MXPA03009825A - Azaheterociclilmetil derivados de [1,4]-benzodioxanos condensados con oxaheterociclilo como agentes antidepresivos. - Google Patents

Abstract

Compuestos de formula (ver formula) utiles para el tratamiento de la depresion y otras enfermedades tales como trastorno obsesivo compulsivo, ataques de panico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ensiedad social, disfuncion sexual, trastornos de la alimentacion, obesidad, trastornos adictivos causados por abuso de etanol o cocaina y enfermedades relacionadas.

Description

AZAHETEROCICLILMETIL DERIVADOS DE OXAHETEROCICLO-CONDENSADO- [1, 4] -BENZODIOXANOS COMO AGENTES ANTIDEPRESIVOS Esta invención se refiere a azaheterociclilmetil derivados de oxaheterociclo-condensado- [1,4] -benzodioxanos como agentes antidepresivos, a procesos para su preparación, a métodos de uso de los mismos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la Invención La depresión mayor es un problema grave de salud que afecta a más del 5% de la población, con una prevalencia a lo largo de la vida del 15-20%. Los inhibidores de la recaptación de serotonina han tenido un éxito significativo en el tratamiento de la depresión y de enfermedades relacionadas y se encuentran entre los fármacos más recetados. Sin embargo, tienen un inicio lento de la acción, tardando a menudo varias semanas en producir su efecto terapéutico completo. Además, son eficaces en menos de dos tercios de los pacientes. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) son bien conocidos para el tratamiento de la depresión y otras afecciones. Los SSRI actúan bloqueando la recaptación neuronal de serotonina, con lo que aumentan la concentración de serotonina en el espacio sináptico, y de esta manera aumentan la activación de los receptores de serotonina postsinápticos . Sin embargo, aunque una sola dosis de un SSRI puede inhibir el transportador neuronal de serotonina, con lo cual se esperarla que aumentara la serotonina sináptica, se requiere un tratamiento a largo plazo antes de conseguir una mejoría clínica. Se ha sugerido que los SSRI aumentan los niveles de serotonina en las proximidades de los cuerpos celulares serotonérgicos y que el exceso de serotonina activa autorreceptores somatodendriticos , receptores 5-HT1¾, ocasionando una reducción en la liberación de serotonina en áreas principales del mesencéfalo. Esta retroalimentación negativa limita el aumento de serotonina sináptica que puede inducirse por antidepresivos. Un antagonista de 5-HT1A limitarla la retroalimentación negativa y mejoraría la eficacia del mecanismo de recaptación de serotonina. (Pérez, V., et al., The Lancet, 349:1594-1597 (1997) ) . Seria de esperar que tal terapia de combinación acelerara el efecto del inhibidor de la recaptación de serotonina . De esta manera, es muy deseable proporcionar compuestos mejorados que inhiban la recaptación de serotonina y que sean antagonistas del receptor de 5-????. Descripción de la Invención De acuerdo con esta invención, se proporciona un grupo de nuevos compuestos de la fórmula: I la que : R1, R3, R4, R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; Y es C=0 o C( 2)2 y Z es CH2, CH2C¾, CH=CH o R2, o Y y Z, tomados conjuntamente forman CR2=CH, N=CR2 o CR2=N; R2 y R6 son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es CR7 o N; Una línea discontinua representa un doble enlace opcional; y n es el número entero 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono. En otras realizaciones más preferidas de la presente invención, R1 es hidrógeno, halo o metoxi . En otras realizaciones preferidas de la presente invención, R2 es hidrógeno o alquilo inferior. Otras realizaciones más preferidas son compuestos de Fórmula I, en la que R2 es hidrógeno . R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono en algunas realizaciones preferidas de la presente invención. Aún más preferiblemente, R3, R4 y Rs se seleccionan entre hidrógeno, halógeno y ciano. R6 es preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior, R6 es aún más preferiblemente hidrógeno. Y es preferiblemente C(R2)Z/ donde Z es preferiblemente C¾, CH2CH2 o CH=CH o en otras realizaciones preferidas Y y Z, tomados conjuntamente, forman CR2=CH. X es preferiblemente CR7. Cuando X es CR7, R7 es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferiblemente R7 es hidrógeno, halógeno o ciano. Son realizaciones aún más preferidas de la presente invención aquellas en las que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; Y es C=0 o C(R2)2 y Z es CH2, CH2CH2 o CH=CH o Y y Z, tomados conjuntamente, forman CR2=CH; R2 es hidrógeno, o alquilo inferior; R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono, o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; n es el número entero 0 ó 1; y R6 y la linea discontinua se definen como anteriormente. Los más preferidos son los ejemplos en los que R1 es hidrógeno, halo o metoxi, Y es C(R2)2 y Z es C¾, CH2CH2 o CH=CH o Y y Z, tomados conjuntamente, forman CR2=CH; R2 es hidrógeno; R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo o ciano, R6 es hidrógeno, n es 0 y la línea discontinua en el azaheterociclo representa un doble enlace. Esta invención se refiere a los estereoisómeros R y S del aminometil-oxaheterociclo-condensado- [1,4] -benzodioxan, así como a mezclas de los estereoisómeros R y S . A lo largo de esta solicitud, el nombre del producto de esta invención, cuando la configuración del aminometil-oxaheterociclo-condensado- [1, ] -benzodioxan no se indica, se entiende que incluye los enantiomeros individuales R y S, así como mezclas de los dos. De acuerdo con la presente invención, se prefiere el estereoisómero S . Cuando se prefiere un estereoisómero, en algunas realizaciones puede proporcionarse sustancialmente sin el enantiómero correspondiente. De esta forma, el enantiómero sustancialmente sin el correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aisla o separa mediante técnicas de separación o se prepara sin el correspondiente enantiómero.

