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MXPA03002956A - Compuestos de aminotriazolona, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen a los mismos. - Google Patents

Compuestos de aminotriazolona, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen a los mismos.

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MXPA03002956A
MXPA03002956A MXPA03002956A MXPA03002956A MXPA03002956A MX PA03002956 A MXPA03002956 A MX PA03002956A MX PA03002956 A MXPA03002956 A MX PA03002956A MX PA03002956 A MXPA03002956 A MX PA03002956A MX PA03002956 A MXPA03002956 A MX PA03002956A
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MX
Mexico
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group
amino
formula
substituted
dihydro
Prior art date
Application number
MXPA03002956A
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English (en)
Inventor
Susana Chamorro
Original Assignee
Servier Lab
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Filing date
Publication date
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Abstract

Los compuestos de la formula (I): (ver formula) en donde: ? R1 y R2 representan un atomo de hidrogeno o un grupo como se ha definido en la descripcion, ? R3 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, ? R4 representa un grupo de la formula (II): (ver formula) en donde W y B son como se han definido en la descripcion. ? R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo de alquilo, ? A representa un grupo seleccionado de -A2-, -A0- A2-, -A2-A1- y - A1- A2-A1- , ? V es como se ha definido en la descripcion. Medicamentos.

Description

COMPUESTOS DE AMINOTRIAZOLONA, UN PROCEDIMIENTO SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉU ICAS CONTIENEN A LOS MISMOS.
La presente invención se refiere a compuestos de aminotriazolona novedosos, a un procedimiento para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos. Los compuestos de la presente invención tienen una estructura novedosa y son usados en el tratamiento de patologías asociadas con el neuropéptido Y (NPY) . El neuropéptido Y (NPY) es un péptido de 36 aminoácidos relacionados al péptido YY (PYY) y a los polipéptidos pancreáticos (PP) . Originalmente se aislaron de los cerebros de los cerdos (Proc. Nati. Acad. Sci., 1982 , 7_9, 5485, El NPY es distribuido ampliamente en mamíferos en los sistemas nerviosos periférico · y central. Este neurotransmi sor está presente en concentraciones elevadas en las fibras del nervio del cerebro y también del corazón, los ganglios simpáticos y los vasos sanguíneos y los músculos lisos de los vasos deferentes y del tracto gastrointestinal. Lo que es responsable para varios efectos fisiológicos que son ejecutados por medio de receptores específicos (Y) · La última forma de un grupo heterogéneo, los 6 sub-tipos los cuales han sido identificados hasta la fecha; Yi a Ye (Pharmacological Revie s, 1998 , 5_0, 143) . El NPY se desarrolla en el comportamiento de la comida, estimulando fuertemente la toma de alimentos (Proc. Nati. Acad. Sci., 1985, 8_2, 3940) o ejerciendo una función reguladora en el eje de HPA (hipotalámico-pi tui t ri a-adrenal ) (J. of Neuroendocrinol . , 1995, 7, 273) . También tiene propiedades ansiolíticas y sedantes (Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357) , y una habilidad vasoconstrictora fuerte (Eur. J. Pharmacol . , 1984, 8_5_, 519) , la cual induce un incremento en la presión sanguínea y también tiene un efecto en el ritmo circadiano (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 1_9, 349) . Los varios ligandos del receptor de NPY han sido descritos recientemente. Por vía de ejemplo, se pueden mencionar los compuestos de péptido cíclicos (WO 9400486), los compuestos de aminoácidos de arginina (WO 9417035) , y los compuestos sin péptido (WO 9827063) . En adición al hecho de que los compuestos de la invención son novedosos, han demostrado una acción inhibitoria i vivo en la toma de alimentos y en el incremento de peso. Tal efecto se ejerce por medio del enlazamiento de los receptores NPY. Por lo que es posible usar los compuestos de la invención en el tratamiento de patologías que requiere un ligando de los receptores de NPY, especialmente en el tratamiento de patologías asociadas con los desórdenes en la conducta de comer o en los desórdenes del equilibrio de la energía, tales como la diabetes, obesidad, bulimia y anorexia nerviosa y también en el tratamiento de la hipertensión arterial, ansiedad, depresión, epilepsia, disfunciones sexuales y en los desórdenes del sueño. especi ficament e , presente invención relaciona a los compuestos de la fórmula (I) : en donde : • Ri y R2 en donde cada uno independiente del otro, epresenta un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo substituido o insub s titui do , un grupo alquenilo substituido o insubstituido, un grupo de alquinilo substituido o insubstituido, un grupo de arilo substituido o insubstituido, un grupo de heteroarilo substituido o insubstituido, un grupo cicloalquilo substituido o insubstituido, o un grupo heterocicloalquilo substituido o insubstituido, quedando entendido de que al menos uno de los grupos de Ri y R2 es diferente a un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo substituido o insubstituido, un grupo de alquenilo substituido o insubstituido, un grupo de alquinilo substituido o insubstituido, un grupo de arilo substituido o insubstituido, un grupo de heteroarilo substituido o insubstituido, un grupo de cicloalquilo substituido o insubstituido , o un grupo de heterocicloalquilo substituido o substituido, R4 representa un grupo de la fórmula (II) : en donde W representa un enlace o una cadena de alquileno que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y b representa un mono- o poli-cíclico, aromático o no-aromático, grupo que contiene de 3 a 10 átomos del anillo, el cual puede incluir de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y que contiene al menos un oxo, -COR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, o di al ui 1 amino ) o un subs ti tuyen e de hidroxi, y el cual puede contener una o más ins atur acione s y/o uno o más subs tituyentes (en adición al oxo, COR o un grupo de hidroxi como se ha definido antes) seleccionado de alquilo, alcoxi, arilo, arilaquilo y átomos de halógeno. Rs representa un átomo de hidrógeno o un grupo de al quilo , A representa un grupo seleccionado de -A?- , -Ai-A2-, -A2-A1- y -A1-A2-A1-, en donde Ax es un grupo de alquileno, alquenileno, o alquinileno, y A2 representa un grupo de fenileno substituido o insubs tituido , un grupo de naftileno substituido o insubstituido, un grupo de cicloalquil eno substituido o insubstituido, un grupo he teroarileno substituido, o un grupo. de heterocicloalquileno substituido o insubstituido, V representa un enlace o un grupo -CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-NH, o -CH=N, o V y R3 juntos con el grupo -A-, y -N-F que tienen a los mismos, forman un grupo -A-CH=N-R.4, tando entendido que, - el termino "alquilo" significa un grupo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término "alquileno" significa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término "alquenilo" significa un grupo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, de 1 a 3 dobles enlaces, - el término "alquenileno" significa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y dé 1 a 3 dobles enlaces, - el término "alquinilo" significa un grupo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 triples enlaces, - el término "alquinileno" significa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 triples enlaces, - el término "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, dihidronaftilo , o tetrahidronaftilo, - el término "heteroarilo" significa un grupo mono-o bi-cíclico insaturado parcialmente o insaturado que tienen de 5 a 11 miembros en el anillo, que contiene de 1 a 4 he teroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, los términos "fenileno" y "naftileno" significan los radicales naftilo y fenilo bivalentes, respectivamente , el término "heteroarileno" significa un radical de heteroarilo bivalente, el heteroarilo siendo como se ha definido antes, el término "heterocicloalquilo" significa un grupo mono- o bi-ciclico saturado que tiene de 4 a 11 miembros en el anillo, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el término "heterocicloalquileno" significa un radical bivalente mono- o bi-cíclico saturado que tienen de 4 a 11 miembros en el anillo, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. el término "cicloalquilo" significa un grupo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono , el término " ci c 1 o al qui 1 eno " significa un grupo cíclico bivalente saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, la expresión de "substituido" se aplica a los términos de "arilo" o "heteroarilo" que significa que aquellos grupos están substituidos en su fracción cíclica por de 1 a 5 subs tituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de (Ci_6) lineal o ramificado, alcoxi de (C1-6) lineal o ramificado, halógeno, hidroxi, lineal o perhaloalquilo de (Ci~ s) lineal o ramificado, nitro, amino, (insubstituido o substituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de (Ci-ß) lineal o ramificado, arilo y he teroarilo ) , acilo de (Ci-6) lineal o ramificado, aminocarbonilo ( opcionalmente substituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos de alquilo de (Ci-s) lineal o ramificado, acilamino de (Ci-6) lineal o ramificado, al coxi - carboni lo de (Ci_6) lineal o ramificado, formilo, . carboxi, sulfo, sulfino, sulfamoilo, nitrilo, amino-alquilo de (Ci-6) lineal o ramificado (opcionalmente substituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos de alquilo de (Ci_ 6) lineal o ramificado, tioalquilo de (Ci-6) lineal o ramificado (opcionalmente substituido en el átomo de azufre, por un grupo de alquilo de (Ci-6) lineal o ramificado, e hidroxialquilo (opcionalmente substituido en el átomo de oxígeno por un grupo de alquilo de (Ci-6) lineal o ramificado, la expresión ? substituida" se aplica a los términos de "alquilo", "alquenilo" o "alquinilo" que significa que aquellos grupos pueden estar substituidos por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, cicloalquilo substituido o insubs ti tuido , arilo substituido o insubs ti tuido , heteroarilo . substituido o insubstituido, he teroci cl oal quil o substituido o insubs tituido , y átomos de halógeno, la expresión " substituido" se aplica a los términos de "fenileno", "naftileno" o "heteroarileno" que significa que aquellos grupos están substituidos por de uno a tres grupos diferente o idénticos seleccionados de alquilo de (Ci-6) lineal o ramificado, alcoxi de (Ci-e) lineal o ramificado, halógeno, hidroxi, lineal o perhaloalquilo de (Ci-5) lineal o ramificado, nitro, amino (insubstituido o substituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de (Ci-ß) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo) , acilo de (Ci-ß) lineal o ramificado, formilo, carboxi, alcoxi-carbonilo de ( Ci-g ) lineal o ramificado, aminocarboni lo (opcionalmente substituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos de alquilo de (Ci_6) lineal o ramificado) , acilamino de (Ci- 6 ) lineal o ramificado y nitrilo, sus enantiómeros, diasteroisómeros, y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Más específicamente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde A representa un grupo de fenileno, y más especialmente un grupo de fenileno insubs ti uido . Los grupos preferidos de Ri y R2 son un átomo de hidrógeno, y un grupo de arilo tal como, por ejemplo piridilo o fenilo, estando los grupos insubstituido o substituidos . La invención se refiere más especialmente a los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 y R5 representa un átomo de hidrógeno. Los grupos preferidos de R4 son grupos de la fórmula ( II ' ) : En donde n es 0, 1, 2, o 3, y X representa un átomo de oxigeno o de azufre, y en este caso Y representa un grupo CH2, o X representa un grupo NH y en este caso Y representa un grupo CH2 o un átomo de oxigeno.
