MXPA03010446A - Composiciones farmaceuticas a base de timosina (4 (t(4), analogos, isorformas y otros derivados para el tratamiento de epidermolisis vesicular hereditaria e indicaciones dermatologicas asociadas, y metodos para esto. - Google Patents

Abstract

Las ampollas, llagas o la degeneracion de la piel asociada con la Epidemolisis Vesicular Hereditaria se trata o previene mediante la administracion de un peptido secuestrador de la actina, tal como la Timosina p4, una isofoma de la Timosina ??4 o Timosina ??4 oxidada.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS A BASE DE TIMOSINA ß4, ANÁLOGOS, ISORFORMAS Y OTROS DERIVADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPIDERMÓLISIS VESICULAR HEREDITARIA E INDICACIONES DERMATOLÓGICAS ASOCIADAS, Y MÉTODOS PARA ESTO Campo de la Invención La p resente i nvención s e r elaciona con el e ampo d e 1 a c uración o p revención d e desórdenes inflamatorios degenerativos, desórdenes inmunológicos y otros desórdenes de la piel y tejido circundante que ocurren debido a la epidermólisis vesicular hereditaria, y a la totalidad de sus subtipos.

Antecedentes de la Invención La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América número 60/291,326, presentada el 17 de mayo de 2001. El fenómeno llamado Epidermólisis Vesicular Hereditaria (EB, Epidermolysis Bullosa) es un desorden genético raro que afecta a todos los grupos étnicos y raciales. La EB es un grupo de enfermedades caracterizado por la formación de ampollas después de un trauma menor de la piel. Esto puede conducir a llagas abiertas, úlceras y cicatrices. Esta familia de desórdenes varía en severidad desde enfermedades suaves de la piel hasta enfermedades que incapacitan severamente, que mutilan y que amenazan la vida. En forma diferente a 1 as quemaduras, e stas afecciones en ocasiones nunca d esaparecen. Los c asos más severos requieren de grandes ajustes en el estilo de vida. Los niños afectados nunca deben montar una bicicleta, patinar o participar en deportes, debido a que el juego normal de los niños les causa llagas crónicas. Dichas llagas pueden cubrir tanto como el 75 por ciento del cuerpo del niño. La formación de ampollas y la cicatrización también ocurre en la boca y el esófago. Por lo tanto, con frecuencia solo una dieta de líquidos y alimentos blandos es posible. La cicatrización también causa que los dedos de las manos y de los pies se fundan, dejando deformidades que limitan severamente su función. Gran parte de su vida está atada a los hospitales para su tratamiento, a transfusiones de sangre, biopsias y cirugías. Los ojos a menudo se llenan de ampollas que evitan que sea posible ver durante días. L a anemia crónica reduce la energía y se retarda el crecimiento. L a expectativa de vida para un individuo afectado por la EB normalmente no es mayor de los 30 años. Existen tres tipos principales de EB: la EB Simple, la EB distrófica (dominante o recesiva) y la EB Conectiva. La severidad de los síntomas varía entre estos tipos. En términos generales, la EB causa ampollas que pueden restringirse a áreas específicas, por ejemplo, manos o pies, o pueden afectar grandes áreas del cuerpo. En las formas suaves las ampollas se curan normalmente sin dejar daño permanente a la piel. En las otras formas, las ampollas se curan con cicatrices que pueden resultar en un cambio permanente de la piel, por ejemplo, los dedos se pueden fusionar y las manos se pueden contraer, reduciendo su movimiento. Algunas formas de la EB Conectiva amenazan la vida en la infancia. La EB resulta a partir de los cambios nocivos en las propiedades fisiológicas, bioquímicas e inmunológicas de la piel. Todas las formas de la EB son de origen genético y ahora ya se conocen a los genes responsables de varios diferentes subtipos de esta condición. Los defectos genéticos resultan en que las capas de piel no se adhieren de manera apropiada entre ellas, causando zonas con debilidad estructural. Esta piel f ágil es particularmente vulnerable a daño derivado de una suave fricción, causando las ampollas que son un rasgo característico de esta condición. La piel es una barrera importante a la infección, es la primera línea de defensa del sistema inmune. La piel frágil de aquellas personas afectadas con la EB pierde este importante mecanismo de defensa. Tales cambios en la vasculatura disminuyen la capacidad de reparación de daño, aumentan la propensión a cánceres de piel tales como el carcinoma de célula escamosa, e incrementan el riesgo de infección. Además, las llagas abiertas en la cavidad bucal y digestiva pueden conducir a deshidratación creciente y la malnutrición. Han habido muchos intentos de tratar la EB pero ninguno ha tenido un impacto importante en la prevención o el tratamiento de la EB. Varios factores de crecimiento, pieles sintéticas, antibióticos y otras terapias han fallado para tratar de manera adecuada y efectiva a la EB. Si bien la EB es una enfermedad genética, el tratamiento que fuera capaz de curar más rápido o de mejorar la curación de las llagas sería extremadamente importante. Además, la terapia preventiva claramente conferiría un beneficio importante al paciente, quizás salvándole la vida.

