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MXPA04000985A - Piridin-4-onas sustituidas y su uso como antagonistas del receptor de hormona de liberacion de gonadotropina. - Google Patents

Piridin-4-onas sustituidas y su uso como antagonistas del receptor de hormona de liberacion de gonadotropina.

Info

Publication number
MXPA04000985A
MXPA04000985A MXPA04000985A MXPA04000985A MXPA04000985A MX PA04000985 A MXPA04000985 A MX PA04000985A MX PA04000985 A MXPA04000985 A MX PA04000985A MX PA04000985 A MXPA04000985 A MX PA04000985A MX PA04000985 A MXPA04000985 A MX PA04000985A
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MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
alkyl
heterocycle
arylalkyl
aryl
Prior art date
Application number
MXPA04000985A
Other languages
English (en)
Inventor
J Connors Patrick
Original Assignee
Neurocrine Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurocrine Biosciences Inc filed Critical Neurocrine Biosciences Inc
Publication of MXPA04000985A publication Critical patent/MXPA04000985A/es

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Abstract

cada vez que se presentan, son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR12 O-CONR10R11; o R3ab y R3b tomados junto con el atomo de carbono al cual estan unidos forman un homociclo, homociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R3a y el carbono al cual esta unido tomado junto con R1 y el nitrogeno al cual esta unido forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; R4 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido; R5 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R6 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R7 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido; R8, R9, R10 y R11 son iguales o diferentes y, cada vez que se presentan, son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, y R12 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido.

Description

PíRiDIN-4-ONAS SUSTITUIDAS Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE HORMONA DE LIBERACION DE GONADOTROPÍNA DECLARACION DE INTERES GUBERNAMENTAL El gobierno de los Estados Unidos proporcionó fondos parciales para el trabajo descrito en la presente bajo el subsidio No. R43-HD38625 proporcionado por el Instituto Nacional de Salud. El gobierno de los Estados Unidos puede tener ciertos derechos sobre esta invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona en general a antagonistas del receptor de hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) y a métodos para tratar trastornos mediante la administración de dichos antagonistas a un animal de sangre caliente en necesidad de los mismos.
TECNICA ANTECEDENTE La hormona de liberación de gonadotropina (GnRH), también conocida como hormona de liberación de hormona luteinizantes (LHRH), es un decapéptido (pGlu-His-Tpr-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) que juega un papel Importante en la reproducción humana. La GnRH es liberada desde el hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimuladora de folículos (FSH). La LH liberada de la glándula pituitaria es responsable de la regulación de la producción gonadal esteroidal tanto en machos como en hembras, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en machos y el desarrollo folicular en hembras. Debido a su importancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos para la GnRH han sido el foco de atención considerable, en particular dentro del contexto del cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino y pubertad precoz. Por ejemplo, los agonistas de GnRH peptídicos, como la leuprorelina (pGlu-His-Tpr-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHEt), se han utilizado para tratar dichas condiciones. Aparentemente tales agonistas funcionan al unirse al receptor de GnRH en las gonadotropinas pituitarias, induciendo así la síntesis y liberación de gonadotropinas. La administración crónica de agonistas de GnRH disminuye las gonadotropinas y en consecuencia disminuye la expresión del receptor, lo que resulta en la supresión de hormonas esteroidales después de algún tiempo (por ejemplo, en el orden de las 2-3 semanas posteriores al inicio de la administración crónica). En contraste, se cree que los antagonistas de GnRH suprimen las gonadotropinas desde el inicio y han recibido mayor atención en las dos últimas décadas. A la fecha, algunos de los obstáculos primarios para el uso clínico de tales antagonistas han sido su biodisponibilldad relativamente baja y los efectos secundarios adversos ocasionados por la liberación de histamina. Sin embargo, se han reportado diversos antagonistas peptídicos con propiedades de baja liberación de histamina, aunque todavía deben ser suministrados mediante rutas de suministro sostenibles (por ejemplo una inyección subcutánea o la aspersión intranasal) debido a su limitada biodisponibilldad. En vista de las limitaciones relacionadas con los antagonistas peptídicos de GnRH, se han propuesto una serie de compuestos no peptídicos. Por ejemplo, Cho et al. (J. Med. C emAVA 90-4195, 1998) describe Tieno[2,3-¿i]piridin-4-onas para su uso como antagonistas del receptor de GnRH; las patentes de los Estados Unidos 5,780,437 y 5,849,764 muestran Índoles como antagonistas del receptor de GnRH (así como las publicaciones de la PCT WO 97/21704, 98/55479, 98/55470, 98/551 6, 98/55 19, 97/21707, 97/2 703 y 97/21435); la publicación PCT WO 96/38438 describe diazepinas tricíclicas como antagonistas del receptor de GnRH; las publicaciones PCT WO 97/14682, 97/14697 y 99/09033 describen derivados de quinolona y tienopiridina como antagonistas de GnRH; las publicaciones PCT WO 97/44037, 97/44041 , 97/44321 y 97/44339 muestran quinolin-2-onas sustituidas como antagonistas del receptor de GnRH; y la publicación PCT WO 99/33831 describe ciertos compuestos bicíclicos fusionados con nitrógeno y fenil sustituidos como antagonistas del receptor de GnRH.
Aunque se han logrado avances significativos en este campo, persiste la necesidad en la técnica de antagonistas del receptor de GnRH de molécula pequeña efectivos. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan tales antagonistas del receptor de GnRH, así como métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar, por ejemplo condiciones relacionadas con hormonas sexuales. La presente invención cumple con estas necesidades y provee otras ventajas relacionadas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION resumen, esta invención está dirigida en lo general antagonistas del receptor de hormona de liberación de gonadotropina (GnRH), así como a métodos para su preparación y uso, y a composiciones farmacéuticas que contengan los mismos. De manera más específica, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son compuestos que tienen la siguiente estructura general (I): (l) incluyendo estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde , R-, , R2, R3a, 3b, R4, R5, 6. 7 y n son como se define a continuación. Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son útiles en una amplia escala de aplicaciones terapéuticas y se pueden utilizar para tratar una variedad de condiciones relacionadas con hormonas sexuales tanto en hombres como en mujeres, así como en un mamífero en general (también referidos en la presente como "sujeto"). Por ejemplo, tales condiciones incluyen endometriosis, fibromas uterinos, enfermedad poliquística de los ovarios, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia gonadal dependiente de esteroides como cánceres de la próstata, de mama y de ovario, adenomas pituitarios gonadotróficos, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, contracepción e infertilidad (por ejemplo terapia reproductora asistida como la fertilización in vitro). Los compuestos de esta invención también son útiles como auxiliares para el tratamiento de deficiencias de la hormona de crecimiento y estatura baja, y para el tratamiento de eritematosis de lupus sistémicá. Los compuestos también son útiles en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de endometriosis, fibromas y en la contracepción, así como en combinación con un inhibidor enzimático de conversión de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibromas uterinos. Adicionalmente, se pueden utilizar los compuestos en combinación con bisfosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de alteraciones de metabolismo del calcio, fosfatos y óseo, y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o tratamiento de pérdida ósea o síntomas hipogonadales como por ejemplo bochornos durante la terapia con un antagonista de GnRH. Los métodos de esta invención incluyen administrar una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de GnRH, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, a un mamífero que lo necesite. Así, en una modalidad adicional, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de GnRH de esta invención en combinación con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptables. Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes mediante la referencia con siguiente descripción detallada. Para este fin, se establecen en la presente diversas referencias las cuales describen en mayor detalle cierta información de antecedente, procedimientos, compuestos y/o composiciones y cada una de estas se incorpora a la presente mediante referencia en su totalidad.