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MXPA03003397A - N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia. - Google Patents

N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia.

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Publication number
MXPA03003397A
MXPA03003397A MXPA03003397A MXPA03003397A MXPA03003397A MX PA03003397 A MXPA03003397 A MX PA03003397A MX PA03003397 A MXPA03003397 A MX PA03003397A MX PA03003397 A MXPA03003397 A MX PA03003397A MX PA03003397 A MXPA03003397 A MX PA03003397A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
indole
piperazinyl
hydrochloride
phenyl
sulfonyl
Prior art date
Application number
MXPA03003397A
Other languages
English (en)
Inventor
Bjorn M Nilsson
Original Assignee
Biovitrum Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0003810A external-priority patent/SE0003810D0/xx
Application filed by Biovitrum Ab filed Critical Biovitrum Ab
Publication of MXPA03003397A publication Critical patent/MXPA03003397A/es

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Abstract

La invencion provee compuestos de tipo N-1-(bencensulfonil)indol sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4- o 5- de la formula general (I) en la cual Ar, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la especificacion. Dichos compuestos tienen afinidad por el receptor 5-HT6 y son utiles para el tratamiento y profilaxis de trastornos relacionados con dicho receptor, tales como obesidad y trastornos del SNC.

Description

NI- (BENCENSULFONIL) INDOLES SUSTITUIDOS EN LAS POSICIONES 2-, 3-, 4-, 6 5 Y SU USO EN TERAPIA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de tipo N-l- (bencensulfonil ) indol sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4- ó 5-novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos y al uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de obesidad y trastornos del SNC así como al método de tratamiento de estos trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La obesidad es una condición que se caracteriza por un incremento en el contenido de grasa corporal que da como resultado un exceso de peso corporal por encima de las normas aceptadas. La obesidad es el trastorno nutricional más importante en el mundo occidental y representa un problema importante de salud en todos los países industrializados. Este trastorno conduce a un incremento en la mortalidad debido a incidencias incrementadas de enfermedades tales como enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y NIDDM (diabetes tipo II) . La búsqueda de compuestos que reduzcan el peso corporal ha sido un esfuerzo continuo durante muchas décadas. Una línea de investigación ha sido la activación de los sistemas serotonérgicos , ya sea mediante la activación directa de los subtipos del receptor de serotonina o mediante inhibición de la reabsorción de serotonina. Sin embargo, se desconoce el perfil exacto del subtipo de receptor requerido. La serotonina ( 5 -hidroxitriptamina o 5-HT) , un transmisor clave del sistema nervioso central y periférico, modula una amplia gama de funciones fisiológicas y patológicas, incluyendo ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y depresión. Se han identificado y clonado múltiples subtipos del receptor de serotonina. Uno de estos, el receptor 5-HT6, fue clonado por varios grupos en 1993 (M uat , E Traiffort, J-M Arrang, J Tardivel-Lacombe , J Diaz, R Leurs, J-C Shwartz. Biochem. Biophys . Res. Commun. 1993, 193 (1) 268-276; M Sebben, H Ansanay, J Bockaert, A Dumuis, NeuroReport 5, 2553-2557 (1994) .) Este receptor se acopla de manera positiva a la adenilil ciclasa y muestra afinidad hacia antisicóticos tales como clozapina. Recientemente, se reportó el efecto del antagonista de 5-HT6 y de los oligonucleótidos antisentido para 5-HT6 para reducir la ingesta de alimentos en ratas (JC Bentley, CA Mardsen, AJ Sleight y KC Fone, "Effect of 5-HTs antagonist o 04-6790 on food consumption in rats trained to a fixed feeding regime" , Br J Pharmacol . 1999 Suppl . 126, P66; JC Bentley, AJ Sleight, CA Mardsen, CF Fone. El oligonucleótido de antisentido ICV para 5-HT6 afecta el desempeño de las ratas en el laberinto de agua y en la alimentación. J Psychophar acol Suppl A6 , 1997, 255) . Se han identificado compuestos que tienen una afinidad y selectividad incrementadas para el receptor 5-HTs, por ejemplo en el documento O 00/34242 y por M . Isaac, A. Slassi, T. Xin, N. MacLean, J. Wilson, K. McCallum, H. Wang y L. Demchyshy : " 6 -Bicyclopiperazinyl - 1 -arylsulfonyl -índoles and 6 -Bicyclopiperidinyl - 1 - aryl sul fonyl -índoles derivatives as novel, potent and selective 5-HT6 receptor antagonista" ; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 1719-1721.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De conformidad con la presente invención se ha descubierto que los compuestos de la fórmula (I) muestran afinidad por el receptor 5-HTg como antagonistas a un intervalo nanomolar bajo. Los compuestos antagonistas de 5-HTs de la presente invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de obesidad y para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la memoria y del SWC (esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y depresión) , Trastornos Hiperactivos de Déficit de la Atención (ADHD por sus siglas en inglés), abuso de drogas. De conformidad con la invención se provee un compuesto de la fórmula general (I) : en la cual Ar es (1) fenilo, (2) naftilo, (3) un anillo heterociclico , monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 eslabones que tenga de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, o nitrógeno, o (4) -Rs-fenilo; en los cuales cada uno de fenilo, naftilo, y anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente , de manera independiente, con halógeno, alquilo de Ci_s, CF3, hidroxilo, alcoxilo de CX-S, OCF3 , COCF3 , CN, N02 , feniloxi, fenilo, alquil (Cx_s) sulfonilo , alquenilo de C2-G, -NR7R8, alquil (Ci_s) carboxilo, formilo, alquil (Ci_s) -NH-CO-f enilo , -alquil (Ci_6) -CO-NH- fenilo , -NH-CO-alquilo de d.6, -CO-NR Ra, o SR7 ; en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o alquilo de Ci_6,- y R9 es alquilo de Ci_6 o alquenilo de C2- , cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con fenilo o feniloxi; R2 es H, fenilo, I, o alquilo de ??_6 ; R3 es H o 3- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-2-en) ilo ; R4 es H o un anillo heterocíclico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: en los cuales Rs es H, alquilo de 0?_e, o bencilo; y R5 es H, hidroxi, alcoxi de C1.3 , F, N02 , CF3, OCF3, o un anillo heterocí clico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición que cuando R2 sea alquilo, R4 no es H. El término "alquilo de Cx-S" indica un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tenga de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso- propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo de cadena recta o ramificada. El término "alcoxi de 0?_d" indica un grupo alcoxi recto o ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho alcoxi inferior incluyen metoxi , etoxi, n-propoxi , iso-propoxi, n-butoxi , iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y pentoxi y hexoxi de cadena recta y ramificada. El término "halógeno" deberá significar flúor, cloro, bromo o yodo. El término "anillo heterocíclico " incluye anillos heterocí clicos no saturados, así como anillos heterocí clicos saturados o parcialmente saturados. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula general (I) en la cual: Ar es (1) fenilo, (2) 1-naftilo o 2-naftilo, (3) un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 eslabones que tenga de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, o nitrógeno, o (4) -Rs-fenilo; en los cuales cada uno de fenilo, naftilo, y anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente , de manera independiente, con F, Cl , Br, alquilo de Ci_6, CF3 , hidroxilo, alcoxilo de Ci_6, OCF3, fenilo, alquenilo de C2-s, -NR7R8 , -NH- C0- alquilo de C-?.? , o SR7, en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o alquilo de Ci_6; y R9 es alquilo de Ci-2; R2 es H, fenilo, I, o alquilo de Ci_6; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de : R5 es alcoxi de Cx_3 o un anillo heterocxclico que se selecciona a partir del grupo que consiste Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales : (a) Ar es fenilo, sustituido opcionaltnente con F, Cl, Br, metilo, CF3, alcoxilo de Ci_4, OCF3, CN, N02 , feniloxi, fenilo, metilsulfonilo, o -NR7R8, en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o metilo. (b) Ar es 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con F, Cl, Br, metilo, CF3 , alcoxilo de Ci_4, OCF3, CN, N02 , feniloxi, fenilo, metilsulfonilo , o -NR7R8, en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o metilo. (c) Ar es un anillo heterocí clico que se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirrolilo, triazolilo, diazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo , isotiazolilo , isoxazolilo, tiadiazolilo , piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo , benzofurilo, benzotienilo , y benzoxadiazolilo , cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de ??_6, CF3, hidroxilo, alcoxilo de Ci-6, OCF3, CN, N02 , feniloxi, fenilo, alquil sulfonilo de Ci-g, alquenilo de C2-s, -NR7R8 , alquil ( C1-6 )- carboxilo , formilo, -NH-CO-alquilo de Ci-6, -CO-NR7R8, o SR7; en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o alquilo de Ci_6. (d) Ar es un anillo heterocíclico que se selecciona a partir del grupo que consiste de piridilo, tienilo, imidazol ilo , pirazolilo, benzotienilo , y benzoxadiazolilo , cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con halógenos o alquilo de Ci_s. (e) Ar es 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridi lo . (f) Ar es un anillo heterocí clico de 5 a 7 eslabones aromático, parcialmente saturado, o completamente saturado que tenga de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, S, o NR10 , en el cual R10 es H, alquilo de x^e, -CO-CF3, o no está presente. (g) Ar es -R9-fenilo, en el cual R9 es alquilo de Ci_3 o alquenilo de C2-3, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con fenilo, y en el cual fenilo está sustituido opcionalmente con F, Cl , Br, metilo, CF3 , alcoxilo de Ci_ , OCF3, CN, N02 , feniloxi, fenilo, metilsulfonilo , o -NR7R8; cada uno de R7 y R8 son de manera independiente H o alquilo de d-s. Los compuestos adicionales de la invención preferidos son compuestos de la fórmula general (I) en los cuales cada uno de R4 y R5 es de manera independiente un anillo heterocí clico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: en los cuales R5 es H, alquilo de C1-3 , o bencilo. Los siguientes compuestos son modalidades particularmente preferidas de la invención: 1- (fenilsulfonil ) -4- ( 1 -piperazini 1 ) -1H-indol , 1- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -4- (1-piperazinil) -1H- indol, 1- [ ( 5 - cloro- 3 -met il - 1 -benzot ien- 2 -il ) -sulfonil] -4- ( 1 -piperazinil ) -IH-indol, 3- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-2-en-3~il) -1- ( fenil sul f oni 1 ) -IH-indol 5-metoxi-l- (fenilsulfonil ) -4- (1-piperazinil) -IH-indol, 4- ( 4 - eti 1 - 1 -piperazinil ) -1- ( feni 1 sul fonil ) -IH-indol, 1- [ (4-metilfenil ) sulfonil] -4- (4-metil-l-piperazinil) -IH-indol, 1- ( fenilsulfonil ) -5- ( 1 -piperazinil ) -1H-indol , 4- (2 , 5 -dime til - 1 -piperazinil ) -1- (fenil-sulfonil) -1H- indol , 4- (2, 6 - dimet il - 1 -piperazinil ) -1- (fenil-sulfonil ) - 1H- indol , 4- (1,4-diazepan-l-il) -1- ( feni1 sul fonil ) -1H-indol , 2- [1- (feni1 sulfonil ) - 1H- indol -4 - il] octa-hidropirrolo [ 1 , 2 - a] piraz n- 1 - (2 -naftil sulfonil ) - 4 - ( 1 piperazinil) -lH-indol, 1- ( 1 -naftilsulfonil ) -4- ( 1 -piperazinil ) -1H-indol , 1- [ (4 -metilfenil ) sulfonil] -4- (1-piperazinil) -lH-indol, N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-N-{l-[(4-metilfenil) sulfonil] - 1H- indol - 4 - il } amina , 2-etil-4-(4-etil-l-piperazinil)-l-[ (fenil) -sulfonil] -1H- indol, 2- etil-l- (4-metil-fenilsulfonil) -4- (1-piperazinil) -lH-indol, 4 - (2,5 -dimet il - 1-piperazinil) -2-etil-l- (fenilsulfonil) -lH-indol , 4 - (4-etil- 1-piperazinil ) - 5 - fluoro- 1 - [ ( 4 -metilfenil) sulfonil] -IH-indol, 5- fluoro-4- (1-piperazinil) -l-{ [4- (tri-fluoromet i 1 ) feni 1 ] sul foni1 } - 1H- indol , 5-cloro-l- ( fenil sulfoni 1 ) -4- (1-piperazinil) IH-indol , 5-cloro-l- ( fenilsulfonil ) -4- ( 1 -piperazinil ) - 1H- indol , 1- [ ( 5 - cloro- 3 -metil - 1 -benzot ien- 2 - il ) -sulfonil] - 5 -metoxi -4 - ( 1 -piperazinil ) -lH-indol, 1 - [ ( 5 - cloro- 3 -metil - 1 -benzotien- 2 - il ) -sulfonil] -5- ( 1 -piperazinil ) -lH-indol, 1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -4- (3-metil-l-piperazinil) -lH-indol, 1- [ (4 -metilfenil ) sulfonil] -4- (4-piperidiniloxi ) -lH-indol, 1- [ (4-metilfenil) sulfonil] - 4- (3-metil-l-piperazinil) -lH-indol . Las modalidades más preferidas de la invención son los compuestos clorhidrato de 1-( fenil sul fonil ) -4- ( 1 -piperazinil ) -IH-indol, clorhidrato de 1- [ (2 , 5-dimetoxifenil) sulfonil] -4- (1-piperazinil )- 1H- indol , clorhidrato de 4-(l-piperazinil) -1- (3 -piridinil sul fonil ) - 1H- indol . Algunos compuestos de la formula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas incluyendo diastereómeros y enantiómeros y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y a mezclas de los mismos incluyendo racematos . Las diferentes formas estereoisoméricas se pueden separar una de la otra utilizando métodos convencionales. Se puede obtener cualquier isómero determinado mediante síntesis estereoespecíf ica o asimétrica. La invención también se extiende a cualquiera de las formas tautoméxicas y mezclas de las mismas. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales ácidas de adición con ácidos tales como los ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los ácidos maléico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metansulfónico . Los compuestos de la fórmula (I) también pueden formar solvatos tales como hidratos y la invención también se extiende a estas formas. Cuando se hace referencia a estos en la presente invención, se entiende que el término "compuesto de la fórmula (I)" también incluye estas formas. Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) también se pueden administrar en forma conveniente en una composición farmacéutica que contenga al compuesto en combinación con vehículos farmacológica y farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando métodos y pueden contener vehículos o excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio reconocido, en forma general, de dichos métodos e ingredientes es Remington' s Pharmaceutical Sciences por E. . Martin (Mark Publ . Co . , 15a edición, 1975) . Los compuestos y composiciones se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperi toneal o intramuscular) , por vía transdérmica o por vía rectal. Para la administración terapéutica por vía oral, se puede combinar el compuesto activo con uno o más excipientes y utilizar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Dichas composiciones y preparados deben contener por lo menos 0.1% del compuesto activo. Desde luego, se puede variar el porcentaje de las composiciones y preparados y en forma conveniente puede estar entre 2 aproximadamente hasta 60% aproximadamente del peso de una forma de dosificación unitaria determinada. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosis efectiva. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener los siguientes: aglutinantes tales como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maiz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio y se puede agregar un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame o un agente saborizante tal como esencia de menta, aceite de gaulteria, o esencia de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta podría contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol . Pueden estar presentes algunos otros materiales como revestimientos o para modificar de alguna otra manera la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden estar recubiertas con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir podría contener al compuesto activo, sacarosa o fructosa como un agente edulcorante, metil y propilparabeno como conservadores, un colorante y un agente saborizante tal como esencia de cereza o naranja. Desde luego, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades utilizadas. Además, se puede incorporar el compuesto activo en preparados y dispositivos de liberación sostenida. Los compuestos o composiciones también se pueden administrar por vía intravenosa, o por vía in raperi toneal mediante infusión o inyección. Se pueden preparar soluciones del compuesto activo o de sus sales en agua, mezcladas opcionalmente con un agente tensioactivo no tóxico. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites . Se pueden determinar las dosis útiles de los compuestos de la fórmula I comparando su actividad in yi tro, y su actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosis efectivas en ratón, y otros animales, para humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente E.U.A. No. 4,938,949. El compuesto se puede administrar en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contenga de 0.05 mg aproximadamente hasta 500 mg aproximadamente, en forma conveniente desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 250 mg, de manera más conveniente, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada se podría presentar en una sola dosis o como dosis divididas que se adminis Lx~an a los intervalos apropi ados . Las composiciones se pueden administrar por vía oral, sublingual, transdérmica o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 150 mg/kg, de preferencia desde 0.1 aproximadamente hasta 50 mg/kg aproximadamente, y de manera más preferida desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal del mamífero .
