MXPA03009236A - Disminucion intermitente de niveles de cortisol y otras hormonas adrenales, como tratamiento de condiciones clinicas asociadas con concentraciones anormales de tales hormonas. - Google Patents

Abstract

Se describe el uso de un compuesto de formula (I) o un ester de 3-enol alcanoato de 1 a 4 atomos de carbono del mismo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento intermitente de una condicion de un mamifero humano o no humano en el cual, tal mamifero tiene una concentracion en el suero anormalmente alta de una hormona adrenal: en donde R1, R2, R5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrogeno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; R3 es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 atomos de carbono o alquinilo de 1 a 4 atomos de carbono; R4 es hidroxi, alcanoiloxi de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo de la formula (II) o (III). En donde R7 es (CH2)n, en donde n es un numero entero de 0 a 4, R8 es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, hidroxi o NH2 y R9 y R10 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrogeno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono y R3 y R4 conjuntamente son oxo, etilendioxi o propilendioxi. La invencion tiene beneficios practicos para el tratamiento del hombre y otros animales con enfermedades asociadas con la produccion anormal de esteroides suprarrenales. La invencion tambien muestra que la supresion sostenida de loa hormona adrenal no es requerida para lograr aliviar los sintomas en estas condiciones.

Description

DISMINUCION INTERMITENTE DE NIVELES DE CORTISOL Y OTRAS HORMONAS ADRENALES, COMO TRATAMIENTO DE CONDICIONES CLÍNICAS ASOCIADAS CON CONCENTRACIONES ANORMALES DE TALES HORMONAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con el uso de un grupo de compuesto químicamente activos para provocar la disminución intermitente de concentraciones en la sangre de hormonas adrenales y mediante esto tratar los síntomas de condiciones clínicas asociadas con las concentraciones anormales de tales hormonas. Los protocolos médicos y veterinarios aceptados previamente para el tratamiento requerían la disminución sostenida de concentraciones en el suero de estas hormonas con el fin de obtener una respuesta clínica . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una producción incrementada de hormonas por las glándulas adrenales es responsable de una variedad de condiciones clínicas en el hombre y otros animales. La exposición prolongada de cada tejido en el cuerpo a un exceso de cortisol produce síndrome de Cushing (CS) . Las causas endógenas del síndrome de Cushing son (1) el hipercortisolismo en los que se incluyen la enfermedad de Cushing dependiente de la adrenocorticotropina (ACTH) , que resulta de la secreción excesiva de corticotropina (ACTCH) por un adenoma pituitario, Ref.: 150873 tumores que producen ACTH ectópico. Los tumores que producen hormona de liberación de cortico ropina (CRH) y (2) síndrome de Cushing independiente de ACTH, en los que se incluyen tumores benignos o malignos adrenales que producen cortisol e hiperplasia adrenal rara. La incidencia del síndrome de Cushing dependiente de ACTH debido a las causas endógenas es aproximadamente el 60%, en el cual, la secreción de ACTH pituitaria autónoma es responsable del 95% y el resto son tumores que producen ACTH ectópicos . Los tumores que segregan cortisol son responsables por aproximadamente el 40% de las causas endógenas, en las cuales el adenoma benigno es el 90% y el carcinoma adrenocortical es aproximadamente 10%. Los síntomas clásicos del síndrome de Cushing incluyen ganancia de peso central (abdominal) y un cambio típico en apariencia, adelgazamiento de la piel, debilidad muscular, amenorrea, poliuria y polidipsia, resistencia a la insulina, hipertensión, depresión, psicosis e insomnio. Adem s, los pacientes con hipercortisolemia crónica debido al síndrome de Cushing pueden exhibir disfunción cognoscitiva en un patrón similar a aquel visto en la enfermedad de Alzheimer (Starkman MM, et. al., Biol . Psychiatry 1992, Noviembre 1; 32 (9): 756-65) . Muchos de los cambios vistos en el síndrome de Cushing son muy similares a aquellos vistos en el proceso de envejecimiento. Esto ha conducido a algunos a postular que un nivel de cortisol elevado ó una sensibilidad alterada a los glucocorticoides es responsable, por lo menos en parte, de los cambios vistos en los anci nos. Se ha sugerido que mucho de los cambios vistos en el proceso de envejecimiento son una forma de "pseudoenfermedad de Cushing" . En un estudio de Van Cauter, et . al. (J". Clin Endocrinol Metab 1996, Julio; 81(7): 2468-73), un total de 177 perfiles temporales de cortisol en el plasma de individuos normales (90 hombres y 87 mujeres) , de 18-83 años de edad fueron analizados. Doce parámetros que cuantifican los niveles promedio, valor y sincronización de máximo de la mañana y nadir nocturno, amplitud del ritmo circadiano e inicio y final de periodo quiescente fueron calculados para cada perfil individual. Tanto en hombres como en mujeres, los niveles de cortisol promedio se incrementaron por 20-50% entre los 20-80 años de edad. Las mujeres premenopáusicas tuvieron niveles promedio ligeramente menores que los hombres en el mismo intervalo de edad, principalmente debido al máximo de la mañana inferior. El nivel de nadir nocturno se incrementó progresivamente con el envejecimiento en ambos sexos. Una elevación relacionada con la edad en la acrofase de la mañana ocurrió en mujeres pero no en hombres. La ritmicidad diurna de secreción de cortisol fue conservada en la edad avanzada, pero la amplitud relativa fue amortiguada y la sincronización de la elevación circadiana fue elevada. Concluyeron que son efectos específicos del género marcado del envejecimiento en los niveles de variación diurna de la actividad adrenocorticotrópica humana, consistente con la hipótesis del "uso y desgarramiento" de la exposición durante la vida a la tensión. Sugirieron que las alteraciones en la amplitud circadiana y fase podrían estar involucradas en la etiología de los desordenes del sueño en las personas de edad avanzada. Sin embargo, la elevación en los niveles de cortisol puede no ser una característica universal en los ancianos como se indica en Lupien, et . al., (Neurobiol Aging, Enero-Febrero 1996; 17 (1): 95-105) en el cual un grupo de 51 sujetos voluntarios de edad avanzada saludables participaron en un estudio longitudinal de 3 a 6 años de niveles de cortisol basal . Se demostró que los niveles de cortisol se incrementaban con los años en un subgrupo, disminuían en otro y permanecían estables en el tercero. Sin embargo, en pacientes que demostraron una elevación en niveles de cortisol con el tiempo, hubo una correlación posible entre la respuesta a un cuestionario de obsesión/compulsión y la velocidad de elevación de cortisol. Estos autores concluyeron que sus resultados fueron consistentes con estudios en animales que demuestran la existencia de subpoblaciones de ratas envejecidas que difieren en actividad hipotalamo-pituitaria-adrenal y eficiencia cognoscitiva. No solamente los niveles de cortisol tienen a elevarse con la edad sino que el ritmo circadiano de la producción de cortisol es también alterada con el paso de los años. Milcu, et. al., (Endocrinologie, Enero-Marzo de 1978; 16 (1): 29-39) examinó los ritmos circadianos del cortisol en el plasma con 5 personas entre 70 y 100 años de edad y los comparó con 5 personas de edades entre 17 y 38 ' años. Los resultados mostraron que el ritmo circadiano en el cortisol en el plasma cambia con la edad. Los fenómenos característicos encontrados fueron una tendencia hacia reducir las diferencias cuantitativas por hora, comparativamente más marcadas entre 90 y 100 años, anticipación del nivel máximo de cortisol de 08.00 horas a 04.00 horas en el grupo de 71 a 80 años y en el grupo de 00.00 horas en algunos de los sujetos mayores de 80 años. Un ritmo circadiano normal fue encontrado en 2 de los 25 casos examinados. Los cambios en los ritmos circadianos del cortisol mostraron que los sistemas de regulación son también deteriorados en el proceso de envejecimiento. Es posible que el insomnio de temprano en la mañana de los envejecidos pueda ser debido a esta anticipación en la secreción de cortisol . Debido a que el exceso de glucocorticoide está asociado con los daños hipocampales en animales y el hipocampo participa en el aprendizaje y memoria, las relaciones entre