Otros grupos preferidos de R4 son grupos fórmula (II") : en donde m e s 0 , 1 o 2, y Z representa un grupo de hidroxi o amino y C representa un anillo de 6-miembros aromático substituido opcionalmente , el cual puede contener de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Venta osamente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde V representa un grupo CO o CH2. Más especialmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I), que son: * N- [ ( 3R) - 2 -oxotetrahidro-3-furanil] -4- ( { 5-oxo-l- [ 3- ( triflurometil ) fenil ] -4 , 5dihid o-lH- 1, 2, 4,triazol-3-il} amino) benz amida " 4- { [1- ( 3 -metil f enil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2,4- triazol-3-il] amino } -N- [ ( 3R) - 2 -oxotetrahidro- 3- furanil] benz amida 4- { [1- ( 3 -me til f enil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2,4- triazol-3-il ] amino}-N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3- ti enil ] enz am da tri fluoroacetat o de 4- { [ 1- ( 3-clorofenil ) -5-oxo 4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il] amino}-N- [ (3R) - 2-oxotetrahidro-3-tienil] benzamida " 4- { [1- ( 3-clorof enil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2,4- triazol-3-il ] amino}-N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3- furanil] benz mida " 4-{ [1- (4-clorof enil) -5-OXO-4, 5-dihidro-lH-l, 2, - triazol-3-il] amino}-N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3- furañil ] b e z ami da trifl oroacetato de 3- [ ( 4- { [ 1- ( 3-metilfenil) -5 oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2 , -triazol-3- il ] amino } bencil ) amino ) -2-azepanona Otros compuestos preferidos son los siguiente compuestos de la fórmula (I) : " N-[(lR,2S)-2-hidroxi-2, 3-dihid o-lH-inden-l-il] - 4- [ { 5-oxo-l-fenil-4 , 5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3- il ) amino] be zamida N- [ ( IR, 2S ) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] - 4- { [1- (3-metilf enil) -5 -oxo-4, 5 -dihidro- 1H-1 , 2,4- triazol-3-il] amino } benzamida " 4-{[l-(3-clorofenil)-5- oxo-4, 5 - dihi dro- 1H- 1 , 2,4- triazol-3-il] amino} -N- [ (lR,2S)-l-hidroxi-2,3- dihidro-lH-inden-2-il] benzamida " tri fluoroacetato de 2- ( 3-clorofenil ) -5- { ({ [ (lS,2R)-2-hidroxi-2, 3-di idro-lH-inden-l- il ] amino } -metil ) añili o } -2 , 4-dihidro-3H-l , 2,4- triazol-3-ona ** trifluoroacetato de 2 - ( 3 - clorof enil ) - 5 - [ 4- ({ [ ( IR, 2S ) -2-hidroxi-2 , 3- dihi dro- ??-inden- 1- il ] amino } -metil ) anilino] -2, 4-dihidro-3H-l , 2,4- triazol-3-ona Los enantíómeros y los diatereoisómeros y las sales de adición con un ácido o una base aceptables farmacéuticamente de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integral de la invención . La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), el cual está caracter zado porque se una como el material de partida el compuesto de la fórmula (III) : en donde Ri , R2, R5 y A son como se han definido antes, el cual se hidroliza en un medio básico con lo cual se obtiene el compuesto de la fórmula (IV) : en donde Ri , R.2r R5 y A son como se han definido antes , con el cual se condensa, en la presencia de un agente de acoplamiento, una amina de la fórmula NHR' 3R4 (en donde R4 es como se ha definido antes y R'3 puede tener cualquiera de los significados R3 no pueden formar un enlace adicional junto con V) con lo que se obtiene el compuesto de la fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ri, R2 , R3 ' / R , R5 y A son como se han definido antes, • el cual se somete a un agente de tionación tal como un reactivo de Lawesson con lo cual se obtiene el compuesto de la fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ri , R2 , R' 3, R , Rs y A son como se han definido antes, • o el cual se somete a un agente de reducción con lo cual se obtiene el compuesto de la fórmula (I/c) , un caso particular de los compuestos de la fórmula ( I ) : en donde Ríf R2 , R' 3, R4 , R5 y A son como se han definido antes, > o con el compuesto de la fórmula (IV) que se condensa, en la presencia de un agente de acoplamiento, N-O-dimetilhidroxilamina y el cual luego se reduce en la presencia de un agente de reducción con lo cual se obtiene el compuesto de la fórmula (V) : en donde Ri, R2 , R5 y A son como se han definido ant e s , • con el cual se condensa un compuesto de la fórmula R4NH2, en donde R es como se ha definido antes, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) en donde Ri, 2, R R5 y A son como se han definido antes , el cual se puede reducir para obtener el compuesto de la fórmula (I/c' ) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I/c) : en donde Ri, R2, R , Rs y A son como se han definido antes, • o con el cual se condensa una hidrazina de la fórmula H2N-NR'3R4 en donde R'3 y R4 son como se han definido antes, - bajo condiciones no reductoras con lo cual se obtiene el compuesto de la fórmula (I/e) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ri, R2 / R' 3/ R , R5 y son como se han definido antes, - o en la presencia de un agente de reducción con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de 1 a fórmul a ( I ) : en donde Ri, R? , R' 3, R4 , Rs y A son como se han definido antes, la totalidad de los compuestos de (I/a) a (I/f) constituyen el compuestos de la fórmula (I), el cual puede ser purificado, si se desea, de conformidad a una técnica de purificación convencional, el cual puede ser separado, en donde es aplicable, en sus isómeros ( enantiómeros y/o dxasteroi someros ) , de conformidad a una técnica de separación convencional, y el cual se convierte, cuando es apropiado, en las sales de adición del mismo con un ácido o una base aceptable farmacéuticamente . Los compuestos de la fórmula (III) son fácilmente accesibles a las personas expertas en la técnica por medio dé las reacciones químicas convencionales o por los métodos antes descritos en la literatura. En particular, los compuestos de la fórmula (III) se pueden obtener partiendo del compuesto de la fórmul a (VI ) : en donde A es como se ha definido antes, con el cual se condensa en un medio básico, un isotiocianato de la fórmula (VII) : en donde R4 representa un grupo de alcoxi de (C1-C5) lineal o ramificado, para obtener un compuesto de la fórmula (VIII) : AnVR5YO° en done A y Ra son como se han definido antes, con el cual se condensa en la presencia de un agente de acoplamiento y trifenilfosfina, un alcohol de la fórmula RbOH (en donde Rb representa un grupo Rx o R2 excepto para un átomo de hidrógeno), para obtener el compuesto de la fórmula (IX) : en donde A, Ra y Rb son como se han definido antes, la totalidad de los compuestos (VIII) y (IX) están sometidos a la acción de una hidracina de la fórmula RiNH- HR2 (en donde Ri y R2 son como se han definido antes) en la presencia de un agente de acoplamiento con lo cual se obtiene, después de la ciclización espontánea o ciclización en un medio ácido, el compuesto de la fórmula (III) . La presente invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden como el ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I), solo o en combinación con uno o más de los excipientes o portadores aceptables farmacéuticamente no tóxico inertes. Entre las composiciones farmacéuticas de conformidad a la invención se pueden mencionar más especialmente aquellos que son adecuados para la administración oral, parenteral, nasal o transdérmica, tabletas, o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, etc.
La dosis útil varia de conformidad a la edad, y al peso del paciente, la naturaleza y la severidad del desorden y la via de la administración, la cual puede ser oral, nasal, rectal o parenteral. En general, la dosis unitaria, varia de 0.05 a 500 mg por 24 horas para un tratamiento de 1 £ 3 administ aciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención pero no la limitan de ninguna manera. Las estructuras de los compuestos descritos han sido confirmadas mediante las técnicas de espectrometría y de espectroscopia convencionales. Un compuesto (1S*,2R*), por ejemplo, se entenderá que es una mezcla racémica de 2 diastereoisómeros que tienen las configuraciones absolutas (1S,2R) y (IR, 2S) . Un compuesto (1S*,2S*), por ejemplo, se entenderá que es una mezcla racémica de 2 dias tereoisómeros que tienen las configuraciones absolutas (1S,2S) y (IR, 2R) .
Ejemplo 1: trifluoroacetato de 4 -[( 1 -ci clohexil -5 -oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4- triazol-3-il) amino] -N- [ (3S) -2-oxotetrahidro-3-fu anil ] benzamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 43, reemplazando la 3- (trifluorometil) fenilhidrazina en la etapa B mediante la ciclohexilhidrazina Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 386 Ejemplo ' 2: 4- [ (l-ciclohexil-5-oxo- , 5-dihidro-lH-1,2, -triazol-3-il) amino ] -N- { [(lS*,2R*)-2-hidroxici clohexil ] metil ] benzamida .