CUADRO I Los compuestos se preparan de conformidad con los esquemas de síntesis 1 y 2. Todos los compuestos en el cuadro I son las sales clorhidrato. 2 O ESQUEMAS GENERALES DE SÍNTESIS Esquema de reacción 1 (i) NaH, THF , TBDMSC1 o TIPSC1 en CH2C12; (ii) X = Br : t -Bu3P , Pd(OAc)2/ Diamina de elección, NaOt-Bu, xileno; (iii) Bu4NF 1M, THF o NaF , acetato de etilo; (iv) Ar-S02Cl, Py ó NaOH o NaH CH2C12; (v) HCl en éter.
ESQUEMA DE REACCION 1 n=l;R=Me; P2 (3) R = BOC; (5) (v) R = H; Ar = véase cuadro ii=l;R = BOC;Pl (4) R = Me; (6) (7-29; 48-62) Esquema de reacción 2 (i) (CF3S02)20, Et3N, CH2C12,; (ii) . Ar-S02Cl, Py ó NaOH o NaH CH2C12; (iii) X = Br:t-Bu3P, Pd(OAc)2, Diamina de elección, Na-Ot-Bu, xileno; (iv) HC1 en éter .
ESQUEMA DE REACCION 2 X= Br; Ar = c-MeOPh (35) >¦ (36-44) X= Br; Ar= Ph (34) >- (45-47) Las estructuras asignadas se confirman mediante métodos espectroscópicos estándar y análisis de elementos y/o MS (espectroscopia de masas) de alta resolución . Los espectros de RMN se obtienen en espectrómetros Bruker 500 MHz o JEOL 270 MHz a 25°C, y los valores de desplazamiento químico se reportan como partes por millón (d) . Los espectros de MS se obtienen en un Módulo de Separación 2690 (Waters) con una plataforma LCZ (Micromass) . La cromatografía de vaporización instantánea se efectúa en Silica gel 60 (Merck) o LiChroprep RP-18 (Merck) . El análisis de HPLC se obtiene en un aparato HP Serie 1100, con una columna GROM-SIL 100 ODS-0 AB , 4.6 x 50 mm . Las purificaciones de HPLC se efectúan en un sistema HPLC/Mass preparativo utilizando columnas YMC Combi prep ODS-AQ, 56 x 20 mm, bombas Gilson, detector UV-1 de Dynamax y un detector de masas Finnigan. Los eluyentes utilizados son H20 y CH3CN, ambos con 0.1% de TFA. La pureza de los compuestos se determina mediante HPLC. El análisis de elementos se efectúa en el Departamento de Química Estructural, Biovitrum AB , Estocolmo. Los puntos de fusión, cuando se reportan, se obtienen en un aparato para puntos de fusión Büchi o Gallenkamp y no están corregidos.
METODOS GENERALES DE SINTESIS Método 1: Copulación de Buchwald entre ariltriflatos o arilhalogenuros y aminas A una solución del ariltriflato (1 equiv.) en xileno se agregan, bajo purga de N2 , Pd(0Ac)2 (0.6 equiv. ) , (i?)-2,2'-bis(difenilfosfino) - l,l'-binaftilo (BINAP) (0.1 equiv.) y Cs2C03 (3 equiv.) , seguido por amina (2 equiv.) . Las mezclas se calientan hasta 100°C-120°C bajo agitación (monitoreo con CCF) . La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea [Si02, CHCl3 hasta MeOH : CHC13 : H3 acuoso (10:90:0.4%)] permite obtener los compuestos finales. Los compuestos finales se convierten en sus sales clorhidrato disolviendo las bases libres en metanol y éter dietílico (1:9) seguido por la adición de HCl en éter dietílico.
Método 2 : Copulación de Buchwald entre arilhalogenuros y aminas A una mezcla de -bromoindoles (1 equiv) , t-Bu3P (0.05 equiv.) ó 2 - ( dic iclohexi 1 fosfino) bifenilo (0.05 equiv.), y Pd(OAc)2 (0.02 equiv.) en xileno se agregan aminas (2.8 equiv.) y HaOt-Bu (2.8 equiv.) . Las reacciones se calientan a 120°C durante 4 horas, se filtran a través de celita y se elimina el solvente. Las mezclas crudas se purifican mediante cromatografía en columna (Si02, CH2C13 /heptano 1:4) para obtener los compuestos finales. Los compuestos finales se convierten en sus sales clorhidrato de conformidad con el mismo procedimiento que el descrito en el Método 1.
Método 3 : Sulfonilación en presencia de NaOH Se agregan cloruros de arilsulfonilo (0.75 mmoles) a una solución fría (0°C) de derivados de indol (0.5 mmoles), NaOH molida (3 mmoles) y bisulfato de tetrabutilamonio (0.05 mmoles) en CH2Cl2 (3 mi) . Las mezclas se agitan durante 30 minutos a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. Cada mezcla se filtra después a través de un lecho de hidromatrix (Varían; 3 cm) y gel de sílice (0.5 cm) . El sistema se lava con CH2C12 (2 x 3 mi) y se evapora el solvente al vacío. Los residuos resultantes (los productos finales como base libre) se disuelven en CH2C12 (3 mi) y se agrega HCl en éter (2 mi) y se agitan durante 2 horas a temperatura ambiente. Los precipitados resultantes se recolectan mediante filtración para obtener los compuestos finales como las sales clorhidrato. La pureza de los compuestos se analiza mediante CL y eventualmente se purifican mediante CL/MS si se requiere.
Método 4: Sul fonilación en presencia de MaH Se agregan sulfonilcloruros (1.5 equiv.) a los derivados Índoles (1 equiv.) y la dispersión de NaH al 60% en aceite (2 equiv.) en CH2C12 que contiene DMF (1%) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, las reacciones se extinguen con agua, se filtran y se elimina el solvente. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02; CH2Cl2 : MeOH 9:1:NH3 al 0.4%) permite obtener los compuestos finales. Los compuestos finales se transforman en sus sales clorhidrato mediante el procedimiento descrito en el Método 1.
Método 5: Sulfonilación de la sal sódica de 4 - ( 4 - t-but iloxicarbonil ) piperazinil- indol (solución de reserva A) Se agrega NaH (163 mg, 6.5 mmoles) a una solución de 4 - (4 - -butiloxicarbonil ) iperazinil - indol (1.50 g, 6.50 mmoles) en THF (45 mi) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La suspensión se diluye hasta 60 mi con THF y se distribuye en 30 frascos de reacción (solución de reserva A) . Se agregan diversos sulfonilcloruros (0.25 mmoles) en THF (2 mi) a la solución de reserva A (2 mi) . Las reacciones se agitan durante 3 horas seguido por adición de MeOH (100 µ?) . Se agrega Poliestireno- trisamina ( PS - trisamina ) a las mezclas y las reacciones se agitan a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas se filtran a través de una columna corta de sílice y se eliminan los componentes volátiles. Los productos crudos se disuelven en MeOH (2 mi) seguido por adición de HCl/éter 2M (4 mi) . Después de 0.5 horas la muestra 3 O se centrifuga y se decanta el sobrenadante después de 0.5 horas. El sólido remanente se lava con (éter) y se seca al vacío para obtener las sales clorhidrato.
EJEMPLO 1 (Intermediario) 4-bromo-l- ( tri - i sopropil s il il ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) Se agrega la dispersión de NaH al 60% en aceite (0.94 g, 23.4 mmoles) a una solución de 4-bromoindol (3.07 g, 15.6 mmoles) y cloruro de tri-isopropilsililo (3.62 g, 18.8 mmoles) en CH2C12 (50 mi) y DMF (2 mi) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se extingue con agua. El material insoluble se filtra y se elimina el solvente. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, CH2Cl2/heptano 1:4) permite obtener 3.44 g (63%) del compuesto del título. ¾ RMN (CDC13) d 7.42-6.63 (m, 5H) , 1.66 (sept, J = 8 Hz, 3H) , 1.10 (d, J= 8 Hz, 18H) . MS (ESI) 354.4 (M + H) +. Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 2 (Intermediario) N- ter-b til - rime til silil - 4 - cloroindo1 (Esquema de reacción 1) Se disuelve 4-cloroindol (131.1 g, 0.871 moles) en THF seco (0.5 1) . La solución se enfría hasta 0°C (baño de hielo, agitación) . Se agrega t-BuOK (97.6 g, 0.871 moles) en una porción y se continúa agitando durante 5 minutos adicionales. Se agrega, en porciones, ter-butildimetilclorosilano (131.3 g, 0.871 moles) en un lapso de 10 minutos con una agitación adecuada. La reacción es exotérmica. Después de 30 minutos la reacción se extingue con agua (20 mi) y se ajusta el pH hasta 8-9 y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas se secan (MgS04) , se filtran y los compuestos volátiles se eliminan al vacío. El residuo se tritura y se cristaliza con heptano para obtener 181 g (78%) del compuesto del título. ? MKT (CDC13) d 7.45 (dd, J= 7.9 Hz , J= 0.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J= 3.0 Hz , 1H) , 7.18-7.07 (m, 2H) , 6.77 (d, 1H) , 0.96 (s, 9H) , 0.62 (s, 6H) . 13C RMN (CDCI3) 141.8; 131.7; 130.3; 125.9; 122.0; 119.7; 112.5; 103.5; 26.3; 19.5; -3.9. MS (ESI) 266.1 (M + H) .
EJEMPLO 3 (Intermediario) 4- (4~metil-l-piperazinil) -1- ( tri - isopropi lsilil ) -1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto se prepara de conformidad con el Método 2 a partir de 4-bromo-l- (tri-isopropilsilil ) indol (0.090 g, 0.255 mmoles) , t-Bu3P (3.6 mg, 0.014 mmoles), y Pd(0Ac)2 (1 mg , 0.0036 mmoles) en xileno (3 mi) y 4 -metil - 1 -piperazina (0.135 g, 0.73 mmoles) y NaOt-Bu (69 mg, 0.72 mmoles) . El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, CH2Cl2/heptano 1:4) para obtener 90 mg (84%) de material puro. 1H RMN (CD3OD) d 7.19-6.56 (m, 5H) , 3.31-3.25 (m, 4H) , 2.71-2.63 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 1.76 (sept, J= 8 Hz, 3H) , 1.11 (d, J= 8 Hz, 18H) . MS (ESI) 372.5 (M + H) . Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 4 (Intermediario) N-ter-butildimetilsilil-4- ( 4 -Boc -piperaz inil ) -indol (Esquema de reacción 1) El compuesto se prepara de conformidad con el Método 2 a partir de N-ter-butildimetilsilil-4-cloroindol (100 g, 376 mmoles, 1 equiv. ) , 1-piperazincarboxilato de ter-butilo (84 g, 451 mmoles) , acetato de paladio(II) (1.26 g., 5.62 mmoles, 2%) , 2 - (diciclohexilf osfino) bifenilo (3.95 g., 11.28 mmoles, 4% molar) , ter-BuONa (50 g, 520 mmoles, 1.4 equiv.) en tolueno. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega KH2P04 (150 mi, solución acuosa al 13%) y se ajusta el pH (pH = 8-9 ) seguido por extracción con tolueno (2 x 100 mi) , se seca (MgS0 ) y se evapora. El residuo se cristaliza con heptano para obtener 124.4 g (79.6%) . 1H RMN (CDC13) d 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.13 (d, J= 3.2 Hz, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 6.60-6.57 (m, 2H) , 3.65 (t, 4H) , 3.16 (t, 4H) , 1.48 (s, 9H) , 0.91 (s , 9H) , 0.58 (s , 6H) . 13C RMN (CDCI3) 8 155.0; 145.5; 142.2; 129.9; 124.9; 122.0; 109.3; 107.2; 102.9; 79.8; 77.3; 51.5; 28.5; 26.4; 19.5; -3.8. MS (ESI) 416.4 (M + H) .
EJEMPLO 5 (Intermediario) 4 - ( 4 -Boc -piperazinil ) - indol (Esquema de reacción 1) Se calienta una mezcla de N-ter-butildimetil silil -4 - ( 4 - er-but i loxi Icarbonato -piperazinil ) - indol (4) (116.9 g. , 281 mmoles) , NaF (30 g. , 714 mmoles) , AcOEt (440 g) , agua (200 ml ) y Bu4NS04 (2 g, 6 mmoles) con agitación vigorosa a 50-60 °C bajo N2 durante 2 horas. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae una vez con AcOEt (100 ml) . Las fases orgánicas se secan (MgS04) , se evaporan y. se co-evaporan con etanol. El residuo se cristaliza a partir de éter :hexano (1:3) para obtener 81.0 g (95.6%) del compuesto del título. aH RMN (CDCI3) 5 8.59 (bs, 1H) ; 7.12-7.02 (m, 3H) , 6.58 (d, J= 6.9 Hz, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 3.69 (t, 4H) , 3.19 (t, 4H) , 1.53 (a, 9H) . 13C RMN (CDCI3) d 155.1; 145.5; 137.1; 123.2; 123.6; 121.4; 106.9; 106.5; 100.8; 80.0; 77.4; 51.4; 28.6. MS (ESI ) 302.2 (M + H) .
EJEMPLO 6 (Intermediario) -( -me il - 1 -piperazinil )- 1H- indol (Esquema de reacción 1) Se agita una mezcla de 4 - (1-metil - 1-piperazinil )- 1 -( tri - isopropilsilí 1 )- 1H- indol (110 mg, 0.296 mmoles) y Bu4MF 1M en THF (1 ml ) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega una mezcla de CH2Cl2/heptano 1:1 (10 mi) seguido por filtración a través de sílice. El producto se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, CH2Cl2:MeOH 9:1: NH3 al 0.4%) para obtener 60 mg (94 %) del producto del título . 2? RMN (CD3OD) d 7.11-6.41 (m, 5H) , 3.30-3.23 (m, 4H) , 2.71-2.66 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS (ESI) 216.4 (M + H) + . Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 7 Diclorhidrato de 1 - fenils lfonil - 4 -piperazinilindol El compuesto del título se prepara a partir de 4 -boc-piperaz inil - indol y cloruro de fenilsulfonilo de conformidad con el Método 3. XH RMN (DMSO-d6) d 9.64 (brs, 2H) , 7.98-7.94 (m, 4H) , 7.80-7.77 (m, 1H) , 7.70-7.65 (m, 1H) , 7.63-7.55 (m, 3H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 6.95 (d, J = 3.76 Hz, 1H) , 6.81-6.77 (m, 1H) , 3.31-3.20 (m, 4H) . 13C RMN (DMSO-d6) d 144.79, 137.02, 135.22, 134.62, 129.82, 126.65, 125.63, 125.54, 123.49, 111.15, 107.8 7, 107.76, 47.81, 42.86. Análisis (??8?19?3?2?·2??1·0.5 H20) C, H , N.
EJEMPLO 8 Clorhidrato de 1- [ (2 , 5 -dimetoxif enil) sulfonil] -4 - (1- piperazinil) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 -( 4 - boc -piperazinil )- indol y cloruro de 2,5-dimetoxif enil ) sulfonilo de conformidad con el Método 3. 1H RMN (500 MHz , DMS0-ds) d 8.95 (br, 1H) , 7.71 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.52 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.38 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J= 8 Hz , 1H) , 7.14 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.13 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 5 Hz, 1H) , 6.77 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 3H) , 3.40-3.20 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/z 402 (M+H)+.
EJEMPLO 9 Clorhidrato de 1- (mesitilsulfonil) -4 - ( 1 -piperazinil ) - lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 -( 4 -boc -piperazinil )- indol y cloruro de mesitilsulfonilo de conformidad con el Método 3 1H RMN (270 MHz, DMS0-d6) d 9.10 (br, 1H) , 7.71 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.40-7.20 (m, 3H) , 7.00-6.80 , 2?) , 6.51 (d, J= 8 Hz, 1?) , 3.30-3.20 (m, 8?) 41 (s, 6H) , 2.27 (s, 3H) . MS (ESI+) para m/z 384 (M+H)+.
EJEMPLO 10 Clorhidrato de 1 -( 1 -naf tilsulfonil) -4 -( 1 - piperazinil) -IH-indol (Esquema de reacción El compuesto del título se prepara a partir de 4 - ( 4 -boc -piperazinil )- indol y cloruro de naftilsulfonilo de conformidad con el Método 3. XH RMN (270 MHz, DMS0-d6) d 9.03 (br, 1H) , 8.63 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8.43 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8.34 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8.15-8.05 (m, 2H) , 7.80-7.65 (m, 3H) , 7.41 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.18 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.93 (d, J= 5 Hz, 1H) , 6.74 (d, J= 8 Hz , 1H) , 3.30-3.20 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/z 392 (M+H)+.
EJEMPLO 11 Clorhidrato de , N- dime i 1 - 5 - { [4- ( 1 -piperazinil ) -1H- indol - 1- il] sulfonil }- 1 -naf talenamina (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4- ( -boc -piperazinil ) -indol y cloruro de 5-N,N-dimetil -naftalenamina- 1 - sul fonilo de conformidad con el Método 3. XH RMN (270 MHz, DMS0-d5) d 9.25 (br, 1H) , 8.63 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8.41 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8.12 (m, 2H) , 7.80-7.65 (m, 3H) , 7.41 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.18 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.93 (d, J= 5 Hz, 1H) , 6.74 (d, J= 8 Hz , 1H) , 3.30-3.20 (m, 8H) , 2.82 (m, 6H) . MS (ESI+) para m/z 435 (M+H)+.