El término sustancialmente sin, como se usa en este documento, se refiere a que el compuesto es obtiene en una proporción sustancialmente mayor de un estereoisómero . En realizaciones preferidas, el compuesto se obtiene en al menos un 90% de un estereoisómero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto se obtiene en al menos un 99% en peso de un estereoisómero preferido. Los estereoisómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los especialistas en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o prepararse por los métodos descritos en este documento. Véase, por ejemplo, Jacques, et al.; Enantiomers , racemates and Resolutions ( illey Interscience, New York, 1981) ; ilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962) ; Wilen, S.H. Tables of resolving Agents and Qptical Resolutions página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Se apreciará que los tautómeros de los compuestos reivindicados pueden existir. Por lo tanto, la presente invención incluye las formas tautoméricas de los compuestos de la presente invención. Alquilo como se usa en este documento se refiere a una cadena de hidrocarbonada alifática e incluye cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Alcanamido como se usa en este documento se refiere a un grupo R-C(=0)-NH-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono . Alcanoiloxi como se usa en este documento se refiere al grupo R-C(=0)~0-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Alcanosulfonamido como se usa en este documento se refiere al grupo R-S(0)2-NH-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi, como se usa en este documento, se refiere al grupo R-O- , donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Carboxamido, como se usa en este documento, .se refiere al grupo -CO-MH2. Carboalcoxi como se usa en este documento se refiere al grupo RO-C(=0)-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Halógeno (o halo) como se usa en este documento se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo. Las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos conocidos aceptables similares. Los compuestos específicos de la presente son: 3- (l-{ [8-metil-2, 3-dihidrofuro [2, 3-f] [1 , 4] benzodioxin-2-il] metil} -1, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol ; 3- {l- [2, 3 , 8, 9-tetrahidrofuro [3 ,2-f] [1,4] benzodioxin-2-ilmetil] -1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil }-lH-indol ; 3-{l- [2, 3-dihidrofuro [3 ,2-f] [1 , 4] benzodioxin-2 -ilmetil] -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il}-lH-indol; 3- {1- [2 , 3 , 9, 10-tetrahidro-8H- [1,4] dioxino [2, 3-f] croraen-2-ilmetil] -1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil} -IH-indol; y 5-fluoro-3- {l- [2,3 , 9, 10-tetrahidro-8H- [1,4] dioxino [2,3-f] cromen-2-ilmetil] -1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil} -IH-indol, y sales farmacéuticas de los mismos. Esta invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en este documento que comprende uno de los siguientes : (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que R1, Y y Z son como se han definido en este documento y L es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico tal como metano- o tolueno-, con un compuesto de fórmula (III) : en la que la línea discontinua, X, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en este documento, para dar un compuesto de fórmula (I) ,-o (b) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable; o (c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando sea necesario en las reacciones descritas en este documento, los grupos sustituyentes/sitios reactivos pueden protegerse antes de la reacción y retirarse posteriormente. Los 2-azaheterociclilmetil-furo [3 , 2 -f] [1 , ] benzodioxanos de esta invención se preparan convenientemente como se ilustra a continuación. A menos que se indique otra cosa, las variables son como se han definido anteriormente. Específicamente, el 4-benciloxi-salicilaldehído apropiadamente sustituido se alquila con un bromuro o cloruro de alquilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico o carbonato potásico. El resto aldehido después se convierte en un fenol mediante la oxidación con un ácido meta-cloroperoxibenzoico (reacción de Baeyer Viliger) , seguido de escisión del éster de formiato resultante con metanol sobre alúmina básica. El fenol así obtenido después se elabora mediante alquilación con un haluro de glicidilo o tosilato en presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico y el producto se somete a una indisposición de Claisen en un disolvente con alto punto de ebullición a reflujo tal como mesitileno. La ciclación del producto de la redisposición de Claisen al benzodioxano se realiza por tratamiento con metanol y bicarbonato sódico. Después de la conversión del benzodioxan-2 -metanol en el tosilato con cloruro de p-tolueno-sulfonilo, diisopropiletilamina y dimetilaminopiridina catalítica, o en un haluro mediante tratamiento con trifenilfosfina y tetrabromuro o cloruro de carbono, la cadena lateral de alilo se escinde para dar un aldehido con peryodato sódico y tetróxido de osmio catalítico. Después de la reacción del aldehido para dar el alcohol con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de tetra-n-butilamonio y retirada del grupo protector de bencilo con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, se realiza la ciclación al dihidrofurano mediante una reacción de Mitsonobu con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo .

Esquema I La sustitución del haluro o tosilato con los aza eterociclos apropiados de la invención mediante calentamiento en un disolvente con alto punto de ebullición tal como dimetilsulfóxido da los compuestos del título de la invención en los que el heterociclo condensado es dihidrofurano . Como alternativa, la oxidación del producto de la ciclación de itsonobu con un agente oxidante tal como DDQ, seguido por sustitución del haluro o tosilato con el apropiado heterociclo da los compuestos del titulo de la invención en los que el heterociclo condensado es furano. La reacción del aldehido mencionado anteriormente con un reactivo de Gignard apropiado (R2 gBr) da el correspondiente alcohol secundario, que después de la desprotección y ciclación como se ha descrito anteriormente conduce a compuestos de la invención en los que R2 es alquilo. La oxidación del aldehido mencionado anteriormente al ácido carboxílico, usando un agente oxidante apropiado tal como un reactivo de Jones (Cr03/H2S04) , seguido de desprotección como se ha indicado anteriormente y ciclación en ácido conduce a los compuestos de la invención en los que Y es C=0. La esterificación del ácido carboxílico y el tratamiento del áster con exceso de reactivo de Grignard da un alcohol terciario, que, después de la desprotección como se ha indicado anteriormente y de la ciclación en ácido conduce a compuestos de la invención en los que el dihidrofurano está dialquilado. El furano condensado de la invención en el que R2 es metilo se prepara alternativamente por el procedimiento indicado más adelante en el que el 7~hidroxi-benzodioxan-2 -metanol apropiadamente sustituido está alquilado con2,3-dicloro-1-propeno en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico y la redisposición de Claisen se realiza por calentamiento a reflujo en un disolvente con un alto punto de ebullición tal como dietilanilina . Los regioisómeros así obtenidos se separan por cromatografía en columna sobre gel de sílice y el derivado de 8- (2-cloro-3-propeno) deseado se cicla para dar el furano por tratamiento con ácido trifluoroacético . la tosilación y reemplazo del tosilo con los azaheterociclos apropiados de la invención da los compuestos del título.

