MXPA03005660A - Agentes preventivos/de tratamiento para enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias. - Google Patents

Abstract

Agentes preventivos y/o de tratamiento para enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias, que contienen como ingrediente activo derivados de esteroides representados por la siguiente formula general (1): (Ver formula) (1) en donde R representa hidrogeno, halogeno, hidroxi o -OCOR1 (en donde R1 representa alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente con halogeno o cicloalquilo); estos compuestos pueden suprimir continuamente la inflamacion de las vias respiratorias y la hiperreaccion de las vias respiratorias, y muestran una alta selectividad de sitio y poco efecto sistemico cuando se aplican directamente a la via respiratoria; debido a estas caracteristicas son extremadamente utiles en la medicina clinica como agentes preventivos y/o de tratamiento altamente seguros para enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias que se pueden administrar durante un largo periodo.

Description

AGENTES PREVENTIVOS/DE TRATAMIENTO PARA ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DE LAS VIAS RESPIRATORIAS CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un agente preventivo y/o o terapéutico para las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio tales como asma bronquial e hipersensibilidad nasal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION De acuerdo con estudios recientes, las enfermedades del tracto respiratorio incluyendo las condiciones de asma bronquial e hipersensibilidad nasal (por ejemplo rinitis alérgica y rinitis vasomotor y rinitis vasomotor) deberían ser consideradas como enfermedades inflamatorias caracterizadas por la inflamación crónica de la mucosa del tracto respiratorio, en las que están involucrados una variedad de fagocitos tales como mastocitos, eosinfilos y linfocitos, y también por la estenia en la hipersensibilidad de tracto respiratorio inducida por la inflamación. Así, los agentes terapéuticos para las enfermedades del tracto respiratorio han sido cambiados gradualmente de aquellos que contienen agentes broncodilatadores, anti+-alérgicos, o anti-histaminas, a los que contienen agentes anti-inflamatorios, los cuales reducen los basófilos y eosinófilos que están presentes en el epitelio mucuso del tracto respiratorio y los linfocitos, y que inhiben la liberación de citocinas de los linfocitos; la liberación de mediadores de los basofilos; la secreción de células glandulares; la permeabilidad vascular; etc. entre dichos agentes antiinflamatorios, los compuestos esferoides que ejercen grandes efectos terapéuticos y menos efectos laterales han cobrado interés en términos de la terapia tópica, y por lo tanto, se han desarrollado muchos fármacos esferoides que se pueden administrar al tracto respiratorio a través de la inhalación. Sin embargo, cuando se administran esteroides, los cuales generalmente son fuertes para ejercer una actividad local anti-inflamatoria, al tracto respiratorio, no siempre se logra una selectividad satisfactoria de sitio. Los esferoides que se utilizan en la actualidad todavía tienen una selectividad de sitio no satisfactoria, y no está asegurada por completo la seguridad de estos fármacos (por ejemplo, se induce un grave efecto lateral con la administración a largo plazo). Por lo tanto existe una demanda para el desarrollo de un esferoide para usarlos como agente terapéutico para las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio, que ejerza un excelente efecto antiinflamatorio y que ejerza también una alta selectividad de sitio, y ningún efecto sistémico debido a la mala biodisponiblidad, cuando se administre directamente a la cavidad nasal o al tracto respiratorio por medio de inhalación.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es proveer un agente preventivo y/o terapéutico para las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio, que ejerce excelentes efectos anti-alérgicos y anti-inflamatorios. Que exhibe una alta selectividad de sitio al tracto respiratorio; y que ejerce pocos efectos laterales sistémicos. Bajo dichas circunstancias, los presentes inventores llevaron a cabo extensos estudio sobre los actuales compuestos esferoides, y encontraron que los derivados de esferoide representados por la siguiente fórmula (1 ) ejercen excelentes efectos anti-alérgicos y anti-inflamatorios y que, cuando se administran directamente al tracto respiratorio, ejercen una alta selectividad de sitio y pueden prevenir y/o tratar las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio sin exhibir sustanciales efectos laterales sistémicos. La presente invención se ha logrado con base a este hallazgo. Por consiguiente, la presente invención provee un agente preventivo y/o terapéutico para las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio que contiene, como ingrediente activo, un derivado de esteroide representado por la siguiente fórmula ( ). (en donde R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, o -OCOR1 (en donde R1 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que puede ser sustituido por un átomo de halógeno o por un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo; o un grupo arilo)). La presente invención también provee el uso del derivado de esteroide para producir un agente preventivo y/o terapéutico para las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio. La presente invención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del trato respiratorio, caracterizado por la administración del derivado de esteroide a través de la inhalación peroral o la cavidad nasal.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La figura 1 es una gráfica que muestra las áreas bajo las curvas que representan la resistencia de las vías respiratorias durante la última fase se inicio después de la administración del compuesto 2. La figura 2 es una gráfica que muestra las áreas bajo las curvas que representan la resistencia de la cavidad nasal durante la última fase de inicio después de la administración del compuesto 2. La figura 3 es una gráfica que muestra el número de eosinofilos después de la administración del compuesto 1. Las figuras 4(A) y 4(B) son gráficas que muestran el número de eosinocitos después de la administración del compuesto 2. (A): administración del compuesto 2 (2%, 4% ó 8%) 24 horas antes de la estimulación. (B): administración del compuesto 2 (8%) 12, 14, y 48 horas antes de la estimulación.