EJEMPLO 12 Clorhidrato de 1- [ (4-propoxifenil) sulfonil] -4 - (1- piperazinil) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 -( 4 -boc -piperazinil )- indol y cloruro de 4-propoxifenilsulfonilo de conformidad con el Método 3. 1H RMN (270 MHz, DMS0-ds) d 9.03 (br, 1H) , 7.89 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.61 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.25 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.07 (d, J= 8 Hz, 2H) , 6.93 (d, J= 5 Hz, 1H) , 6.67 (d, J= 8 Hz , 1H) , 4.01 (t, J= 7 Hz, 2H) , 3.28 (m, 8H) , 1.66 (m, 2H) , 1'.38 (m, 2H) , 0,88 (t, J= 7 Hz , 2H) . MS (ESI+) para m/z 414 (M+H)+.
EJEMPLO 13 Clorhidrato de 1 - [ ( 2 , 5 - dicloro - 3 - tienil ) sul fonil 1 - 4 ¦ ( 1 -piperazinil) - 1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 - ( 4 -boc -piperaz inil ) - indol y cloruro de 2,5-dicloro-3 - tienilsulfonil de conformidad con el Método 3. XH RMN (270 MHz , DMSO-dg) d 9.24 (br, 1H), 7.78 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.57 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.29 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.01 (d, J= 5 Hz, 1H) , 6.86 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.31 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/z 416 (M+H)+.
EJEMPLO 14 Clorhidrato de 1 - [ ( 4 -me toxi f eni 1 ) sul fonil] - 4 - ( 1 - piperazinil) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 - ( 4 -boc-piperazinil ) -indol y cloruro de 4-metoxifenilsulfonil de conformidad con el Método 3. 1H RMN (270 MHz, DMS0-d6) d 9.07 (br, 1H) , 7.90 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.78 (d, J= 5 Hz , 1H) , 7.61 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.25 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J= 8 Hz, 2H) , 6.92 (d, J= 5 Hz, 1H) , 6.68 (d, J= 8 Hz, 4 O 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.24 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/ z 371 (M+H)+.
EJEMPLO 15 Clorhidrato de 1 - [ ( 2 , 4 - di - fluorofenil) sulfonil] - 4 - (1- piperazinil) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4- (4 -boc-piperazinil) -indol y cloruro de 2,4-di-fluorofenilsulfonilo de conformidad con el Método 3. XH RMN (270 MHz , DMSO-d6) d 9.41 (br, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.47-7.33 (m, 2H) , 7.23 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.99 (d, J= 5 Hz, 1H) , 6.70 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.25 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/z 378 (M+H)+.
EJEMPLO 16 Clorhidrato de 1 - ( [ 1 , 1 ' -bifeni 1 ] - 4 - il - sul foni 1 ) - 4 - ( 1 - piperaz inil )- 1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 -( 4 -boc-piperazinil )- indol y cloruro de 1,1'-bifenil-4 -ilsulfonilo de conformidad con el Método 3. RMN (270 MHz, DMSO-d6) 6 9.26 (br, 1H) , 8.04 (m, 2H) , 7.88 (m, 3H) , 7.67 (m, 3H) , 7.46 (m, 3H) , 7.27 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.96 (d, J= 5 Hz, 1H) , 6.80 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.25 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/ z 418 (M+H)+.
EJEMPLO 17 Clorhidrato de 1 -[( 3 , 4 - dimetoxi fenil ) sulfon.il ]- 4 -( 1 - piperazinil ) - 1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 - (4 -boc-piperazinil ) -indol y cloruro de 3,4-dimetoxifenilsulfonilo de conformidad con el Método 3. 1H RMN (270 MHz , DMS0-ds) d 9.00 (br, 1H) , 7.82 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.66 (d, J= 8 Hz , 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.40 (d, J= 3 Hz, 1H) , 7.24 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 5 Hz , 1H) , 6.78 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.78 (s, 6H) , 3.24 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/z 402 (M+H)+.
EJEMPLO 18 Clorhidrato del éter 5 -metil - 2 -metoxil - { [4 - ( 1 -piperazinil) - 1H- indol - 1 - il] sulfonil} fenílico (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 - ( -boc-piperazinil ) - indol y cloruro de 5-metil-2-metoxif enilsulfonilo de conformidad con el Método 3. XH RMN (270 MHz, DMS0-ds) d 9.45 (br, 1H) , 7.92 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.30 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.13 (t, J= 8 Hz , 1H) , 7.01-6.92 (m, 2H) , 6.83 (d, J= 5 Hz, 1H) , 6.73 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.26 (m, 8H) , 3.32 (s, 3H) . MS (ESI+) para m/z 386 (M+H)+.
EJEMPLO 19 Clorhidrato de 1 - [( 2 , 5 -diclorofenil ) sulfonil] - 4 -( 1 - piperaz inil )- 1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4- (4-boc-piperazinil) -indol y cloruro de 2,5-diclorof enilsulfonilo de conformidad con el Método 3. XH RMN (270 MHz, DMS0-d6) d 9.09 (br, 1H) , 8.25 (d, J= 3 Hz, 1H) , 7.91-7.81 (m, 2H) , 7.72 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.23 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.98 (d, J= 3 Hz, 1H) , 6.82 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.26 (m, 8H) .
EJEMPLO 20 Clorhidrato de 1 - [ ( 5 - cloro - 1 , 3 - dimetil - lH-pirazol - 4 - il ) sul fonil] - 4 -( 1 -piperaz inil )- 1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del titulo se prepara a partir de 4 - (4 -boc-piperazinil ) - indol y cloruro de 5-cloro-1 , 3 - dimet il - IH-pirazol - 4 il - sul foni lo de conformidad con el Método 3. ¾ RMN (270 MHz , DMS0-d6) d 9.17 (br, 1H) , 7.78 (d, J= 3 Hz, 1H) , 7.49 (d, J= 8 Hz , 1H) , 7.28 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.93 (d, J= 3 Hz, 1H) , 6.87 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.28 (m, 8H), 2.34 (s, 3H) . MS (ESI+) para m/z 394 (M+H)+.
EJEMPLO 21 Clorhidrato de 1- [ (3-cloro-2-metilfen.il·) sulfonil] -4- (1-piperazinil) -IH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto se prepara a partir de 4- (4-boc -piperazinil )- indol y cloruro de 3-cloro-2-metoxilfenilsulfonilo de conformidad con el Método 3. XH RMN (270 MHz , DMS0-ds) d 9.21 (br, 1H) , 7.89 (d, J= 3 Hz, 1H) , 7.82 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.19 (d, J= 8 Hz , 1H), 7.10 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.01 (d, J= 3 Hz, 1H) , 6.81 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.29 (m, 8H) , 2.54 (s, 3H) . MS (ESI+) para m/z 390 (M+H)+.
EJEMPLO 22 Clorhidrato de 2 - cloro - 5 - ( 4 - { [4 - ( 1 -piperaz inil ) - 1H- indol - 1 - il] sulfonil} fenoxi) benzoni trilo (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 - ( 4 -boc-piperazinil ) - indol y cloruro de 2-cloro-5- [ (4- (piperazinil ) - 1H- indol - 1 - il ] -sulfonilo de conformidad con el Método 3. 1H RMN (270 MHz, DMS0-d6) d 9.20 (br, 1H) , 8,06 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.81 (d, J= 3 Hz, 1H) , 7.75-7.55 (m, 3H) , 7.30-7.15 (m, 4 H) , 6.97 (d, J= 3 Hz, 1H) , 6.82 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.27 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/z 493 (M)+, 495.
EJEMPLO 23 Clorhidrato del éter 4 -bromo - 2 -{[ 4 -( 1 -piperaz inil ) - 1H- indol - 1 - il] sulfonil} fenilmet í lico (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 - ( -boc-piperazinil ) - indol y cloruro de 4-bromo-2 -fenilmetilétersulfonilo de conformidad con el Método 3. XR RMN (270 MHz , DMS0-d6) d 9.40 (br, 1H) , 8.12 (d, J= 3 Hz, 1H) , 7.88 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.37 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.25-7.10 (m, 2H) , 6.89 (d, J= 3 Hz, 1H) , 6.78 (d, J= 8 Hz , 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.29 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/z 450 (M)+, 452.
EJEMPLO 24 Clorhidrato de 4 - ( 1 -piperaz in.il ) - 1 - ( 3 - ridini lsul foni 1 )- 1H- indol (Esquema de reacció El compuesto del título se prepara a partir de 4 - ( 4 -boc -piperazinil ) - indol y cloruro de 3-piridinil sul fonilo de conformidad con el Método 3. -? RMN (270 MHz, DMS0-d6) d 9.37 (br, 1H) , 9.18 (d, J= 3 Hz, 1H) , 8.86 (d, J= 5 Hz, 1H) , 8.39 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J= 3 Hz, 1H) , 7.70-7.60 (m, 2H) , 7.27 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.00 (d, J= 3 Hz , 1H) , 6.82 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.24 (m, 8H) . MS (???+) para m/z 343 (M+H)+.
EJEMPLO 25 Clorhidrato de 7 -{ [4 -( 1 -piperaz inil )- 1H- indol - 1 - il] sulfonil} -2- ( trif luoroacetil ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 - ( 4 -boc-piperazinil ) - indol y cloruro de 2 -( tri fluoroacetil ) - 1 , 2 , 3 , 4 - 1 etrahidroisoquinolin-sulfonilo de conformidad con el Método 3. 1H RMN (500 MHz , DMSO-ds) El experimento se efectúa a 100°C d 9.25 (br, 1H) , 7.94 (br, 1H) , 7.75 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.71 (d, J= 3 Hz , 1H) , 7.63 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J= 8 Hz , 1H) , 7.26 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J= 3 Hz, 1H) , 6.81 (d, J= 8 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m, 8H) , 2.97 (m, 2H) . MS (ESI+) para m/ z 493 (M+H)+.
EJEMPLO 26 Clorhidrato de 2 -{ [4 -( 1 -piperaz inil )- 1H- indol - 1 - il) aulfonil} enilsulfona de metilo (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 - ( -boc -piperazinil ) - indol y cloruro de 2-metilsulf onil-f enilsulf onilo de conformidad con el Método 3. ?? RMN (270 MHz, D S0-d6) d 9.22 (br, 1H) , 8.29 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.99 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.90-7.80 (m, 2H) , 7.43 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.30-7.15 (m, 2H) , 7.04 (d, J= 3 Hz, 1H) , 6.85 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 3.29 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/ z 420 (M+H)+.
EJEMPLO 27 Clorhidrato de 1 - [ ( 4 - f luoro fenil ) sul fonil] - 4 - ( 1 - piperazinil) - 1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 - ( 4 -boc -piperazinil )- indol y cloruro de 2-metil sulfonil - fenilsulfonilo de conformidad con el Método 4 para obtener el clorhidrato (rendimiento 70%) . Pureza HPLC >95% . 1H RMN (DMSO-ds) d 3.26 (bs, 8H) , 6.80 (bs, 1H) , 6.95 (bs, 1H) , 7.26 (bs, 1H) , 7.61 (t aparente, 2H) , 7.80 (bs, 1H) , 8.06 (bs, 1H) , 9.30 (bs, 1H) . 13C RMN (DMSO-de) d 165.20, 144.94, 135.14, 133.31, 13*0.06 (2C) , 125.62 (2C) , 123.50, 117.25, 117.06, 111.15, 107.92, 107.71, 47.82 (2C) , 42.98 (2C) . MS (posES-FIA) m/z 360 (M+H) EJEMPLO 28 Clorhidrato de 1 - [ ( 5 - c loro - 3 -meti 1 - 1 -benzot ien - 2 - il ) sul foni 1 ) - 4 - ( 1 -piperaz ini 1 ) - 1H- indol (Esquema de reacción 1) Se prepara el compuesto del título a partir de 4 - ( 4 -boc -piperazinil ) - indol y cloruro de l-[(5-cloro- 3 -met i 1 - 1 - benzot ien-2 - il ) sulfonilo de conformidad con el Método 4 para obtener la sal clorhidrato (rendimiento 45%) . Pureza HPLC >95%. 1H RMN (D SO-d6) d 2.65 (s, 3H) , 3.26 (bs, 8H) , 6.82 (d aparente, 1H) , 7.00 (d aparente, 1H) , 7.28 (t aparente, 1H) , 7.60 (dd aparente, 2H) , 7.87 (d aparente, 1H) , 8.08-8.12 (m, 2H) . 13C RMN (DMS0-de) d 145.05, 139.82, 139.35, 137.46, 135.14, 133.31, 130.96, 128.70 (2C) , 125.62, 124.89, 124.12, 123.52, 111.42, 107.91, 107.71, 47.87 (2C) , 43.03 (2C) , 12.27. MS (posES-FIA) m/z 446 (M+H) .
EJEMPLO 29 Clorhidrato de 4 - ( 4 -metil - 1 -piperaz ini 1 ) - 1 - ( -metilbencensul foni 1 )- 1H- indol (Esquema de reacción Se prepara el compuesto del título a partir de 4 - ( 4 -meti 1 - 1 -piperazinil ) - 1H- indol y cloruro de p-metilbencensulfonilo de conformidad con el Método 4 (45 %) . MN (CD3OD) d 7.81-6.77 (m, 9H) , 3.62-3.02 (m, 8H) , 2.98 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) . MS (ESI) 370.5 (M + H) +. Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO (Intermediario) 30 Síntesis de 4 -( tri fluorometilsul foniloxi ) indol (Esquema de reacción 2) Se agrega Et3N (1.6 mi, 11.3 inmoles) a una solución de 4 -hidroxilindol (1.0 g, 7.5 mmoles) en CH2C12 (20 mi) . La reacción se enfría (baño de hielo) seguido por la adición cuidadosa de una solución de N-fenil-bis (trifluorometansulfonamida) (2.6 g, 7.5 mmoles) en CH2C12. La reacción se lava con K2C03 acuoso después de 10 minutos, se seca (K2C03) y se filtra. Los compuestos volátiles se eliminan al vacío para obtener 2.9 g de un aceite de color café claro que se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CHC13) . Esto permite obtener 2.47 g (62%) del producto del título como un aceite de color naranja claro. La pureza de conformidad con el análisis de GC (cromatografía de gases) es de 92%. XH RMN (MeOH-d3) : d 7.45 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.15 (t, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 6.50 (d, 1H) .
EJEMPLO (Intermediario) 31 Síntesis de 4- ( tri fluoromet ilsul foniloxi ) (N- (4- tri fluorometil ) fenilsul fonil ) indol (Esquema de reacción 2) Se agrega mediante goteo, una solución de 4- (trifluorometilsulfoniloxi) indol (2.28 g, 8.6 mmoles) en CH2C12, en un lapso de 10 minutos a una mezcla de NaH (619 mg , 25.8 mmoles lavado previamente con heptano) en CH2Cl2 (20 mi) y DMF (0.5 mi) bajo N2. Después se agrega lentamente una solución de cloruro de 4 -( trifluorome til ) -bencensul fonilo (2.31 g, 9.5 mmoles) en CH2C12 (1 mi) a 0°C. La mezcla se deja a temperatura ambiente bajo agitación durante 1 hora. La reacción se extingue después cuidadosamente con agua, la fase orgánica se aisla, se seca, se filtra a través de sílice y se concentra para obtener 3.3 g de producto crudo como un aceite de color rojo. El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, heptano hasta heptano/EtOAc 10:1 para obtener 2.43 g (59%) del producto del título como un aceite incoloro. Análisis HPLC 100%. MS m/z =496 (M + Na+) . aH MN (MeOH-d3) : d 8.20 (d, 2H) , 8.1 (d, 1H) , 7.85 (m, 3H) , 7.45 (t, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) .
EJEMPLO 32 Clorhidrato de 4-piperazino-N- (4- trifluorometil) fenilsulfonil) indol (Esquema de reacción 2) El compuesto del título se prepara a partir de 4- (trif luorometilsulfoniloxi) (N- (4- trifluorometil ) fenilsulfonil) indol (200 mg, 0.42 mmoles) y piperazina (72 mg, 0.84 mmoles) de conformidad con el Método 1. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CHCl3 hasta MeOH:CHCl3 10:90:NH3 al 0.4% acuoso) permite obtener 10 mg de un aceite de color amarillo. Este se disuelve en etanol y se agrega HCl/éter y se deja agitar durante unas cuantas horas. El sólido se filtra para obtener 10 mg del producto final como un sólido de color beige, el cual se purifica después mediante HPLC preparativa para obtener, después de la formación de la sal HC1 , el producto final (38 mg , 51%) como un sólido blanquecino . HPLC 97 %. MS (posEI) m/z=410 (M+H) . 1H RMN (CD3OD) d 8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.76-7.68 (m, 2H) , 7.33-7.27 (m, 1H) , 6.88-6.85 (m, 2H) 3.44-3.30 (m, 8H, parcialmente oculto) .