El procedimie to es como en el Ejemplo reemplazando la R (+) - -amino-buti ol actona en Etapa D por ( IR* , 2S* ) -2- ( amínometil ) ciclohexanol . Espectro de masa: ESI-MS: MH* = 414 Ejemplo 3: 4- [ (l-ciclohexil-5-oxo-4 , 5-dihidro- 1,2, 4-triazol-3-il) amino] -N- { [ ( IR* , 2R* ) -2-hidrox ciclohexil ] metil } benzamida El procedimiento es como en el ejemplo 1, reemplazando la R ( + ) -ex- amino-buti rol actona en la etapa D por ( IR* , 2R* ) -2- ( aminometil ) ciclohexanol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 414 Ejemplo 4: 4- [ (5-oxo-l-fsnil- , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-3-il) amino] -N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3-furanil] benz mid .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3- ( tri fluor ome til ) f eni lhidr a zina en la Etapa B por fenilhidr azina . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 378 Ejemplo 5: (IR* , 2S* ) -2- ( { - [ (5-oxo-l-fenil- , 5-dihidro-lH-1 , 2 , -triazol-3-il) amino] benzoil} amino) ciclohexanocarboxilato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 4, reemplazando la ( + ) -a- amino -buti rol actona en la etapa D por el (lR*,2S*)-2-aminociclohexanocarboxil ato de etilo. Espectro de masa: ESI-MS: MH+ ' = 473 Ejemplo 6: (IR* ,2R*)-2-({4-[ (5-oxo-l-fenil-4 , 5-dihidro-lH-1 , 2 , -triazol-3-il ) amino } benzoil ] amino) ciclohexanocarboxilato de etilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 4, reemplazando la R ( + ) -OÍ- amino-buti rol actona en la etapa D por ( IR* , 2R* ) -2-aminociclohexanocarboxilato de etilo. Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 450 Ejemplo 7: N- (2-oxo-3-azepantil) -4- [ (5-oxo-l-fenil- , 5-dihidro-lH-l ,2,4-triazol-3-il) amino] benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 4, reemplazando la R (+) -a-amino-butirolactona en la etapa D por 3-amino-2-azepanona Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 407 Ejemplo 8: N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro- 1 H-inden-1-il] -4- [ (5-oxo-l-fenil-4 , 5 -dihidro- 1 H-l , 2 , 4-triazol-3-il) amino] benz mida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 4, reemplazando la R (+) -a-amino-butirolactona en la etapa D por ( IR, 2S ) -l-amino-2 , 3 -dihi dr o- ??-i nden- 2 - o 1 Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 428 Ejemplo 9: N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)-3-[ (5-oxo-l-fenil-4 , 5 -dihidro-lH-1 , 2 , 4-triazol-3-il) amino] benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 4-aminobenzoato de etilo en la etapa A por el 3-aminobenzoato de etilo, reemplazando la 3-( tri f luorome til ) fenilhidrazina en la etapa B por la f enilhidrazina, y reemplazando la R(+) -a-amino-butirolactona en la etapa D por ( IR, 2S ) -l-amino-2 , 3-dihidro - lH-inde -2'-ol Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 428 Ejemplo 10: N- [ ( 1 S , 2R) -2 -hidroxi - 2 , 3 -dihidro- 1H-inden-l-il] -3- [ (5-oxo-l- enil- , 5 -dihidro- 1H-1 ,2,4-triazol-3-il ) amino ] benzamida El procedimiento es como en el Ejemplo 9, reemplazando el ( IR, 2 S ) - 1 - amino- 2 , 3 -dihidro- lH-inden-2-ol en la etapa D por ( 1 S , 2 R ) - 1 - ami no - 2 , 3 - dihidro-lH-inden-2-ol Ejemplo 11: Clorhidrato de 4 - { [ 5 -oxo -1 - ( 2 -piridi 1 ) -4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4- triazol-3-il ] amino } -N- [ (3R) -2-oxo tetrahidro-3-furanil ] enzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3- ( trifluorometil ] fenil idrazina en la etapa B por 2 -hidr azinopiridina . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 381 Ejemplo 12: Clorhidrato de 4 - { [ 5 -oxo-1 - ( -piridi 1 ) - , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4 - triazol-3-il ] mino } -N- [ (3R) -2-oxo tetrahidro-3-furanil] benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 11, reemplazando la 2-hidrazinopiridina en la Etapa B por la 4-hidrazinopiridina .
Ejemplo 13: Trifluoroaceta to de 4- { [5-oxo-l- (2-piridil) -4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-3-il] mino }-N-[ (3) -2-oxo tetrahidro-3- tienil ) benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 11, reemplazando la R ( + ) -a- amino-buti rol ac tona en la Etapa D por ( 3R) -3-aminodi idro-2- ( 3H) -tiofenona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ ='397 Ejemplo 14: trifluoroacetato de N- [ (1S* , 2S*) -2- hidroxiciclohexil } -4- { [5-oxo-l- (2-pi idil) -4,5- dihidro-lH-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] amino }benz mida El procedimiento es como en el Ejemplo 13, reemplazando la ( 3R) -3-aminodihidro-2 ( 3H) - tiof enona en la Etapa D por ( 1S * , 2 S * ) -2 -ai inociclohexanol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 395 ' Ejemplo 15: trifluoroace a o de N- { [ ( IR* , 2R* ) -2- hidroxiciclohexil ] me til } -4- { [5-oxo-l- (2-piridil ) - , 5 - dihidro-lH-1 /2,4 ,-triazol-3-il) amino }benzamida .
El procedimien o es como en el Ejemplo 13, reemplazando la ( 3R) - 3 - aminodihi dro- 2 ( 3H ) - t i o f enona en la etapa D por (lR*,2R*)-2- ( aminometil ) ciclohexanol. Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 409 Ejemplo 16: N- { [ ( 1 S+ , 2R+) - 2 -hidroxi ci clohexi 1 ) me ti 1 } - 4- [ [5-oxo-l- (2-piridil) -4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4 -triado 1- 3-il) amino }benzamida El procedimiento es como en el ejemplo 13, reemplazando la ( 3R) - 3-aminodihidro- 2 - ( 3H) -tiof eno en la Etapa D por ( 1 S * , 2 R* ) - 2 - ( aminome ti 1 ) ci el o e ano 1.
Ejemplo 17: trifluoroacetato de N- (2-oxo-3-azepanil ) -4- { [ 5-oxo-l- (2-piridil)-4, 5 -di idro- 1H- 1 ,2, 4-triazol-3-il] amino }benzamida El procedimiento es como en el ejemplo 13, reemplazando la ( 3R) -3-aminodihidro-2 ( 3H) - tiofenona en la Etapa D por 3- amino- 2 - a z epanona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 408 Ejemplo 18: - { [ 1 - ( 3 -me ti I eni 1 ) -5 -oxo-4 , 5 -dihidro-1H-1 , 2 , 4 -dihidro- 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] amino } -N-[ (3R) -2-oxotetrahidro-3-furanil ] benzamida El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3- (tri flurometil ) hidrazina en la Etapa B por 1- ( 3-metilf enil ) hidrazina Espectro de masa: ESI-MS: MfT = 394 Ejemplo 19: 4 - { [ 1 - ( 3 -m ti 1 feni 1 ) -5 -oxo-4 , 5 -dihidro-1H-1 , 2 , 4- triazol-3-il ] amino } -N- [ (3R) -2-oxot trahidro-3-tienil] benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 18, reemplazando la R (+ ) -a-amino-butirolactona en la Etapa D por la ( 3R) -3-aminodihidro-2 ( 3H) -tiofenona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 410 Ejemplo 20: trifluoroacetato de N-[ (1S*,2S*) -2-hidroxiciclohexil] -4- { [1- (3-metilfenil ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] amino }benzamida El procedimiento es como en el Ejemplo 18, reemplazando la R ( + ) — OÍ-amino-buti rol actona en la Etapa D por ( 1S* , 2S* ) -2-aminociclohexanol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 408 Ejemplo 21: 4 - { [ 1- ( 3 -metilfenil ) -5 -oxo-4 , 5 -dihidro-1H-1 , 2 , 4-triazol-3- l] amino } -N- (2-oxo-3-azepanil) benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 18, reemplazando la R (+) -a- amino-buti rol actona en la Etapa D por 3-amino-2-azepanona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 421 Ejemplo 22 N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro- lH-inden-1-il] - { [1- (3-me il-fenil) -5 -oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2,4-triazol-3-il ] amino }benzamida El procedimiento es como en el Ejemplo 18, reemplazando la R ( + ) - - amino-buti rol actona en la etapa D, por ( IR , 2 S ) - 1 - amino - 2 , 3 - dihi dro - 1H- inden- 2 -ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 442 Ejemplo 23: - [ [ 1 - ( 3 , 5-dimeti 1 fenil ) -5 -oxo-4 , 5-dihidro-lH-1 , 2 , 4 - triazol - 3 - il ] -amino) -N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ] benzamida El procedimiento es como en el ejemplo 22, reemplazando la 1- ( 3-metilf enil ) hidrazina en la Etapa B por 1- ( 3 , 5 - dime t i 1 f eni 1 ) hidr a zina Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 455 Ejemplo 24: N- [ (IR , 2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il } -4- { [1- (4 -isopropilfenil) -5-oxo- , 5-dihidro-lH-1 ,2,4-triazol-3-il] amino Jbenzamida El procedimiento es como en el Ejemplo 22, reemplazando la 1- ( 3-metilf enil ) hidrazina en la Etapa B por 1- ( 4-isopropilf enil ) hidrazina . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 470 Ejemplo 25: 4 - { [ 1- ( 4 -me toxifenil ) -5 -oxo-4 , 5-dihidro-1H-1 , 2 , 4- triazol-3-il ] -amino}-N- [3R) -2-oxotetrahidro-3-furanil] benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3 - ( tri f1 urome ti 1 ) feni lhidra z ina en la etapa B por 1- ( 4-metoxifenil ) hidrazina . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 410 Ejemplo 26: 4 - { [ 1 - ( 4 -metoxifenil ) -5 -oxo- , 5 -dihidro-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] -amino }N- (2-oxo-3-azepanil) benzamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 25, reemplazando la R (+) -a-amino-butirolactona en la Etapa D por 3-amino-2-azepanona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 437.
