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MXPA03008349A - Parche transdermico para administrar fentanilo. - Google Patents

Parche transdermico para administrar fentanilo.

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Publication number
MXPA03008349A
MXPA03008349A MXPA03008349A MXPA03008349A MXPA03008349A MX PA03008349 A MXPA03008349 A MX PA03008349A MX PA03008349 A MXPA03008349 A MX PA03008349A MX PA03008349 A MXPA03008349 A MX PA03008349A MX PA03008349 A MXPA03008349 A MX PA03008349A
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MX
Mexico
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further characterized
patch
fentanyl
patch according
reserve
Prior art date
Application number
MXPA03008349A
Other languages
English (en)
Inventor
Li Shaoling
Original Assignee
Johnson & Johnson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23058257&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA03008349(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Johnson & Johnson filed Critical Johnson & Johnson
Publication of MXPA03008349A publication Critical patent/MXPA03008349A/es

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Abstract

Se describe un metodo y un parche de velocidad no controlada, monolitico, subsaturado para administrar transdermicamente fentanilo y analogos del mismo a un sujeto, con propositos analgesicos a traves de la piel durante un periodo extendido.

Description

PARCHE TRANSDERMICO PARA ADMINISTRACION DE FENTANILO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método y un parche para la administración transdérmica de fentanilo y análogos del mismo con propósitos analgésicos. En particular, la presente invención se refiere a un parche subsaturado para la administración de fentanilo y análogos del mismo a un sujeto, a través de la piel durante un período de tiempo extendido.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El fentanilo y los análogos del mismo, tales como alfentanilo, carfentanilo, lofental, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo, y similares, son opioides sintéticos, los cuales han demostrado ser de utilidad en medicina tanto humana como veterinaria. En la medicina humana, el alfentanilo, fentanilo, remifentanilo y sufentanilo, han sido garantizados por aprobación de la regulación para ser utilizados como anestésicos generales. Una paleta que contiene fentanilo para administración oral transmucosa y también un parche transdérmico que contiene fentanilo, han sido aprobados como analgésicos para ser utilizados en el tratamiento del dolor crónico. Se ha sugerido la administración transdérmica de estos compuestos para el tratamiento de dolor tanto agudo como crónico y existen numerosas Patentes que describen diversas formas de administrar fentanilo y análogos del mismo en forma transdérmica. Se considera que son representativas de la materia las siguientes Patentes de E.U.A. con Nos. 4,466,953; 4,470,962; 4,588,580; 4,626,539; 5,006,342; 5,186,939; 5,310,559; 5,474,783; 5,656,286; 5,762,952; 5,948,433; 5,985,317; 5,958,446; 5,993,849; 6,024,976; 6,063,399 y 6,139,866 y son incorporadas a la presente descripción como referencia. Estas Patentes describen que el fentanilo puede ser administrado a partir de un ungüento o crema aplicados en forma tópica, o mediante un parche transdérmico. Un parche transdérmico es normalmente un vendaje adhesivo pequeño que contiene el fármaco que será administrado y estos vendajes pueden tomar diferentes formas. El tipo más simple es de un monolito adhesivo que comprende una reserva que contiene un fármaco dispuesto en el posterior. La reserva es normalmente formada a partir de un adhesivo sensible a la presión farmacéuticamente aceptable, pero en algunas ocasiones, puede ser formado a partir de un material no adhesivo, en donde la superficie de contacto con la piel del mismo, es proporcionada con una capa delgada de un adhesivo adecuado. El índice de administración al que es administrado el fármaco al paciente a través de estos parches puede variar normalmente debido a las variaciones del sitio de persona a persona y la permeabilidad de la piel al fármaco en el sitio de piel en que sea aplicado. Los parches más complejos son el tipo de parches de reserva de laminados múltiples o reserva de líquidos, en los cuales la membrana que controla el índice de liberación del fármaco está dispuesta entre la reserva del fármaco y el adhesivo de contacto con la piel. Esta membrana, al disminuir el índice de liberación in vitro del fármaco que proviene del parche, sirve para reducir los efectos de las variaciones en la permeabilidad de la piel. Este tipo de parche es generalmente preferido cuando se está administrando un fármaco altamente poderoso, pero tiene la desventaja de que normalmente tiene que cubrir un área de la piel más grande que el parche monolítico, para lograr el mismo índice de administración del fármaco. Las reservas de fármaco de los parches transdérmicos pueden tener el fármaco, ya sea completamente disuelto en la reserva (parches subsaturados, ver por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 4,704,282; 4,725,439; 4,867,982; 4,908,027; 5,004,610; 5, 52,997; 5,164,190; 5,342,623; 5,344,656; 5,364,630; 5,462,745; 5,633,008 y 6,165,497) o pueden contener un exceso de fármaco no disuelto sobre la concentración de saturación (parches de depósito). Debido a que los parches suministran el fármaco mediante su propagación a través de la piel, el índice de suministro del fármaco del parche es regulado por la ley de Fick y es proporcional al nivel de saturación del fármaco en la reserva. En un parche de depósito, el exceso del fármaco permite a la reserva permanecer saturada con el fármaco después de que éste es aplicado y puede suministrar el fármaco en un índice mayor, siempre y cuando exista exceso. Sin embargo, un parche subsaturado, normalmente exhibirá un decremento continuo del grado de saturación del fármaco en la reserva y el índice de administración del fármaco tenderá a disminuir continuamente durante su uso. Por consiguiente, los parches de depósito serán preferidos en los casos en que se desea un índice de administración del fármaco relativamente constante, pero la presencia del fármaco no disuelto u otros constituyentes en el parche pueden producir estabilidad y otros problemas durante el almacenaje y uso. El fentanilo y los análogos del mismo son poderosos opioides que tienen índices terapéuticos relativamente estrechos. Siendo medios potentes, que con concentraciones relativamente bajas del fármaco en la sangre, son suficientes para producir el efecto deseado. Teniendo un índice terapéutico estrecho significa que el efecto terapéutico es obtenido únicamente dentro de un rango estrecho de concentraciones; las concentraciones debajo del rango son ineficaces y las concentraciones por arriba del rango son asociadas con efectos secundarios graves, y en el caso de opioides, potenciales efectos secundarios letales. Esta combinación de características, asociadas con las variaciones en las respuestas de paciente a paciente a los analgésicos opioides, indica que debe tenerse extrema precaución al administrar fármacos opioides. Debido a la gran cantidad de variaciones en la respuesta farmacocinética (por ejemplo, índices de eliminación del fármaco) y farmacodinámica del individuo a los opioides (por ejemplo, la naturaleza subjetiva del dolor y el peligro asociado con una sobredosis), los pacientes normalmente necesitan recibir una dosificación ascendente para determinar la dosis adecuada. Esto quiere decir que un paciente es iniciado en una dosis que se espera para sea segura y la dosis es incrementada gradualmente hasta que es obtenido el efecto analgésico adecuado. Debido a que con el tiempo, tanto la tolerancia a los opiodes como la severidad incrementada del dolor pueden ocurrir, las dosis pueden ser subsecuentemente incrementadas y lo complementadas con dosis de otros analgésicos para el manejo del dolor. Además, algunos pacientes requerirán retomar el uso de otro opiode para el tratamiento de eventos de dolor incrementado junto con su tratamiento inicial con opioides transdérmicos. Aunque la administración del analgésico transdérmico de fentanilo y análogos del mismo ha sido ampliamente recomendada en la técnica anterior, utilizando los parches transdérmicos de diversos tipos descritos anteriormente, únicamente un producto ha recibido actualmente aprobación regulatoria en los Estados Unidos. Este producto es DURAGESIC®, es un parche que administra fentanilo durante 3 días y es recomendado para el tratamiento de dolor crónico, para contrarrestar el dolor post-operatorio u otro dolor agudo. Una copia del etiquetado que describe este parche y su uso es incorporada a la presente descripción por referencia (Physicians Desk Reference, 56th Edición, 2002, páginas 1786 a 1789). El parche de fentanilo DURAGESIC® pretende ser removido secuencialmente y reemplazado con un parche fresco en el término de cada período de 3 días para proporcionar alivio al dolor crónico y está contemplado que las dosis pueden ser incrementadas a través del tiempo y que el uso concurrente de otros analgésicos pueden ocurrir para lidiar con el avance del dolor. Debido a la alta potencia del fentanilo y el estrecho índice terapéutico, el sistema de fentanilo DURAGESIC® fue diseñado como un parche de depósito, de reserva de líquidos a un índice controlado del tipo que se describe en los Ejemplos 1 al 4 de la Patente de E.U.A No. 4,588,580. Ahora hemos descubierto que el fentanilo y los análogos del mismo pueden ser administrados de manera segura y analgésicamente efectiva durante períodos de tiempo de por lo menos tres días partiendo de que los parches subsaturados, monolíticos, de índice no controlado, tienen las características que se describen a continuación. Como un resultado, la fabricación del parche es simplificada, la estabilidad del parche es mejorada y es más confortable, proporcionando al paciente un parche amigable. También hemos proporcionado un parche subsaturado, monolítico, de índice no controlado que es equivalente biológico o farmacológicamente equivalente al parche de fentanilo transdérmico de depósito DURAGESIC® de índice controlado.
Definiciones En la descripción de la presente invención, serán empleados los siguientes términos, y tienen la intención de ser definidos como se indica más adelante. Como se usa en la presente especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares de "un," "uno" y "el" incluyen las referencias plurales a menos que el contenido lo dicte claramente de otra forma. Como se usa en la presente descripción, el término "un análogo de fentanilo" (que a continuación será denominado como "análogo") se refiere a analgésicos efectivos y extremadamente poderosos tales como alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo, y similares. Como se utiliza en la presente descripción, el término "fármaco", se refiere a fentanilo y análogos del mismo. Como se utiliza en la presente descripción, el término "parche subsaturado" se refiere a un parche en el que la concentración del fármaco está debajo del límite de solubilidad. La concentración del fármaco comprende una composición polimérica de una sola fase, libre de componentes no disueltos, en donde el fármaco y todos los otros componentes están presentes en concentraciones no mayores de y preferentemente menores a, sus concentraciones de saturación en la reserva. Como se utiliza en la presente descripción el término "composición polimérica de una sola fase" se refiere a una composición en la cual el fármaco y todos los otros componentes están solubilizados en un polímero y están presentes en concentraciones no mayores de, y preferentemente menores que sus concentraciones de saturación en la reserva, de tal forma que no hay componentes no disueltos presentes en la composición por encima de una porción substancial del período de administración; en donde todos los componentes en combinación con el polímero forman una sola fase. Como se utiliza en la presente descripción, el término "componente" se refiere a un elemento dentro de la reserva del fármaco, que incluye, pero no está limitado a un fármaco como se definió anteriormente, aditivos, reforzadores de impregnación, estabilizadores, tintes, diluyentes, plastificadores, agente de viscosidad, pigmentos, transportadores, rellenadores inertes, antioxidantes, excipientes, agentes de gelificación, anti irritantes, vasoconstrictores y similares. Como se utiliza en la presente descripción, un "membrana de índice de control" se refiere a una membrana de control de liberación del fármaco como la que se planteó anteriormente. Como se utiliza en la presente descripción un "parche de fentanilo DURAGESIC® se refiere a un parche de fentanilo como el que se planteó anteriormente (ver también, Physicians Desk Reference, 56th edition, 2002 páginas 1786 a 1789). Como se utiliza en la presente descripción, el término "Cmax" se refiere al pico de concentración de fármaco en la sangre o plasma, es decir, fentanilo o el análogo del mismo. Como se utiliza en la presente descripción, el término "Cmax estandarizado (ng/ml-cm2)" se refiere al Cmax (ng/ml) por unidad de área (cm2) del área de administración del fármaco activo del sistema, por ejemplo, el área de reserva del fármaco.