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se mencionó anteriormente, la presente invención está dirigida en general a compuestos útiles como antagonistas del receptor de hormona de liberación de gonadotropina (GnRH). Los compuestos de esta invención tienen la siguiente estructura (I): (l) Incluyendo estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es O o un enlace N es 1 ,2,3 ó 4; R-i y R2 son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroclcloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C(R8)(=NR9) ó -C(NR 0Rii)(=NR9); o R-t y R2 al tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; R3a y R3b son iguales o diferentes y, cada vez que se presenten, son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicioalquilo sustituido, - ó R3a y R3b tomados en conjunto con el átomos de carbono al cual están unidos forman un homociclo, homociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; ó R3a y el carbón al cual está unido tomados en conjunto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo o heterociclo sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R5 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R6 es arilo, arilo sustituido, heterarilo o heteroarilo sustituido; R7 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R7, Rs, R9, y R10 son iguales o diferentes y, cada vez que se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido; y R12 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. Como se utiliza en la presente, los términos anteriores tienen el siguiente significado: "Alquilo" significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado alifático que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que el término "alquilo inferior" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo superior" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Alquilos de cadena recta saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares; mientras que alquilos ramificado saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, ¡sopentilo y similares. Alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; mientras que alquilos cíclicos insaturados incluyen ciciopentenilo y ciclohexenilo y similares. Los alquilos cíclicos también se les conoce en la presente como "homociclos" o "anillos homocíclicos". Los alquilos insaturados contienen por lo menos un enlace doble o triple entre átomos de carbono adyacentes (conocidos como "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Alquenilos de cadena recta y ramificados representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-buteniIo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo 3-metil-1-butenil, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, y similares; mientras que alquinilos ramificados y de cadena recta representativos incluyen acetilenilo, propiniio, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butenil, y similares. "Arilo" significa un radical carbocíclico aromático como fenilo o naftilo. "Arilalquílo" significa un alquilo que tiene por lo menos uno de los átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un radical de arilo, como bencilo, -(CH2)2fenilo, -(CH2)3fenilo, -CH(fenil)2, y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros y que cuenta por lo menos con un heteroatomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene por lo menos un átomo de carbono incluyendo sistemas de anillo mono y bicíclicos. Heteroarilos representativos son furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo. "Heteroarilalquilo" significa un alquilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza con un radical de heteroarilo, como -CH2pirid¡nilo, -CH2pirimid¡n¡lo, y similares. "Heterociclo" (también mencionado en la presente como un "anillo heterocíclico") significa un anillo heterocíclico o monocíclico de 4 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que está saturado, insaturado o es aromático y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de azufre y nitrógeno se pueden oxidar opcionalmente, y se puede cuaternizar el heteroátomo de nitrógeno, incluyendo anillos bicíclicos en los cuales cualquiera de los heterociclicos anteriores se fusiona a un anillo de benceno. El heterociclo se puede unir mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se definió anteriormente. Así, adicionalmente a los heteroarilos enunciados anteriormente, heterociclos también incluyen al morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "Heterocicloalquilo" significa un alquilo en el cual por lo menos un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza con un heterociclo, como -CH2 morfolinilo y similares. "Homociclo" (también mencionado en la presente como "anillo homocíclico") significa un anillo carboxilico saturado o insaturado (pero no aromático) que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclohexeno y similares. El término "sustituido" como se utiliza en la presente invención significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, homociclo, heterociclo y/o heterocicloalquilo) en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se reemplaza como sustituyente. En el caso de un sustituyente oxo ('-O") se reemplazan dos átomos de hidrógeno. Cuando uno o más de los grupos anteriores substituidos son substituidos, los "sustituyentes" dentro del contexto de esta invención incluyen halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, aniño, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, arilo, arialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclico y heterocicloalquilo, así como -NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC(=0)NRaNRb, -NRaC(=0)ORb -NRaS02Rb, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, - C(=0)NRaRb, -OC(=0)NRaRb, -0Ra, -SRa, -SORa, -SORa, -S(=0)2Ra, -OS(=0)2Ra y -S(=0)2ORa. Adicionalmente, los sustituyentes anteriores pueden ser sustituidos adicionalmente con uno o más de los sustituyentes arriba mencionados, para que el sustituyente sustituya el alquilo, arilo substituido, arilalquilo substituido, heterociclo substituido o heterocicloalquilo substituido. Dentro de este contexto Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y ser independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, ariloalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heterocicloalquilo o heterocicloalqulo substituido. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" significa un alquilo al cual se reemplaza por lo menos un átomo de hidrógeno con halógeno, como trifluorometilo y similares. "Alcoxi" significa un radical de alquilo unida a través de un puente de oxígeno (es decir -O-alquilo) como metoxi, etoxi, y similares. "Alquiltio" significa un radical de alquilo unida a través de un puente de azufre (es decir -S-alquilo) como metiltio, etiltio y similares. "Alquilsulfonilo" significa un radical de alquilo unida a través de un puente de sulfonilo (es decir -SC>2-alquilo) como metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares. "Alquilamino" y "dialquilamino" significa una o dos porciones de alquilo unidas a través de un puente de nitrógeno (es decir -N-alquilo) como metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y similares.
Respecto al radical "R-iR2N(CR3aR3b)n-" de la estructura (I), n puede ser 1 , 2, 3 o 4. En consecuencia, se puede representar este radical mediante la siguiente estructura (I) cuando n es , (ii) cuando n es 2, la estructura (iii) cuando n es 3 y la estructura (iv) cuando n es 4: (¡) (i¡) (iii) (¡v) en donde cada vez que se presenta R3a y R3b arriba mostrados pueden ser iguales o diferentes y son como se define anteriormente. Por ejemplo, cada vez que se presentan R3a y R¾ en las estructuras (i), (ii) (iii) y (iv) como hidrógeno, el radical "Rf R2N(CR3aR3b)n-" tiene la estructura R1 R2N(CH2)-, R R2N(CH2)2-, RiR2N(CH2)3-, y Ri R2N(CH2)4-, respectivamente. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos a mayor detalle en los ejemplos. Sin embargo, en general, los compuestos de estructura (I) anteriores puedan realizarse mediante los siguientes esquemas de reacción. Todos ios sustituyentes en los siguientes esquemas de reacción son como se definen anteriormente a menos que se indique lo contrario.
ESQUEMA DE REACCION A Se disuelve cetona o aldheído 1 y una amina concentradas o con un cosolvente en un alquilortoformiato a una temperatura de 0 - 50°C de 12 a 36 horas para generar la enamina 2. El compuesto 2 en presencia de una dioxínona substituida en un solvente prótico a una temperatura elevada o de reflujo durante 1 - 12 horas genera el producto 3. Alternativamente, se puede alquilar el compuesto 1 con un haluro de acilo substituido en presencia de una base como hidruro de sodio o t-butóxido potásico en un solvente como THF o dioxano durante 1 - 24 horas de 0 a 50°C para generar el número 4. El 4 en presencia de un alquilortoéster substituido en un solvente prótico a reflujo durante 1 - 24 horas genera el número 5. El número 5 y una amina primaria, concentrada o en un solvente inerte como DMF o DIVISO, se calientan a temperatura elevada o a temperatura de reflujo durante 1 -24 horas para generar el compuesto 3. (T.T. Tidwell, J. Org. Chem., 1998, 63, 8636) ESQUEMA DE REACCION B El compuesto I en presencia de un aminocrotonato sustituido 6 se calienta a 75-150° C en un solvente como tolueno para generar el aminocrotonato 7 que hace ciclos al calentamiento para generar el 8. (T. Kametani, J. Heterocycl. Chem., 1977, 477).
ESQUEMA DE REACCION C Se agita el ácido Meldrum 9 y un haluro de acetilo sustituido en presencia de una base como TEA o piridina en un solvente como THF o diclorometano durante 1-24 horas a una temperatura de 20-75° C. La mezcla de reacción se evapora y posterior a un tratamiento rápido, se pone en reflujo el residuo en un alcohol para generar el éster ß-ceto 10. El compuesto 10 en presencia de triacina o DMFDMA seguido por acetato de amonio genera el compuesto 11. El uso de una amina primaria en lugar del acetato de amonio genera el 1 1 con una sustitución sobre el nitrógeno. (M. Balogh, J. Heterocicl. Chem., 980, 359; R. Kiyama, Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 450).
ESQUEMA D Se alquila la piridona 12 con un haluro de alquilo en presencia de una base como hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente como DMF o acetonitrilo a 0 a 50° C durante 1-24 horas para generar el compuesto alquilado 3.
ESQUEMA E Se puede halogenar la piridona 13 utilizando bromo/ácido acético, ICI en cloroformo o NIS o NBS en un solvente como cloroformo a 0- 50° C durante 1-24 horas para generar el 14. El compuesto 14 y un ácido borónico adecuado son sometidos a un acoplamiento Suzuki para generar el compuesto 3.