Ejemplo 27: N- [ ( IR , 2S ) -1 -hidroxi - 2 , 3-dihidro- 1H-inden-2-il]-4-{ [1- (3-metoxifenil) -5-oxo- , 5-dihidro-1H-1 , 2 , 4- triazol-3-il ] amino } benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3- ( tri fluorometil ) fenilhidra zina en la Etapa B por 1 -( 3 -metoxi fenil ) hidra zina , y reemplazando la R ( + ) -a-amino-buti rol actona en la Etapa D por (IR, 2S) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: M-H~ = 456 Ejemplo 28: 4- { [ 1- ( 4-fluoro enil ) -5 -oxo-4 , 5 -dihidro-1H-1 , 2,4-triazol-3-il]amino}-N- [ (1R,2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l -il ] benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3- ( tri fluorornetil ) feni lhi dr a z ina en la Etapa B por 1- ( 4-fluorofenil ) hidrazina, y reemplazando la R (+ ) -a-amino-butirolactona en la Etapa D por ( IR, 2S )- l-amino-2 , 3 -dihi dro- 1H- inden- 2 -ol . ' Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 446 Ejemplo 29: trifluoroacetato de 4- {[ 1- (3-clorofenil) -5 -oxo-4 , 5-dihidro-lH-l ,2,4-triazol-3-il] amino } -N-[ (3R) -2-oxotetrahidro-3- ienil ] benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3- (trifluorometil ) fenilhidra zina en la Etapa B por 1- (3-clorofenil ) hidrazina, y reemplazando la R ( + ) -a-amino-buti rol actona en la Etapa D por ( 3 ) - 3 - aminodihidro-2 ( 3H ) - tio fenona .
Espectro de masa: ESI-MS: MH = 428 Ejemplo 30: 4 - [ [ 1 - (3 - clorofeni 1 ) -5 -oxo- , 5 - dihidro-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) amino } -N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3-furanil ] benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 29, reemplazando la ( 3R ) - 3 -aminodi i dro- 2 ( 3H ) - t i o fenon a en la Etapa D por la R ( + ) -a-amino-butirolactona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 414.
Ejemplo 31: N- [ (1S*,2R*) -2- (aminocarbóni 1 ) ciclopen il }-4-{ tl-(3-clorofenil) -5-oxo-4 , 5 -dinidro-1H-1 , 2 , - triazol-3-il ] amino } benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 29, reemplazando ( 3R ) - 3 - aminodih i dro - 2 ( 3H } - 1io f enona en la Etapa D por (lS*,2R*)-2-aminociclopentanocarboxamida . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 439 Ejemplo 32: 4 - { [ 1 - (3 -clorofenil ) -5 -oxo-4 , 5 -dihidro-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il] amino } -N- (2-oxo-3-azepanil) benzamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 29, reemplazando la ( 3R) -aminodihidro-2 ( 3H) -tiofenona en la Etapa D por 3-amino-2-azepanona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 441 Ejemplo 33: 4 - { 1 - [ 1 - (3 - clorofenil ) - 5 -oxo- , 5 -dihidro-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il] amino}-N- [ (IR, 2S) -1-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ] benzamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 29, reemplazando la ( 3R) -3-aminodihidro-2 ( 3H) - tiof. nona en la Etapa D por ( IR, 2 S ) - 1 - araino- 2 , 3 - dihi dro- 1H-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 460 Ejemplo 34: 4 - { [ 1 - (4 -clorofeni 1 ) -5 -oxo-4 , 5 -dihidro-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) amino] -N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3-furanil ] benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3 - ( tri fluorornetil ) feni lhi dra z ina en la Etapa B por 1- ( 4-clorofenil ) hidrazina . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 414 Ejemplo 35: 4- { [1- (4-clorofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] amino } -N- { [ (1S* , 2R*) -2-hidroxici clohexil ] metil } benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 34, reemplazado la R ( + ) -a-amino-butirolactona en la Etapa D por (1S*,2R*) -2- (aminometil ) ciclo exanol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 442.
Ejemplo 36: 4 - { [ 1 - ( 4 -clorofenil ) -5 -oxo- , 5 -dihidro-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] amino } -N- { [ (IR* , 2R*) -2-hidroxici clohexil ] metil } benzamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 34, reemplazando la R ( + ) -a- amino-buti rol actona en la Etapa D por (lR*.2R*)-2-( ami ometil ) ciclohexanol. Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 442.
Ejemplo 37: (1S* , 2S* ) - 2 - [ ( 4 - { [ 1 - ( 4 -Clorof nil ) -5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il] amino }benzoil) amino ] ciclohexanocarboxilato de etilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 34, reemplazando la R ( + )- OÍ- amino-buti rol actona en la Etapa D, por el (lS*,2S*)-2-aminociclohexanocarboxilato de etilo.
Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 482.
Ejemplo 38: (I * ,2S*)-2-[( —{ [1- (4-clorofenil) -5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il] amino }benzoil ) amino] ciclohexanocarboxilato de etilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 34, reemplazando la R ( + ) -a- amino-butirol actona en la Etapa D por el (lR*,2S*)-2-aminociclohexanocarboxilato de etilo.
Ejemplo 39: 4 - ( { [ 1 - (3 - clorofeni 1 ) -5 -oxo-4 , 5 - dihidro-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il] -amino } me il ) -N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l -il ] -benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando el 4-aminobenzoato de etilo en la Etapa A, por el 4- ( aminometil ) benzoato de etilo, reemplazando el 3- ( trifluorometil ) fenilhidrazina en la Etapa B por la 1- ( 3-clorofenil ) hidrazina, y reemplazando la R ( + ) -oí-amino-buti rol actona en la etapa D por el ( IR, 2S ) -l-amino-2 , 3-dihidro- lH-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 47-6 Ejemplo 40: 4 - ( { [ 1 - ( 3 - clorofenil ) -5 -oxo- 4 , 5 -dihidro-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] -amino }metil ) -N- [ (1S , 2R) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-l H-inden- 1 -il ] -ben z mida .
El procedimiento es el mismo como en el Ejemplo 39, reemplazando la ( IR, 2 S ) - amino- 2 , 3-dihidro- 1H-inden-2-ol en la etapa D por el (1S, 2R) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 476 Ejemplo 41: 4 - { [ 1 - ( 3 , 5 - diclorofenil ) -5 -oxo- 4 , 5 -dihidro-lH-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] -amino } -N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il] benz amida .
El procedimiento es como en el E emplo 43, reemplazando la 3 - ( tr i fluororne til ) f eni lhidr a zina en la Etapa B, por 1 - ( 3 , 5 -di el oro f eni 1 ) hi dr a zina , y reemplazando la R (+) - -amino-butirolactona en la etapa D por ( IR, 2 S ) - 1- amino- 2 , 3 - dihi dro- 1H- inden- 2 -ol .
Ejemplo 42: N- ( 2 -???-3-aze tidini 1 ) - 4 - ( { 5 - oxo- 1 - [ 3 -(triflurometil) fenil] -4 , 5 -dihidro-lH-1 ,2,4-triazol-3-il } amino) bénzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la R ( + ) - OÍ- araino-buti rol actona en la Etapa D por 3-amino-2-azetidinona .
Ejemplo 43: N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3-furanil ] -4- ( { 5-oxo-1- [3- (triflurometil) -fenil ] -4 , 5- dihid.ro- 1H-1 ,2,4-triazol-3-il }amino) benzamida .
Etapa A: 4- ({[ (etoxicarbonil) amino ] carbotiol } amino) benzoato de etilo. A una solución de 4-aminobenzoato de etilo (38.2g) en CH3CN (250ml) se le adiciona isotiocianato de etoxi carbonilo (30ml) y diisopropil etilamina (44.3 mi) . Después de la agitación por 12 horas a la temperatura ambiente, el precipitado que se forma se filtra y se lava con CH3CN y con Et20 y luego se seca al vacio con lo cual se obtiene el compuesto del titulo .
Etapa B: 4- ( { 5 -oxo-1 - [ 3 - (trifluorometil ) fenil ] - 4 , 5-dihidro-lH-l ,2, 4-triazol-3-il } amino) benzoato de etilo.
A una solución del producto obtenido en la Etapa A (49.45g) en dimetilformamida (300ml) se le adiciona en sucesión, 3- ( tri fluorometil ) fenilhidrazina (24ml), EDCl(63.8g) y diisopropiletilamina (32ml.) . La mezcla de reacción se agita por 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacia en HC1 acuoso al 10% (2L) y el producto se extrae con acetato de etilo (4 veces) . La fase orgánica se lava con una solución de HCl al 10 % (2 veces) y con agua saturada con NaCl . La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. El producto obtenido se disuelve en una solución de ácido tri fluoroacé tico en dioxano y se calienta a 50°C durante la noche. La fase orgánica se' concentra y el sólido obtenido se filtra, se lava con éter de etilo (3 veces) y se seca al vacio con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. Etapa C: ácido 4- ( { 5 -oxo-1 - [3 - (trifluorometil) fenil ] -4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-3-il } amino) benzoico .
A una solución del producto obtenido en la Etapa B (33g), en una mezcla de metanol/ tetrahidrofurano (500 ml/500 mi) se le adiciona una solución de hidróxido de litio (24.9g), en agua (100ml.) . La mezcla de reacción se agita por 12 horas a 50°C y luego se concentra, y la fase acuosa se acidifica con HCl concentrado. El precipitado que se forma se filtra y luego se lava con agua y se seca al vacio con lo cual se obtiene el compuesto del titulo.
Etapa D: N- [ (3R) -2 -oxotet rahidro-3-furanil J - 4 - ( [5-oxo-l - [3- (triflurometi 1 ) -fenil ] -4 , 5 -dihidro-lH-1,2,4 -tri azol -3-il } amino) benzami da .