Esquema II Los piranos condensados de esta invención se preparan como se ilustra a continuación. El benzodioxan-2-metiltosilato de 7-benciloxi-8 -alilo descrito anteriormente se trata con borano en tetrahidrof rano, seguido de oxidación con peróxido de hidrógeno para producir el derivado de 3-hidroxipropilo . La desprotección del fenol Esquema III con hidrógeno sobre paladio sobre carbono y la ciclación con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo da el pirano sin sustituir. Como alternativa, la oxidación del alcohol con reactivo de Jones o cualquier otro reactivo de oxidación adecuado produce el ácido carboxílico que, después de la desprotección como se ha indicado anteriormente , se cicla a la lactona por tratamiento con el ácido apropiado. La esterificación del ácido carboxílico y el tratamiento del éster con exceso de reactivo de Grignard da el alcohol terciario que, después de la desprotección como se ha indicado anteriormente y de la ciclación en ácido, da el pirano sin sustituir. Como se ha indicado anteriormente, el reemplazo del tosilato con azaheterociclos apropiados de la invención da los compuestos del título de la invención. Los piranos insaturados (crómenos) se preparan por el método indicado a continuación. Específicamente, el tosilato de 7-hidroxibenzodioxan-2 -metilo apropi damente sustituido se alquila con un haluro de propargilo disustituido adecuado (por ejemplo, 3-cloro-3-metil-l-butina) bajo la influencia de una base tal como carbonato potásico o con un alcohol propargílico disustituido en condiciones de Mitsonobu. El éter resultante se redispone por calentamiento a reflujo en un disolvente con un alto punto de ebullición tal como dietilanilina para dar el cromeno directamente como una mezcla de isómeros posicionales . La separación de los regioisómeros por cromatografía en columna y el remplazo del tosilato con los azaheterociclos adecuados da los compuestos del título de la invención Esquema IV Los compuestos de la invención en los que el heterociclo condensado es isoxazol se preparan como se ilustra a continuación. El tosilato de 7-benciloxi-8-alilbenzodioxan-2 -metilo descrito anteriormente se trata con cloruro de bis (acetonitrilo) aladio (II) en cloruro de metileno a reflujo o benceno con el fin de efectuar una isomerización del doble enlace conjugado con el anillo aromático. la escisión de la olefina con tetróxido de osmio y peryodato sódico después produce el o-benciloxibenzaldeh£do que se desprotege como se ha indicado anteriormente por tratamiento con hidrógeno sobre paladio sobre carbono. La ciclación al isoxazol se realiza por tratamiento con ácido hidroxilamina-O-sulfónico y bicarbonato sódico. Como alternativa, el aldehido puede tratarse con el apropiado reactivo de Grignard y el alcohol secundario resultante oxidarse a una cetona con un agente de oxidación adecuado tal como clorocromato de piridinio o el reactivo de Swern. la desprotección como se ha indicado anteriormente y la ciclación con ácido hidroxilamina-O-sulfónico da el isoxazol sustituido con alquilo. Como se ha indicado anteriormente, el reemplazo del tosilato con los azaheterociclos apropiados de la invención da los compuestos del titulo de la invención.

Esquema V Los compuestos de la invención en los que el heterociclo condensado es oxazol se preparan como se ilustra a continuación. El o-benciloxibenzaldehído descrito anteriormente se trata con un agente de oxidación adecuado tal como el reactivo de Jones (Cr03/H2S0) para dar el correspondiente ácido carboxilico. El tratamiento del ácido con difenilfosforil azida y una base terciaria tal como diisopropiletilamina en t-butanol realiza una reacción de Curtius y da la correspondiente anilina protegida como el derivado de t-butoxicarbonilo (t-BOC) . El grupo t-BOC se retira en un ácido tal como ácido trifluoroacético y la ciclación al oxazol se realiza por calentamiento a reflujo en el apropiado orto éster. Como se ha indicado anteriormente, el remplazo del tosilato con los azaheterociclos apropiados de la invención da los compuestos del titulo de la invención.

Esquema VI Los salicilaldehídos , benzodioxanos y azaheterociclos apropiados a la química anterior con compuestos conocidos o pueden prepararse por un especialista en la técnica. Los compuestos de la invención pueden resolverse en sus enantiómeros por métodos convencionales o, preferiblemente, los enantiómeros individuales pueden prepararse directamente por sustitución de 3 -nitrobencenosulfonato o tosilato de (2R) - (-) -glicidilo (para la S benzodioxan metanamina) o 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2S) - (+) -glicidilo (para el enantiómero R) en lugar de epihalohidrina o tosilato de glicidilo racémico en los procedimientos indicados anteriormente . Análogamente a los antidepresivos análogos a fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de esta invención tienen la capacidad de bloquear la recaptación del neurotransmisor sertralina en el cerebro. Por lo tanto son útiles en el tratamiento de depresión y otras enfermedades tratadas comúnmente por la administración de antidepresivos inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (SSRI) tales como trastorno obsesivo compulsivo, ataques de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, disfunción sexual, trastornos de la alimentación, obesidad, trastornos de adicción causados pro el abuso de alcohol o cocaína y enfermedades relacionadas. Además, los compuestos de la invención tienen una gran afinidad y una actividad antagonista en receptores en el cerebro de serotonina 5-H XA. Ensayos clínicos recientes que emplean mezclas farmacéuticas (por ejemplo fluoxetina y pindolol) han demostrado un comienzo más rápido de eficacia antidepresiva para un tratamiento que combina actividad SS I y antagonismo de 5-HTIA (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M.B. Tome et al., 1997) . De esta forma, los compuestos de la invención son sumamente interesantes y útiles para tratar enfermedades depresivas . Se usó un protocolo similar al usado por Cheetham et al .