El éster de piridona 15 y un reactivo Grignard a -78° C en éter o THF durante ¼ de hora a 4 horas, o utilizar DIBAL-H a -78° C durante aproximadamente 2 horas en THF o éter genera el 16. La aminación reductora del 16 con una amina primaria o secundaria utilizando un reactivo como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio a 0-50° C en un solvente aprótico como por ejemplo cloruro de metileno durante 1-24 horas general el 7. El tratamiento de 16 con una sal de fosfonio apropiada y una base como LDA o HMDS genera un enol que es hidrolizado mediante tratamiento con un ácido acuoso como HCl para generar el 18. La aminación reductora con una amina apropiada genera el compuesto 9. Los compuestos de la estructura (I) pueden ser llamados en general como compuestos 1 -H-pir¡din-4-ona sustituidos, cuyos compuestos representativos incluyen los siguientes: 3-(2-Amino-2-fenil-etil)-1 -(2,6-difluoro-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-Amino-2-fenil-etil)-1 -(2I6-dicloro-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1 H-pir¡din-4-ona; 3-(2-Amino-2-fenil-etil)-1 -(2-fluoro-6-cloro-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-Amino-2-fenil-etil)-1 -(2-fluoro-6-tr¡fluorometil-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-Amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil)-2,6-dimet¡l-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)- H-p¡ridin-4-ona; 3-(2-Amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-Amino-2-fenil-et¡l)-1 -(2-cloro-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-fiuoro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-Am¡no-2-fen¡l-et¡l)-1 -(2-trifluorometil-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-fluoro-3-metox¡-fenil)-1 H-pir¡d¡n-4-ona; 3-(2-Amino-2-fenil-etil)-1 -(2-rnet¡lsulfon¡l-benc¡l)-2,6-dimet¡l-5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1 H-pir¡d¡n-4-ona; 3-(2-Am¡no-2-feni!-etil)-1-(2,6-dif!uoro-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-fluoro-feniI-)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-Amino-2-fenil-etiI)-1 -(2,6-d¡cloro-benci[)-2l6-dimetil-5-(2-fluoro-fen¡l-)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-Amino-2-fenil-etil)-1 -(2,6-fluoro-6-cloro-benc¡l)-2,6-d¡metil-5-(2-fluoro-fenil-)-1 H-pir¡din-4-ona; 3-(2-am¡no-2-fen¡l-etil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-2,6-d¡met¡l-5-(2-fluoro-fenil)-1 H-pir¡din-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1 -(2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil)-2,6-dimeí¡l-5-(2-fluoro-fen¡!)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-d¡met¡l-5-(2-fluoro-fenil)-1 H-p¡rid¡n-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-cloro-bencil)-2,6-d¡metil-5-(2-fluoro-fen¡l)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fen¡l-etil)-1-(2-trifluorometil-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-fluoro-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-am¡no-2-feníl-etil)-1-(2-meti!sulfonil-benc¡l)-2,6-dimeti!-5-(2-fluoro-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2,6-difluoro-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-fluoro-fenil)-1 H-pirid¡n-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2,6-d¡cloro-bencil)-2,6-dimetii-5-(2-cloro-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-am¡no-2-fenil-et¡l)-1-(2-fluoro-6-trifluorometil-benc¡l)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-fen¡l)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-et¡l)-1-(2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-et¡l)-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dimet¡!-5-(2-cloro-fenil)-1 H-p¡r¡din-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1 -(2-cloro-bencil)-2,6-dimet¡l-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pir¡d¡n-4-ona; 3-(2-amino-2-fen¡l-etil)-1-(2-trifluoromet¡l-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-am¡no-2-fenil-etil)-1-(2-met¡isulfonil-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1 -(2,6-difluoro-bencil)-2,6-dimetil-5-(3-metoxi-fen¡l)-1 H-pir¡din-4-ona; 3-(2-amino-2-fen¡l-et¡¡)-1-(2,6-dicloro-bencil)-2,6-d¡metil-5-(3- metox¡-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fen¡l-et¡¡)-1-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-2,6-dimet¡l-5-(3- meíoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-et¡l)-1 -(2-fluoro-6-trifluorometil-benc¡l)-2,6-dimetil-5-(3-metoxi-fenil)-1 H-p¡rid¡n-4-ona; 3-(2-amino-2-fen¡l-et¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lsulfonil-benc¡l)-2,6-d¡met¡l-5-(3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dimeti(-5-(3-metoxi-fenil)-1 H~pirid¡n-4-ona; 3-(2-am¡no-2-fen¡l-etil)-1-(2-cloro-bencil)-2,6-dimet¡l-5-(3-metox¡-feni!)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fen¡l-etil)-1 -(2-tr¡fluorometil-bencil)-2,6-dimet¡l-5-(3-metox¡-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-metilsulfonil-bencil)-2,6-dimetil-5-(3-metox¡-fenil)-1 H-p¡rid¡n-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2,6-difluoro-benc¡l)-2,6-dimet¡l-5-(2-c!oro-3-metox¡-fenil)- H-p¡ridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fen¡l-et¡l)-1-(2,6-dicloro-benc¡l)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-3-metox¡-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-am¡no-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-cloro-benci!)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-et¡l)-1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-metilsulfonilbencil)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-1 H-pin'din-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-cloro-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-eti!)-1 -(2-trifluorometil-bencil)-2,6-dimetil-5-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1 -(2-metilsulfonil-bencill)-2,6-dimetN-5-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-1 H-piridin-4-ona; Adicionalmente, compuestos representativos de la presente invención también incluyen aquellos compuestos en los que la amina primaria de los compuestos nombrados anteriormente es sustituida con un grupo alquilo sustituido o con un grupo cicloalquilo. Como se describe en los ejemplos, un método para someter a alquilacion a aminas y amidas es mediante la alquilacion de reducción. Existen muchos métodos alternativos bien conocidos en la técnica química para lograr el procedimiento de alquilacion de reducción y existen muchos métodos alternativos de alquilacion. Cuando se trata un aldehido, acetona, ácido carboxílico o cloruro ácido con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente reductor se puede presentar la alquilacion de reducción. Agentes reductores adecuados incluyen (pero no están restringidos a) borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, gas de hidrógeno y un catalizador de hidrogenacion, zinc y ácido clorhídrico, pentacarbonilo de hierro e hidróxido de potasio alcohólico, ácido fórmico, borohidruro de piridino. También se pueden someter las aminas y amidas a un proceso de alquilación mediante la reacción de formaldehído y una base Mannich o mediante el desplazamiento nucleófilo de un haluro de alquilo u otros grupos salientes. Por ejemplo, la reacción itsunobu permite la alquilación de aminas con alcoholes primarios o secundarios y ácidos carboxílicos mediante la activación del grupo hidroxilo con trifenilfosfina para formar el grupo saliente óxido de trifenilfosfina. Se describen otros métodos de alquilación empleados comúnmente en March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp 1276-1277 (1992). Se pueden utilizar los compuestos de la presente invención en general como el ácido libre o base libre. Alternativamente, se pueden utilizar los compuestos de esta invención en forma de sales ácidas o de base de adición. Las sales ácidas de adición de los compuestos amino libres de la presente invención se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica y se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinnámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencensulfónico. Ácidos inorgánicos apropiados incluyen los ácidos clorhídricos, bromhídricos, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Sales de base de adición incluyen aquellas sales que se forman con el anión de carboxilato e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos y aquellos elegidos a partir de los metales alcalinotérreos y alcalinos (por ejemplo litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), así como del ion de amonio y derivados sustituidos del mismo (por ejemplo dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxíetilamonio y similares). Así, se pretende que el término "sal farmacéuticamente aceptable" de estructura (I) abarque cualesquiera y todas las formas de sal aceptables. Adicionalmente, también se incluyen profármacos dentro del contexto de esta invención. Profármacos son cualesquiera vehículos unidos covalentemente que liberan un compuesto de estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Generalmente se preparan los profármacos al modificar grupos funcionales de manera que corten la modificación, ya sea mediante manipulación rutinaria o in vivo, generando el compuesto de origen. Profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se unen a cualquier grupo que, cuando se administran a un paciente, se corta para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Así, ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no están restringidos a) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol de amina de los compuestos de estructura (l). Adicionalmente, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), se pueden emplear ásteres como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Respecto a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden presentarse como racematos, mezcla racémicas y como enantiómeros individuales o diastereómeros. Los compuestos de estructura (I) también pueden poseer una quiralidad axial, que también pueden resultar en atropisomeros. Todas estas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas. Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) puede existir como polimorfos, que están incluidos en la presente invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos de estructura (I) también pueden formar solvatos con agua u otros solvente orgánicos. Tales solvatos están de igual manera incluidos dentro del alcance de esta invención. Se puede determinar la efectividad de un compuesto como un antagonista del receptor de GnRH mediante diversos métodos de ensayo. Los antagonistas de GnRH adecuados de esta invención son capaces de inhibir la unión específica de GnRH a su receptor y actividad antagonizantes relacionados con GnRH. Por ejemplo, se puede medir la inhibición de la liberación de GnRH estimulada por LH en ratas inmaduras de acuerdo con el método Vilchez-Martinez (Endocrinology 96:1130- 134, 1975). En resumen, a ratas macho Sprague-Dawley de veinticinco días de edad se les administra un antagonista de GnRH en una solución salina u otra formulación adecuada mediante cebadura oral, inyección subcutánea o inyección intravenosa. A esto le sigue una inyección subcutánea de 200 ng GnRH en 0.2 mi de solución salina. Treinta minutos después de la última inyección se decapita los animales y se recolecta sangre troncal. Después del centrifugado, se almacena el plasma separado a — 20°C hasta determinar el radioinmunoensayo de LH y FSH. Se conocen en el campo otras técnicas para determinar la actividad de los antagonistas del receptor de GnRH, como el uso de células pituitarias cultivadas para medir la actividad GnRH (Vale et al., Endocrinology 91:562-572, 972) y una técnica para medir la unión de radioligando a membranas pituitarias de ratas (Perrin et al., Mol. Pharmacol. 23:44-51 , 1983). Por ejemplo, se puede determinar la efectividad de un compuesto como un antagonista del receptor de GnRH mediante uno o más de los siguientes ensayos.
