes, como grupo, los efectos secundarios incluyen: agranulocitosis; riesgo aumentado de ataques, subida de peso, somnolencia, mareos, taquicardia, volumen de eyeculación reducido y prolongación leve del intervalo de QTc. En una politerapia para tratar los síntomas múltiples de enfermedades tales como esquizofrenia, los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden administrarse de forma simultánea o con intervalos distintos. Cuando se administran simultáneamente los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden incorporarse en una única composición farmacéutica, por ejemplo una composición farmacéutica de politerapia. De forma alternativa pueden administrarse simultáneamente dos composiciones diferentes, es decir, una que contiene compuestos de la presente invención y la otra que contiene fármacos antipsicóticos. Ejemplos de fármacos antipsicóticos, además de los que se listan anteriormente incluyen, pero sin limitación, Torazina, Mellaril, Trilafon, Navano, Stelazina, Permitil, Prolixin, Risperdal, Zyprexa, Seroquel, ZELDOS, Acetofenazina, Carfenazina, Clorprotixeno, Droperidol, Loxapina, Mesoridazina, Molindona, Ondasetron, Pimozida, Proclorperazina y Promazina. Una composición farmacéutica de politerapia puede incluir cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención, que se listan anteriormente, y una cantidad terapéuticamente efectiva de fármacos antipsicóticos (también denominados agentes antipsicóticos). Estas composiciones pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y comprimirse en comprimidos o formularse en forma de elixires o soluciones para la administración oral conveniente o administrarse por vía intramuscular o intravenosa. Los compuestos pueden administrarse por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral y pueden formularse en formas farmacéuticas de liberación mantenida y similares. Cuando se administran de forma separada, se administran cantidades terapéuticamente efectivas de composiciones que contienen compuestos de la presente invención y fármacos antipsicóticos con una posología diferente. Una puede administrarse antes que la otra en tanto en cuanto el tiempo entre las dos administraciones entre dentro de un intervalo terapéuticamente efectivo. Un intervalo terapéuticamente efectivo es un periodo de tiempo que comienza cuando uno de cualquiera de (a) los compuestos de la presente invención o (b) los fármacos antipsicóticos se administra a un humano y que termina con el límite del efecto beneficioso en el tratamiento de la esquizofrenia o psicosis de la combinación de (a) y (b). Los procedimientos de administración de los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden variar. Así, cualquiera de los dos agentes o ambos agentes pueden administrarse por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral. Como se ha descrito, los compuestos de la presente invención son agonistas de nAChR ct7. Por lo tanto, como otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar una variedad de enfermedades que incluyen síntomas de deficiencia cognitiva y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (también conocida como deficiencia cognitiva leve) y demencia senil. La enfermedad de Alzheimer tiene muchos aspectos, que incluyen deficiencias cognitivas y de atención. Actualmente estas deficiencias se tratan con inhibidores de colinesterasa. Estos inhibidores ralentizan la descomposición de acetilcolina y de este modo proporcionan un aumento general no específico de la actividad del sistema nervioso colinérgico. Dado que los fármacos no son específicos, tienen una amplia gama de efectos secundarios. Así, existe una necesidad de un fármaco que estimule una porción de las rutas colinérgicas y mejore así las deficiencias cognitivas y de atención que se asocian a la enfermedad de Alzheimer sin los efectos secundarios creados por la estimulación no específica de las rutas colinérgicas. La neurodegeneración es un problema común que se asocia a enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Aunque los fármacos actuales tratan algunos de los síntomas de esta enfermedad, no controlan la patología subyacente de la enfermedad. En consecuencia, sería deseable proporcionar un fármaco que pueda ralentizar el progreso de la enfermedad de Alzheimer.
Demencia presenil (deficiencia cognitiva leve) se refiere a deficiencias de memoria en lugar de problemas de deficiencia de atención y funcionamiento cognitivo que en otros aspectos no muestra deficiencias. La deficiencia cognitiva leve se distingue de la demencia senil porque la deficiencia cognitiva leve implica un problema más persistente y problemático de pérdida de memoria para la edad del paciente. Actualmente no existe medicación identificada específicamente para el tratamiento de deficiencia cognitiva leve, debido en parte a lo reciente de la identificación de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad de un fármaco para tratar los problemas de memoria asociados a deficiencia cognitiva leve. Demencia senil no es un único estado de enfermedad. Sin embargo, las afecciones que se clasifican bajo este nombre con frecuencia incluyen deficiencias cognitivas y de atención. Generalmente, estas deficiencias no se tratan. En consecuencia, existe una necesidad de un fármaco que proporcione mejora de las deficiencias cognitivas y de atención asociadas a la demencia senil. Como se ha descrito, los compuestos de la presente invención son agonistas de nAChR a7. Por lo tanto, otras enfermedades más a tratar con compuestos de la presente invención incluyen el tratamiento de deficiencias cognitivas y de atención así como la neurodegeneración asociada a uno o más o combinaciones cualesquiera de los siguientes: trastorno de deficiencia de atención, trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de estrés postraumático, trastornos del estado de ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas del estado de ánimo y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo SIDA y demencia, demencia asociada al síndrome de Down, demencia asociada a cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desarreglos de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al dejar de fumar y dejar drogas que crean dependencia, síndrome de Guilles de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada al glaucoma o síntomas asociados al dolor. Trastorno de deficiencia de atención se trata generalmente con metilfenidato, una molécula anfetaminoide que tiene algún potencial de drogadicción. En consecuencia, sería deseable tratar trastorno de deficiencia de atención que tenga efectos secundarios menores que el fármaco que se usa actualmente. Trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención, que se conoce también como ADHD, es un trastorno neuroconductual que afecta 3-5% de los niños estadounidenses. ADHD implica acciones cognitivas únicamente o cognitivas y conductuales interfiriendo con la capacidad de la persona de centrarse en una tarea y de ejercer una inhibición apropiada para su edad. Existen varios tipos de ADHD: un subtipo predominantemente distraído, un subtipo predominantemente hiperactivo e impulsivo y un subtipo combinado. El tratamiento puede incluir medicaciones tales como metilfenidato, dextroanfetamina o remolina, que actúan reduciendo la impulsividad e hiperactividad para aumentar la atención. Actualmente no existe "cura" para ADHD. Los niños con el trastorno raramente se curan con la edad; por lo tanto existe una necesidad de medicamentos apropiados. Depresión es un trastorno del estado de ánimo de longitud variable desde normalmente varios meses hasta más de dos años y de grados diversos de sentimientos que implican tristeza, desesperación y desánimo. Los antidepresivos heterocíclicos (HCA) son actualmente la mayor clase de antidepresivos pero, en tipos particulares de depresión, se usan inhibidores de monoamina-oxidasa (MAOI). Los efectos secundarios comunes de HCA son la sedación y la subida de peso. En pacientes ancianos con enfermedad cerebral orgánica, los efectos secundarios de los HCA pueden incluir también ataques y síntomas conductuales. Los efectos secundarios principales del uso de MAOI ocurren por interacciones entre los alimentos y los fármacos. Por lo tanto, serían útiles agentes con efectos secundarios menores. Trastornos de ansiedad (trastornos con ansiedad prominente o evitación por fobia), representan un área de necesidades médicas sin cubrir en el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica. Véase Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, IV (1994), páginas 393-393, para información sobre las diversas formas de ansiedad. Trastorno de ansiedad general (GAD) ocurre cuando una persona se preocupa sobre cosas como familia, salud o trabajo cuando no hay razón para preocuparse y es incapaz de no preocuparse. Aproximadamente 3 a 4% de la población estadounidense padece GAD durante el curso de un año. GAD más a menudo afecta a personas en la niñez o adolescencia pero puede iniciarse en la edad adulta también. Afecta a mujeres más a menudo que a hombres. Actualmente, el tratamiento implica terapia cognitiva y conductual, técnicas de relajación y bioretroalimentación para controlar la tensión muscular y medicaciones tales como benzodiazepinas, imipramina y buspirona. Estos fármacos son efectivos pero todos tienen el contra de los efectos secundarios. Ansiedad incluye también trastorno de estrés postraumático
(PTSD), que es una forma de ansiedad desencadenada por recuerdos de un evento traumático que afectó directamente al paciente o que el paciente pudo haber presenciado. El trastorno comúnmente afecta a los supervivientes de eventos traumáticos incluyendo agresión sexual, agresión física, guerra, tortura, desastres naturales, un accidente de automóvil, un accidente de avión, una situación con rehenes o un campo de la muerte. La aflicción puede afectar también a los trabajadores de rescate en un accidente de avión o un tiroteo de masas, alguien que ha presenciado un accidente trágico o alguien que ha perdido a una persona amada de forma inesperada. El tratamiento para PTSD incluye terapia cognitiva y conductual, psicoterapia grupal y medicaciones tales como Clonazepam, Lorazepam e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tales como Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram y Fluvoxamina. Estas medicaciones ayudan a controlar la ansiedad así como la depresión. Se han usado diversas formas de terapia de exposición (tales como desensibilización sistémica e inundación imaginativa) con pacientes de PTSD. El tratamiento de exposición para PTSD implica revivir repetidamente el trauma, en condiciones controladas, con el objetivo de facilitar el procesamiento del trauma. Por lo tanto, existe una necesidad de mejores agentes farmacéuticos para tratar el trastorno de estrés postraumático. Trastornos del estado de ánimo y afectivos entran dentro de un gran grupo de enfermedades que incluyen depresión monopolar y trastorno del estado de ánimo bipolar. Estas enfermedades se tratan con tres clases principales de compuestos. El primer grupo es el antidepresivo heterocíclico (HCA). Este grupo incluye los antidepresivos tricíclicos notorios. El segundo grupo de compuestos usados para tratar trastornos del estado de ánimo es el de inhibidores de monoaminaoxidasa (MAOI) que se usan en tipos particulares de enfermedades. El tercer fármaco es litio. Los efectos secundarios comunes de los HCA son sedación y subida de peso. En pacientes ancianos con enfermedad cerebral orgánica, los efectos secundarios de los HCA pueden incluir también ataques y síntomas conductuales. Los efectos secundarios principales del uso de MAOI ocurren por interacciones entre los alimentos y los fármacos. Los efectos secundarios benignos del uso de litio incluyen, pero sin limitación, subida de peso, nausea, diarrea, poliuria, polidipsia y temblores. Los efectos secundarios tóxicos del litio pueden incluir cefalea persistente, confusión mental y puede alcanzar ataques y arritmias cardiacos. Por lo tanto, serían útiles agentes con menores efectos secundarios o interacciones con alimentos u otras medicaciones. Trastorno de personalidad límite, aunque no se conoce tan bien como el trastorno bipolar, es más común. Las personas que padecen trastorno de personalidad límite padecen un trastorno de regulación emocional. Se usan agentes farmacéuticos para tratar síntomas específicos tales como depresión o distorsiones del pensamiento. Síndrome de inmunodeficiencía adquirida (SIDA) es resultado de una infección con el virus de inmunodeficiencia adquirida humano (VIH). Este virus ataca a células seleccionadas e impide el funcionamiento adecuado del sistema inmunitario, nervioso y otros. La infección por VIH puede provocar otros problemas tales como, pero sin limitación, dificultades para pensar, que se conocen también como complejo SIDA y demencia. Por lo tanto, existe una necesidad de fármacos para aliviar la confusión y declive mental de las personas con SIDA. Esclerosis lateral amiotrófica, también conocido como enfermedad de Lou Gehrig, pertenece a una clase de trastornos que se conocen como enfermedades de las neuronas motoras en las que las células nerviosas específicas en el cerebro y médula espinal gradualmente degeneran y afectan de forma negativa al control del movimiento voluntario. Actualmente no hay cura para la esclerosis lateral amiotrófica, aunque los pacientes pueden recibir tratamiento para algunos de sus síntomas y aunque se ha demostrado que Riluzol prolonga la supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para tratar esta enfermedad. Lesión cerebral traumática ocurre cuando se daña el cerebro por una agresión física repentina sobre la cabeza. Los síntomas de la lesión cerebral traumática incluyen confusión y otros problemas cognitivos. Por lo tanto, existe una necesidad de atender los síntomas de confusión y otros problemas cognitivos. Tumores cerebrales son crecimientos anormales de tejido que se hallan en el interior del cráneo. Los síntomas de tumores cerebrales incluyen problemas conductuales y cognitivos. La cirugía, radiación y quimioterapia se usan para tratar el tumor, pero son necesarios otros agentes para atender los síntomas asociados. Por lo tanto, existe una necesidad de atender los síntomas de los problemas conductuales y cognitivos. Las personas con síndrome de Down tienen en todas o al menos en parte de sus células una parte extra, crítica del cromosoma 21. Se sabe que los adultos que tienen síndrome de Down presentan riesgo de demencia del tipo de la enfermedad de Alzheimer. Actualmente no hay ningún tratamiento probado para el síndrome de Down. Por lo tanto hay una necesidad de atender la demencia asociada al síndrome de Down. La degeneración programada genéticamente de neuronas en ciertas áreas del cerebro provoca la enfermedad de Huntington. Los síntomas tempranos de la enfermedad de Huntington incluyen cambios bruscos de humor o problemas de aprendizaje de cosas nuevas o para recordar un hecho. La mayoría de los fármacos que se usan para tratar los síntomas de la enfermedad de Huntington tienen efectos secundarios tales como fatiga, agitación o hiperexcitabilidad. Actualmente, no existe tratamiento para detener o invertir el progreso de la enfermedad de Huntington. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para atender los síntomas con efectos secundarios menores. La demencia con cuerpos de Lewy es un trastorno degenerativo que implica estructuras anormales que se conocen como cuerpos de Lewy que se encuentran en ciertas áreas del cerebro. Los síntomas de la demencia con cuerpos de Lewy incluyen, pero sin limitación, deterioro cognitivo fluctuante con delirio episódico. Actualmente el tratamiento implica atender los síntomas de parkinson y psiquiátricos. Sin embargo, la medicina para controlar los temblores o la pérdida de movimiento muscular pueden en realidad acentuar la enfermedad subyacente de demencia con cuerpos de Lewy. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para tratar demencia con cuerpos de Lewy. Enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico caracterizado por temblores, hipoquinesia y rigidez muscular. Actualmente no existe tratamiento para detener el progreso de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para atender la enfermedad de Parkinson. Disquinesia tardía está asociada al uso de fármacos antipsicóticos. Esta enfermedad se caracteriza por movimientos involuntarios que más a menudo se manifiestan por fruncimiento de los labios y lengua y/o contorsiones de los brazos o piernas. La incidencia de disquinesia tardía es de aproximadamente 5% por año de exposición a fármacos entre los pacientes que se medican con fármacos antipsicóticos convencionales. En aproximadamente 2% de las personas con la enfermedad, la disquinesia tardía es altamente desfigurante. Actualmente, no existe tratamiento generalizado para disquinesia tardía. Además, la retirada de los fármacos que provocan el efecto no es siempre una opción debido a problemas subyacentes. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para atender los síntomas de disquinesia tardía. Enfermedad de Pick resulta de un deterioro lentamente progresivo de las habilidades sociales y cambios de personalidad con los síntomas resultantes de deterioro intelectual, de la memoria y lenguaje. Los síntomas comunes incluyen pérdida de memoria, falta de espontaneidad, dificultades para pensar o concentrarse y alteraciones del habla. Actualmente, no existe tratamiento específico para enfermedad de Pick pero algunos síntomas pueden tratarse con antidepresivos colínérgicos y potenciadores de la serotonina. Además, las medicaciones antipsicóticas pueden aliviar los síntomas de los pacientes de FTD que están experimentando delirios o alucinaciones. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para tratar el deterioro progresivo de las habilidades sociales y cambios en la personalidad para atender los síntomas con efectos secundarios menores. Desarreglos de la ingesta de alimentos asociados con 6
enfermedades de la alimentación que incluyen bulimia nerviosa y anorexia nerviosa implican rutas neurofisiológicas. Es difícil tratar anorexia nerviosa debido a que los pacientes no entran o no permanecen en los programas después de entrar. Actualmente, no existe tratamiento efectivo para las personas que padecen anorexia nerviosa grave. La terapia conductual cognitiva ha ayudado a pacientes que padecen bulimia nerviosa; sin embargo, la tasa de respuesta es únicamente aproximadamente 50% y el tratamiento actual no atiende de forma adecuada la regulación emocional. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para atender problemas neurofisiológicos subyacentes en las enfermedades de desarreglo de la ingesta alimentaria. El consumo de tabaco ha sido reconocido como un problema de salud pública principal durante mucho tiempo. Sin embargo, a pesar de la concienciación pública de que es un peligro para la salud, el hábito de fumar sigue siendo extraordinariamente persistente y difícil de romper. Existen muchos métodos de tratamiento disponibles y sin embargo la gente continúa fumando. La administración de nicotina tiene un gran número de acciones en el cuerpo y por lo tanto puede tener muchos efectos secundarios. Esta claro que existe tanto una necesidad como una demanda desde hace mucho tiempo de un método conveniente y relativamente fácil para ayudar a los fumadores a reducir o eliminar el consumo de cigarrillos. Un fármaco que pudiera estimular selectivamente únicamente algunos receptores nicotínicos sería de utilidad en programas para dejar de fumar.