(Neuropharmacol . 32:737, 1993) para determinar la afinidad de los compuestos de la invención para el transportador de serotonina. La capacidad del compuesto para desplazar 3H-paroxetina de membranas corticales frontales de rata macho se determinó usando un aparato de filtración Tom Tech para separar la 3H-paroxetina unida de la libre y un contador allac 1205 Beta Píate® para cuantificar la radiactividad unida. Las Ki determinadas de esta forma con respecto a los antidepresivos clínicos convencionales son 1,96 nM para fluoxetina, 14,2 nM para imipramina y 67,6 nM para zimelidina. Se ha descubierto una correlación fuerte entre la unión de 3H-paroxetina en la corteza frontal de rata y la inhibición de la captación de 3H- serotonina . Se estableció una alta afinidad para el receptor 5-HTiA de serotonina ensayando la capacidad del compuesto reivindicado para desplazar [3H] 8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de serotonina 5-HT1A siguiendo una modificación del procedimiento de Hall et al . , J. Neurochem. 4_4, 1685 (1985) que utiliza células CHO transíectadas de forma estable con receptores 5HTiA humanos . Las afinidades de 5-HTiA para los compuestos de la invención se presentan más adelante como i . La actividad antagonista en receptores 5-HTXA se estableció usando un ensayo de unión 35S-GTPyS similar al usado por Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol . 109: 1120, 1993) , en el que se determinó la capacidad del compuesto de ensayo para afectar a la unión de 35S-GTPyS a membranas que contienen receptores 5-HTiA humanos clonados. Los agonistas producen un aumento en la unión mientras que los antagonistas no producen ningún aumento pero invierten los efectos del agonista convencional 8-OHDPAT. El efecto inhibidor máximo del compuesto de ensayo se representa como el I_max, mientras que su potencia se define por la CI50. • Los resultados de los tres procedimientos de ensayo experimentales convencionales descritos en los tres párrafos anteriores fueron como sigue: Afinidad Afinidad del Función 5- transportadora receptor 5- HT1A Compuesto KI (nM) KI (nM) CI50 /nM) ( Imax) Ejemplo 1 185,0 14,07 241,0 (62,0) Ejemplo 2 34,0 45,96 264,0 (66,0) Ejemplo 3 115,0 19,56 19,0 (61,0) Ejemplo 4 8,5 30,44 868,0 (100) Ejemplo 5 10,0 29,37 347,0 (100) De esta forma, los compuestos de esta invención son una combinación de inhibidores de la recaptación de la serotonina/antagonistas de 5-HTiA y son útiles para el tratamiento de enfermedades tratadas comúnmente por la administración de antidepresivos inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (SSRI) tales como depresión (incluyendo pero sin limitación trastorno depresivo principal, depresión infantil, distimia) , ansiedad, trastorno del pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual) , trastorno de falta de atención (con o sin hiperactividad) , trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo triclotilomania) , trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, crisis vasomotoras (sofocos) , adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual (incluyendo eyaculación precoz) y enfermedades relacionadas. De esta forma, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las enfermedades enumeradas en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, comprendiendo tales métodos proporcionar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención al mamífero en necesidad del mismo. Esta invención también engloba composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados de enfermedad del sistema nervioso central que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I, mezclas del mismo, y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo f rmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como se describe en Remingtons Pharmaceutical Scíencies, 17a edición, ed. Alfonso T. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) . Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los demás ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables . Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, ordenados o en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulacion. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el ingrediente activo dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta un 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón gelatina, celulosa, metil celulosa, carboxitnetil celulosa sódica, polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico . Pueden usarse vehículos líquidos para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención puede disolverse o suspenderse en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener aditivos farmacéuticamente adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente conteniendo aditivos como los indicados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis) . Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato etílico y miristato isopropílico . Los vehículos líquidos estériles se usan en composiciones en forma líquida estéril para administración parenteral . Pueden usarse composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración oral pueden estar en forma de composición líquida o sólida. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En tal forma, la composición se sub-divide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o sellos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o un comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma envasada. La cantidad proporcionada a un paciente dependerá de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o, al menos, mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir esto se define como una "cantidad terapéuticamente eficaz". La dosificación a usar en el tratamiento de un caso especifico debe determinarse subjetivamente por parte del médico encargado. Las variables implicadas incluyen la afección específica y el tamaño, la edad y el modelo de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial es de aproximadamente 5 mg al día con un aumento gradual en la dosis diaria a aproximadamente 150 mg al día, para proporcionar el nivel de dosificación deseado en el ser humano. Proporcionar, como se usa en este documento, significa directamente administrar un compuesto o una composición de la presente invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto activo o sustancia en el cuerpo. La presente invención incluye profármacos de compuestos de Fórmula I. El término "profármacos" como se usa en este documento significa un compuesto que se puede convertir in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I . En la técnica se conocen diversas formas de profármacos, por ejemplo, como se describe en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elseiver (1985); Widder, et al., (éd.), Methods in Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991) , Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y siguientes (1988) ; y Higuchi y Stella (eds) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) . Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de la invención. INTERMEDIO 1 {7- [ (2-Cloro-2-propenil) oxi] -2,3-dihidro-l,4-ber.zodioxin-2- il}metanol A una solución de 1,36 g (7,47 mmol) de (2S) - (7-hidroxi-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il) metanol en 50 mi de ?,?-dimetilformamida se le añadieron 0,36 g (9,0 mmol) de una dispersión de hidruro sódico al 60%/aceite mineral y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió 1,0 mi (11 mmol) de 2 , 3-dicloro-l-propeno y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 40 horas. El disolvente se retiró al vacío y se remplazó con 200 mi de cloruro de metileno. La solución se lavó con 50 mi de HC1 acuoso 0,1 N y con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío hasta aprox. 2 g de un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (d6-DMSO) : doblete 7,76 d (1 H) ; doblete 6,53 d (1 H) ; doblete de dobletes 6,45 d (1 H) ; doblete 5,66 d (1 H) ; doblete 5,48 d (1 H) ; singlete ancho 5,04 d (1 H) ; singlete 4,6 d (2 H) doblete de dobletes 4,25 d (1 H) ; multiplete 4,12 d (1 H) ; singlete 4,6 d (2 H) ; doblete de dobletes 4,25 d (1 H) ; multiplete 4,12 d (1 H) ; doblete de dobletes 3,92 d (1 H) ; multiplete 3,6 d (2 H) . INTERMEDIO 2 5- (2-Cloro-2-propenil) -3- (hidroximetil) -2 , 3-dihidro-l, 4- benzodioxin- 6 -ol Una solución de 1,1 g (4,3 mmol) de { (2S) -7- [ (2-cloro-2-propenil) oxi] -2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il Jmetanol en 60 mi de ?,?