Se han propuesto numerosas formulaciones farmacéuticas, nutricéuticas o cosmecéuticas para reducir o revertir la EB o sus efectos. Aún existe la necesidad en la técnica, de métodos y composiciones mejoradas para la curación o prevención de las ampollas y llagas asociadas con la EB.

Compendio de la Invención De acuerdo con la presente invención, un método de tratamiento para promover la curación o prevenir la formación de ampollas, llagas o la degeneración de la piel asociada con la EB involucra la administración a un sujeto o paciente que necesita dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un polipéptido inhibidor de la EB, el cual comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET, o una variante conservativa de ésta, que tenga actividad de inhibición de la EB.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas La presente invención está basada en el descubrimiento de que péptidos secuestrantes de la actina, tales como la timosina ß4 (?ß4) y otros péptidos secuestrantes de la actina o fragmentos de péptido que contienen la secuencia de aminoácidos LKKTET o variantes conservativas de ésta, promueven la curación o prevención de ampollas, llagas y la degeneración de la piel, asociada con la Epidermólisis Vesicular Hereditaria. Se incluyen variantes con terminación N o C, tales como la EXKKTET y la LKKTETQ. Sin estar ligados a ninguna teoría particular, estos péptidos pueden tener la capacidad de promover la reparación, curación y prevención al tener la capacidad de inducir la desoxinucleotidil transferasa terminal (una polimerasa de ADN no dirigida por modelo), para reducir los niveles de una o más citosina o quimiosinas inflamatorias, y para actuar como un factor quimiotáctico y/o angiogénico para células endoteliales y de esta manera curar y prevenir los cambios degenerativos en la piel de los pacientes afectados por la EB, aún cuando la EB sea el resultado de un defecto hereditario. La timosina ß4 inicialmente fue identificada como una proteína que es sobre regulada durante la migración celular endotelial y la diferenciación in vitro. La timosina ß4 originalmente se aisló a partir del timo y es un polipéptido ubicuo de 43 aminoácidos, 4.9 kDa, que se ha identificado en una variedad de tejidos. Se le han atribuido varios papeles a esta proteína, incluyendo un papel en la migración y diferenciación de las células endoteliales, la diferenciación de las células T, y la vascularización y secuestro de la actina.