Como se utiliza en la presente descripción, el término Cmax normalizado (ng/ml-(mg/h))" se refiere al Cmax (ng/ml) dividido entre el índice de fármaco administrado (mg/h). Como se utiliza en la presente descripción, el término "flujo de fármaco de estado fijo" se refiere al flujo de fármaco (in vitro e in vivo) dentro del rango de 1 a 20 µg/h-cm2 durante una porción substancial del período de administración. Como se utiliza en la presente descripción, el término "disponibilidad biológica", se refiere al índice y magnitud, a los cuales el ingrediente activo o la porción activa es absorbida desde un producto de fármaco y se convierte en disponible en el punto de acción. El índice y magnitud son establecido por los parámetros farmacocinéticos, tales como, la curva de tiempo de concentración (AUC) del fármaco en la sangre o plasma y el pico de concentración de sangre o plasma (Cmax) del fármaco. Dos productos diferentes son considerados "equivalentes biológicos" si producen substancialmente los mismos efectos farmacocinéticos cuando son estudiados bajo condiciones experimentales similares. La equivalencia biológica puede ser demostrada a través de diversos métodos in vivo e in vitro. Estos métodos, en orden descendente de preferencia, incluyen estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, clínicos e in vitro. En particular, la equivalencia biológica es demostrada utilizando mediciones farmacocinéticas tales como el área de la curva de concentración de tiempo del fármaco en la sangre o el plasma y el pico de concentración en la sangre o plasma (Cmax) del fármaco, utilizando un criterio estadístico como se describe con mayor detalle a continuación. Dos productos diferentes son considerados "farmacológicamente equivalentes" si producen substancialmente los mismos efectos terapéuticos cuando son estudiados bajo condiciones experimentales similares, como se ha demostrado a través de los diversos métodos ¡n vivo e in vitro que se describirán a continuación con mayor detalle. Los efectos terapéuticos dependen de diversos factores, tales como potencia del fármaco, solubilidad y propagación del fármaco en la piel, espesor de la piel, concentración del fármaco dentro del sitio de aplicación en la piel, concentración del fármaco en la reserva del fármaco, y similares, como los que se describirán con mayor detalle más adelante. En general, la equivalencia farmacológica es demostrada utilizando mediciones, tales como el pico de concentración en la sangre o plasma del fármaco normalizado para el índice de fármaco administrado (es decir, el Cmax normalizado como se definió anteriormente) y el pico de concentración en la sangre y plasma del fármaco estandarizado por unidad de área en el área del suministro de fármaco activo del sistema (es decir, el Cmax estandarizado como se definió anteriormente). Cuando se comparan dos productos diferentes cuyo índice de administración del fármaco es proporcional al tamaño del parche, la equivalencia farmacológica o equivalencia biológica pueden ser establecidas, ya sea para normalizar el pico de concentración en la sangre o plasma del fármaco (Cmax) para el índice de fármaco administrado (Cmax normalizado), o para estandarizar el pico de concentración en la sangre o plasma del fármaco (Cmax) por unidad de área en el área de suministro de fármaco activo del sistema (Cmax estandarizado). Sin embargo, cuando se comparan dos productos diferentes que tienen diferentes índices de administración del fármaco por unidad de área, es necesario normalizar el pico de concentración en la sangre y plasma del fármaco (Cmax) con base en el índice de administración del fármaco para establecer la equivalencia farmacológica o equivalencia biológica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención proporciona un método y un parche para administración transdérmica de fentanilo y análogos del mismo con propósitos analgésicos para un sujeto, a través de la piel, durante un período de tiempo extendido. En particular, la presente invención proporciona un parche subsaturado, monolítico con índice no controlado para administración transdérmica de fentanilo y análogos del mismo, en un índice de administración suficiente para inducir y mantener el efecto analgésico durante por lo menos tres días. En modalidades preferidas, el fármaco es fentanilo, preferentemente, en forma de base de fentanilo. En modalidades adicionalmente preferidas, el fármaco es sufentanilo, preferentemente en forma de base de sufentanilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un parche subsaturado, monolítico de índice no controlado que es equivalente biológico del parche de fentanilo de depósito DURAGESIC® de índice controlado de reserva de líquido. En un aspecto alternativo, la presente invención proporciona un parche subsaturado, monolítico de índice no controlado que es farmacológicamente equivalente al parche de fentanilo de depósito DURAGESIC® de índice controlado de reserva de líquido. En un aspecto adicional, la presente invención corresponde a un parche transdérmico para la administración del fármaco a través de la piel, que comprende: (a) una capa posterior; y (b) una reserva dispuesta en la capa posterior, por lo menos en la superficie de contacto con la piel de la reserva que es adhesiva; en donde la reserva comprende una composición polimérica de una sola fase, libre de componentes no disueltos que contienen una cantidad del fármaco suficiente para inducir y mantener el efecto analgésico durante por lo menos tres días. Estas y otras modalidades de la presente invención podrán salir a la luz fácilmente para aquellos ordinariamente expertos en la materia en vista de la presente descripción.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 , ilustra una sección transversal a través de una vista en perspectiva esquemática de una modalidad del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la presente invención. La Figura 2, ilustra una vista de sección transversal a través de otra modalidad de la presente invención. La Figura 3, ilustra el flujo transdérmico in vitro de diversos parches de fentanilo. La Figura 4, ¡lustra el flujo transdérmico in vitro de diversos parches de fentanilo y sufentanilo. La Figura 5, ilustra el flujo transdérmico in vitro de diversos parches de fentanilo y sufentanilo. La Figura 6, ilustra un flujo transdérmico in vitro de diversos parches de fentanilo y sufentanilo como una función de carga del fármaco. La Figura 7, ilustra el flujo transdérmico in vitro de diversos parches de fentanilo y sufentanilo de diversos parches de fentanilo para 72 horas, durante un periodo de tiempo de 96 horas posteriores a la aplicación. La Figura 8, ilustra concentraciones de suero de fentanilo que siguen a la aplicación transdérmica de diversos parches de fentanilo para 72 horas, durante un periodo de 120 horas posteriores a la aplicación.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la práctica de la presente invención se emplearán, a menos que sea indicado de otra forma, los métodos convencionales utilizados por aquellos expertos en la materia en el desarrollo de productos farmacéuticos. Dichas técnicas son explicadas completamente en la literatura. Ver, por ejemplo, la publicación de Patini, G.A. y Chein, Y.W. Swarbrick, J. y Boylan, J.C., eds, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1999 y la publicación de Gale, R., Hunt, J, y Prevo, M., Mathiowitz, E., ed, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, Nueva York: J Wiley & Sons, Inc, 1999. Todas las Patentes, solicitudes de Patente y publicaciones mencionadas en la presente descripción, ya sea previa o posteriormente, son incorporadas en su totalidad a la presente como referencia.
Modos de realizar la presente invención La presente invención proporciona un método y un parche para administración transdérmica de fentanilo y análogos del mismo con propósitos analgésicos, a un sujeto durante un período de tiempo extendido. En particular, la presente invención proporciona un parche subsaturado, monolítico de índice no controlado, para la administración transdérmica de fentanilo y análogos del mismo durante un período de por lo menos tres días, y hasta 7 días, a un paciente que necesita el mismo.