MEJOR MANERA DE LLEVAR A CABO LA INVENCION El agente preventivo y/o terapéutico para las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio de la presente invención, el átomo de alógeno representado por R en la fórmula (1) es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo. De estos, el cloro y el bromo son particularmente preferidos.

El grupo alquilo lineal o ramificado representado por R1 es de preferencia un grupo alquilo de C1-C23. De estos, un grupo alquilo de C1 -C15 es particularmente preferido. El átomo de alógeno que puede sustituir al grupo alquilo es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, con el cloro o bromo siendo particularmente preferidos. El grupo cicloalquilo que puede sustituir al grupo alquilo es de preferencia un grupo cicloalquilo de C3-C6. Ejemplos de los grupos alquilo lineales representados por R incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-nonilo, n-undecanilo, n-tridecanilo, y n-pentadecanilo. Ejemplos de grupos alquilo ramificados preferidos incluyen isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, e isohexilo. Ejemplos del grupo alógeno alquilo preferido incluyen 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, 3-fluoropropilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 4-fluorobutilo, 5-cloropentilo, 5-brompentilo, 5-fluoropentilo, 6-clorohexilo, 6-bromohexilo, y 6-fluorohexilo. Ejemplos de los grupos cicloalquilalquilo preferidos incluyen 2-ciclohexiletilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 3-ciclopentilpropilo, 3-ciclohexilpropilo, 4-ciclopropilbutilo, 4-ciclopentilbutilo, 4-ciclohexilbutilo, 5-ciclopropilpentilo, 5-ciclopentilpentilo, 5-ciclohexilpentilo, y 6-ciclopentilhexilo. Ejemplos de los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Ejemplos de los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etifenilo, 4-etilpenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-clorofenilo, 4-cIorofenilo, 2- bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-dichorofenilo, 2,6-dibromofenilo, y bifenilo. Un derivado de esteroide en el cual R es, entre otros, un grupo hidroxi o -OCOR (R1 es un grupo ciclohexilo) es particularmente preferido desde el punto de vista de la efectividad. Los derivados de esteroide representados por la fórmula (l) son compuestos conocidos que ejercen un excelente efecto antinflamatorio y que son útiles para el tratamiento de las enfermedades reumatoides crónicas o enfermedades similares. Cualquiera de estos derivados de esteroide se pueden producir mediante cualquier método conocido (publicación de patente japonesa (Kokoku) No. 7-116215). Se sabe que los anteriores derivados de esteroide exhiben una alta absorción percutanea y una selectividad de sitio, y por lo tanto pueden ser útiles como un esteroide para la aplicación externa. Sin embargo, no se ha sabido nada en lo referente si los derivados pueden o no pueden administrase directamente a la mucosa del tracto respiratorio. De hecho, hasta que se hizo la presente invención, nunca se había esperado que los derivados de esteroide tuvieran excelentes características; es decir, cuando se administran al tracto respiratorio, los derivados exhiben una alta selectividad de sitio y ningún efecto sistémico sustancial. Las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio que son el objetivo del agente terapéutico de la presente invención, incluyen las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio superior y las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio inferior, así como la alergia faríngea, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, la neumonía intersticial, y enfermedades similares, ejemplos de las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio superior incluyen la hipersensibilidad nasal como la rinitis alérgica o la rinitis vasomotora (esencial) y sinusitis, y ejemplos de las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio inferior incluyen bronquitis, asma bronquial y asma infantil. Debe notarse en la presente invención que el término "rinitis alérgica" se refiere a cualquier respuesta alérgica de la mucosa nasal, incluyendo polinosis (rinitis alérgica de estación) y rinitis alérgica perenne, las cuales se caracterizan por estornudos, pituita, boqueo, comezón, comezón de los ojos, congestión o lagrimeo. El asma bronquial se