De acuerdo con una modalidad, la invención consiste en un método de tratamiento para promover la curación y prevención de la formación de ampollas, llagas y la degradación de la piel asociada con la EB, el cual comprende la administración a un sujeto que necesita dicho tratamiento, de un cantidad efectiva de una composición que comprende un polipéptido inhibidor de la EB, el cual comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET, o una variante conservativa de ésta, que tiene actividad de inhibición de la EB, preferiblemente Timosina ß4, una isoforma de la Timosina ß4, Timosina ß4 oxidada, sulfóxido de Timosina ß4 o un antagonista de Timosina ß4. Las composiciones que pueden ser utilizadas de acuerdo con la presente invención incluyen Timosina ß4 (?ß4), isoformas de ?ß4, ?ß4 oxidada, sulfóxido de Timosina ß4, polipéptidos o c ualesquiera o tras p roteínas s ecuestrantes o q ue s e a tan a 1 a a crina y q ue tienen dominios de unión a actina, o fragmentos de péptido que comprenden o consisten esencialmente en la secuencia de aminoácidos LKKTET o variantes conservativas de ésta, que tienen actividad inhibidora de la EB. La solicitud de patente internacional número PCT US99/17282, la cual se incorpora a la presente como referencia, describe isoformas de la ?ß4 que pueden ser útiles de acuerdo con la presente invención, así como también una secuencia de aminoácidos LKKTET y variantes conservativas de ésta que tienen actividad inhibidora de la EB, las cuales pueden ser utilizadas con la presente invención. La solicitud de patente internacional número PCT/GB99/00833 (WO 99/49883), la cual se incorpora a la presente como referencia, describe Timosina ß4 oxidada la cual puede ser utilizada de acuerdo con la presente invención. Si bien la presente invención se describe principalmente de aquí en adelante con respecto a la ?ß4 y a isoformas de la ?ß4, deberá comprenderse que la siguiente descripción tiene la intención de ser igualmente aplicable a una secuencia de aminoácidos LKKTET, péptidos y fragmentos que comprenden o consisten esencialmente en LKKTET, variantes conservativas de ésta que tengan actividad inhibidora de la EB, así como también Timosina ß4 oxidada. En una modalidad, la invención provee un método de tratamiento para curar y prevenir la formación de ampollas y llagas de la piel de un sujeto mediante la puesta en contacto de dicha piel con una cantidad efectiva inhibidora de la EB, de una composición que contiene ?ß4 o una isoforma de ?ß4. El contacto puede ser tópicamente o sistémicamente. Los ejemplos de admimstración tópica incluyen, por ejemplo, el contacto de la piel con una loción, bálsamo, gel, crema, pasta, rocío, suspensión, dispersión, hidrogel, ungüento, o. aceite que comprenda ?ß4, sola o en combinación con cuando menos un agente que mejore la penetración de la ?ß4, o que demore o haga más lenta la liberación de los peptidos de la ?ß4 dentro del área que va a ser tratada. La administración sistémica incluye, por ejemplo, inyecciones intravenosas, intraperitoneales, intramusculares o subcutáneas, o la inhalación, o la administración transdérmica u oral de una composición que contenga la ?ß4 o una isoforma de la ?ß4, etc. Un sujeto puede ser cualquier mamífero, preferiblemente un ser humano. La ?ß4 o sus análogos, isoformas o derivados pueden ser administrados en cualquier cantidad inhibidora adecuada de la EB. Por ejemplo, la puede ser administrada en dosis dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 a 50 microgramos de ?ß4, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 25 microgramos. Una composición de acuerdo con la presente invención puede ser administrada diariamente, cada tercer día, etc., con una sola aplicación o con múltiples aplicaciones por día de administración, tal como aplicaciones 2, 3, 4 o más veces por día de admimstración.