Haciendo referencia ahora a las Figuras 1 y 2, una modalidad preferida del parche monolítico transdérmico 1 , de acuerdo con la presente invención, comprende una capa posterior 2, una reserva del fármaco 3 dispuesta en la capa posterior 2, en donde por lo menos la superficie de contacto con la piel 4 de la reserva 3 es adhesiva, y una capa protectora que se puede remover 5. La reserva 3 comprende una composición polimérica de una sola fase en la cual, el fármaco y todos los demás componentes están presentes en concentraciones no mayores a, y preferentemente menores de, sus concentraciones de saturación en la reserva 3. Esto produce una composición en la cual no están presentes componentes no disueltos. En modalidades preferidas, la reserva 3, está formada a partir de un adhesivo farmacéuticamente aceptable. Haciendo referencia ahora a la Figura 2, la reserva 3 es formada a partir de un material que no tiene las propiedades adhesivas suficientes. En esta modalidad del parche monolítico 1 , la superficie de contacto con la piel de la reserva 4 puede ser formulada con una cubierta adhesiva delgada 6. La reserva 3 es una composición polimérica de una sola fase, como la que se describió anteriormente. La capa posterior 2, puede ser de un material que permite la respiración o un material oclusivo que comprende tela, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, poliuretano, poliéster, acetato de etileno/vinilo (EVA), tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, productos cubiertos de papel, hojas de aluminio y similares, y una combinación de éstos. En modalidades preferidas, la capa posterior comprende materiales de polietileno de baja densidad (LDPE), materiales de polietileno de densidad media (MDPE), o materiales de polietileno de alta densidad (HDPE), por ejemplo, SARAN EX (Dow Chemical, Midland, MI). La capa posterior debe ser una capa monolítica o de láminas múltiples. En las modalidades preferidas, la capa posterior es una capa de láminas múltiples que comprende una capa LDPE no lineal/capa LDPE lineal/capa LDPE no lineal. La capa posterior tiene un espesor de aproximadamente 0.012 mm (0.05 mil) hasta aproximadamente 0.125 mm (5 mil); preferentemente de 0.025 mm (2 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil); más preferentemente desde 0.0625 mm (1.5 mil) hasta aproximadamente 0.875 mm (3.5 mil). La reserva del fármaco 3, está colocada en la capa posterior, en donde por lo menos la superficie de contacto con la piel de la reserva es adhesiva. La reserva 3 puede ser formada a partir de materiales estándar como los conocidos en la técnica. Por ejemplo, la reserva de fármaco es formada a partir de un material polimérico, en el cual, el fármaco tiene una solubilidad razonable para el fármaco que será administrado dentro del rango deseado, tal como poliuretano, copolímero de acetato de etileno/vinilo (EVA), poliacrilato, copolímero de bloque de estireno, y similares. En las modalidades preferidas, la reserva 3 es formada a partir de un adhesivo sensible a la presión farmacéuticamente aceptable, preferentemente un poliacrilato o un adhesivo con base en copolímero de bloque de estireno, como el que se describe con mayor detalle más adelante. La reserva de adhesivo 3 ó la cubierta adhesiva 6 es formada a partir de adhesivos de presión estándar conocidos en la técnica. Los ejemplos de adhesivos sensibles a la presión incluyen, pero no se limitan a, poliacrilatos, polisiloxanos, poli-isobutileno (PIB), poli-isopreno, polibutadieno, polímero de bloque de estireno, y similares. Los ejemplos de adhesivos con base de copolímero de bloque de estireno incluyen, pero no se limitan a, copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno (SIS), copolímero de estireno-butadieno-estireno (SBS), copolímeros de estireno-etilenbuteno-estireno (SEBS), y análogos de di-bloque del mismo. Los polímeros de acrílico están comprendidos de un copolímero o terpolímero que comprende por lo menos dos o más componentes de ejemplo, seleccionados del grupo que comprende ácidos acrílicos, acrilatos de alquilo, metacrilatos, monómeros secundarios copolimerizables o monómeros con grupos funcionales. Los ejemplos de monómeros incluyen, pero no están limitados a, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metoxietilo, etil acrilato, butil acrilato, butil metacrilato, hexil acrilato, hexil metacrilato, 2- , 2-etilbutil metacrilato, isooctil acrilato, isooctil metacrilato, 2-etilhexil acrilato, 2-etilhexil metacrilato, decil acrilato, dodecil acrilato, dodecil metacrilato, tridecil acrilato, tridecil metacrilato, hidroxietil acrilato, hidroxipropil acrilato, archilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, dimetilaminoetil acrilato, dimetilaminoetil metacrilato, ter-butilaminoetil acrilato, ter-butilaminoetil metacrilato, metoxietil acrilato, metoxietil metacrilato, y similares. Los ejemplos adicionales de los adhesivos acrílicos apropiados adecuados en la práctica de la presente invención son descritos en la publicación de Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of pressure-Sensitive adhesive technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1986). Los adhesivos de acrílico se encuentran disponibles comercialmente (Nacional Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ; Solutia, MA). Los ejemplos adicionales de adhesivos basados en poliacrilato son los siguientes, identificados por número de producto, fabricados por Nacional Starch (Product Bulletin, 2000): 87-4098, 87-2287, 87-4287, 87-5216, 87-2051 , 87-2052, 87-2054, 87-2196, 87-9259, 87-9261 , 87-2979, 87-2510, 87-2353, 87-2100, 87-2852, 87-2074, 87-2258, 87-9085, 87-9301 y 87-5298. Los polímeros de acrílico comprenden polímeros de enlace cruzado y de enlace no cruzado. Los polímeros de enlace cruzado son producidos mediante los métodos conocidos para proporcionar los polímeros deseados. En las modalidades preferidas, el adhesivo es un adhesivo de poliacrilato que tiene una temperatura de transición a vidrio (Tg) menor de -10°C, más preferentemente tiene una Tg de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente -30°C. El peso molecular del adhesivo de poliacrilato, expresado como peso promedio (MW), generalmente se encuentra dentro del rango de 25,000 a 10,000,000, preferentemente de 50,000 hasta aproximadamente 3,000,000 y más preferentemente desde 100,000 hasta 1 ,000,000 antes de cualquier reacción de enlace cruzado. A partir del enlace cruzado, el MW se acerca al infinito, como es conocido por aquellos involucrados en la materia química del polímero. Como se planteó anteriormente, la reserva 3 comprende una composición polimérica de una sola fase, libre de componentes no disueltos que contiene una cantidad de fármaco suficiente para inducir y mantener el efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días. El fármaco es seleccionado de un grupo que consiste de fentanilo y análogos del mismo, tales como, alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo y similares. En modalidades preferidas, la reserva de fármaco comprende desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 del fármaco; preferentemente desde aproximadamente 0.07 hasta aproximadamente 1.50 mg/cm2 del fármaco, más preferentemente desde aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 del fármaco, aún más preferentemente desde aproximadamente 0.09 hasta aproximadamente 1.0 mg/cm2 del fármaco; todavía más preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 del fármaco; e incluso más preferentemente desde aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 del fármaco. El fármaco debe ser soluble en el polímero que forma la reserva 3 en una forma como la que se plantea más adelante. En modalidades preferidas, el fármaco se encuentra en una forma de base y los fármacos preferidos son fentanilo o sufentanilo. En modalidades particularmente preferidas, la reserva de fármaco comprende desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo; preferentemente desde aproximadamente 0.07 hasta 1.50 mg/cm2 de fentanilo; más preferentemente desde aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1 .25 mg/cm2 de fentanilo; aún más preferentemente desde aproximadamente 0.09 hasta aproximadamente 1.0 mg/cm2 de fentanilo, todavía más preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 de fentanilo; e incluso más preferentemente desde aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de fentanilo; en donde el fentanilo está en una forma base y está completamente disuelto. En modalidades adicionalmente preferidas, la reserva de fármaco comprende desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de sufentanilo; preferentemente desde aproximadamente 0.07 hasta aproximadamente 1.50 mg/cm2 de sufentanilo; preferentemente de aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 de sufentanilo; más preferentemente de aproximadamente 0.09 hasta aproximadamente 1.0 mg/cm2 de sufentanilo; aún más preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 de sufentanilo; todavía más preferentemente desde aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de sufentanilo; e incluso preferentemente desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 0.4 mg/cm2 de sufentanilo; en donde el sufentanilo está en una forma de base y completamente disuelto. El material que forma la reserva 3 tiene una solubilidad para el fármaco de aproximadamente del 1 % peso hasta aproximadamente el 25% de peso de la composición de polímero total; preferentemente de aproximadamente del 2% por peso hasta aproximadamente el 5% por peso; más preferentemente de aproximadamente el 4% por peso hasta aproximadamente el 12% por peso de la composición de polímero total; e incluso más preferentemente de aproximadamente el 6% por peso hasta aproximadamente el 10% por peso de la composición de polímero total. La reserva 3, con o sin la cubierta adhesiva 6, tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil); preferentemente de aproximadamente 0.025 mm (1 mil) hasta aproximadamente 0.0875 mm (3.5 mil); más preferentemente de 0.375 mm (1.5 mil) hasta aproximadamente 0.075 (3 mil); y todavía más preferentemente desde aproximadamente 0.04 mm (1.6 mil) hasta aproximadamente 0.05 mm (2 mil). En las modalidades preferidas, el fármaco es fentanilo, preferentemente en forma de base, en donde el material que forma la reserva 3 tiene una solubilidad para el fentanilo de aproximadamente el 1 % por peso hasta aproximadamente el 25% por peso de la composición de polímero total; preferentemente desde aproximadamente el 3% por peso hasta aproximadamente el 15% por peso; más preferentemente de aproximadamente el 5% por peso hasta aproximadamente el 12% por peso; y todavía más preferentemente de aproximadamente el 7% por peso hasta aproximadamente el 10% por peso de la composición de polímero total. La reserva 3, con o sin la cubierta adhesiva 6, tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil); preferentemente de aproximadamente 0.025 mm (1 mil) hasta aproximadamente 0.075 mm (3 mil); más preferentemente desde 0.0375 (1.5 mil) hasta aproximadamente 0.0625 (2.5 mil); y todavía más preferentemente de aproximadamente 0.04 mm (1.6 mil) hasta aproximadamente 0.05 mm (2 mil). En modalidades adicionalmente preferidas, el fármaco es sufentanilo, preferentemente en forma de base, en donde el material que forma la reserva 3 tiene una solubilidad para sufentanilo de aproximadamente el 1 % por peso hasta aproximadamente el 25% por peso de la composición de polímero total; preferentemente de aproximadamente el 3% por peso hasta aproximadamente el 15% por peso; más preferentemente de aproximadamente el 5% por peso hasta aproximadamente el 12% por peso; y todavía más preferentemente de aproximadamente el 7% por peso hasta aproximadamente el 10% por peso de la composición de polímero total. La reserva 3 con o sin la cubierta adhesiva 6, tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil); preferentemente de aproximadamente 0.025 mm (1 mil) hasta aproximadamente 0.075 mm (3 mil); más preferentemente de 0.0375 mm (1.5 mm) hasta aproximadamente 0.0625 (2.5 mil); y todavía más preferentemente de aproximadamente 0.04 mm (1.6 mil) hasta aproximadamente 0.5 mm (2 mil). En modalidades adicionales, la reserva 3 puede opcionalmente contener componentes adicionales tales como, aditivos, reforzadores de impregnación, estabilizadores, tintes, diluyentes, plastificadotes, agentes de viscosidad, pigmentos, transportadores, rellenos inertes, antioxidantes, excipientes, agentes de gelificación, anti-irritantes, vasoconstrictores y otros materiales que son generalmente conocidos en la materia transdérmica, proporcionados de tal manera que los materiales están presentes por debajo de la concentración de saturación en la reserva. Los ejemplos de reforzadores de impregnación incluyen, pero no están limitados a, ácidos grasos de ásteres de glicerina, tales como ácido cáprico, caprílico, dodecílico, oléico; ácidos grasos de ésteres de isosorbide, sucrosa, polietilenglicol, ácido caproülactílico, laureto-2; acetato de laureto-2; benzoato de laureto-2; ácido carboxílico de laureto-3; laureto-4; ácido carboxílico de lauret-5; oleto-2; oleato de gliceril piroglutamato; gliceril oleato; N-lauroil sarcosina; N-miristoil sarcosina; N-octil-2-pirrolidona; ácido lauroaminopropiónico; polipropilenglicol-4-laureto-2; polipropilenglicol-4-laureto-5-dimetil lauramida; lauramida dietanolamina (DEA). Los reforzadores preferidos incluyen, pero no están limitados a, lauril piroglutamato (LP), gliceril monolaurato (GML), gliceril monocaprilato, gliceril monocaprato, gliceril mono-oleato (GMO) y sorbitan monolaurato. Los ejemplos adicionales de reforzadores de impregnación adecuados son descritos, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,785,991; 5,843,468; 5,882,676; y 6,004,578. En ciertas modalidades, la reserva comprende materiales diluyentes con capacidad para reducir rápido la viscosidad, viscosidad incrementada, y/o endurecimiento de la estructura de la matriz, tales como polibutilmetacrilato (ELVACITE, fabricado por ICI Acrylics, por ejemplo, ELVACITE 1010, ELVACITE 1020, ELVACITE 20), los acrilatos de gran peso molecular, es decir, los acrilatos que tienen un peso molecular promedio de por lo menos 500,000 y similares. En ciertas modalidades, un plastificador o agente de viscosidad es incorporado a la composición adhesiva para mejorar las características adhesivas. Los ejemplos de agentes de viscosidad adecuados incluyen, pero no están limitados a, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, ésteres hidrogenados, politerpenos; resinas de madera hidrogenadas; resinas viscosas tales como ESCOREZ, resinas de hidrocarburo alifático elaboradas a partir de polimerización catiónica de materias primas petroquímicas o la polimerización térmica y la hidrogenación subsecuente de materias primas petroquímicas, ésteres de rosina viscosos, y similares aceite mineral y combinaciones del mismo. El agente de viscosidad empleado debe ser compatible con la mezcla de polímeros. Por ejemplo, los copolímeros de bloque de estireno pueden ser formulados con resinas viscosas compatibles con hule, resinas compatibles de bloque final tales como polimetilestireno, o plastificadores tales como aceite mineral. Generalmente, el polímero es de aproximadamente 5 a 50% de la composición de adhesivo total, el agente de viscosidad es de aproximadamente 30 a 85% de la composición de adhesivo total, y el aceite mineral es de aproximadamente 2 a 40% de composición de adhesivo total. El parche 1 , además comprende una capa removible que se puede remover 5. La capa removible 5 es elaborada a partir de un material polimérico que opcionalmente puede ser metalizado. Los ejemplos de materiales poliméricos incluyen poliuretano, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polipropileno, policarbonato, poliestireno, polietileno, tereftalato de polietileno, polibutileno tereftalato, papel y similares, y una combinación de los mismos. En modalidades preferidas, la capa protectora comprende una hoja de poliéster siliconizado. Anteriormente se describió una amplia variedad de materiales, los cuales pueden ser utilizados para la fabricación de diversas capas de los parches de administración transdérmica de acuerdo con la presente invención. Por consiguiente, la presente invención contempla el uso de materiales diferentes de aquellos descritos de manera específica en la presente descripción, que incluyen aquellos que a continuación se vuelven conocidos para la materia por ser capaces de desempeñar las funciones necesarias.