clasifica en respuesta intermedia de asma, respuesta del final del inicio del asma, o respuesta posterior del final del inicio del asma (asma alérgica), en orden cronológico, desde el punto de vista de la respuesta patológica del tracto respiratorio. El agente preventivo y/o terapéutico de la presente invención se puede aplicar a cualquiera de estas respuestas al asma, y es particularmente efectivo para la respuesta del final el inicio del asma, que inicia muchas horas después de la exposición de un antígeno y cuya condición patológica predominante es la respuesta inflamatoria en el tracto respiratorio. El agente preventivo y/o terapéutico para las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio de la presente invención, se administra directamente a la mucosa del tracto respiratorio, por ejemplo, a la cavidad nasal u oralmente administrado mediante inhalación. Se puede hacer una preparación de fármaco para la administración a la cavidad nasal del agente preventivo y/o terapéutico de la presente invención, en forma de una composición líquida o en polvo y se puede administrar utilizando un aspersor de dosis presurizado, un aspersor de polvo seco, un recipiente de instilación, o un dispositivo similar. Una preparación de fármaco para la inhalación oral del agente preventivo y/o terapéutico de la presente invención se puede preparara en forma de una composición líquida o en polvo, y se puede administrar con el uso de in inhalador de dosis presurizado o un inhalador de polvo seco, un nebulizador de chorro, un nebulizador supersónico, o un dispositivo similar. Dicha composición líquida o en polvo que contiene el agente preventivo y/o terapéutico se produce de la siguiente manera. El compuesto (1 ) (ingrediente activo) se mezcla, de acuerdo con las necesidades, con un excipiente, el cual imparte una forma a la composición líquida o en polvo, como un solvente, una base, un diluyente, un llenador o un expansor; un coadyuvante, el cual tiene la función de ayudar a mantener la forma de la composición líquida o en polvo, como un auxiliar de disolución, o un solubilizador, un regulador de pH, un agente de isotonicidad, un emulsificador, un agente tensioactivo, un estabilizador, un agente de suspensión, un agente dispersante, un espesador, un lubricante, un aglutinante, un agente resistente a la adhesión, o una nébula; y aditivos, los cuales se agregan con el propósito de mejorar las propiedades de la composición con el uso, como un conservador, un bactencida, un antiséptico, un agente edulcorante, un agente saborizante, una sustancia aromática, un agente colorante, y un antioxidante. La mezcla se procesa a través de un método de rutina, para hacer así una preparación de fármaco para la administración intranasal o la administración oral por medio de inhalación. La dosis del ingrediente activo de la presente invención que es efectiva para la prevención y/o la terapia, varía dependiendo de la ruta de administración y de la edad, el sexo y la severidad de las condiciones del paciente. La dosis diaria del ingrediente activo normalmente es de aproximadamente 50 a 2000 pg, de preferencia de aproximadamente 100 a 800 pg. La dosis se administra típicamente una vez al día o varias veces al día en una manera dividida. Por lo tanto, los fármacos se preparan de preferencia de tal manera que se puedan adaptar a las condiciones anteriores. Los agentes preventivos y/o terapéuticos preparados de esta manera, para las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio de acuerdo con la presente invención, exhiben efectos inhibidores significativos en el aumento de la resistencia de las vías respiratorias y la resistencia de la cavidad nasal y sustancialmente ningún efecto sistémico, como se describirá en los ejemplos más adelante. En forma significativa, en modelos de conejillo de indias y de rata con asma alérgica (contracción del tracto respiratorio), estos agentes fueron administrados por inhalación, y también, en un modelo de rinitis alérgica en un conejillo de indias, estos agentes se administraron por inhalación a través de goteo nasal. Por lo tanto, los agentes preventivos y/o terapéuticos para las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio de la presente invención son clínicamente útiles, ya que los agentes no ejercen sustancialmente ningún efecto lateral y son muy seguros.