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (2.65g), en dimetil formamida (20ml) se le adiciona el clorhidrato de 1 - ( 3 -dime ti 1 aminopropi 1 ) - 3 -etilcarbodiimida (EDC1) (2.08g), azabenzoni trilo (198 mg) , . diisopropiletilamina ) (1.27ml), y R( + )-a-aminobutirolactona (lg) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacia en HCl acuoso al 10 % (150 mi) . El precipitado que se forma se filtra y se lava con agua, se vacia al vacio y se purifica mediante cromatografía rápida de fase normal (CH2CI2, 90/EtOH 10) . El producto obtenido se vacía en sulfóxido de dimetilo, luego se vacía en HCl acuoso al 10% (150ml), se filtra y se lava con agua y se seca al vacío con lo que se obtiene el compuesto del tí tulo . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 448 Ejemplo 44: N- (2-oxotetrahidro-3-furanil) -4- ( { 5-oxo-1- [3- (triflurometil) fenil] - , 5-dihidro-lH-l ,2,4-triazol-3-il } amino) benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la R ( + ) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por oí-aminobutirolactona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 448 Ejemplo 45: N- [ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil ] -4- ( { 5-oxo-1- [3- triflurometil) -fenil ] -4 , 5-dihidro-lH-l ,2,4-triazol-3- } amino) benzamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 43, reemplazando la R ( + ) -OÍ- aminobutirolactona en la Etapa D por S ( - ) -a- aminob tirol ac tona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 448 Ejemplo 46: N- [ (3S) -2-oxote rahidro-3- tienil ] -4- ( { 5-oxo-1- [3- (tri lurometil) -fenil] -4 , 5-dihidro-lH- 1 , 2 , 4 -triazol-3-il} amino) benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la R ( + ) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por la ( 3 S ) - 3 - amino dihi dro- 2 ( 3H ) - t i o f enona .
Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 464 Ejemplo 47: N- ( 2 -oxo- 3 -pirrolidinil ) - 4 - ( { 5 - oxo-1 - [ 3 -triflurometil) fenil] -4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-3-il } amino) benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la R ( + ) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por 3-amino-2-pirrolidinona .
Ejemplo 48: N- [( 4R) -3- oxoi soxazol idini 1 ] - -({ 5 -oxo -1 -[3- (triflurometil) fenil] -4 , 5-dihidro-lH-l ,2,4-triazol-3-il }benzai?.ida .
El procedimiento es como en el ejemplo 43, reemplazando la R ( + ) - -aminobutirolactona en la etapa D por la (R) -4-amino-3-isoxazolidinona .
Ejemplo 49: N- (2-oxo-3-pi e idil) -4- ( { 5 -oxo-1- [3-(triflurometil) fenil] -4 , 5 -dihidro-lH-1 , 2 , -triazol-3-il } amino) benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la R ( + ) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por la 3-amino-2-piperidinona .
Ejemplo 50: N- ( 2 -oxo- 3 -azepani 1 ) - - ( { 5 -oxo-1 - (trifluorometil) fenil ] -4 , 5-dihidro-lH-l , 2 ,4-triazol-3-il } amino) benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la R ( + ) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por la 3 - ami no- 2 - a z ep anona .
Ejemplo 51: N- [ (1R,2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-1 -il ] -4- ({5-oxo-l- [3- ( tri luorome il) fenil]- , 5-dihidro-lH-l ,2,4-triazol-3-il} amino) -benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43 reemplazando la R (+ ) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por (IR, 2 S ) - 1- amino- 2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 494 Ejemplo 52: N- [ (1S , 2R) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro- 1H-inden-l-il ] -4- ({5-oxo-l- [3- ( trifluorometil) fenil ] - , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4- triazol-3-il } amino) -benzamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 43, reemplazando la R ( + ) -a- aminobutirolac t ona en la Etapa D por la ( 1S , 2R) - 1-amino- 2 , 3- dihi dr o- lH-inden- 2 -ol . Espectro de masa: ESI-MS: M-H = 494.
Ejemplo 53: N- ( 3-hidroxi -2-piridil ) - 4 - ({5-oxo-l- [ 3 -tri luorometil) fenil ] -4 , 5 -dihidro-lH-1 ,2,4-triazol-3-il } amino) benzamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 43, reemplazando la R(+) -a-aminobutirolactona en la Etapa D, por 2-amino-3-piridinol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 457.
Ejemplo 54: N- (S-cloro-2-hi droxifeni 1)— 4— ({5- o o — 1 -[3- (tri lurometil) difenil] - , 5-dihidro-lH-l ,2,4-triazol-3-il} amino) benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la R ( + ) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por 2-amino-4-clorofenol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 490.
Ejemplo 55: 4 - {metil [ 1- ( 3-me tilfenil ) -5 -oxo-4 , 5 -dihidro-lH-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] -amino } -N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3- uranil ] benzamida .
El procedimiento es como en las Etapas A y B del Ejemplo 43, el producto obtenido en la etapa B se somete a metilación bajo condiciones convencionales para obtener 4- (metil { 5-oxo-l- [ 3- (triflurometil ) fenil] -4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il } amino ) benz oato de etilo; el procedimiento se continúa como en las etapas C y D del Ejemplo 43.
Ejemplo 56: N- [ ( IR , 2S ) - 2 -hidroxi - 2 , 3-dih i dro- 1 H-inden-l-il] -4-{ [1- (3-nitrofenil) -5-oxo- , S-dihidro-lH-l^^-triazol-S-il] amino } benzamid .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3- ( trifluorometil ) fenilhidrazina en la Etapa B por la 1 - ( 3 -ni tro feni 1 ) hi dr a z ina , y reemplazando la R(+) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por (IR, 2S) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-ol .
Ejemplo 57: 4 - ( { 1 - [ - (aminosulfoni 1 ) fenil ] -5 - oxo- 4 , 5 -dihidro-lH-1 , 2 , -triazol-3-il lamino) -N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] benzamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 43, reemplazando la 3- ( tri fluorometil ) fenilhidrazina en la etapa B, por 4-hidrazinobencenosulfonamida y reemplazando la R ( + ) - -aminob tirolactona en la Etapa D por (IR, 2S) -l-amino-2, 3 -dihidro- lH-inden- 2 -ol . Espectro de masa: ESI-MS: M-H = 505.
Ejemplo 58: ácido 4 - { 3 - [ 4 - ( { [ ( IR , 2 S ) -2 -hidroxi-2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il ] amino }carbonil) añil ino] -5-oxo- , 5-dihidro-lH-l , 2 , -triazol-l-il Jbencenosufónico.
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3- (trifluorometil ) fenilhidrazina en la Etapa B por el ácido 4-hidrazinobencenosulfónico, y reemplazando la R (+ ) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por ( IR, 2S ) -l-amino-2 , 3-dihidro-lH~inden-2~ ol .
Ejemplo 59: N- [ (1R,2S) -2 -hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] -4- ( {5-oxo-l- [5- (triflurornetil) -2-piridil] -4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4 - triazol-3-il } -amino) benzamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 43, reemplazando la 3- ( trifluorometil ) fenilhidrazina en la Etapa B por 2 -hid a zino- 5 -(trifluorometil ) piridina, y reemplazando la R( + )-oc-aminobutirolactona en la Etapa D por ( IR, 2 S ) - 1 -amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 497 Ejemplo 60: N- [ ( IR , 2 S ) -2 -hidroxi-2 , 3 -dihidro- 1H-inden-l-il] -4-{ [1- (2-naftil) -5-oxo-4 , 5 -dihidro- 1H-l,2,4-triazol-3-il) amino }benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, reemplazando la 3 -{ tri fluorometil ) fenilhidr a z ina en la Etapa B por la 1- ( 2-naftil ) hidrazina, y reemplazando la R (+ ) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por ( IR , 2 S ) - 1 - amino - 2 , 3 - dihi dro- 1H- inden- 2 - ol .
Ejemplo 61: N- [ ( IR , 2 S ) -2 -hi d oxi - 2 , 3 -di hi dro - 1 H-inden-l-il] -4-{ [5-oxo-l- (2-quinolil}-4 , 5 -dihidro- 1H-l,2,4-triazol-3-il} amino } benzamida .
El procedimiento es como en el Ejemplo 43, remplazando la 3- ( ri flúororne til ) fenilhi dra z ina .en. la Etapa B por la 2 -hi dr a zinoquinoli na , y reemplazando la R ( + ) -a-aminobutirolactona en la Etapa D por el (IR, 2 S ) -l-amino-2, 3-dihi dro-??-inden-2-ol.
Ejemplo 62: - { [ 1 - (1 , 3-benzo tiazol-2 -il ) -5 - oxo- 4 , 5 -dihi dro- 1H-1 , 2 , -triazol-3-il] -amino } -N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2 ,3-dihidro-lH-inden-l-il] benz amida .
El procedimiento es como en el ejemplo 43, reemplazando la 3 - ( tri fluo orneti 1 ) f eni lhi dr a zina en la Etapa B por 2-hidr'azino-l, 3-benzotiazol, y reemplazando la R ( + ) -a- aminobutirolactona en la Etapa D por (IR, 2S) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: M-H = 483.
Ejemplo 63: 5 - [ 4 - ( { [ ( 1 S , 2R) -2 -hidroxi - 2 , 3 -dihi dro- 1H-inden-l-il] amino}metil) -anilino] -2-fenil-2, 4 -dihidro -3H-l,2,4-triazol-3-ona.
El procedimiento es como en el Ejemplo 76, reemplazando el ácido 4 - ( { 5 - ox o- 1 - [ 3 - ( trifluor omet il ) fenil] -4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-'3-il } amino ) benzoico en la Etapa A (que se obtiene en la Etapa C del ejemplo 43) por el ácido 4 - [ (5-oxo-l-fenil- 4, 5-dihidro-lH-l,2, 4-triazol-3-il ) amino] benzoico (obtenido en la Etapa C del Ejemplo 4) , y reemplazando la R (+) -a-aminobutirolactona en la Etapa C por ( 1 S , 2R) - 1 - amino- 2 , 3 -dihi dro- 1H- inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 414.