Administración del fármaco En la aplicación sobre la piel, el fármaco que se encuentra en la reserva de fármaco 3 del parche transdérmico 1 , se esparce en el interior de la piel, en donde es absorbido por el torrente sanguíneo para producir un efecto analgésico sistémico. El comienzo del efecto analgésico depende de diversos factores, tales como, potencia del fármaco, solubilidad y propagación del fármaco en la piel, espesor de la piel, concentración del fármaco dentro del sitio de aplicación en la piel, concentración del fármaco en la reserva del fármaco, y similares (ver, por ejemplo, la Patente de E.U.A. 4,588,580 en la que se hace un planteamiento de impregnación y potencia relativa del fentanilo y análogos del mismo). Es preferible que un paciente experimente un efecto adecuado dentro de un período de seis horas a partir de la aplicación inicial. Sin embargo, esto es significativo únicamente en la aplicación inicial. En aplicación secuencial repetida, el fármaco residual en el sitio de aplicación del parche es absorbido por el cuerpo en aproximadamente el mismo índice que el fármaco del nuevo parche es absorbido en el área de aplicación nueva. Por consiguiente, el paciente no debe experimentar ninguna interrupción del analgésico. La concentración del fármaco dentro de los sitios de aplicación de la piel, también es significativa para establecer un límite superior del tamaño del parche terapéutico y, de manera inversa, el límite inferior del índice de administración que se puede utilizar. En general, cuando se emplea el parche de acuerdo con la presente invención, la cantidad total de fármaco en el interior del sitio de aplicación del parche se encuentra dentro del rango de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 200 pg/cm2. Cuando dicho parche es removido, el efecto analgésico continúa hasta que la cantidad de fármaco residual en la piel es reducido de manera suficiente por debajo de la concentración de plasma efectiva mínima del fármaco. Por ejemplo, después de remover un parche de fentanilo, las concentraciones de suero de fentanilo decaen gradualmente y alcanzan una reducción del 50% en los niveles de suero en un período de aproximadamente 17 horas (ver, por ejemplo, el inserto etiquetado para el parche DURAGESIC®). Estas cantidades variarán para otros fármacos, dependiendo de la solubilidad del fármaco y el tamaño del parche. Por ejemplo, la solubilidad del fentanilo en la epidermis está por encima de aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 50% de fentanilo. En vista de la alta potencia del fentanilo y los análogos del mismo, preferentemente la cantidad de fármaco solubilizada en la piel se mantiene en un nivel apropiado para permitir la terminación rápida de la terapia. Cuando se desea un efecto analgésico continuo, el parche gastado debe ser removido y se debe aplicar un parche fresco en un sitio nuevo. Por ejemplo, el parche debe ser removido de manera secuencial y debe ser reemplazado con un parche fresco al término del período de administración, para proporcionar alivio al dolor crónico. Debido a que la absorción del fármaco desde el parche fresco en el área de aplicación nueva normalmente ocurre substancialmente con el mismo índice de absorción del cuerpo que el fármaco residual en el sitio de aplicación del parche anterior, los niveles de sangre permanecerán substancialmente constantes. Adicionalmente, se contempla que las dosis pueden ser incrementadas a través del tiempo y que el uso concurrente de otros analgésicos puede ocurrir para tratar el dolor progresivo. En las modalidades preferidas, la presente invención proporciona un parche transdérmico que exhibe un Cmax normalizado dentro del rango de aproximadamente 3.3 hasta aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h), preferentemente de aproximadamente 6.6 hasta aproximadamente 50 ng/ml-(mg/h), más preferentemente de aproximadamente 13 hasta aproximadamente 40 ng/ml-(mg/h), y todavía más preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 35 ng/ml-(mg/h); y un Cmax estandarizado dentro del rango de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2, preferentemente de aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 0.15 ng/ml-cm2, más preferentemente de aproximadamente 0.008 hasta aproximadamente 0.1 ng/ml-cm2, y aún más preferentemente desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.08 ng/ml-cm2. El parche transdérmico es de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 150 cm2; preferentemente de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 cm2; más preferentemente de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 50 cm2, y todavía más preferentemente de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20 cm2. En la administración sobre la piel, el parche transdérmico exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 pg/cm2/hr; preferentemente de aproximadamente 0.75 hasta aproximadamente 10 pg/cm2/hr; preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 8 pg/cm2/hr; más preferentemente de aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 5 pg/cm2/hr, aún más preferentemente de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3 pg/cm2/hr, y todavía más preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2.5 pg/cm2/hr. Los índices de administración de estado fijo que se pueden obtener de acuerdo con la presente invención se encuentran dentro del rango de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 pg/h; preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 pg/h; más preferentemente de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 250 pg/h; y todavía más preferentemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200 pg/h. En modalidades adicionalmente preferidas, la presente invención se proporciona para un parche de fentanilo transdérmico que exhibe un CmaX normalizado dentro del rango de aproximadamente 3.3 hasta aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h), preferentemente de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 62 ng/ml-(mg/h), aún más preferentemente de aproximadamente 16 hasta aproximadamente 41 ng/ml-(mg/h), y todavía más preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 35 ng/ml-(mg/h); y un Cmax estandarizado que se encuentra dentro del rango de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2, preferentemente de aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 0.15 ng/ml-cm2, más preferentemente desde aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 0.1 ng/ml-cm2, y todavía más preferentemente desde aproximadamente 0.04 hasta aproximadamente 0.8 ng/ml-cm2. El parche de fentanilo transdérmico es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 150 cm2; preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 125 cm2, más preferentemente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 100 cm2; aún más preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 75 cm2, y todavía más preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 cm2. En la administración sobre la piel, el parche de fentanilo transdérmico exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 pg/cm2/hr; preferentemente de aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 8 pg/cm2/hr; más preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 pg/cm2/hr; y todavía más preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 3 pg/cm2/hr. Los índices de administración de estado fijo que se pueden obtener para un parche de fentanilo de acuerdo con la presente invención, se encuentran dentro del rango de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 pg/h; preferentemente de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 250 pg/h; más preferentemente de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 250 pg/h; y aún más preferentemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200 pg/h. En modalidades adicionalmente preferidas, la presente invención proporciona un parche de sufentanilo transdérmico que exhibe un Cmax normalizado dentro del rango de aproximadamente 0.04 hasta aproximadamente 10 ng/ml-(mg/h), preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 8 ng/ml-(mg/h), y más preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5.5 ng/ml-(mg/h), y todavía más preferentemente desde aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 5 ng/ml-(mg/h); y un Cmax estandarizado que se encuentra dentro del rango de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.05 ng/ml-cm2, preferentemente de aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 0.04 ng/ml-cm2, más preferentemente desde aproximadamente 0.0075 hasta aproximadamente 0.025 ng/ml-cm2; y todavía más preferentemente desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.02 ng/ml-cm2. El parche transdérmico de fentanilo es de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 40 cm2; preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 35 cm2, y más preferentemente de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 30 cm2. En la administración sobre la piel, el parche de sufentanilo transdérmico exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 pg/cm2/hr; preferentemente de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 8 pg/cm2/hr; más preferentemente de aproximadamente 0.75 hasta aproximadamente 6 pg/cm2/hr; más preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 pg/cm2/hr; y todavía más preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2.5 pg/cm2/hr. Los índices de administración de estado fijo que se pueden obtener para un parche de sufentanilo de acuerdo con la presente invención se encuentran dentro del rango de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 200 pg/h; preferentemente de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 150 pg/h; más preferentemente de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 100 pg/h; más preferentemente desde aproximadamente 0.75 hasta aproximadamente 50 pg/h; y todavía más preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40 pg/h. La administración es mantenida durante por lo menos tres días y por más de 7 días, con un régimen de 3 a 4 días considerado como el preferido. En modalidades preferidas, por lo menos 3% pero no más del 40% de la cantidad total del fármaco en el parche es administrada durante aproximadamente las primeras 24 horas de uso; por lo menos el 6%, pero no más del 50% de la cantidad total del fármaco es administrado durante aproximadamente las primeras 48 horas de uso; y por lo menos el 10%, pero no más del 75% de la cantidad total del fármaco es administrado durante el período de administración. En modalidades preferidas, el parche es un parche de fentanilo en donde por lo menos el 5% pero no más del 40% de la cantidad total del fármaco en el parche es administrado durante aproximadamente las primeras 24 horas de uso; por lo menos el 15%, pero no más del 50% de la cantidad total del fármaco es administrado durante aproximadamente las primeras 48 horas de uso, y por lo menos el 25%, pero no más del 75% de la cantidad total del fármaco es administrada durante el período de administración. En modalidades alternativas, el