Han sido identificadas isoformas de ?ß4 que tienen aproximadamente 70%, o aproximadamente 75%, o aproximadamente 80% o más de homología con la secuencia de aminoácidos conocida de la ?ß4. Tales isoformas incluyen, por ejemplo, ?ß43?!\ ?ß9, ?ß??, ?ß??, ?ß412, ?ß13, ?ß14 y ?ß15. De igual manera que la ?ß4, se ha demostrado que las isoformas ?ß?? y ?ß15 secuestran actina. Las ?ß4, ?ß?? y ?ß15, así como estas otras isoformas comparten la secuencia de aminoácidos LKKTET, que parece estar involucrada en la mediación del secuestro o la unión de la actina. Si bien no se desea ligarse a alguna teoría en particular, la actividad de las isoformas de ?ß4 puede deberse, en parte, a la capacidad de regular la polimerización de la actina. Por ejemplo, la ?ß4 puede modular la polimerización de la actina en la piel (por ejemplo, las ß-timosinas parecen despolimerizar la F-actina mediante el secuestro de la G-actina libre). La capacidad de la ?ß4 para modular la polimerización de la actina puede, por lo tanto, deberse en su totalidad, o en parte, a su capacidad de unirse a o de secuestrar a la actina a través de la secuencia LKKTET. De esta manera, como con la ?ß4, otras proteínas que se unen o secuestran a la actina, o que modulan la polimerización de la actina, incluyendo a las isoformas de la ?ß4 que tienen la secuencia de aminoácidos LKKTET, son probables de que reduzcan la EB, solas o en combinación con la ?ß4, como se establece aquí mismo. Por lo tanto, se contempla de manera específica que las isoformas conocidas de la ?ß4, tales como la ?ß4a?3, ?ß9, ?ß??, ?ß? ?, ?ß412, ?ß13, ?ß14 ? ?ß15, así como las isoformas de la ?ß4 que aún no se han identificado, serán útiles en los métodos de la invención. Como tales, las isoformas de la ?ß4 son útiles en los métodos de la invención, incluyendo los métodos llevados a la práctica en un sujeto. La invención por lo tanto además provee composiciones farmacéuticas que comprenden la ?ß4, así como también las isoformas de ?ß4, tales como ?ß4?, ?ß9, ?ß??, ?ß? ?, ?ß412, ?ß13, ?ß14 y ?ß15, y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, otras proteínas que tienen capacidad de secuestrar o de unirse a la actina, o que pueden movilizar la actina o modular la polimerización de la actina, como se demostró en un ensayo adecuado de secuestro, unión, movilización o polimerización, o como se identificó mediante la presencia de una secuencia de aminoácidos que media la unión de la actina, tal como LKKTET, por ejemplo, pueden de manera similar ser empleadas en los métodos d e 1 a i nvención. T ales p roteínas i ncluyen a 1 a g elsolin, p roteína d e u nión dé la vitamina D (DBP), profilin, cofilin, adsevertin, propomiosin, fincilin, depactin, Dnasel, vilin, fragmin, severin, proteína de recubrimiento coronal, ß-actinin, y acumetin, por ejemplo. Como tales métodos incluyen aquellos que se practican en un sujeto, la invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden gelsolin, proteína de unión de la vitamina D (DBP), profilin, cofilin, depactin, Dnasel, vilin, fragmin, severin, proteína de recubrimiento coronal, ß -actinin, y acumetin como se establece aquí mismo. De esta manera, la invención incluye el uso de un polipéptido que inhibe la EB, el cual comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET (que puede estar dentro de su secuencia de aminoácidos primaria) y variantes conservativas de ésta. Como se utiliza aquí, el término "variante conservativa" o las variaciones gramaticales de ésta, denota el reemplazo de un residuo aminoácido por otro residuo biológicamente similar. Los ejemplos de las variantes conservativas incluyen el reemplazo de un residuo hidrofílico tal como isoleucina, valina, leucina o metionina, por otro, el reemplazo de un residuo polar por otro, tal como la substitución de arginina por lisina, ácido glutámico por ácido aspártico, o glutamina por asparragina, y similares. La ?ß4 ha sido ubicada en una cantidad de tejidos y tipos de células y, de esta forma, pueden agregarse a la composición agentes que estimulen la producción de la ?ß4, o que comprendan una composición para efectuar la producción de la ?ß4 proveniente de un tejido y/o una célula. Tales agentes incluyen miembros de la familia de factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidemial (EGF), factor beta de crecimiento de transformación (TGF-ß), factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF), timosina al (Tal) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Más preferiblemente, el agente es el factor beta de crecimiento de transformación (TGF-ß) u otros miembros de la súper familia del TGF-ß. Las composiciones de la ?ß4 de la invención pueden reducir los efectos de la EB efectuando el crecimiento del tejido conectivo a través del depósito de matriz extracelular, migración celular y vascularización de la piel. De acuerdo con una modalidad, los sujetos son tratados con un agente que estimula la producción en el sujeto de un péptido inhibidor de la EB como se definió anteriormente. Adicionalmente, pueden agregarse a la composición agentes que ayuden o que estimulen la reducción de la EB, conjuntamente con la ?ß4 o una isoforma de la ?ß4. Tales agentes incluyen agentes angiogénicos, factores de crecimiento, agentes que dirigen la diferenciación celular, agentes que promueven la migración de células y agentes que estimulan la provisión de material de matriz extracelular en la piel. Por ejemplo, y no a manera de limitación, puede agregarse ?ß4 o una isoforma de ?ß4 sola o en combinación con u no c ualquiera o m ás d e 1 os s iguientes agentes: V EGF, K GF, FGF, P DGF, T GF-ß, IGF-1, IGF-2, IL-1, protimosina a y timosina al en una cantidad efectiva. La invención también incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ?ß4 o una isoforma de ?ß4 en un portador farmacéuticamente aceptable. Tales portadores incluyen aquellos de la lista anterior con referencia a la administración parenteral.