Los programas para dejar de fumar implican la administración oral del fármaco elegido. El fármaco puede estar en forma de comprimidos. Sin embargo, se prefiere administrar la dosis diaria durante las horas de vigilia mediante la administración de una serie de dosis increméntales durante el día. El procedimiento preferido para una administración de este tipo es una pastilla, tableta o goma de mascar en la que esté disperso el fármaco. Otro fármaco para tratar la adición a la nicotina es Zyban. Éste no es un sustituto de nicotina como la goma de mascar o el parche. En su lugar, éste trabaja en otras áreas del cerebro y su efectividad es ayudar al control del anhelo de nicotina o pensamientos sobre el uso de cigarrillos en persona que están tratando de dejar de fumar. Zyban no es muy efectivo y se necesitan fármacos efectivos para ayudar a los fumadores en su deseo de dejar de fumar. Estos fármacos pueden administrarse transdérmicamente a través del uso de parches cutáneos. En ciertos casos, los fármacos pueden administrarse por inyección subcutánea, especialmente si se usan formulaciones de liberación mantenida. El uso y dependencia de drogas es un fenómeno complejo, que no puede encapsularse en una única definición. Drogas diferentes tienen efectos diferentes y, por lo tanto, tipos de dependencia diferentes. La drogodependencia tiene dos causas básicas, es decir, la tolerancia y la dependencia física. La tolerancia existe cuando el usuario debe tomar progresivamente dosis mayores para producir el efecto que al principio se lograba con dosis más pequeñas. La dependencia física existe cuando el usuario ha desarrollado un estado de adaptación fisiológica a un fármaco y existe un síndrome de abstinencia cuando no se toma la droga. Un síndrome de abstinencia puede ocurrir cuando se deja de tomar la droga o cuando un antagonista desplaza el fármaco de su sitio de unión en los receptores celulares, contrarrestando así su efecto. La drogodependencia no siempre requiere una dependencia física. Además la drogodependencia a menudo implica dependencia -psicológica, es decir, un sentimiento de placer o satisfacción cuando se toma la droga. Estos sentimientos llevan al usuario a repetir la experiencia de la droga o a evitar el desagrado de verse privado de la droga. Las drogas que producen una fuerte dependencia física, tales como nicotina, heroína y alcohol se abusan a menudo, y el patrón de dependencia es difícil de romper. Las drogas que producen dependencia actúan sobre el SNC y generalmente producen ansiedad y tensión; producen júbilo, euforia u otros cambios del estado de ánimo placenteros; proporcionan al usuario sentimientos de capacidad mental y física aumentados; o alteran la percepción sensorial de alguna forma placentera. Entre las drogas que se abusan comúnmente están el alcohol etílico, opioides, ansiolíticos, hipnóticos, cannabis (marihuana), cocaína, anfetaminas y alucinogenos. El tratamiento actual para las personas drogadictas a menudo implican una combinación de terapias conductuales y medicaciones. Las medicaciones, tales como metadona o LAA (levo-alfa-acetil-metadol) son efectivas para suprimir los síntomas de la abstinencia y por lo tanto el deseo de droga asociado a la adición de narcóticos, reduciendo así el uso de drogas ¡lícitas y mejorando las posibilidades de que el individuo permanezca en tratamiento. El principal procedimiento de deshabituación asistido médicamente para la adición a narcóticos es cambiar al paciente a un fármaco comparable que produzca unos síntomas de abstinencia menores y después gradualmente reducir la medicación sustitutiva. La medicación usada más a menudo es metadona, tomada oralmente una vez al día. Los pacientes se inician con la dosis más baja que evita los signos más graves de la abstinencia y después se reduce gradualmente la dosis. Pueden usarse sustitutos también para la deshabituación de sedantes. Los pacientes pueden cambiarse a sedantes de acción prolongada, tales como diazepam o fenobarbital que después se reducen gradualmente. Síndrome de Guilles de la Tourette es un trastorno neurológico hereditario. El trastorno se caracteriza por sonidos vocales incontrolables que de denominan tics y movimientos involuntarios. Los síntomas generalmente se manifiestan en el individuo antes de que la persona cumpla los 18 años. El trastorno del movimiento puede comenzar con simples tics que van progresando a tics complejos múltiples que incluyen los respiratorios y vocales. Los tics vocales pueden comenzar como ruidos de gruñidos o ladrido y evolucionar a articulaciones incomprensibles. La coprolalia (articulaciones escatológicas involuntarias) ocurre en el 50% de los pacientes. Los tics graves y la coprolalia pueden ser físicamente y socialmente discapacitantes. Los tics tienden a ser más complejos que en mioclono pero menos fluidos que los movimientos de corea, de los que debe diferenciarse. El paciente puede suprimirlos voluntariamente durante segundos o minutos. Actualmente los tics simples se tratan a menudo con benzodiazepinas. Para los tics simples y complejos puede usarse Clonidina. El uso a largo plazo de Clonidina no provoca disquinesia tardía; su efecto secundario limitante es la hipotensión. En casos más graves, pueden ser necesarios antipsicóticos tales como Haloperidol, pero los efectos secundarios de disforia, parkinsonismo, acatisia y disquinesia tardía pueden limitar el uso de antipsicóticos de este tipo. Existe una necesidad de procedimientos seguros y efectivos para tratar este síndrome. Degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una enfermedad ocular común de la mácula que es un área diminuta de la retina que ayuda a producir una visión aguda central necesaria para las actividades "hacia delante" que incluyen leer y conducir. Las personas con AMD pierden su visión clara central. AMD tiene dos formas: húmeda y seca. En la AMD seca, existe una lenta descomposición de las células que sienten la luz en la mácula. Actualmente no hay cura para AMD seca. En la AMD húmeda vasos sanguíneos nuevos y frágiles que crecen por debajo de la mácula al ir empeorando la AMD seca y estos vasos a menudo dejan escapar sangre y fluido para provocar un daño rápido a la mácula lo que rápidamente conlleva la pérdida de la visión central. La cirugía láser puede tratar algunos casos de AMD húmedo. Por lo tanto hay una necesidad de un agente farmacéutico para atender AMD. Glaucoma está dentro de un grupo de enfermedades que se deben a un aumento de la presión intraocular que provoca cambios patológicos del disco óptico y afecta negativamente al campo de visión. Los medicamentos para tratar glaucoma disminuyen la cantidad de fluido que entra en el ojo o aumentan el drenaje de fluidos del ojo para reducir la presión infraocular. Sin embargo, los fármacos actuales tienen inconvenientes tales como que no funcionan con el tiempo o que provocan efectos secundarios de forma que el oftalmólogo tiene que prescribir otros fármacos o modificar la prescripción del fármaco que se está usando. Existe una necesidad de procedimientos seguros y efectivos para tratar problemas que se manifiestan en glaucoma. Los periodos isquémicos en glaucoma provocan la liberación de aminoácidos excitotóxicos y estimulan la forma ¡nducible de oxido nítrico sintasa (¡NOS) provocando neurodegeneración. Los agonistas nicotínicos alfa 7 pueden estimular la liberación de aminoácidos inhibidores tales como GABA que amortiguará la hiperexcitabilidad. Los agonistas nicotínicos de alfa 7 son también directamente neuroprotectores de los somas neuronales. Así los agonistas nicotínicos alfa 7 tienen el potencial de ser neuroprotectores en glaucoma. Las personas que padecen dolor a menudo tienen lo que se denomina "triada terrible" del padecer dolor que da como resultado falta de sueño y tristeza, todas las cuales son duras para el individuo afectado y la familia del individuo. El dolor puede manifestarse en formas diversas, que incluyen, pero sin limitación, cefaleas de todo tipo de gravedad, dolor de espalda, neurógeno y dolor debido a otros padecimientos tales como artritis y cáncer por su existencia o a partir de la terapia para erradicarlo. El dolor puede ser crónico (dolor persistente durante meses o años) o agudo (dolor inmediato de corta duración para informar a la persona de una posible lesión y necesidad de tratamiento). Las personas que padecen dolor responden de forma diferente a las terapias individuales con grados variables de éxito. Existe una necesidad de procedimientos seguros y efectivos para tratar el dolor. Finalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en politerapia con fármacos antipsicóticos típicos y atípicos (también denominado un agente antipsicótico). Todos los compuestos en la presente invención son de utilidad y pueden usarse también combinados los unos con los otros para preparar composiciones farmacéuticas. Las politerapias de este tipo disminuyen la dosis efectiva del fármaco antipsicótico y por lo tanto reduce los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos. Algunos fármacos antipsicóticos típicos que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen Haldol. Algunos fármacos antipsicóticos atípicos incluyen Ziprasidona, Olanzapina, Resperidona y Quetiapina. Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1. Los materiales iniciales pueden prepararse mediante los procedimientos que se describen a continuación o mediante procedimientos que serían notorios para los expertos en la química orgánica. Las variables usadas en el Esquema 1 se definen a continuación o en las reivindicaciones. La etapa clave en la preparación de esta clase de compuestos es el acoplamiento de (1 S, 2R, 4/?)-(+)-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de exo-íerc-butilo (Ejemplo 1 ) con el cloruro de ácido requerido (Lv = Cl), mezclado con anhídrido (por ejemplo, Lv = difenilfosforilo, bis(2-oxo-3-oxazolidiniI)fosfinilo, o aciloxi de la fórmula general de 0-C(0)-RL , donde RLv incluye fenilo o t-butilo), éster (por ejemplo Lv = alquilo, arilo o arilo deficiente en electrones) o ácido carboxílico (Lv = OH) en presencia de un agente activador. Los reactivos activadores adecuados son notorios en la técnica, para los ejemplos véase Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" páginas 39-91 , San Diego, CA, Academia Press, (1995) e incluyen, pero sin limitación, agentes tales como carbodiimidas, sales de fosfonio y uronio (tal como la sal de uranio HATU).