parche es un parche de sufentanilo en donde por lo menos el 3%, pero no más del 40% de la cantidad total del fármaco en el parche es administrado durante aproximadamente las primeras 24 horas de uso; por lo menos el 6% pero no más del 50% de la cantidad total del fármaco es administrado durante aproximadamente 48 horas de uso; y por lo menos el 10%, pero no más del 75% de la cantidad total del fármaco es administrada durante el período de administración. Una modalidad preferida de la presente invención es un parche que es equivalente biológico del sistema de fentanilo DURAGESIC®. En particular, un parche monolítico de fentanilo de acuerdo con la presente invención, produce sustancialmente los mismos efectos farmacocinéticos (como se midió por el área debajo de la curva de tiempo de concentración (AUC) del fármaco en el plasma o sangre y el pico de concentración de plasma (Cmax) en el fármaco) como el comparado con el sistema de fentanilo transdérmico de DURAGESICI®, cuando se estudió bajo condiciones experimentales similares, como se describe con mayor detalle a continuación. En modalidades preferidas adicionales, un parche de la presente invención es farmacológicamente equivalente al sistema de fentanilo DURAGESIC®. En particular, un parche de sufentanilo monolítico de acuerdo con la presente invención produce substancialmente los mismos efectos terapéuticos cuando es comparado con el sistema de fentanilo transdérmico DURAGESICI®, cuando fue estudiado bajo condiciones experimentales similares, como se describen con mayor detalle a continuación. En general, el estudio de equivalencia biológica estándar es conducido en una forma coincidente en un número pequeño de voluntarios, normalmente con una muestra de 24 a 36 adultos normales saludables. Las dosis simples del fármaco que contienen el producto de prueba, por ejemplo, el parche de fentanilo transdérmico de acuerdo con la presente invención, y el producto de referencia, por ejemplo, sistema de fentanilo DURAGESIC®, son administrados y los niveles en la sangre o plasma del fármaco son medidos a través del tiempo. Las características de estas curvas de tiempo de concentración, tales como el área debajo de la curva de tiempo de concentración (AUC) del fármaco en la sangre o plasma y el pico de concentración en la sangre o plasma (Cmax) del fármaco, son examinados mediante procedimientos estadísticos como se describe más detalladamente a continuación. En general, las dos pruebas estadísticas unilaterales son realizadas utilizando un parámetro de registro transformado (AUC y Cmax) del estudio de equivalencia biológica. Las dos pruebas unilaterales son realizadas en el nivel de 0.05 de significancia y es registrado el 90% de intervalo de confianza. La prueba y la formulación/composición de referencia son considerados equivalentes biológicos si el intervalo de seguridad alrededor de la proporción del valor medio (producto de prueba/referencia) para un parámetro farmacocinético no es menor del 80% en el extremo inferior y no mayor al 125% en el extremo superior. Los dos productos diferentes, generalmente son considerados "farmacológicamente equivalentes" si producen substancialmente los mismos efectos terapéuticos cuando son estudiados bajo condiciones experimentales similares, como se demuestra mediante varios métodos ¡n vivo o in vitro como los descritos anteriormente. Los efectos terapéuticos dependen de diversos factores, tales como, potencia del fármaco, la solubilidad y propagación del fármaco en la piel, espesor de la piel, concentración del fármaco dentro del sitio de aplicación de la piel, concentración del fármaco en la reserva del fármaco, y similares, como se describe más detalladamente a continuación. En general, se ha demostrado que la equivalencia farmacológica utilizando mediciones tales como el pico de concentración en la sangre o plasma del fármaco normalizado por el índice de fármaco administrado (es decir, Cmax normalizado como se definió anteriormente) y el pico de concentración en la sangre o plasma del fármaco estandarizado por unidad de área del área de administración del fármaco activa del sistema (es decir, Cmax estandarizado como se definió anteriormente). Cuando se comparan dos productos diferentes cuyo índice de administración del fármaco es proporcional al tamaño del parche, no existe diferencia si el pico de concentración en la sangre o plasma del fármaco (Cmax) es normalizado por el índice de fármaco administrado, o estandarizado por unidad de área del área de administración del fármaco activo del sistema, con el objeto de establecer una equivalencia biológica o una equivalencia farmacológica. Sin embargo, cuando se comparan dos productos diferentes que tienen un índice de administración del fármaco diferente por unidad de área, es necesario normalizar el pico de concentración en la sangre o plasma del fármaco (Cmax) con base en el índice de fármaco administrado para establecer equivalencia biológica o equivalencia farmacológica.
Métodos de fabricación Los dispositivos transdérmicos son fabricados de acuerdo con la metodología conocida. Una solución del material de reserva polimérico, como el que se describió anteriormente, es agregada a un mezclador planetario doble, seguido por la adición de cantidades deseadas del fármaco, preferentemente fentanilo o sufentanilo, más preferentemente fentanilo base o sufentanilo base, y opcionalmente, un reforzador de impregnación. Preferentemente, el material de reserva polimérica es un polímero adhesivo, el cual es solubilizado en un solvente orgánico, por ejemplo, etanol, acetato de etilo, hexano y similares. El mezclador, es entonces cerrado y activado durante un período de tiempo para lograr una uniformidad aceptable de los ingredientes. El mezclador es agregado por medio de conectores a un colado en matriz adecuado colocado en un extremo de una línea de película/vaciado en seco. El mezclador es presurizado utilizando nitrógeno para alimentar la solución del colado en matriz. La solución es vaciada como una película húmeda sobre una red de poliéster siliconizado en movimiento. La red es extraída a través de las líneas y se utiliza una serie de hornos para evaporar el solvente de vaciado para alcanzar los límites residuales aceptables. La película de reserva seca es entonces laminada para formar una membrana posterior seleccionada y el laminado es embobinado sobre los rollos de recolección. En operaciones subsecuentes, los parches transdérmicos individuales son cortados, separados y empacados por unidad utilizando una bolsa estándar. Los parches son empacados en cajas de cartón utilizando el equipo convencional. En otro procedimiento, la reserva del fármaco puede ser formada utilizando mezcla en seco y formación de película térmica utilizando el equipo conocido en la materia. Preferentemente, los materiales son mezclados en seco y formados por extrusión utilizando una ranura seguida por el procedimiento de calandrias para lograr un espesor adecuado.
Experimento Los ejemplos que se encuentran más adelante son modalidades específicas para realizar la presente invención. Los ejemplos se ofrecen únicamente con propósitos ilustrativos y no tienen la intención de limitar el alcance de la presente invención en ningún sentido Se han realizado esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero, desde luego, se debe permitir algún error o desviación experimental. Los ejemplos específicos de diversos parches transdérmicos de la presente invención, los cuales son capaces de administrar fentanilo y análogos del mismo durante períodos de tiempo extendidos, serán descritos en los ejemplos que se establecen a continuación. Los parches de reserva-adhesivo, en donde la reserva comprende una composición polimérica de una sola fase de tres componentes no disueltos que contienen una cantidad de fentanilo o sufentanilo a una concentración de subsaturación que son actualmente considerados preferidos de acuerdo con la presente invención. En los siguientes ejemplos, todos los porcentajes son por peso a menos que sea indicado de otra forma.
EJEMPLO 1 Los parches transdérmicos monolíticos de acuerdo con la Figura 1 , fueron preparados en tamaños de 5.5, 11 , 22, 33 y 44 cm2 que comprenden respectivamente fentanilo base en cantidades de 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 y 17.6 mg cada uno. Un adhesivo de poliacrilato (Nacional Starch 87-2287 100g) fue solubilizado en un solvente (acetato de etilo 128 mi). El fentanilo base fue agregado a la solución de adhesivo de poliacrilato en cantidades suficientes para generar una mezcla que contiene 3.4% por peso de fentanilo en la solución adhesiva y fue agitado para disolver el fármaco. La solución fue vaciada en una capa de reserva de 2 mil de espesor y el solvente fue evaporado. Después de la evaporación del solvente, una capa posterior con un espesor de 3 mil que está comprendida de un laminado múltiple de capa LDPE no lineal/capa LDPE lineal/capa LDPE no lineal, fue laminada sobre la capa de reserva del fármaco adhesiva utilizando los procedimientos estándar. Los parches individuales fueron cortados a partir de este laminado en tamaños de 5.5, 11 , 22, 33 y 44 cm2 que comprenden respectivamente, 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 y 17.6 mg de fentanilo cada uno, para generar los parches transdérmicos monolíticos que contienen 0.4 mg/cm2 de fentanilo base.
EJEMPLO 2 Los parches transdérmicos monolíticos de acuerdo con la Figura 1 , fueron preparados en tamaños de 5.5, 1 1 , 22, 33 y 44 cm2 que comprenden respectivamente 2.2, 4.4, 8.8, 3.2 y 17.6 mg de fentanilo base cada uno. Un adhesivo de poliacrilato (Nacional Starch 87-4287 100g) fue solubilizado en un solvente (acetato de etilo 160 mi). El fentanilo base fue agregado a la solución de adhesivo de poliacrilato en cantidades suficientes para generar una mezcla que contiene 2.8% por peso de fentanilo en la solución adhesiva y fue agitado para disolver el fármaco. La solución fue vaciada en una capa de reserva de 2 mil de espesor y el solvente fue evaporado. Después de la evaporación del solvente, una capa posterior con un espesor de 1.7 mil que está comprendida de un laminado múltiple de polietileno/poliuretano/poliéster, fue laminada sobre la capa de reserva del fármaco adhesiva utilizando los procedimientos estándar. Los parches individuales fueron cortados a partir de este laminado en tamaños de 5.5, 11 , 22, 33 y 44 cm2 que comprenden respectivamente, 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 y 17.6 mg de fentanilo cada uno, para generar los parches transdérmicos monolíticos que contienen 0.4 mg/cm2 de base de fentanilo.
EJEMPLO 3 Los parches transdérmicos monolíticos fueron preparados en tamaños de 5.5, 1 1 , 22, 33 y 44 cm2 que comprenden respectivamente 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 y 17.6 mg de fentanilo base cada uno, como se describió en los Ejemplos 1 y 2, con las siguientes excepciones. Los materiales fueron mezclados en seco, en la ausencia de acetato de etilo, y fueron formados por extrusión utilizando una ranura, seguido por el procedimiento de calandrias para lograr un espesor adecuado.