La dosis real de reactivo, formulación o composición que sana o previene las ampollas, llagas y la degeneración de la piel que está asociada con la EB puede depender de muchos factores, incluyendo el tamaño y salud del sujeto. Sin embargo, las personas con conocimientos normales en la técnica pueden usar las enseñanzas descritas en los métodos y técnicas para la determinación de las dosis clínicas como se describe en el documento PCT US99/17282, supra, y las referencias que se citan aquí, para determinar la dosis apropiada de uso. Las formulaciones tópicas adecuadas incluyen ?ß4 o una isoforma de ?ß4 en una concentración dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 a 10% en peso, más preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a 0.1% en peso, más preferiblemente aproximadamente 0.05% en peso. Los planteamientos terapéuticos descritos aquí involucran varias rutas de administración o liberación de los reactivos o composiciones que comprenden a la ?ß4 u otros compuestos de la invención, incluyendo cualesquiera técnicas de administración convencionales (por ejemplo), pero no limitándose a, administración tópica, inyección local, inhalación o administración sistémica), a un sujeto. Los métodos y composiciones que utilizan o que contienen la ?ß4 u otros compuestos de la invención pueden ser formuladas en composiciones farmacéuticas mediante su mezclado con portadores o excipientes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. La invención incluye el uso de anticuerpos que interactúan con el péptido de la ?ß4 o f agmentos funcionales de ésta. Se proveen anticuerpos que consisten esencialmente de anticuerpos monoclonales acumulados con diferentes especificidades epitópicas, así como también distintas preparaciones de anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales son preparados a partir de fragmentos de la proteína que contienen antígeno, mediante métodos que se conocen bien por aquellos capacitados en la técnica como se describe en el documento PCT US99/17282, supra. El término anticuerpo como se utiliza en esta invención significa que incluye anticuerpos monoclonales y policlonales. En todavía otra modalidad, la invención provee un método para el tratamiento de un sujeto mediante la administración de una cantidad efectiva de un agente que regula la expresión del gene de la ?ß4. El término "regular" se refiere a la inhibición o supresión de la expresión de la ?ß4 cuando la ?ß4 está sobre expresada, y la inducción de la expresión de la ?ß4 cuando la ?ß4 está hipo expresada. El término "cantidad efectiva" significa aquella cantidad de agente de ?ß4 que es efectiva en la regulación de la expresión del gene de la ?ß4 resultando en la reducción de los síntomas de la ?ß4 asociados con la EB. Un agente que regula la expresión del gene de ?ß4 o de las isoformas de la ?ß4 puede ser un polinucleótido por ejemplo. El polinucleótido puede ser un antisentido, un agente triplex, o un ribosoma. Por ejemplo, puede ser utilizado un antisentido dirigido a la región del gene estructural o a la región del promotor de la ?ß4. En otra modalidad, la invención provee un método para la utilización de compuestos que regulan la actividad de la ?ß4. Los compuestos que afectan la actividad de la ?ß4 (por ejemplo, antagonistas y agonistas) incluyen péptidos, peptídoraiméticos, polipéptidos, compuestos químicos, minerales tales como cinc y agentes biológicos. Si bien no se está ligado a un teoría particular, se cree que la presente invención puede promover la curación o la prevención de ampollas, llagas y la degeneración de la piel asociada con la Epidermólisis Vesicular Hereditaria induciendo la desoxinucleotidil transferasa terminal (una polimerasa de ADN no dirigida por modelo), para disminuir los niveles de una o más de las citosinas o quimiosinas inflamatorias, y para actuar como un factor quimiotáctico para células endoteliales, y de esta manera promover la curación o prevención de los cambios degenerativos en la piel que son acarreados por la Epidermólisis Vesicular Hereditaria u otros factores degenerativos o ambientales.

