MXPA03009115A - Uso de moleculas de enlace de cd25 en pacientes resistentes a esteroides. - Google Patents

Abstract

Un metodo para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir del grupo que consiste en hepatitis autoinmune, eczema, vasculitis, arteritis temporal, sarcoide, y enfermedad de Crohn, en un paciente resistente a esteroides o sensible a esteroides, el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una molecula de enlace de CD25.

Description

USO DE MOLÉCULAS DE ENLACE DE CD25 EN PACIENTES RESISTENTES A ESTEROIDES La presente invención se refiere al uso de moléculas de enlace de CD25 en el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir del grupo que consiste en hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide y enfermedad de Crohn en pacientes resistentes a esferoides . Colitis Ulcerativa Para la mayoría de los pacientes que sufren de colitis ulcerativa, los esferoides son un tratamiento efectivo. Sin embargo, entre el 30 por ciento y el 50 por ciento de los pacientes con colitis ulcerativa no responden a la terapia con esferoides, y la terapia médica de estos pacientes sigue siendo insatisfactoria, y muchos requieren cirugía. Antes de la introducción de los esferoides como un tratamiento para la colitis ulcerativa severa, el índice de mortalidad era del orden del 50 por ciento (Truelove SC, & Witts LJ. BMJ 1955; ii:1041-8). La práctica actual es ofrecer a estos pacientes con colitis ulcerativa severa, que no respondan a la terapia con esferoides de 5 a 7 días, cirugía urgente (Jewell DP y colaboradores, Gastroenterol Int. 1991;4:161-4). La cirugía, aunque es curativa, involucra una ileostomía, cuando menos temporalmente, y por lo tanto, con frecuencia estos pacientes se niegan a someterse a cirugía. Sin embargo, la demora de la cirugía en los pacientes que no han respondido a la terapia médica es peligrosa, debido a que puede presentarse una perforación preoperativa que está asociada con una mayor mortalidad (Ritchie JK. BMJ 19 4; i:264-268). Como una alternativa a la cirugía, se ha utilizado el fármaco inmunosupresor ciclosporina para tratar a algunos pacientes con colitis ulcerativa resistente a esteroides (Lichtiger S. y colaboradores, N. Engl . J. Med. 1994; 330:1841-5). Sin embargo, los resultados a largo plazo son decepcionantes con muchos pacientes que responden inicialmente, requiriendo cirugía dentro de 6 meses, y muchos pacientes que experimentan efectos secundarios, incluyendo infecciones oportunistas fatales, tales como neumonía de Pneumocystis carinii, debido a la inmunosupresión, a insuficiencia renal, y a la hipertensión (Smith MB, N. Engl. J. Med. 1992; 327:497-8; Sandborn WJ. Inflamm. Bowel Dis . 1995;1:48-63). La azatioprina es una terapia efectiva para la colitis ulcerativa crónicamente activa, resistente a esteroides, o dependiente de esteroides. Sin embargo, su establecimiento demorado de acción (3 a 4 meses) significa que no es adecuada para los pacientes con colitis ulcerativa severa que requieren un tratamiento urgente (Ardixxone S. y colaboradores, J. Clin. Gastroenterol 1997; 25:330-3). Por consiguiente, el tratamiento de la colitis ulcerativa resistente a esteroides sigue siendo difícil y usualmente requiere de cirugía, dando como resultado un estoma. Se necesita un tratamiento médico alternativo de la colitis ulcerativa resistente a esteroides, y su identificación requiere de un entendimiento de las razones por las cuales algunos pacientes con colitis ulcerativa no responden a la terapia con esteroides. Para un paciente individual, es difícil predecir la respuesta a la terapia con esteroides, y por consiguiente, el requerimiento de cirugía o de terapia médica alternativa. En la colitis ulcerativa severa, las medidas iniciales de la severidad de la enfermedad se correlacionan pobremente con el resultado eventual (respuesta a la terapia con esteroides) . Lindgren SC . y colaboradores, Eur. J. Gastrenterol Hepatol 1998; 10:831-5) . Por consiguiente, los pacientes que no responden a la terapia con esteroides no necesariamente son los pacientes con la enfermedad más severa. Asma El tratamiento actual para asma es la administración de esteroides, tales como glucocorticoides . Sin embargo, a pesar de la respuesta favorable usual, existe un grupo de pacientes que no responden a la terapia con esteroides. Estos pacientes son referidos por tener "asma resistente a esteroides", y se identificaron primeramente en 1968. Subsecuentemente, el asma resistente a esteroides se ha definido como el fracaso para mejorar el volumen de espiración forzada (FEVi; una medida de función del pulmón que está reducida en el asma) en 1 segundo por el 15 por ciento después de 7 dias con prednisolona en una dosificación de 20 miligramos al día (Carmichael J. y colaboradores, BMJ 1981; 282:1419-22). Los pacientes con asma resistente a esteroides se han comparado con los asmáticos sensibles a esteroides, y los resultados de la prueba de función pulmonar de la linea base y la respuesta a los broncodilatadores no son significativamente diferentes, indicando que los asmáticos resistentes a esteroides no tienen una enfermedad más severa. La sensibilidad a esteroides de los linfocitos de la sangre periférica de los pacientes con asma resistente a esteroides se ha medido utilizando la inhibición de la proliferación estimulada por fitohemaglutinina (???) por parte de los glucocorticoides (Poznansky MC. y colaboradores, Clin. Sci. 1984; 67:639-45) (Al arez J. y colaboradores, J. Allergy Clin. Immunol. 1992; 89:714-21) (Corrigan CJ. y colaboradores, Ara. Rev. Respir. Dis. 1991; 144:1026-32) (Hackzu A. y colaboradores, J. Allergy Clin. Immunol. 