EJEMPLO 4 Los parches transdérmicos monolíticos de acuerdo con la Figura 1 , fueron preparados en tamaños de 5.2, 10.5, 21 , 31.5 y 42 cm2 comprendiendo respectivamente 2, 4, 8; 12 y 16 mg de fentanilo base cada uno. Un adhesivo de poliacrilato (Nacional Starch 87-2287 500g) y monolaurato glicerilo (G L 10 g) fueron disueltos en un solvente (acetato de etilo 640 mi). El fentanilo base fue agregado a la solución de adhesivo de poliacrilato en cantidades suficientes para generar una mezcla que contiene 4% por peso de fentanilo en la solución adhesiva y fue agitado para disolver el fármaco. La solución fue vaciada en una capa de reserva de 1.8 mil de espesor y el solvente fue evaporado. Después de la evaporación del solvente, una capa posterior con un espesor de 3 mil que está comprendida de un laminado múltiple de capa LDPE no lineal/capa LDPE lineal/capa LDPE no lineal, fue laminado sobre la capa de reserva del fármaco adhesiva utilizando los procedimientos estándar. Los parches individuales fueron cortados a partir de este laminado en tamaños de 5.2, 10.5, 21 , 31.5 y 42 cm2 que comprenden respectivamente, 2, 4, 8, 12 y 16 mg de fentanilo cada uno, para generar los parches transdérmicos monolíticos que contienen 0.35 mg/cm2 de fentanilo base.
EJEMPLO 5 Los parches transdérmicos monolíticos fueron preparados en tamaños de 5.2, 10.5, 21 , 31 .5 y 42 cm2 comprendiendo respectivamente 2, 4, 8; 12 y 16 mg de fentanilo base cada uno, como se describió en el Ejemplo 4 con las siguientes excepciones. Los materiales fueron mezclados en seco, en la ausencia de acetato de etilo y formados por extrusión utilizando una ranura, seguido por el procedimiento de calandrias para lograr un espesor adecuado.
EJEMPLO 6 Los parches transdérmicos monolíticos fueron preparados en tamaños de 2.54 cm2 comprendiendo respectivamente 0.25, 0.5, 0.75; 1.0 y 1.1 mg de sufentanilo cada uno (correspondientes a 2, 4, 6, 8 y 9% por peso respectivamente) y un adhesivo de poliacrilato (Nacional Starch 87-4287, como el que se describió en los ejemplos 1 y 2 anteriores.
EJEMPLO 7 Los sistemas transdérmicos monolíticos fueron preparados en tamaños de 2.54 cm2 comprenden 1.1 mg de sufentanilo y un reforzador de impregnación, en donde cada sistema comprende respectivamente uno de: lauril piroglutamato (1.1 mg, 9% por peso), glicerol monocaprilato (1.2 mg, 10% por peso) y glicerol monocaprato (0.625 mg, 5% por peso), como se describió en el ejemplo 6. Asimismo, los sistemas transdérmicos monolíticos que comprenden respectivamente 0.25, 0.5, 0.75 y 1 .0 mg (correspondientes a 2, 4, 6, y 8% por peso respectivamente) de sufentanilo cada uno y un reforzador de impregnación son preparados como se describió anteriormente.
EJEMPLO 8 Los estudios de flujo de fentanilo in vitro fueron conducidos utilizando diversos parches de fentanilo transdérmicos -parches de fentanilo monolíticos y sistemas de fentanilo DURAGESIC®. Los parches de fentanilo monolítico que contienen 0.4 mg/cm2 de fentanilo base para un parche de 2.54 cm2 fueron preparados como se describió en el Ejemplo 1. En la Figura 3 se ¡lustra el flujo transdérmico comparativo. Los estudios de flujo de fentanilo in vitro fueron conducidos utilizando una celda de difusión de dos compartimentos con una sección de epidermis de un cadáver de humano entre las mitades de la celda. Un parche transdérmico fue adherido a un lado de la piel y un medio receptor del fármaco fue colocado en el lado receptor de la celda. El aparato fue colocado en un baño de agua que se mantuvo a una temperatura de 32 ± 0.3°C. Las muestras del medio receptor fueron recolectadas durante un período de 72 horas para análisis HPLC de concentración del fármaco. Desde un conocimiento del volumen receptor, el área de exposición de la piel, el intervalo de tiempo entre los muéstreos y la concentración del fármaco, fue calculado el índice de transporte de fentanilo. El índice de tiempo promediado de impregnación del fármaco fue de aproximadamente 1.5 (±20% de RSD) pg/h-cm2, el cual fue un valor medio de por lo menos cuatro experimentos, utilizando por lo menos cuatro donadores de piel separados en triplicado (es decir, n=12). Como se ¡lustra en la Figura 3, el flujo de fármaco del parche subsaturado, monolítico de índice no controlado de la presente invención es mayor que el flujo de fármaco del parche de depósito de fentanilo DURAGESIC®, de reserva de líquido de índice controlado hasta 24 horas. Desde 24 horas hasta 72 horas, el flujo de fármaco del parche subsaturado, monolítico de índice no controlado de la presente invención disminuye, en comparación con el flujo del fármaco del parche de depósito de fentanilo DURAGESIC®, de reserva de líquido de índice controlado.
EJEMPLO 9 Los estudios de flujo in vitro fueron conducidos como se describió en el Ejemplo 8, utilizando diversos parches monolíticos de fentanilo y sufentanilo. Los parches de fentanilo monolíticos que contienen 0.4 mg/cm2 de fentanilo base y 0.25, 0.5, 0.75 1.0 y 1.1 mg/cm2 (correspondientes a 2, 4, 6, 8 y 9% por peso respectivamente) de sufentanilo cada uno para un parche de 2.54 cm2, fueron preparados como se describió en los Ejemplos 1 a 7. El flujo transdérmico comparativo es ilustrado en las Figuras 4, 5 y 6.
EJEMPLO 10 Los estudios de flujo de fentanilo in vivo fueron conducidos utilizando diversos parches de fentanilo transdérmico - parches monolíticos de fentanilo como los descritos en el Ejemplo 1 y el sistema de fentanilo DURAGESIC®, y los parámetros farmacocinéticos comparativos están tabulados en el Cuadro 1 y 2 que se encuentran más adelante. Los parámetros farmacocinéticos de los parches fueron evaluados de la siguiente manera. El estudio fue un estudio cruzado de ocho períodos, ocho tratamientos, ocho secuencias, de etiqueta abierta, una sola dosis, aleatorio de un solo centro. Los sujetos adultos saludables fueron asignados de manera aleatoria para una de las 8 secuencias de tratamiento. Existió un período de deslave mínimo de por lo menos 72 horas y no mayor de 14 días entre las secciones del tratamiento. El período de deslave empezó a partir de la remoción de los sistemas de estudio. Cada sujeto recibió naltrexona 14 horas antes de la aplicación del sistema y dos veces diarias durante la aplicación. El sistema fue removido 72 horas después de la aplicación. La serie de muestras de sangre fueron recolectadas de cada uno de los sujetos durante cada tratamiento antes de la dosis y 0.5, 1 , 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84 y 96 horas después de la dosis. Las muestras de sangre fueron analizadas utilizando un radio-inmunoensayo para niveles de concentración de fentanilo. Los resultados del estudio in vivo son tabulados en los Cuadros 1 y 2. La Figura 7, ilustra las concentraciones de suero de fentanilo que siguieron a la aplicación transdérmica de diversos parches de fentanilo — una aplicación de parche de fentanilo (20 cm2); dos aplicaciones de parche de fentanilo (40 cm2), y sistema de fentanilo DURAGESIC® (100 pg/h, 40 cm2), hasta 96 horas después de la primera administración.
CUADRO 1 Parámetros farmacocínéticos comparativos (PK) para parches de fentanilo y sistema de fentanilo DURAGESIC® CUADRO 2 Parámetros farmacocínéticos (PK) de medio (CV%a) para parches transdérmicos de fentanilo a=porcentaje de coeficiente de variación b=una aplicación de un parche de 20 cm2 c=dos aplicaciones de parches de 20 cm2 EJEMPLO 11 Los estudios de flujo de fentanilo in vivo fueron conducidos utilizando diversos parches transdérmicos de fentanilo - parches monolíticos de fentanilo los descritos en el Ejemplo 1 , y el sistema de fentanilo DURAGESIC®, como se describió en el Ejemplo 9, con las siguientes excepciones. El estudio fue un estudio cruzado de dos períodos, dos tratamientos, dos secuencias, de etiqueta abierta, una sola dosis, aleatorio de un solo centro. Los sujetos adultos saludables fueron asignados de forma aleatoria a una de las dos secuencias de tratamiento. Existió un período de deslave mínimo de por lo menos 72 horas y no mayor de 14 días entre las secciones de tratamiento. El período de deslave comenzó a partir de la remoción de los sistemas de estudios. Cada sujeto recibió naltrexona 14 horas antes de la aplicación del sistema y dos veces al día durante la aplicación. Ei sistema fue removido 72 horas después de la aplicación. La serie de muestras de sangre fue recolectada de cada sujeto durante cada tratamiento antes de la aplicación de la dosis y 0.5, 1 , 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84, 96, 108 y 120 horas posteriores a la administración de la dosis. Las muestras de sangre fueron analizadas utilizando un radio-inmunoensayo para niveles de concentración de fentanilo. Los resultados del estudio in vivo están tabulados en el Cuadro 3. La Figura 8, ilustra las concentraciones de fentanilo en el suero posteriores a la aplicación transdérmica de diversos parches de fentanilo - un parche de fentanilo de la presente invención (100 µg/h, 40 cm2), y un sistema de fentanilo DURAGESIC® (100 pg/h, 40 cm2), hasta 120 horas después de la primera administración. Las características de estas curvas de tiempo de concentración, tales como el área bajo la curva de tiempo de concentración (AUC) del fármaco en el suero y el pico de concentración en la sangre o plasma (Cmax) del fármaco, fueron examinados mediante procedimientos estadísticos como los descritos anteriormente. Las dos pruebas estadísticas unilaterales fueron realizadas utilizando el parámetro de registro transformado (AUC y Cmax) del estudio in vivo (equivalencia biológica). Las dos pruebas unilaterales fueron realizadas en el nivel 0.05 de significancia y el 90% de intervalo de seguridad fue calculado. La prueba y la formulación/composición de referencia fueron consideradas equivalentes biológicos, si el intervalo de seguridad alrededor del índice del valor medio (producto de prueba/referencia, es decir, Tratamiento A/Tratamiento B) para un parámetro farmacocinético, no es menor del 80% en el extremo inferior y no mayor del 125% en el extremo superior. Los resultados del análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos (PK) de registro transformado son tabulados en el Cuadro 4.