Ejemplo 64: trifluoroacetato de 5 - [ 4 - ( { [ ( IR, 2 S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] amino} metil) -anilino] -2-fenil-2, -dihi dro-3H-l ,2,4-triazol-3-ona.
El procedimiento es como en el Ejemplo 63, reemplazando el ( 1 S , 2 R ) - 1 - amino- 2 , 3 -dini dro- lH-inden-2-ol en la Etapa C por (IR, 2 S ) - 1 - amino- 2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 414.
Ejemplo 65: trifluoroace ato de ( IR* , 2S* ) -2- [ ( 4 - { [ 1 - (3-metilfenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-3-il ] amino } bencil ) amino ] ci clopentanocarboxamida .
El procedimiento es como en el ejemplo 76, reemplazando el ácido 4- ( {5-oxo-l- [3-trifluorómetil) fenil] -4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-3-il } amino ) enzoico en la Etapa A (obtenido en la Etapa C del ejemplo 43) por el ácido 4- { [ 1- (3-metilf enil) -5-???-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-3-il] amino } -benzoico (obtenido en la Etapa C del ejemplo 18) , y reemplazando la R ( + ) -a-aminobutirolactona en la Etapa C por ( IR* , 2S * ) -2-aminoci clopent anocarboxami da . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 407.
Ejemplo 66: trifluoroace tato de 5- [ 4- ( { [ (IR* , 2R* ) -2-hidroxiciclohexil] amino } me il) anilino] -2- (3-metilfenil) -2 , -dihidro-3H-l ,2,4-triazol-3-ona.
El procedimiento es como en el Ejemplo 65, reemplazando el (lR*,2S*)-2-aminoci el opentanocarboxamida en la Etapa C por ( IR* , 2R* ) -2-aminociclo e anol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 394.
Ejemplo 67: trifluoroaaetato de 3 - [ ( 4 - { [ 1 - ( 3 -metilfenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l ,2,4-triazol-3-il] amino } bencil ) amino] -2-azepanona.
El procedimiento es como en el Ejemplo 65, reemplazando el (lR*,2*)-2-aminociclopentanocarboxamida en la Etapa C por 3-amino-2-azepanona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 407.
Ejemplo 68: 5 - { 4 - [ ( 5 -ace ti 1 -2 -hidroxianilino) metil ] ani lino } -2 - (3 -me ilfenil ) -2,4-dihidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona .
El procedimiento es como en el Ejemplo 65, reemplazando la (lR*,2S*)-2-aminociclopentanocarboxamida en la Etapa C por l-(3-amino-4-hidroxifenil ) etanona. Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 430 Ejemplo 69: 5 - { 4 - [ ( 5 - cloro - 2 -hi droxianilino ) me il ] anilino}-2- (3-metilfenil) -2 , -dihidro-3H) -1,2,4-triazol-3-ona.
El procedimiento es como en el ej empl o reemplazando la ( IR* , 2S* ) aminociclopentanocarboxamida en la Etapa C por amino-4-clorofenol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 422.
Ejemplo 70: trifluoroacetato de 5 - [ 4 - ( { [ (IR , 2 S ) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] amino}metil) -anilino] -2- (3-metilfenil) -2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona .
El procedimiento es como en el Ejemplo 65, reemplazando la (lR*,2S*)-2-aminociclopentanocarboxamida en la Etapa C por (IR, 2S) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 428.
Ejemplo 71: tri fluoroacetato de 3- [ ( 4 - { [ 1 - ( 3 -clorofenil) -5 -oxo- , 5 -dihidro-??- 1 ,2,4-triazol-3-il ] amino } -bencil) amino ] -2-azepanona .
El procedimiento es como en el ejemplo 76, reemplazando el ácido 4- ( { 5-oxo-l- [3- ( trifluorome il ) fenil] -4, 5-dihidro-lH-l,2, 4-triazol-3 -il } mino ) benz oi co en la etapa A (obtenido en la Etapa C del ejemplo 43) por el ácido 4-{ [l-(3-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-3-il) amino} -benzoico (obtenido en la Etapa C del ejemplo 29) , y reemplazando la R(+)-a-aminobut i rol a c t ona en la Etapa C por la 3-amino-2-a z ep anona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 427.
Ejemplo 72: trifluoroace tato de 2- (3-clorofenil) -5-[ - ( { [ (1S , 2R) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ] amino } metil ) anilino] -2 , -dihidro-3H-l ,2,4-triazql-3-ona El procedimiento es como en el Ejemplo 71, reemplazando la 3-amino-2-azepanona en la Etapa C por (1S, 2R) -1- amino- 2, 3-dihidro-lH-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 448.
Ejemplo 73: trifluoroace tato de 2- (3-clorofenil) -5-[4- ( { [ (1R,2S) -2-hidroxi-2 , 3 -dihidro- lH-inden- 1 -il ] amino } metil ) anilino]-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3 -ona .
El procedimiento es como en el Ejemplo 71, reemplazando la 3-amino-2-azepanona en la Etapa C por ( IR, 2S ) -l-amino-2 , 3-dihidro-lH~inden-2-ol. Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 448.
Ejemplo 74 trifluoroacetato de 2 - ( 4 -clorofeni 1 ) -5 - { 4 -[ (2-hidroxianilino) me til ] anilino } -2 , 4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona.
El procedimiento es como en el Ejemplo 76, reemplazando el ácido 4- ( { 5-oxo-l- [3- ( tri fl or ometil ) fenil] -4, 5-di idro-lH-l, 2, -triazol-3 -il ) amino ) benz oi co en la Etapa A (obtenido en la Etapa C del Ejemplo 43) por el ácido 4-{ [l-(4~ clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l,2, 4-triazol-3-il] amino } -benzoico (obtenido en la Etapa C del ejemplo 34} y reemplazando la R(+)-a-aminobutirolactona en la Etapa C por 2 -aminofenol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 408.
Ejemplo 75: trifluoroacetato de 5- [ - ( Ibencil-[ (1 S* , 2S* ) -2 -hidroxiciclohexil ] amino }metil) anilino] -2- (4 -clorofenil) -2 , 4-dihidro-3H-l , 2 , 4 - triazol -3 -on .
El procedimiento es como en el ejemplo 74, reemplazando la 2-aminofenol en la Etapa C por (lS*,2S*)-2- (bencilamino ) ciclohexanol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 504.
Ejemplo 76: clorhidrato de 5- [4- ( {¦[ (3R) -2-oxotetrahidro-3-furanil ] amino (metil) nilino] -2- [3- ( trifluorometil) enil ] -2 , -dihidro-3H-l , 2 , 4- triazol-3-ona .
Etapa A: N-metoxi -N-metil -4- ( [ 5-oxo-l - [3- (t ifluorometil) fenil -4 , 5-dihidro-lH-l ,2, 4-triazol-3-il) amino) benz amida .
A una solución del producto que se obtiene en la Etapa C del ejemplo 43, (12.2 g), en dimetil formamida (100ml) se le adiciona EDC1 (9.63g), azabenzotriazol (4.57 g), di i sopropil eti 1 amina (8.7 mi) y clorhidrato de N, O-dime tilhidroxilamina (4.9g) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a la temperatura ambiente y luego se vacia en HCl acuoso al 10% (150 mi) . El precipitado que se forma se filtra, se lava con agua y se seca al vacio con lo cual se obtiene el compuesto del titulo.
Etapa B: 4 - ( [5 -oxo -1 - [3 - (tri flúorometil) fenil]-4 r 5 -dihidro-lH- 1 , 2 , 4 -triazo1-3 -il ) amino) benz aldehido .
A una solución del hidruro de litio y aluminio (1M) en tetrahidrofurano (50ml.) se le adiciona en porciones, una solución del compuesto obtenido en la Etapa A en te trahi drofurano (100 mi) bajo una atmósfera inerte y a -40°C. Después de la agitación por hora a -40°C, la mezcla de reacción se trae a 0°C hasta que el material de partida haya desaparecido completamente y .luego se enfria a -10°C, y el exceso del agente de reducción se destruye mediante la adición de agua lentamente. El producto esperado se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego se lava con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora al vacio con lo cual se obtiene el compuesto del titulo.
Etapa C: clorhidrato de 5- [4- ( { [ (3R) oxotetrahidro-3-furanil ] amino } me til ) anilino ] -2 - [3 -(trifluorometil) fenil } -2 , 4-dihidro-3H-l , 2 r 4-triazol 3-ona .
A una solución del producto obtenido en la Etapa B (2g) , en diclorometano (20ml.) se le adiciona R(+)-a-aminobutirolactona (870 mg) y boro idruro de sodio (2.43 g) a la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción luego se agita a la temperatura ambiente hasta que el material de partida hay desaparecido completamente. La mezcla de reacción luego se concentra y se vacia en acetato de etilo, y el exceso del agente de reducción se destruye mediante la adición de la solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se lava con agua y luego con la solución de cloruro de sodio acuosa saturada, luego se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacio. El residuo obtenido se vacia en una solución de HC1 4M en dioxano, se evapora a sequedad y seca al vacio; luego se tritura en acetato de etilo, se filtra y se seca al vacio con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 434.
Ejemplo 77: clorhidrato de 5 - [ 4- ( { [ ( 4R) -3-oxoisoxazolidinil ] amino } metil ) anilino] -2- [3-( triflurometil) fenil] -2 , 4-dihidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona .
El procedimiento es como en el ejemplo 76, reemplazando la R (+ ) -a-aminobutirolactona en la Etapa C por (R) -4 -amino-3-i soxazolidinona , Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 435.
Ejemplo 78: 3- { [ 4 - ( { 5-oxo-l - [ 3- ( trifluorometil ) fenil] -4 , 5-dihidro-lH-l , 2 , 4-triazol-3-il } amino) bencil ] amino } azepanon .
El procedimiento es como en el Ejemplo 76, reemplazando la R(+) -a-aminobutirolactona en la Etapa C por 3-amino-2-azepanona . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 461.