ESQUEMA 1
Preferiblemente (1S, 2R, 4R)-(+)-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de exo-ferc-butilo puede acoplarse al ácido en presencia de una base apropiada tal como DIEA, y una sal de uronio, tal como HATU, en un medio aprótico, tal como DMF, para proporcionar las amidas deseadas. De forma alternativa, el ácido se convierte en un anhídrido mixto mediante tratamiento con cloruro bis(2-oxo-oxazolidinil)fosfínico en presencia de TEA con CH2CI2 o CHCI3 como disolvente. La solución de anhídrido resultante se hace reaccionar directamente con (1 S, 2R, 4R)-(+)-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de exo-ferc-butilo que se añade solo o usando CH2C½ o CHCI3 como disolvente. Además, la condensación de la amina con un éster (W-C(O)-O-alquilo o W-C(0)-0-(arilo deficiente en electrones)) en un disolvente alcohólico tal como etanol a una temperatura elevada dará las amidas deseadas. El tratamiento de la carboxamida con un agente de azufrado tal como reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifeni)-1 ,3-ditio-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro) en, por ejemplo, dioxano a una temperatura apropiada proporciona la tioamida correspondiente, por ejemplo X en la fórmula I es S. Véase Lawesson y cois. En Bull. Soc. Chim. Belg., 229 (1978)), o P S10 (véase Chem. Rev., 45 (1961 ). De forma alternativa, se puede hacer reaccionar un éster ditiocarboxílico con el resto azabiciclo correspondiente para formar la misma tioamida. Existen diversos procedimientos para la construcción de sistema de anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el trabajo independiente de Trudell (R4 = H, Zhang, C, Trudell, M.L., J. Org. Chem., 61, 7189-7191 , 1996), y Schultz (FU = Me, Schultz, A.G., Shen, M.S., Tetrahedron Lett., 22, 3347-3350, 1981 ) describe la utilidad de una estrategia de Diels-Alder para la preparación de este sistema de anillo con funcionalidades adecuadas para la elaboración adicional al 2-amino-7- azabiciclo[2.2.1]heptano deseado (Esquema 2). Por ejemplo, Trudell reseña (Zhang, C, Trudell, M.L., Tetrahedron, 54, 8349-8354, 1998) que el aducto Diles-Alder 1A (donde R6 = metilcarbamato, R4 = H y Lv = Br) podría funcionalizarse fácilmente en C-3 mediante reacción con especies de organocobre para introducir el sustituyente l¾ en 2a,b. Del mismo modo, la hidrogenolisis del aducto 1a,b o 2a,b seguida de isomerización de los productos endo como describe Singh (Singh, S., Basmadjian, G.P., Tetrahedron Lett., 38, 6829-6830, 1997) podrían proporcionar acceso al ácido exo 3a-d. El tratamiento de 3 con azida de difenilfosforilo en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo Et^N) en un disolvente adecuado tal como tolueno, seguido de calentamiento de la acilazida intermedia en presencia de un alcohol adecuado (por ejemplo alcohol benzílico) efectuaría la conocida reconfiguración de Curtius para proporcionar un bis carbamato protegido diferencialmente que podría escindirse en condiciones típicas de hidrogenolisis (por ejemplo Pd/C al 10%, EtOH, H2, temperatura ambiente a 50 psi) para proporcionar la amina deseada 4. De forma alternativa, el bis carbamato protegido diferencialmente podría proporcionar un punto atractivo de intervención para la resolución cromatográfica de los isómeros 2-exo individuales antes de la escisión a la amina 4.
ESQUEMA 2
R = Me, R = independientemente H, alquilo, alquilo sustituido 1a, Lv = Br, R4 = H
Re = carbamato grupo protector de amino, por ejemplo 1b, Lv = Br, R4 = Me BOC
e
En el caso en el que Re = ferc-butiloxicarbonilo, la desprotección del grupo 7-aza puede lograrse de forma conveniente en condiciones ácidas en un disolvente adecuado tal como metanol. Después de la desprotección, la amina secundaria puede funcionalizarse con alquilo y alquilo sustituido mediante aminación reductiva o procedimientos de alquilación. Será aparente para los expertos en la técnica que los ácidos carboxílicos necesarios pueden obtenerse a través de la síntesis mediante procedimientos en la bibliografía o a través de la ligera modificación de los mismos.
Preparación de (1 S, 2 4R)-2-amino-7-azabiciclor2.2.1"[heptano- 7-carboxilato de ferc-butilo:
Preparación de metil-3-bromo-propiolato: Se combina propiolato metílico (52 mi, 0.583 mol) con N-bromo- succinimida recristalizado (120 g, 0.674 mol) en 1 .700 mi de acetona en atmósfera de nitrógeno. La solución se trata con nitrato de plata (9.9 g, 0.0583 mol) solo de una vez y la reacción se agita 6 h a TA. La acetona se elimina a presión reducida (25°C de temperatura del baño) para dar una mezcla espesa gris. La mezcla espesa se lava con 2 x 200 mi de hexano, el sólido gris se separa por filtración y el filtrado se concentra a vacío para dar 95 g de residuo aceitoso amarillo pálido. El material bruto se destila por una ruta corta a presión reducida (65°C, aproximadamente 25 mm de Hg) en un receptor enfriado mediante hielo seco/acetona para dar 83.7 (88%) de metil-3-bromo- propiolato en forma de aceite amarillo pálido. Anal. cale, para C4H3Br02: C, 29.48; H, 1.86. Hallado: C. 29.09; H, 1.97.
Preparación de 7-ferc-butil-2-metil-3-bromo-7-azabiciclof2.2.11hepta-2,5-dieno-2,7-dicarboxilato. Se añade metil-3-bromo-propiolato (83.7 g, 0.513 mol) a N-t-butiloxipirrol (430 mi, 2.57 mol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla oscura se calienta en un baño de 90°C durante 30 h, y la mayor parte del exceso de A -í-butiloxipirrol se elimina a vacío usando un condensador de hielo seco/acetona. El residuo aceitoso oscuro se cromatografía en 1 kg de gel de sílice (230-240 mesh) eiuyendo con EtOAc al 0-15%/hexano. Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para proporcionar 97 g (57%) de 7-ferc-butil-2-metil-3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno-2,7-dicarboxilato en forma de aceite amarillo oscuro. EMAR (BAR) calculada para C13H16BrN04+H: 330.0341 , hallada 330.0335 (M+H)+.
Preparación de (+/-) entfo-7-fere-butil-2-metil-7-azabic¡clor2.2.nheptano-2J-dicarboxilato 7-íerc-Butil-2-metil-3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno-2,7-dicarboxilato (97 g, 0.294 mol) se añade a Pd/C al 0% (6.8 g) en 900 mi de EtOH absoluto en una botella PARR. La suspensión se diluye con una solución de NHC03 (25 g, 0.301 mol) en 250 I de agua y la mezcla se hidrogena a 50 PSI durante 2.5 h. El catalizador se elimina mediante filtración, se lava con EtOH fresco y el filtrado se concentra a vacío para dar un residuo. El residuo se fracciona entre 1 x 200 mi de NaHCO3 saturado y CH2CI2 (4 x 100 mi). La fase orgánica combinada se seca sobre K2CO3 anhidro/ gSO4 anhidro 1 :1 y se concentra a vacío para dar 72.8 g (98%) de (+/-) endo-7-terc-butil-2-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato. EM (IE) para Ci4H2204> m/z: 255 (M)+.
Preparación de ácido (+/-) exo-7-(terc-butoxicarbon\\)-7-azabiciclo["2.2.11heptano-2-carboxílico. (+/-) En(/o-7-íerc-butil-2-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato (72.8 g, 0.285 mol) se disuelve en 1000 mi de MeOH seco en un matraz seco en atmósfera de nitrógeno. La solución se trata con NaOMe sólido (38.5 g, 0.713 mol) solo de una vez y la reacción se calienta a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfría a 0°C, se trata con 400 mi de agua y la reacción se agita a 1 h mientras se calienta a TA. La mezcla se concentra a vacío a aproximadamente 400 mi y el pH del residuo acuoso se ajusta a 4.5 con HCI 12 N. El precipitado se recoge y se seca. El sólido tostado ligeramente pegajoso se lava con 2 x 100 mi de éter al 60% en hexano y se seca para dar 47 g (68%) de ácido (+/-) exo-7-(íerc-butoxicarbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. EMAR (BAR) calculada para Ci2H19N04+H: 242.1392, hallada 242.390 (M+H)+.
Preparación de exo-7-rerc-butil-2- (r(benciloxi)carboninamino)-7-azabiciclor2.2.1lheptano-7-carboxilato Ácido (+/-) exo-7-(ferc-butoxicarbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (103.9 g, 0.430 mol) se combina con TEA (60 mi, 0.430 mol) en 1200 mi de tolueno seco en un matraz seco en atmósfera de nitrógeno. La solución se trata gota a gota con azida de difenilfosforilo (92.8 mi, 0.430 mol) y se deja agitar durante 20 minutos a TA. La mezcla se trata con alcohol bencílico (47.9 mi, 0.463 mol), y la reacción se agita hasta la mañana siguiente a 55°C. La mezcla se enfría, se extrae sucesivamente con 2 x 500 mi de ácido cítrico al 5%, 2 x 500 mi de agua, 2 x 500 mi de bicarbonato sódico saturado y 500 mi de NaCI saturado. La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y se concentra a vacío para proporcionar un aceite ámbar. El material bruto se cromatografía sobre 900 g de gel de sílice (230-400 mesh) eluyendo con EtOAc al 10-30%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran para dar 106 g (71 %) de (+/-) exo-7-terc-butil-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbox¡Iato en forma de aceite pálido. RMN de 1H (CDCI3) d 1.29-160, 1.44, 1.62-2.01 3.76-3.88, 4.10, 4.24, 5.10, 7.36 ppm.
Preparación de (+/-) exo-ferc-butil-2-amino-7-azabiciclor2.2. 1 hepta ??-7-carboxilato (+/-) Exo-7-ferc-butil-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato (1.5 g, 4.33 mol) se combina con Pd/C al 10% ( 50 mg) en 40 mi de EtOH en un frasco Parr de agitación. La mezcla se hidrogena a 50 PSI durante 1.5 h. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra a vacío. El material bruto se cromatografía sobre 30 g de gel de sílice (230-400 mesh), eluyendo con eOH al 7%/CH2CI2 + NH4OH conc. Al 1 %. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran para proporcionar 606 mg (66%) de (+/-) exo-terc-butil-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato. EMAR (BAR) calculada para C11H20N2O2+H: 213.1603, hallada 213.1580 ( +H)+. Esta mezcla racémica se denominará (+/-)-7-aza-[2.2.1]-Amina.
Resolución de la mezcla racémica de carboxilato: El (+/-) exo-7-terc-butil-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato aislado se resuelve mediante HPLC quiral preparatoria (Columna Chiracel OJ 50 x 500 mm, 30 grados, C, 70 ml/min. 10/90 (v/v) isopropanol/heptano). La resolución proporciona 40 g de (1 S, 2R, 4f?)-(+)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de /ere-butilo y 42 g de (1R, 2S, 4S)-(-)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de terc-butilo. El enantiómero 2R se tritura con 40 mi de éter seguido de 40 mi de hexano (para separar las impurezas diastereoisómeras y enantiómeras restantes) y se seca para proporcionar 30 g (56%) de (1 S, 2R, 4F?)-(+)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de terc-butilo purificado con un exceso enantiómero del 99%. EM (IE) para C19H26N204, m/z: 346 (M)+. [a]25D = 22, (c 0.42, cloroformo). El enantiómero 2S se tritura con 40 mi de éter seguido de 40 mi de hexano para proporcionar 35 g (66%) de (1/?, 2S, 4S)-(-)-2- {[(benciloxi)carbon¡I]am¡no}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de íerc-butilo purificado con un exceso enantiómero del 99%. EM (IE) para Ci9H26 204, m/z: 346 (M)+. [a]25D = -23, (c 0.39, cloroformo).
Preparación de (1S, 2 4R)-(+)-2-7-azabiciclof2.2.11rieptano-7-carboxilato de tere-butilo ((2R)-7-aza-r2.2.11-Amina) Se combina (1 S, 2R, 4R)-(+)-2-{[(benctloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de íerc-butilo (9.5 g, 27.4 mmol) con 950 mg de Pd al 0%/C en 75 mi de EtOH absoluto en un frasco Parr de 500 mi. La mezcla de reacción se hidrogena a 50 PSI durante 3 h, el catalizador se separa por filtración y la torta filtrada se lava con MeOH. El filtrado se concentra a vacío para dar 6.4 g de un residuo. El material bruto se cromatografía sobre 200 g de gel de sílice (230-400 mesh) eluyendo con CH2OH al 7%/CHCI3 que contenía NH4OH conc. al 1 %. Se combinan y concentran las fracciones apropiadas para dar 5.61 (96%) de (1 S, 2R, 4f?)-(+)-2-amino-7-azabíciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de íerc-butilo en forma de aceite pálido. EM (IE) para C-,iH2oN204, m/z: 212 (M)+. [a]25D = 9, (c 0.67, CHCI3). Esto se denominará (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina.
Acidos Preferiblemente, cuando Q es furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, 5-tiazol, tiofeno o triazol, el ácido se activa con una sal de uranio, preferiblemente HATU (véase J. Am. Chem. Soc, 4391 (1993)), en presencia de una base tal como DIEA en DMF, y se hace reaccionar directamente con (2R)-7-aza-[2.2.1.]-Amina para proporcionar las amidas deseadas. En el caso en el que Q es un 2-tiazol o 2-oxazol, el enlace amida se forma mediante reacción de la amina y el éster (Lv = OEt) en un disolvente alcohólico (véase Liebigs Ann. Chem., 1216-1231 (1980)). Será aparente para los expertos en la técnica que los ácidos carboxílicos necesarios pueden obtenerse comercialmente o pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos. Ciertos ácidos de tiofeno pueden sintetizarse a partir de los aldehidos correspondientes mediante oxidación con NaCIC>2 como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 789-794 (1999). Los aldehidos necesarios pueden prepararse como se describe en J. Med. Chem., 1585-1599 (1997). Un ácido arilborónico se hace reaccionar con un bromotiofeno en presencia de una fuente de paladio (0), tal como tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio (0) y una base, preferiblemente carbonato sódico acuoso. La reacción funciona mejor si se calienta reflujo en THF/agua durante 24 horas. Se sintetizan otros ácidos de tiofeno a partir de los ésteres correspondientes mediante hidrólisis catalizada por base. Los procedimientos típicos de hidrólisis son notorios en la técnica. Preferiblemente, el éster de tiofeno se trata con hidróxido de litio acuoso en un disolvente tal comodioxano. Los ésteres están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse mediante reacción de un éster de bromotiofeno con el tiofenol o fenol apropiado como se describe en Col¡. Czech. Chem. Comm., 2360-2363 (1980).
Específicamente, la sal sódica del tiofenol o fenol se forma mediante tratamiento con una base fuerte tal como hidruro sódico. La sal sódica se hace reaccionar entonces con un bromotiofeno en un disolvente tal como acetona. Los ejemplos de furano se preparan por medios convergentes mediante un acoplamiento directo de Suzuki catalizado por paladio de N-[(2R)-7-azabiciclo[2.2.2]hept-2-il]-5-bromo-furan-2-carboxamida con el ácido borónico necesario mediante el procedimiento que se describe en Org. Lett. 965-7 (1999) para proporcionar directamente las arilamidas deseadas. Los intermedios de 1 ,3-oxazol-2-carboxilato pueden prepararse mediante el procedimiento que se describe en J. Pharm. Sci. Japan 305-7, (1956).