el volumen de formación hipocampal (HF) , disfunción de memoria y niveles de cortisol fue explorado en 12 pacientes con síndrome de Cushing. Después de formación de imagen por resonancia magnética, el volumen de HF fue determinado utilizando la suma digital de seguimientos de bola de rastreo de giros dentales, hipocampos apropiados y subículo, corrigiendo el volumen intracraneal total. Para el 25% de los pacientes, el volumen de HF cayó fuera de los intervalos de confianza de 95% para el volumen del sujeto normal dado en la literatura. Además, hubo correlaciones significativas y específicas entre el volumen de HF y las formulaciones para el aprendizaje asociado apareado verbal , recuerdo verbal y recuerdo verbal corregido para plena escala IQ (r = 0.57 a 0.70, p < 0.05). el volumen de HF fue correlacionado negativamente con los niveles de cortisol en el plasma (r = 0.73, p < 0.05) . Estos estudios sugieren una asociación entre el volumen de HF reducido, disminución de memoria y cortisol elevado en pacientes con CS . Así, los cambios vistos en los pacientes con CS son considerados debidos a los efectos dañinos de los niveles de cortisol elevados. El tratamiento de CS está basado en reducir los niveles de cortisol elevados, ya sea al retirar la fuente de la producción incrementada o al bloquear la síntesis de cortisol en el adrenal. El objetivo es reducir el nivel promedio durant el día a 300 - 400 nmol/1, equivalente a la producción normal (Internal Medicine 2nd edition, editors J Kumar and M. L. Clarck capítulo 16, p. 815) . La enfermedad de Cushing ocurre en muchas especies animales también como en el hombre. En los perros, la enfermedad está caracterizada por ganancia de peso, letargía, diabetes, espesamiento grueso de cabello, poliuria y polidipsia. Es quizás una enfermedad más común en ciertas razas de perro que en los humanos. En ciertas razas de perros pueden ocurrir cambios en los niveles de hormona adrenal y/o gonadal que pueden provocar una forma de alopecia de inicio adulto, alopecia X. El enlace de esta enfermedad con anormalidades de hormona adrenal han sido bien establecidas, con la condición también llamada hiperplasia adrenal congénita. El síndrome semejante a Cushing e hiposomatotropismo de inicio adulto. Los perros afectados son saludables excepto por los cambios en el pelo y piel . La alopecia X ocurre en su mayoría principalmente en las razas nórdicas. Perros tales como pomeranianos, chow chow, spaniels water Irish, perros esquimales y poodles. La alopecia usualmente se desarrolla en perros adultos jóvenes entre 1 y 2 años de edad y puede ocurrir ya sea en un sexo u otro . Un patrón cinético de caída de pelo sobre el tronco y muslos es típica y puede estar asociada con la hiperpigmentación intensa. Las anormalidades anormales asociadas con la alopecia X varían entre las razas; ocurre la esteroidogénesis alterada en poodles miniatura afectados y pomeranianos con concentraciones de cortisol en la sangre y urinaria y de 17 hidroxi progesterona (17 OHP) incrementadas. En los keeshonds alopécicos hay un nivel incrementado de 17 OHP y nivel de estradiol en la sangre incrementado. En los chows alopécicos y water spaniels irlandeses hay concentraciones incrementadas de 17 OHP. Los caballos, especialmente los caballos de edad avanzada, pueden también desarrollar una variedad equina de CS. Esta está caracterizada por poliuria, polidipsia, letargía y depósitos de grasa peri-orbitales . Una proporción significativa de caballos con CS también desarrolla laminitis, una condición que afecta los huesos pequeños de las patas y las cuales pueden ser notoriamente difíciles de tratar. El objetivo de tratamiento en los animales es el mismo como en los humanos e intentos para obtener una supresión permanente de los niveles de cortisol elevados . De acuerdo con Nishizawa S, et. al., {Neurosurgery, Agosto de 1999; 45 (2) : 239-44) el objetivo de tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Cushing es "cura endocrinológica" . En este estudio postoperativo el análisis endocronológico fue evaluado en 18 pacientes con enfermedad de Cushing que sufrían cirugía trans-esfenidal . Los niveles de hormona adrenocorticotrópico en suero (ACTH) fueron medidos mediante prueba radioinmunologica durante la primera semana después de la cirugía. Una semana después de la cirugía, se llevó a cabo una prueba utilizando hormona que libera corticotropina (CRH) en cada paciente para inspeccionar la función de reserva de las células secretoras de ACTH normales. En ocho pacientes, los niveles de ACTH post-operativos fueron menores que el nivel mensurable para 1 semana y el ACTH no mostró respuesta a la prueba de CRH. En estos pacientes, los niveles de ACTH y cortisol en el suero fueron mantenidos en el intervalo normal con una variación diurna normal durante el seguimiento a largo plazo. Estos pacientes fueron definidos como endocrinológicamente curados. En siete pacientes, el nivel de ACTH volvió al intervalo normal en el día después de la cirugía, pero el ACTH fue provocado por la prueba de CRH. Cinco de estos siete pacientes mostraron re-elevación subsecuente del ACTH por encima del intervalo normal . Los niveles de ACTH nunca fueron normalizados en los tres pacientes restantes y los tratamientos médicos fueron inevitables . Los autores " del estudio definen la cura endocrinologica en la enfermedad de Cushing como carencia de respuesta del ACTH a la prueba de CRH en la etapa post-operativa prematura y en un nivel de ACTH inmensurablemente bajo en la semana después de la cirugía. La obtención de un intervalo del nivel de ACTH post-operativamente fue insuficiente para definir la cura endocrinologica. Por consiguiente, un elemento esencial del tratamiento ha sido la erradicación completa del impulso de ACTH o la extirpación de la fuente de producción de cortisol incrementada. Esto se obtiene usualmente hoy en día mediante remoción quirúrgica de las glándulas adrenales ó al destruir la lesión pituitaria responsable de la producción de ACTH incrementada. Si el ACTH incrementado es de un sitio ectópico, el principio sigue siendo el mismo, esto es, la remoción de la fuente de ACTH. Para que todos de tales tratamientos sean exitosos hay una caída sostenida resultante en los niveles de cortisol y se requiere que los pacientes reciban complementos hormonales . SUMARIO DE LA INVENCIÓN El hallazgo inesperado de la invención es que los compuestos activos de la invención son aptos de aliviar síntomas y tratar efectivamente condiciones asociadas con las concentraciones anormales de hormonas adrenales en la sangre en tanto que sólo disminuyen las concentraciones de hormona en el suero elevadas por un corto periodo de tiempo y no sobre un periodo sostenido de 24 horas de cada día. Este efecto puede ser producido al. administrar dosis intermitentes de los agentes activos, usualmente una vez al día. En particular, la disminución intermitente de las concentraciones de hormona en el suero fue efectiva en el tratamiento de la enfermedad de Cushing y condiciones asociadas y alopecia X en perros. Así, la invención proporciona: el uso de un compuesto de fórmula (I) ó un éster de 3-enol alcanoato de 1 a 4 carbonos del mismo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento intermitente de una condición de un mamífero humano o no humano en el cual tal mamífero tiene una concentración en el suero anormalmente de una hormona adrenal : en donde R2, 5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,. alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono ó alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es hidroxi, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de la fórmula (II) ó (III) — 7-C—R8 .Rg O ^Rio (?) (??) en donde 7 es (CH2)n, en donde n es un número entero de 0 a 4, R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ó N¾ y 9 y Rio son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó R3 y R4 conjuntamente son oxo, etilendioxi ó propilendioxi . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra las concentraciones de trilostano en el plasma de 6 perros: día 0, fase 1 (una cápsula de 60 mg/día), estudio No. GB009/01-001. La figura 2 muestra las concentraciones de cetotrilostano en el plasma de 6 perros: día 0, fase 1 (una cápsula de 60 mg/día), estudio No. GB009/01-001. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un nuevo concepto implementado en esta invención es que el alivio de los síntomas del síndrome de Cushing, ya se dependientes de ACTH ó independientes de ACTH, puede ser obtenido mediante la disminución intermitente de los niveles de cortisol. Este procedimiento difiere significativamente de las terapias establecidas en que permite la producción de cortisol y otras hormonas relacionadas que sean bloqueadas por un periodo de solamente unas pocas horas todavía en lugar de un bloqueo prolongado o permanente de la producción de cortisol. Esto tiene ventajas específicas para el paciente ya que proporciona un medio exitoso de control médico de hipersecreción adrenal y elimina la necesidad de ablación quirúrgica de las glándulas suprarrenales y complementación hormonal a largo plazo. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN - TRILOSTANO Y COMPUESTOS RELACIONADOS Y SUS PROPIEDADES La presente invención es concerniente principalmente con compuestos que tienen la estructura general: 2o-ciano- a,5a-epoxiandrosta -17 -ol-3-o a. El compuesto de la fórmula anterior tiene el nombre común "trilostano" y es descrito en la especificación de patente británica No. 1,123,770 y la especificación de patente norteamericana No. 3,296,295. Los compuestos descritos en esta invención están basados alrededor de la molécula de trilostano pero las reivindicaciones también se refieren a compuestos relacionados, tales como el primer metabolito de trilostano, cetotrilostano y otros compuestos similarmente relacionados, tales como epostano. Las especificaciones anteriores describen las propiedades inhibidoras del trilostano y compuestos relacionados. En la especificación de patente británica No. 2,130,588, se describe un método mejorado de manufactura de trilostano y compuestos relacionados. Esto permite la micronización de los compuestos a partículas que tienen un diámetro de volumen de esfera equivalente en promedio de entre 5-12 µt , con por lo menos 95% de las partículas que tienen un tamaño de partícula de menos de 50 µp?. La mayor espeficidad del tamaño de partícula mejora la biodisponibilidad del trilostano y controla la cantidad de metabolito activo formado, mejorando así la respuesta clínica y disminuyendo la variabilidad de las preparaciones prematuras. El trilostano ha sido estudiado extensamente como un tratamiento de cáncer de pecho avanzado. Varios estudios publicados confirman la eficacia del trilostano con proporciones de respuesta del 29% (Williams C. J. , et . al., Brit. J. Cáncer (1993), 68, 1210-1215) y 28% (Ingle J. N. et . al., Am. J. Clin. Oncol . , 1990, 13(2), 93-97). En todo el trabajo previo con trilostano se creía que el modo de acción era con inhibición competitiva del sistena de enzima 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa . Se pensó que la acción era debida al agotamiento de andrógeno y la hidrocortisona era dada con trilostano para cancelar cualquier mecanismo de retroalimentación . Se demostró que los compuestos no tienen ninguna acción directa sobre los receptores de estrogeno, andrógeno ó progesterona conocidos . Sin embargo, de acuerdo con la solicitud de patente británica GB 0000984.5 (GB-A-2 , 345 , 851) el trilostano y compuestos relacionados han mostrado tener una acción específica sobre algunas isoformas de receptor de estrogeno y modulan mediante esto el receptor y el enlace del estrogeno al (los) receptor (es) . Mientras que las reivindicaciones previas se han hecho en la creencia, ahora conocida incorrecta, que solamente una forma del receptor de estrogeno existía, se ha establecido ahora que por lo menos dos formas principales del receptor de estrogeno . existen y que el trilostano y compuestos relacionados modulan específicamente el enlace del ligando a estos receptores. Mientras que la presente invención es concerniente con la acción del trilostano y compuestos relacionados en la inhibición de la actividad de 3 beta deshidrogenasa (3 HSD) en la glándula suprarrenal, debe ser reconocido que el hallazgo de la producción intermitente del cortisol en los animales y humanos con síntomas de alivios de estados hipercortisolémicos en tales condiciones pueden no solamente ser el resultado de la inhibición de 3PHSD. Puede ser que el trilostano y compuestos relacionados modulen el enlace del cortisol y otras hormonas relacionadas a los receptores de glucorticoides y que el alivio prolongado de síntomas vistos con el tratamiento intermitente (una vez por día) con trilostano pueda aportar poca o ninguna relación con el nivel de cortisol alcanzado en el suero está más relacionado con el efecto sostenido o extendido sobre el receptor apropiado. Alternativamente, la disminución de los niveles de cortisol por un periodo limitado cada día en lugar de la disminución sostenida obtenida por la adrenaloctomía o la terapia médica continua puede tener un efecto benéfico al alterar la afinidad del ligando en el receptor de glucocorticoides . En un estudio de Huizenga NA, et. al., (European Journal Endocrinology 2000; 142 (5): 472-6) se demostró que los mecanismos de acción de los glucocorticoides (GC) son moderados por el receptor de glucocorticoides intracelular (GR) y una afinidad de ligandos significativamente más baja fue identificada en células de pacientes con síndrome de Cushing en comparación con controles. Una normalización completa de la afinidad de ligando fue observada después del tratamiento en el único paciente probado a este respecto, mientras que el número de receptor no fue afectado. En pacientes con CS, hubo una correlación negativa estadísticamente significativa entre las concentraciones de cortisol y la afinidad del ligando, que no fue encontrada en los controles . Los autores concluyeron que hubo una afinidad de ligando disminuida que posiblemente reflejaba la modificación del receptor en la respuesta a la exposición a los niveles de cortisol continuamente alto en pacientes con síndrome de Cushing. Esta suposición fue sostenida por el hecho de que en un paciente una normalización de la afinidad de ligando después de la remisión completa de la enfermedad fue observada . Los compuestos apropiados para uso en la invención tienen la fórmula (I) ó son ésteres de 3-enol alcanoato de 1 a 4 átomos de carbono de los mismos . en donde Rlr R2, R5 y ?¾ - son los mismos o diferentes y ada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lquenilo de 1 a 4 átomos de carbono ó alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es hidroxi, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de fórmula (II) ó (III) <p) m en donde R7 es (CH2)n/ en donde n es un número entero de 0 a 4, R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ó H2 y R5 y R10 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó R3 y R4 con ntamente son oxo, etilendioxi ó propilendioxi . Preferiblemente Rx es hidrógeno ó metilo y/o R2 es hidrógeno ó metilo y/o R4 es hidroxi ó R3 y R4 conjuntamente son oxo y R5 y R6 son metilo. Más preferiblemente Rlf R2 y R3 son hidrógeno, R4 es hidroxi y R5 y R6 so metilo ó ¾, R3, R5 y R6 son metilo R2 es hidrógeno y R4 es hidroxi ó Ri y R2 son hidrógeno, R3 y R4 en conjunción son oxo y R5 y Rs son metilo. Los compuestos particularmente preferidos para uso en la invención incluyen el trilostano mismo, su primer metabolito cetotrilostano y epostano. El trilostano mismo tiene la fórmula: Con referencia a la fórmula (I) , es preferido que los compuestos de fórmula (I) sean usados en donde Ri es hidrógeno ó metilo, R2 es hidrógeno ó metilo y R5 y R6 son metilo. Es además preferido que R4 sea hidroxi y R3 y R4 conjuntamente sean oxo. Ejemplos de tales compuestos preferidos son: Trilostano, en donde Ri, R2 y R3 son hidrógeno, R4 es hidroxi y Rs y Rs son metilo; ceto-trilostano en donde Ri y R2 son hidrógeno, R3 y R3 conjuntamente son oxo y R5 y Rs son metilo y epostano, en donde Rlr R3, 5 y Re son metilo, R2 es hidrógeno y R4 es hidroxi . TRATAMIENTOS DE LA INVENCIÓN Características generales: Las reivindicaciones efectuadas en esta invención no están limitadas por el modo de acción específico del trilostano y compuestos relacionados sino que se refieren al uso de estos compuestos para provocar una disminución intermitente del cortisol en el suero y otros niveles de hormonas relacionados en lugar de la práctica en general aceptada de la disminución de cortisol sostenida. Este es un hallazgo inesperado en que cambia la manera en la cual el trilostano y compuestos relacionados son administrados a animales y pacientes . Es relevante notar que dos formas distintas del receptor de glucocorticoides han sido descritas recientemente (Oakley RH, et . al., Endocrinolog . 1997; 138; 5028-5038).

