USO DE DIPIRIDAMOL, ÁCIDO ACETILSALICILICO Y UN ANTAGONISTA DE LA ANGIOTENSINA II PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE EVENTOS VASCULARES Campo de la invención Esta invención se relaciona con un método de tratamiento y prevención de las indicaciones (A) seleccionadas entre : infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio secundario y muerte cardiovascular, en una persona que lo necesita, en especial en personas con un riesgo elevado de eventos cardiovasculares, por ejemplo en pacientes hipertensos, un método de tratamiento y prevención de las indicaciones (B) seleccionadas entre embolia pulmonar, accidente vascular retiniano, trombosis de venas profundas, oclusión de arterias periféricas, ataque isquémico transitorio (TIA), trastornos circulatorios isquémicos periféricos, isquemia de miocardio (angina) , púrpura trombocitopénica trombótica y progreso de insuficiencia cardiaca después de infarto de miocardio, en un paciente que lo necesita, en especial en personas con riesgo general elevado de eventos vasculares incluyendo eventos vasculares arteriales, venosos, centrales y periféricos, por ejemplo en pacientes diabéticos, obesos e hipertensos, un método de prevención o tratamiento de las indicaciones (C) , que puede ser afectadas positivamente por los efectos protectores de órganos, protectores de te-jidos y protectores de los vasos sanguíneos de las drogas usadas, seleccionadas entre protección renal, por ejemplo en la insuficiencia renal o la nefropatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo, engrosamiento vascular, por ejemplo prevención del engrosamiento de las paredes de los vasos sanguíneos después de operaciones vasculares, prevención de restenosis arterial después de una angioplastia, prevención o tratamiento de ateroescle-rosis, prevención de angiopatía diabética y retinopatía diabética, y un método de prevención o tratamiento de las indicaciones (D) seleccionadas entre: enfermedades obstructivas de las vías aéreas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por ejemplo bronquitis o bronquitis crónica, enfisema, asimismo entre asma, fi-brosis quística, enfermedad pulmonar intersticial, cáncer de pulmón, enfermedad vascular pulmonar y resistencia incrementada al flujo de aire durante la expiración forzada, síndrome de dificultad respiratoria de adultos (ARDS) , que reduce la capacidad proliferativa del epitelio en cáncer de pulmón y de mama, el tratamiento del síndrome de sepsis, formas de lesiones de pulmón, tal como neumonía por aspiración del contenido gástrico, trauma de tórax, shock, quemaduras, embolia grasa, derivación o bypass car-diopulmonar, toxicidad de O2, pancreatitis hemorrágica, inflamación intersticial y broncoalveolar, proliferación de células epiteliales e intersticiales, acumulación de colágeno o fibrosis, comprendiendo dichos métodos la co-administración de cantidades eficaces de dipiridamol (DIP) en combinación con ácido acetilsalicílico (ASA) y un antagonista de an-giotensina (ANG) II a una persona que necesita dicho tratamiento, composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden DIP en combinación con ASA y un antagonista de ANG II como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de dichas indicaciones y el uso de un antagonista de ANG II en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de di-chas indicaciones cuando se usa en combinación con DIP combinado con ASA. Se considera que el método de prevención de las indicaciones mencionadas previamente en la presente permitirá reducir el riesgo de padecer dichas indicaciones o reducir la incidencia de dichas indicaciones en poblaciones de pa-cientes con riesgo elevado de padecer dichas indicaciones. Antecedentes de la invención El dipiridamol {2, 6-bis (dietanolamin) -4, 8-dipiperidin-pirimido [5, 4-d]pirimidina} , las pirimido-pirimidinas sustituidas estrechamente relacionadas y su preparación fueron descriptos,p.ej . , en la Patente de EE.UU. N°3.031.450. El DIP fue introducido como un vasodilatador coronario al comienzo de la década de 1960. ambién son conocidas sus propiedades como inhibidor de la agrégación plaquetarxa debido a la inhibición de la captación de adenosina . Posteriormente, se demostró que DIP reducía la formación de trombos en un estudio sobre circulación arterial de cerebro en un modelo en conejos .Estas investigaciones condujeron a su uso como agente antitrombóti-co, transformándose rápidamente en la terapia de elección para aplicaciones tales como prevención del accidente cerebrovascular, mantenimiento de la vigencia de las derivaciones coronarias y el reemplazo de válvulas, así como en el tratamiento previo de una angioplastia coronaria. Además, el Estudio de Prevención del Accidente