Ejemplo 79: trifluoroace tato de ( IR* , 2S * ) -2 - { [ 4 - ( { 5 -oxo-1- [3- (tri luorometil) fenil] - , 5-dihidro-lH-l ,2,4-triazol-3-il} amino) bencil ] amino } ciclopentanocarboxamida . El procedimiento es como en el Ejemplo 76, reemplazando el R ( + ) -o¡- aminobu irolactona en la Etapa C por ( IR* , 2S * ) -2-aminoci el opent anocarboxamí da . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 461.
Ejemplo 80: trifluoroace tato de 5- [ 4- ( { [ (IR* , 2R*) -2-hidroxici clohexil ] amino } metil ) anilino] -2- [3-(trifluorometil) fenil] -2 , -dihidro-3H-l ,2,4-triazol- 3-ona .
El procedimiento es como en el Ejemplo 76, reemplazando la R ( + ) -a-aminobutirolactona en la Etapa C por ( IR* , 2R+ ) - 2 - ami noc i el oh exanol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 448 Ejemplo 81: trifluoroace tato de ( IR* , 2S* ) -2- { [ - ( { 5 -oxo-1- [3- ( trifluorome il) fenil] -4 , 5-dihidro-lH-l ,2,4-triazol-3-il} amino) bencil ] amino } ci clohexanocarboxamid .
El procedimiento es como en el Ejemplo 76, reemplazando la R ( + ) -a-aminobutirolactona en la Etapa C por ( IR* , 2 s *)- 2 - aminoci clohexanocarboxamida . .Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 475.
Ejemplo 82: trifluoroace tato de 5- (4- { [ (3-hidroxi-2-piridil ) mino ] me til } anilino ) -2- [ 3 - ( trifluorometil ) fenil] -2 , 4 -dihidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona .
El procedimiento es como en el Ejemplo 76, reemplazando la R ( + ) - a-aminobutirolactona en la Etapa C por 2-amino-3-piridinol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 443.
Ejemplo 83: trifluoroacetato de 5- [4- ( { [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden- 1 -il ] amino }metil ) -anilino] -2- [ 3- ( trifluorometil ) fenil ] -2 , -dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona.
El procedimiento es como en el ejemplo 76, reemplazado la R(+) -a-aminobutirolactona en la Etapa C por (IR, 2S) -1- amino -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ol . Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 482.
Ejemplo 84: tri luoroacetato de 5 - [ 4 - ( { bencil - (1S* ,2*) -2-hidroxiciclohexil ] amino }me til) anilino] -2- [3- (trifluorometil) fenil } -2 , 4 -dihidro-3H-l , 2,4-triazol-3-on .
El procedimiento es como en el ejemplo 76, reemplaza la R(+) -a-aminobutirolactona en la Etapa C por (lS*,2S*)-2- (benci lamino) ciclohexano. Espectro de masa: ESI-MS: MH+ = 538.
ESTUDIO FARMACOLOGICO EJEMPLO A: Medición Del efecto en la toma de alimentos en ratones istar que han ayunado por 24 horas .
Los productos de la invención son probados in vivo en ratones Wistar sometidos a una restricción de dieta por 24 horas, con el fin de probar la influencia del mismo en la toma de alimentos. Los animales que se usan son ratones Wistar machos (275-300 g) Los ratones son colocados en recipientes individuales que se fijan con un piso con rejillas y con un acceso libre para el alimento y el liquido. Los animales se mantienen en las divisiones del animal bajo condiciones controladas de temperatura, humedad y luz por un periodo de 6 dias antes de llevar a cabo las pruebas. Los experimentos son resumidos como sigue: ==> D-l al tiempo T = 0: Ayuno de los ratones empezando en la mañana. = D 0 al tiempo T = 0: animales tratados con el compuesto bajo prueba, el grupo de control tiene el portador (DMSO al 10 % + Solutol HS 15 al 10%) = D 0 al tiempo T = 1 hora después del tratamiento: Re introducción de alimento, los platos se llenan con alimento y se pesan antes de reemplazar en cada uno de sus recipientes . = D O al tiempo T = 2 horas después del tratamiento: Primera medición de la toma de alimentos . => D O al tiempo T = 3, 4, 5 y 7 horas después del tratamiento: Medición acumulativa de la toma de alimentos. Los compuestos de prueba se disuelven, inmediatamente antes de usarse, en DMSO al 10% * Solutol HS 15 al 10%, como una función de su solubilidad, y son administrados intra-peritonealmente (IP) a una dosis de 5 a 7.5 mg/kg y en volumen de 2.0 ml/kg.
Resultados^ Los compuestos de la invención muestran un porcentaje de inhibición muy buena de la toma de alimentos: el porcentaje de inhibición de la toma de alimentos en el grupo tratado con relación al control de toma de alimentos que consiste del portador se calcula para cada uno de los puntos en cada tiempo (2, 3, 4, 5 o 7 horas después del tratamiento) y se analiza por medio de un solo factor (factor: tratamiento) prueba de ANOVA.
EJEMPLO B: Medición de la afinidad In vltro para los receptores de NPY La capacidad de los compuestos de la invención para enlazar a los receptores de NPY se mide en varias lineas de células, cada una expresando uno de los sub-tipos del receptor estudiados. Los experimentos de enlazamiento de competencia se lleva a cabo usando el péptido [125I]-PYY como el radioligando a concentraciones que varían de 15 a 65pM. La fracción no específica se mide en la presencia de una concentración de 1 µ? de NPY. Las células son incubadas por un periodo con un intervalo de 1 a 2 horas dependiendo de las líneas, y la radioactividad se recoge después de la filtración sobre un filtro GF/C tratado con PEI al 0.1% antes de que sea medido.
Resultados : Los resultados se expresan como ICso- Los compuestos de la invención parecen ser capaces de desplazar significativamente el ligando de referencia: los valores de IC50 varían de unos pocos nanomoles a algunos cientos de nanomoles.
EJEMPLO C : Estudio de toxicidad aguda.
La toxicidad aguda se evalúa después de la administración oral de dosis incrementadas del compuesto de prueba para los grupos que contienen cada uno 8 ratones (26 ± 6 gramos) . Los animales se observan a intervalos regulares en el curso del primer día y diariamente por dos semanas siguiendo el tratami ento . La toxicidad de los compuestos de la invención parece ser muy baja.
EJEMPLO D : Composición farmacéutica La formulación para la preparación de 1000 tabletas comprende cada una, una dosis de 10 mg -de- N- [ ( 3R) - 2-oxotetrahidro-3-furanil] -4-({5-oxo-l-[3- (trifluorometil ) fenil] -4, 5 - dihidro- 1H- 1 , 2,4-triazol-3-il } amino) benzamida (Ejemplo 43) .
Compuesto del Ejemplo 43 lOg Hidroxipropil celulosa 2g Almidón de trigo lOg Lactosa lOOg Estearato de magnesio 3g Talco 3g

Claims (11)

REIVINDICACIONES .
1. -Los compuestos de la fórmula (I) : Ri y R2 en donde cada uno independiente del otro, representa un átomo de hidrógeno, o un grupo de alquilo substituido o insubstituido, un grupo de alquenilo substituido o insubstituido, un grupo de alquinilo substituido o insubstituido, un grupo de arilo substituido o insubstituido, un grupo de heteroarilo substituido o insubstituido, un grupo cicloalquilo substituido o insubstituido, o un grupo heterocicloalquilo substituido o insubstituido, quedando entendido de que al menos uno de los grupos de Ri y R2 es diferente a un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo substituido o insubstituido, un grupo de alquenilo substituido o insubstituido, un grupo de alquinilo substituido o insubstituido , un grupo de arilo substituido o insubstituido, un grupo de heteroarilo substituido o insubstituido, un grupo de cicloalquilo substituido o insubstituido , o un grupo de heterocicloalquilo substituido o substituido, R representa un grupo de la fórmula (II) : en donde W representa un enlace o una cadena de alquileno que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y b representa un mono- o poli-ciclico , aromático o no-aromático, grupo que contiene de 3 a 10 átomos del anillo, el cual puede incluir de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y que contiene al menos un oxo, -COR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, alcoxi, amino, al quil amino , o dialquilamino ) o un subs ti tuyente de hidroxi, y el cual puede contener una o más insaturaciones y/o uno o más substituyentes (en adición al oxo, COR o un grupo de hidroxi como se ha definido antes) seleccionado de alquilo, alcoxi, arilo, arilaquilo y átomos de halógeno. • R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, • A representa un grupo seleccionado de —?2- -??- A2-, -A2-A1- y -A1-A2-A1-, en donde Ai es un grupo de alquileno, alquenileno, o alquinileno, y A? representa un grupo de fenileno substituido o insubs tituido , un grupo de naftileno substituido o insubstituido, un grupo de ci cloal quil eno substituido o insubs ituido, un grupo heteroarxleno substituido, o un grupo de heterocicloalquileno substituido o insubstituido, • V representa un enlace o un grupo -CH2-, -C0-, -CS-, -CH2-NH, o -CH=N, o V y R3 juntos con el grupo -A-, y -Ñ-R4 .que tienen a los mismos, forman un grupo -A-CH=N-R,a, tando entendido que, - el termino "alquilo" significa un grupo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término "alquileno" significa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término "alquenilo" significa un grupo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, de 1 a 3 dobles enlaces, el término "alquenileno" significa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces, el término "alquinilo" significa un grupo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 triples enlaces, el término "alquinileno" significa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 triples enlaces, el término ¾arilo" significa un grupo f enilo, naftilo, bifenilo, dihidronaftilo , o tetrahidronaftilo, el término "heteroarilo" significa un grupo mono-o bi-ciclico insaturado parcialmente o insaturado que tienen de 5 a 11 miembros en el anillo, que contiene de 1 a 4 he teroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, los términos "fenileno" y "naftileno" significan los radicales naftilo y fenilo bivalentes, respectivamente , el término "heteroarileno" significa un radical de heteroarilo bivalente, el heteroarilo siendo como se ha definido antes, el término "heterocicloalquilo" significa un grupo mono- o bi-ciclico saturado que tiene de 4 a 11 miembros en el