Estas isoformas han sido designadas como hGRa y hGRp y se ha demostrado que hGRp tiene una actividad negativa dominante en comparación con el rol positivo de hGRa (Oakley RH, et . al., Journal of Biological Chemistry 1999; 274; 27857-27866) . Esto es muy similar a la acción opositora de los dos receptores de estrógeno y puesto que los receptores glucocorticoides pertenecen a la superfamila de las proteínas receptoras de esteroide/tiroides/ácido retinoico, es concebible que el trilostano y compuestos relacionados tengan un efecto similar sobre los receptores de glucocorticoides a aquel sobre los receptores de estrógeno. También, la inhibición de 3 HSD puede tomar lugar al nivel del tejido periférico también en la glándula suprarrenal . La evidencia ha mostrado recientemente que la hidroxilación de esferoide 21- y 11ß puede ocurrir en una variedad de tejidos de humano extraadrenales y ratas. La síntesis de aldoesterona y la transcripción de aldosterona cintaza mARN ha sido demostrada en células de músculo liso aórtico de rata. La aldosterona cintaza da surgimiento a la corticoesterona y 1-hidroxideoxicorticoesterona . Así, el trilostano y compuestos relacionados pueden ejercer su acción al inhibir el 3PHSD en los sitios de tejido extra-adren les tales como el cerebro, piel, hueso, arterias, etcétera. Los efectos producidos por el tratamiento intermitente por el trilostano y compuestos relacionados puede también ser el resultado de alterar las proporciones de cortisol a sus precursores y/o metabolitos. Yamaguchi Y, et . al.m (Clin Endocrino (Oxf) Septiembre de 1998; 49(3): 377-83) mostró nieles de deshidroepiandrosterona (DHEA) en suero reducido en pacientes diabéticos con hiperinsulinemia . La DHEA es un precursor del cortisol y se sabe que los niveles en el suero se incrementan después de la administración de trilostano. Puesto que hasta el 90% de pacientes con hipersecreción de cortisol son intolerantes a la glucosa y la diabetes es una característica del síndrome de Cushing, la proporción del cortisol a DHEA y otros precursores puede ser muy relevante. Además, un estudio prospectivo se llevó a cabo por Kalmijn S. et. al. (J. Clin Endocrinol Metab, Octubre de 1998; 383 (10) : 3487-92) para investigar la relación entre las concentraciones periféricas de las hormonas esteroides suprarrenales de cortisol y sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y el deterioro y disminución cognoscitiva. La población de estudio consistía de una muestra de 189 participantes saludables de los estudios de Rotterdam, basados en la población, de 55 - 80 años de edad. Los niveles de sangre en ayunas de DHEAS antes de la administración de dexametasona y de cortisol y de la globulina de enlace de corticosticoide antes y después de la administración de 1 mg de dexametasona durante toda la noche fueron determinados..El examen de estado -mini-mental de 30 puntos (MMSE) fue utilizado para determinar el conocimiento. El estudio demostró que un incremento en desviación estándar (SD) en el logaritmo natural del cortisol después de la administración de 1 mg de dexametasona (SD = 0.68) estaba asociado con una proporción par (OR) para la disminuación cognoscitiva de 1.5 (95% Cl, 1.0-2.3) . Un incremento de 1 SD en DHEAS (SD = 2.10 micromol/1) fue relacionado inversa, pero no significativamente con el deterioro cognoscitivo (OR = 0.5; 95% Cl, 0.2-1.1) y disminución cognoscitiva (OR = 0.6; 95% Cl, 0.4-1.1) . La proporción de concentración de cortisol libre con respecto a DHEAS estuvo relacionada significativamente con el deterioro cognoscitivo (OR = 1.8; 95% Cl, 1.0-3.2) . Este estudio prospectivo entre sujetos de edad avanzada saludables sugirió que los niveles de cortisol libre básales estaban relacionados positivamente con el deterioro cognoscitivo y los niveles de cortisol después del tratamiento con dexametasona fueron relacionados con la disminución cognoscitiva. Hubo una asociación inversa pero no significativa, entre DHEAS y el deterioro y disminución cognoscitiva. Objetivos del Tratamiento En una modalidad (véase ejemplo 2, por ejemplo), la presente invención proporciona medios para disminuir los niveles de una o más hormonas adrenales. Preferiblemente, tal hormona ó una de tales hormonas es cortisol. De acuerdo con esta modalidad, los tratamientos de la invención preferiblemente actúan al disminuir la producción de cortisol y/u otras hormonas adrenales . De acuerdo con esta modalidad, los niveles de una ó más hormonas adrenales son disminuidos en una base intermitente. La práctica clínica ? veterinaria previamente aceptada ha sido dirigida hacía la reducción continua en tales niveles, la cual tiene consecuencias indeseables como se discute anteriormente.

Los niveles pueden ser disminuidos a cualquier nivel reducido que da alivio parcial o total-, preferiblemente alivio total, de la condición en cuestión. Puesto que esta invención se aplica a más de una condición y más de una especie, el nivel deseado puede variar y aquellos experimentados- en la técnica serán aptos de definir un nivel apropiado e identificar un régimen de dosificación de conformidad. En particular, es posible consultar o medir niveles en individuos normales e idear un régimen de dosificación para reducir los niveles a ó hacia el intervalo normal . Esto se puede hacer mediante cálculo, experimentos ó una combinación de los dos. Los ejemplos de la presente solicitud pueden ser usados como guía. Por ejemplo, los niveles de hormona adrenal, por ejemplo niveles de cortisol, pueden ser reducidos a menos del 90%, menos del 80%, menos del 70%, menos del 60% ó menos del 50% de los niveles de pretratamiento elevados.

Los niveles de hormona adrenal pueden ser medidos mediante cualquier método apropiado. Para el cortisol, pruebas de simulación de ACTH, pruebas de simulación de TRH y pruebas de simulación con dexametasona son todas posibilidades. Las pruebas de simulación de ACTH son preferidas en perros y pruebas de simulación con TRH ó dexametasona son preferidas en caballos . En otras modalidades, la administración intermitente de los compuestos de la invención puede no disminuir realmente de manera significativa el nivel de la hormona u hormonas adrenales en cuestión pero no obstante muestran una respuesta clínica y proporcionan alivio de. los síntomas de la condición. Véase ejemplo 1, por ejemplo. Se cree que los compuestos de la invención actúan mediante uno o más de los siguientes mecanismos: bloqueo de esteroidogénesis adenal , mediante modulación de enlace de ligandos a receptores de glucocorticoides , inhibición de la 3-beta deshidrogenasa en los sitios extra-adrenales en el cuerpo. Los tratamientos pueden estar diseñados para enfocarse sobre aquellos objetivos pero la invención no está limitada a algún modo de acción particular. Condiciones a ser tratadas La presente invención tiene tanto aplicaciones médicas en humanos como aplicaciones veterinarias en mamíferos no humanos. Los sujetos no humanos preferidos incluyen caballos y perros . Se cree que cualquier condición en donde los niveles de hormona adrenales están anormalmente elevados se pueden beneficiar del procedimiento de tratamiento intermitente de la presente invención. El tratamiento de condiciones hipercortisolémicas , en las cuales los niveles de cortisol están anormalmente elevados es preferido. Por ejemplo, tratamientos de hipercortisolemia asociada con el envejecimiento, diabetes dependiente de insulina, depresión, esquizof enia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, alcoholismo, anorexia nerviosa, bulimia y adicciones pueden ser afectadas de acuerdo con la invención. Condiciones particularmente preferidas incluyen síndrome de Cushing (CS) , también conocido como hiperadrenocortisismo spontáneo (HAC) , pseudo síndrome de Cushing. El CS puede ser dependiente de ACTH (cuando es conocido como enfermedad de Cushing) ó independiente de ACTH. Ambos tipos son propensos a tratamiento de acuerdo con la invención. Condiciones tratables adicionales incluyen HAC y dependiente de pituitaria y niveles elevados de hormonas adrenales resultantes de tumores suprarrenales. El tratamiento de CS, especialmente el CS dependiente de ACTH, en humanos, perros y caballos, es especialmente preferido. El tratamiento de alopecia X en perros es también preferido. El tratamiento de laminitis X en caballos es también