Cerebrovascular 2 [European Stroke Prevention Study 2] (ESPS-2; J Neurol Sci.1996; 143 : 1-13; Neurology 1998; 51:17-19) permitió probar que el tratamiento con DIP solo era tan efectivo como una dosis baja de aspirina en la reducción de riesgo de accidente cerebrovascular y que la terapia combinada de DIP y aspirina era más del doble de combinada de DIP y aspirina era más del doble de efectivo que la aspirina sola. El DIP parece inhibir la trombosis mediante múltiples mecanismos. Los primeros estudios mostraron que inhibe la captación de adenosina, establecido como un potente compuesto endógeno anti-trombótico . También se demostró que DIP inhibía la AMP cíclico fosfodiesterasa, incrementando así el AMPc intracelular . El DIP también posee propiedades antioxidantes (Free Radie. Biol. Med. 1995; 18: 239-247) que pueden contribuir en su efecto antitrombótico. Cuando se oxidan, las lipo-proteínas de baja densidad son reconocidas por el receptor secuestrante de los macrófagos, considerado un paso necesario en el desarrollo de ateroesclerosis (Ann. Rev. Med. 1992; 43: 219-25) . Se ha encontrado que la inhibición de la formación de radicales libres por DIP inhibe la fibrinogénesis en la fibrosis hepática experimental (Hepatology 1996; 24; 855-864) y suprime los radicales de oxígeno y la proteinuria en animales experimentales con nefropatía de aminonucleó-sidos (Eur. J. Clin. Invest. 1998; 28: 877-883; Renal Phy-siol. 1984; 7: 218-226) . También se ha logrado la inhibición de la peroxidación de lípidos en tejido pulmonar no neoplásico humano (Gen. Pharmacol. 1996; 27: 855-859). La ANG II cumple una función importante en la fisio-patología, en especial como el agente más potente para incrementar la presión sanguínea en seres humanos. Por este motivo, los antagonistas de ANG II son adecuados para el tratamiento de presión sanguínea elevada e insuficiencia cardíaca congestiva en un mamífero. Los ejemplos de antagonistas de ANG II se describen en las publicaciones EP-A-0 502 814, EP-A-0 253 310 , EP-A-0 323 841, EP-A-0 324 377, US-A-4, 355, 040 y ÜS-A-4, 880, 804. Los antagonistas específicos de ANG II son los sartanos, tal como candesar-tán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán o val-sartán, además de olmesartán y tasosartán. Es un hecho conocido que la ANG II, además de su efecto en la elevación de la presión sanguínea, tiene también efectos promotores del crecimiento que contribuyen en la hipertrofia del ventrículo izquierdo, el engrosamiento vascular, la ateroesclerosis, la insuficiencia renal y el accidente cerebrovascular . La bradiquinina, por otro lado, ejerce efectos vasodilatadores y protectores de tejidos, como describen, por ejemplo, W. Wienen et al.: Antihyper-tensive and renoprotective effects of telmisartán after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2nd. Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism, 15-18 de febrero, 1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, Londres, Reino Unido, Libro de Resúmenes, Resumen N° 50. Los compuestos losartán e irbesartán proveen un efec-to protector renal como se observó en las primeras pruebas clínicas, como describieron, por ejemplo, S. Andersen et al.:, Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephro-pathy, Kidney Int 57 (2), 601-606 (2000) . Los antagonistas de la ANG II bloquean selectivamente el receptor ATi, dejando el receptor AT2, que cumple una función en las acciones anti-crecimiento y regeneradoras de tejidos, sin oposición. En las pruebas clínicas ya completadas, los antagonistas de ANG II presentan efectos reductores de la presión sanguínea y protectores de tejidos similares a los observados con inhibidores de ACE, como se describe, por ejemplo, en D.H.G. Smith et al.: Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension, Adv. Ther 1998, 15: 229-240, y en B.E. Karlberg et al.: Efficacy and safety of telmisartan, a selective ATI receptor antagonist , compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension, J Hypertens 1999, 17: 293-302. En la publicación EP-A-1 013 273 se describe el uso de antagonistas del receptor ??? o modulares del receptor AT2 para el tratamiento de las enfermedades asociadas con un incremento de receptores ATX en el área subepitelial o con un incremento de receptores AT2 en el epitelio, en es-pecial para el tratamiento de diversas enfermedades pulmonares .