EJEMPLOS EJEMPLO DE PRODUCCION De acuerdo con el método descrito en la publicación de Patente Japonesa (Kokoku) No. 7-116215, se sintetizaron 17-ciclopropanocarboxilato de 9-fluoro-11 ß,17,21 -trihidroxi-16a-metil-1 ,4-pregnadieno-3,20-diona (compuesto 1 ) y 21-ciclohexanocarboxilato 17-ciclopropanocarboxilato de 9-fluoro-11 ß,17,21 -trihidroxi-16a-metil-1 ,4-pregnadieno-3,20-diona (compuesto 2). Específicamente, la dexametasona reaccionó con orto-ciclopropanocarboxilato de trialquilo en la presencia de un ácido, para producir así un orto éster intramolecular. Subsecuentemente, e! orto éster fue sometido a hidrólisis acida, para producir así el compuesto 1. También, el compuesto 1 reaccionó con un derivado reactivo de ácido ciclohexanocarboxílico, en donde se obtuvo el compuesto 2.

EJEMPLO 1 Efecto en un modelo de asma alergia en conejillos de indias Se administró una solución de ovalbumina al 1% a conejillos de indias machos (8 animales por grupo) por inhalación durante 10 minutos al día durante 8 días consecutivos. Una semana después de la sensibilización final, se administró una solución ovalbumina al 2% a cada conejillo de indias por inhalación durante 5 minutos (estimulación). 24 horas y una hora antes de la estimulación, se había administrado por vía intravenosa metirapon (10 mg/kg) al conejillo de indias, y, 30 minutos antes de la estimulación, se había administrado intraperitonealmente pirilamina (10 mg/kg). La resistencia de la vía respiratoria (sRaw) del conejillo de indias se midió con el uso del sistema de análisis de función respiratoria comprensiva (Pulmos-I, M.I.P.S.). Se determinó el área bajo la curva de la taza de aumento de sRaw de 4 a 8 horas después de la estimulación, y el valor resultante se empleó como un índice de la respuesta de tipo retardado. El compuesto 2 de la presente invención o propionato de fluticazona (FP) suspendido en salina fisiológica de 0.2% HCO-60 fue administrado al conejillo de indias por inhalación durante 30 minutos, 24 horas y 1 hora antes de la estimulación. Los resultados aparecen en la figura 1. Como se puede ver en la figura 1 , en comparación con el FP, el agente preventivo y/o terapéutico de la presente invención exhibe un efecto inhibidor mejorado en la respuesta del asma al final del inicio (LAR), que es un tipo de respuesta del asma alérgica del conejillo de indias.

EJEMPLO 2 Efecto sobre un modelo de rinitis alérgica de conejillo de indias Se mezcló una solución de ovalbumina a 20 µg/mL con la cantidad equivalente de una solución de gel de hidróxido de aluminio a 20 mg/mL y la mezcla fue administrada en forma intraperitoneal a los conejillos de indias machos (9 animales por grupo) en un volumen de 1 mL/animal. Una semana después de la administración, se repitió el mismo procedimiento. De una semana después de la sensibilización final. Se repitió la inducción de rinitis una vez a la semana. Dos días, un día y una hora antes de la quinta inducción (3 veces en total), el compuesto 2 de la presente invención suspendido en salina fisiológica de 0.2% HCO-60 fue administrado a cada cavidad nasal de los conejillos de indias en un volumen de 20 µ? (total de 40 µ? por animal). La rinitis fue inducida administrando una solución de ovalbumina a 0.1 mg/mL a cada cavidad nasal del conejillo de indias en un volumen de 20 µ? (total de 40 µ? por animal) la resistencia de la cavidad nasal es (sRaw) se midió utilizando un sistema de análisis de función respiratoria comprensiva (Pulmos-I, M.I.P.S.). Se determinó el área bajo la curva de la relación de aumento sRaw de 3 a 7 horas después de la estimulación, y el valor resultante se empleó como índice para la respuesta de asma al final del inicio. Los resultados se muestran en la figura 2. Como se puede ver en la figura 2, el agente preventivo y/o terapéutico de la presente invención exhibió un efecto inhibidor en la respuesta del asma al final del inicio (LAR), que es un tipo de respuesta de asma alérgica del conejillo de indias.