preferido. Regímenes de dosificación Los regímenes de dosificación serán escogidos para disminuir los niveles de hormona al nivel deseado por un periodo de tiempo apropiado ó de tal manera que la administración intermitente dé inicio de alivio de los síntomas aún si los niveles de hormona no están cambiando significativamente. Aquellos experimentados en la técnica serán aptos de escoger los regímenes de dosificación apropiados dependiendo por ejemplo de la condición a ser tratada, la especie del sujeto, el tamaño del sujeto y la severidad de la condición. Sin embargo, como guía, la administración será en general unas, pocas veces al día, por ejemplo una vez, dos veces ó tres ó cuatro veces al día. Una administración al día es preferida. Dosificaciones menos frecuentes pueden también estar contempladas, por ejemplo una vez/dos, tres ó cuatro días ó una vez por semana. También como guía, en donde los niveles en suero de hormonas adrenales están disminuidos, es preferido que cada administración conduzca a una disminución del nivel por un periodo de hasta una hora, hasta dos horas, hasta cuatro horas ó hasta seis u ocho horas . En donde la administración es una vez al día, un periodo más largo de disminución (dosis más grandes) puede ser benéfico, por ejemplo, un periodo de una vez de hasta cuatro, seis u ochos horas. Inversamente, los periodos más cortos (dosis pequeñas) pueden ser preferidos para administración múltiple, por ejemplo, hasta dos ó cuatro horas dos veces al día. Administración, Dosificación y Formulación Los compuestos de la invención pueden ser administrados de cualquier manera apropiada. La administración oral es preferida, por ejemplo, de una formulación de tableta, cápsula o suspensión. La inyección es también una ruta de administración preferida, especialmente administración intravenosa. Para administraciones orales, GB-B-2 , 130 , 588 es concerniente con un método mejorado de manufactura para trilostano y compuestos relacionados . Este método permite la micronización de los compuestos a partículas que tienen un diámetro de volumen de esfera equivalente promedio de 5 a 12 mm, con por lo menos 95% de las partículas que tienen un diámetro de partícula de menos de 50 mm. La mayor especificidad del' tamaño de partícula mejora la biodisponibilidad del trilostano y controla la cantidad del metabolito activo formado, mejorando así la respuesta clínica y reduciendo la variabilidad. Los compuestos de la invención pueden así ser usados en forma de composiciones en partículas . Tales composiciones serán preferiblemente composiciones micronizadas . Las composiciones en partículas para uso de acuerdo con la invención consisten deseablemente de partículas que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 12 µ?? 6 menor y 80, 85, 90, 95% ó más, preferiblemente 98% ó más, 99% ó más ó 99.5% 6 más de partículas que tienen un diámetro de partícula de menos de 50 µ??, preferiblemente menor de 40 µta, menor de 30 µp? ó menos de 20 µp?, por ejemplo de 0.1 µt a 10, 20, 30, 40 ó 50 µt?, 1 µp? a 10, 20, 30, 40 ó 50 /im ó 10 a 20, 30, 40 ó 50 µp?. Las partículas tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 5 µt? a aproximadamente 12 µp? o de menos de aproximadamente 5 µt?, por ejemplo de 0.1 a 5 µp? ó 1 µt? a 5 µt?. Es preferido además que la curva característica del porcentaje de sobredimensionamiento acumulativo contra el tamaño característico de la invención exhiba una desviación estándar de aproximadamente 1.5 a 2.5 µp?, preferiblemente alrededor de 1.75 a 2.25 µt?, más preferiblemente alrededor de 2 µt?, por ejemplo, 1.9 a 2.1 µp?. Las dosificaciones serán escogidas con los objetivos del tratamiento, regímenes de dosificación y modos de administración en mente y con particular consideración a la talla del sujeto a ser tratado. Para la administración oral de composiciones en partículas micronizadas, las dosis de 10 - 5,000 mg son preferidas, más preferiblemente 10 a 1,000 mg, 10 a 2,000 mg y 10 a 500 mg, más particularmente 20 a 500 mg y 30 a 500 mg. Deseablemente, la formulación será recubierta con un recubrimiento farmacéutico no tóxico ó ser suspendida en un excipiente farmacéutico líquido para volverla más agradable al paladar y reducir la irritación gástrica. Para inyección, especialmente inyección intravenosa, las dosis pueden por ejemplo ser de 10 a 500 mg, por ejemplo 10 a 200 ó 10 a 100. Un intervalo particularmente preferido es de 30 a 360 mg. Se tendrá consideración sin embargo al tamaño del sujeto a ser tratado. Por consiguiente, las dosificaciones pueden ser medidas en mg/Kg de peso corporal, por ejemplo 0.1 a 20 mg/Kg, por ejemplo 0.1 a 2.0, 0.1 a l ó 0.5 a l mg/Kg ó hasta 2, 5, 10 ó 20 mg/Kg. Para caballos (véase ejemplo 1) las dosis de 0.4 a 1 mg/Kg son preferidas. Como guía, se puede administrar a los perros de menos de 5 Kg 30 mg una vez al día mediante administración oral, se le puede administrar a los perros entre 5 y 15 Kg 60 mg una vez al día y se le puede dar a los perros de más de 15 Kg 120 mg una vez al día, todo para obtener efectos similares. Por consiguiente, para perros de menos de 5 Kg, las dosis de 10 a 50, por ejemplo de 20 a 40 mg son preferidas, mientras que para perros de 5 a 15 Kg, las dosis mayores de 15 Kg, dosis de 40 a 80, por ejemplo de 50 a 70 mg son preferidas y para perros mayores de 15 Kg, las dosis de 100 a 150 mg, por ejemplo 110 a 130 mg son preferidas. Para cualquier forma de dosificación, excipientes farmacéuticos apropiados serán escogidos, por ejemplo, agua estéril ó solución salina para inyecciones y excipientes de cápsula, tableta y suspensión conocidos. EJEMPLOS Ejemplo 1 - Capacidad de administración intermitente de Trilostano para bloquear la esteroidogenesis adrenal La capacidad de la administración intermitente del trilostano para bloquear la esteroidogenesis adrenal fue determinada en 20 caballos (edad promedio 21, desviación estándar 5.7 años) con enfermedad de Cushing equina. La prueba de estimulación de hormona que libera tirotropina (TRH) de supresión de dexametasona combinada (17 caballos) ó prueba de estimulación de TRH (3 caballos) fue utilizada como una prueba estándar de la función del eje hipotálamico-pituitario-adrenal . Las muestras de suero para el análisis de cortisol fueron recolectadas vía catéter de inmersión a intervalos de 4 horas durante 24 horas en cada uno de los periodos de prueba. Estos fueron antes del tratamiento, luego a los 210 minutos (30 minutos después de 1 mg de TRH i.v.) y 22 horas después de 40 mg/Kg de dexametasona i.m. Los caballos afectados fueron tratados con 0.4 a l mg/Kg (promedio 0.5 mg/Kg) de trilostano administrado una vez al día en la alimentación por un periodo de 30 días. Después de 30 días, las pruebas endocrinas fueron repetidas. El cortisol en el suero antes y después del tratamiento fue comparado mediante la prueba de t apareada. La poliuria y/o polidipsia, presente en 11 caballos, fue reducida en todo después del tratamiento. La letargía estuvo . resente a algún grado en 19 caballos, pero una mejora en comportamiento fue evidente en todos los caballos después de la terapia. La laminitis recurrente, crónica o persistente, presente en 17 caballos, mejoró o no mostró recurrencia en 14 casos. Seis caballos tenían terapia con fenilbutazona descontinuada durante la prueba debido a una mejora en cojera atribuida a la laminitis y un caballo tenía la terapia con fenilbutazona reducida de 2 g a 1 g diariamente . Tres caballos mostraron laminitis severa, aguda en la presentación, con rotación y hundimiento evidente en las radiografías, que no responden al trilostano. Uno de los caballos fue sometido a eutanasia 14 días a la prueba. Un caballo desarrolló un ataque moderado de laminitis durante la prueba (Obel grado 1) , pero estuvo firme al tiempo que fue re-presentado a los 30 días. En tanto que el cortisol de referencia (promedio: 141, SD 54 nmol/1) y 22 horas post dexametasona cortisol (promedio 109, SD 34 nmol/1) en los caballos antes del tratamiento no fue significativamente diferente al post-tratamiento [referencia (promedio: 159, SD 64 nmol/1), post dexametasona (promedio: 104, SD 48 nmol/1)] hubo una reducción significativa (p = 0.023) de cortisol enseguida de la administración de TRH (promedio: 176, SD 52 nmol/1) y después (promedio: 147, SD 61 nmol/1) de trilostano. Los resultados demuestran que el trilostano