Se ha encontrado inesperadamente que la administra-ción de DIP en combinación con ASA y un antagonista de ANG II provee una eficacia inesperada en la prevención o el tratamiento de las indicaciones (?) a (D) mencionadas previamente en la presente. El compuesto ASA inhibe la agregación mediante efec-tos directos sobre las plaquetas, más particularmente, por la ciclooxigenasa de plaquetas irreversiblemente acetilan-te, con lo cual se inhibe la producción de tromboxano, que es fuertemente trombótico. Sin embargo, a dosis mayores la aspirina pasa hacia las células endoteliales (AL Eng. J. Med. 1984; 311: 1206-1211), donde interrumpe la producción de prostaciclina, un potente inhibidor natural de la agregación plaquetaria y producto secundario de la "cascada araquidónica" (?7. Engl. J. Med. 1979; 300: 11421147) . Estas observaciones contribuyeron en el concepto de la tera-pia antiplaquetaria de dosis baja con ASA para maximizar la inhibición del tromboxano minimizando al mismo tiempo la pérdida de prostaciclina {Lancet 1981; 1:969-971) . En el método de prevención acorde con la invención se prefiere una combinación de dosis baja de ASA con DIP y un anta-gonista de la ANG 11.
En un aspecto, la presente invención provee un método de prevención o tratamiento de las indicaciones (A) seleccionadas entre: infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio secundario y muerte cardiovascular, en una persona que lo necesita, en especial en personas con un riesgo elevado de eventos cardiovasculares, por ejemplo en pacientes ipertensos, un método de prevención o tratamiento de las indicaciones (B) seleccionadas entre: embolia pulmonar, accidente vascular retiniano, trombosis de venas profundas, oclusión de arterias periféricas, ataque isquémico transitorio (TIA) , trastornos circulatorios isquémicos periféricos, isquemia de miocardio (angina) , púrpura trombocitopénica trombótica y progreso de insuficiencia cardiaca después de infarto de miocardio, en un paciente que lo necesita, en especial en personas con riesgo en general elevado de eventos vasculares incluyendo eventos vasculares arteriales, venosos, centra-les y periféricos, por ejemplo en pacientes diabéticos, obesos e hipertensos, un método de prevención o tratamiento de las indicaciones (C) , que pueden ser afectadas positivamente mediante efectos protectores de órganos, protectores de tejidos y protectores de los vasos sanguíneos de las drogas usa-das, seleccionadas entre protección renal, por ejemplo en la insuficiencia renal o la nefropatia diabética, hipertrofia de ventriculo izquierdo, engrosamiento vascular, por ejemplo prevención del engrosamiento de las paredes de los vasos sanguíneos después de operaciones vasculares, prevención de restenosis arterial después de una angioplastia, prevención o tratamiento de ateroescle-rosis, prevención de angiopatía diabética y retinopatía diabética, y un método de prevención o tratamiento de las indicaciones (D) seleccionadas entre enfermedades obstructivas de las vías aéreas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por ejemplo bronquitis o bronquitis crónica, enfisema, asimismo entre asma, fi-brosis quistica, enfermedad pulmonar intersticial, cáncer de pulmón, enfermedad vascular pulmonar y resistencia incrementada al flujo de aire durante la expiración forzada, síndrome de dificultad respiratoria de adultos (ARDS) , que reduce la capacidad proliferativa del epitelio en cáncer de pulmón y de mama, el tratamiento del síndrome de sepsis, formas de lesiones de pulmón, tal como neumonía por aspiración del contenido gástrico, trauma de tórax, shock, quemaduras, embolia grasa, derivación o bypass car-diopulmonar, toxicidad de 02, pancreatitis hemorrágica, inflamación intersticial y bronce-alveolar, proliferación de células epiteliales e intersticiales, acumulación de colágeno o fibrosis, donde dicho método comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende DIP o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en combinación con ASA y un antagonista de ANG II. En un segundo aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende DIP o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en combinación con ASA y un antagonista de ANG II, adaptada para una administración simultánea, separada o consecutiva. La composición farmacéutica acorde con la invención comprende una combinación de dosis fija que comprende los ingredientes activos juntos en la formulación, asi como un conjunto de elementos con distintas partes que comprende : (a) un primer contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para uso terapéutico de DIP; y (b) un segundo contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende ASA y un vehículo aceptable para uso farmacéutico; y (c) un tercer contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende un antagonista de ANG II.