CUADRO 3 Parámetros farmacocíneticos (PK) medio (CV%a) para parches transdérmicos de fentanilo CUADRO 4 Análisis estadístico de parámetros farmacocinéticos (PK) de registro transformado a Tratamiento A = parche de fentanilo DURAGESIC (100 pg/h) Tratamiento B = parche de fentanilo (100 pg/h) b La potencia para detectar una diferencia igual al 20% del medio de referencia, a un nivel de significancia de 0.05 expresado como un porcentaje del medio de referencia. La referencia es el segundo tratamiento que aparece en cada uno de los contrastes.
Por consiguiente, como se evidenció a partir de los resultados tabulados anteriormente y está ilustrado en las Figuras 3 a 8, el parche transdérmico, subsaturado, monolítico de la presente invención que comprende una reserva de fármaco comprende una composición polimérica de una sola fase que comprende una concentración de subsaturación del fármaco, son productos equivalentes biológicos para el sistema de fentanilo DURAGESIC® saturados, de índice controlado. En particular, los parches subsaturados monolíticos de acuerdo con la presente invención despliegan parámetros farmacocinéticos que se pueden comparar con el sistema de fentanilo DURAGESIC® transdérmico. La presente invención es descrita y caracterizada por uno o más de los siguientes rasgos y/o características, ya sea solos o en combinación con uno o más rasgos y/o características diferentes: Un parche transdérmico para administración de fentanilo o un análogo del mismo a través de la piel que comprende: (a) una capa posterior; (b) una reserva dispuesta en la capa posterior, en donde por lo menos la superficie de contacto con la piel de dicha reserva es adhesiva; en donde dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen una cantidad de fentanilo o un análogo del mismo suficiente para inducir y mantener efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días y hasta siete días; el parche exhibe un Cmax normalizado que se encuentra dentro del rango de aproximadamente 3.3 hasta aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h) y un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2 y un flujo del fármaco de estado fijo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 pg/cm2/hr. Preferentemente, la reserva es formada a partir de un polímero adhesivo, más preferentemente el adhesivo es un adhesivo de poliacrilato. La reserva comprende un fármaco seleccionado del grupo que consiste de fentanilo, alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo. Preferentemente, el fármaco se encuentra en la forma de base, y el fármaco preferido es fentanilo o sufentanilo. La reserva del fármaco comprende un polímero que tiene una solubilidad para fentanilo y análogos del mismo de aproximadamente 1 % por peso hasta aproximadamente 25% por peso; de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo o análogos del mismo; y tiene un espesor de aproximadamente 0.0 25 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil). La reserva opcionalmente comprende un reforzador. El parche comprende una capa posterior que comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de poliuretano, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, polietileno tereftalato (PET), laminados de PET-poliolefina, y polibutileno tereftalato, preferentemente materiales de polietileno de baja densidad (LDPE); en donde la capa posterior tiene un espesor de aproximadamente 2 mil hasta aproximadamente 5 mil. Preferentemente, el fármaco está en forma de base y el fármaco preferido es fentanilo, en donde el fentanilo tiene una solubilidad de 7% por peso hasta 12% por peso en la reserva; la reserva es formada a partir de un adhesivo, preferentemente un adhesivo de poliacrilato, más preferentemente adhesivo de poliacrilato que tiene una Tg menor de -10°C. En las modalidades preferidas, la reserva comprende aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo base; preferentemente de aproximadamente 0.07 hasta aproximadamente 1.50 mg/cm2 de fentanilo base; preferentemente de aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 de fentanilo base; más preferentemente de aproximadamente 0.09 hasta aproximadamente 1.0 mg/cm2 de fentanilo base; más preferentemente de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 de fentanilo base; y todavía más preferentemente de aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de fentanilo base. En modalidades alternativas preferidas, el fármaco está en la forma de base y el fármaco preferido es sufentanilo, en donde el sufentanilo tiene una solubilidad de 1 % por peso hasta 25% por peso en la reserva; la reserva es formada de un adhesivo, preferentemente un adhesivo de poliacrilato, más preferentemente un adhesivo de poliacrilato que tiene una Tg menor de -10°C. En las modalidades preferidas, la reserva comprende aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de sufentanilo base; preferentemente de aproximadamente 0.07 hasta aproximadamente 1.50 mg/cm2 de sufentanilo base; preferentemente de aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 de sufentanilo base; preferentemente de aproximadamente 0.09 hasta aproximadamente 1.0 mg/cm2 de sufentanilo base; más preferentemente de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 de sufentanilo base; más preferentemente de aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de sufentanilo base; y todavía más preferentemente de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 0.4 mg/cm2 de sufentanilo base. Un parche transdérmico para administración de fentanilo y análogos del mismo a través de la piel que comprende (a) una capa posterior; (b) una reserva dispuesta en la capa posterior, en donde por lo menos la superficie de contacto con la piel de dicha reserva es adhesiva; dicha reserva que comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen una cantidad suficiente de fentanilo o un análogo del mismo para inducir y mantener el efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días; en donde el parche es equivalente biológico o equivalente farmacológicamente al sistema de fentanilo transdérmico DURAGESIC®; el parche exhibe un Cmax normalizado que se encuentra dentro del rango de aproximadamente 3.3 hasta aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h) y un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2 y un flujo del fármaco de estado fijo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 pg/cm2/hr. Preferentemente, el fármaco se encuentra en forma de base y el fármaco preferido es fentanilo, en donde el fentanilo tiene una solubilidad de 7% por peso hasta 12% por peso en la reserva; la reserva es formada a partir de un adhesivo, preferentemente un adhesivo de políacrilato, más preferentemente un adhesivo de poliacrilato que tiene una Tg menor a -10°C. En modalidades preferidas, la reserva comprende aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo base; preferentemente de aproximadamente 0.07 hasta aproximadamente 1.50 mg/cm2 de fentanilo base; preferentemente de aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 de fentanilo base; más preferentemente de aproximadamente 0.09 hasta aproximadamente 1.0 mg/cm2 de fentanilo base; más preferentemente de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 de fentanilo base; y todavía más preferentemente de aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de fentanilo base. En modalidades alternativas preferidas, el fármaco está en forma de base y el fármaco preferido es sufentanilo, en donde el sufentanilo tiene una solubilidad de 1 % por peso hasta 25% por peso en la reserva; la reserva es formada de un adhesivo, preferentemente un adhesivo de poliacrilato, más preferentemente un adhesivo de poliacrilato que tiene una Tg menor a -10°C. En modalidades preferidas, la reserva comprende desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de sufentanilo base; preferentemente de aproximadamente 0.07 hasta aproximadamente 1.50 mg/cm2 de sufentanilo base; preferentemente de aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 de sufentanilo base; más preferentemente de aproximadamente 0.09 hasta aproximadamente 1.0 mg/cm2 de sufentanilo base; más preferentemente de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 de sufentanilo base; más preferentemente de aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de sufentanilo base; y todavía más preferentemente de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 0.4 mg/cm2 de sufentanilo base. Un parche transdérmico monolítico para administración de sufentanilo, que comprende una reserva de fentanilo adhesiva en una capa posterior, dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contiene adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad suficiente de fentanilo para contener fentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener el efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días y hasta siete días, en donde el fentanilo tiene una solubilidad de por lo menos 4% por peso en dicha reserva; en donde la reserva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil); estando el parche completamente libre de una membrana que controla el índice, en donde el parche exhibe un Cmax normalizado que se encuentra dentro del rango de aproximadamente 3.3 hasta aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h); y un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2 y un flujo del fármaco de estado fijo de aproximadamente 1-10 pg/cm /hr, y en donde el parche es equivalente biológico del sistema de fentanilo transdérmico DURAGESIC®. Un parche transdérmico monolítico para administración de sufentanilo, que comprende una reserva de sufentanilo adhesivo en una capa posterior, en donde dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad suficiente de sufentanilo para contener sufentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener el efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días y hasta siete días, en donde el sufentanilo tiene una solubilidad de por lo menos 5% por peso en dicha reserva; en donde la reserva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil); estando el parche completamente libre de una membrana que controla el índice, en donde el parche exhibe un Cmax normalizado dentro del rango de aproximadamente 0.04 hasta aproximadamente 10 ng/ml-(mg/h); y un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.0.05 ng/ml-cm2 y un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 pg/cm2/hr; y en donde el parche es farmacológicamente equivalente al sistema de fentanilo transdérmico DURAGESIC®. Las modalidades de ejemplo descritas anteriormente tienen la intención de ser ilustrativas en todos los aspectos, en lugar de ser restrictivas de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención tiene la capacidad de sufrir gran número de modificaciones en la implementación detallada que puede ser derivada a partir de la descripción contenida aquí para una persona experta en la materia. Todas las variaciones y modificaciones son consideradas dentro del alcance y espíritu de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un parche transdérmico para administración de fentanilo o un análogo del mismo a través de la piel, que comprende: (a) una capa posterior; (b) una reserva dispuesta en la capa posterior, en donde por lo menos la superficie de contacto con la piel de dicha reserva es adhesiva; dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen una cantidad de fentanilo o un análogo del mismo para mantener el efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días. 2. - El parche de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es equivalente biológico del sistema de fentanilo transdérmico DURAGESIC®. 3. - El parche de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha reserva es formada a partir de un polímero adhesivo. 4. - El parche de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho parche exhibe un Cmax normalizado de aproximadamente 3.3 hasta aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h). 5. - El parche de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el parche exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 pg/cm2/hr. 6. - El parche de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho parche exhibe un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.2 ng/ml- 2 cm . 7. - El parche de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el parche exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 pg/cm /hr. 8. - El parche de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha reserva comprende una cantidad suficiente de fentanilo disuelto o análogo del mismo para inducir y mantener un efecto analgésico durante 3-7 días. 9.- El parche de conformidad con la reivindicación! 9, caracterizado además porque el análogo de fentanilo es seleccionado del grupo que consiste de alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo y sufentanilo. 10.- El parche de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicha reserva comprende un polímero que tiene una solubilidad para fentanilo y análogos del mismo de aproximadamente 1 % por peso hasta aproximadamente 25% por peso. 11. - El parche de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo o análogos del mismo. 12. - El parche de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la reserva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil). 13. - El parche de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho adhesivo es un adhesivo de poliacrilato. 14.- El parche de conformidad con la reivindicación 8 ó la reivindicación 13, caracterizado además porque la reserva además comprende un reforzador. 15. - El parche de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la capa posterior comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de poliuretano, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, tereftalato de polietileno (PET), laminados de PET-poliolefina, y polibutileno tereftalato. 16. - El parche de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la capa posterior tiene un espesor de aproximadamente 0.012 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.125 mm (5 mil). 17. - Un parche transdérmico para administración de fentanilo a través de la piel, que comprende: (a) un capa posterior; (b) una reserva dispuesta en la capa posterior, en donde por lo menos la superficie de contacto con la piel de dicha reserva es adhesiva; dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen una cantidad de fentanilo suficiente para inducir y mantener un efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días. 18. - El parche de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque es equivalente biológico del sistema de fentanilo transdérmico DURAGESIC®. 19. - El parche de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicha reserva está formada a partir de un adhesivo. 20. - El parche de conformidad con las reivindicaciones 17 ó 19, caracterizado además porque dicho parche exhibe un Cmax normalizado de aproximadamente 3.3 hasta aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h). 21 .- El parche de conformidad con las reivindicaciones 17 ó 19, caracterizado además porque dicho parche exhibe un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2. 