Acoplamiento Los siguientes ejemplos se proporcionan como ejemplos y no se pretende que limiten el alcance de esta invención únicamente a los ejemplos que se proporcionan y nombran. También, las sales que se preparan en los ejemplos son únicamente ejemplares y no se pretende que limiten la invención. Cualquier sal farmacéuticamente aceptable puede ser preparada por un experto en la técnica. La invención incluye los siguientes ejemplos en forma estereoisómera pura o en forma de mezclas racémicas.
EJEMPLO 1 Clorhidrato de N-KI S, 2R 4R)-7-azabic¡clor2.2.11hept-2-¡n-5-bromo-2- tiofencarboxamida:
Ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico (388 mg, 1.9 mmol) se combina con 10 mi de CH2CI2 en un matraz seco en atmósfera de nitrógeno. La solución se trata con TEA (265 µ?, 1.9 mmol) seguido de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfín¡co (479 mg, 1.9 mmol) y la reacción se agita 1 h a ta. La mezcla se trata con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (320 mg, 1.5 mmol) en 2 mi de CH2CI2 y la reacción se agita 18 h a ta. La mezcla se lava con 1 x 10 mi de NaHC03 saturado, la fase orgánica se seca sobre K2CC>3 anhidro y se concentra a vacío para proporcionar un residuo. El material bruto se cromatografía sobre 25 g de gel de sílice (230-400 mesh) eluyendo con EtOAc al 20%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran para proporcionar 400 mg (65%) del (1 S, 2R, 4R)-(+)-2-{[(5-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-7-azabicicIo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de tere-butilo. Se combina (1 S, 2R, 4R)-(+)-2-{[(5-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de tere-butilo (222 mg, 0.55 mmol) con 5 mi de HCI de ácido metanólico 2 N en 5 mi de MeOH en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta en un baño a 60°C durante 2 h, se enfría, y se concentra a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se disuelve en 1 mi de ÍPA, se diluye con 2 mi de éter dietílico y se deja cristalizar. El sólido blanco se lava con éter y se seca para proporcionar 165 mg (88%) del Ejemplo 1 en forma de un sólido blanco. EM para CiiHi3BrN2OS. m/z: 300 (M-H)~. [a]25D = -5, (c 0.33, agua).
EJEMPLO 2 Clorhidrato de (+/-) exo-N-r7-azabiciclor2.2.11hept-2-in-5-bromo-2- tiofencarboxamida
Ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico (738 mg, 3.6 mmol) se combina con 20 mi de CH2CI2 en un matraz desecado en homo en atmósfera de nitrógeno. La solución se trata con TEA (496 pl, 3.6 mmol) seguido de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (906 mg, 3.6 mmol) y la reacción se agita 1 h a ta. La mezcla se trata con (+/-)-7-aza-[2.2.1]-Amina (606 mg, 2.9 mmol) en 5 mi de CH2CI2 y la reacción se agita 24 h a ta. La mezcla se lava con 1 x 10 mi de bicarbonato sódico saturado, la fase orgánica se seca sobre carbonato potásico anhidro y se concentra a vacío para proporcionar un residuo aceitoso. El material bruto se cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (230-400 mesh) eluyendo con EtOAc al 25%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran para proporcionar 733 mg (64%) de (+/-) exo-íerc-but¡l-2-{[(5-bromo-2-t¡enil)carbonil]amino}-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carboxilato. EMAR (BAR) calculada para Ci6H2iBrN203S +H: 401.0535, hallada 401.0533 (M+H)+. Se combina (+/-) exo-terc-butil-2-{[(5-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato (210 mg, 0.52 mmol) con 5 mi de HCI de ácido metanólico 2 N en 5 mi de MeOH en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta en un baño a 60°C durante 2 h, se enfría, y los compuestos volátiles se separan a vacío. El residuo se disuelve en 1 mi de IPA, se diluye con 2 mi de Et20 y se deja cristalizar. El sólido blanco se lava con éter y se seca para proporcionar 154 mg (88%) del Ejemplo 2 en forma de un sólido blanco. EM para CnH^Brl^OS, miz: 300 (M)+.
EJEMPLO 3 Clorhidrato de N-fClS, 2S, 4R)-7-azabic¡clor2.2.nhept-2-in-5-bromo-2- tiofencarboxamida:
Resolución (+/-) Exo-ferc-butil-2-{[(5-bromo-2-tienil)carbon¡l]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato: El (+/-) E o-ierc-butil-2-{[(5-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato (500 mg) se resuelve mediante resolución en HPLC quiral preparatoria (Columna Chiralpak AD IPA/heptano) para proporcionar 175 mg (70%) de (+/-) exo-íerc-butil-(1 S, 2R, 4R)-{[(5-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato en forma de un sólido blanco (EM para Ci6H2iBr 203S, (IE) m/z: 400 (M)+. La estructura se confirma mediante cristalografía por rayos X con cristales obtenidos de Et20) y 195 mg (78%) de terc-butil-(1S, 2R, 4R)-{[(5-bromo-2-tienil)carbon¡l]amino}-7-azabic¡cIo[2.2.1]heptano-7-carboxilato en forma de un sólido blanco (EM para C16H2iBrN203S, (IE) m/z: 400 (M)+. ferc-Butil-(1S, 2R, 4R)-{[(5-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato se desprotege y el producto se aisla en forma de su sal clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 134 mg (97%) del Ejemplo 3 en forma de un sólido blanco. EM para CnHi3BrN2OS. (IE) m/z: 300 (M)+. [a]25D = 5o, (c 0.30, agua).
EJEMPLO 5 Clorhidrato de N-K1 S, 2R, 4ff)-7-azabiciclor2.2.nhept-2-¡n-5- (metiltio)tiofen-2-carboxam¡da:
Acido 5-metiltio-tiofen-2-carboxílico (192 mg, 1.1 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) y se desprotege como se describe en el Ejemplo 1 sin variaciones criticas para proporcionar 192 mg (63%) del Ejemplo 5 en forma de un sólido blanco. EM para C 2H16N20S2, (IE) m/z: 286 (M)+.
EJEMPLO 6 Clorhidrato de N-K1S, 2R, 4ffl-7-azab¡ciclor2.2.nhept-2-¡n-5-fenilt¡ofen-2- carboxamida:
Se añade 5-bromotiofen-2-carboxaldehído (1.0 g, 5.2 mmol) a una solución de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (180 mg, 0.16 mmol) en THF desgasificado (10 mi). La solución resultante se agita durante 5 minutos y después se añade una solución de ácido fenilborónico (760 mg, 6.2 mmol) en THF (10 mi) seguido de Na2C03 (2 M, 5.2 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se seca sobre Na2S04 y se concentra a vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos/CH2CI2 1 :1 ) para proporcionar 900 mg (91 %) de 5-feniltiofen-2-carboxaldehído. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.45, 7.65-7.68, 7.73, 9.88. 5-Feniltiofen-2-carboxaldehído (750 mg, 4 mmol) se disuelve en una mezcla de THF, tBuOH y agua (2.1 :1 , 60 mi). Se añade KH2P04 (1.36 g, 10 mmol) seguido de NaCI02 (900 mg, 10 mmol). La mezcla se agita a ta durante 5 días. Se añade NaOH acuoso (2 M, 10 mi) y una mayoría de los disolventes orgánicos se separan a vacío proporcionando una suspensión acuosa. Esta suspensión se diluye con agua y se lava tres veces con CH2CI2. La fase acuosa se acidifica a pH<2 con H2SO4 al 25% y el producto se extrae tres veces con CH2CI2. Los lavados orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a vacío para proporcionar 417 mg (51 %) de ácido 5-feniltiofen-2-carboxílico. EM para CnHaC^S, (IE) m/z: 203 (M-H)~. Ácido 5-fenil-tiofen-2-carboxílico (224 mg, 1.1 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) y se desprotege como se describe en el Ejemplo 1 sin variaciones críticas para proporcionar 258 g (77%) del Ejemplo 6 en forma de un sólido blanco. EM para Ci7Hi8N2OS, (IE) m/z: 298 (M)+. EMAR (BAR) calculada para C17H18N2OS +H: 299.1218, hallada 290.1220 (M+H)+.
EJEMPLO 7 Clorhidrato de N- 1 S, 2 4RW-azabiciclor2.2.11hept-2-in-5-(2- clorofenil)t¡ofen-2-carboxamida:
Se prepara ácido 5-(2-clorofenil)t¡ofen-2-carboxílico como describe en el Ejemplo 3 comenzando con ácido 2-clorofenilborónico y bromotiofen-2-carboxaldehído. Ácido 5-(2-clorofen¡l)tiofen-2-carboxílico (263 mg, 1.1 mmol) acopla con (2R)-7-aza- [2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) y se desprotege como se describe en el Ejemplo 1 sin variaciones críticas para proporcionar 258 mg (70%) del Ejemplo 7 en forma de un sólido blanco. EM para C17H17CIN2OS, (IE) m/z: 332 (M)+.
EJEMPLO 8 Clorhidrato de N-K1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclor2.2.11hept-2-m-5-r(4- clorofenil)tio1tiofen-2-carboxamida:
Se añade hidruro sódico (60%, 1.2 g, 30 mmol) a una solución de 4-clorotiofenil (4.3 g, 30 mmol) en THF (20 mi). La solución resultante se agita durante 10 minutos y después el disolvente se separa a vacío. Se añade acetona (60 mi) seguido de 5-bromotiofen-2-carboxaldehído (3.0 mi, 25 mmol). La mezcla se agita a ta durante 2 h. El disolvente se separa a vacío y la mezcla espesa resultante se diluye con CH2CI2. Esta solución se lava tres veces con NaOH 1 N después se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente de EtOAc de 1 a 5% en heptano) para proporcionar 6.2 g (98%) de 5-(4-clorofenilsulfanil)tiofen-2-carboxaldehído. RMN de H (300 MHz, CDCI3) d 7.13, 7.31-7.39, 7.63, 9.78.
5-(4-Clorofenilsulfan¡l)tiofen-2-carboxaldehído (6.1 g, 24 mmol) se disuelve en una mezcla de THF, tBuOH y agua (3:3:1 , 255 mi). Se añade 2-metil-2-buteno (20.3 mi, 192 mmol) seguido de KH2P04 (9.8 g, 72 mmol) seguido de NaCI02 (80%, 8.17 g, 72.3 mmol). La mezcla se agita a ta durante 2 horas. Se añade KHS04 acuoso (0.5 M, 200 mi) y los disolventes orgánicos se separan a vacío proporcionando una suspensión acuosa del producto. El precipitado se recoge por filtración, se disuelve en NaOH 1 N y se lava dos veces con éter. La solución acuosa se acidifica después a pH<2 con HCI y se forma un precipitado. El precipitado se recoge por filtración y se lava con NaH2S04 0.5 M y después agua. El sólido se seca a vacío para proporcionar 5.7 g (87%) de ácido 5(4-clorofen¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxíIico. EM para C11H7CIO2S2, (IE) m/z: 269 (M-H)". Ácido 5-(4-ciorofenilsulfanil)tiofen-2-carboxílico (290 mg, 1.07 mmol) se añade a 10 mi de CH2CI2 en un matraz seco en atmósfera de nitrógeno. La solución se trata con TEA (153 µ?, 1.1 mmol) seguido de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazol¡dinil)fosfín¡co (280 mg, 1.1 mmol) y la reacción se agita 1 h a ta. La mezcla se trata con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) en 2 mi de CH2CI2 y la reacción se agita 4 h a ta. La mezcla se lava con 1 x 10 mi de NaHC03 saturado, la fase orgánica se seca sobre K2C03 anhidro y se concentra a vacío para proporcionar un residuo. El material bruto se cromatografía sobre 25 g de gel de sílice (230-400 mesh) eluyendo con EtOAc al 35%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran para proporcionar el intermedio e o-(1 S, 2R, 4R)-(+)-2-{[5-(4- clorofenilsulfanil)tiofen-2-carbonil]am¡no}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7- carboxilato de tere-butilo en forma de un residuo. El residuo se combina con 5 mi de HCI del ácido metanólico 2 N en 5 mi de eOH en un matraz en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta en un baño a 60°C durante 2 h, se enfría, y se concentra a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se disuelve en 1 mi de IPA, se diluye con 2 mi de éter dietílico y se deja cristalizar. El sólido blanco se lava con éter y se seca para proporcionar 238 mg (59%) del Ejemplo 8 en forma de un sólido blanco. EM para C17H17CIN20S2, (IE) m/z: 364 (M)+.
EJEMPLO 9 Clorhidrato de N-K1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclor2.2.nhept-2-¡n-5-metiltiofen-2- carboxamida:
Ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico (156 mg, 1.1 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) y se desprotege como se describe en el Ejemplo 1 sin variaciones críticas para proporcionar 199 mg (73%) del Ejemplo 9 en forma de un sólido blanco. EMAR (BAR) calculada para C12H16N2OS+H: 237.1062, hallada 237.1065 para (M+Hf.
EJEMPLO 10 Clorhidrato de N-K1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclor2.2.nhept-2-¡n-5-piridin-2- iltiofen-2-carboxamida: H-CI
Ácido 5-(piridin-2-il)tiofen-2-carboxílico (226 mg, 1.1 mmol) se acopla con (2F^)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) y se desprotege como se describe en el Ejemplo 1 sin variaciones críticas para proporcionar 243 mg (65%) del Ejemplo 10 en forma de un sólido blanco. EMAR (BAR) calculada para C16H17N3OS+H: 300.1 170, hallada 300.1 172 para (M+Hf.
EJEMPLO 11 Clorhidrato de N-K1 S, 2R, 4 ?)-7-azab¡ciclor2.2.nhept-2-¡n-5-(3-n¡trofen¡n- 2-furamida:
Ácido 5-(3-n¡trofenil)furan-2-carboxílico (226 mg, 1.1 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) y se desprotege como se describe en el Ejemplo 1 sin variaciones críticas para proporcionar 232 mg (64%) del Ejemplo 11 en forma de un sólido blanco. EMAR (BAR) calculada para C17H17N3O4+H: 328.1297, hallada 328.1292 para (M+H)+.
EJEMPLO 12 Clorhidrato de N-KI S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclor2.2.nhept-2-in-5-(4-nitrofen¡n- 2-furamida:
H-CI
Ácido 5-(4-nitrofenil)furan-2-carboxílico (226 mg, 1.1 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) y se desprotege como se describe en el Ejemplo 1 sin variaciones críticas para proporcionar 256 mg (71 %) del Ejemplo 12 en forma de un sólido blanco. EMAR (BAR) calculada para C 7Hi7N304+H: 328.1297, hallada 328.1303 para (M+H)+.