1994; 93:510-9) (Spahn JD . y colaboradores, J. Allergy Clin. Immunol. 1996; 98:1073-9). Todos los estudios demostraron que los linfocitos de los asmáticos resistentes a esteroides eran inhibidos significativamente menos por los esteroides, que los linfocitos de los asmáticos sensibles a esteroides, indicando que los pacientes con asma resistente a esteroides tenian linfocitos resistentes a esteroides. En un estudio adicional, se encontró que 8 pacientes con asma resistente a esteroides tenian linfocitos resistentes a esteroides, y fueron tratados con metotrexato (Vrugt B. y colaboradores, Eur. Respir. J. 2000; 15:478-85). Después de 8 semanas, se redujo la inflamación mucosa bronquial, y se habla incrementado la sensibilidad a esteroides de los linfocitos . Se argumentó que el efecto benéfico del metotrexato sobre la mucosa bronquial en el asma resistente a esteroides se debía a un incremento en la sensibilidad a los esteroides . Este es un ejemplo de un fármaco que actúa como un "potenciador de esteroides", y que aumenta la sensibilidad a esteroides de los linfocitos y es clínicamente efectivo. Aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes con asma "difícil de tratar", referidos a un centro de referencia terciario, tenían linfocitos resistentes a esteroides (Chan MTS . y colaboradores, J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 101:594-601). Hepatitis Autoinmane La hepatitis autoinmune es una forma de enfermedad crónica del hígado caracterizada por inflamación hepatocelular progresiva, que normalmente responde al tratamiento con corticosteroides . Sin embargo, el 10 por ciento de los pacientes con hepatitis autoinmune son refractarios a los corticosteroides, y desarrollan enfermedad de hígado progresiva y cirrosis. El tratamiento de este grupo de pacientes con enfermedad resistente a esferoides es difícil y puede requerir de trasplante. La ciclosporina se ha utilizado como un tratamiento para la hepatitis autoinmune resistente a esferoides (Fernandes NF. y colaboradores, Ara. J. Gastroenterol . 1999; 94:241-8). En un estudio de cinco pacientes, tuvo éxito en 4 pacientes. Desafortunadamente, el paciente que no respondió a la ciclosporina, desarrolló insuficiencia hepática progresiva, se sometió a trasplante de hígado ortóptico, y subsecuentemente murió de infección diseminada por citomegalovirus . La ciclosporina fue generalmente bien tolerada, y ninguno de los pacientes desarrolló insuficiencia renal. Se esperaría que los pacientes con hepatitis autoinmune resistente a esferoides tienen linfocitos resistentes a esferoides . Eczema. El eczema es un patrón distintivo de inflamación de la piel que se puede inducir o mantener mediante una variedad de factores ambientales o intrínsecos, por ejemplo alérgenos de contacto e irritantes, agentes infecciosos, y atopía. La mayoría de los pacientes con eczema tienen la enfermedad leve, y requieren de una terapia tópica intermitente. Sin embargo, algunos pacientes tienen la enfermedad más severa, y requieren de terapia sistémica con esteroides (Hoare C. y colaboradores, Health Technol. Assess. 2000; 4:1-191) (Heddle RJ. y colaboradores, Be. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 1984; 289:651-4). El fracaso para responder a la terapia con esteroides requiere de una terapia alternativa con fármacos inmunosupresores tales como ciclosporina (Granlund H. y colaboradores, Acta Derm. Venereol . 1996; 76:371-6) . Se espera que este fracaso para responder a la terapia con esteroides se deba a que el paciente resistente a esteroides tiene linfocitos resistentes a esteroides . Vasculitls Las vasculitidas son un grupo de condiciones caracterizadas por inflamación de las arterias. Algunas de estas condiciones también ocasionan glomerulonefritis (incluyendo granulomatosis de Wegner, síndrome de Goodpasture, y poliarteritis nodosa) . Los esteroides siguen siendo el tratamiento de primera línea para todas estas condiciones (Bosch X. y colaboradores, Lupus 1999; 8:258-62) (Guillevin L. nephrol. Dial. Transplant 199; 14:2077-9) (Reinhold-Keller E. y colaboradores, Arthritis Rheum. 2000; 43:1021-32) . La terapia inmunosupresora comúnmente se da con esteroides, y el fracaso de esta terapia combinada puede ser fatal. Se piensa que un número sustancial de los pacientes que fracasan para responder al tratamiento tendrán linfocitos resistentes a esteroides.

Arteritis Temporal La arteritis temporal también es una forma de vasculitis. Una complicación es la ceguera, debido a la interferencia con el suministro de sangre al ojo, causada por la inflamación en la arteria. Aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes no responden al tratamiento con esferoides de primera linea (Chevalet P. y colaboradores, J. Rheumatol. 2000; 27:1484-91). Estos pacientes con frecuencia son tratados con cursos prolongados e inefectivos de esferoides. Se han utilizado terapias alternativas, tales como metotrexato para la enfermedad resistente a esferoides (Krall PL. y colaboradores, Cleve Clin. J. Med. 1989; 56:253-7) . Se espera que este fracaso para responder a la terapia con esferoides se deba a que el paciente resistente a esferoides tiene linfocitos resistentes a esferoides. Sarcolde La sarcoidosis es un desorden granulomatoso sistémica de causa desconocida. La sarcoidosis resulta de una respuesta inmune mediada por células T sobre-exuberante al antigeno desconocido. Los esferoides siguen siendo la terapia de primera linea (Barnard J. y colaboradores, Curr. Opin. Rheumatol. 2001; 13:84-91). Con frecuencia se introducen alternativas a los esferoides, ya sea debido a una intolerancia a los esferoides, o bien en un intento por reducir la dosis de esferoides y los efectos secundarios.