EJEMPLO 33 Diclorhidrato de 4- ( 3 -metilpiperazin) - (N- (4- trifluorometil) fenilsulfonil) indol (Esquema de reacción 2) El compuesto del título se prepara a partir de 4- (trif luorometilsulfoniloxi ) (N- ( 4 - trifluorometil )- fenil sulfonil ) indol y rac-2-metilpiperazina de conformidad con el Método 1. La filtración a través de sílice utilizando CHC13 hasta MeOH:CHCl3 10:90:NH3 al 0.4% acuoso como eluyente permite obtener 48 mg del producto final como un sólido de color beige. P.f . 145°C (descomposición) . 1E RMN (MeOH-d3) : d 8.10 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 7.75 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.30 (t, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 3.50 (m, 5H) , 3.00 (t, 1H) , 2.85 (t, 1H) , 1.35 (d, 3H) . HPLC 94%. MS (posEI) m/z = 424 (M+H) . Análisis ( C2oH2oF3N302 S · 2 HC1 ) C,H,N,S. N calculado 8.47, encontrado 9.32.
EJEMPLO (Intermediario) 34 4 -bromo - 1 - (bencensul fonil )- 1H- indol (Esquema de reacción 2) Se prepara 4 -bromo - 1 - (bencensulfonil )- 1H-indol a partir de 4-bromoindol y cloruro de f enilsulf onilo de conformidad con el Método 4 para obtener 3.1 g (91%) de un sólido de color violeta el aro . ?? RMN (CDC13) d 7.94 (d, J = 8 Hz , 1H) , 7.89-7.84 (m, 2H) , 7.62 (d, 4 Hz, 1H) , 7.57-7.51 (m, 1H) , 7.46-7.37 (m, 3H) , 7.19-7.13 (m, 1H) , 6.72 (dd, J = 1 , 4 Hz , 1H) .
S (ESI) 419.9 + 421.9 (M + H)+. Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO (Intermediario) 35 4-Bromo-l- ( 2 -metil -bencensulfonil ) -lH-indol (Esquema de reacción 2) El compuesto se prepara a partir de 4-bromoindol (1.02 g, 5.25 mmoles) y cloruro de o-metilbencensulfon.il (una mezcla 9:1 de los isómeros orto- y para-metilo) (1.29 g, 6.78 mmoles) de conformidad con el método 4. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, CH2C12 : heptano) permite obtener 1.6 g (87 %) del compuesto del título el cual contiene aproximadamente 10% del isómero p-metilo) como un aceite viscoso de color violeta claro . XE RMN (CD30D) d 7.94-6.68 (m, 9H) , 2.52 (s, 3H) . MS (ESI) 352.3 (M + H)+. Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 36 4- ( 4 -metil - 1 -piperaz inil ) -1- ( 2 -me tilbencen- sul fonil ) - lH-indol (Esquema de reacción 2) El compuesto del título se prepara a partir de 4-bromo-l- ( 2 -met il -bencensulfonil ) -lH-indol, (0.135 mg , 0.385 mmoles) y 4 -met il - 1 -piperazina (0.143 mg , 0.77 mmoles) de conformidad con el Método 2. El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, CH2Cl2:MeOH 9:1:NH3 al 0.4%) y se convierte en su sal HCl para obtener 15 mg (10%) . 1H RMN (CD30D) 8 7.97-6.79 (m, 9H) , 3.72-3.07 (m, 8H) , 3.01 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) . MS (ESI ) 370.0 (M + H) + . Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 37 4- ( 4 - e t il - 1 -piperazinil ) -1- (2 -metilbencensulfonil) - lH-indol (Esquema de reacción 1) Los compuestos se preparan a partir de 4-bromo- 1- ( 2 -metil -bencensulfonil )- 1H- indol y 4-etil-l-piperazina de conformidad con el Método 1. El producto se aisla mediante cromatografía en columna (Si02, CH2C12 : MeOH/heptano :NH3 al 0.4%) y se convierte en su sal clorhidrato mediante adición de HCl/éter para obtener 85 mg (40%) de un sólido de color blanco . ? RMN (CD3OD) d 7.95-6.61 (m, 9H) , 3.41-3.26 (m, 8H) , 3.20-3.07 (ra, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 1.42 (t, J= 7 Hz, 3H) . MS (ESI) 384.0 (M + H) + . Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 38 4- (1-piperazinil) -1- ( 2 -metilbencensulfoni 1 ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 -bromo- 1 - (2 -metil -bencensulfonil )- 1H- indol y piperazina de conformidad con el Método 1 para obtener 25 mg (12%) de un sólido de color blanco. 1H RMN (CE3OD) d 7.91-6.79 (m, 9H) , 3.49-3.30 (m, 8H) , 2.48 (s , 3H) . MS (ESI) 356.1 (M + H) + . Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 39 4- (5-aza-indolizidinil) -1- (2 -metilbencensulfonil ) -1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 -bromo- 1 - ( 2 -metil -bencensul fonil ) - 1H- indol y 5-aza-indolizidinilo de conformidad con el Método 1 para obtener 30 mg (13%) de un sólido de color blanco . 2H RMN en la base libre (CDC13) d 7.85-7.66 (m, 9H) , 3.63-3.47 (m, 1H) , 3.16-2.93 (m, 3H) , 2.67-2.45 (m, 5H) , 2.51 (s, 3H) , 2.33-2.19 (m, 2H) , 1.92-1.74 (m, 4H) , 1.52-1.44 (m, 1H) . MS (ESI ) 396.0 (M + H) + . Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 40 4- ( 4 -meti 1 - 1 - homopiperaz inil ) -1- (2-metil- bencensulfonil) - 1H- indol (Esquema de reacción 1) Los compuestos se preparan a partir de 4-bromo- 1- ( 2 -metil -bencensulfonil )- 1H- indol y 4-metil-1-homopiperazina de conformidad con el Método 1 para obtener 20 mg (13%) de un sólido de color blanco. 1R RMN (CD30D) d 7.91-6.73 (m, 9H) , 3.74-3.45 (m( 8H) , 3.00 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.34-2.26 (m, 2H) . MS (ESI) 384.0 (M + H) + . Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 41 4- ( 3 -me il - 1 -piperaz inil ) -1- (2 -metilbencensulfonil) - IH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto se prepara a partir de 4-bromo- 1 -( 2 -metil -bencensulfonil )- 1H- indol y 3-metil-piperazina de conformidad con el Método 1 para obtener 110 mg (38%) de un sólido de color blanco. XH RMN (CD30D) d 7.92-6.82 (m, 9H) , 3.64-3.39 (m, 5H) , 3.12-3.03 (m, 1H) , 2.92-2.83 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 1.40 (d, J= 7 Hz, 3H) . MS (ESI ) 370.0 (M + H) + . Pureza (HPLC) 94 %.
EJEMPLO 42 4- (ci= -3 , 5 -dimet il - 1- iperazinil) -1- (2 -metil - bencensulfonil) - lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto se prepara a partir de 4-bromo-1- (2-metil-bencensulfonil) -??-indol y cis-3,5-dimet il - 1 -piperazina de conformidad con el Método 1 para obtener 10 mg (4%) de un sólido de color blanco. XH RMN (CD30D) d 7.90-6.82 (m, 9H) , 3.69-3.58 (m, 4H) , 2.83-2.74 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.41 (d, J= 7 Hz, 6H) . MS (ESI ) 492.1 (M + H) ÷ . Pureza (HPLC) 95%.
EJEMPLO 43 4- ( 4 - isopropi 1 - 1 -piperaz inil ) -1- (2-metil- bencensulfon.il) - IH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto se prepara a partir de 4-bromo-1 - (2 -met il -bencensul fonil ) - 1H- indol y 4 - isopropil - 1 -piperazina de conformidad con el Método 1 para obtener 75 mg (56%) de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD) d 7.92-6.81 (m, 9H) , 3.75-3.56 (m, 5H) , 3.48-3.40 (m, 2H) , 3.19-3.09 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 1.44 (d, J= 7 Hz , 6H) . MS (ESI) 398.1 (M + H) + . Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 44 4 - ( (1S, S) -2 -metil-2 , 5 -diaz abicic lo [2.2.1] he til) - 1-( 2 -metilbencensulfonil )- 1H- indol (Esquema de reacción 1? El compuesto se prepara a partir de 4-bromo-1- (2-metil-bencensulfonil) -lH-indol y (lS,4S)-2-metil - 2 , 5 -diazabiciclo [2.2.1 Jheptano de conformidad con el Método 1 para obtener 25 mg (19%) de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD30D) d 7.91-6.44 (m, 9H) , 4.67-4.63 (m, 1H) , 4.35-4.33 (m, 1H) , 4.09-4.07 (m, 1H) , 3.99-3.95 (m, 1H) , 3.72-3.70 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.33-2.31 (m, 2H) . MS (ESI ) 382.1 ( +H) + . Pureza (HPLC) >95% .
EJEMPLO 45 4- (4-metil-l-homopiperazinil) -1- (bencensul fonil ) -1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto se prepara a partir de 4-bromo-1 - (bencensul fonil )- 1H- indol y 4 -metil - 1 -homo-piperazina de conformidad con el Método 1 para obtener 4 mg (2%) de un sólido de color blanco.
Cl a? RMN para la base libre (CDC13) d 7.86-7.11 (ra, 8H) , 6.71 (d, J= 4 Hz , 1H) 6.54 (d, J= 8 Hz , 1H) , 3.60-3.57 (m, 2H) , 3.52-3.48 (m, 2H) , 2.81-2.78 (m, 2H) , 2.68-2.64 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.04-2.00 (m, 2H) . MS (ESI ) 370.1 (M+ H)+. Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 46 4- (cis 3 , 5 -dimetil- 1-piperazinil ) -1- (bencensulfonil ) - lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 -bromo- 1 - (bencensul fonil )- ??-indol y cis 3,5-dimetil - 1 -piperazina de conformidad con el Método 1 para obtener 138 mg (52%) de un sólido de color bl anco . E RMN (CD30D) d 7.93-6.82 (m, 10H) , 3.64-3.59 (m, 4H) , 2.77-2.68 (m, 2H) , 1.36 (d, J= 6 Hz , 6H) . MS (ESI ) 370.0 (M + H) + . Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 47 4- ( 4 - e il - 1 -piperaz inil ) -1- (bencensulfonil ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara a partir de 4 -bromo - 1 - (bencensul fonil )- lH-indol y 4-etilpiperazina de conformidad con el Método 1 para obtener 129 mg (48%) de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD) 6 7.94-6.81 (m, 10H) , 3.69-3.62 (m, 4H) , 2.34-3.26 (parcialmente oculto) (m, 4H) , 3.14-3.04 (m, 2H) , 1.40 (t, J= 7 Hz , 3H) . MS (ESI) 370.1 (M + H) + . Pureza (HPLC) >95%.
EJEMPLO 48 4 -piperaz inil - 1 - ( 4 -ni tro -bencensul foni 1 ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 4-nitrobencensulfonilo y la sal sódica de 4-(4-t-butiloxi carbonil ) -piperazinil - indol (solución de reserva A) para obtener 60.3 mg (86%) como la sal HC1. E RMN (CD3OD) d 8.34 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 8.18 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.76-7.69 (m, 2H) , 7.33-7.27 (m, 1H) , 6.90- 6.85 (m, 2H) 3.44-3.30 (i, 8H, parcialmente oscurecido) . ?? (ESI) 386.9 (M + H) + . Pureza (IIPLC) 95%.
EJEMPLO 49 4 -piperazinil - 1- ( 4 -bromo -bencensul foni 1 ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 4-bromobencensulfonilo y la sal sódica de 4-(4-t-butiloxicarbonil ) -piperazinilindol (solución de reserva A) para obtener 40.3 mg (53%) como la sal HC1. 1H RMN (CD30D) d 7.81-7.61 (m, 6H) , 7.30-7.24 (m, 1H) , 6.86-6.83 (m, 2H) 3.44-3.30 (m, 8H) . MS (ESI) 419.9, 421.9 (M + H)+. Pureza (HPLC) 98 %.
EJEMPLO 50 4 -piperazinil - 1- ( 4 - cloro -bencensulf oni 1 ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 4-cloro-bencensulf onilo y la sal sódica de 4- (4-t-butiloxicarbonil ) -piperazinil - indol (solución de reserva A) para obtener 42 mg (61%) como la sal HCl . XE RMN (CD3OD) d 7.88 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.72-7.63 (m, 2H) , 7.50 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.30-7.24 (m, 1H) , 6.86-6.84 (m, 2H) 3.44-3.31 (m, 8H) . MS (ESI) 375.9, 377.9 (M + H)+. Pureza (HPLC) 95%.
EJEMPLO 51 4 -piperaz inil - 1 - (E2 - fsnil - e tensul fonil ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 1- [ E 2 -f enil -etensulfonilo y la sal sódica de 4- (4-t-butiloxicarbonil ) piperazinil -indol (solución de reserva A) para obtener 8 mg (11%) como la sal HCl. 1H RMN (CD3OD) 5 7.78 (d, 1H, J = 15.4 Hz) 7.68-7.25 (m, 9H) , 7.16 (d, 1H, J = 15.4) , 6.88-6.84 (m, 2H) 3.46-3.34 (m, 8H) . MS (ESI) 368.0 (M + H) + . Pureza (HPLC) 97%.
EJEMPLO 52 4 -piperaz inil - 1 - ( 3 - tri fluorometil -bencensul fonil ) -1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 3-trif luorometil-bencensulfonilo y la sal sódica de 4-(4 - t-butiloxicarbonil ) piperazinil-indol (solución de reserva A) para obtener 42 mg (61%) de un sólido de color blanco . 1H RMN (CD30D) d 8.21-8.16 (m, 2H) 7.96-7.93 (tu, 1H) , 7.34-7.27 (m, 1H) , 6.89-6.85 (IB, 2H) 3.44-3.32 (m, 8H) . MS (ESI) 410.0 (M + H) +. Pureza (HPLC) 95%.
EJEMPLO 53 -piperaz inil - 1 - ( 4 - cianobencensul fonil ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 4-cianobencensulfonilo y la sal sódica de 4-(4-t-butiloxi carbonil ) piperazinil - indol (solución de reserva A) para obtener 28 mg (42%) de un sólido de color bl anco . MS (ESI) 367.0 (M + H) + . Pureza (HPLC) 95%.
EJEMPLO 54 4-piperazinil-l-(4-cloro-7-cloro-2,l,3 -benzoxadiazol - sul fonil ) - 1H - indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 4-cloro- 7-clorosulfonil-2 , 1 , 3 -benzoxadia zol - sul fonilo y la sal sódica de 4 - ( 4 - 1 -but i 1 oxicarboni 1 ) pipera zinil -indol (solución de reserva A) para obtener 12 mg (16%) de un sólido de color blanco. XH RMN (CD3OD) d 8.42 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.84-7.63 (m, 3H) , 7.27-7.21 (m, 1H) , 6.85-6.81 (m, 2H) 3.43-3.27 (m, 8H, parcialmente oculto) . MS (ESI) 418.0 (M + H) + . Pureza (HPLC) 91 %.
EJEMPLO 55 4 -piperaz ini 1 - 1 - ( 3 - cianobencensul fonil ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 4-trif luorometil-bencensulf onilo y la sal sódica de 4-( 4 - t-butiloxi carbonil ) piperazinil - indol (solución de reserva A) para obtener 68 mg (50%) de un sólido de color blanco. MS (ESI ) 367.1 (M + H) + . Pureza (HPLC) 93%.
EJEMPLO 56 4 -piperazinil - 1 - ( 4 - f enoxibencensul fonil ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 4-f enoxibencensulf onilo y la sal sódica de 4- (4-t-butiloxicarboni 1 ) piperazinil - indol (solución de reserva A) para obtener 68 mg (87%) de un sólido de color blanco . XK RMN (CD3OD) 7.82-7.59 (m, 4H) , 7.76-7.34 (m, 4H) , 6.88- 6.78 (m, 6H) 3.45-3.30 (m, 8H) .
MS (ESI ) 434.1 (M + H) + . Pureza (HPLC) 95%.
EJEMPLO 57 -piperaziril - 1- (4-clorof enilmetansulfonil) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 4-clorof enilmetansulf onilo y la sal sódica de 4- (4-t-butiloxicarbonil ) piperazinil - indol (solución de reserva A) para obtener 3 mg (4%) de un sólido de color blanco. XH RMN (CD30D) d 7.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz) 7.24-7.18 (m, 4H) , 6.87-6.84 (m, 3H) , 6.69-6.67 (m, 1H) 4.72 (s, 2H) 3.43-3.31 (m, 8H, parcialmente oculto) . MS (ESI) 390.0, 392.1 (M + H)+. Pureza (HPLC) 91%.