EJEMPLO 13 Clorhidrato de N-M1 S, 2 4f?)-7-azabiciclor2.2.11hept-2-in-5-(4-clorofenil)- 2-furamida:
Ácido 5-(4-clorofenil)furan-2-carboxílico (226 mg, 1.1 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) y se desprotege como se describe en el Ejemplo 1 sin variaciones críticas para proporcionar 1 10 mg (31 %) del Ejemplo 13 en forma de un sólido blanco. EM para C17H17CIN2O2, (IE) m/z: 316 (M)+.
EJEMPLO 14 Clorhidrato de N-K1 S, 2R. 4ffl-7-azabiciclor2.2.nhept-2-¡n-5-clorotiofen-2- carboxamida:
Ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (226 mg, 1.1 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) y se desprotege como se describe en el Ejemplo 1 sin variaciones críticas para proporcionar 357 mg (46%) del Ejemplo 14 en forma de un sólido blanco. EM para C11H14CIN2OS, (IE) miz. 256 (M)+.
EJEMPLO 15 Clorhidrato de N-fdS, 2R, 4 ?)-7-azabic¡clor2.2.nhept-2-in-5-f2-nitrofenil)- 2-furamída:
Ácido 5-(2-nitrofenil)furan-2-carboxílico (226 mg, 1.1 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1.0 mmol) y se desprotege como se describe en el Ejemplo 1 sin variaciones críticas para proporcionar 243 mg (63%) del Ejemplo 5 en forma de un sólido amarillo. Anal. cale, para C17H17N304-HCI: C, 56.13; H, 4.99; N, 11.55 con 0.34% de H20. Hallado: C. 55.84; H, 5.09; N 11.38.
EJEMPLO 16 Diclorhidrato de N-K S, 2R, 4R)-7-azabiciclor2.2.11hept-2-iH-5-(4- aminofenil)-2-furamida:
El ejemplo 12 (120 mg, 0.33 mmol) se disuelve en EtOH (20 mi) con NaOH 2 M (0.17 mi, 0.34 mmol) y se hidrogena a 35 psi durante 2 h. El catalizador se elimina por filtración y el licor madre se concentra a un aceite. El aceite amarillo se disuelve en HCI 1 M en MeOH (10 mi) y se agita a ta hasta la mañana siguiente. Los componentes volátiles se separan a vacío y el residuo verde azulado se trata con IPA (2 mi), formando un precipitado amarillo. La solución espesa se filtra y la torta se lava con éter, proporcionando 104 mg (85%) del Ejemplo 16 en forma de un sólido amarillo apagado. EMAR (BAR) calculada para Ci7H19N302+H: 298.1555, hallada 298.1554 para (M+H)+.
EJEMPLO 17 Clorhidrato de N-K1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclor2.2.11hept-2-¡n-5-(2- fluorofenil)-2-furamida:
Se disuelve ácido 5-(2-fluorofenil)-2-furoico (140 mg, 0.68 mmol) en DMF (5 mi) con DIEA (0.36 mi, 2.05 mmol) y (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (159 mg, 0.75 mmol) y se enfría a 0°C. Se añade HATU (259 mg, 0.68 mmol) en porciones y la reacción se agita hasta la mañana siguiente a ta dejando que se derrita el baño de hielo. Los componentes volátiles se eliminan a vacío y se cromatografía el material bruto en 25 g de sílice embebido en mezcla espesa, fluyendo con EtOAc al 40%/hexano. Se recogen las fracciones apropiadas y se concentran. El residuo se disuelve en HCI 1 M en MeOH (5 mi) y se agitan hasta la mañana siguiente. Los componentes volátiles se separan a vacío y el residuo se trata con IPA (2 mi). El precipitado resultante se aisla por filtración, se enjuaga con Et20 y se seca para proporcionar 1 11 mg (48%) del Ejemplo 17 en forma de un sólido blanco. EMAR (BAR) calculada para C17H17FN202+H: 301.1352, hallada 301.1343 para (M+H)+.
EJEMPLO 18 Clorhidrato de N-ÍÍ1 S, 2R, 4R)-7-azabicicloí2.2.nhept-2-¡ll-5-(3- fluorofenil)-2-furamida:
Ácido 5-(3-fluorofenil)-2-furoico (140 mg, 0.68 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (159 mg, 0.75 mmol) y se desprotege subsiguientemente como se describe en el Ejemplo 17 sin variaciones críticas para proporcionar 102 mg (45%) del Ejemplo 18. EMAR (BAR) calculada para Ci7H17FN202+H: 301.1352, hallada 301.1353 (M+H)+.
EJEMPLO 19 Clorhidrato de N-K1S, 2R, 4R)-7-azabiciclor2.2.nhept-2- -5-(4- fluorofenil)-2-furamida:
Ácido 5-(43-fluorofenil)-2-furoico (140 mg, 0.68 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (159 mg, 0.75 mmol) y se desprotege subsiguientemente como se describe en el Ejemplo 17 sin variaciones críticas para proporcionar 150 mg (66%) del Ejemplo 19. EMAR (BAR) calculada para Ci7H17FN202+H: 301.1352, hallada 301.1357 ( +H)+.
EJEMPLO 20 Clorhidrato de N-K1S. 2R. 4ffl-7-azabiciclor2.2.nhept-2-in-5-(4-metiifenilV 2-furamida:
Ácido 5-(4-metilfenil)-2-furoico (138 mg, 0.68 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (159 mg, 0.75 mmol) y se desprotege subsiguientemente como se describe en el Ejemplo 7 sin variaciones críticas para proporcionar 147 mg (65%) del Ejemplo 20. EMAR (BAR) calculada para C16H17N3OS+H: 300.1 170, hallada 300.1165 (M+H)+.
EJEMPLO 21 Diclorhidrato de N-fdS, 2R, 4R)-7-azabiciclor2.2.nhept-2-¡n-2-fenil-1 ,3- tiazol-5-carboxamida:
Ácido 2-fenil-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (140 mg, 0.68 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (159 mg, 0.75 mmol) y se desprotege subsiguientemente como se describe en el Ejemplo 17 sin variaciones críticas para proporcionar 138 mg (55%) del Ejemplo 21. EMAR (BAR) calculada para C16H17N3OS+H: 300.1 170, hallada 300.1 65 (M+H)+.
EJEMPLO 22 Clorhidrato de N-K1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclor2.2.nhept-2-il]-2-(2- fluorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida:
Ácido 2-(2-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (167 mg, 0.68 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (159 mg, 0.75 mmol) y se desprotege subsiguientemente como se describe en el Ejemplo 17 sin variaciones críticas para proporcionar 176 mg (66%) del Ejemplo 22. EMAR (BAR) calculada para C1SH16FN30S+H: 318.1076, hallada 318.1080 (M+H)+.
EJEMPLO 23 Clorhidrato de N- 1S. 2R, 4/?)-7-azabiciclor2.2.1Ihept-2- -5-fen¡l-2- furamida:
Una solución de 5-bromo-furan-2-carbaIdehído (1.08 g, 6.16 mmol, 1 eq), ácido fenilborónico (0.90 g, 7.39 mmol, 1.1 eq), bromuro de tetrabutilamonio (1.99 g, 6.16 mmol, 1 eq), acetato de paladio (30 mg, 0.012 mmol, 0.02 eq) , K2C03 (2.13 g, 15.4 mmol, 2.5 eq) en agua (10 mi) se agita en atmósfera de nitrógeno hasta la mañana siguiente. La reacción se diluye con 40 mi de agua y se extrae con EtOAc (3 x 100 mi). Las fases orgánicas se combinan y se agitan con carbón durante 30 minutos, después se secan sobre MgS04 y se filtran. El disolvente se separa a presión reducida para proporcionar un aceite. El intermedio se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando una columna Biotage Flash 40 M (EtOAc al 10%/heptano). Rendimiento 70.1 %. EMAR (BAR) calculada para CnH802+H: 173.0603, hallada 173.0607. A una solución del intermedio (0.650 g, 3.78 mmol, 1 eq) en agua (5.5 mi), t-BuOH (18.0 mi) y THF (18.0 mi) se añade 2-metil-2-buteno (3.2 mi, 30.2 mmol, 8 eq), fosfato potásico monobásico (1.54 g, 11.3 mmol, 3 eq), después NaCI02 (1.03 g, 1 1.3 mmol, 3 eq) en ese orden. Después de cuatro horas, se ha completado la reacción y se diluye con NaOH 1 N (100 mi). La solución acuosa se extrae con éter (2 x 100 mi) y la fase acuosa se acidifica con HCI conc. La solución resultante se extrae con CH2CI2 (3 x 100 mi). Las fases orgánicas se secan con MgS04 y se separa el disolvente. Se purifica ácido 5-fenil-2-füroico mediante cromatografía en gel de sílice usando una columna Biotage flash 40 M (EtOAc al 10%/ácido fórmico al 1 %/heptano). El sólido que queda después de separar el disolvente se filtra y recristaliza de EtOH y agua para proporcionar el ácido en forma de un sólido cristalino blanco (0.499 g, 70.2 %). EMAR (BAR) calculada para CnH8N3+H: 189.0473, hallada 189.0403. Ácido 5-fenil-2-furoico (167 mg, 0.68 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina ( 59 mg, 0.75 mmol) y se desprotege subsiguientemente como se describe en el Ejemplo 17 sin variaciones críticas para proporcionar 92 mg (42%) del Ejemplo 23. EMAR (BAR) calculada para C17H 8N202+H: 283.1446, hallada 283.1452 (M+H)+.
EJEMPLO 24 Clorhidrato de N-K1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclor2.2.11hept-2-¡n-5-bromo-2- furamida:
Ácido 2-bromofuroico (143 mg, 0.75 mmol) se acopla con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (159 mg, 0.75 mmol) y se desprotege subsiguientemente como se describe en el Ejemplo 17 sin variaciones críticas para proporcionar 166 mg (69%) del Ejemplo 24. EMAR (BAR) calculada para CnH^BrNzOa+H: 285.0239, hallada 285.0241 (M+H)+.
EJEMPLO 25 Clorhidrato de N-K1 S, 2R, 4ffl-7-azabiciclor2.2.11hept-2-il1-5-fenil-1,3- oxazol-2-carboxamida:
HCI
Se combina 5-fenil-1 ,3-oxazol-2-carboxilato etílico (217 mg, 1.0 mmol) con (2R)-7-aza-[2.2.1]-Amina (212 mg, 1 .0 mmol) en EtOH absoluto (5 mi) en un tubo sellado. La reacción se calienta a 100°C durante 10 días. Los componentes volátiles se separan a vacío y el material bruto se cromatografía en 25 g de sílice embebido en mezcla espesa eluyendo con EtOAc al 30%/hexano. Se recogen las fracciones apropiadas y se concentran para proporcionar un sólido blanco. El sólido se trata con HCI 1 M en MeOH (10 mi) y se agita hasta la mañana siguiente. Los componentes volátiles se separan a vacío y la espuma resultante se tritura con E†.20 (3 mi). La mezcla espesa se filtra y la torta se lava con éter y se seca hasta la mañana siguiente, proporcionando 153 (48%) del Ejemplo 25. EMAR (BAR) calculada para Ci6H17N302+H: 284.1399, hallada 284.1391 (M+H)+.
EJEMPLO 26 N-r(1S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclor2.2.nhept-2-in-5-fenilisoxazol-3- carboxamida:
Véase Vaughan, W.R.; Spencer, J.L., J. Org. Chem.; 25; 1960; 1160-1164) para la síntesis de ácido 5-fenilisoxazol-3-carboxílico. La amida se obtiene usando condiciones de acoplamiento que se describen en la presente memoria para proporcionar el Ejemplo 26.
Materiales v procedimientos para determinar la actividad como agonista de nAChR al
Ensayo de base celular para medir la CEgo de los agonistas de nAChR a7
Construcción y expresión del receptor 5HT3R a7: El ADNc que codifica los 201 aminoácidos del extremo N del nAChR al que contienen el dominio de unión a ligandos del canal de iones se fusionó al ADNc que codifica la región que forma poros del receptor 5HT3 de ratón como describe Eisele JL, y cois., Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities, Nature (1993), 2 de diciembre; 366 (6454): 479-83, y modificado por Groppi y cois., documento WO 00/73431. El canal de iones quimérico 5HT3 al se insertó en pGS175 y pGS179 que contienen los genes de resistencia para G-418 e higromicina B respectivamente. Ambos plásmidos se transfectaron simultáneamente en células SH-EP1 y se seleccionaron líneas celulares que eran resistentes tanto a G-418 como a higromicina B. Se identificaron las líneas celulares que expresaban el canal de iones quimera por su capacidad de unir a-bungarotoxina sobre su superficie celular. Las células con la mayor cantidad de unión a a-bungarotoxin fluorescente se aislaron usando un Clasificador Celular Activado por Fluorescencia (FACS). Las líneas celulares que expresaban el 5HT3 al quimérico de forma estable se identificaron midiendo la unión a a-bungarotoxina fluorescente después de cultivar las células en medio mínimo esencial que contenía aminoácidos no esenciales suplementado con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina, 100 unidades/mi de penicilina/estreptomicina, 250 ng/mg de fungizona, 400 pg/ml de higromicina B y 400 g/ml de G-4 8 a 37°C con C02 al 6% en una incubadora de células de mamífero estándar durante al menos 4 semanas en cultivo continuo.
Ensayo de la actividad del receptor 5HTg a7 quimérico Para evaluar la actividad del canal de iones 5HT3 a7, se plaquearon células que expresaban el canal en cada pocilio de una placa de 96 o 284 pocilios (Corning n° 3614) y se cultivaron a confluencia antes del ensayo. El día del ensayo, se cargaron las células con una mezcla 1 :1 de Calcium Green 1 2 mM, AM (Molecular Probes) disuelto en DMSO anhidro y F-127 plurónico al 20% (Molecular Probes). Esta solución se añadió directamente al medio de crecimiento de cada pocilio para lograr una concentración final de 2 µ?. Las células se incubaron con el tinte durante 60 minutos a 37°C y después se lavaron con una versión modificada de solución salina equilibrada de Earle (MMEBSS) como se describe en el documento WO 00/73431. Las condiciones iónicas del MMEBSS se ajustaron para maximizar el flujo de ión calcio a través del canal de iones 5HT3 a7 como se describe en el documento WO 00/73431. La actividad de los compuestos en el canal de iones 5HT3 a7 se analizó en FLIPR. El instrumento se ajustó con una longitud de onda de excitación de 488 nanómetros usando 500 milivatios de potencia.