Ensayo de cultivo de células pituitarias anteriores de rata de antagonistas de GnRH Se recolectan glándulas pituitarias anteriores de ratas Sprague-Dawley hembra de 7 semanas de edad y las glándulas cultivadas se digieren con colagenasa en un vaso de precipitados para dispersión durante 1.5 hr a 37°C. después de la digestión con colagenasa, las glándulas se digieren adicionalmente con neuraminidasa durante 9 minutos a 37°C. Posteriormente el tejido digerido se lava con medios 3% FBS/0.1 BSA/McCoy 5A y las células lavadas se suspenden en un medio BSA/McCoy 5A y se depositan en placas para cultivo de tejido de 96 pozos, con una densidad celular de 40,000 células por pozo en un medio de 200 µ?. Posteriormente las células se incubaron a 37°C durante 3 días. Una glándula pituitaria normalmente genera una placa de 96 pozos de células, que se pueden utilizar para hacer ensayos en tres compuestos. Para el ensayo de un antagonista de GnRH, primero las células incubadas se lavan con un medio BSA/McCoy 5A al 0.1 % una vez, seguido por la adición de la muestra de prueba más 1 nM GnRH en 200 µ? de un medio BSA/McCoy 5A al 0.1 % en pozos triplicados. Se ensaya cada muestra a niveles de 5 dosis para generar una curva de dosis-respuesta para determinar su potencia sobre la inhibición de GnRH estimulada por LH y/o FSH. Después de una incubación de 4 hr a 37°C, se cultiva el medio y se determina el nivel de LH y/o FSH secretada en el medio mediante RIA.
RIA de LH y FSH Para determinar los niveles de LH, se ensaya cada medio de muestra en duplicados y todas las diluciones se realizan con una solución reguladora de RIA (0.01 M de solución reguladora de fosfato de sodio/0.15 M NaCI/1 % BSA/0.01 % NaN3, pH 7.5) y el juego para ensayo se obtiene del National Hormone and Pituitary Program auspiciado por NIDDK. Se añade a un tubo de ensayo de polietileno de 12X75 mm 100 µ? de medio de muestra diluido en una proporción de 1 :5 partes ó estándar rLH en solución reguladora de RIA y 100 µ? de rLH marcado con [125l]-(~30,000 cpm) más 100 µ? de anticuerpo de conejo anti-rLH diluido en una proporción de 1 :187,500 y 100 pl de solución reguladora de RIA. La mezcla se incuba a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Al día siguiente, se añaden 100 µ? de IgG de cabra anticonejo diluido en una proporción de 1 :20 y 100 pl de suero de conejo normal diluido en una proporción de 1 :1000 y la muestra se incuba durante otras 3 hr a temperatura ambiente. Posteriormente se centrifugan los tubos incubados a 3,000 rpm durante 30 min y se remueve el supernatante mediante succión. El sedimento remanente en los tubos se cuenta en un contador gamma. Se lleva a cabo el RIA de FSH de manera similar al ensayo para LH con la sustitución del anticuerpo LH mediante el anticuerpo FSH diluido en una proporción de 1 :30,000 y el rLH marcado mediante rFSH. Marcado.
Radio vodinación del péptido de GnRH Se marca el análogo de GnRH mediante el método de cloramina-T. A 10 pg de péptido en 20 µ? de 0.5 M de solución reguladora de fosfato de sodio, pH 7.6, se añaden 1 mCi de Na125l, seguido por 22.5 pg de cloramina-T y la mezcla se agitó formando remolinos durante 20 segundos. Se detiene la reacción mediante la adición de 60 pg de metabisulfito de sodio y se remueve el yodo libre al pasar la mezcla yodada a través de un cartucho C-8 Sep-Pak (Mülipore Corp., Milford, MA). Se eluye el péptido con un volumen pequeño de acetonítrilo-agua al 80%. El péptido marcado recuperado posteriormente se purifica mediante HPLC de fase inversa en una columna analítica Vydac C-18 (The Separations Group, Hesperia, CA) en un sistema HPLC Beckman 334 de gradientes, utilizando un gradiente de acetonitrilo en TFA al 0.1 %. El péptido radioactivo purificado se almacena en BSA al 0.1%/acetonitrilo al 20%/TFA al 0.1 % a -80 °C y se puede utilizar por hasta 4 semanas.
Ensayo de unión de membrana del receptor de GnRH Se cultivan células transfectadas de manera estable o transitoria con vectores de expresión del receptor de GnRH, se resuspenden en sacarosa al 5% y e homogeinizan utilizando un homogeinizador Polytron (2x15 seg.). Se remueven los núcleos mediante centrifugado (3000 x g durante 5 min.), y se centrifuga el supernatante (20,000 x g durante 30 min, 4°C) para recolectar la fracción de membrana. Se resuspende la preparación de membrana final en una solución reguladora de unión (10mM Hepes (pH 7.5), 150 mM NaCI, y BSA al 0.1 %) y se almacena a -70 °C. Se llevan a cabo las reacciones de unión en un ensamble de placas de filtración Millipore MultiScreen de 96 pozos con membranas GF/C revestidas con polietilenimina. Se inicia la reacción al añadir membranas (40 pg de proteína en 130 pl de una solución reguladora de unión) a 50 pl de péptido GnRH marcado con [125l] (-100,000 cpm) y 20 pl de competidor en diversas concentraciones. Se finaliza la reacción después de 90 minutos mediante la aplicación de vacío y lavado (2X) con una solución salina reguladora de fosfato. Se mide la radioactividad de unión utilizando un conteo de centelleo de 96 pozos (Packard Topcount) o al remover los filtros de la placa y conteo gamma directo. Se calculan los valores K¡ a partir de los datos de unión de competición utilizando regresión de cuadrados mínimos no lineales con el paquete de software Prism (GraphPad Software). Típicamente se calcula la actividad de los antagonistas del receptor de GnRH a partir del IC50 como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar 50% del ligando radiomarcado del receptor de GnRH y se reporta como un valor "K|" calculado mediante la siguiente ecuación: 1 + L/K D en donde L= radioligando y KD= afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención tienen un K¡ de 100 µ? o menos. En una modalidad preferida de esta invención, los antagonistas del receptor de GnRH tienen un K| de menos de 10 ?, y preferiblemente menos de 1 ?, e incluso más preferiblemente menos de 0.1 µ? (es decir, 100 nM). Como se mencionó anteriormente, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son útiles sobre una amplia escala de aplicaciones terapéuticas y se pueden utilizar para tratar una variedad de condiciones relacionadas con hormonas sexuales tanto en hombres como en mujeres, así como en mamíferos en general. Por ejemplo, dichas condiciones incluyen endometriosis, fibromas uterinos, enfermedad poliquística de los ovarios, hirsutísimo, pubertad precoz, neoplasia gonadal dependiente de esteroides como cánceres de la próstata, de mama y ovárico, adenomas pituitarios gonadotróficos, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostética benigna, contracepción e infertilidad (por ejemplo, terapia reproductiva asistida como la fertilización ¡n vitro). Los compuestos de esta invención también son útiles como un auxiliar para el tratamiento de deficiencias de hormona de crecimiento y estatura baja, y para el tratamiento de eritematosis de lupus sistémica. Adicionalmente, los compuestos son útiles en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de endometriosis, fibroma y en contracepción, así como en combinación con un inhibidor enzimático de conversión de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibromas uterinos. Los compuestos también se pueden utilizar en combinación con bifosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de alteraciones para el metabolismo de calcio, fosfato y óseo, y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención del tratamiento de pérdida ósea o síntomas hípogonadales como bochornos durante la terapia con un antagonista de GnRH. En otra modalidad de la invención, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas dei receptor de GnRH. Para propósitos de administración, los compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas. Composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un antagonista del receptor de GnRH de la presente invención y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El antagonista del receptor de GnRH está presente en la composición en una cantidad que es efectiva para tratar un trastorno particular - es decir, en una cantidad suficiente para lograr actividad antagonista del receptor de GnRH, y preferiblemente con toxicidad aceptable para el paciente. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un antagonista del receptor de GnRH en una cantidad de 0.1 mg a 250 mg por dosis dependiendo de la ruta de administración, y más típicamente 1 mg a 60 mg. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente las concentraciones apropiadas y dosis. Los expertos en la técnica conocen vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Para composiciones formuladas como soluciones líquidas, vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos y otros aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular como pildoras, cápsulas, gránulos o tabletas que contengan adicionalmente a un antagonista del receptor de GnRH, diluyentes, agentes de dispersión y tensioactivos y lubricantes. Un experto en esta técnica puede formular además el antagonista del receptor de GnRH de manera apropiada y de conformidad con prácticas aceptadas, como las que se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Marck Publishing Co. , Easton, PA 1990.