dado una vez al día provoca una mejora en la mayor parte de los signos clínicos en todos los caballos, el más consistente es una mejora en el comportamiento. Hubo una disminución correspondiente en la respuesta al cortisol a la administración de TRH aunque no hubo ningún cambio evidente en las concentraciones de cortisol. Ejemplo 2 - Trilostano para el tratamiento de hiperadrenocortisis.no espontáneo (HAC) ; El uso del trilostano para el tratamiento de hiperadrenocorticismo espontáneo (HAC) fue evaluado en 11 perros . La incidencia de hiperadrenocorticismo (HAC) ó síndrome de Cushing, en perros, ha sido estimado ser de aproximadamente 0.1% y por consiguiente es una entidad bien conocida en medicina veterinaria (Chastain, et . al., 1986). El hiperadrenocorticismo dependiente de pituitaria (PDH) , que se debe a la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en exceso mediante adenomas corticotrópicos pituitarios, debe ser tratado mediante eliminación del exceso de ACTH. En tanto que la hipofisectomía es algunas veces llevada a cabo en perros con PDH ( eji, et . al., 1998), la operación no está ampliamente disponible debido a su naturaleza delicada. El PDH canino es más frecuentemente tratado con una inducción y dosis de mantenimiento del medicamento adrenoconicolxtico ?,?' -DDD (m totano) al cual el perro es mucho más sensible que otras especies (Rijinbeck, 1996). Solo recientemente un nuevo protocolo apuntó a la destrucción completa de los cortices adrenales mediante una dosis grande de ?,?'-DDD con subsecuente reemplazo de minerales y glucocorticoides ha sido avocado (Den Hertog et . al.). Sin embargo, el ?,?'-DDD, un compuesto químico asociado con el insecticida DDT, tiene varios efectos secundarios en los perros, una alta frecuencia de relapsos durante la terapia y no está sin riesgo para los propietarios. En años recientes, la eficacia de una diversidad de sustancias con acción central o periférica ha sido investigada para el tratamiento de PDH (Bryette, 1996; Rijbberck, et . al., 1998; Peterson and Drucker 1978; Stolp, et . al., 1984, Feldman, et . al., 1990) . Con la excepción de ketoconazol, que bloquea predominantemente la 17, 2 ' -desmolasa y a una menor extensión 17 alfa-hidroxilasa y 11 beta-hidroxilasa, la eficacia fue deficiente. Además, el L-deprenilo, del cual se tiene la hipótesis de que regula descendentemente el ACIH al aumentar la concentración de dopamina, fue aprobado recientemente por el FDA americano para el tratamiento de PDH canino. Sin embargo, un estudio prospectivo mostró mejora de estudios clínicos en solamente 2 a 10 perros estudiados (Reusch, et . al., 1999).

El trilostano, un análogo de esteroide oralmente activo, ha mostrado ser un inhibidor competitivo del sistema de enzima de deshidrogenasa 3P-hidroxiesteroide en animales (Potts, et. al., 1975) y humanos (Komanicky, et . al., 1978). El medicamento ha sido utilizado para * modificar la esteroidogénesis adrenal en condiciones tales como síndrome de Cushing (Dewis, et . al., 1983), aldosteronismo primario (Hollifield, et . al., 1975) y también ha mostrado ser de beneficio en el tratamiento de cáncer de pecho (Williams, et. al., 1993 Br. J Cáncer: 68; 1210-5) en humanos. No existe ningún reporte del trilostano para el tratamiento de HAC canino. Para esta invención, la eficacia del trilostano en perros con HA.C fue estudiado bajo condiciones controladas. Los pacientes fueron verificados utilizando signos clínicos, resultados de investigación de laboratorio y la prueba de estimulación de ACTE. Los animales entraron a un estudio prospectivo y todos los animales requirieron un estudio clínico y de laboratorio de hiperadrenocorticismo también como una diagnosis final de esta enfermedad. Los datos recolectados de cada caso incluyeron una historia clínica y examen físico, conteo de sangre completo (CBC) , perfil bioquímico del suero, urianálisis y ultrasonido abdominal. Una prueba de estimulación con ACTH se llevó a cabo en todos los perros. Si no es conclusiva, a pesar de la sugerencia clínica y bioquímica del hiperadrenocorticismo, una prueba de supresión de baja dosis de dexametasona (LDDST) y/o proporción de cortisol/creatinina en la orina se llevó a cabo. Pruebas discriminatorias, tales como prueba de supresión de dexometasona de alta dosis (LDDST) ó niveles de ACTH endógeno se realizaron si el examen de ultrasonido de los adrenales no era concluyente. Los perros que habían sido tratados con HAC con otra medicación necesitaron ser suspendidos de estos medicamentos por al menos 10 días. Los perros con insuficiencia renal ó hepática y los perros que recibieron esteroides no fueron incluidos en el estudio. Los perros fueron introducidos al estudio secuencialmente en un periodo de 2 - 3.5 años . Se informó a los propietarios acerca de la naturaleza del experimento y del tratamiento y firmaron una forma de consentimiento por escrito. La prueba de estimulación con ACTH se llevó a cabo mediante recolección de muestras antes y una hora después de la inyección intravenosa de ACTH (Synacthen, Alliance) a una dosis de 0.125 mg para perros que pesan menos de 15 Kg y 0.25 mg para perros que pesan más de 15 Kg. La concentración de cortisol fue medida mediante inmunoabsorción validada previamente para perros . Sangre para ACTH endógeno fue recolectada a un tubo de EDTA enfriado en hielo, centrifugado inmediatamente y congelado a -20°C. Se llevó a cabo ultrasonido abdominal por un radiólogo certificado experimentado y el espesor adrenal fue determinado como una sola medición realizada perpendicular al eje longitudinal y fue definido como la dimensión dorso-ventral mayor. Los siguientes resultados fueron considerados indicador de HAC: concentración de cortisol en el suero pos estimulación con ACTH >600 nmol/1; concentración de cortisol en el suero a tres horas post LDDST >50% de referencia y 8 horas post LDDST > 40 nmol/1; cortisol en la orina; proporción de creatinina > 10 x 106 y ampliación bilateral de los adrenales > 7 mm en diámetro como se determina mediante ultrasonograf a . Los siguientes resultados fueron indicadores de HAC dependiente de adrenal; ACTH endógeno < 50 pg/ml; concentración de cortisol en el suero 3 y 8 horas post LDDST > 50% de referencia y ampliación unilateral marcada y distorsión de una glándula suprarrenal con glándula suprarrenal hundida compesatoria-lateral . Los perros con hiperadrenocortisismo ' dependiente de pituitaria ó tumor suprarrenal que fue inextirpable o los propietarios que no deseaban que se llevara a cabo la cirugía, respectivamente, fueron tratados con trilostano. La dosis inicial para perros > 5 Kg fue de 30 mg una vez al día, los perros entre 5 y · 15 Kg recibieron 60 mg una vez al día y los perros >15 Kg recibieron 120 mg una vez al día. Las dosificaciones fueron ajustadas en base a signos clínicos, parámetros bioquímicos de la sangre y una prueba de estimulación con ACTH. Se llevaron a cabo reexámenes de seguimiento después de 10 días, 4 semanas, 3 meses, 6 meses y luego cada 6 meses ó en transcurso de 4 semanas de ajuste de la dosificación. En estos puntos, se les preguntó a los propietarios cuidadosamente acerca de su percepción de los perros en general, disolución de signos clínicos y efectos laterales potenciales y se llevó ¦ a cabo un examen físico. Un perfil bioquímico completo y una prueba de estimulación con ACTH se llevaron a cabo. Pruebas adicionales, tales como urianálisis, cultivo de orina, radiografías toráxicas, etc. , se realizaron si se consideraba necesario. Si los signos clínicos de hiperadrenocorticismo (poliuria/polidipsia, polifagia, intolerancia al ejercicio, etc.) estaban todavía presentes y si la concentración de cortisol post-ACTH permanecía por encima de 220 nmol/1, se administró trilostano dos veces al día a la misma dosificación. Si el perro mostraba efectos secundarios ó cortisol pre y post ACTH fueron de <40 nmol/1, el trilostano fue descontinuado durante dos días y luego la dosificación fue disminuida al siguiente intervalo de dosificación más bajo. Un total de 66 perros, compuesto de 30 diferentes razas, fueron diagnosticados con HAC e iniciados con trilostano. Las razas más comúnmente presentadas fueron la raza cruzada (n = 13) , el terrier Yorkshire (n = 9) y el boxer ? Dachshund (cada uno n = 4) que pesan de 3 a 65 Kg (promedio SD: 18.9 13.3 Kg) . La edad fluctúo de 3.5 a 