-dietilanilina se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de la refrigeración, la mezcla se diluyó con 250 mi de acetato de etilo y se extrajo ocho veces con porciones de 50 mi de HC1 acuoso 2 N. Después se lavó con 40 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado y con 50 mi de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío para dar 1,4 g de un aceite oscuro. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 0,5% en cloruro de metileno para dar 0,40 g del enantiómero (S) del compuesto del título, así como 0,39 g del producto de Claisen 6-sustituido, ambos en forma de aceites de color amarillo pálido. a? RMN (de-DMSO) . singlete 9,05 d (1 H) ; doblete 6,60 d (1H) ; doblete 6,30 d (1 H) ; doblete 5,10 d (1 H) ; multiplete 5,00 d (2 H) ; doblete 4,85 d (1 H) ; doblete de dobletes 4,15 (1 H) ; multiplete 4,08 d (1 H) ; doblete de dobletes 3,90 d (1 H) ; multiplete 3,55 d (2 H) ; singlete 3,50 d ( 2 H) . INTERMEDIO 3 [8-Metil-2, 3 -dihidrofuro [3/2-f] [1,4] benzodioxin-2-il] metanol Una solución de 0,40 g (1,6 mmol) de (3S) -5- (2-cloro-2-propenil) -3- (hidroxi-metil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ol en 70 mi de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. Después, el disolvente se retiró al vacio y se remplazó con 100 mi de metanol . Se añadió carbonato potásico (3,0 g, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas más a temperatura ambiente. Después, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta un residuo pardo al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente para dar 0,20 g (80%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. ¾ RMN (dg-DMSO) : doblete 6,94 d (1 H) ; doblete 6,71 d (1 H) ; singlete 6,48 d (1 H) ; triplete 5,07 d (1 H) ; doblete de dobletes 4,30 d (1 H) ,- multiplete 4,22 d (1 H) ; multiplete 4,00 d (1 H) ; multiplete 3,65 d (2 H) ; singlete 2,38 d (3 H) . INTERMEDIO 4 4-Metilbenceno sulfonato de [8-metil-2, 3-dih.idrofuro [3,2- £] [1, 4] benzodioxin-2-il] metilo A una solución de 0,20 g (0,90mmol) de [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidrofuro [3 , 2-f] [1 , 4] benzodioxin-2-il] metanol en 5,0 mi de piridina se le añadió 1,0 g (5,2 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo . La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas . El disolvente después se retiró al vacío y se remplazó con 200 mi de cloruro de metileno. La solución se lav con porciones de 100 mi HC1 acuoso 2 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio para dar un residuo pardo. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con 1:1 de cloruro de metileno/hexano como eluyente y las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar 0,28 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDC13) : doblete 7,79 d (2 H) ; doblete 7,30 d (2 H) ; doblete 6,86 d (1H) ; doblete 6,68 d (1 H) ; singlete 6,29 d (1 H) ; multiplete 4,48 d (1 H) ; multiplete 4,26 d (3 H) ; doblete de dobletes 4,06 d (1 H) ; singlete 2,43 d (3 H) ; singlete 2,41 d (3 H) . EJEMPLO 1 3- [8- etil-2, 3-dihidrofuro [2,3-f] [1, 4] benzodioxin-2 - il]metil}-l,2, 3, 6-tetrahidro-4-piridin.il) -IH-indol A una solución de 0,28 g (0,75 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidrofuro [3 , 2-f] [1, 4] benzodioxin-2-il] metilo y 0,45 g (2,3 mmol) de 3- (1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -IH-indol en 10 mi de 1:1 de tetrahidrofuran/dimetilformamida se le añadieron 1,5 g (1,1 mmol) de carbonato potásico y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano al 50%/acetato de etilo para dar 0,13 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo, p.f. 198-200°C. Análisis elemental para: C25H24 2O3 · 0 , 60 ¾0 calculado: C, 73,01; H, 6,18, N, 6,81 Encontrado: C, 73,38; H, 5,97, N, 7,40. INTERMEDIO 5 2 -Aliloxi-4 - (benciloxi) benzaldehído Una solución de 45,8 g (0,20 mol) de 2-hidroxi-4- (benciloxi) benzaldehído en 250 mi de dimetilformamida se añadió gota a gota durante 1 hora a una suspensión de 10,6 g (0,26 mol) de una dispersión de hidruro sódico al 60%/aceite mineral en 100 mi de dimetilformamida . La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente y después se añadieron 28 mi (0,33 mol) de bromuro de alilo en 30 mi de dimetilformamida . La reacción se calentó a 60 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente después se retiró al vacío y se remplazó con 500 mi de acetato de etilo. Esta solución se lavó con porciones de 500 mi de HCl acuoso 2 N, y carbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar 53,6 g (100%) de los compuestos del título en forma de un sólido amarillo pálido. XH R (ds-DMSO) : singlete 10,2 d (1 H) ; doblete de dobletes 7,65 d (1 H) ; multiplete 7,40 d ((5 H) ; doblete 6,80 d (1 H) ; doblete de dobletes 6,75 d (1 H) ; multiplete 6,05 d (1 H) ; doblete de dobletes 5,45 d (1 H) ; doblete de dobletes 5,30 d (1 H) ; singlete 5,20 d (2 H) ; multiplete 4,70 d (2 H) . INTERMEDIO 6 2-Aliloxi-4- (benciloxi) fenol Una solución de 53,6 g (0,20 mol) de 2-aliloxi-4- (benciloxi) benzaldehído en 500 mi de cloruro de metileno se añadió una solución de 90 g (~0,3 mol) de ácido m-cloroperoxibenzoico al 57-86% en 500 mi de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . Después se · diluyó hasta 2 1 con cloruro de metileno y se lavó 4 veces con porciones de 500 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio hasta un aceite pardo. Éste se redisolvió en 1 1 de metanol, se añadieron 110 g de alúmina básica y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La alúmina se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar 50 g de un sólido amarillo. El sólido bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/cloruro de metileno como eluyente para dar 33 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 62°C. Análisis elemental para: 0?6??6?3 Calculado : C, 74,98; H 6,29 Encontrado : C, 75,27; H, 6,31 INTERMEDIO 7 2 - { [2- (Aliloxi) -4- (benciloxi) fenoxi]metil}oxirano Se lavó hidruro sódico (4,3 g, 0,11 mol de una dispersión en aceite mineral al 60%) , con hexano y se suspendió con 100 mi de ?,?-dimetilformamida. A esta solución se le añadió una solución de 24,5 g (0,10 mol) de 2 -aliloxi-4- (benciloxi) fenol en 100 mi de DMP . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadieron 22,8 g (0,10 mol) de tosilato de (2R)-(-)-glicidilo. La mezcla se calentó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y después a 35 °C durante 15 horas. El disolvente se retiró al vacío y se reemplazó con 800 mi de cloruro de metileno. La solución resultante se lavó con 200 mi de agua y el agua se extrajo de nuevo con 200 mi de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 400 mi de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío hasta un sólido pardo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio 28,5 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de una sólido blanco. Análisis elemental para: Ci9H2o04 Calculado: C, 73,06; H 6,45 Encontrado : C, 72,67; H, 6,50 INTERMEDIO 8 [8 -Alil-7 - (benciloxi) -2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzodioxin-2- il] metanol Una solución de (2S) -2- { [2- (aliloxi) -4- (benciloxi) feniloxi] metil}oxirano (28,5 g, 91,3 mmol) en 1 1 de mesitileno se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. El disolvente después se retiró al vacio y se reemplazó con 500 mi de etanol. Se añadió bicarbonato sódico (25,0 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla se filtro, el etanol se retiró al vacío y se añadieron 500 mi de cloruro de metileno. Esta solución se lavó con porciones de 500 mi de agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite oscuro. Éste se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente para dar 15,6 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de una aceite castaño. ¾ RMN (CDC13) : multiplete 7,4 d (5 H) ; doblete 6,7 d (1 H) ; doblete 6,5 d (1 H) ; multiplete 6,0 d (1 H) ; singlete 5,05 d (2 H) ,- multiplete 5,0 d (2 H) ; multiplete 4,3 d (2 H) ; doblete de dobletes 4,1 d (1 H) ; doblete de dobletes 3,8 d (2 H) ; multiplete 3,5 d (2 H) , singlete ancho 1,9 d (1 H) .