EJEMPLO 58 -piperazinil - 1- ( 4 -me til f enilmetansulfonil ) -lH-indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 4-metilfenilmetansulfonilo y la sal sódica de 4-(4-t~ bu iloxicarbonil ) piperazinil -indol (solución de reserva A) para obtener 9 mg (13%) de un sólido de color blanco. a? RMN (CD30D) d 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.24-7.18 (m, 1H) , 7.06 (d, 1H, J = 4.0 Hz) 6.95-6.85 (m, 3H) , 6.76-6.64 (m, 3H) 4.65 (s, 2H) 3.47-3.35 (m, 8H) 2.24 (s , 3H) . MS (ESI) 370.1 (M + H) + . Pureza (HPLC) 95 %.
EJEMPLO 59 4 -piperaz inil -1- (1,1-di- feniletansul fonil ) - 1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 1 , 1-difeniletansulfonilo y la sal sódica de 4-(4-t-butiloxicarbonil ) piperazinil - indol (solución de reserva A) para obtener 57 mg (71%) de un sólido de color blanco . 1H RMN (CD3OD) 6 7.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.31-7.25 (m, 1H) , 7.12-7.05 (m, 10H), 6.86-6.83 (m, 1H) 6.50-6.48 (m, 1H) 6.42 (t, 1H, J = 6.6 Hz) 4.28 (d, 2H, J = 6.6 Hz) 3.47-3.32 (m, 8H) . MS (ESI ) 446.1 (M + H)+. Pureza (HPLC) 92 %.
EJEMPLO 60 -piperazinil- 1- (4 -trif luorometoxibencensulfonil) -1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 4-trif luorometoxibencensulfonilo y la sal sódica de 4- ( 4 - 1 -but iloxicarbonil ) iperazinil - indol (solución de reserva A) para obtener 46 mg (60%) de un sólido de color blanco . XH RMN (CD30D) d 8.07-8.04 (m, 2H) , 7.75-7.72 (m, 1H) 7.67-7.68 (m, 1H) 7.43-7.40 (m, 2H) , 7.32-7.20 (m, 1H) 6.87-6.85 (m, 2H) 3.44-3.31 (m, 8H, parcialmente oculto) . MS (ESI) 426.1 (M + H) +. Pureza (HPLC) 93%.
EJEMPLO 61 4 -piperaz inil - 1 - (5- [ (benzoilamino ) metil] tiofen-2- sul fonil ) - 1H- indol (Esquema de reacción 1) El compuesto del título se prepara de conformidad con el Método 5 a partir de cloruro de 5-[ (benzoilamino) metil] tiofen-2-sulfonilo y la sal sódica de 4 - (4 - 1 -butiloxicarbonil ) iperazinil - indol (solución de reserva A) para obtener 5 mg (6%) de un sólido de color blanco. 1H MN (CD3OD) d 7.79-7.42 (m, 8H) , 7.30-7.24 (m, 1H) 7.00-6.98 (m, 1H) 6.85-6.81 (m, 2H) 3.39-3.28 (m, 8H, parcialmente oculto) . MS (ESI) 481.1 (M + H)+. Pureza (HPLC) 91 %.
EJEMPLO 62 Clorhidrato de 1 - [ (N-metil - 1H- imidazol - 4 - il ) - sulfonil] -4- ( 1 -piperazinil ) -lH-indol El compuesto se prepara a partir de 4- (4-boc-piperazinil) -indol y cloruro de 1-metil-lH-imidazol -4 -il ) sulfonilo de conformidad con el Método 3. Rendimiento: 74%. ½ RMN (270 MHz , DMS0-ds) d 9.23 (br, 1H) , 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J= 3 Hz , 1H), 7.53 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.22 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.86 (d, J= 3 Hz, 1H) , 6.79 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H) , 3.27 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/z 346 (M+H)+.
Esquema de reacción 3 (i) (iPr)3Si, NaH, dimetilformamida/ diclorometano; R5 (cuando este es diferente de H) (tBu)3P, Pd(OAc)2, NaOtBU; (iii) Bu4NF en THF, acetonitri lo ; (iv) R1 (ArS02- como se indica en el cuadro II), NaOH, diclorometano.
ESQUEMA DE REACCION 3 CUADRO II Los compuestos se preparan de conformidad n el esquema de síntesis 3.
EJEMPLO 63 (Intermediario) 5 -bromo - 1 - tr i - isopropil s ili 1 - indol Se disuelve 5 -bromoindol (3.92 g ; 20 mmoles) en DCM (100 mi) y DMF (1 mi) . Se agrega NaH (0.88 g, 22 mmoles; 60% en aceite) a la solución fría. Después de agitar durante 15 minutos, se agrega mediante goteo cloruro de tri-isopropilsililo (3.86 g, 20 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de 3 horas, se agrega agua (1 mi) seguido por MgS04. La mezcla se filtra y concentra y el residuo se hace pasar a través de una columna de sílice con hexano como el eluyente . El producto se obtiene como un aceite de color amarillo pálido (5.96 g, 17 mmoles; rendimiento 85%) . XR RMN (CDC13) d 1.13 (18H, d, J=8), 1.67 (3H, m) , 6.55 (1H, d, J=3 ) , 7.21 (1H, dd, J=9, 2), 7.24 (1H, d, J=3) , 7.36 (1H, d, J=9) y 7.74 (1H, d, J=2) .
EJEMPLO 64 (Inte mediario) 5- ( 4 -metilpiperaz in- 1 - i 1 ) -indol Se mezclan 5 -bromo- 1 - tri - isopropil sili 1 -indol (5.8 g, 16.4 mmoles), N-metilpiperazina (1.8 g, 18 mmoles), NaOt-Bu (2.2 g, 23 mmoles), Pd(OAc)2 (37 mg, 0.16 mmoles) , Pt-Bu3 (66 mg , 0.33 mmoles) y xileno (30 mi) y se calienta hasta 130°C bajo agitación durante 5 horas . El material crudo se somete a cromatografía en una columna de sílice utilizando DC /MeOH 95/5 como eluyente. La concentración de las fracciones principales deja 5.6 g de un aceite el cual se disuelve en MeCN (10 mi) , se agregan 20 mi de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF y la mezcla se deja reposar durante la noche. La mezcla de reacción se coloca en una columna de sílice y se eluye con DCM/MeOH 95/5 para obtener el producto como un aceite (2 g, 9.3 mmoles; rendimiento 57%) . ?? RMN (CDC13) d 2.37 (3H, s), 2.64 (4H, t, J=5) , 3.19 (4H, t, J=5) , 6.44-6.48 (1H, m) , 6.95-7.00 (1H, m) , 7.16 (1H, d, J=3), 7.18 (1H, d, J=2 ) , 7.29 (1H, d, J=9) y 8.12 (1H, bs) . Los intermediarios 65-67 se preparan utilizando el mismo método que para el intermediario 64 EJEMPLO 65 (Intermediario) 5- ( 4 - i sopropilpiperaz in- 1 - il ) -indol (0.46 g, 1.9 inmoles; rendimiento 63%) . XH RMN (CDC13) d 1.12 (6H, d, J=7) , 2.70-2.78 (5H, m) , 3.15-3.22 (4H, m) , 6.45-6.49 (1H, m) , 6.97-7.01 (1H, dm) , 7.14-7.19 (2H, m) , 7.30 (1H, d, J=9) y 8.05 (1H, bs) .
EJEMPLO 66 (Intermediario) 5- ( 4 - bencilpiperaz in- 1 - i 1 ) -indol (3.6 g, 12.4 mmoles; rendimiento 55%) . ^•H RMN (CDCI3) d 2.67 (4H, t, J=5), 3.18 (4H, t, J=5) , 3.60 (2H, s) , 6.44-6.47 (1H, m) , 6.97 (2H, dd, J=9, 3) , 7.13-7.17 (2H, m) , 7.25-7.39 (5H, m) y 8.01 (1H, bs) .
EJEMPLO 67 (Intermediario) 5- (4 -propilpiperaz in- 1 - il ) -indol (0.54 g, 2.2 mmoles; rendimiento 24%) . 1H RMN (CDCI3) d 0.94 (3H, t, J=7), 1.53-1.62 (2H, m) , 2.37-2.43 (2H, m) , 2.65-2.73 (4H, m) , 3.17-3.22 (4H, m) , 6.45-6.48 (1H, m) , 6.96-7.00 (1H, dm) , 7.14-7.19 (2H, m) , 7.30 (1H, d, J=9) y 8.13 (1H, bs) .
EJEMPLO 68 N-bencensulfonil - 5 - ( 4 -metilpiperaz in - 1 - il ) -indol Se disuelven 5 - ( 4 -met i Ipiperazin- 1 - i 1 )- indol (215 mg, 1 mmol) , cloruro de bencensulf onilo (265 mg, 1.5 mmoles) y Aliquat 336 (10 mg) en DCM (10 mi) . Se agrega NaOH acuoso (20%, 2 mi) y la mezcla se agita vigorosamente durante 6 horas. La capa orgánica se separa, se seca y se concentra para obtener el producto crudo como un aceite que se purifica en una columna de sílice utilizando DCM y MeOH como eluyente. Las fracciones puras se concentran para obtener un aceite (260 mg , 0.66 mmoles) . ? RMN (CDC13) d 2.35 (3H, s) , 2.59 (4H, t, J=5) , 3.18 (4H, t, J=5) , 6.57 (1H, d, J=4) , 6.98-7.03 (2H, m) , 7.38-7.54 (4H, m) , 7.82-7.90 (3H, m) . MS (posES-FIA) 355.1345 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%. Los ejemplos 69-87 se preparan utilizando el mismo método que para el ejemplo 1. Los ejemplos 72-87 se reportan como sales clorhidrato.
EJEMPLO 69 N- (4-metilbencensulfonil) -5- (4 -me tilpiperaz in- 1 - il ) - indol (0.24 g, rendimiento 59%) . 1R RMN ( CDC13 ) d 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.61 (4H, t, J=5) , 3.18 (4H, t, J=5), 6.55 (1H, d, J=3), 6.98-7.30 (2H, m) , 7.19 (2H, d, 7.47 (1H, d, J=4) , 7.72 (2H, d, J=9) y 7.86 (1H, d, J=9) . MS (posES-FIA) 369.1502 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 70 N-bencensulfonil- 5 - ( 4 - isopropilpiperaz in- 1 - il ) -indol (0.24 g, rendimiento 57%) . XH RMN (CDCI3) d 1.12 (6H, d, J=7), 2.68-2.77 (5H, m) , 3.15-3.25 (4H, m) , 6.57 (1H, d, J=5 ) , 6.98-7.04 (2H, m) , 7.39-7.44 (2H, m) , 7.46-7.54 (1H, m) y 7.81-7.89 (3H, m) . MS (posES-FIA) 383.1655 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 71 N- ( 4 -me ti lbencensul foni 1 ) -5- ( 4 - i sopropl lpiperaz in- 1 - il) -indol (0.29 g, rendimiento 67%) . 1H RMN (CDC13) d 1.11 (6H, d, J=6) , 2.33 (3H, s) , 2.67-2.78 (5H, m) , 3.15-3.25 (4H, m) , 6.54 (1H, d, J=4) , 6.97-7.03 (2H, m) , 7.19 (2H, d, J=8) , 7.46 (1H, d, J=4) , 7.67-7.81 (3H, m) y 7.86 (1H, d, J=9) . MS (posES-FIA) 397.1823 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18)>90%.
EJEMPLO 72 Clorhidrato de N- ( 3 , 4 -dimetoxibencensulfonil )- 5 - (4 - propilpiperaz in- 1 - il ) -indol (0.27 g, rendimiento 67%) . 1H RMN (CDCI3) d 1.10 (3H, t, J=7) , 1.93-2.03 (2H, m) , 3.10-3.20 (2H, m) , 3.63-3.70 (4H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.90 (3H, s) , 4.30-4.42 (2H, m) , 4.82-4.94 (2H, m) , 6.76 (1H, d, J=4) , 6.87-6.94 (2H, m) , 7.53-7.60 (2H, m) , 7.72-7.76 (1H, m) , 7.83-7.88 (1H, m) , 8.08-8.12 (1H, m) , 8.16-8.20 ( 1H , m) y 13.45 ( 1H , bs) . MS (posES-FIA) 443.1871 M+ .
Pureza (HPLC chromsil C18) >75%.
EJEMPLO 73 Clorhidrato de N- ( 3 - f luorobencensul foni 1 ) -5- (4- propilpiperaz in- 1 - il ) -indol (0.16 g, rendimiento 67%) . aH RMN (MeOH d6) d 1.02 (3H, t, J=7), 1.72-1.84 (2H, m) , 3.02-3.18 (4H, m) , 3.19-3.26 (2H, m) , 3.60-3.68 (2H, m) , 3.71-3.80 (2H, m) , 6.67 (1H, d, J=4) , 7.08-7.13 (1H, m) , 7.15-7.18 (1H, m) , 7.30-7.37 (1H, m) , 7.46-7.54 (1H, m) , 7.58-7.64 (2H, m) , 7.66-7.72 (1H, m) y 7.86-7.91 (1H, m) . S (posES-FIA) 401.1585 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >90%.
EJEMPLO 74 Clorhidrato de N- ( 4 -propi lbencensul fonil ) - 5 - ( 4 - metilpiperaz in- 1 - il ) -indol (0.15 g, rendimiento 38%) ¾ RMN (CDC13) d 0.90 (3H, t, J=7), 1.56-1.66 (2H, m) , 2.60 (2H, t, J=8) , 2.98 (3H, s), 3.56-3.68 (4H, m) , 4.27-4.40 (2H, m) , 4.64-4.74 (2H, m) , 6.74 (1H, d, J=3) , 7.25-7.29 (2H, m) , 7.71-7.81 (4H, m) , 06-8.13 (2H, m) y 13.89 (1H, bs) . S (posES-FIA) 397.1813 + . Pureza (HPLC chromsil C18) >93% EJEMPLO 75 Clorhidrato de N- ( 1 -naftalensul foni 1 )- 5 -( 4 - metilpiperaz in- 1 - il ) -indol (0.18 g, rendimiento 45%) 1K RMN (CDC13) d 2.97 (3H, s) , 3.59 (4H, t, J=15) , 4.35-4.46 (2H, m) , 4.68-4.7S (2H, m) , 6.75 (1H, d, 3=2) , 7.50-7.76 (4H, m) , 7.88-7.98 (3H, m) , 8.11-8. 15 (2H, m) , 8.34-8.38 (1H, m) , 8.62 (1H, d, J=9) y 13.94 (1H, bs) . S (posES-FIA) 405.1503 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >90%.
EJEMPLO 76 Clorhidrato de N- (bi fenil - 4 - sul fonil ) - 5 - ( 4 - metilpiperazin-l-il) -indol (0.13 g, rendimiento 30%) X RMN (MeOH-d6) d 2.93 (3H, s) , 3.05-3.15 (2H, m) , 3.20-3.30 (2H, m) , 3.50-3.60 (2H, m) , 3.70-3.80 (2H, m) , 6.66 (1H, d, J=5) , 7.11 (1H, dd, J=9, ) , 7.16 (1H, d, J=3) , 7.32-7.43 (3H, m) , 7.51-7.56 (2H, m) , 7.61 (1H, d, J=4) , 7.66-7.70 (2H, m) y 7.88- .94 (3H, m) . MS (posES-FIA) 431.1662 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98% .
EJEMPLO 77 Clorhidrato de N- (4 -metoxibencensulfonil) - 5 - (4 - metilpiperazin-l-il) -indol (0.17 g, rendimiento 44%) ? RMN (CDC13) d 2.98 (3H, s) , 3.55-3.68 (4H, ) , 3.82 (3H, s) , 4.30-4.45 (2H, m) , 4.66-4.76 (2H, ) , 6.72 (1H, d, J=4) , 6.93 (2H, d , J=9) , 7.71 (1H, , J=4) , 7.74-7.79 (1H, m) , 7.83 (2H, d, J=9) , 8.10 2H, d, J=9) y 13.97 (1H, bs) . MS (posES-FIA) 385.1456 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >95%.
EJEMPLO 78 Clorhidrato de N- ( 3 , 4 - dimetoxibencensul fonil ) -5- (4- metilpiperazin-l-il) -indol (0.13 g, rendimiento 28%) B. RMN (CDCI3) d 2.98 (3H, s) , 3.55-3.70 (4H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.89 (3H, s) , 4.32-4.45 (2H, m) , 4.66-4.78 (2H, m) , 6.75 (1H, d, J=4) , 6.85-6.93 (2H, m) , 7.53-7.58 (1H, m) , 7.73 (1H, d, J=4 ) , 7.77-7.82 (1H, m) , 8.08-8.14 (2H, m) y 13.97 (1H, bs) . ?? (posES-FIA) 415.1561 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >80%.