En otra modalidad, la presente invención provee un método para tratar condiciones relacionas con hormonas sexuales como se ha descrito anteriormente. Dichos métodos incluyen la administración de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente en una cantidad suficiente para tratar la condición. En este contexto "tratar" incluye administración profiláctica. Dichos métodos incluyen la administración sistémica de un antagonista del receptor GnRH de esta invención, preferiblemente la forma de una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente. Como se utiliza en la presente, la administración sistémica incluye métodos de administración orales y parenterales. Para administración oral, composiciones farmacéuticas adecuadas de antagonistas del receptor de GnRH incluyen polvos, gránulos, pildoras, tabletas y cápsulas tales como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir saborizantes, conservadores, agentes de suspensión, espesadores y emulsificantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la administración parental, los compuestos de la presente invención se pueden preparar en soluciones de inyección acuosas que pueden contener, adicional a los antagonistas de recepción de GnRH, soluciones reguiadoras de pH, antioxidantes, bacteriostatos y otros aditivos empleados comúnmente en dichas soluciones. Se provee el siguiente ejemplo para propósitos de ilustración, no restricción. En resumen, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención se pueden ensayar mediante los métodos generales descritos anteriormente, mientras que los siguientes ejemplos describen la síntesis de compuestos representativos de esta invención.
EJEMPLO 1 Síntesis de 1 -(2,6-dífluorobencil)-2,6-cltmetil-3-bromo-5-etoxicarbonil-4- piridona Etapa 1A Etil-3-(2,6-difluorobencilamino)crotonato: Se añade 2,6-Difluorobencilamina (5.00 g, 35.0 mmoles) a ortoformiato trimetílico (88.0 mL) bajo N2. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente se añadió acetoacetato etílico (4.5 mL, 35.0 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas (se monitoreó el progreso de la reacción mediante LC/MS). Los volátiles se removieron bajo vacío y el producto se solidificó en reposo.
Generación de 7.88 g (30.9 mmoles, 88%). R N H (CDCI3, 300MHz): 8.86 (br, 1 H), 7.30-7.21 (m, H), 6.94-6.81 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (q,J=6.9 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1 .213 (t,J=6.9 Hz, 3H); LRMS m/z 256.1 (M++1 ).
Etapa 1 B 1 -(2,6-D¡fluorobencil)-2,6-dímet¡l-3-etoxicarbonil-4-píridona: Se calentó una mezcla de etil-3-(2,6-difluorobencilamino)crotonato (2.55 g, 10.0 mmoles) y 2,2,6-trimeti ,1 ,3-dioxin-4-ona (1 .85 g, 13.0 mmoles) en tolueno (100 mL) en reflujo durante 3 horas. Se monitoreó el progreso de la reacción mediante LC/MS. Se añadió un alícuota adicional de 2,2,6-trimet¡l-1 ,3-dioxin-4-ona (2.0 mL) y la mezcla de reacción se puso bajo reflujo durante otras 2 horas. El LC/MS indicó una conversión completa al producto. Se enfrió la mezcla y se removió el solvente in vacuo. El residuo sólido se trituró con éter dietílico para generar el producto como un sólido bronceado (1 .37 g, 4.3 mmoles, 43%). RMN H1 (CDCI3, 300MHz): 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.00 -6.91 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 5.20 (s, 2H), 4.37 (q= J=6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1 .35 (t,J=6.9 Hz, 3H); LRMS m/z 322 A (M++1 ).
Etapa 1 C 1 -(2,6-DifluorobenzilV2,6-dimetil-3-bromo-5-etoxicarbonil-4-piridona: Se disolvió 1 -(2,6-Difluorobenzil)-2,6-dimet¡l-3-etoxicarbonil-4-piridona (2.43 g, 7.6 mmoles) en ácido acético glacial (25 mL) y se trató con bromo (490 µ?_, 9.5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y se virtió en hielo/agua. El producto fue extraído con diclorometano, y los extractos se lavaron con 10% de NaHC03 acuso, 5% de Na2S203 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto como un sólido blanco ( .32 g, 3.3 mmoles), 43%. +H NMR (CDCI3, 300MHz): 7.41 -7.31 (m, 1 H), 7.00-6.92 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.37 (, J=6.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (s. 3H), 1.37 (t,J=6.9 Hz, 3H); LRMS m/z 400.1 (M+-1 ), 402.1 (M++1 ).
EJEMPLO 2 Síntesis de 1-(2,6-difluorobenzil)-2,6-dimetil-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5- r2-(2-pír¡dil)etiíaminometiil-4-piridona Etapa 2A 1-í2.6-D¡fluorobenzilV2.6-dimetil-3-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)-5-etox¡carbonil-4-p¡r¡dona: Se evacuó 1 -(2,6-Difluorobenzil)-2,6-d¡metil-3-bromo-5-etoxicarbonil-4-piridona (1 .5 g, 3.7 mmoles) en un recipiente de presión con ácido 2-fluoro-3-metoxifenil borónico (764 mg, 4.5 mmoles) y tetrakis(trifen¡lfosfina paladio (0) (428 mg, 370 Rimóles). Una mezcla de benceno/etanol/1 ,2-dimetoxietano (74 mi en una relación de 10/1/1 1 ) e hidróxido de bario (acuoso saturado, aproximadamente 0.5M) se agregó después al vacío, el recipiente sellado bajo N2 y la reacción se agitó a 90°C durante 12 horas, protegida de la luz. La capa orgánica se concentro y purificó utilizando cromatografía de sílice instantánea (EtOA/h exanos- 1/4 a MeOH/CH2CI2-2/98), con el producto eluyéndose como el tercer punto. El producto se secó como un aceite ámbar (1. 2 g, 2.5 mmoles, 68%). 1H NMR (CDCI3, 300MHz) d 6.80-7.80 (m, 6H), 5.29 (s, 4.37-4.33 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); LCMS = 446 (MH+).
Etapa 2B 1-(2,6-Difluorobenzn)-2,6-dimetil-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-formil-4-piridona: Se agregó gota a gota hidruro de ¡sobutil aluminio (3.75 mmoles, 3.75 mi de una solución 1.0M en hexanos) a una solución agitada de 1 -(2,6-difluorobenzil)-2,6-dimetil-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-bromo-5-etoxicarbonil-4-piridona (1.12 g, 2.5 mmoles) en THF/DCM (30 mL/12 mL), -78°C bajo N2. Se formó una suspensión, al final de la adición. Después de una hora, se añadió una alícuota adicional de DIBAL-H (2.5 mmoles, 2.5 mL de una solución 1.0 M en hexanos). La reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. MeOH (50 mL) se añadió cuidadosamente para extinguir cualquier DIBAL-H sin reaccionar. La solución se concentró, después se partió entre EtOAc y 1 M HCI. La capa orgánica se concentró y purificó utilizando cromatografía de gel de sílice instantánea (100% de hexanos a EtOAc/hexanos 3/2). El cuarto punto que se eluyó fue evaporado para producir un sólido cremoso coloreado. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) d 10.55 (s, 1 H), 6.80-7.75 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LCMS = 402 (MH+).
Etapa 2C 1-(2,6-Difluorobenzxin-2,6-dimetii-3-(2-fluoro-3-metoxifeníl)-5-í2-(2-p¡ridil)etilamino-4-p¡ridona: Se añadió borohidruro de sodio (30 mg, 794 Rimóles) a una solución premezclada de 1-(2,6-difluorobenzil)-2,6-d¡metil-3-(2-fluoro-3-metoxibenzil)-5-formil-4-piridona (20 mg, 50 Rimóles) y la amina (exceso) en MeOH (1 mL). Con la adición del agente reductor, rápidamente la solución se volvió obscura con la evolución del gas. La formación del producto fue intstantánea. La solución cruda se concentró, se recogió en acetonitrilo, se filtró y purificó utilizando un sistema Gilson Prep-HPLC, con el producto obtenido como una sal de TFA en 32% producido. H RMN (CDCI3, 300MHz) d 8.52 (d, 1 H), 8.19 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.95 (m, 3H), 6.72 (t, H), 5.44 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS = 508 (MH+). Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento anterior.
CUADRO 1 Los siguientes compuestos también se sintetizaron de acuerdo on ei procedimiento anterior.
CUADRO 2 EJEMPLO 3 Síntesis de 1 -(2,6-Difluorobencil)-2.6-Dimetil-3-(2-Fíuoro-3-l\/letoxifenil)-5- f2-(2-piridil)etilaminometil]-4-piridona Etapa 3A 1 -(2,6-difluorobencil)-2.6-dimetil-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-[N-{2-(2-piridinetil}-N-metilaminometill-4-piridona: Se anadió triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg, 142 Rimóles) a una solución agitada de 1-(2,6-diflurobencil)-2,6-dimetii-3-(2-fluoro-3-metoxibenc¡l)-5-formi!-4-piridona (20 mg, 50 Rimóles) y 2-(2-metilaminoetil)piridina (0.14 mi, 0.85 moles) en diclorometano (1 mi). La solución se siguió agitando durante una noche a temperatura ambiente, se añadió MeOH (0.5 mi) y la solución se concentró, se recogió en acetonitrilo, se filtró y se purificó utilizando un sistema Gilson Prep-HPLC para dar el producto como una sal de TFA en una producción del 34%. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento anterior.