La emisión de fluorescencia se midió por encima de 525 nanómetros con un F-stop apropiado para mantener una relación máxima entre señal y ruido. La actividad de agonista de cada compuesto se midió añadiendo directamente el compuesto a las células que expresan el canal de iones 5HT3 al y midiendo el aumento resultante del calcio intracelular provocado por la activación inducida por agonistas del canal de iones quimérico. El ensayo es cuantitativo de tal forma que se mide el aumento dependiente de la concentración del calcio intracelular en función del cambio dependiente de la concentración de la fluorescencia del Calcium Green. La concentración efectiva necesaria para que un compuesto provoque un aumento máximo del 50% del calcio intracelular se denomina CE50. Los ejemplos (1S, 2R, 4R) de la presente invención tienen valores de CE5o entre 29 nM y 11.421 nM.
Constantes de unión: Otra forma de medir la actividad de agonista de nAChR al es determinar las constantes de unión de un agonista potencial en un ensayo de unión competitiva. Para los agonistas de nAChR al existe una buena correlación entre los valores de CE50 funcionales usando el canal de iones 5HT3R al como una diana para fármacos y la afinidad de unión de los compuestos al nAChR al endógeno.
Preparación de membranas Se sacrificaron ratas Sprague-Dawley macho (300-350 g) por decapitación y rápidamente se diseccionan los cerebros (todo el cerebro menos el cerebelo), se pesan y se homogenizan en 9 volúmenes/g de peso mojado de sacarosa 0.32 M helada usando un mortero giratorio ajustado a 50 (10 pulsos arriba y abajo). El homogenado se centrifuga a 1.000 x g durante 10 minutos a 4°C. Se recoge el sobrenadante y se centrifuga a 20.000 x g durante 20 minutos a 4°C. El precipitado resultante se resuspende a una concentración de proteína de 1 - 8 mg/ml. Se congelan alícuotas de 5 mi de homogenado a -80°C hasta que se necesitan para el ensayo. El día del ensayo, se descongelan las alícuotas a ta y se diluyen con solución de Kreb, tampón Hepes 20 mM a pH 7.0 (a ta) que contiene NaHC03 4.16 mM, KH2P04) NaCl 127 mM, KCI 5.36 mM, CaCI2 1.26 mM y MgCI2 0.98 mM de forma que se añaden 25-150 pg de proteína por tubo de ensayo. Se determinan las proteínas por el procedimiento Bradford (Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976) usando albúmina de suero bovino como patrón.
Ensayo de unión Para los estudios de saturación, se añaden 0.4 mi de homogenado a tubos de ensayo que contienen tampón y diversas concentraciones de radioligando y se incuban en un volumen final de 0.5 mi durante 1 hora a 25°C. Se determinó la unión no específica en tejidos incubados en paralelo en presencia de 0.05 mi de MLA para una concentración final de 1 µ?, añadido antes del radioligando. En estudios competitivos, los fármacos se añaden en concentraciones crecientes a los tubos de ensayo antes de la adición de 0.05 mi de [3H]-MLA para obtener una concentración final de 3.0 a 4.0 nM. Las incubaciones se terminan mediante una rápida filtración a vacío con papel de filtro de vidrio Whatman GF/B sobre un recogedor de células Brandel de 48 pocilios. Los filtros previamente se embeben en Tris HCI 50 mM a pH 7.0 - polietilenimina al 0.05%. Los filtros se lavan rápidamente dos veces con alícuotas de 5 mi de solución salina al 0.9% fría y después se mide la radioactividad mediante espectrometría de centelleo líquido.
Análisis de los datos En los estudios de unión competitiva, se calculó la constante de inhibición (K¡) a partir de la inhibición dependiente de la concentración de la unión de [3H]-MLA obtenido a partir de un programa de ajuste de regresión no lineal de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussoff (Cheng, Y.C. y Prussoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, páginas 3099-3108, 1073). Se obtuvieron los coeficientes Hill usando la regresión no lineal (GraphPad Prism dosis respuesta sigmoidea con pendiente variable).
Claims (33)
- NOVEDAD DE LA 1NVEN1CION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en el que la estereoquímica del anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano es 1 S, 4R y el sustituyente nitrógeno del carbono C-2 tiene la orientación exo y es R; X es O o S; R† es H, alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo o arilo; R2 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; W es -Q, -C=C-Q o -C C-Q; Q es un resto cíclico heteroaromático donde los heteroátomos pueden ser 1-3 átomos que se seleccionan de oxígeno, azufre o nitrógeno o las estructuras siguientes: en las que U es -O-, -S- o -N(R3)-; V e Y se seleccionan independientemente de =N- y =C(R5)-; Z es =N- o =CH-; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, arilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -C(0)-heteroc¡cloaIquilo, -C(0)-alquilo halogenado, -C(0)-cicloalquilo halogenado, -C(0)-heterocicloalquilo halogenado, -C(0)-alquilo sustituido, -C(0)-cicloalquilo sustituido, -C(0)-heteracicloalquilo sustituido, -C(0)-R7, -C(0)-R9 o -C(0)-ar¡lo; Cada R4 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; Cada R5 es independientemente. H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, lactamaheterocicloalquilo, arilo, -OR8l -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -C(0)N(R8)2, -NRBC(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -OS(0)2R8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -NR8S(0)2R8) -N(R8)C(0)N(R8)2, -CN, -N02, R7 o R9; Re es H, alquilo, un grupo protector de amino o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes que se seleccionan de F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo) o -N(alquilo)2; R7 es restos monocícliclos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en =N-, -N(R20)-, -O- y -S- y que tiene 0-1 sustituyente que se selecciona de R-i y que tiene además 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I, o R7 es restos anillos condensados de 9 miembros que tienen un anillo de 6 miembros condensado con un anillo de 5 miembros que incluye la fórmula en el que G-t es O, S o NR20, en el que G es C(R14) o N, y cada G2 y G3 se selecciona independientemente de C(R-i4)2, C(Ri4), O, S, N y N(R2o), con la condición de que G2 y G3 no son ambos simultáneamente O o S o en el que G es C(R ) o N y cada G2 y G3 se selecciona independientemente de C(Ri4)2, C(Ri4), O, S, N y N(R2o), teniendo cada anillo bicíclico de 9 miembros 0-1 sustituyente que se selecciona de R17 y 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I, en el que el resto R7 se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición de cualquiera de los anillos según permita la valencia; Cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, l, 13 y R15 o naftilo sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R-I3 y R15; R9 es restos monocíclicos eteroaromáticos de 6 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos que se seleccionan de =N- y que tienen 0-1 sustituyente que se selecciona de R17 y 0-3 sustituyente(s) que se selecciona(n) independientemente de F, Cl, Br o I o R9 es restos bicíclicos heteroaromáticos de 10 miembros que contienen dentro de uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos que se seleccionan de =N- incluyendo, pero sin limitación, quinolinilo o isoquinolinilo, teniendo cada resto del anillo condensado de 10 miembros 0-1 sustituyente que se selecciona de R17 y 0-3 sustituyente(s) que se selecciona(n) independientemente de F, Cl, Br o I, en el que el resto R9 se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición de cada anillo según permita la valencia; Cada R 0 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, R7, Rg, alquilo sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de R13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado o feniio sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, l, R13 y R 5; Cada R-p es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; R12 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -ORn, -SR11, -S(0)2Rn, -S(0)Rn, -OS(0)2R11 f -N(Rn)2> -C(0)Rn, -C(S)Rn, -C(0)ORn, -NO2, -C(0)N(Rn)2, -CN, -NRnC(0)Rn, -NRnC(0)N(Rn)2, -S(0)2 (Rn)2 o -NRnS(0)2Rii; R13 es -ORn, -SRn, -SORn , -S02Rn, -OSOzRn, -N(Rn)2) -C(0)R11 f -C(0)ORn, -C(S)Rn , -C(0)N(Rn)2, -N02, -CN, -CF3, -NRnC(0)Rn, -NR1 C(0)N(R1 )2, -S(0)2N(Rn)2 o -NRuSÍO^Rn", Ru es H o R19; R15 es R7, Rg, R19, o lactamaheterocicloalquilo; Cada Ri6 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado o cicloalquilo halogenado; R17 es alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OR 6, -SR16, -S(0)2Ri6, -S(0)Ri6, -OS(0)2Ri6, -N(Ri6)2, -C(0)R16, -C(S)R16, -C(0)OR16. -C(0)N(R16)2, -NR16C(0)R16, -NR16C(0)N(Rn6)2, -S(0)2N(R16)2 y -NR16S(0)2R16y el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos además con =0 o =S; R 9 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 -4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OR16, -SRi6, -S(0)2R16, -S(0)R16> -OS(0)2Rie, -N(R16)2, -C(0)R16, -C(S)R16, -C(0)OR16, -C(0)N(Ri6)2, -NR16C(0)R16, -NR16C(0)N(R16)2, -S(0)2N(R16)2 o -NRi6S(0)2R16y el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos además con =0 o =S; R20 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo, -S02Rs, o fenilo que tiene 1 sustituyente que se selecciona de R-i2 y que tiene además 0-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br o I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ri es H, alquilo o cicloalquilo y en el que R2 es H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo halogenado o arilo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque W es Q. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque cada R4 es independientemente H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Rs es un grupo protector de amino. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R6 es H o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo) o -N(alquilo)2. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque al menos un R4 es H y un R4 es H o alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de -OR10, -SR10> -S(O)R10, -S(0)2Rio, -OS(0)2Rio, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)ORi0, -C(S)Rio, -C(0)NR10Rio, -CN, -NR10C(O)R10, ~NR10C(0)NR10Rio, - S(0)2NRi0Rio, -NR 0S(0)2Rio, -N02, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, R13 y R15 con la condición de que cuando alquilo inferior está opcionalmente sustituido, dicho alquilo inferior está además opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br e I, en el que Río es H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Ri, R2 y cada R son H. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Ri es H o alquilo inferior y en el que R2 es H o alquilo inferior. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Q es (a). 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque (a) es tiofen-2-ilo, furan-2Hlo, 1 ,3-tiazol-5-ilo o 1 ,3-oxazol-2-ilo, ,3-tiazoI-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-¡lo, 1 ,3-oxazoI-5-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo o 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, opcionalmente sustituido en carbono con H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, lactamaheterocicloalquilo, arilo, -OR8, -SR8) -N(R8)2, -C(0)Rs, -C(S)R8, -C(0)OR8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -OS(0)2R8, - S(0)2R8, -S(0)R8, -NR8S(0)2R8, -N(R8)C(0)N(R8)2> -CN, -N02, R7 o R9; y además opcionalmente sustituido en nitrógeno con alquilo, cicloalquüo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquüo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquüo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, R7l Rg, arito, -C(0)-alquüo, -C(0)-cicloalquüo, -C(0)-heterocicloalqu¡lo, -C(0)-alquilo halogenado, -C(0)-cicloalquilo halogenado, -C(0)-heteroc¡cloalqu¡lo halogenado, -C(0)-alquilo sustituido, -C(0)-cicloalquilo sustituido, -C(0)-neterocicloalquilo sustituido, -C(0)-R , -C(0)-R9 o -C(0)-arilo. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el compuesto es N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiclclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-bromo-2-tiofencarboxamida; (+/-) exo-N-[7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-bromo-2-tiofencarboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(metiltio)tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-feniltiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ü]-5-[(4-clorofenil)tio]tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-met¡ltiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-piridin-2-iltiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-nitrofenil)-2-furamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-clorotiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7- azabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-5-(2-nitrofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-5-(4-aminofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2- ¡l]-5-(2-fluorofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-5-(3-fluorofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2- il]-5-(4-fluorofenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-5-(4-metilfenil)-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-5-bromo-2-furamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2- il]-2-fen'il-1 ,3-t¡azo!-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-2-(2-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil-2-furamida; o N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-fenil-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el compuesto es N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4^)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2,3'-bitiofen-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-n¡trofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azab¡cicio[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofen¡l)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-benciloxifenil)tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4tf )-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-benciloxifenii)tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoro-4- benciloxifenil)tiofen-2-carboxamida; 5-(2-aminofenil)-N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-piridin-3-il-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5'-metil-2,2'-bitiofen-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5'-cloro-2,2'-bitiofen-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 :?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-nitro-tiofen-2-carboxamida; 5-(aminometil)-N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-5-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-ciano-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metoxi-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-[2,2']-bitiofen-5-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-acetil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(feniisulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil-tiofen-2-carbotioamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-acetamidofenil)tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4/?}-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetamidofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-acetamidofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4^)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-trifluoroacetamidofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluoroacetamidofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-trifluoroacetamidofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metanosulfonilaminofeniI)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2fi, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3- metanosulfonilaminofenil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metanosulfonilaminofenil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4tf)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-trifluorometanosulfonilaminofenil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il3-5-(3-trifluorometanosulfonilaminofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-trifluorometanosulfonilam¡nofenü)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-difluoroacetamidofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-difluoroacetamidofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-difluoroacetamidofenil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-5-(2-carbamoilfenil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-carbamoilfenil)-t¡ofen-2-carboxarriida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-carbamo¡lfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-su]famoilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-sulfamoilfenil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-suifamoilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-acetamidofeniisulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetamidofenilsulfaníi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-acetamidofenilsulfanil)-íiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-tr¡fiuoroacetamidofenilsulfanil)-tiofen-2- carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluoroacetamidofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-trifluoroacetamidofeniisulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metanosulfonilaminofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-metanosulfonilaminofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metanosulfonilaminofenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(2-tnfluorometanosulfonilaminofeniisulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluorometanosulfon¡lam¡nofen¡lsulfanil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-trifluorometanosulfonilaminofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-difluoroacetamidofen¡lsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-difluoroacetamidofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-difluoroacetamidofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-carbamoilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-carbamoilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-carbamoilfenilsuifanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-sulfamoilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-sulfamoilfenilsulfanil)-tiofen-2- carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-sulfamoilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[( S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidroxifenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-h¡droxifenilsuifan¡l)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-hidroxifenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-aminofen¡lsulfanil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-aminofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-aminofen¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-acetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilJ-5-(4-acetam¡dofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(2-trifluoroacetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluoroacetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(4-trifluoroacetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metanosulfonilaminofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metanosulfonilaminofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metanosuifonilaminofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2- trifluorometanosulfonilaminofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluorometanosulfonilaminofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-trifluorometanosulfonilaminofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4ft)- 7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-difluoroacetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-difluoroacetamidofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-d¡fluoroacetamidofenox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-carbamoilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-carbamoilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(4-carbamoilfenoxi)-tiofen-2-carboxarriida; N-[(1 S, 2ft, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-sulfamoilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-sulfamoilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-sulfamoilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-h¡droxifenoxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azab¡cic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-h¡drox¡fenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-hidroxifenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-aminofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-aminofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-aminofenoxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-5-(2-clorofenoxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-clorofenox¡)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(3-cianofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-metoxifen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-metoxifenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-metoxifenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/:?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-met¡lfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-tr¡fluorometilfenil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2 ]hept-2-il]-5-(3-trifluorometilfeni!)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-trífluorometilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 ?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-acet¡lfen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(3-acet¡lfenil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-acetilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofenil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/ , 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4í?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-morfolin-4-il-fenii)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-morfolin-4-il-fen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-íl]-5-(4-morfolin-4-il-fen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-metoxifenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-met¡lfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-met¡lfenoxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-trifluorometilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluorometilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7~azabic¡clo[2.2.1]hept-2-ií]-5-(4-trifluorometilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[( S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-acetilfenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetilfenoxi)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2fl, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-acetilfenox¡)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-c¡anofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(3-cianofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-c¡anofenoxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7- azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(2-morfoIin-4-il-fenoxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-morfolin-4-¡l-fenox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-morfolin-4-il-fenoxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-metoxifenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2~ metilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-met¡lfenilsulfanil)-í¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfen¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-trifluorometilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida¡ N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-trifluorometi!fen¡lsuIfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-tr¡fluorometiifen¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciolo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-acetilfenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-acetilfen¡lsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-acetilfenilsulfan¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofen¡lsulfaniI)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-cianofen¡lsulfan¡l)-tiofen-2- carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-morfolin-4-¡l-fenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azab¡c¡c!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-morfolin-4-iI-fenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-morfol¡n-4-il-fenilsulfan¡i)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-4-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilpiridin-4-¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(6-metilpiridin-3-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilp¡ridin-2-¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxipiridin-4-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-metoxip¡rid¡n-3-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metox¡piridin-2-il)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-clorop¡rid¡n-4-il)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(6-cioropiridin-3-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-clorop¡r¡d¡n-2-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-clorop¡ridin-3-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropir¡d¡n-2-il)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4/ )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloropiridin-2-i!)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(p¡ridin-4-ilox¡)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-3-iloxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azab!Ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pir¡din-2-ilox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[( S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilpiridin-4-¡loxi)-íiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-met¡lpir¡din-3-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilp¡ridin-2-iloxi)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(2-metoxipiridin-4-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(6-metox¡p¡ridin-3-¡loxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-metoxipir¡din-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/^-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-4-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-3-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(5-cloropiridin-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(2-cloropir¡din-4-iloxi)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡cíclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-3-¡loxi)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cioropirid¡n-2-¡lox¡)-tiofen-2-carboxarnida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cioropiridin-3-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropir¡din-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloropiridin-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(pir¡din-4-ilsuifanil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-5-(pirid¡n-3-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4fí)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(p¡r¡din-2-ilsulfan¡l)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5- (2-metilpiridin-4-iisulfan¡l)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-metilpiridin-3-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilpiridin-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-metox¡p¡r¡din-4-¡lsuIfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-meíoxip¡rid¡n-3-ilsuIfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxipir¡d¡n-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-4-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cIoropiridin-3-ilsulfan¡l)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2 , 4 ?