EJEMPLO 79 Clorhidrato de N- ( 2 , -di flúorobeneensul fonil) - 5 - (4 - in-l-il) -indol (0.23 g, rendimiento 53%) . 1H RMN ( CDC13 ) d 2.2.99 (3H, s) , 3.55-3.68 (4H, m) , 4.35-4.45 (2H, m) , 4.71-4.82 (2H, m) , 6.77 (1H, d, J=4) , 6.84-6.93 (2H, m) , 7.04-7.12 (1H, m) , 7.75-7.82 (2H, m) , 7.98 (1H, d, J=9) , 8.10-8.20 (2H, m) y 13.88 (1H, bs) . MS (posES-FIA) 391.1155 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >88%.
EJEMPLO 80 Clorhidrato de N- ( 4 -metoxibencensul fonil ) -5- (4- bencilpiperazin- 1- il ) -indol (0.34 g, rendimiento 61%) 1H RMN (CD3OD) d 3.26-3.29 (8H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.40 (2H, s) , 6.93 (1H, d, J=9), 7.08 (1H, dd; J=9, 3), 7.17 (1H, d, J=3) , 7.46-7.51 (3H, m) , 7.52-7.57 (3H, m) , 7.76 (2H, d, J=9) y 7.86 (1H, d, J=9) . MS (posBS-FIA) 461.1763 M+ . Pureza (HPLC c romsil C18) >90%.
EJEMPLO 81 Clorhidrato de N- ( 2 , 4 - di fluorobencensul foni 1 ) -5- (4- bencilpiperazin- 1 - il ) -indol (0.30 g, rendimiento 64%) . 1H RMN (CD3OD) d 3.30-3.80 (8H, m) , 4.40 (2H; s) , 6.66 (1H, d, J=4) , 7.04-7.15 (3H, m) , 7.30 (1H, d, J=3) , 7.43-7.47 (3H, m) , 7.52-7.56 (2H, m) , 7.57-7.66 (1H, m) , 7.74 (1H, d, J=9) y 8.06-8.14 (1H, m) . MS (posES-FIA) 467.1492 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 82 Clorhidrato de N- ( 4 -butoxibencensul fonil ) - 5 - ( 4 - bencilpiperazin- 1 - il ) -indol (0.30 g, rendimiento 64%) . t? RMN (DMSO ds) d 0.86 (3H, t, J=7), 1.29-1.42 (2H, m) , 1.55-1.69 (2H, m) , 3.05-3.37 (6H, m) , 3.60-3.70 (2H, m) , 3.97 (2H, t , J=6),4.35 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=3) , 7.02-7.15 (4H, m) , 7.43-7.50 (3H, ra), 7.65-7.71 (3H, m) , 7.78-7.86 (3H, m) y 11.45 (1H, bs) . MS (posES-FIA) 503.2236 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >95%.
EJEMPLO 83 Clorhidrato de N- (3,4- dimetoxibencensul foni 1 ) - 5 - ( 4 - bencilpiperaz in- 1 - il ) -indol (0.36 g, rendimiento 68%) . ?? RMN (D SO ds) d 3.10-3.40 (6H, m) , 3.65-3.85 (2H, m) , 3.76 (6H, s), 4.35 (2H, s) , 6.70 (1H, d, J=4) , 7.04-7.14 (3H, m) , 7.34 (1H, d, J=2), 7.42-7.47 (3H, m) , 7.50 (1H, dd , J=9, 2), 7,65-7.70 (2H, m) , 7.73 (1H, d, J=4 ) , 7.83 (1H, d, J=9) y 11.65 (1H, bs) . MS (posES-FIA) 491.1875 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 84 Clorhidrato de N- (bi fenil - 4 - sul fonil ) - 5 - (4 bencilpiperazin-l-il) -indol (0.35 g, rendimiento 64%) . 1H MN (DMSO d6) d 3.10-3.20 (4H, m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.70-3.80 (2H, m) , 4.36 (2H, s), 6.74 (1H, d, J=4) , 7.05-7.13 (2H, m) , 7.40-7.50 (6H, m) , 7.58-7.63 (2H, m) , 7.63-7.68 (2H, m) , 7.76 (1H, d, J=4) , 7.82-7.87 (3H, m) , 7.98 (2H, d, J=9) y 10.81 (1H, bs) . MS (posES-FIA) 507.1981 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 85 Clorhidrato de N- (naftalen- 2 - sul fonil ) -5- (4- bencilpiperazin-l-il) -indol (0.40 g, rendimiento 55%) . 1H RMN (DMSO ds) d 3.05-3.35 (6H, m) , 3.66 (2H, d, J=12) , 4.33 (2H, s), 6.71 ( 1H , d, J=4), 6.99 (1H, dd, J=9, 2), 7.10 (1H, d, J=4), 7.41-7.45 (3H, m) , 7.58-7.75 (6H, m) , 8.00 (1H, d, J=4 ) , 8.07 (1H, d, J=8) , 8.29 (1H, d, J=9), 8.32 (1H, d, J=7), 8.62 (1H, d, J=9) y 11.53 (1H, bs) .
MS (posES-FIA) 481.1842 M+ . Pureza (HPLC c romsil C18) >98%.
EJEMPLO 86 Clorhidrato de N- ( 4 -propi lbencensul fonil ) - 5 - ( 4 - bencilpiperaz in- 1 - il ) -indol (0.49 g, rendimiento 63%) . XH RMN (DMSO d6) d 0.81 (3H, t, J=7) , 1.44-1.56 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J=8) , 3.10-3.27 (6H, m) , 3.28-3.38 (2H; m) , 4.35 (2H, s) , 6.70 (1H, d, J=4) , 7.05-7.09 (1H, m) , 7.10-7.12 (1H, m) , 7.37 (2H, d, J=8) , 7.43-7.48 (3H, m) , 7.63-7.67 (2H, m) , 7.69 (1H, d, J=4) , 7.77-7.84 (3H, m) , y 11.37 (1H, bs) . MS (posES-FIA) 473.2152 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 87 Clorhidrato de N- (3-fluorobencensulfonil) -5- (4- benc ilpiperaz in- 1 - l ) -indol (0.36 g, rendimiento 70%) . 1H RMN (DMSO d5) d 3.10-3.23 (2H, m) , 3.26-3.40 (4H, m) , 3.65-3.77 (2H, m) , 4.37 (2H, s) , 6.75 (1H, d, J=4) , 7.11 (1H, dd, J=9, 2) , 7.17 (1H, d, J=2) , 7.40-7.45 (3H, m) , 7.48-7.56 (1H, m) , 7.58-7.65 (1H, m) , 7.65-7.71 (2H, m) , 7.73-7.78 (2H, m) , 7.80-7.86 (2H, m) y 11.79 (1H, bs) . MS (posES-FIA) 449.1595 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 88 Clorhidrato de N- ( 4 -metoxibencensul fonil )- 5 - (piperazin- 1 - il ) -indol Se disuelve N- ( 4 -metoxibencensul foni 1 ) - 5 - ( 4 -bencilpiperazin- 1 - il ) - indol (0.25 g, 0.54 mmoles) en DC (4 ml ) , se agrega cloroformiato de -cloroetilo (0.150 g, 1.05 mmoles) y la mezcla se deja a temperatura ambiente durante 2 horas después de lo cual esta se concentra. Se agrega MeOH (10 ml ) y la mezcla se somete a reflujo durante 2 horas y después se concentra para obtener el producto (0.22 g, rendimiento cuantitativo) . 2H RMN (MeOH d6) d 3.39-3.47 (8H, m) , 3.77 (3H, s) , 6.64 (1H, d, J=3) , 6.94 (2H, d, J=9) , 7.15 (1H, dd, J=9, 2) , 7.26 (1H, d, J=2) , 7.59 (1H, d, J=4) , 7.80 (2H, d, J=9) y 7.90 (1H, d, J=9) . MS (posES-FIA) 371.1304 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
Los ejemplos 89-95 se preparan utilizando mismo procedimiento que en el ejemplo 88.
EJEMPLO 89 Clorhidrato de N- ( 2 , 4 - di £ luorobencensul foni 1 ) - 5 - (piperazin- 1 - il) -indol (Aislado 0.20 g) . 1H RMN (CDC13) d 3.49-3.54 (4H, m) , 3.57-3.62 (4H, m) , 6.71 (1H, d, J=4 ) , 7.04-7.15 (2H; m) , 7.28 (1H, dd, J=9, 3) , 7.51 (1H, d, J=3 ) , 7.62-7.65 (1H, m) , 7.81 (1H, d, J=9) y 8.08-8.16 (1H, m) . S (posES-FIA) 377.1012 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 90 Clorhidrato de N- ( -butoxibencensul foni 1 ) - 5 - (piperaz in - 1 - i 1 ) -indol (Aislado 0.30 g) . XH RMN (DMSO d6) d 0.84 (3H, t, J=8) , 1.28-1.39 (2H, m) , 1.55-1.65 (2H, m) , 3.22-3.30 (4H, m) , 3.40-3.48 (4H, m) , 3.95 (2H, t, J=7) , 6.73 (1H, d, J=4) , 7.00 (2H, d, J=9) , 7.19 (1H, d, J=9) , 7.29 (1H, bs) , 7.71 (1H, d, J=4) , 7.84 (3H, d, J=9) y 9.64 (1H, bs) . MS (posES-FIA) 413.1770 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >88% EJEMPLO 91 Diclorhidrato de N- (3,4- dimeboxibencenstilfonil ) - 5 - (piperazin- 1- il) -indol (Aislado 0.24 g) . 1H RMN (DMSO d6) d 3.28-3.36 (4H, m) , 3.48- 3.55 (4H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 6.76 (1H, d, J=4) , 7.05 (1H, d, J=9) , 7.23-7.44 (3H, m) , 7.53 (1H, dd, J=9, 3) , 7.80 (1H, d, J=4) , 7.93 (1H, d, J=9) , y 9.81 (2H, bs) . MS (poses-FIA) 401.1401 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 92 Diclorhidrato de N- (bi fenil - 4 - sul oni 1 ) - 5 - (piperaz in- 1-il) -indol (Aislado 0.21 g) . E RMN (DMSO d6) d 3.16-3.23 (4H, m) , 3.27.3.32 (4H, m) , 6.74 (1H, d, J= 4) , 7.07-7.14 (2H, m) , 7.38-7.49 (3H, m) , 7.63-7.68 (2H, m) , 7.75 (1H, d, J=4) , 7.82-7.87 (3H, m) , 7.98 (2H, d, J=9) y 9.00 (2H, bs) . S (posES-FIA) 417.1519 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 93 Diclorhidrato de N- (naf talen- 2 - sulfonil ) -5- (piperaz in- 1 - i 1 ) -indol (Aislado 0.25 g) . ?? MN (DMSO d6) d 3.15-3.25 (4H, m) , 3.30-3.36 (4H, m) , 6.73 (1H, d, J=4) , 7.05 (1H, dd, J=9, 3) , 7.17 (1H, d, J=3) , 7.61-7.74 (4H, m) , 8.02 (1H, d, J=4) , 8.07 (1H, d, J=8) , 8.30 (1H, d, J=8) , 8.33 (1H, d, J=8) , 8.62 (1H, d, J=9) y 9.46 (2H, bs) . S (posES-FIA) 391.1349 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 94 Diclorhidrato de N- ( 4 -propilbencensul fonil ) - 5 - (piperaz in- 1 - i 1 ) -indol (Aislado 0.24 g) . a? RMN (DMSO d6 ) d 0.80 (3H, t, J=8) , 1.44-1.55 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J=8) , 3.18-3.26 (4H, m) , 3.36-3.42 (4H, m) , 6.73 (1H, d, J=4) , 7.14 (1H, dd, J=9, 2) , 7.21 (1H, d, J=3) , 7.36 (2H, d, J=8) , 7.71 (1H, d, J=4) , 7.79-7.85 (3H, m) , 9.52 (2H, bs) . MS (posES-FIA) -383.1679 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 95 Diclorhidrato de N- (3 - f luorobencensulfonil) - 5 - (piperaz in- 1 - il ) -indol (Aislado 0.18 g) . E RMN (DMSO d6 ) d 3.31-3.28 (4H, m) , 3.32-3.43 (4H, m) , 6.77 (1H, d, J=4) , 7.14 (1H, dd , J=9, 3) , 7.19 (1H, d, J=2) , 7.50-7.58 (1H, m) , 7.59-7.66 (1H, m) , 7.73-7.79 (2H, ra) , 7.80-7.87 (1H, m) y 9.53 (2H, bs) . MS (posES-FIA) 359.1109 + . Pureza (HPLC chromsil C18) >98%.
EJEMPLO 96 Diclorhidrato de N-bencensul fonil - 5 - (piperazin - 1 - il ) - indol Se mezclan 1 -bencensulfonil - 5 -bromo - indol (0.336 g, 1 mmol) , piperazina (0.516 g, 6 inmoles) , CsC03 (0.456 g, 1.4 mmoles) , Pd2(dba)3 (46 mg , 0.05 mmoles), BINAP (62 mg, 0.1 mmoles) y xileno (10 ml ) y se calientan hasta 120°C bajo agitación durante 18 horas. El producto se aisla como la sal clorhidrato (0.05 g) . """H RMN (CDC13) 6 3.00-3.16 (8H, m) , 6.57 (1H, d, J=3) , 6.99 (1H, s) , 7.02 (1H, d, J=3), 7.40 (2H, t, J=8) , 7.47-7.53 (2H, m) y 7.81-7.90 (3H, m) . K:S (posES-FIA) 341.1187 M+ . Pureza (HPLC chromsil C18)>98%.
ESQUEMA DE REACCION 4 Preparación de clorhidrato de 1- aril sulfonil indol sustituido en la posición 3. (i) cloruro de p- fluorosul fonilo , NaH, DMF .
EJEMPLO 97 (Intermediario) Oxalato de 3 - ( 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oc t - 2 - en- 3 - il ) - 1H- indol El compuesto se obtiene de conformidad con el procedimiento descrito en la literatura ( lili, V.O. Synthesis 1979, 136; Boettcher, H. ; Seyfried, C; Minck, K.O.; Wolf. H. P. Ger. Offen. (1991), DE 90-4009565) . 1H MN (400 MHz, DMS0-ds) d 11.48 (s, 1H) , 7.75-7.70 (m, 2H) , 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.20-7.05 (m, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 3.34 (a, 1H) , 3,26 (br, 2H) , 2.84 (br, 2H) , 1.88 (br, 2H) , 1.63 (br, 2H) .
EJEMPLO 98 3-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-2-en-3-il)-l-[(4- f luorofenil) sulfonil] -lH-indol Se agrega, a 0°C, 3 - ( 3 - indolil ) -2 , 3 -dihidroquinucl idina (179 mg, 0.80 inmoles) a una suspensión de NaH (20 mg , 0.85 minóles) en DMF (1 mi) y se agita durante 15 minutos. Después se agrega el cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (174 mg, 0.90 mmoles) y la solución resultante se agita durante 30 minutos a 0°C y 3 horas a temperatura ambiente. SE evapora la DMF y el sólido resultante se somete a cromatografía (eluyente CH2Cl2/MeOH, 90/10) para obtener 100 mg (32%) del compuesto deseado. ¾ RMN (270 MHz , DMS0-ds) d 8.25-8.10 (m, 3H) , 7.99 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.65-7.30 (m, 3H) , 7.20-7.05 (m, 2H) ; 3.18 (br, 2H) , 2.75 (br, 2H) , 1.78 (br, 2H) , 1.50 (br, 2H) . MS (ESI+) para m/ z 383 (M+H)+.
E S QUEMA D E REACC I ON 5 (101) (102) EJEMPLO 99 (Intermedia io) 4- [2-yodo-l- ( fenilsulfonil) - 1H- indol- - il] -1- piperazincarboxilato de ter-butilo Se agita una mezcla de cloruro de butilmagnesio (1 mi, 1 mmol, 2.0 M en éter) y di-isopropilamina (0.279 ral, 2 mmoles) en THF seco (5 mi) durante 4 horas bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente. Se agrega lentamente una solución de 4 - [ 1 - ( fenil sulfonil ) - 1H- indol-4 - il ) - 1 -piperazincarboxilato de ter-butilo (220 mg, 0.5 mmoles) en THF (2 mi) y la mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agrega, mediante goteo, una solución de yodo (380 mg , 2.2 mmoles) en THF (2 mi) y la mezcla se agita durante la noche. Después de evaporar el solvente al vacío, el residuo se trata con una solución acuosa de NH4Cl (10 mi) . La mezcla se extrae con CH2C12 (3x 10 mi) y las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02) utilizando CH2Cl2 como eluyente para obtener 100 mg (35%) . 2? RMN (500 MHz , CDC13) 5 8.05-7.80 (m, 3H) , 7.60-7.35 (m, 3H) , 7.19 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.72 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.62 (m, 4H) , 3.05 (m, 4H) , 1.47 (m, 9?) . MS (ESI+) for m/z 568 (M+H)+.