CUADRO 3 o. R6 R-|R2N- MS (MH+) -1 2-F-3-MeOPh 2-PyCH2CH2NMe 522 -2 2-F-3-MeOPh PhCH2NMe 507 -3 2-F-3-MeOPh 2-PyCH2NMe 508 -4 2-F-3-MeOPh 2-PyCH2NEt 522 -5 2-F-3-MeOPh (2-PyCH2)2N 585 -6 3-MeOPh 2-PyCH2CH2NMe 504 -7 3-MeOPh PhCH2NMe 489 -8 2-F-3-MeOPh Et2N 516.2 -9 2-CH3-t¡enilo PhCH2NCH3 479.6 -10 2-CH3-tienüo 2-PyCH2CH2NCH3 494.6 -11 2-CH3-t¡enilo Et2NCH2CH2NCH3 488.7 -12 Ph PhCH2NCH3 459.6 --13 Ph ButilNCH3 425.5 -14 Ph 2-PyCH2CH2NCH3 474.2 - 5 Ph Et2NCH2CH2NCH3 468.6 EJEMPLO 4 Síntesis de 1-f2,6-dífluorobencii)-216-d¡metil-3-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)-5- [4-propilpiperizinilmetin-4-piridona Etapa 4A 1 -f 2,6-difluorobencil)-2,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-5- formil-4-piridona: 1 -(2,6-diflurobenc¡l)-2,6-dimetil-3-bromo-5-formil-p¡rid-4-ona (1.36 g, 3.8 mmoles) agitado con ácido 3-metoxifenil borónico (696 mg, 4.6 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (439 mg, 380 Rimóles) en benceno/etanol/DME (76 mi, 10/1/ ) e hidróxido de bario (30 mi) bajo N2 a 90°C, protegido de la luz durante 8 horas. Después la capa orgánica se concentró y se purificó utilizando cromatografía de sílice instantánea (acetato de etilo/hexano -1/9), dando el producto como un sólido color crema (622 mg, 1.6 mmoles), 42% producido). H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 10.55 (s, 1 H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.00-6.74 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS: 384 (MH+).
Etapa 4B 1-(2,6-difluorobencil)-2.6-dimeti[-3-(3-metoxifenin-5-[piperazinilmetilM-piridona: Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2.75 g, 13 mmoles) a una solución agitada de 1-(2,6-diflurobencil)-2,6-dimetil-3-(3-metox¡fenil)-5-formil-4-piridona (2.5 g, 6.5 mmoles) y 1-boc-piperazina (1 .33 g, 7.2 mmoles) en CH2CI2 (45 mi) a temperatura ambiente. La solución se extinguió con 1 M KOH (5 mi) y la capa orgánica se purificó usando cromatografía de sílice instantánea (1%MeOH en CH2CI2) para producir un producto boc-protegido como un aceite café obscuro. El aceite resultante se trató con ácido trifluoroacético (5 mi, 6.5 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución cruda se concentró y purificó utilizando cromatografía de sílice instantánea (2% en MeOH en CH2CI2 y se secó para dar el producto como una espuma blanca (1 .9 g, 3.4 mmoles, 52% producido). 1H RMN (CDCI3l 300 Hz) d 7.38-7.28 (m, 2H), 6.97-6.74 (m, 5H), 5.30 (s, 2, H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.20-2.80 (m, 8H), 2.52 (m, 3H), 2.19 (s, 3H). MS: 568 (MH+).
Etapa 4C 1 -(2,6-difluorobencil)-2.6-dimetil-3-(3-metoxifeniD-5-i4-(2-etox¡carbonilc¡cÍopropanometil)piperízinilmet¡n-4-pir¡dona: Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg, 141 Rimóles) a una solución agitada de 1-(2,6-diflurobencii)-2,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-5-[piperazinilmetil]-4-p¡ridona (50 mg, 88 µ?-ioies) con carboxilato de etil-2-formil-1-ciclopropano (0.05 mi, 669 Rimóles) en CH2CI2 (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de filtrarla y purificarla utilizando el sistema Gilson Prep-HPLC, dando el producto como una sal de TFA (13.4 mg, 19 Rimóles, 22% producido). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.40-7.32 (m, 2H), 7.00-6.69 (m, 5H), 5.42 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68-2.48 (m, 8H), 3.00-2.88 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (m, 3H), 1.67-1.54 (m, 3H), 1.36-1.22 (m, 5H). MS: 580 ( H+) CUADRO 4 No R MS (MH+) 4-1 H 454 4-2 EtOCO(cPr)CH2 580 4-3 2-MeFuranCH2 548 4-4 3,4-MeOPhCH2 604 4-5 1-nafCH2 594 4-6 iBu 510 4.7 Pr 496 4.8 c-PrCH2 508 EJEMPLO 5 Síntesis de 1 -(216-difluorobencil)-216-dirnet¡i-3-(2-fluoro-3-rnetoxifenil)-5- [N-(2-(2-piridil)6til}-N-metilaminometil1-4-piridona Etapa 5A 1 -(2,6-d¡fluorobencil)-2,6-d¡metil-3-bromo-5-formil-4-piridona: Se agregó gota a gota DIBAL (5.3 mmoles, 5.3 ml de una solución de 1.0 M en hexanos) por medio de una jeringa a una solución agitada de 1 -(2,6-difluorobencil)-2,6-dimetil-3-bromo-5-etoxicarbonil-4-piridona (1.40 g, 3.5 mmoles) en THF/DCM (60 ml/20 ml), a -78°C bajo N2. Se formó una suspensión al final de la adición. Después de 1 hora, se añadió una alícuota adicional de DIBAL 83.0 mmoles, 3.0 ml) de una solución de 1 .0 M en hexanos). La reacción se consideró como completada después de 1 hora a -78°C. MeOH (5 ml) se añadió cuidadosamente para extinguir cualquier DIBAL sin reaccionar y la mezcla se partió entre EtOAc y 1 M HCI. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSC>4 anhidro y se filtró. Al remover los solventes al vacío, el residuo sólido crudo se trituró con Et^O. El producto se obtuvo como un sólido beige (0.80 g, 2.25 mmoles, 64%).
H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.55 (s, 1 H), 7.40-7.33 (m, 1 H), 7.00-6.93 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); LRMS m/z 356.0 (M+- ), 258.0 (M++1 ).
Etapa 5B 1-(2,6-difluorobencil)-2,6-dimetil-3-bromo-5-(2-metoxietenil)4-piridona Se agregó KHMDS (2.4 mmoles, 4.8 mi de a 0.5 M de una solución en tolueno) gota a gota a una suspensión vigorosamente agitada de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (771 mg, 2.25 mmoles) en THF anhidro (8 mi), a -78°C bajo N2. La suspensión color naranja resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. Después se añadió gota a gota una solución de 1-(2,6-difluorobencil)-2,6-dimetil-3-bromo-5-formil-4-piridona (534 mg, 1 .50 mmoles) en THF (8 mi) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de una hora a temperatura ambiente, la reacción fue extinguida con una solución saturada acuosa de NaHC03. La capa orgánica fue extraída con EtOAc (50 mi), la capa orgánica fue separada, lavada con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo crudo fue utilizado en la siguiente etapa: LRMS m/z 384.0 (M+-1 ), 386.0 (M++ ).
Etapa 5C 1-(2.6-difluorobencil)-2.6-dímetil-3-bromo-5-(carbonilmet¡l)4-pihdona El producto crudo anterior fue disuelto en THF/H2O (20 mi, 1 :1 v/v) y se añadió una solución de TFA (5 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 19 horas. Después se enfrío, la reacción fue extraída con CH2CI2 (50 mi), se lavó con NaHCC>3 saturado y salmuera. Después de secarlo sobre MgS04, se removió el solvente al vacío y el residuo fue cromatografíado en gel de sílice, se eluyó con EtOAc. El producto se obtuvo como un aceite amarillo claro (431 mg, 1.16 mmoles, 78% sobre 2 etapas). 1H NMR (CFCI3, 300MHz) d 9.56 (t, J=1 .8 Hz, 1 H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.83 (d, J=1.B Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); LRMS m/z 247.1 [M+-(Br, CH2CHO)]. 370.0 (M+-1 ), 372.0 (M++1 ).
Etapa 5D 1-(2.6-difluorobenc¡n-2.6-dimetil-3-bromo-5-ÍN-(2-(2-pir¡dii)et¡l)-N-metilaminomet¡n-4-piridona Se añadió (2-metilaminoetil)piridina (680 mg, 5.00 mmoles) a una solución agitada de 1 (2,6-difluorobencil)-2,6-dimetil-3-bromo-5-(carbonilmetil)4-p¡ridona (430 mg, 1.16 mmoles) en CH2CI2 (15 mi). Después de 30 minutos, se añadió NaBH(Oac)3 (1 .23 g, 5.80 mmoles) en pequeñas porciones, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (15 mi) y la capa orgánica se separó y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se utilizó en el siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. La producción cruda 426 mg (75%). LRMS m/z 490.0 (M+-1 ), 492.0 (M++1 ).