INTERMEDIO 9 4-Metilbencenosulfonato de [8-alil-7- (benciloxi) -2 , 3 -dihidro- 1, -benzodioxin-2 -il] metilo A una solución de 15,6 g (50,0 mmol) de [ (2S) -8-alil-7- (benciloxi) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metanol en 100 mi de cloruro de metileno se le añadieron 26,3 mi (0,15 mol) de N,N-diisopropiletilamina, 0,63 g (5 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 14,25 g (75,0 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo . La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Después, el disolvente se retiró al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente. La combinación de las fracciones del producto y la concentración al vacío dio 18,0 g (77%) del enantiómero ( ) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 76-77°C. 7Análisis elemental para: C26¾606S Calculado : C, 66,93; H 5,62 Encontrado : C, 67,22; H, 5,53 INTERMEDIO 10 4-Metilbencenosulfonato de [7- (benciloxi) -8- (2-hidroxietil) - 2 , 3 -di idro-1,4 -benzodioxin-2-il] metilo A una solución de 3,9 g (8,4 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [ (2R) -8-alil-7- (benciloxi) -2 ,3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il] metilo en 300 mi de tetrahidrofurano se le añadieron 1,8 mi (0,30 mmol) de tetróxido de osmio acuosos al 4%. La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos y después se añadió gota a gota durante un período de 30 minutos una solución de 9,0 g (40 mmol) de peryodato sódico en 75 mi de agua. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Después se añadió acetato de etilo (400 mi) y la solución se lavó dos veces con porciones de 300 mi de agua y con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 2,8 g de un aceite incoloro. El aceite se redisolvió en 100 mi de cloruro de metileno, se añadieron 3,0 g (12 mmol) de borohidruro de tetra-n-butilamonio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El exceso de agente de reducción se destruyó después por la adición cuidadosa de 200 mi de HCl acuoso 1 N, la fase orgánica se retiró en un embudo de decantación y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 100 mi de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 250 mi de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice primero con cloruro de metileno y después con metanol al 2% en cloruro de metileno, para dar 2,3 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de una aceite incoloro. XH RM (CDC13) : doblete 7,8 d (2 H) ; multiplete 7,4 d (5 H) ; doblete 7,37 d (2 H) ; doblete 6,65 d (1 H) ; doblete 6,45 d (1 H) ; singlete 5,0 d (2 H) ; multiplete 4,43 d (1 H) ; multiplete 4,2 d (3 H) ; doblete de dobletes 4,0 d (1 H) ; triplete 3,73 d (2 H) , triplete 2,9 d (2 H) ; singlete 2,43 d (3 H) , singlete ancho 1,65 d (1 H) . INTERMEDIO 11 -Metilbencenosulfonato de 2.3.8.9-tetrahidrofuro [3,2- f] [l,4]benzodioxin-2-ilmetilo Una solución de 2,3 g (4,9 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [ (2R) -7- (benciloxi) -8- (2-hidroxietil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2 -il] metilo en 100 mi de metanol se añadió a una suspensión de 040 g de paladio al 10% sobre carbono en 30 mi de metanol en un recipiente de hidrogenación Parr de 500 mi. La mezcla se trató con 50 psi de hidrógeno sobre un agitador Parr durante 15 horas . El catalizador después se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para dar 1,72 g de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en 100 mi de benceno, se añadieron 2,1 g (8,0 mmol) de trifenilfosfina y 1,6 g (8,0 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno, eluyente para dar 1,25 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 95-96°C. Análisis elemental para: Ca8H1806S Calculado: C, 59,66; H 5,01 Encontrado : C, 59,78; H, 5,02 EJEMPLO 2 3-{l-[2,3,8,9-Tetrahidrofuro [3 , 2-f] [1,4] benzodioxin-2 - ilmetil] -1,2,3, 6-tetrahidro- -piridinil} - lH-indol Una solución de 0,65 g (1,8 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R) -2 , 3 , 8 , 9-tetrahidrof ro [3 , 2-f] - [1, 4] -benzodioxin-2-ilmetilo y 1,0 g (5,0 mmol) de 3- (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -??-indol en 10 mi de DMSO se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 4 horas. Después de haber enfriado la reacción a temperatura ambiente, se añadieron 400 mi de acetato de etilo y la solución se lavó con porciones de 250 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para dar 0,32 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un sólido de color oro, p.f. 207-209°C. Análisis elemental para: C24H24 2O3 · 0 , 50 ¾0 Calculado: C, 72,52; H, 6,34, N, 7,05 Encontrado: C, 72,87; H, 5,99, N, 7,12 INTERMEDIO 12 4-Metilbencenosulfonato de 2 , 3 -dihidrofuro [3,2- £] [1/ 4] benzodioxin-2-ilmetilo Una solución de 0,54 g (0,67 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2 ) -2 , 3 , 8 , 9-tetrahidrofuro [3 , 2-f] - [1,4] benzodioxin-2 -ilmetilo y 0,46 g (2,0 mmol) de 2,3-dicloro-5 , 6-diciano-l , 4-benzoquinona en 20 mi de benceno se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar 0,40 g del enantiómero ( ) del compuesto del título en forma de un sólido castaño. ¾ RMN (CDC13) : doblete 7,8 d (2 H) ; doblete 7,52 d (1 H) ; doblete 7,3 d (2 H) ; doblete 6,95 d (1 H) ; doblete 6,8 d (1 H) ; doblete 6,65 d (1 H) ; multiplete 4,5 d (1 H) ; multiplete 4,25 d (3 H) ; doblete de dobletes 4,1 d (1 H) ; singlete 2,4 d (3 H). EJEMPLO 3 3-{l- [2,3-Dihidrofuro [3,2-f] [l,4]benzodioxin-2-ilmetil] - 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il} -lH-indol Una solución de 0,40 g (1,1 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R) -2 , 3-dihidrofuro [3 , 2-f] - [1 , 4] -benzodioxin-2-ilmetilo y 1,0 g (5,0 mmol) de 3- (1,2, 3,6-tetrahidro-4-piridinil) -??