Lupus Eritematoso Slstémico El lupus eritematoso slstémico es un desorden autoinmune que incluye anormalidades en los linfocitos T, asi como células B hiper-reactivas que producen auto-anticuerpos . Si se deja sin tratar, la enfermedad puede dar como resultado una enfermedad renal de etapa final o la muerte. Los glucocorticoides son los fármacos de primera elección para el tratamiento del lupus eritematoso slstémico. Sin embargo, algunos pacientes fracasan para responder a la terapia con esteroides. La correlación entre la sensibilidad a esteroides de los linfocitos in vitro y la respuesta clínica a la terapia con esteroides también se ha examinado en los pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE) (Seki M. y colaboradores, Arthritis Rheum. 1998: 41:823-30) . Se estudiaron 27 mujeres japonesas tratadas con prednisolona oral (50 a 60 miligramos al día) durante un mes. Diecinueve pacientes se clasificaron como sensibles a esteroides, y 8 como resistentes a esteroides, de acuerdo con la respuesta clínica al tratamiento con esteroides. La sensibilidad a esteroides de los linfocitos se determinó midiendo la apoptosis inducida por esteroides in vitro (muerte celular) de los linfocitos de la sangre periférica. Los linfocitos de los pacientes con lupus eritematoso sistémico en el grupo resistente a esteroides, tuvieron un porcentaje significativamente más bajo de células apoptóticas, comparándose con el grupo sensible a esteroides en altas concentraciones de prednisolona (44.8 por ciento contra 68.8 por ciento; p <0.05) . Por consiguiente, aunque el método para medir la sensibilidad a esteroides de los linfocitos fue diferente del método que mide el nivel de inhibición de la proliferación de los linfocitos estimulada por PHA por parte de los glucocorticoides , los pacientes que no respondieron a la terapia con esteroides tenían linfocitos resistentes a esteroides . Leucemia. La leucemia es un desorden maligno de los glóbulos blancos sanguíneos, en donde proliferan los precursores de glóbulos blancos sanguíneos y fracasan para diferenciarse. Aunque la leucemia no es una condición inflamatoria, se incluyen glucocorticoides en los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar esta condición. Los glucocorticoides inducen la apoptosis de los linfoblastos, y ésta se ha utilizado como una medida de la sensibilidad a esteroides en la leucemia linfoblástica aguda (ALL) . Un alto índice de apoptosis In vitro está asociado con una buena respuesta clínica. Inversamente, se presenta resistencia a esteroides en aproximadamente el 30 por ciento de los casos recién diagnosticados de leucemia linfoblástica aguda, y representa un problema clínico significativo (Karpers GJL. y colaboradores, Leuk Lymphoma 1994; 13:187-201) . Dos estudios han comparado la sensibilidad de los linfocitos in vitro, no solamente a los esteroides (dexametasona y prednisolona) , sino que también a la L-asparaginasa y a la vincristina (Kaspers GLJ. y colaboradores, Blood 1997; 90:2723-9) (Hongo T. y colaboradores, Blood 1997; 89:2959-65). Utilizando como medida la sensibilidad de los linfocitos a estos fármacos, los pacientes se clasificaron como sensibles (sensibles a todos los fármacos) , intermedios (sensibles a dos o tres fármacos) , o resistentes (sensibles a uno o a ningún fármaco) . La sobrevivencia libre de la enfermedad a los tres años fue la más alta en los pacientes sensibles (85 a 100 por ciento), y la más baja en los pacientes resistentes (43 a 55 por ciento) . Por consiguiente, la sensibilidad linfoblástica in vítro y la sensibilidad a la enfermedad in vivo en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda, se correlaciona no solamente para la sensibilidad a esteroides, sino también para otros agentes quimioterapéuticos . Glomerulonefrltls La glomerulonefritis se caracteriza por inflamación del riñon y normalmente es autoinmune. Los esteroides son un tratamiento importante (Austin HA. y colaboradores, N. Engl. J. Med. 1986; 314:614-9), y el fracaso de la terapia con esteroides para esta condición puede conducir a insuficiencia renal. El fracaso del tratamiento con esteroides en los pacientes con insuficiencia renal resistente a esteroides ha conducido a estudios de fármacos inmunosupresores (como en la colitis ulcerativa) (McCauley J. y colaboradores, Nephrol . Dial. Transplant. 1993; 8:1286-90). Un estudio ha demostrado un rango de sensibilidad a esteroides de los linfocitos en 16 pacientes con glomerulonefritis (Briggs WA. y colaboradores, J. Clin. Pharmacol. 1996; 36:707-14). Se argumentó que el rango de sensibilidad a esteroides de los linfocitos explicaba la respuesta variable a la terapia con esteroides; sin embargo, en este estudio no hubo comparación alguna de la sensibilidad a esteroides de los linfocitos con la respuesta clínica a la enfermedad. La glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS) es una forma de glomerulonef itis , que también se trata con esteroides, aunque algunos pacientes no responden (Ingulli E. y colaboradores, J. Am. Soc. Nephrol. 1995; 5:1820-5) . En esta condición, se ha comparado la sensibilidad a esteroides de los linfocitos con las respuestas clínicas, y se demostró que predicen la mejora en la función renal en respuesta al tratamiento con esteroides. Los pacientes con los linfocitos más sensibles respondieron mejor a la terapia con esteroides, mientras que los pacientes con los linfocitos resistentes a esteroides respondieron pobremente a los esteroides . Esclerosis Múltiple La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinante inflamatoria del sistema nervioso central en donde los linfocitos T que reaccionan con las proteínas de mielina, tienen un importante papel patogénico. Los glucocorticoides se utilizan para tratar esclerosis múltiple (Brusaferri F. y colaboradores, J. Neurol. 