15 años con un promedio de 9.6 (2.5) años. Ocho perros eran hembras completas, 25 hembras castradas, 21 machos completos y 12 machos castrados . Los hallazgos comunes para todos los perros al comienzo del estudio, fueron poliuria/polidipsia (n = 56) , problemas dermatológicos en los que se incluyen alopecia, piel delgada, hiperpigmentación o cutis de carcinosis (n = 34) , apariencia pot-belied (n = 28) y polifagia (n = 26) , mientras que quejas menos frecuentes son intolerancia al ejercicio (n = 12) , pintura (n = 10) e incontinencia urinaria (n = 8) . Dos perros estaban inicialmente presentes para la ruptura de ligamento cruciado y uno para una úlcera corneal sin cicatrización. El lysodren, administrado a cuatro perros durante 3 a 4 días antes de su inclusión al estudio, no mostró ningún efecto clínico. Al inicio del estudio, la prueba de estimulación con ACTH mostró una estimulación exagerada en 45 perros (ACTH post cortisol en el suero: intervalo 171-1704; promedio 831.8; SD 357.4 nmol/1) . Treinta y un perros tuvieron un LDDST llevado a cabo al comienzo del estudio, que no mostró ninguna supresión en 13 perros, una supresión gradual y progresiva en 2 perros, en 10 perros hubo una supresión después de tres horas pero esta fue solamente transitoria, mientras que 4 perros mostraron una supresión normal, completa después de 3 y 8 horas. El HDDST, llevado a cabo en 15 perros antes de su inclusión en el estudio mostró un inicio rápido y supresión consistente en 6 perros, supresión moderada en 4 perros y ninguna supresión en 5 perros. El ACTH fue medido en 27 perros, con un intervalo de <5 a 352 pg/ml (promedio 82.0; media 37; SD 95.9). El ultrasonido abdominal realizado a 58 perros, mostró una masa unilateral en 6 perros, adrenales normales en 23 perros y adrenalomegalia unilateral ó bilateral en 16 perros. En base a las pruebas endocrinas globales, hubo 57 perros con PDH y 9 perros con tumor suprarrenal unilateral.

El trilostano fue en general tolerado bien por los perros. La dosis inicial fue de entre 1.8 y 20 mg/Kg (media: 6.0; SD 3.4 mg/Kg). Treinta y siete perros necesitaron un ajuste de dosis durante el periodo de su tratamiento, en 26 perros la dosis fue incrementada de 125 a 900% de la dosis de partida, en tanto que 11 perros tuvieron una disminución a 25 a 83% de la dosis de partida, con una dosis final promedio de 8.2 mg/Kg (SD : 5.9 MG/Kg) . Dos perros de cruzados con signos clínicos clásicos y resultados de pruebas endocrinas de HAC fueron iniciados a 6.5 y 7.5 mg/Kg de trilostano. En tanto que ambos estuvieron bien controlados inicialmente , el medicamento fue detenido después de dos y tres meses cuando ambos mostraron una prueba de estimulación de ACTH de línea plana. Uno de los perros también era hipercalaemico e hiponatraémico (proporción: 22.3). En ambos perros no se proporcionó trilostano después de esto y los perros estaban libres de signos clínicos después de 1.7 y 1.4 años. En los 9 perros con tumores adrenales, que iniciaron el mismo protocolo de dosificación como los perros con PDH, dos tuvieron la dosis a la mitad, tres permanecieron con la dosis original mientras que cuatro perros con la dosis fue incrementada hasta 300% de la dosificación original. Antes del trilostano de partida, los valores de fosfatasa alcalina, alanina amino-transferasa y colesterol estuvieron por encima de los normales en 41, 13 y 18 perros respectivamente. Dos perros tuvieron una azotaemia moderada, mientras que cuatro perros tuvieron bilirrubina en el suero moderadamente elevada. Con la excepción de las complicaciones resumidas a continuación, las siguientes anormalidades de bioquímica, todo sin consecuencia clínica, fueron notadas durante el curso de la terapia: un episodio de hipercalemia, dos episodios de azotemia, tres episodios de hiperbilirrubina y dos episodios de hipercalcemia. Los signos clínicos de poliuria/polidipsia y polifagia se disiparon en el transcurso de los primeros 10 días en 29 perros y en el transcurso del primer mes de tratamiento en 14 perros. En 6 perros los signos clínicos mejoraron pero estos perros siempre mostraron algunos signos clínicos de HAC. En todos los perros con anormalidades de la piel hubo una mejoría marcada con crecimiento de pelo normal 2-3 meses después del inicio de trilostano. Después del primer re-examen, los valores de cortisol en el suero post ACTH habían disminuido en todos los perros a menos de 61% del valor original y las concentraciones de cortisol permanecieron disminuidas en todo el periodo en que los perros recibieron trilostano (tabla 3) . De 54 perros con PDH, 32 estuvieron vivos después de un promedio' de 417.3 días (SD 285.2, intervalo 105 a 1120 días) después del comienzo del tratamiento con trilostano. Veintidós perros fueron sometidos a eutanasia (p = 16) 6 murieron en casa (n = 6) después de un promedio de 230.9 días (SD: 195.1; intervalo 27-230 días) . Tres perros con tumor suprarrenal permanecieron vivos entre 200 y 450 días después del inicio de trilostano, mientras que la sobrevivencia media de los 6 perros que murieron o fueron sometidos a eutanasia fue de 260 días (SD: 174.9 días). Tres perros murieron agudamente en casa después de un episodio de dispnea o sin ningún signo prodomal . En todos los re-exámenes previos, estos perros no revelaron ninguna anormalidad clínica o de laboratorio que pudiera explicar su muerte repentina. Un perro fue sometido a eutanasia debido a fibrilación atrial . No se evaluaron valores de electrolito en aquel tiempo. Finalmente, dos perros mostraron hipercalemia e hiponatremia antes del deterioro clínico. En ambos, el trilostano fue detenido; sin embargo, ambos perros fueron sometidos a eutanasia debido a arritmia severa o insuficiencia renal aguda e infección del sistema urinario. Ejemplo 3 - Trilostano en el tratamiento de alopecia X Para ' estudiar el efecto del trilostano en el tratamiento de alopecia X, un total de 11 perros con la condición fueron examinados junto con 10 perros no afectados. Las anormalidades hormonales fueron identificadas, con incrementos en concentraciones de cortisol y 17 OHP . El trilostano en una dosificación una vez al día fue dado a los animales afectados. Cinco de los seis pomerianos (83%) y todos de los cuatro de los poodles miniatura han respondido al trilostano, mostrando re-crecimiento del vello en las áreas afectadas . Ejemplo 4 - Pruebas de estimulación con ACTH; Se administra a perros con enfermedad de Cushing una prueba de estimulación con ACTH a 12, 35 y 81 días (promedio) durante un curso de tratamiento con una sola dosis diariamente de trilostano de 5-20 mg/Kg. Los resultados son mostrados en la tabla 3. El reesparcímiento de cortisol es marcadamente reducido en el grupo de tratamiento en comparación con los controles sin tratamiento. Así, el trilostano ha detenido la estimulación por ACTH de la glándula suprarrenal . Ejemplo 5 - Niveles de cortisol en el suero: En perros con enfermedad de Cushing, los niveles de cortisol en el suero fueron reducidos significativamente a 4 horas postdosificación diaria con tilostano, con alguna disminución en algunos perros a ocho horas, pero retorno a niveles normales después de esto. Con este nivel de disminución hubo alivio de los síntomas de la enfermedad de Cushing. Los resultados son dados en la tabla 4. Las concentraciones de suero de trilostano después de la dosificación una vez al día mostró un máximo a 1-3 horas con eliminación rápida después de esto como se muestra en la figura 1. Las concentraciones en el suero de ceto-trilostano después de una sola dosificación al día que muestra un máximo a 1-3 horas con eliminación rápida después de esto son mostradas en la figura 2. El significado de esto es que el metabolito, cetotrilostano , no es retenido en el cuerpo por un periodo extenso . Ejemplo 6 - Niveles de cortisol post-T H o estimulación con dexametasona en caballos: Para caballos con enfermedad de Cushing, la tabla 5 muestra los niveles de cortisol post-estimulación con TRH o post-estimulación con dexametasona con una sola dosis diaria de trilostano. Los resultados muestran una disminución de la respuesta al TRH con respecto al trilostano. Esto es similar a la post-estimulación con ACTH en perros. La glándula adrenal no está respondiendo a la estimulación por la hormona pituitaria de la misma manera como antes del tratamiento con trilostano.