-indol en 10 mi de D SO se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 4 horas. Después de haber enfriado la reacción a temperatura ambiente, se añadieron 400 mi de acetato de etilo y la solución se lavó con porciones de 250 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para dar 0,27 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 208-209°C. Análisis elemental para : C24H22N2O3 -0,25 H20 Calculado : C, 73,73; H, 5,80, N, 7,17 Encontrado: C, 73,87; H, 5,57, N, 7,17 INTERMEDIO 13 4-Metilbencenosul£onato de [7- (benciloxi) -8- (3- hidroxipropil) -2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metilo A una solución de 4,46 g (9,6 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [ (2R) -8-alil-7- (benciloxi) -2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il] metilo en 30 mi de tetrahidrofurano a -10 °C se le añadieron 21 mi (21 mmol) de borano 1 M/tetrahidrofurano . Se dej ó que la solución alcanzara la temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 días . Se añadió cuidadosamente bicarbonato sódico acuoso saturado (50 mi) seguido de 2,5 mi de peróxido de hidrógeno al 30%. La mezcla agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, después se extrajo con 3 porciones de 60 mi de éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio para dar 4,87 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de una aceite incoloro. ¾ RMN (CDCl3) : doblete 7,8 d (2 H) ; multiplete 7,4 d (5 H) ; doblete 7,35 d (2 H) ; doblete 6,65 d (1 H) ; doblete 6,45 d (1 H) ; singlete 5,0 d (2 H) ; multiplete 4,45 d (1 H) ,- doblete de dobletes 4,0 d (1 H) ,- triplete 3,5 d (2 H) , doblete de tripletes 2,73 d (2 H) ; singlete 2,45 d (3 H) , multiplete 1,75 d (2 H) . INTERMEDIO 14 4-Metilbencenosulfonato de 2 , 3, 9, 10-tetrahidro-8H- [1,4] dioxino [2,3-f] cromen-2 -ilmetilo Una solución de 2,0 g (4,1 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [ (2R) -7- (benciloxi) -8- (3-hidroxipropil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2 -il] metilo en 100 mi de metanol se añadió a una suspensión de 0,30 g de paladio al 10% sobre carbono en 30 mi de metanol en un recipiente de hidrogenación Parr de 500 mi. La mezcla se trató con 50 psi de hidrógeno sobre un agitador Parr durante 15 horas . El catalizador después se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para dar 1,6 g de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en 100 mi de benceno, se añadieron 2,1 g (8,0 mmol) de trifenilfosfina y 1,6 g (8,0 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días . Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente para dar 1,2 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (CDC13) : doblete 7,8 d (2 H) ; doblete 7,35 d (2 H) ; doblete 6,6 d (1 H) ; doblete 6,35 d (1 H) ; multiplete 4,4 d (1 H) ; multiplete 4,2 d (3 H) ; triplete 4,1 d (2 H) ; doblete de dobletes 4,0 d (1H) ; multiplete 2,55 d (2 H) ; singlete 2,45 d (3 H) ; multiplete 1,9 d (2 H) . EJEMPLO 4 3-{l- [2,3,9,10-Tetrahidro-8H- [1,4] dioxino [2,3-f] cromen-2- ilmetil] -1,2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil} -lH-indol Una solución de 0,55 g (1,5 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R) -2 , 3 , 9 , 10-tetrahidro-8H- [1 , 4] -dioxino- [2, 3-f] cromen-2 -ilmetilo y 1,0 g (5,0 mmol) de 3- (1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -??-indol en 10 mi de D SO se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 4 horas. Después de haber enfriado la reacción a temperatura ambiente, se añadieron 400 mi de acetato de etilo y la solución se lavó con porciones de 250 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para dar 0,30 g de material que estaba contaminado con un material ligeramente menos polar. Una segunda cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 0 , 5%/cloroformo dio 0,21 g del producto deseado en forma de una espuma amarilla pálida. Esto se trituró con isopropanol caliente para dar 0,070 g del enantiómero (S) del compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 186-187°C. Análisis elemental para: C25H26N2O3 ¦ 0 , 15 H20 Calculado: C, 74,11; H, 6,54, N, 6,91 Encontrado: C, 74,12; H, 6,54, N, 6,82 EJEMPLO 5 5-Fluoro-3-{l- [2 , 3 , 9, 10 - tetrahidro- 8H- [1,4] dioxino [2, 3- f] cromen-2-ilmetil] -1,2,3, 6-tetrahidro- -piridinil}-lH-indol Una solución de 0,55 g (1,5 mmol) de ,4-metilbencenosulfonato de (2R) -2 , 3 , 9, 10-tetrahidro-8H- [1, 4] -dioxino- [2 , 3-f] cromen-2-ilmetilo y 1,0 g (4,6 mmol) de 5-fluoro-3- (1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol en 10 mi de DMSO se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 6 horas . Después de haber enfriado la reacción a temperatura ambiente, se añadieron 400 mi de acetato de etilo y la solución se lavó con porciones de 250 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 0,5% en cloroformo para dar 0,34 g del producto deseado en forma de una espuma amarilla pálida. Esto se cristalizó en etanol con la adición de 0,10 g de ácido fumárico para dar 0,24 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 205-206°C. Análisis elemental par : C25H25FN2O3 -0,50 CH0 -0,50 ¾0 Calculado: C, 66,52; H, 5,79, N, 5,75 Encontrado : C, 66,58.; H, 5,64, N, 5,51