2000; 247:435-42) . El tratamiento con esteroides es efectivo para acelerar la recuperación a corto plazo en los pacientes con esclerosis múltiple, y también puede ser efectivo para reducir el riesgo de recurrencia. Sin embargo, la respuesta clínica varía ampliamente entre diferentes pacientes. Se ha medido la sensibilidad a esteroides de los linfocitos en los pacientes con esclerosis múltiple (Wei T. y colaboradores, Acta Neurologica Scandinavica 1997; 96:28-33), y se ha encontrado un amplio rango de sensibilidad de los linfocitos . Ningún estudio ha comparado la sensibilidad a esteroides de los linfocitos con la respuesta clínica de la esclerosis múltiple a la terapia con esteroides, pero se ha argumentado que el rango de sensibilidad a esteroides de los linfocitos in vitro puede explicar parcialmente la razón por la cual es variable la respuesta a la terapia con esteroides. Sensibilidad a Esteroides de los Linfocitos Como se mencionó anteriormente, los linfocitos se pueden estimular para proliferar in vitro mediante el mitógeno PHA (Lindahl Kiessling K, Peterson RD. Exp. Cell Res. 1969; 5585-7) . La adición de esteroides al medio de cultivo inhibe la proliferación de los linfocitos (Walker KB y colaboradores, Transplant Proc. 1985; 17:1676-8). En algunos casos, los linfocitos son sensibles a los esteroides, con la adición de una pequeña cantidad de es eroide, produciendo una notoria inhibición de la proliferación, y en otros casos los linfocitos son resistentes a los esteroides, con la adición de cantidades todavía más grandes de esteroides, produciendo una inhibición mínima de la proliferación. Los inventores han estudiado anteriormente la asociación entre la sensibilidad a esteroides de los linfocitos y el resultado clínico, en respuesta a la terapia con esteroides, en un grupo de pacientes con colitis ulcerativa severa. (Hearing SD. y colaboradores, Gut 1999; 45:382-8). Todos los pacientes fueron tratados con una dosis estándar de esteroides intravenosos, y se midió la sensibilidad a esteroides de los linfocitos (LSS) de los pacientes utilizando inhibición con dexametasona de la proliferación inducida por ??? de los linfocitos de la sangre periférica. Se demostró una correlación significativa entre el resultado clínico y la sensibilidad a esteroides de los linfocitos. Todos los pacientes con linfocitos sensibles a los esteroides tuvieron una respuesta completa a la terapia con esteroides, y todos los pacientes con linfocitos resistentes a los esteroides tuvieron una respuesta pobre a la terapia con esteroides. Por consiguiente, en la colitis ulcerativa, hay una correlación entre la sensibilidad a esteroides de los linfocitos y la respuesta clínica a la terapia con esteroides, prediciendo los linfocitos resistentes a los esteroides una respuesta pobre a la terapia con esteroides . Las interleucinas son un grupo de citocinas producidas por los macrófagos activados y los linfocitos durante una respuesta inmune. Actúan sobre los linfocitos y otros leucocitos para estimular su proliferación y diferenciación. Un miembro de este grupo, la interleucina-2 (IL-2) es una de las primeras citocinas producidas por las células T activadas, y actúa de una manera autócrina para estimular la proliferación y diferenciación de las células T que la producen. La IL-2 producida por los linfocitos T activados en la colitis ulcerativa, puede tener un papel importante para perpetuar la inflamación mucosa mediante la activación de otras células inflamatorias para producir citocinas adicionales, las cuales producirán un reclutamiento y activación de células inflamatorias adicionales (Kirman I. y colaboradores, J. Dig. Dis. Sci. 1995; 40:291-5). Asumiendo que un paciente responda a la terapia con esteroides, una acción importante de los esteroides es inhibir la producción de IL-2 para prevenir la proliferación de linfocitos y la inflamación asociada (los esteroides tienen múltiples acciones, de las cuales la inhibición de IL-2 es solamente una) . Sin embargo, si un paciente es resistente a los esteroides, los esteroides no inhibirán la producción de IL-2, y el proceso inflamatorio continuará sin ser inhibido. En vista del número significativo de pacientes que sufren de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide y enfermedad de Crohn, para quienes el tratamiento con esteroides es inefectivo, existe una necesidad de un tratamiento efectivo como una alternativa a la cirugía urgente e invasiva. De una manera más específica, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, el uso de una molécula de enlace de CD25, la cual comprende cuando menos un sitio de enlace de antxgeno que comprende cuando menos un dominio que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3; teniendo la CDRl la secuencia de aminoácidos Arg-Tyr-Trp-Met-His, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe ; o sus equivalentes directos, en el tratamiento de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn. Como se muestra en los estudios de los ejemplos 1 y 2 más adelante, las moléculas de enlace de CD25 de la invención modulan la Sensibilidad a Esteroides de los Linfocitos, de tal manera que los sujetos resistentes a esteroides llegan a ser sensibles a los esteroides. Por consiguiente, las moléculas de enlace de CD25 de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de pacientes con hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn resistentes a esteroides. Además, las moléculas de enlace de CD25 de la invención también se pueden utilizar para mejorar la respuesta a la terapia con esteroides en los pacientes sensibles a los esteroides. Aunque se esperarla que los pacientes sensibles a los esteroides responderían a la terapia con esteroides de cualquier manera, se predice que el uso de las moléculas de enlace de CD25 de la invención los hace responder más rápido, o pueden permitir que se utilicen dosis más bajas de esteroides, reduciendo de esta manera significativamente los efectos secundarios de los tratamientos con esteroides. Por consiguiente, de conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la prevención, mantenimiento de remisión/prevención de recurrencia y tratamiento de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn, en un paciente sensible a esteroides, el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una molécula de enlace de CD25 de la invención, y si es necesario, esteroides. "Molécula de enlace de CD25" significa cualquier molécula capaz de enlazarse con el antigeno CD25, ya sea solo o asociado con otras moléculas, para formar receptores de IL-2 de alta afinidad. De preferencia, se utiliza una molécula de enlace de CD25 que comprenda cuando menos un sitio de enlace de antigeno que comprenda : a) un primer dominio que comprenda, en secuencia, las regiones hipervariables CDRl, CDR2, y CDR3; teniendo la CDRl la secuencia de aminoácidos Arg-Tyr-Trp- et-His, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe, y b) un segundo dominio que comprenda, en secuencia, las regiones hipervariables CDRl', CDR2', y CDR3' , teniendo la CDRl' la secuencia de aminoácidos Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln, teniendo la CDR2 ' la secuencia de aminoácidos Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr; o sus equivalentes directos. A menos que se indique de otra manera, cualquier cadena de polipéptido se describe en la presente por tener una secuencia de aminoácidos empezando en la extremidad N-terminal, y finalizando en la extremidad C-terminal . Cuando el sitio de enlace de antigeno comprende tanto el primero como el segundo dominio, éstos se pueden localizar sobre la misma molécula de polipéptido, o de preferencia, cada dominio puede estar sobre una cadena diferente, siendo el primer dominio parte de una cadena pesada de inmunoglobulina o fragmento de la misma, y siendo el segundo dominio parte de una cadena ligera de inmunoglobulina o fragmento de la misma. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona el uso de una molécula de enlace de CD25, la cual comprende cuando menos un sitio de enlace de antigeno que comprende ya sea un primer dominio que tiene una secuencia de aminoácidos idéntica o sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:l en la Patente Europea Número EP 449,769B1, empezando con el aminoácido en la posición 1, y finalizando con el aminoácido en la posición 117, o bien un primer dominio como se describe anteriormente, y un segundo dominio que tiene una secuencia de aminoácidos idéntica o sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO : 2 en la Patente Europea Número EP 449,769B1, empezando con el aminoácido en la posición 1, y finalizando con el aminoácido en la posición 104, incorporándose el contenido de la Patente Europea Número EP 449,769Bl a la presente como referencia. Una molécula de enlace de CD25 más preferida para utilizarse de acuerdo con la invención, se selecciona a partir de un anticuerpo anti-CD25 quimérico, el cual comprende cuando menos : a) una cadena pesada de inmunoglobulina o fragmento de la misma, la cual comprende: (i) un dominio variable que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDRl, CDR2, y CDR3, y (ii) la parte constante o fragmento de la misma de una cadena pesada humana; teniendo la CDRl la secuencia de aminoácidos Arg-Tyr-Trp-Met-His , teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe, y b) una cadena ligera de inmunoglobulina o fragmento de la misma, la cual comprende: (i) un dominio variable que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDRl', CDR2' , y CDR3' , y (ii) la parte constante o fragmento de la misma de una cadena ligera humana; teniendo la CDRl' la secuencia de aminoácidos Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln, teniendo la CDR2 ' la secuencia de aminoácidos Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-T r; y sus equivalentes directos. De una manera alternativa, la molécula de enlace de CD25 para utilizarse de conformidad con la invención, se puede seleccionar a partir de una molécula de enlace de una sola cadena que comprenda un sitio de enlace de antigeno que comprenda : a) un primer dominio que comprenda, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, teniendo estas regiones hipervariables las secuencias de aminoácidos mostradas en la SEQ ID NO : 1 en la Patente Europea Número EP 449,769B1, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia, b) un segundo dominio que comprenda, en secuencia, las regiones hipervariables CDRl' , CDR2', y CDR3', teniendo estas regiones hipervariables las secuencias de aminoácidos mostradas en la SEQ ID NO: 2 en la Patente Europea Número EP 449,769B1, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia, y c) un enlazador peptidico, el cual se enlaza ya sea a la extremidad N-terminal del primer dominio y a la extremidad C-terminal del segundo dominio, o bien a la extremidad C-terminal del primer dominio y a la extremidad N-terminal del segundo dominio; y sus equivalentes directos. De una manera alternativa, una molécula de enlace de CD25 para utilizarse de acuerdo con la invención, se puede seleccionar a partir de una molécula de enlace de una sola cadena que comprenda un sitio de enlace de antigeno que comprenda anticuerpos humanizados, por ejemplo daclizumab, que se ha dado a conocer con los procesos para su preparación en la Patente Europea Número EP 451,216B1, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia. Como es bien sabido, los cambios" menores en una secuencia de aminoácidos, tales como supresión, adición, o sustitución 'de uno, más, o varios aminoácidos, puede conducir a una forma alélica de la proteina original, que tenga propiedades idénticas o sustancialmente idénticas, por ejemplo propiedades de enlace de antigeno. Por consiguiente, el término "sus equivalentes directos" significa cualquier molécula de enlace de CD25 de un solo dominio (molécula X) : (i) en donde las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3 tomadas como un todo, sean cuando menos 80 por ciento homologas, de preferencia cuando menos 90 por ciento homologas, más preferiblemente cuando menos 95 por ciento homologas a las regiones hipervariables mostradas en la SEQ ID NO:l en la Patente Europea Número EP 449,769Bl, o en las Figuras 3 y 4 de la Patente Europea Número EP 451,216Bl, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia, y (ii) que sea capaz de inhibir el enlace de interleucina 2 (IL-2) con su receptor sustancialmente hasta el mismo grado en que lo hace una molécula de referencia que tenga las regiones de estructura idénticas a aquéllas de la molécula X, pero que tenga las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3 idénticas a aquéllas mostradas en la SEQ ID N0:1 de la Patente Europea Número 449,769B1, o en las Figuras 3 y 4 de la Patente Europea Número EP 451,216Bl, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia; o cualquier molécula de enlace de CD25 que tenga cuando menos dos dominios por sitio de enlace (molécula X' ) : (i) en donde las regiones hipervariables CDR1, CDR, CDR3 , CDR1', CDR2', y CDR3 ' , tomadas como un todo, sean cuando menos 80 por ciento homologas, de preferencia cuando menos 90 por ciento homologas, más preferiblemente cuando menos 95 por ciento homologas a las regiones hipervariables, como se muestran en las SEQ ID NOs : 1 y 2 de la Patente Europea Número EP 449, 769B1, o en las Figuras 3 y 4 de la Patente Europea Número EP 451,216B1, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia, y (ii) que sea capaz de inhibir el enlace de IL-2 con su receptor sustancialmente hasta el mismo grado en que lo hace una molécula de referencia que tenga las regiones de estructura y las partes constantes idénticas a las de la molécula X', pero que tenga las regiones hxpervariables CDRl, CDR2, CDR3, CDRl', CDR2' , y CDR3' idénticas a las mostradas en las SEQ ID NOs : 1 y 2 de la Patente Europea Número EP 449,769B1, o en las Figuras 3 y 4 de la Patente Europea Número EP 451,216Bl, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Este último criterio se puede probar convenientemente en diferentes estudios, como se describe en las