22. - El parche de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el parche exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 pg/cm2/hr. 23. - El parche de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicha reserva comprende una cantidad de fentanilo disuelto suficiente para inducir y mantener un efecto analgésico durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 días. 24. - El parche de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el fentanilo tiene una solubilidad de 7% por peso hasta 12% por peso en dicha reserva. 25. - El parche de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicha reserva comprende desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo base. 26.- El parche de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque la reserva comprende desde aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1 .25 mg/cm2 de fentanilo base. 27. - El parche de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque dicha reserva comprende desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 de fentanilo base. 28. - El parche de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicha reserva comprende desde aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de fentanilo base. 29.- El parche de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la reserva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil). 30. - El parche de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicho adhesivo es un adhesivo de poliacrilato. 31. - El parche de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dicho adhesivo de poliacrilato tiene una Tg menor a -10°C. 32. - El parche de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo base. 33. - El parche de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 de fentanilo base. 34. - El parche de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 de fentanilo base. 35.- El parche de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de fentanilo base. 36.- El parche de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque la reserva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil). 37. - El parche de conformidad con la reivindicación 23 ó la reivindicación 30, caracterizado además porque la reserva comprende adicionalmente un reforzador. 38. - El parche de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 17, 23 ó 30, caracterizado además porque la capa posterior comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de poliuretano, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, polietileno tereftalato (PET), laminados de PET-poliolefina, y polibutileno tereftalato. 39. - El parche de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque la capa posterior comprende materiales de polietileno de baja densidad (LPDE), materiales de polietileno de densidad media (MDPE) o materiales de polietileno de alta densidad (HDPE). 40. - El parche de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la capa posterior comprende materiales de polietileno de baja densidad (LDPE). 41. - El parche de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque la capa posterior tiene un espesor de aproximadamente 0.012 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.125 mm (5 mil). 42.- Un parche transdérmico para administración de fentanilo, que comprende una reserva de fentanilo adhesiva en una capa posterior; dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad suficiente de fentanilo, para contener fentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener un efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días, en donde dicho parche exhibe un Cma normalizado de aproximadamente 3.3 hasta aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h). 43.- Un parche transdérmico para administración de fentanilo, que comprende una reserva de fentanilo adhesiva en una capa posterior; dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad suficiente de fentanilo para contener fentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener un efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días, en donde dicho parche exhibe un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2. 44.- El parche de conformidad con las reivindicaciones 42 ó 43, caracterizado además porque el parche exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 pg/cm2/hr. 45. - El parche de conformidad con las reivindicaciones 42 ó 43, caracterizado además porque dicha reserva comprende una cantidad suficiente de fentanilo no disuelto para inducir y mantener un efecto analgésico durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 días. 46. - El parche de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque dicho adhesivo es un adhesivo de poliacrilato que tiene una Tg menor de -10°C; y el fentanilo tiene una solubilidad de por lo menos 4% por peso en dicha reserva. 47. - El parche de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque la reserva adhesiva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil). 48. - El parche de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo base. 49.- El parche de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque la reserva comprende desde aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 de fentanilo base. 50. - El parche de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de fentanilo base. 51. - Un parche transdérmico monolítico para administración de fentanilo que comprende una reserva de fentanilo adhesiva en una capa posterior, en donde dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad suficiente de fentanilo para contener fentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener un efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días, en donde dicho parche está completamente libre de una membrana de control de índice, en donde dicho parche exhibe un Cmax normalizado de aproximadamente 3.3 hasta aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h). 52.- Un parche transdérmico monolítico para administración de fentanilo, que comprende una reserva de fentanilo adhesiva en una capa posterior, en donde dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad suficiente de fentanilo para contener fentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener un efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días, en donde dicho parche está completamente libre de una membrana de control de índice, en donde dicho parche exhibe un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2. 53 - El parche de conformidad con las reivindicaciones 51 ó 52, caracterizado además porque dicha reserva comprende una cantidad suficiente de fentanilo disuelto para inducir y mantener un efecto analgésico durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 días, en donde el fentanilo tiene una solubilidad de por lo menos 4% por peso en dicha reserva; en donde la reserva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil); y dicho parche exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 1-10 pg/cm2/hr. 54.- El parche de conformidad con las reivindicaciones 51 ó 52, caracterizado además porque la reserva comprende desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo base. 55. - Un parche transdérmico para administración de fentanilo a través de la piel, que comprende: (a) una capa posterior; (b) una reserva dispuesta en la capa posterior, en donde por lo menos la superficie de contacto con la piel de dicha reserva es adhesiva; en donde dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen una cantidad suficiente de sufentanilo para inducir y mantener un efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días. 56. - El parche de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicha reserva es formada a partir de un adhesivo. 57. - El parche de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque dicha parche exhibe un Cmax normalizado de aproximadamente 0.04 hasta aproximadamente 10 ng/ml-(mg/h). 58.- El parche de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque dicho parche exhibe un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.05 ng/ml-cm2. 59.- El parche de conformidad con las reivindicaciones 57 ó 58, caracterizado además porque el parche exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0 g/cm2/hr. 60 - El parche de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicha reserva comprende una cantidad suficiente de sufentanilo disuelto para inducir y mantener un efecto analgésico durante aproximadamente de 3 hasta aproximadamente 7 días. 61. - El parche de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el sufentanilo tiene una solubilidad del 1% por peso hasta el 25% por peso en dicha reserva. 62. - El parche de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque la reserva comprende desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de sufentanilo base. 63. - El parche de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque la reserva comprende desde aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 de sufentanilo base. 64. - El parche de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque la reserva comprende desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 de sufentanilo base. 65.- El parche de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de sufentanilo base. 66. - El parche de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque la reserva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil). 67. - El parche de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque dicho adhesivo es adhesivo de poliacrilato. 68. - El parche de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque dicho adhesivo de poliacrilato tiene una Tg menor a -10°C. 69. - El parche de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de sufentanilo base. 70. - El parche de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 de sufentanilo base. 71.- El parche de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.75 mg/cm2 de sufentanilo base. 72. - El parche de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de sufentanilo base. 73. - El parche de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque la reserva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil). 74 - El parche de conformidad con la reivindicación 60 ó 66, caracterizado además porque la reserva comprende adicionalmente un reforzador. 75. - El parche de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55, 60 ó 64, caracterizado además porque la capa posterior comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de poliuretano, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, polietileno tereftalato (PET), laminados de PET-poliolefina, y polibutileno tereftalato. 76. - El parche de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque la capa posterior comprende materiales de polietileno de baja densidad (LPDE), materiales de polietileno de densidad media (MDPE) o materiales de polietileno de alta densidad (HDPE). 77.- El parche de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque la capa posterior comprende materiales de polietileno de baja densidad (LDPE). 78. - El parche de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque la capa posterior tiene un espesor de aproximadamente 0.012 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.125 mm (5 mil). 79. - Un parche transdérmico para administración de sufentanilo, que comprende una reserva de sufentanilo adhesiva en la capa posterior; en donde dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad suficiente de sufentanilo para contener sufentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener un efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días, en donde dicho parche exhibe un Cmax normalizado de aproximadamente 0.04 hasta aproximadamente 10 ng/ml-(mg/h). 80. - Un parche transdérmico para administración de sufentanilo, que comprende una reserva de sufentanilo adhesiva en una capa posterior; en donde dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad suficiente de sufentanilo para contener sufentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener un efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días, en donde dicho parche exhibe un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.05 ng/ml-cm2. 81. - El parche de conformidad con las reivindicaciones 79 u 80, caracterizado además porque el parche exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 pg/cm2/hr. 82.- El parche de conformidad con la reivindicación 79 u 80, caracterizado además porque dicha reserva comprende una cantidad de sufentanilo no disuelto suficiente para inducir y mantener el efecto analgésico durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 días. 83.- El parche de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque dicho adhesivo es un adhesivo de poliacrilato que tiene una Tg menor de -10°C; y el sufentanilo tiene una solubilidad de por lo menos 1 % por peso en dicha reserva. 84.- El parche de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado además porque la reserva adhesiva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil). 85.- El parche de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo base. 86. - El parche de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 1.25 mg/cm2 de fentanilo base. 87. - El parche de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.5 mg/cm2 de fentanilo base. 88. - Un parche transdérmico monolítico para administración de sufentanilo, que comprende una reserva de sufentanilo adhesiva en una capa posterior, en donde dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad suficiente de sufentanilo para contener sufentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener el efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días, en donde dicho parche está completamente libre de una membrana de control de índice, en donde dicho parche exhibe un Cmax normalizado de aproximadamente 0.04 hasta aproximadamente 10 ng/ml-(mg/h). 89. - Un parche transdérmico monolítico para administración de sufentanilo, que comprende una reserva de sufentanilo adhesiva en una capa posterior, en donde dicha reserva comprende una composición polimérica de una sola fase libre de componentes no disueltos que contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad suficiente de sufentanilo para contener sufentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener un efecto analgésico en un humano durante por lo menos tres días, en donde dicho parche está completamente libre de una membrana de control de índice, en donde dicho parche exhibe un Cmax estandarizado de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.05 ng/ml-cm2. 90. - El parche de conformidad con la reivindicación 88 u 89, caracterizado además porque dicha reserva comprende una cantidad de sufentanilo disuelto suficiente para inducir y mantener un efecto analgésico durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 días, en donde el sufentanilo tiene una solubilidad de por lo menos el 1 % por peso en dicha reserva; en donde la reserva tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 mil) hasta aproximadamente 0.1 mm (4 mil); y dicho parche exhibe un flujo de fármaco de estado fijo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 pg/cm2/hr. 91 .- El parche de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque la reserva comprende aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1.75 mg/cm2 de sufentanilo base. 92. - El parche de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es farmacológicamente equivalente al sistema de fentanilo transdérmico de DURAGESIC®. 93. - El parche de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque es farmacológicamente equivalente al sistema de fentanilo transdérmico de DURAGESIC®.
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