EJEMPLO 3 Efecto en un modelo de asma alérgica en rata Una mezcla equivoluminal de una solución de ovalbumina a 20 µg/mL y una solución de gel de hidróxido de aluminio a 5 mg/mL se administró en forma intraperitoneal a las ratas (7 animales por grupo) a un volumen de 1 mL por animal para la sensibilización. Para una sensibilización adicional, un día y dos días después de la administración, se repitió el mismo procedimiento. Trece días después de la sensibilización, se administró un antígeno (una solución de ovalbumina al 2%) a cada rata por inhalación durante 25 minutos (estimulación). Veinticuatro horas después de la estimulación, se lavó el tracto respiratorio con salina fisiológica, y se contó el número de células inflamatorias (eosinófilos) que flotaban en la salina de lavado, para utilizarlo como un índice de la respuesta al asma. (1) El compuesto 1 de la presente invención fue diluido con lactosa (8%). Veinticuatro horas y 12 horas antes de la estimulación, la preparación del fármaco en polvo del mismo se administró en forma intratraqueal en una cantidad de10 mg por rata. Los resultados aparecen en la figura 3. (2) 1 ) El compuestos 2 de la presente invención fue diluido con lactosa (2%, 4%, y 8%). Veinticuatro horas antes de la estimulación, cada una de las preparaciones de fármaco en polvo del mismo fueron administradas intratraquealmente en una cantidad de 10 mg por rata. Los resultados aparecen en la figura 4(A). 2) Cuarenta y ocho, veinticuatro y doce horas antes de la estimulación, la preparación de fármaco en polvo que contenía 8% del compuesto 2 de la presente invención fue administrada en forma intratraqueal en una cantidad de 10 mg por rata. Los resultados aparecen en la figura 4 (B). Los resultados de la prueba indican que el efecto antiasma de los agentes preventivos y/o terapéuticos de la presente invención continua 24 horas o más cuando se administra en una forma en polvo.

EJEMPLO 4 Estudio de toxicidad de la dosis unitaria El compuesto 1 ó 2 de la presente invención fue administrado solamente una vez a las ratas, y se determinó la dosis letal de los mismos. Los resultados aparecen en el cuadro 1. Se confirmó que los compuestos 1 y 2 de la presente invención exhiben una baja toxicidad.

CUADRO 1 EJEMPLO 5 Ejemplos de preparación (1 ) Inhalante Se preparó polvo para inhalación de acuerdo con la siguiente formulación mediante un procedimiento de rutina.

Compuesto 1 ó 2 0.8 mg Lactosa 19.2 mg Total 20.0 mg (2) Gotas nasales Se preparó una solución para gotas nasales de acuerdo siguiente formulación mediante un procedimiento de rutina.

Compuesto 1 ó 2 0.01 p/p Carboximetilcelulosa de sodio 1.0 p/p Cloruro de sodio 0.9 p/p Se usa agua purificada para el balance (total 100%).

Aplicabilidad industrial El derivado de esteroide de la presente invención representado por la fórmula (1) puede suprimir de manera continua la inflamación del tracto respiratorio y la hiperreacción del tracto respiratorio, y muestra una alta selectividad de sitio y poco efecto sistémico cuando se administra directamente al tracto respiratorio. Por lo tanto, el derivado de esteroide de la presente invención es notablemente útil en la medicina clínica como un agente preventivo y/o terapéutico altamente seguro para las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio que se puede administrar durante un largo periodo.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio, caracterizado porque contiene, como ingrediente activo, un derivado de esteroide representado por la siguiente fórmula (1 ): (en donde R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, o -OCOR1 (en donde R1 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que se puede sustituir con un átomo de halógeno o un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo; o un grupo arilo)).

2.- El agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el derivado de esteroide 17-ciclopropanocarboxilato de 9-fluoro-1 i ,17,21-trih¡droxi-16a-metil-1,4-pregnadieno-3,20-diona o 21-ciclohexanocarboxilato-17-ciclopropanocarboxilato de 9-fluoro-11 ß,17,21 -trihid roxi- 16oc-metil-1 ,4-pregnadieno-3,2Q-diona.

3. - El agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio se selecciona entre asma bronquial, hipersensibilidad nasal, alergia faríngea, y sinusitis.

4. - El agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque es una preparación para inhalación peroral o para administración intranasal.

5.- El uso de un derivado de esteroide como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el medicamento se administra por medio de inhalación peroral o intranasalmente.