macéutica que comprende un antagonista de ANG II . En un aspecto diferente la presente invención provee el uso de DIP o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en combinación con ASA y un antagonista de ANG 11 para la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de las indicaciones (A) a (D) mencionadas previamente en la presente en un paciente que lo necesita. Descripción detallada de la invención La invención provee un enfoque nuevo y mejorado para la prevención y o el tratamiento de las indicaciones (A) a (D) mencionadas previamente en la presente, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene, como ingredien-tes activos, DIP o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en combinación con ASA y un antagonista de ANG II. En el método de la invención se puede usar cualquiera de las formulaciones de DIP orales, de acción retardada, instantáneas o parenterales disponibles en el mercado, siendo preferidas las formulaciones de acción retardada, por ejemplo las que se encuentran disponibles bajo la marca comercial Persanthin® o, combinadas ya con ASA en las formulaciones disponibles bajo la marca comercial Asasan-tin® o Aggrenox®. Las formulaciones de DIP de acción re-tardada adecuadas se describen en EP-A-0032562, las formulaciones instantáneas se describen en EP-A-0068191 y las combinaciones de ASA con DIP se describen en ??-?-0257344 , cuyos contenidos se incorporan aquí a modo de referencia. Se puede utilizar cualquier antagonista de ANG II conocido en el arte en el método de prevención de la invención, por ejemplo los sartanos tal como candesartán, eprosartán, ir-besartán, losartán, telmisartán (marca comercial Micar-dis®) , valsartán, olmesartán o tasosartán, incluyendo las sales de los mismos o las formas polimórficas de los mismos, usando, por ejemplo, las dosificaciones que se describen en Rote Liste®2003, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Alemania, o en Physician's Desk Reference, edición 57a, 2003. En el método de prevención acorde con la invención, se puede mantener un nivel plasmático de DIP que comprende aproximadamente entre 0,2 y 5 µp???/?, preferentemente entre aproximadamente 0,5 y 2 umol/l o en particular entre aproximadamente 0,8 y 1,5 µ????/?. El compuesto DIP puede ser administrado por vía oral con una dosificación diaria entre 50 y 750 mg, preferentemente 100 y 500 mg, con mayor preferencia entre 200 y 450 mg, por ejemplo 200 mg dos veces por día. Con respecto al compuesto ASA, este componente de la medicación ternaria puede ser administrado por vía oral con una dosificación diaria que comprende entre 10 y 200 mg, preferentemente entre 26 y 100 mg, con mayor preferencia entre 30 y 75 mg, por ejemplo 25 mg dos veces por día. Con respecto al tercer componente antagonista de ANG II se prefiere telmisartán. Este componente puede ser administrado por vía oral con una dosificación diaria que comprende entre 10 y 200 mg, por ejemplo una dosificación diaria de 20, 40, 80 ó 160 mg, preferentemente una dosificación diaria que comprende entre 40 y 160 mg, con mayor preferencia entre 60 y 100 mg, por ejemplo 20 ó 40 mg una vez por dia. Un método de prevención específico acorde con la invención comprende una combinación de DIP administrado por vía oral a razón de 200 mg dos veces por día, ASA administrado por vía oral a razón de 25 mg dos veces por día y telmisartán administrado por vía oral a razón de 20, 40 u 80 mg una vez por día. Con respecto a todos los aspectos de la invención, se prefiere la combinación de DIP, ASA y telmisartán, en es-pecial con las dosificaciones orales indicadas previamente en la presente como las más preferidas.