Etapa 5E 1-(2.6-difluorobencil)-2l6-dimetil-3-í2-fluoro-3-metoxifenil)-5- N-{2-(2-piridinetilj-N-metilam¡nometil14-p¡r¡dona El bromuro crudo anterior (98 mg, 0.20 mmoles) y ácido 3-metoxifenil boronic (36 mg, 0.24 mmoles) se disolvieron en DME/bencen/EtOH (11 :10:1 , 5 mi). A esto se añadió Ba(OH)2 (1.4 mi) acuoso y la mezcla se desgasificó bajo N2 durante 30 minutos. Se añadió Pd[Ph3P] (23 mg, 0.02 mmoles) y el recipiente de reacción sellado se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrío, se extrajo con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo fue purificado con una placa TLC preparativa (0.5 mm, 20 x 20 cm), eluyendo con una mezcla de CHCI3/MeOH/NH4OH (88.5:1 ,0:0.5) para dar el producto (15 mg, 0.03 mmoles, 15% rendimiento). ?? NMR (CFCI3> 300MHz) d 8.50 (d, J=4.2 Hz 1 H), 7.57 (dt, Ji=1.8 Hz, J2-7.5 Hz, 1 H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.86-6.73 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LRMS m/z 518.3 (M++1 ).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con e! procedimiento anterior.
CUADRO 5 No. R6 R1R2N MS (MH+) 5-1 2-F-3-MeOPh 2-PyCH2CH2NMe 536 5-2 3,4-CH202Ph 2-PyCH2CH2N e 532 5-3 4-iPrPh 2-PyCH2CH2NMe 530 5-4 3-MeOPh 2-PyCH2CH2NMe 518 EJEMPLO 6 Síntesis de 1 -(2,6-difluorobencií)-2-metil-3-f(2R)-am¡no-2-feniletoxil]-5- arilpiridin-4-ona Etapa 6A 2-metil-3-r(2R)-Boc-am¡no-2-fen¡letox¡1-4H-piran-4-ona Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.36 ml, 15.0 mmoles) a una solución agitada de Maltol (1 .26 g, 10.0 mmoies), trifenilfosfina (3.93 g, 15.0 mmoles) y (R)-N-boc-fenilglicinol (2.37 g, 10.0 mmoles) en THF (100 ml). El color amarillo inicial se desapareció rápidamente, y la solución incolora resultante fue agitada bajo N2 durante 1 5 horas a temperatura ambiente. Se removió el solvente al vacío y el residuo fue purificado en gel de sílice, eluyéndolo con una mezcla 2:1 v/v hexanos/EtOAc. Se obtuvo el producto del título como un aceite amarillo, el cual fue contaminado con un poco de óxido de trifenilfosfina. Esta mezcla se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Producido =2.35 g. LRMS m/z 246 (M+-boc+1 ), 229 (246-NH3).
Etapa 6B 1 -(2.6-difluorobencil-2-metil-3-fí2R)-Boc-amino-2-feniletoxilj-piridin-4-ona Se combinaron 2-metil-3-[(2R)-boc-amino-2-feniletoxi]-4H-piran-4-ona (1.00 g, ~2.90 mmoles), 2,6-difluorobencil amina (700 µ?, 5.8 mmoles) y etanol (3 mi) crudo y se calentó a 120°C en un recipiente de presión. Después de 16 horas, las partículas volátiles fueron removidas la vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna, eluyéndolo con EtOAc. El producto fue aislado como una espuma blanca (204 mg, 0.43 mmoles, 15%, asumiendo material de partida crudo). 1H NMR (CDCl3-300 Hz) d 7.42-7.19(m, 7H); 6.98 (t, J=8.1 Hz, 2 H); 6.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 5.06 (s, 2 H); 4.87-4.83 (M, 1 H); 4.06 (dd, J,=9.9 Hz, J2=4.2 Hz, 1 H)¡ 3.93 (dd, Hz, J2=6.8 Hz, 1 H); 2.34 (s, 3H); 1.42 (s, 9H); LRMS m/z 471 .1 (M++1 ), 371.0 (M+-boc+1 ).
Etapa 6C 1-(2,6-difluorobenzN)-2-metil-3-r(2R)-Boc-amino-2-feniletox¡l-5-bromopiridin-4-ona: Se añadió N-Bromosuccinim¡da (79 mg, 0.44 mmoles) a una solución agitada de 1-(2,6-difluorobenzil)-2-metil-3-[(2R)-Boc-amino-2-feniletoxi]-5-bromopirid¡n-4-ona (173 mg, 0.37 mmol en THF (2 mL), bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas y después se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se partió entre EtOAc y H20. Se separó la capa orgánica, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró se concentró al vacío. El producto se obtuvo como una espuma amarilla (185 mg, 0.34 mmoles, 95%). 1H N R (CDCI3-300 MHz) d 7.76(s, 1 H); 7.47-7.19(m, 6H); 7.00 (t, J=8.1 Hz, 2 H); 5.09 (s, 2 H); 4.90-4.87 (m, 1 H); 4.09-7.00 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 1.41 (s, 9H); LRMS m/z 551.1 (M++3), 549.1 (M++ 1 ), 451 .0 (M+-boc+3), 449.0 (M+-boc+1 ).
Etapa 6D 1-í2.6-difluorobenzil)-2-metil-3-r(2R)-Boc-amino-2-feniletoxil-5-arilpiridin-4-ona (procedimiento general para acoplamientos de Suzuki) Se agregaron ácido aril borónico (1 .3 moles) y una solución de Ba(OH)2 saturada acuosa (7.1 mL) a una solución de 1-(2,6-difluorobenzil)-2-met¡l-3-[(2R)-Boc-am¡no-2-feniletoxi]-5-bromopiridin-4-ona (1 .0 mmoles) en una mezcla de solvente que consistía en dimetoxietano, benzeno y etanol, en una relación de 50:45.5 : 4.5 (20 mL), respectivamente. La mezcla resultante se desgasificó mediante burbujeo con N2 mediante aproximadamente 20 minutos. Después se agregó Pd[PPh3]4 (0.1 mmoles), el recipiente se selló y se sumergió en un baño de aceite a 90°C, con agitación. La reacción fue monitoreada por TLC y LC/MS. Cuando se consumió el material de partida (normalmente de 5 a 10 horas), la reacción se enfrió y se partió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. Los filtrados se concentraron al vacío y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice. Las producciones varían generalmente de 65 a 95%.
Etapa 6E 1-(2.6-difluorobenzin-2-metil-3-í(2ffl-amino-2-feniletoxil-5-arilpiridin-4-ona (procedimiento general para las desprotecciones de N-boc) Se agregó ácido trifluocoacético (2 mL) a una solución de 1 -(2,6-difluorobenzil)-2-metil-3-[(2/:?)-Boc-amino-2-feniletoxi]-5-arilpir¡din-4-ona (0.09 mmoles) en CH2CI2 (2 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los análisis TLC y LC/MS demostraron que todo el material de partida se había consumido. Las partículas volátiles fueron removidas al vacío y los residuos se purificaron directamente por HPLC o se neutralizaron con NH3 en MeOH y después se purificaron por TLC preparativo, eluyéndolos con una mezcla 88: 1 :1 v/v de CHCI3/;eOH/NH4OH.
CUADRO 6 o. Re H NMR(CDCI3, 300MHz) MS (MH+) -1 3-MeOPh 7.55(s, 1H); 7.44-7.22(m, 8H); 477 7.11(dd, ^= .0 Hz, J2=7.7 Hz, 1H); 6.99 (t, J=8.1 Hz, 2H); 6.86 (dd, J!=1.7 Hz, J2=8.3 Hz, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.47- 4.43 (m, 1H); 4.19 (dd, ^=4.1 Hz, J2=9.5 Hz, 1H); 4.00 (dd, Ji=9.0 Hz, J2=9.5 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 2.37 (s, 3H) 3,4-CH202Ph 7.49(s, 1H); 7.44-7.22(m, 6H); 491 7.16(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.01- 6.96 (m, 3H); 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H); 5.95 (s, 2H); 5.1 (s, 2H); 4.46-4.42 (m, 1H); 4.17 -3 2-F-3-MeOPh 495 EJEMPLO 7 Síntesis de 1 -(2.6-difluorobenzil)-2,6-dimet¡l-3-rN-(2- aminoetil)aminometin-5-(2-fluoro-3-metoxi)piridin-4-ona Etapa 7A 1-(2,6-d¡fluorobenzil)-2.6-d¡metil-3-(2-fluoro-3-metoxifen¡l)-5-(2-am¡noetil)rnet¡lamino-4-p¡ridona Se anadió Butil(ferf)-N-(2-aminoetil)carbamato (530mg, 3.3 mmoies) a una solución agitada de 1-(2,6-D¡fluorobenzil)-2,6-dimetil-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-formil-4-piridona (870mg, 2.2 mmoies) y sulfato de magnesio (145,g, 1.2mmoles) en metanol (29 ml_) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora antes de la adición de borohidruro de sodio (145mg, 3.8 mmoies). La reacción cruda se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de sílice instantánea, y se secó como u aceite color ámbar. Producido 460mg (843pmoles, 38%). LCMS m/ 546 (M+1 ). Se añadió ácido trifluoroacético (10mL, 130mmoles) a la diaminoetilpiridona boc-protegida (460mg, 843 pmoles) en diclorometano (20 mL) y se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. El material se secó al vacío como un aceite, como sal de TFA. Producido 470 mg (840pmoles, 99%). 1H NMR (CDCI3-300 MHz) d 7.37-7.29 (m, 1 H); 7.13-7.09(m, 1 H); 6.97-6.92(m, 3H), 6.83-6.79(m, 1 H), 5.34 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84(s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.08 (m, 2H= 2.50(s, 3H), 2.25 (s, 3H); LCMS m/z 446 (M++1 ).