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-cloropiridin-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-4-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropiridin-3-iIsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloropiridin-2-¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 ?, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡!]-5-(5-clorop¡r¡d¡n-3-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropirid¡n-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorop¡ridin-2-ilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(tiofen-4-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-met¡ltiofen-2-¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxitiofen-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-clorot¡ofen-2-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(2-metil-5-tnfluorometil-2H-pirazol-3-¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metiltiazol-4-¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[2-(3-clorofenil)vinil]-tiofen-2-carboxam¡da¡ N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(2,4-difluorofenil-sulfanil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil-sulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-!l]-5-(2,3-diclorofenil-sulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4,5-tr¡clorofenil-sulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenil-sulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenoxi-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidroxifen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-hidroxifenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-fluoro-4-h¡droxifen¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(furan-4-ü)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-metilfuran-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxifuran-2-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorofuran-2-¡l)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(oxazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-meí¡loxazol-2-i!)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept- 2-il]-5-(5-meíox¡oxazol-2-il)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro-oxazol-2-il)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(oxazol-5-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metüoxazol-5-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxioxazol-5-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloro-oxazol-5-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(t¡azol-2-il)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-metiltiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxitiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-clorotiazol-2-il)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiazol-5-iI)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-met¡ltiazol-5-¡l)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡cíclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-m6tox¡tiazol-5-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorotiazo!-5-i!)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-metiltíazol-2-ii)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-metoxit¡azol-2-il)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorotiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metiloxazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxioxazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloro-oxazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-([1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metil[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxi[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-t fen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-([1 ,3^]oxadiazol-2-iI)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(5-metil[1 l3,4]oxadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxi[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/=?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(tiofen-4-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiltiofen-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxitiofen-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorotiofen-2-iloxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4 )-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2~il]-5-(furan-4-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(5-metilfuran-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-metoxifuran-2-¡loxi)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorofuran-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(oxazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiloxazoI-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, AR)-7- azabiciclo[2.2.1Jhept-2-il]-5-(5-metoxioxazol-2-iloxi)-í¡ofen-2-carboxamida; N- [(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro-oxazol-2-iloxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4/? 7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(oxazol-5-iloxi)-t'iofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-met¡loxazol-5-¡lox¡)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, R)-1-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(2-metoxioxazol-5-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloro-oxazol-5-¡[oxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4f?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(tiazol-2-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiltiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4f?)-7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-5-(5-metoxitiazol-2-!loxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-clorotiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4«)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(tiazol-5-ilox¡)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metiltiazol-5-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxitiazol-5-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(2-cIorotiazol-5-ilox¡)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-metiltiazo!-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxitiazol-2-ilox¡)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorot¡azol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-met¡loxazol-2-¡loxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxioxazol- 2-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilJ-5-(4-cloro-oxazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxam¡da¡ N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-5-([1 ,3,4]t¡adiazol-2-iloxi)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4 )-7-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(5-metil[1 l3,4]tiad¡azol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(5-metox¡[1 ,3,4]tiad¡azol-2-ilox¡)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-cloro[1 ,3l4]t¡ad¡azol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2fi, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-([1 >3,4]oxadiazol-2-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-met¡l[1 ,3,4]oxadiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxi[1 ,3,4]oxadiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-cloro[1 ,3,4]oxadiazol-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiofen-4-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[( S, 2/?, 4 )-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-ü]-5-(5-met¡ltiofen-2-ilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxit¡ofen-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorotiofen-2-iisulfanil)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4 ?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(furan-4-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metilfuran-2-ilsulfanü)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic'iclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxifuran-2-ilsulfan¡l)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(5-clorofuran-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(oxazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(5-metiloxazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxioxazol-2-¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro-oxazol-2-ilsulfanií)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(oxazol-5-ilsulfanii)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metiloxazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxarnida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxioxazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloro-oxazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4/¾)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[( S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metiltiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxitiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-clorotiazol-2-i!sulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(tiazo!-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-meiiltiazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[( S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxitiazol-5-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorot¡azo!-5-ilsulfan¡l)-íiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metiltiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxitiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxami'da; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorotiazol-2- ¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metiloxazol-2-¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-metox¡oxazol-2-ilsulfanil)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-cloro-oxazol-2-iisulfan¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metil[1 ,3,4]tiad¡azol-2-¡lsulfan¡l)-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2fi, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxi[1 ,4]tiadiazol-2-¡lsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanH)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-([1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lsulfan¡l)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2f?, 4«)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilJ-5-(5-metil[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfaniI)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-metoxi[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloro[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[( S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pirrol-2-il)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(isotiazol-3-¡l)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(isoxazol-3-¡l)-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3H-im¡dazol-4-il)-tiofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(4-hidroxifenilsulfanü)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-4-(3-acetamidofenilsulfanil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(2-metanosulfonilaminofenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(piridin-2-iloxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(2-metilpiridin-4-¡loxi)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(2-acetilfenil)-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.13hept-2-il]-4-meti!-5-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-ciano-5-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-4-metoxi-5-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabicic!o[2.2.1 ]hept-2-il]-5-cloro-4-fenil-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metil-4-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-ciano-4-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metoxi-4-fenil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-bromo-t¡ofen-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-metil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-ciano-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-bromo-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-cloro-4-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-metil-tiofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/:?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡I]-5-cloro-4-ciano-t¡ofen-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-ü]-5-(acetilam¡no)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-trifluorometil-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4^)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-bromofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-bromofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,3-diclorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-diclorofen¡l)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(2,5-diclorofen¡l)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2,6-diclorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-diclorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-amino-2-fluorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-amino-2-fluorofenil)-furan-2-carboxarriida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-amino-2-clorofen¡l)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-amino-2-c!orofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4 ^)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-aminofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-c¡anofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidrox¡fenil)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-h¡droxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-hidroxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoro-4-metilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(2-fluoro-3-metox¡fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, AR)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-[(metilsulfonil)amino]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-[(metilsulfonil)amino]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-[(metilsulfonil)amino]fenii)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ii]-5-(2-([(trifluorometil)sulfonil3amino)fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-([(trifluorometil)sulfonil]amino)fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-5-(4-([(trifluorometil)sulfoniI]amino)fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-[(fenilsulfonil)amino]fen¡l)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-5-(3-[(fenilsulfonil)amino]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-N]-5-(4-[(fenilsu!fonil)amino]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-[(metilamino)carbonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-[(metilamino)carbonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-[(met¡lamino)carbon¡l]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4/?)-7-azab!ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-[(metilamino)suifonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-[(metilamino)sulfonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-[(metjlamino)sulfonil]fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(metilamino)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(metilamino)fenil]furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(metilamino)fenil]furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(etilamino)fenil]furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(etilamino)fenil]furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(etilamino)fenil]furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-acetilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4fl)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-ace†ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-acetilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(metilt¡o)fen¡l]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(metiltio)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(metiltio)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(fenilito)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(fenilito)fenil]-furan-2-carboxamida-; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(fen¡lito)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fenoxifen¡l)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-fenoxifenil)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fenoxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-anilinofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4 ?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-anilinofen¡l)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1] ept-2-i!]-5-(4-anil¡nofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(feniltio)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-fluorofenil)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-fluorofenil)tio]-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-fluorofen¡l)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-clorofenil)tio]-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2 , 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-clorofenil)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-clorofenil)t¡o]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-fluorofenoxi)t¡o]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-fluorofenoxi)t¡o]-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-fluorofenoxi)tio]-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[(2-clorofenox¡)tio]-furan-2-carboxaiTi¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-clorofenoxi)tio]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-clorofenoxi)t¡o]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-p¡ridin-2-il-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-p¡ridin-3-il-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-piridin-4-¡l-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7- azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorop¡rid¡n-2-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropiridin-2-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluorop¡rid¡n-2-¡l)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropirid¡n-2-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-fluorop¡ridin-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-fluoropiridin-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluorop¡rid¡n-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(6-fluoropiridin-3-¡l)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropiridin-4-il)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-5-(3-fluoropirid¡n-4-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cloropiridin-2-¡l)-furan-2-carboxam!da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorop¡rid¡n-2-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(5-cIoropiridin-2-¡l)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-cloropirid¡n-2-il)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cloropiridin-3-il)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-cloropirid¡n-3-¡l)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-cloropindin-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(6-cloropiridin-3-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-cloropirid¡n-4-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cloropiridin-4- il)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-piperidin-1-ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-5-(3-piper¡din-1 -ilfenil)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-piper¡din-1-ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hepí-2-il]-5-(2-morfol¡n-4-ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-morfolin-4-ilfeniI)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab'iciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(4-morfol¡n-4-¡lfenil)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-pirrolid¡n-1 -ilfen¡l)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-pirrolidin-1-¡lfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-5-[2-(1 H-pirrol-2-il)fen¡l]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-[4-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(2-fur¡l)fenii]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(3-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(5-metil-2-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(2-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-[3-(3-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-[3-(5-metil-2-furil)feniI]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(2-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(3-furi!)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(5-metil-2-furil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil]-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(1 ,3-oxazol-2-¡l)fen¡l]-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-isotiazol-5-ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-H]-5-(3-isotiazol-5-ilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-isotiazol-5-ilfeniI)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(1 H-indol-2-il)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(1 H-¡ndol-3-il)fenil]-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(1 H-indol-5-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(1 H-indol-6-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[( S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(4-bromofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-5-[2-(trifluorometil)-fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(trifluorometil)-fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difluorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/=?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,5-difluorofenil)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[3-(trifluorometox¡)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoro-3-metilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-tien-2-il-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-tien-3-il-furan-2-carbo.xamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-nitro-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4,5-dimetil-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cloro-2-nitrofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metil-2-nitrofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-5-(2!3-difluorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-difluorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(3,5-difluorofenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxi-fenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2- meti!fen¡l)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-íl]-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(trifIuorometoxi)fenil]-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-5-(4-íerc-butilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(1 -benzot¡en-2-il)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-quinolin-3-il-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-etilfenil)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2 4ft)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-¡sopropilfenil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)-furan-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(1 -benzofuran-2-il)-furan-2-carboxam¡da; 5-(2-am¡nofenil)-N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-furan-2-carboxamida; 5-(2-amino-4-metilfen¡l)-N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡cIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(feniletinil)-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-fenoxi-furan-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i[]-5-(met¡lt¡o)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4fi)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2~il]-5-cloro-1 ,3-tiazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-bromo-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(fen¡lt¡o)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[(2-fluorofenil)t¡o]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[(3-fluorofenil)tio]- ,3-tiazo!-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[(4-fluorofenil)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-clorofenil)tio]- ,3-tiazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-clorofen¡l)tio]-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida¡ N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-clorofenil)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenoxi-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofenox¡)-1 ,3-tiazoi-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxam¡da; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-clorofenox¡)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(4-clorofenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(3f?)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)]-5-tien-3-il-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-d¡fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c'iclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-d¡fluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4/^)-7-azabiciclop^.ijhept^-i -S^^-diclorofeni -I .S-tiazol^-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡!]-5-(3l5-diclorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-bromofen¡l)- ,3-tiazol-2-carboxamida¡ N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-bromofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-cianofen¡l)-1 ,3-tiazoI-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7- azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-c¡anofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidroxifenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/:?