Claims (18)

1. Novedad de la Invención 1. Un método de tratamiento para promover la curación o para prevenir la formación de ampollas, llagas o la degeneración de la piel que está asociada con la Epidermólisis Vesicular Hereditaria, el cual comprende la administración a un sujeto que necesita dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un polipéptido inhibidor de la Epidermólisis Vesicular Hereditaria, el cual comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET, o una variante conservativa de ésta, que tiene actividad de inhibición de la Epidermólisis Vesicular Hereditaria.
2. 2. El método de la reivindicación 1, en donde dicho polipéptido promueve el mejoramiento de la condición de la piel, incluyendo un aumento de la elasticidad de la piel de dicho sujeto.
3. 3. El método de la reivindicación 1, en donde dicho polipéptido comprende Timosina ß4 (?ß4), una variante con terminación N de la ?ß4, una variante con terminación C de la ?ß4, una isoforma de la ?ß4, ?ß4 oxidada o sulfóxido de ?ß4.
4. 4. El método de la reivindicación 1, en donde dicha composición es administrada sistémicamente.
5. 5. El método de la reivindicación 1, en donde dicha composición es administrada tópicamente.
6. 6. El método de la reivindicación 5, en donde dicha composición está en la forma de un gel, crema, pasta, loción, rocío, suspensión, dispersión, bálsamo, hidrogel, o formulación de ungüento.
7. 7. El método de la reivindicación 6, el cual además comprende cuando menos un agente que demora la liberación o que mejora la penetración de la ?ß4 dentro de un área que va a ser tratada.
8. 8. El método de la reivindicación 1, en donde dicho polipéptido es recombinante o sintético.
9. 9. El método de la reivindicación 1, en donde dicho polipéptido es un anticuerpo.
10. 10. El método de la reivindicación 8, en donde dicho anticuerpo es policlonal o monoclonal.
11. 11. Un método de tratamiento para promover la curación o para prevenir la formación de ampollas, llagas o la degeneración de la piel, asociada con la Epidermólisis Vesicular Hereditaria, el cual comprende la administración a un sujeto que necesita dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un agente que estimula la producción de un polipéptido inhibidor de la Epidermólisis Vesicular Hereditaria, el cual comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET, o una variante conservativa de ésta, que tiene actividad de inhibición de la Epidermólisis Vesicular Hereditaria.
12. 12. El método de la reivindicación 11, en donde dicho polipéptido es Timosina ß4.
13. 13. El método de la reivindicación 11, en donde dicho agente es un antagonista de Timosina ß4.
14. 14. Una composición para usarse para promover la curación o la prevención de la formación de ampollas, llagas o la degeneración de la piel, asociada con la Epidermólisis Vesicular Hereditaria, la cual comprende una cantidad efectiva de una composición que incluye un polipéptido inhibidor de la Epidermólisis Vesicular Hereditaria, el cual comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET, o una variante conservativa de ésta, que tiene actividad de inhibición de la Epidermólisis Vesicular Hereditaria.
15. 15. La composición de la reivindicación 14, en donde dicha composición comprende una variante de LKKTET con terminación N o C.
16. 16. La composición de la reivindicación 14, en donde dicha composición comprende KLKKTET o LKKTETQ.
17. 17. La composición de la reivindicación 14, en donde dicho polipéptido comprende ?ß4, una isoforma de la ?ß4, ?ß4 oxidada o sulfóxido de ?ß4.
18. 18. La composición de la reivindicación 14, la cual comprende un gel, crema, pasta, loción, rocío, suspensión, dispersión, bálsamo, hidrogel, o formulación de ungüento.