EJEMPLO 100 Clorhidrato de 2-yodo-l- (fenilsulfonil) -4- (1- piperazinil) -lH-indol En CH2C12 (1 mi) se agregan y agitan durante 2 horas a temperatura ambiente 4-[2-yodo-l-( fenil sulfonil ) - 1H- indol -4 - i 1 ] - 1 -piperazin-carboxilato de ter-butilo (25 mg, 0.044 mmoles) y HCl en éter (1 mi) . El precipitado resultante se filtra y se lava con éter para obtener 20 mg del compuesto deseado . 1H RMN (270 MHz , DMS0-ds) d 9.02 (br, 1H) , 7.90-7.80 (m, 3H) , 7.75-7.55 (m, 3H) , 7.32 (s, 1H) , 7.22 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.79 (d, J= 8 Hz , 1H) , 3.35-310 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/z 468 (M+H)+.
EJEMPLO 101 (Intermediario) 4- [2-fenil-l- (fenilsulfon.il) - 1H- indol - 4 - il] -1- piperazincarboxilato de ter-butilo Se agitan 4 - [2 -yodo- 1 - ( fenilsulfonil ) - 1H-indol-4-il] -1-piperazincarboxilato de ter-butilo (40 mg, 0.07 mmoles) , ácido fenilborónico (12 mg , 0.1 mmoles), Pd(PPh3)4 (2 mg , 0.002 mmoles) y una solución acuosa 2M de K2C03 (0.075 mi) durante 3 días a 80°C en dimetoxietano (2 ral) . Después de evaporar el solvente, el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02) y se obtienen 30 mg del compuesto deseado (80%) . XH RMN (270 MHz , DMSO-ds) 8 8.02 (d, J= 8 Hz , 1H) , 7.55-7.20 (m, 11H) , 6.78 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 3.58 (m, 4H) , 3.02 (m, 4H) , 1.48 (m, 9H) . MS (ESI+) para m/z 518 ( +H)+.
EJEMPLO 102 Clorhidrato de 2 - feni 1 - 1 -( fenilsulfonil )- 4 -( 1 - piperazinil) -lH-indol Se disuelve 4 - [2 - fenil - 1 -( fenilsulfonil )- 1H-indol - 4 - il ]- 1 -piperazincarboxilato de ter-butilo (30 mg , 0.058 mmoles) en CH2C12 (1 mi) seguido por adición de HC1 en éter (1 mi) . La reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra y se lava con éter para obtener 20 mg del compuesto deseado (80%) . ½ RMN (270 MHz , DMS0-de) d 9.02 (br, 1H) , 7.90-7.80 (m, 3H) , 7.75-7.55 (m, 3H) , 7.32 (s, 1H) , 7.22 (t, J= 8 Hz, 1H) , 6.79 (d, J= 8 Hz , 1H) , 3.35-310 (m, 8H) . MS (ESI+) para m/z 418 (M+H)+.
EJEMPLO 103 (Intermediario) 4 - tri flúorornetansuIfoni loxi - 2 -metil - 1 - tetrabutil - dimetilsilil - indol Se disuelve 4 -hidroxi - 2 -met i lindol (3.0g, 20 mmoles) en 30 mi de DCM seguido por la adición de trietilamina (4.2 mi) . La solución se enfría (baño de hielo) y se agrega lentamente una solución de anhídrido tri fluorometansul fóni co (6.3 g, 22 mmoles) En DCM (6 mi) bajo agitación. Después de 10 minutos la solución se lava con K2C03 acuoso, se seca (K2C03) y se evapora el solvente. El compuesto se disuelve en THF (10 mi) y se agrega NaH (0.8 g de una suspensión al 80% en aceite) . Se agrega TBDMSCl (3.3 g, 22 mmoles) en THF (5 mi) . La solución se diluye con 20 mi de DCM, se lava con NH4C1 acuoso. La fase orgánica se seca y se evapora. El compuesto se purifica mediante cromatografía (Si02 hexano-éter) .
Rendimiento 5.7 g (75%) . ¾ RMN (CDC13) 5 7.48 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 10-6.96 (m, 2H) , 6.44 (s, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 9H) , 0.64 (s , 6H) . S (ESI) 381.1 (M + H) .
EJEMPLO 104 (Intermediario) 4- (N-boc-piperazinil) -2 -metil- 1 - etrabutildimetil - silil - indol Be hacen reaccionar 4-trifluorometan-sul foniloxi - 2 -metil - 1 - tetrabutildi-metilsililindol (1.0 g, 2.6 mmoles) y boc-piperazina (0.73 g, 3.9 mmoles) de conformidad con el Método 1 para obtener 0.75 g (67%) de un sólido. 1H RMN (CDC13) d 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 6.96 (t, 1H) , 6.55 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 3.63 (pt, 4H) , 3.11 (pt , 4H) , 2.47 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 0.94 (s, 9H) , 0.64 (s, 6H) . MS (ESI) 417.4 (M + H) .
EJEMPLO 105 Tri fluoroacetato de 4 -piperazinil - 2 -met il - 1 - benzosulfonilindol Se disuelve 4 - (N- Boc -piperaz ini 1 ) - 2 -metil - 1 -tetrabutildimetilsilil-indol (0.2 g, 0.48 mmoles) en acetato de etilo (5 mi) seguido por la adición de una solución de fluoruro de sodio (0.1 g) en agua (1 mi) . La mezcla se agita vigorosamente (50°C) durante 2 horas. La fase orgánica se separa, se seca y se evapora. El producto crudo se disuelve en DCM (10 mi) seguido por la adición de cloruro de benzosul fonilo (0.1 g, 0.58 mmoles) y NaOH acuoso (0.5 mi, solución al 50% en agua) . La mezcla se agita vigorosamente durante 1 hora. Se agrega agua (5 mi) , la fase orgánica se separa, se seca y se evapora. El producto crudo se disuelve en DCM (10 mi) y se agrega ácido trifluoroacético (1 mi) . Después de 3 horas se evapora el solvente y el compuesto se cristaliza con etanol . Rendimiento 60 mg (54%) . XH RMN (CDC13) d 7.83-7.77 (m, 3H) , 7.59-7.56 (m, 1H) , 7.50-7.46 (m, 2H) , 7.19 (t, 1H), 6.81 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H), 3.41 (pt, 4H) , 3.30 (pt, 4H) , 2.61 (s , 3H) . 13C RMN (CDCI3) d 143.7, 138.8, 138.0, 136.6, 133.9, 129.2, 126.1, 124.3, 123.5, 111.5, 110.0, 107.3, 48.5, 43.8, 14.6. MS (ESI) 356.4 (M + H) .
EJEMPLO 105 EJEMPLO 106 (Intermediario) N- ( t-butil - dimetilsilil -4 - ( 4 -boc - homopiperaz ini 1 ) - indol El compuesto del título se prepara de conformidad con el ejemplo 4. 1H RMN (D20) d 9.37 (bs, 2H) NH ; 7.95 (m, 2H) ; 7.73-7.56 (m, 4H) ; 7.44 (d, J = 8.2, 1H) ; 7.18 (t, J = 8.2, 1H) ; 6.84 (m, 1H) ; 6.65 (d, J = 7.9, 1H) ; 3.65 (m, 2H) ; 3.46 (m, 2H) ; 3.31 (m, 2H) ; 3.19 (m, 2H) ; 2.13 (m, 2H) . 13C RMN (D20) : 145.7, 137.5, 136.3, 135.2, 130.4, 127.3, 126.2, 125.1, 121.3, 109.3, 105.4, 100.0, 50.8, 48.7, 46.6, 45.1, 25.6. MS (ESI) 356 (M+H) .
EJEMPLO 107 (Intermediario) 1 - fenilsul fonil -N- ( t -bubil - dimeti ls ili 1 - 4 - (4-boc- homopiperazinil) -indol XH MN (CDC13) d 7.86 (m, 2H) ; 7.54-7.38 (m, H) ; 7.4 (t, J = 8.2, 1H) ; 6.65-6.62 (m, 1H) , 3.63- .41 (m, 8H) ; 1.97 (m, 2H); 1.43 (s, 9H) . MS (ESI ) 456 (M+H) .
EJEMPLO 108 Clorhidrato de 1- fenilsulfonil- - (homopiperazinil) - indol ?? RMN (CDCI3) : 7.24 (m, 2H) ; 7.09-7.07 (m, H) ; 7.01 (t, J =8.1, 1H); 6.53 (m, 1H); 3.69-3.28 (m, 8H) ; 2.06 (m, 2H) ; 1.42 (s, 9H) ; 0.91 (s, 9H) ; .56 (s , 6H) . MS (ESI) 430 (M+H) .
EJEMPLO 108 Pruebas farmacológicas Se puede determinar la capacidad de un compuesto de la invención para unirse al receptor 5HT6 utilizando pruebas in vivo e in vi tro conocidas en la técnica. Se evalúa la actividad biológica de los compuestos preparados en los ejemplos utilizando pruebas diferentes.
Prueba de actividad intrínseca para 5-HT6 Los antagonistas en el receptor 5HTS se caracterizan midiendo la inhibición del incremento en A Pc inducido por 5-HT en células HEK 293 que expresen al receptor 5-HT6 de humano (véase Boess et al. (1997) Neuropharmacology 36: 713-720) . En breve, se siembran células HEK293/5-HT6 en placas de 96 cavidades revestidas con polilisina a una densidad de 25 , 000/cavidad y se cultivan en DMEM (Medio de Eagle Modificado de Dubecco) (sin rojo de fenol) que contiene 5% de suero fetal de bovino dializado durante 48 horas a 37°C en una incubadora con 5% de C02. El medio se aspira después y se reemplaza con 0.1 mi de medio para prueba (solución salina para balance de Hanks que contiene HEPES 20 mM, 1.5 mM de isobutilmetilxantina y 1 mg/ml de seroalbúmina de bovino) . Después de agregar las sustancias de prueba, 50 µ? disueltos en medio para prueba, las células se incuban durante 10 minutos a 37°C en una incubadora con 5% de C02 , el medio se aspira de nuevo y se determina el contenido de AMPc utilizando un estuche para AMPc radiactivo (Amersham Pharmacia Biotech, BIOT AK RPA559) . Se cuantifica la potencia de los antagonistas determinando la concentración que ocasione el 50% de inhibición del incremento inducido por 5-HT (a [5-HT]= 8 x EC50) en AMPc, utilizando la fórmula Ki = CIS0/(1 + [5HT]/CE50) . Típicamente, los valores de afinidad (Ki) para el receptor 5-HT6 están en el intervalo de 0.1 nM a 2 µ? .
Método para la prueba de reducción de ingesta de alimentos in vivo Animal es Se selecciona el ratón obeso (ob/ob) como el modelo animal primario para la evaluación debido a que este ratón mutante consume cantidades elevadas de alimento lo que da como resultado una relación señal a ruido elevada. Para sustanciar y comparar en forma adicional los datos de eficiencia, también se estudia el efecto de los compuestos sobre el consumo de alimentos en ratones de tipo silvestre (C57BL/6J) . Se registra la cantidad de alimento consumido durante 15 horas de infusión de los compuestos . Se utilizan ratones macho ( C57BL/ 6JBom-Lepob obesos y C57Bl/6JBom de tipo silvestre magros; Bomholt sgaard , Dinamarca) de 8-9 semanas de edad con un peso corporal promedio de 50 g (obeso) y 25 g (magro) en todos los estudios. Los animales se alojan en forma individual en jaulas a 23±1°C, 40-60% de humedad y tienen acceso libre al agua y a alimento estándar para laboratorio. El ciclo de luz/oscuridad de 12/12-horas se ajusta para que las luces se apaguen a las 5 p.m. Los animales se acondicionan por lo menos durante una semana antes de iniciar el estudio .
Compuestos Los compuestos de prueba se disuelven en solventes apropiados para cada compuesto específico tales como ciclodextrina, ciclodextrina/ácido metansulfónico , polietilenglicol/ácido metan-sulfónico, solución salina. Se preparan soluciones recientes para cada estudio. Se utilizan dosis de 30, 50 y 100 mg/kg/día. La pureza de los compuestos de prueba es de grado analítico.
Implante de la mini bomba Los animales se pesan al inicio del estudio y se eligen al azar tomando como base el peso corporal. Se utilizan minibombas osmóticas Alzet (Modelo 2001D; velocidad de infusión 8 ul/h) y se cargan esencialmente como se recomienda por el manual de información técnica Alzet (Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes y Yam, 1976) . Se utiliza infusión subcutánea continua con duración de 24 horas. Las minibombas se llenen ya sea con concentraciones diferentes de los compuestos de prueba disueltos en vehículo o solamente con solución de vehículo y se mantienen en vehículo pre- calentado a 37°C (1 hora aproximadamente) . Las minibombas se implantan en forma subcutánea en la región de cuello/lomo bajo anestesia de corta duración (metofano/enflurano) . Este procedimiento quirúrgico dura 5 minutos aproximadamente. Este toma 3 horas aproximadamente para llegar al suministro del compuesto en estado constante.
Mediciones de ingesta de alimento Se mide el peso de los comprimidos de alimento a las 5 p.m. y a las 8 p. m. durante dos días antes (línea basal) y un día después de la implantación de las minibombas osmóticas. El pesado se efectúa con una báscula Mettler Toledo PR 5002 asistida por computadora. Se hacen correcciones para los derramamientos ocasionales. Al final del estudio los animales se sacrifican mediante dislocación del cuello y se toman muestras de sangre del tronco para análisis posterior de concentraciones de fármaco en plasma .
Determinación de la concentración en plasma Las proteínas de la muestra de plasma se precipitan con metanol , se centrifuga y el sobrenadante se transfiere a frascos para HPLC y se inyectan en el sistema de cromatografía de líquidos/espectrómetro de masas. El espectrómetro de masas se ajusta para el modo de ion positivo para electroaspersion y se utiliza Monitoreo de Reacción Múltiple . Se utiliza un análisis de regresión lineal de los patrones de referencia forzados a pasar a través del origen para calcular las concentraciones de las muestras desconocidas.
Evaluación estadística Se mide el consumo de alimentos durante 15 horas durante los tres días consecutivos y se deriva el porcentaje de los valores de nivel basal para cada animal a partir del día antes y después del tratamiento. Los valores se expresan como la media ± SD (desviación estándar) y ± SEM a partir de 8 animales por grupo de dosis. La evaluación estadística se efectúa utilizando ANOVA de un solo sentido de Kruskal -Wallis utilizando el por ciento de los valores básales. Si se llega a una significación estadística al nivel de p<0.05, se efectúa la prueba U DE Mann-Whitney para la comparación estadística entre los grupos de control y tratamiento.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) en la cual Ar es (1) fenilo, (2) naftilo, (3) un anillo het erocíel i co , monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 eslabones que tenga de 1 a 4 het eroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, o nitrógeno, o (4) -R9-fenilo; en los cuales cada uno de fenilo, naftilo, y anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente , de manera independiente, con halógeno, alquilo de Cx-g, CF3, hidroxilo, alcoxilo de ¾.6, OCF3 , COCF3 CN, N02 , feniloxi, fenilo, alquil (Ci_s) sulfonilo , alquenilo de C2-6 -NR7R8, alquil (Ci_6 ) carboxilo , formilo, -alquil (C1-6) -NH-CO-f enilo , -alquil { x.6) -CO-NH- fenilo, -NH- C0- alquilo de C1.s, -CO-NR7R8, o SR7; en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o alquilo de C^-6; Y RS es alquilo de Cx_s o alquenilo de C2_s, cada uno de los cuales está sustituido opcionalment e con fenilo o feniloxi; R2 es H, fenilo, I, o alquilo de Cx-¿; R3 es H o 3- ( 1 -azabiciclo [2.2.2] oct-2- en) ilo ; R4 es un anillo heterocí clico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: en los cuales R6 es H, alquilo de Ci_6, o bencilo; y R5 es H, hidroxi, alcoxi de Cx_3, F, N02 , CF3, 0CF3, o un anillo heterocí clico que se selecciona a partir del grupo que consiste o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar es ( 1 ) fenilo , (2) 1-naftilo o 2-naftilo, (3) un anillo heterocí clico, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 eslabones que tenga de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, o nitrógeno, o (4) -R9-fenilo; en los cuales cada uno de fenilo, naftilo, y anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente , de manera independiente, con F, Cl , Br, alquilo de C i-6 , C F3 , hidroxilo, alcoxilo de OCF 3 , fenilo, alquenilo de C2_s, -NR7R8, -NH- C0- alquilo de d-s, o SR7, en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o alquilo de Ca_6; y R9 es alquilo de C i - 2 ; R2 es H , fenilo, I, o alquilo de -e; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de :
R5 es alcoxi de d-3 o un anillo hetexocí clico que se selecciona a partir del grupo que consiste de:
3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo, sustituido opcionalmente con F , Cl , Br, metilo, C F3 , alcoxilo de Ci _ 4 , OCF3 , CN , N02, feniloxi, fenilo, metil sulfonilo , o ~NR7R8 , en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o metilo.