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-h¡droxifenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-hidroxifenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-n¡trofeniI)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-nitrofenii)- ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(2-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/¾)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4fí)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-aminofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-aminofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-aminofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-acetilamino)fenil]-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[(3-acetilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-acetilamino)fenil]-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pirid¡n-2-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(piridin-3-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(p¡r¡din-4-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3- fluoropindin-2-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropir¡d¡n-2-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ] ept-2-il]-5-(4-fluoropiridin-3-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluoropiridin-3-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2~il]-5-(2-fluoropiridin-4-il)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-metoxifenil)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-[(3-metoxifenii)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept~2-il]-5-[(4-metoxifenil)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-metilfen¡l)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-metilfenil)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-metilfenil)tio]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-([4-(acet¡lamino)fenil]t¡o)-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-aminofen¡l)tio]-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-[(4-hidroxifenil)tio]-1 ,3-tiazoI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-metilfenox¡)- 1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-met¡lfenox¡)-1 ,3-tiazoI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, AR)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 :?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-hidroxifenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida¡ N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-aminofenoxi)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-N]-5-[4-(acetilamino)fenoxi]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofeni!)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofen¡l)-4-metil-1 ,3-t¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifen¡l)-4-metii-1 ,3-t¡azo!-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-4-met¡l-5-tien-2-il-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-5-fenil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-bromofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofenil)-1 ,3- t¡azoi-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(2-metoxifen¡I)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-met¡l-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡cio[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-tien-2-il-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-(fen¡lsulfanil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[(4-fluorofenil)-sulfan¡l]-1 ,3-t¡azol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-fenox¡-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-[(4-fluorofen¡l)-suIfanil],1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(metilsulfanil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-clorofenoxi)- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hepí-2-il]-2-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-fluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2- h¡droxifenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(4-met¡lfenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-[4-(bencilox¡)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-met¡l-2-fen¡l-1 ,3-t¡azol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-clorofen¡l)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-2-piridin-2-il-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-2-pirid¡n-4-il-1 ,3-t¡azol-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡cicio[2.2.1]hept-2-il]-2-(metilamino)-1 ,3-tiazoI-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept:2-¡l]-2-(2,3-d¡fIuorofen¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(2,4-d¡fluorofenii)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(2,5-difluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1 ,3-tiazo!-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3,4-difluorofenil)- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-2-(3,5-difluorofenil)-1 ,3-tíazoI-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(3-clorofeniI)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-bromofenil)-1 ,3-t¡azol-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicic!o[2.2.1 ]hept-2-il]-2-(3-bromofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-bromofenil)- 1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-. cianofeniI)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(3-c¡anofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-cianofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-(2-nitrofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-nitrofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-nitrofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-(2-metilfenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-met¡lfen¡l)-1 ,3-t¡azol-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-aminofen¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-aminofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-aminofenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[2-(metilamino)fen¡l]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[3-(metilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-[4-(metilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-[2-(acetilamino)fen¡l]-1 ,3-tiazol-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, AR)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-N]-2-[3-(acetilamino)fenil]- ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[4-(acetilamino)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-[(trifluoroacetil)amino]fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-[(trifluoroacetil)amino]fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-[(trifluoroacetil)amino]fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-[(metilsulfonil)amino]fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-[(metilsulfonil)amino]fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-[(metilsulfonil)amino]fenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-hidroxifenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-hidroxifenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2 ?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[2-(trifluorametoxi)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-2-[4-(trifIuorometoxi)feni!]-1 ,3 iazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-piridin-2-il-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-piridin-3-il-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-piridin-4-il-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-2-(6-fluoropind¡n-2-il)-1 ,3-t¡azol-5-carboxam¡da; N-[(1 S, 2fi, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(5-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N- [(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-fluoropirid¡n-2-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-(3-fluoropir¡din-2-¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-fluoropir¡din-2-il)-1 ,3-t¡azol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(6-fluoropirid¡n-3-il)-1 ,3-t¡azol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(5-fluoropirid¡n-3-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4fí)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(4-fluoropiridin-3-il)-1 ,3-t¡azol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-fluoropiridin-3-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(2-fluoropir¡din-4-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(fenilsulfanil)-1 ,3,4-t¡adiazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept~2-il]-5-fenoxi-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[(4-clorofenil)-sulfanil]-1 ,3,4-tiad¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-fluorofenoxi)-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida¡ N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenoxi)-1 ,3,4-tiad¡azol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-fluorofenil)-sulfanil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclop^.^hept^-i -S- -clorofenil^sulfanÍlJ-I .S^-tiadiazol^-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-fluorofenil)-sulfanil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[(3-clorofenil)-sulfan¡l]-1 ,3,4-t¡adiazoI-2- carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, . 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(metiltio)-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-clorofen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-N]-5-(4-metoxifeniI)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-nitrofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(2-metoxifen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-N]-5-(4-bromofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/:?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-fenilsulfanil-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-fluorafenilsulfanil)-1 ,3-oxazo!-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-f!uorofen¡lsulfan¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofen¡lsulfanil)- ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2fi, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-5-(3,4-difluorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡cíclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2,4-difluorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7- azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3,5-difluorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-5-(2-clorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-clorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4«)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(4-clorofen¡lsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-d¡clorofenilsulfanil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-diclorofenilsulfan¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-d¡clorofenilsulfan¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofeniI)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-fluorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difluorofenil)-1 ,3-oxazoi-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-difluorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2 ?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4K)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-d¡clorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-diclorofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-bromofen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-bromofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7- azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-cianofen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidroxifenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-hidroxifenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-hidroxifenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-n¡trofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilfen¡l)-1 J3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-met¡lfen¡l)- ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilaminofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-metilam¡nofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilaminofenil)-1 ,3-oxazoI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-aminofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-am¡nofen¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-aminofenil)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-N]-5-(2-[acetilamino)fenil]-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-[acetilamino)fenil]-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-[acetilamino)fenil]-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-2-iI)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(pirid¡n-3-il)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(piridin-4-¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropiridin-2-il)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-i[]-5-(5-fluorop¡ridin-2-il)- ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluorop¡rid¡n-2-il)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropirid¡n-3-il)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-fluoropir¡d¡n-3-¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluoropiridin-3-iI)-1 ,3-oxazo!-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropiridin-3-¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-fluoropiridin-4-il)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡]]-5-(2-fluoropiridin-3-¡l)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenoxi-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenox¡)- ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(4-fluorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3,4-difluorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2,4-d¡fluorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-difluorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2- carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(3-clorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-clorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenox¡)-1 ,3-oxazoI-2- Garboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-diclorofenoxi)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicIo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3,5-diclorofenox¡)-1 ,3-oxazol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-fenil-1 ,3-oxazol-5-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-5-fenil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-bromo-1 -met¡l-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hepí-2-ilJ-5-[2-(met¡ltio)fenil]-1-metiI-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(met¡lt¡o)fen¡l]-1-metil-1 H-p¡rrol-2-carboxam¡da¡ N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-fen¡l-1 H-p¡rrol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluorofenil)-1 -met¡l-1 H-p¡rrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2f?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡I]-5-(2,3-difluorofenil)- 1 -met¡l-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difluorofen¡l)-1 -metil- H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2,6-difluorofen¡l)-1-metil- H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7- azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxam¡da; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-difluorofen¡l)-1-met¡l-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4,6-trifluorofenil)-1-met¡l-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡!]-5-(2-clorofen¡l)-1-metil-1H-p¡rrol-2-carboxamida; N-Í(1S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-clorofenil)-1-met¡l-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2f?, 4?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azab¡cic!o[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2,4-diclorofenil)-1-met¡l-1H-pirrol-2-carboxam¡da; N-[(1S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(3,4-diclorofenil)-1-met¡l-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4/^)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,5-diclorofeni!)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-bromofenil)-1-metil-1H-p¡rrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, AR)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-bromofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxam¡da; N-[(1S, 2fl, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-bromofenil)-1-met¡l-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2f?, 4fí)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-hidroxifen¡l)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2 4?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-hidrox¡fenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azab¡cic!o[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-hidroxifenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metox¡fenil)-1-met¡I-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4f?)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metox¡fenil)-1-metil- H-p¡rrol-2-carboxam¡da; N-[(1S, 2/?, 4?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenii)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2 4R)-7- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicido[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirral-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metiIfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metilaminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilaminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilaminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirro!-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R. 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-aminofeni1)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-aminofenil)-1-metil- H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(2-(acetilamino)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(3-(acetilamino)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[(4-(acetilamino)fenil]-1-metil- H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2f?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(pirid-2-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pirid-3-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pirid-4-il)-1-metil- 1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoropirid-2-il)-1-metil- H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(4-fluoropirid-2-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2fl, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluoropirid-2-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropirid-2-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4/^)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropirid-3-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-N]-5-(4-fluoropirid-3-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluoropirid-3-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropirid-3-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropirid-4-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(3-fluoropirid-4-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenil)-1-meiil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-cianofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4:?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenil)-1-metii-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-il]-5-(2-fluorofenil)- H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-fluorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluorofenil)- H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2. ]hept-2-i!]-5-(3,5-difluorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[( S, 2R, 4?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-difluorofenii)- 1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-clorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(3-clorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(4-clorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ii]-5-(3,5-diclorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3,4-diclorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-bromofen¡l)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(3-bromofenil)-1 H-pirroI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-bromofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(2-hidroxifenil)-1 H-pirroi-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-i!]-5-(3-hidroxifenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(4-hidroxifen¡l)-1 H-p¡rrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-metoxifenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metoxifenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-(2-metilfenil)- H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-metilfenil)- H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilfenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-5-(2-metilaminofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-metilam¡nofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2ft 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-metilaminofen¡!)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabic¡cIo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-nitrofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-n¡trofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-5-(4-n¡trofeníl)-1 H-pirrol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2-aminofen¡l)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-5-(3-aminofenil)-1 H-pirrol-2-carboxam¡da; N-[(1 S, 2/?, 4«)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-aminofen¡l)- H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-[2-(acetilamino)fenil]-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-[3-(acetilamino)fenü]-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-[4-(acet¡lamino)fen¡I]-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(p¡rid-2-¡l)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 , 4R)-7-azabic¡clo[2.2.1Jhept-2-il]-5-(pirid-3-il)-1 H-p¡rrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(pirid-4-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(3-fluoropir¡d-2-¡l)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-fluoropirid-2-il)-1 H-pirroI-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hepí-2-il]-5-(5-fluoropirid-2-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2/?, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(6-fluoropirid-2-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-(2- fluoropirid-3-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-iI]-5-(4-fluoropirid-3-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(5-fluoropirid-3-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(6-fluoropirid-3-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-fluoropirid-4-il)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-fluoropind-4-ii)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(2-cianofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-(3-cianofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-(4-cianofenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; N-[(1 S, 2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Q es (b). 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque (b) es 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-oxazol-4-ilo, H-1 ,2,4-triazol-3-ilo o isoxazol-3-iio, opcionalmente sustituido en carbono con H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, lactamaheterocicloalquilo, arito, -ORs, -SRs, -N(Rs)2, -C(0)Rs, -C(S)R8, -C(0)OR8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -OS(0)2R8, - S(0)2R8, -S(0)R8l -NR8S(0)2R8, -N(R8)C(0)N(R8)2l -CN, -N02, Rr o R9; y además opcionalmente sustituido en nitrógeno con alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, R7, R9, arilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(0)-alquilo halogenado, -C(0)-cicloalquilo halogenado, -C(0)-heterocicloalquilo halogenado, -C(0)-alquilo sustituido, -C(0)-cicloaIqu¡lo sustituido, -C(0)-heteroc¡cloalquilo sustituido, -C(0)-R7, -C(0)-R9 o -C(0)-arilo. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto es N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-p¡ridin-3-¡l- ,3-tiazol-4-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-fenil-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenilisoxazol-3-carboxamida; N-[(1 S, 2R, 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fenilisoxazol-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. - Un compuesto de la fórmula A-L-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es un anillo 7-azabiciclo[2.2.1 ]heptano que tiene estereoquímica S, 2R y AR; B es un heteroarilo; y L es un resto de enlace, en el que el resto de enlace está unido al carbono C-2 del anillo de heptano en una orientación exo. 19. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, un agente antipsicótico y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 20. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque dicho compuesto y dicho agente deben ser administrados independientemente por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral durante un intervalo terapéuticamente efectivo. 21. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. 22. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. 23.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque la composición comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 24. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque dicho compuesto se administra por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral durante un intervalo terapéuticamente efectivo. 25. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. 26. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. 27. - El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de receptor de acetilcolina nicotínico al. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la enfermedad o afección es síntomas de deficiencia cognitiva y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada a enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (deficiencia cognitiva leve) o demencia senil. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la enfermedad o afección es esquizofrenia o psicosis. 30.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde el agente antipsicótico se añade durante un intervalo terapéuticamente efectivo. 31.- El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la enfermedad o afección es depresión, trastornos generales de ansiedad o trastorno de estrés postraumático. 32.- El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la enfermedad o afección es trastorno de deficiencia de atención o trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención. 33.- El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la enfermedad o afección es trastornos del estado de ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas conductuales y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo SIDA y demencia, demencia asociada al síndrome de Down, demencia asociada a cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desarreglos de la ingesta de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados a cesación del consumo de tabaco y cesación del consumo de drogas, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular asociada a la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada al glaucoma o síntomas asociados al dolor.
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