Ejemplo 6 - Niveles de cortisol post-TRH 6 estimulación con dexametasona en caballos : Otra vez en caballos con enfermedad de Cushing, la tabla 6 muestra el cortisol en el suero pre- y post-tratamiento con una sola dosis al día de trilostano. Los resultados muestran solo una pequeña caída en los niveles de cortisol pero se observó una respuesta clínica. TABLAS Tabla 1: los valores promedio de cortisol en el suero de caballos con enfermedad de Cushing equina antes y después del tratamiento con trilostano administrado oralmente mediante terapia intermitente. Cada valor es el promedio de seis muestras tomadas a intervalos de 4 horas durante 24 horas. Muestras de post-tratamiento fueron recolectadas después de 30 días de terapia con trilostano.

CABALLOS Concentraciones de cortisol promedio durante 24 horas.

PRE-TRATAMIEN O POST-TRATAMIENTO 100.5 9.52 IOS 3.8 142.5 26.3 203.7 1.5 157.2 10.S 157.3 Í7.3 256.5 62.8 263.3 57.6 147 24.4 143 7.2 155 39.6 193 41.5 125.8 16.5 122.8 17.6 117.3 13 134.4 28.4 123 3.S 112 21.4 162.7 L5.S 152.3 26.4 U9.6 32.1 113 30.8 229.3 37.4 194.7 2S.3 92.3 11.4 94.8 8.7 114.7 14.9 112.3 10.8 158.8 25.4 183.3 37.8 165 37.5 245.5 1063 126.5 14.9 158 19.2 170 35.7 164.5 41.4 175.2 30.7 160 32.8 153.2 28.8 149.8 51 Tabla 2 : Resultados de los niveles de cortisol promedio en el suero antes y después de estimulación con TRH y antes y después del triloxano administrado oralmente mediante dosificación intermitente.

TABLA 3 Valores de cortisol én el suero post prueba de estimulación de ACTH de perros después de varios periodos de tratamiento con trilostano (5-10 mg/Kg) Tiempo-días 12 35 81 (+/-) 3.9 9.7 35.0 Cortisol nmol/l 249 · 231 214 (-/-) 171 177 158 % «Se pre-trilostano -29.7 -30.0 -27.3 Cortisol No . de e -sos 53 59 48 TABLA 4 Cortisol en el suero canino nmol/1 durante 24 horas pre y post tratamiento con trilostano 5-10 mg/Kg durante 4-21 días La única diferencia significativa es a 4 horas post-trilostano TABLA 5 Caballos con síndrome de Cushing - valores de cortisol nmol/1 en base, post TRH y post dex. pruebas; antes y después de 30 días de tratamiento con trilostano, 0.4-1.0 mg/Kg La diferencia entre el pre y post trilostano no es significativa para los valores de base o post Dex sino que es para los valores de post TRH; es altamente significativo para la diferencia en % de respuesta post TRH.

TABLA 6 Cortisol en el suero (nmol/1) en caballos con la enfermedad de Cushings antes y después de trilostano Cada valor es el promedio de 6 muestras recolectadas durante 24 horas a intervalos de 4 horas . Los caballos recibieron trilosano 1 vez al día, 0.4/1.0 mg/Kg, durante 30 días No hubo ninguna diferencia significativa entre los valores de pre y post trilosano. Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un compuesto de fórmula (I) ó un éster de 3-enol alcanoato de 1 a 4 átomos de carbono del mismo, el cual se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento intermitente de una condición de un mamífero humano o no humano en el cual, tal mamífero tiene una concentración en el suero anormalmente alta de una hormona adrenal : en donde R2/ R5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono ó alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es hidroxi, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de la fórmula (II) ó (III) (?) (?3) en donde R7 es (CH2)n, en donde n es un número entero de 0 a 4 , R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ó N¾ y ¾ y io son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó R3 y R4 conjuntamente son oxo, etilendioxi ó propilendioxi . 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I) , x es hidrógeno ó metilo y/o R2 es hidrógeno ó metilo y/o R4 es hidroxi ó R3 y R4 conjuntamente son oxo y/o R5 y R6 son metilo. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde Rl7 R2 y R3 son hidrógeno, R4 es hidroxi y R5 y R6 son metilo ó Ri, R3, R5 y Rs son metilo R2 es hidrógeno y R4 es hidroxi ó Rj. y R2 son hidrógeno, R3 y R4 en conjunción son oxo y R5 y Re son metilo. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es trilostano. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es cetotrilostano ó epostano . 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la hormona es cortisol . 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el medicamento inhibe la producción de cortisol. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento disminuye la concentración de tal hormona en el suero. 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el tratamiento no disminuye significativamente la concentración del suero sino que alivia los síntomas de la condición. 10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en forma de una composición en partículas . 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde las partículas tienen un diámetro de partícula promedio de 0 a 12 y 95% o más de las partículas tienen un diámetro de partícula de 0 a 50 µt?. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde las partículas tienen un diámetro de partícula promedio de 5 a 12 µp? ó de menos de 5 µ?a. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde en la composición de partículas, la curva característica del porcentaje de sobretamaño acumulativo contra el tamaño exhibe una desviación estándar de 1.5 a 2.5 µ??. 1 . El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en donde la composición en partículas tiene un área superficial específca de 2 m2g_1 ó más alta ó 5 m2g"1 ó más alt . 15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento es para el tratamiento del síndrome de Cushing. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el medicamento es para el tratamiento de la enfermedad de Cushing. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el medicamento es para el tratamiento del pseudo-síndrome de Cushing. 18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , en donde el medicamento es para el tratamiento de hipércortisolemia asociada con la diabetes dependiente de insulina, hipércortisolemia asociada con el envejecimiento ó hipércortisolemia asociada con la depresión, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, alcoholismo, anorexia nervosa, bulimia ó adicción. 19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el medicamento es para una aplicación veterinaria. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el medicamento es para el tratamiento de un perro o un caballo . 21. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el medicamento es para tratamiento de alopecia X en perros. 22. El uso de conformidad con la rei-vindicación 19, en donde el medicamento es para el tratamiento de laminitis en caballos . 23. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para el tratamiento de síndrome de Cushing en un perro o un caballo. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el medicamento es para el tratamiento de enfermedad de Cushing. 25. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento es para administración una vez, dos veces, tres ó cuatro veces al día ó una vez por dos, tres o cuatro días. 26. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 10 a 25, en donde el medicamento disminuye los niveles de cortisol a 70% ó menos de sus niveles de pretratamiento por hasta 1, 2 ó 4 horas. 27. Un método para el tratamiento de un sujeto mamífero humano o no humano que sufre una condición en el cual el sujeto tiene una concentración de suero anormalmente alta de una hormona adrenal, en donde el tratamiento comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una base intermitente.