Patentes Europeas Números EP 449,769B1 ó EP 451,216B1, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia . Una molécula de enlace de CD25 más preferida para utilizarse de acuerdo con la invención, es un anticuerpo CD25 quimérico, en especial un anticuerpo CD25 quimérico que comprenda cuando menos : a) una cadena pesada que comprenda un dominio variable que contenga una secuencia de aminoácidos idéntica o sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:l de la Patente Europea Número EP 449,769, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia, empezando con el aminoácido en la posición 1, y finalizando con el aminoácido en la posición 117, y la parte constante de una cadena pesada humana; y b) una cadena ligera que comprenda un dominio variable que tenga una secuencia de aminoácidos idéntica o sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO: 2 de la Patente Europea Número EP 449,769B1, empezando con el ácido glutámico en la posición 1, y finalizando con el ácido glutámico en la posición 104, y la parte constante de una cadena ligera humana, incorporándose el contenido de la Patente Europea Número EP 449,769B1 a la presente como referencia . La parte constante de una cadena pesada humana puede ser del tipo ??, ?2 , ?3, ?4, µ, al, a.2, d ó e, de preferencia del tipo ?, más preferiblemente del tipo ??, mientras que la parte constante de una cadena ligera humana puede ser del tipo ? ó ? (que incluye los subtipos ??, ?2, y ?3), pero de preferencia es del tipo ?. La secuencia de aminoácidos de todas estas partes constantes se dan en Kabat y colaboradores, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Servicio de Salud Pública, NIH. Las moléculas de enlace de CD25 más preferidas de acuerdo con la invención, son el anticuerpo quimérico basiliximab que está comercialmente disponible como SIMULECT® en Novartis AG, y el anticuerpo humanizado daclizumab que está comercialmente disponible como ZENAPX® en Roche. Las moléculas de enlace de CD25 adecuadas para utilizarse de acuerdo con la presente invención, se pueden producir mediante las técnicas dadas a conocer, por ejemplo, en las Patentes Europeas Números EP 449,769B1 y EP 451,216Bl, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia . Como se describe en las Patentes Europeas Números EP-B-449, 769B1 y EP 451,216B1, se ha encontrado que las moléculas de enlace de CD25, con base en la actividad observada en, por ejemplo, un estudio de Sensibilidad a Esteroides de Linfocitos, son útiles para la prevención y el tratamiento de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn, en un paciente sensible a esteroides o resistente a esteroides. Por consiguiente, la invención también proporciona: (i) un método para la prevención y el tratamiento de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn, en un paciente sensible a esteroides o resistente a esteroides, el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una molécula de enlace de CD25 como se describe anteriormente. (ii) un método para la prevención y el tratamiento de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis, temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn, en un paciente sensible a esferoides o resistente a esferoides, el cual comprende administrar, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, a este sujeto, una cantidad efectiva de: (a) una molécula de enlace de CD25 como se describe anteriormente, y (b) una sustancia de fármaco adicional que sea efectiva en la prevención y el tratamiento de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn. (iii) Una composición farmacéutica para utilizarse en un método como se describe en (i) a (ii) , la cual comprende una molécula de enlace de CD25 como se describe anteriormente, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para la misma. (iv) Una molécula de enlace de CD25 como se describe anteriormente, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para usarse en un método como se describe en (i) ó (ii) . (v) Una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche o paquete, para utilizarse en cualquiera de los métodos descritos en (i) ó (ii) , incluyendo esta combinación, una composición farmacéutica que comprende una molécula de enlace de CD25 como se describe anteriormente, y que además incluye cuando menos una composición farmacéutica que comprende una sustancia de fármaco adicional efectiva en la prevención y el tratamiento de blhepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Cro n,bl en un paciente sensible a esferoides o resistente a esferoides . Para el uso de acuerdo con la invención, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, de la molécula de enlace de CD25 particular que se vaya a emplear, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando, y de los efectos deseados. Se indica en general que se obtienen resultados satisfactorios con dosificaciones de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos. La administración puede ser en una sola dosis o en varias dosis durante un periodo de tiempo, siempre que se puedan indicar en relación con el tiempo en que la enfermedad sea clínicamente evidente, o profilácticamente para suprimir una recurrencia clínica adicional, por ejemplo se puede administrar una dosis de aproximadamente hasta aproximadamente 100 miligramos con un lapso de tiempo desde 1 día hasta 5 semanas, por ejemplo cada 3 a 6 días, hasta que se logre el control o la aminoración de la enfermedad, ün régimen de dosificación preferido comprende la administración de 20 miligramos de la molécula de enlace de CD25, por ejemplo basiliximab, en el dia 0, y la administración de 20 miligramos adicionales en el dia 4. La molécula de enlace de CD25 convenientemente se administra de una forma parenteral, por ejemplo intravenosa, por ejemplo en la vena antecúbita u otra vena periférica. Un régimen de dosificación de ejemplo alternativo es la administración intravenosa de 40 miligramos cada 28 dias, hasta que se logre el control o la aminoración de la enfermedad. Las infusiones intravenosas se pueden preparar como sigue: se mezclan entre si los anticuerpos liofilizados, y se dispersan en 100 mililitros de suero regulado estéril conteniendo el 4.5 por ciento en peso de albúmina humana. Esta dispersión de suero se puede administrar a los pacientes ya sea como una inyección de bolo intravenoso, o como una infusión intravenosa durante un periodo de 15 minutos. Las investigaciones indican hasta ahora que la administración de las moléculas de enlace de CD25 está libre de efectos secundarios inaceptables en los niveles de dosificación empleados. En particular, los preferidos, basiliximab o daclizumab, son seguros, están aprobados por la Federal Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, y están comercialmente disponibles. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden fabricar de una manera convencional, como se describe, por ejemplo, en las Patentes Europeas Números EP 449,769B1 ó EP 451,216B1, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia. La molécula de enlace de CD25 se puede administrar como el único ingrediente activo, o junto con otros fármacos, en regímenes de inmunomodulación, u otros agentes antiinflamatorios. Por ejemplo, la molécula de enlace de CD25 se puede utilizar de acuerdo con la invención en combinación con composiciones farmacéuticas efectivas en diferentes enfermedades, como se describen anteriormente, por ejemplo con ciclosporinas , rapamicinas, o ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores , por ejemplo ciclosporina ?, ciclosporina G, FK-506, sirolimus, everolimus; corticosteroides , por ejemplo prednisona; ciclofosfamida ; azatiopreno; metotrexato; sales de oro, sulfasalacina, antimalarios, brequinar; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato-mofetil; 15-desoxiespergualina; otros anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, B7, CD40, CD45, ó CD58, o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo CTLA4Ig. Si la molécula de enlace de CD25 se co-administra con una sustancia de fármaco adicional, ambas se pueden empacar por separado dentro del mismo recipiente, con instrucciones para mezclarse o para la administración concomitante. Los ejemplos de los estuches incluyen, por ejemplo, una jeringa de múltiples cilindros, o un paquete doble que contenga las formas de dosis unitaria separadas . El siguiente ejemplo ilustra la invención. E emplo 1 : En el estudio se incluyen cuatro sujetos machos y cuatro hembras. La edad media de los sujetos del estudio es de 52 años (intervalo de 34 a 70 años) . Dos de los sujetos son voluntarios sanos, y seis de los sujetos son pacientes colitis ulcerativa previamente diagnosticada. Cinco de los seis pacientes han requerido previamente de cirugía por una mala respuesta a la terapia médica, y no están tomando ningún medicamento anti-inflamatorio o inmunosupresor . El sexto sujeto tiene la enfermedad UC (colitis ulcerativa) pasiva, y ha estado tomando mesalacina, aunque no en el día del muestreo. Por consiguiente, la mesalacina, una acción de la cual es la inhibición débil de la IL-2, se habría metabolizado para el momento del muestreo. (Basiliximab (nombre comercial registrado SIMULECT® para utilizarse ±n vitro, es suministrado por Novartis) . Medición de sensibilidad a esteroides de los linfocitos : La sensibilidad de los linfocitos de la sangre periférica a los glucocorticoides se evalúa en un ensayo funcional, es decir, un ensayo de proliferación in vitro estimulado por fitohemaglutinina (PHA) , e inhibido por dexametasona (Hearing SD. y colaboradores, Gut. 1999; 45:382-8; Hearing SD. y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab 1999; 84:4149-54). Se recolectan muestras de sangre periférica a las 09:00 horas, y se separan las células mononucleares de la sangre periférica (PBMC) mediante centrifugación por flotación. La centrifugación por flotación incluye la separación de los linfocitos de la muestra de sangre mediante centrifugación sobre un gradiente ficol. El ficol permite gue caigan los glóbulos rojos sanguíneos atravesando, pero impide el movimiento atravesado de los linfocitos. Se recolectan las células mononucleares de la sangre periférica (linfocitos y macrocitos) de la interfase de ficol/plasma . La proliferación de las células mononucleares de la sangre periférica se estimula con fitohemaglutinina, y se inhibe con dexametasona en diluciones 10 veces en serie entre 10-6 y 10-10 moles/1, es decir, 10~6, 10"7, 10"8, 10"9, 10"10 moles/1. La proliferación celular se mide mediante la recuperación de timidina tritiada, es decir, después de 2 días de incubación, se agrega timidina marcada con radioisótopo (3H-timidina) al medio de cultivo de linfocitos, y llega a incorporarse en el ADN de los linfocitos en proliferación. Después de 6 horas, las células se transfieren desde la incubadora, y se recolectan sobre una estera de filtro, utilizando un cosechador de células. Luego las células se lavan hacia afuera del pozo. El ADN de los linfocitos que ha incorporado la timidina, se atrapa en el papel filtro. Cuando se miden los niveles de radioactividad, los pozos que contengan altos números de linfocitos en proliferación activa (y por consiguiente, que tendrán incorporadas grandes cantidades de timidina en el ADN) , tendrán altos niveles de radioactividad. Por consiguiente, se utilizan los niveles de radioactividad (conteos por minuto, cpm) como una medida de la proliferación de linfocitos . Los resultados se calculan como conteos medios por minuto (cpm) de cultivos triplicados. La incorporación de timidina para cada concentración de dexametasona, se compara con aquélla de los linfocitos T estimulados por fitohemaglutinina en ausencia de dexametasona, ,y se expresa como un porcentaje del control positivo no inhibido. También se estudia el efecto de diferentes concentraciones de basiliximab sobre la proliferación de los linfocitos. En adición, se agrega una concentración igual de basiliximab a cada medio de cultivo celular en todas las concentraciones de dexametasona, y se mide el efecto antiproliferativo . Efecto de SIMULECT® sobre la proliferación de los linfocitos: Una concentración en suero de 0.2 miligramos/litro de basiliximab produce una ocupación de IL-2R de >90 por ciento. Para probar el efecto antiproliferativo In vitro del basiliximab, se incuban diferentes concentraciones de entre 0.01 y 10 miligramos /litro de basiliximab con linfocitos en ausencia de esteroides. Estos ensayos confirman que se requiere una concentración in vitro de >0.1 a 0.3 miligramos/litro de basiliximab para producir el efecto in vitro del basiliximab. Para estudios adicionales sobre los mismos sujetos, se utiliza una concentración de 1 miligramo/litro. En total, se estudian los mismos 8 sujetos en cada experimento. El efecto del basiliximab en una concentración de 1 miligramo/litro sobre la proliferación celular inducida por fitohemaglutinina en ausencia de esteroides, se muestra en la Tabla 1. TABLA 1 Por consiguiente, la adición de basiliximab produce una media de inhibición de la proliferación del 37.8 por ciento en ausencia de esteroides. Sin embargo, este nivel de inhibición todavía está asociado con una mala respuesta clínica en el estudio de los pacientes con colitis ulcerativa (<60 por ciento) .