4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con F, Cl , Br, metilo, CF3 , alcoxilo de C^, OCF3 , CN, N02 , feniloxi, fenilo, metilsulf onilo , o -NR7R8, en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o metilo.
5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es un anillo heterocí cl ico que se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirrolilo, triazolilo, diazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazol ilo , isot iazolilo , isoxazolilo, tiadiazolilo , piridílo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo , benzofurilo, benzo ienilo , y benzoxadiazolilo , cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de Cj_-6 , CF3 , hidroxilo, alcoxilo de Ci-6, OCF3 , CN, N02 , feniloxi, fenilo, alquilsulf onilo de Ci-6, alquenilo de C2-e , -NR7R8, alquil ( Ci_6 )- carboxi lo , formilo, -NH-CO-alquilo de Ci_6, -CO-NR.7R8, o SR7 ; en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o alquilo de Ci_6.
6. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar es un anillo heterocíclico que se selecciona a partir del grupo que consiste de piridilo, tienilo, imidazolilo , pirazolilo, benzotienilo , y benzoxadiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalment e con halógenos o alquilo de 0a_6.
7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Ar es 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo.
8. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es un anillo heterocíclico de 5 a 7 eslabones aromático, parcialmente saturado, o completamente saturado que tenga de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, S, o NR10, en el cual R10 es H, alquilo de Ci_6, -CO-CF3, o no está presente.
9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es -R9-fenilo, en el cual R9 es alquilo de Ci_3 o alquenilo de C2-3, cada uno de los cuales está sustituido opcionalment e con fenilo, y en el cual fenilo está sustituido opcionalmente con F, Cl, Br, metilo, CF3 , alcoxilo de Ci_4, OCF3, CN, N02, feniloxi, fenilo, metilsulfonilo, o -NR7R8 ; cada uno de R7 y R8 son de manera independiente H o alquilo de C1-6.
10.- Un compuesto de conformidad con c alqu de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque cada uno de 2 y R3 es H.
11. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque cada uno de R4 y R5 es de manera independiente un anillo heterocí el ico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: en los cuales Rs es H, alquilo de Ci_3 , o bencilo.
12. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo, sustituido opcionalment e con F, Cl , Br, metilo, CF3, alcoxilo de Ci-4, 0CF3, CN, N02 , feniloxi, fenilo, metilsulfonilo o -NR7R8 en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o metilo; cada uno de R2 y R3 es H; y cada uno de R4 y R5 es de manera independiente una anillo heterocí clico que se selecciona del grupo que consiste de: en los cuales R6 es H, alquilo de Ci_3/ o bencilo.
13. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es 1 - naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales está sustituido opc ionalmente con F, Cl , Br, metilo, CF3, alcoxilo de Ci-4/ 0CF3; CN, N02 , feniloxi, fenilo, metilsulfonilo, o ~NR7R8, en los cuales cada uno de R7 y R8 es, de manera independiente, H o metilo; cada uno de R2 y R3 es H; y cada uno de R4 y R5 es de manera independiente una anillo heterocí clico que se selecciona del grupo que consiste de: en los cuales Rs es H, alquilo de C1-3, o bencilo.
14. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracte izado porque Ar es un anillo heterocíclico que se selecciona a partir del grupo que consiste de piridilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, benzotienilo , y benzoxadiazolilo , cada uno de los cuales está sustituido opc ionalment e con halógenos o alquilo de C1-6; cada uno de R2 y R3 es H; y cada uno de R4 y Rs es de manera independiente una anillo he eroc i el i co que se selecciona del grupo que consiste de : en los cuales R6 es H, alquilo de Ci_3, o bencilo.
15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es 2- piridilo, 3-píridilo o 4-piridilo; cada uno de R2 y R3 es H ; y cada uno de R4 y R5 es de manera independiente una anillo heterocíclico que se selecciona del grupo que consiste de: en los cuales Rs es H, alquilo de Cx_3, o bencilo.
16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es -R9- fenilo; cada uno de R2 y R3 es H; y cada uno de R4 y R5 es de manera independiente una anillo heterocíclico que se selecciona del grupo que consiste de : en los cuales R es H, alquilo de C]_-3 , o bencilo; R es alquilo de ^3 o alquenilo de C2-3 , cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con fenilo, y fenilo está sustituido opcionalmente con F, Cl , Br, metilo, CF3, alcoxilo de Ci_4, 0CF3, CN, N02( feniloxi, fenilo, metilsulfonilo , o -NR7R8 ; cada uno de R7 y R8 es de manera independiente H o alquilo de
17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, dicho compuesto es: Clorhidrato de 1 - fenilsul fonil - -pipera zi ni 1 -indol Clorhidrato de 1 - [ (2 , 5 -dimetoxif enil ) -sulfonil] -4- ( 1 -piperazinil ) -IH-indol Clorhidrato de 1 - (mesi til sulfonil ) - 4 -( 1 -piperazinil) -IH-indol Clorhidrato de 1 -( 1 -naftil sulfonil )- 4 -( 1 -piperazinil )- 1H- indol Clorhidrato de N , ?G- dimet il -N- ( 5 - { [4 - ( 1 -piperazinil) -lH-indol-l-il] sulfonil } -1 -naf talenamina Clorhidrato de 1 -[ (4 -propoxifenil ) sulfonil] -4- ( 1 - piperaz inil ) -lH-indol Clorhidrato de 1 - [ ( 2 , 5 - di cloro - 3 - 1ienil ) -sulfonil] -4- ( 1-piperazinil ) -IH-indol Clorhidrato de 1 - [ ( 4 -metoxi feni 1 ) sul fonil ] -4- (1-piperazinil) -lH-indol Clorhidrato de 1- [ ( 2 , 4 -dif luorofenil ) -sulfonil] -4- (1-piperazinil) -IH-indol Clorhidrato de 1 - ( [ 1 , 1 ' -bi fenil ] - 4 -ilsulfonil) -4- (1-piperazinil) -lH-indol Clorhidrato de 1 - [ ( 3 , 4 - dimetoxifenil ) -sulfonil] -4- (1-piperazinil) -lH-indol Clorhidrato del éter 5 -met il - 2 -metoxil - { [ - (1-piperazinil) - 1H- indol - 1 - i 1 ] sulfonil } fení lico Clorhidrato de 1- [ (2 , 5-diclorofenil) -sulfonil] -4- (1-piperazinil) -lH-indol Clorhidrato de 1 - [ ( 5 - cloro - 1 , 3 -dimetil - 1H -pirazol - 4 -il ) sulfonil] -4- (1-piperazinil) -IH-indol Clorhidrato de 1 - [ ( 3 - cloro- 2 -metil fenil ) -sulfonil] -4- (1-piperazinil) -lH-indol Clorhidrato de 2 - cloro - 5 - ( 4 - { [4 - ( 1 -piperazinil) - 1H- indol - 1 - il ] - sul fonil } fenoxi ) -benzonitrilo Clorhidrato del éter 4 -bromo-2 - { [4- (1 piperazinil) - 1H- indol - 1 - il] sulfonil } fenil -metí1 ico Clorhidrato de 4 -( 1 -piperazinil )- 1 -( 3 piridinilsulfonil ) -IH-indol Clorhidrato de 7 -{ [4 -( 1 -piperazinil )- 1H indol - 1-il] sulfonil } - 2 - (trifluoroacetil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Clorhidrato de 2 - { [4 - ( 1 -piperaz inil ) - 1H indol - 1 - il] sulfonil } fenilsulfona de metilo Clorhidrato de 1- [( 4 - fluorofenil ) sulfonil ] 4- ( 1 -piperazinil ) -IH-indol Clorhidrato de 1 - [ ( 5 - cloro - 3 -metil - 1 benzotien- 2 - il ) sulfonil] -4- ( 1 -piperazinil ) -IH-indol Clorhidrato de 4 - (4 -me il - 1 -piperazinil )- 1 ( 4 -metil fenil ) sulfonil) -IH-indol Clorhidrato de 4 -piperazino-N- (4 tri fluoromet i 1 ) fenilsulfonil ) indol Diclorhidrato de 4 - ( 3 -metilpiperazin) - (N- (4 trifluoro-metil ) fenilsulfonil ) indol Clorhidrato de 4 -( -metil - 1 -piperazinil )- 1 (2 -met ilbencensulfonil ] - 1H- indol Clorhidrato de 4 -( -etil - 1 -piperazinil )- 1 ( 2 -met ilbencensul fonil ] - 1H- indol Clorhidrato de 4 -( 1 -piperazinil )- 1 -( 2 met ilbencensul fonil] -IH-indol Clorhidrato de 4 - ( 5 - aza- indoli zinidil ) - 1 - ( 2 -metilbencensulfonil] -IH-indol Clorhidrato de 4 - ( 4 -met i 1 - 1 -homopiperazinil) -1- ( 2 -metilbencen- sul fonil ) -IH-indol Clorhidrato de 4 - ( 3 -met il - 1 -piperazinil } - 1- ( 2 -metilbencensulfonil ) - 1H- indol Clorhidrato de 4-(cis 3 , 5-dimetil-l-piperazinil) -1- ( 2 -met ilbencen- sul fonil ) -IH-indol Clorhidrato de 4 - ( 4 - isopropil - 1 -piperazinil) -1- (2 -met il -bencensul fonil ) -IH-indol Clorhidrato de 4 - ( ( 1S , 4 S ) - 2 -met il - 2 , 5 -diazabiciclo [2.2.1] -heptil) -1- (2 -metilbencen-sulfonil) -IH-indol Clorhidrato de 4 - ( 4 -met il - 1 -homopiperazinil) -1- (bencen- sul fonil ) -IH-indol Clorhidrato de 4-(cis 3 , 5 -dimetil - 1 -piperazinil) -1- (bencen- sulfonil ) -IH-indol Clorhidrato de 4 - ( 4 - et il - 1 -piperazini 1 ) - 1 - (bencensul fonil ) -IH-indol Clorhidrato de 4 -piperazinil - 1 -( 4 -nitro-bencensulfonil ] -IH-indol Clorhidrato de 4 -piperazinil - 1 -( 4 -bromo-bencensul fonil ] -IH-indol Clorhidrato de 4 -piperazinil - 1 -( 4 - cloro -bencensulfonil] -IH-indol Clorhidrato de 4 -piperaz inil - 1 - ( E2 - fenil · etensulf oni 1 ] -lH-indol Clorhidrato de 4 -piperazinil - 1- (3 -trif luoro met ilbencen- sulfonil] -lH-indol Clorhidrato de 4 -pipera zini 1 - 1 - ( 4 - ciano bencensulfonil] -lH-indol Clorhidrato de 4 -piperazinil - 1 - (4 - cloro- 7 cloro- 2 ,1,3 -benzoxadiazol - sulfonil ] - 1H- indol Clorhidrato de 4 -pipera zini 1 - 1 -( 3 - ciano bencensulfonil] -IH-indol Clorhidrato de 4 -piperazinil - 1 - (4 - fenoxi bencensulfonil] -lH-indol Clorhidrato de 4 -pipera zini 1 - 1 -( 4 - cloro fenilmetansulfonil] -IH-indol Clorhidrato de 4 -piperazinil - 1 -( 4 -metil fenilmetansulfonil] -lH-indol Clorhidrato de 4 -pipera zini 1 - 1 - ( 1 , 1 - di fenil etansulf onil] -IH-indol Clorhidrato de 4 -piperazinil - 1 - ( 4 -trif luoro metoxibencen- sul fonil ] -IH-indol Clorhidrato de 4 -piperaz inil - 1 -( 5 [ (benzo i lamino ) metil] tiofen-2-sulfonil] -1H- indol Clorhidrato de 1 - [ (N-met il - 1H- imidazol - 4 il) sulfonil] -4- ( 1-piperazinil ) -lH-indol N-bencensulfonil - 5 - ( 4 -met ilpiperazin- 1 - il ) -indol N- (4 -metilbencensul fonil ) -5- (4-metil-piperazin- 1 - il ) -indol N-bencensul fonil - 5 - ( 4 - i sopropi 1 iperazin- 1 -il ) - indol N- ( 4 -met i Ibencensul foni 1 ) -5- ( 4 - isopropil -piperazin- 1 - il ) -indol Clorhidrato de N- (3,4- dimetoxibencen-sulfonil) -5- ( 4 -propi lpiperazin- 1 - il ) -indol Clorhidrato de N- ( 3 - fluorobencensul foni 1 )- 5 - ( 4 -propi lpiperazin- 1 - il ) -indol Clorhidrato de N- (4-propilbencensulfonil ) -5 ( 4 -metilpiperazin- 1 - il ) -indol Clorhidrato de N- ( 1 - naftalensul fonil ) -5- (4 metilpiperazin- 1 - il ) -indol Clorhidrato de N- (bi fenil - 4 - sul fonil ) -5- (4 metilpiperaz in- 1 - il ) -indol Clorhidrato de N- ( 4 -metoxibencensul foni 1 ) -5 ( 4 -me ilpiperazin- 1 - i 1 ) -indol Clorhidrato de N- ( 3 , 4 - dimetoxibencen sulfonil) -5- ( 4 -met ilpiperazin- 1 - il ) -indol Clorhidrato de N- (2 , 4 -difluorobencen-sulfonil) -5- ( 4 -met ilpiperazin- 1 - il ) -indol Clorhidrato de Kf- (4 -metoxibencensul fonil ) ( -bencilpiperazin-l-il ) -indol Clorhidrato de N- (2,4 -difluorobericen.' sulfonil) -5- (4-bencilpiperazin-l-il) -indol Clorhidrato de N- ( 4 -butoxibencensul fonil ) -5 (4-bencilpiperazin-l-il) -indol Clorhidrato de N- ( 3 , - dimetoxibencen sulfonil) -5- (4-bencilpiperazin-l-il) -indol Clorhidrato de N- (bifenil - 4 - sul fonil ) - 5 - ( 4 bencilpiperazin- 1- il ) -indol Clorhidrato de N- (naftalen- 2 - sulfonil ) -5- (4 bencilpiperazin- 1 - il )- indol Clorhidrato de N- ( 4 -propilbencensulfonil ) -5 (4-bencilpiperazin-l-il) -indol Clorhidrato de N- ( 3 - fluorobencensulfonil ) -5 (4-bencilpiperazin-l-il) -indol Clorhidrato de N- ( 4 -metoxibencensulfonil ) -5 (piperazin- 1 - il ) -indol Clorhidrato de N- (2 , 4 -difluorobencen sulfonil) -5- (piperazin- 1 - il ) -indol Clorhidrato de N- ( 4 -butoxibencensulfonil )- 5 (piperazin- 1 - il )- indol Diclorhidrato de N- ( 3 , 4 - dimetoxibencen sulfonil) -5- (piperazin- 1 - il ) -indol Diclorhidrato de N- (bifenil -4 - sulfonil ) -5 (piperazin- 1 - il ) -indol Diclorhidrato de N- (naftalen-2 - sulfonil) -5 (piperazin- 1 - il ) -indol Diclorhidrato de N- ( 4 -propilbencensul fonil ) -5- (piperazin- 1 - il ) -indol Diclorhidrato de N- ( 3 - fluorobencensulfonil ) -5- (piperazin- 1- il ) -indol Diclorhidrato de N-bencensulfonil-5- (piperazin- 1 - il ) -indol 3- (1-azabíciclo [2.2.2]oct-2-en-3-il)-l- [ (4-fluorofenil) sulf onil] -lH-indol Clorhidrato de 2 -yodo - 1 - ( feni 1 sul fonil ) - - ( 1 -piperazinil ) -IH-indol Clorhidrato de 2 - fenil - 1 - ( feni 1 sulfoni 1 ) - 4 -( 1 -piperazinil ) -lH-indol Tri fluoroacetato de 4~piperazinil-2-metil-l-benzosulfonilindol ; o Clorhidrato de 1 - fenil sul fonil - - (homopiperazinil ) -indol .
18. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, dicho compuesto es 1-(fenilsulfonil) -4- ( 1 -piperazinil ) -lH-indol .
19. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, dicho compuesto es l-[(2,5-dimetoxi fenil ) sulfonil] -4- ( 1 -piperazinil ) -IH-indol .
20. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, dicho compuesto es clorhidrato de 4 - (1-piperazinil) -1- (3 -piridilsulfonil ) - IH-indol .
21.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable .
22. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso en terapia .
23. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un compuesto para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con el receptor 5-HT6 de serotonina .
24. - El uso de la reivindicación 23, en el cual la enfermedad es obesidad.
25. - El uso de la reivindicación 23, en el cual la enfermedad es un trastorno del SNC .
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