EJEMPLO 8 Síntesis de 1 -(2-6-difluorobenc¡l)-2,6-dimetil-3-rN-(2-fenil-2- ¡midiazolina)metil1-5-(2-fluoror-3-metoxifenil)-4-piridinona Se añadió alcohol etílico (1 mi, 17.7 mmoles) a sal de TFA de 1 -(2-6-difluorobencil)-2,6-dimetil-3-[N-(2-aminoetil)aminometil]-5-(2-fluoro-3-metoxi)-4-piridona (95 mg, 170 µ????ße) con clorhidrato bencimidato de metilo (35 mg, 204 Rimóles), se sello en un recipiente de presión e vidrio y se agitó durante 2 horas durante 75°C. el material crudo se purificó utilizando Prep- HPLC-MS, y se seco In vacuo como un aceite (sal de TFA). Producido 30.7 mg (48 Rimóles, 28%). 1H NMR (CDCI3, 300MHz): d 7.66-7.60 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 7.03-6.93 (m, 3H), 6.70-6.65 (m. H), 5.44 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.88 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS m/z 532 (M++1 ).
EJEMPLO 9 Síntesis de 1 -f2-6-difluorobencil)-2-metil-3-|"N-(quanil)-N'- fenilaminometin-5-(2-fluoro-3-rnetoxifenil)piridin-4-ona Se añadió N,N'-bis-boc-1 -guanilpirazol (195 mg, 627 Rimóles) a 1-(2,6-difiuorobencil)-2-metil-3-(N-fenilaminometil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)piridin-4-ona (150 mg, 313 Rimóles) en 1 ,4-dioxano (6 mi), se sello en un recipiente de presión de vidrio y se agitó durante 8 horas a 100°C. El material crudo fue purificado utilizando cromatografía de sílice instantánea, y se secó in vacuo como un aceite claro. Producción 50 mg (69 Rimóles, 22%). Se añadió ácido trifluoroacético (2 mi, 26 mmoles) a la guanilpiridona boc-protegida (50 mg, 69 Rimóles) en diclorometano (5 mi) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El material crudo se purificó utilizan cromatografía de sílice instantánea, y se secó in vacuo como un aceite amarillo claro. Producción 2 mg (3.8 Rimóles, 5.5%). 1H NMR (CDCI3, 300MHz): d 7.30-7.20 (m, 4H), 7.05-6.82 (m, 6H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 5.45 (s, 2H), 5.40-5.15 (m, 2H), 3.85 (s. 3H), 2.40 (s, 3H), 2.155 (s, 3H); LCMS m/z 521 (M++1 ). Podrá apreciarse que, aunque se describieron en la presente modalidades específicas de la invención con el propósito de ilustración, se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones adjuntas. Todas las patente de E.U.A anteriores, las publicaciones de patente de E.U.A, las solicitudes de patente de E.U.A, las patentes extranjeras, las solicitudes de patente extranjeras y las publicaciones que no son de patente a las cuales se hace referencia en está especificación y/o que se enlistan en la hoja de datos de solicitud, se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es O o un enlace; n es 1 , 2, 3 ó 4; R-? y R2 son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C(R8)(=NR9) o - o R-i y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; R3a y R3b son iguales o diferentes y, cada vez que se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR 2 o -CONR10Rn; o R3a y R3 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un homociclo, homociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R3a y el carbono al cual está unido tomado junto con Ri y el nitrógeno al cual está unido, forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R5 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R6 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R7 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; Ra, Rg, R10 y Rn son iguales o diferentes y, cada vez que se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y R12 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es arilalquilo, arilalquilo sustituido o heteroarilalquilo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. 5. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. / 6. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para antagonizar la hormona de liberación de gonadotropina en un sujeto. 7. - El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición relacionada con las hormonas sexuales en un sujeto. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la condición relacionada con las hormonas sexuales es cáncer, hipertrofia prostética benigna o mioma del útero. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el cáncer es cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer de mama o adenomas pituitarios gonadotróficos. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la condición relacionada con las hormonas sexuales es endometriosis, enfermedad poliquística de los ovarios, fibromas uterinos o pubertad precoz. 11. - El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para prevenir el embarazo en un sujeto. 1
2. - El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para tratar la eritematosis de lupus, el síndrome del intestino irritable, el síndrome premenstrual, hirsutísimo, estatura corta o trastornos del sueño en un sujeto. RESUMEN DE LA INVENCION Se describen antagonistas del receptor GnRH de la fórmula (I) (O que son útiles para el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas con las hormonas sexuales tanto en hombres como en mujeres; también se describen composiciones que contienen un compuesto de esta invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos que se relacionan con el uso de los mismos para antagonizar la hormona de liberación de gonadotropina en un sujeto que tenga necesidad del mismo, que incluye estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde: A es O o un enlace; n es 1 , 2, 3 ó 4; R-i y f¾ son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C( R8)(=NR9) o -C(NR 0Rn)(=NR9); o ¾ y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; R3a y R3b son iguales o diferentes y, cada vez que se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR12 o -CONR10R11 ; o R3ab y R3b tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un homociclo, homociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R3a y el carbono al cual está unido tomado junto con R1 y el nitrógeno al cual está unido forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R5 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R6 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R7 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; Re, Rg, R10 y R11 son iguales o diferentes y, cada vez que se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, y R12 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. 6A/8A/*igp, agt, mmf, kra, ecj, flu, tpr
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004257639B2 (en) 2003-07-07 2011-01-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrimidine-2, 4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
ATE428427T1 (de) 2003-07-07 2009-05-15 Neurocrine Biosciences Inc Pyrimidin-2,4-dion-derivate als gonadotropin freisetzende hormon-rezeptor-antagonisten
US7015226B2 (en) 2003-07-07 2006-03-21 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
DE102004033902A1 (de) 2004-07-14 2006-02-16 Zentaris Gmbh Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's)
PA8775701A1 (es) 2007-04-06 2009-04-23 Neurocrine Biosciences Inc Antagonista de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
CA2683431C (en) 2007-04-06 2015-06-09 Neurocrine Biosciences Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
CN105198804B (zh) 2008-07-25 2018-03-23 盐野义制药株式会社 用作hiv整合酶抑制剂的化合物
JP5572168B2 (ja) 2008-12-11 2014-08-13 ビーブ・ヘルスケア・カンパニー カルバモイルピリドンｈｉｖインテグラーゼ阻害剤の製造方法および中間体
JP5086478B2 (ja) 2008-12-11 2012-11-28 塩野義製薬株式会社 カルバモイルピリドンｈｉｖインテグラーゼ阻害剤及びそれらの中間体の合成
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
JP5757956B2 (ja) * 2009-11-20 2015-08-05 エスケー ケミカルス シーオー．， エルティーディー．Ｓｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US9102624B2 (en) * 2012-08-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5844896A (en) 1995-06-01 1996-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Tricyclic diazepines useful as gnrh receptor antagonists
CA2229201A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Satoshi Sasaki Quinoline derivatives, their production and use
CN1063446C (zh) 1995-10-19 2001-03-21 武田药品工业株式会社 作为促性腺激素释放激素拮抗剂的噻吩并吡啶衍生物
CA2240115A1 (en) 1995-12-14 1997-06-19 Wallace T. Ashton Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1997021704A1 (en) 1995-12-14 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CZ183198A3 (cs) 1995-12-14 1998-10-14 Merck And Co., Inc. Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin a farmaceutický prostředek
US5849764A (en) 1995-12-14 1998-12-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5780437A (en) 1995-12-14 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EA000829B1 (ru) 1995-12-14 2000-04-24 Мерк Энд Ко., Инк. Антагонисты гонадотропин-высвобождающего фактора
WO1997044041A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1997044339A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3071397A (en) 1996-05-20 1997-12-09 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU706818B2 (en) 1996-05-20 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002502427A (ja) 1997-06-05 2002-01-22 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗薬
AU729752B2 (en) 1997-06-05 2001-02-08 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1011667A4 (en) 1997-06-05 2001-03-28 Merck & Co Inc GONADOTROPHIN RELEASING HORMON ANTAGONISTS
AU729663B2 (en) 1997-06-05 2001-02-08 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6313301B1 (en) 1997-08-13 2001-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives, their intermediates and production thereof
CN1277612A (zh) 1997-12-26 2000-12-20 武田药品工业株式会社 含氮杂环化合物及其制备方法和用途
TWI225863B (en) 1999-03-24 2005-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Thienopyrimidine compounds, their production and use
JP2003512379A (ja) 1999-10-15 2003-04-02 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法
WO2001055119A2 (en) 2000-01-25 2001-08-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto

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