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I : t en la que : R1, R3, R4, R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,- Y es C=0 o C(R2)2 y Z es C¾, CH2CH2/ CH=CH o NR2, o Y y Z, tomados conjuntamente forman CR2=CH, N=CR2 o CR2=N; R2 y R6 son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es CR7 o N; Una línea discontinua representa un doble enlace opcional; y n es el número entero 0 , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, hidroxi , halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la Reivindicación 2 , en el que R2 es hidrógeno o alquilo inferio .

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R6 es hidrógeno o alquilo inferior .

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y es C(R2)2-

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es CR7.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y y X, tomados conjuntamente, son CR2=CH.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es hidrógeno.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es el número entero 0 ó

11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxaraido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; n es el número entero 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que X es CR7 y R7 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono .

13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, halo o metoxi, R2 y R6 son hidrógeno, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo o ciano, n es 0 y la línea discontinua representa un doble enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

14. Un compuesto de la reivindicación 13, en el que X es CR7 y R7 es hidrógeno, halo o ciano.

15. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-(l-{[8-metil-2 , 3-dihidro-furo [2 , 3 -f] [1,4] enzodioxin-2 -il] metil } - 1, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-{l- [2,3,8, 9-tetrahidrofuro- [3 , 2-f] [1 , 4] benzodioxin-2-ilmetil] - 1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil} -??-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-{l[2,3-dihidrofuro[3,2-f] - [1,3] -benzodioxin-2-ilmetil] -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il] -??-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-{l-[2,3, 9, 10-tetrahidro-8H- [1,4] -dioxino [2 ,3-f] cromen-2-ilmetil] -1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil}-lH-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de la reivindicación 1, que es 5-fluoro-3-{l- [2, 3 , 9,10-tetrahidro-8H- [1,4] -dioxino [2, 3-f] cromen-2 -ilmetil] -1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil }-lH-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un método para tratar un sujeto de una afección seleccionada entre el grupo compuesto por depresión, ansiedad, trastorno del pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de falta de atención, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación, crisis vasomotoras, adicción a la cocaína y al alcohol y disfunción sexual que comprende proporcionar al sujeto que sufre tal afección una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El método de la reivindicación 20, en el que la afección es depresión.

22. El método de la reivindicación 21, en el que la afección es trastorno obsesivo compulsivo, ataques de pánico, trastorno de ansiedad generalizada o trastorno de ansiedad social . 23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable .

23. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende uno de los siguientes : (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que R1 , Y y Z son como se han definido en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico tal como metano- o tolueno-, con un compuesto de fórmula (III) : en la que la línea discontinua, X, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula (I) ; o (b) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.