Efecto de SIMULECT® sobre la sensibilidad a esteroldes: Para los 8 sujetos, se cultivan linfocitos estimulados por fitohemaglutinina en la presencia de concentraciones crecientes de dexametasona (10_10-10-6 moles/litro) en la presencia y en ausencia de basiliximab (1 miligramo/litro) . En los estudios anteriores de colitis ulcerativa llevados a cabo por el inventor, la máxima supresión (Imax) de <60 por ciento, se correlacionó con una mala respuesta a la terapia con esteroides (resistencia clínica a esteroides) . No se puede medir el valor exacto de Imax debido a que es la inhibición en un nivel infinitamente alto de la dexametasona. Por consiguiente, se utiliza el porcentaje de inhibición de proliferación observada en la máxima concentración de dexametasona aplicada (10-6 moles/litro) como la medida de Imax- En la práctica, hay un buen acuerdo entre Imax y el valor asimptótico estimado para la máxima inhibición obtenida a partir de las curvas de respuesta a la dosis (Hearing SD. y colaboradores (1999) Clin. Endocrinol. Metab. 84:4149-54). Una concentración de dexametasona de 10-7 moles/litro es aproximadamente equivalente en términos de actividad de glucocorticoides, a las concentraciones en suero de la hidrocortisona, alcanzadas con la terapia intravenosa en dosis convencionales. Por consiguiente, para hacer comparaciones con el efecto potencial del basiliximab in vivo, también puede ser interesante el efecto sensibilizante a esteroides del basiliximab en esta concentración de dexametasona . El resultado del ensayo de proliferación de linfocitos para cada sujeto se resume en la Tabla 2, la cual muestra el efecto del basiliximab sobre la sensibilidad a esteroides de los linfocitos. Los sujetos se muestran en orden decreciente de sensibilidad a esteroides (con el más sensible a la izquierda) . TABLA 2 Cuatro sujetos son sensibles a esteroides (Imax >60 por ciento; sujetos 1 a 4) , y 4 son resistentes a esteroides (Imax <60 por ciento; sujetos 5 a 8) . Se puede ver, por el efecto sobre Imaxí <3ue para todos los sujetos resistentes a esteroides, la sensibilidad a esteroides de los linfocitos es modulada por el basiliximab, y todos llegaron a ser sensibles a los esteroides. Adicionalmente, también se puede ver el efecto sobre el porcentaje de supresión de linfocitos en una concentración de 10-7 moles/litro de dexametasona. La modulación de la sensibilidad a esteroides de los linfocitos por parte del basiliximab, es igualmente aplicable para alterar la sensibilidad a los esteroides de los pacientes resistentes a esteroides con hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn, debido a que, en todas estas condiciones, es posible que una mala respuesta a la terapia con esteroides esté asociada con los linfocitos resistentes a esteroides. La modulación de la sensibilidad a esteroides de los linfocitos por parte del basiliximab para hacer que los linfocitos resistentes a esteroides sean sensibles a los esteroides, permitiría que los pacientes que anteriormente no respondieran a la terapia con esteroides, fueran tratados con éxito utilizando esteroides. En adición, los pacientes sensibles a los esteroides, que se esperaría que respondieran a la terapia con esteroides, responderían más rápidamente a la terapia con esteroides si fueran tratados con basiliximab.

E emplo 2 : Se aislan linfocitos de sangre periférica de 32 sujetos (25 voluntarios sanos, y 7 pacientes con colitis ulcerativa pasiva) , en 41 ocasiones, utilizando centrifugación de densidad flotante. La sensibilidad a esferoides de los linfocitos se evalúa midiendo el efecto antiproliferativo de la dexametasona ' (DEX) sobre los linfocitos estimulados con fitohemaglutinina . La máxima supresión inducida por esferoides se expresa como un porcentaje de la proliferación de linfocitos de control (Imax) · Im se mide en ausencia y en la presencia de basiliximab (1 miligramo/litro) . La adición de basiliximab mejoró de una manera significativa el efecto antiproliferativo de la dexametasona (prueba de clasificación firmada de Wilcoxon, p<0.0001).

Los 8 sujetos resistentes a esferoides (Imax <60 por ciento) se modulan [in vitro) para ser sensibles a esferoides, mediante la adición de basiliximab. Por consiguiente, el basiliximab tiene un notorio efecto potenciador de esferoides in vitro.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Una molécula de enlace de CD25, la cual comprende cuando menos un sitio de enlace de antigeno que comprende cuando menos un dominio que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables , CDRl, CDR2, y CDR3, teniendo la CDRl la secuencia de aminoácidos Arg-Tyr-Trp-Met-His, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn~Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe; o sus equivalentes directos, para utilizarse en la prevención o el tratamiento de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonef itis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn, en un paciente resistente a esteroides .

2. Una molécula de enlace de CD25 de acuerdo con la reivindicación 1, la cual es basiliximab ó daclizumab.

3. Una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonefritis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn, en un paciente resistente a esteroides, la cual comprende una molécula de enlace de CD25 como se define en la reivindicación 1 ó en la reivindicación 2, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para la misma.

4. El uso de una molécula de enlace de CD25 como se define en la reivindicación 1 ó en la reivindicación 2 , para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonef itis, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn, en un paciente resistente a esteroides .

5. Un método para la prevención o el tratamiento de hepatitis autoinmune, asma, eczema, vasculitis, artritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia, glomerulonef itis , esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, sarcoide, y enfermedad de Crohn, en un paciente sensible a esteroides o resistente a esteroides, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de: a) una molécula de enlace de CD25 como se define en la reivindicación 1 ó en la reivindicación 2, y b) un esteroide.

6. Una combinación terapéutica para utilizarse en un método como se describe en la reivindicación 5, incluyendo esta combinación una molécula de enlace de CD25 como se define en la reivindicación 1 ó en la reivindicación 2, y un esteroide.