anillo, que contiene de 1 a 4 he teroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y zufre, - el término "heterocicloalquileno" significa un radical bivalente mono- o bi-cíclico saturado que tienen de 4 a 11 miembros en el anillo, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. - el término "cicloalquilo" significa un grupo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono , - el término " ci cloalquil eno" significa un grupo cíclico bivalente saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, la expresión de "substituido" se . aplica a .los términos de varilo" o "heteroarilo" que significa que aquellos grupos están substituidos en su fracción cíclica por de 1 a 5 substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de (C1-5) lineal o ramificado, alcoxi de (Ci_s) lineal o ramificado, halógeno, hidroxi, lineal o perhaloalquilo de (Ci-6) lineal o ramificado, nitro, amino, (insubstituido o substituido por uno o dos grupos' seleccionados de alquilo de (Ci_6) lineal o ramificado, arilo y he teroarilo ) , acilo de (Ci-ß) lineal o ramificado, aminocarbonil o ( opci onalment e substituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos de alquilo de (Cj-6> lineal o ramificado, acilamino de (Ci-6) lineal o ramificado, alcoxi-carbonilo de (Ci_6) lineal o ramificado, formilo, carboxi, sulfo, sulfino, sulfamoilo, nitrilo, amino- alquilo de (Ci-6) lineal o ramificado ( opcionalmente substituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos de alquilo de (Ci-e) lineal o ramificado, tioalquilo de (Ci_s) lineal o ramificado (opcionalmente substituido en el átomo de azufre, por un grupo de alquilo de (Ci-6) lineal o ramificado, e hidroxialquilo (opcionalmente 'substituido en el átomo de oxigeno por un grupo de alquilo de (Ci_6) lineal o ramificado, la expresión "substituida" se aplica a los términos de "alquilo", "alquenilo" o "alquinilo" que significa que aquellos grupos pueden estar substituidos por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, cicloalquilo substituido o insubs ti tuido , arilo substituido o insubstituido, heteroarilo substituido o insubstituido, heterocicloalquilo substituido o insubstituido, y átomos de halógeno, la expresión "substituido" se aplica a los términos de "fenileno", "naftileno" o "het eroaril eno" que significa que aquellos grupos están substituidos por de uno a tres grupos diferente o idénticos seleccionados de alquilo de (Ci-ß) lineal o ramificado, alcoxi de (Ci-6) lineal o ramificado, halógeno, hidroxi, lineal o perhaloalquilo de (Ci_6) lineal o ramificado, nitro, amino ( insubsti tuido o substituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de (??-ß) lineal o ramificado, arilo y he teroarilo ) , acilo de (Ci-e) lineal o ramificado, foritiilo, carboxi, alcoxi-carbonilo de (Ci-ß) lineal o ramificado, aminocarboni lo ( opcionalmente substituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos de alquilo de (Ci-6) lineal o ramificado) , acilamino de (Ci-e) lineal o ramificado y nitrilo, sus enantiómeros , dias teroisómeros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
2. -Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1, en donde A representa un grupo de fenileno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, y las sales de adición del mismo, con una ácido o una base aceptable farmacéuticamente.
3. -Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad a las reivindicaciones 1 y 2, en donde Ri representa un átomo de hidrógeno, y R2 representa un grupo de arilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, y las sales de adición del mismo con una base o un ácido aceptable farmacéuticamente.
4. -Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad a las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 representa un grupo de la fórmula (II' ) : en donde n es 0, 1, 2, o 3, y X representa un átomo de oxigeno o de azufre,, y en este caso Y representa un grupo CH2 o X representa un grupo NH y en este caso Y representa un grupo CH2 o un átomo de oxigeno, sus enantiómeros , dias tereoisómeros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base aceptable farmacéuticamente .
5. -Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad a cualquiera de las rei indicaciones 1 a 3, en donde R4 representa un grupo de la fórmula (II") : (II") en donde m es 0, 1, o 2, y Z representa un grupo de amino o de h'idroxi, y C representa un anillo de 6-miembros aromático, opcionalmente substituido, el cual puede contener de 1 a 3 átomos de nitrógeno, sus enantiómeros , di as te reoi someros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base aceptable farmacéuticamente .
6. -Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad a las rei indicaciones 1 a 5, en donde V representa un grupo CO o CH2, sus enantiómeros o di as ter eoi s ómero s , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base aceptable farmacéuticamente.
7. -Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y 6 que son: " N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3-furanil]-4- ( {5-oxo-l- [3 - (triflurometil ) fenil] -4, 5dihidro-lH- 1, 2, 4,triazol-3-il} amino ) benz amida " 4- { [1- ( 3 -meti lfenil) -5-oxo-4, 5-dihidro- 1H- 1 , 2,4- triazol-3-il] amino } -N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3- furanil] benz amida " 4-{ [1- (3-metilf enil) -5-oxo-4, 5 -dihidro- 1H- 1 , 2,4- triazol-3-il] amino } -N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3- ti enil] benz amida trifluoroacet ato de 4 - { [ 1- ( 3- clorof enil ) - 5-oxo- 4 , 5-dihidro-lH-l , 2, 4 - tri a z ol - 3-il ] amino} -N- [ (3R) - 2-oxotetrahidro-3-tienil] b en z amida * 4-{[l-(3-clorofenil)-5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2,4-' triazol-3-il] amino } -N- [ ( 3R) -2-oxotetrahidro-3- furanil] benzamida " 4- { [1- ( 4-clorof enil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l , 2,4- triazol-3-il] amino} -N- [ (3R) -2-oxotetrahidro-3- furanil] benz ami da * trifluoroacetato de 3 - [ ( 4 - { [ 1- ( 3 -me til f eni 1 ) - 5 - oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, -triazol-3- il ] amino } bencil ) amino ] -2-azepanona y las sales de adición del mismo con un ácido aceptable farmacéuticamente.
8. -Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , 5 , y 6 , que son : " N-[ (lR,2S)-2-hidroxi-2,3-di idro-lH-inden-l-il]- 4- [ (5-oxo-l-fenil- , 5 -dihidro- 1H- 1 , 2/4-triazol-3- il ) amino] benzamida " N- [ (lR,2S)-2-hidroxi-2,3-di idro-lH-inden-l-il]- 4- { [1- ( 3-meti lf enil) -5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4- triazol-3-il] amino} benzamida " 4- { [1- (3-clorof enil) -5-oxo-4,5-dihidro-lH-l,2,4- triazol-3-il] amino }- - [ (lR,2S)-l-hidroxi-2,3- di idro-lH-inden-2-il] benzamida " trifluoroacetato de 2 - (3-clorofenil)-5-{4 ({ [ (lS,2R)-2-hidroxi-2, 3- di i dro- 1H- inden- 1 - il] amino } -metil ) anilino}-2, 4 -di idro- 3H- 1 , 2, 4- triazol-3-ona * trifluoroacetato de 2-(3-clorofenil)-5-[4- ( { [ (IR, 2S ) -2-hidroxi- 2, 3 -dihidro- 1H- inden- 1- il ] amino } -me til ) anilino] -2 , 4-dihidro-3H-l, 2, 4 - tr ia z ol- 3 -ona y las sales de adición del mismo, con un ácido aceptable farmacéuticamente.
9. -Procedimi ento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado en que se usa como el material de partida el compuesto de la fórmula (III) : en donde Ra, R2, R5 y A son como se han definido antes, el cual se hidroliza en un medio básico, con lo cual se obtiene el compuesto de la fórmula (IV) : en donde Ri, R2 , R5 y A son como se han definido an es , con lo cual se condensa, en la presencia de un agente de acoplamiento, una amina de la fórmula NHR' 3R4 (en donde R es como, se ha definido antes y R' 3 puede tener cualquiera de los significados de R3 pero no puede formar un enlace adicional juntó con V) con lo cual se obtiene el compuesto de la fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ri , R2, R'3, R r R5 y A son como se han definido antes, • el cual se somete a un agente de tionación tal como el reactivo de Lawesson con lo cual se obtiene el compuestote la fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ri , R2 , , R5 y A son como se han definido antes, • o el cual se somete a un agente de reducción con lo cual se obtiene el compuesto de la fórmula (I/c) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I ) : en donde Ri, R2 , R' 3 , R4 , Rs y A son como se han definido antes, ^ o con el compuesto de la fórmula (IV) el cual se condensa, en la presencia de un agente de acoplamiento, N, O-dimetilhidroxilamina , el cual luego se reduce en la presencia de un agente de reducción con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula ( V) : en donde Ri , R2, R5 y A son como se han definido antes , • con el cual se condensa un compuesto de la fórmula R4NH2, en donde R4 es como se ha definido antes, para obtener un compuesto de la fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de la fórmula ( I ) : en donde Ri, R2, FU/ R5 y A son como se han definido antes , el cual se puede reducir para obtener el compuesto de la fórmula (l/c' ) r un caso particular de los compuestos de la fórmula (I/c) : en donde Ri , 2, R4 , R5 y A son como se han definido antes , • o con el cual se condensa una hidrazina de la fórmula H2N-NR' 3R4 en donde R' 3 y R4 son como se han definido antes, - bajo condiciones no reductores con lo cual , se obtiene el compuesto de la fórmula (I/e) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ri , R2 / R' 3/ R4 R5 y A son como se han definido antes, o en la presencia de un agente de reducción con cual se obtiene el compuesto de la fórmul (I/f) , un caso particular de los compuestos de la fórmul a ( I ) : en donde Rj , R2 , R' 3 R4 , R5 y A son como se han definido antes, la totalidad de los compuestos (I/a) a (I/f) constituyen el compuesto de la fórmula (I) , el cual puede ser purificado, si se desea, de conformidad a una técnica de purificación convencional, el cual se puede separar, cuando es aplicable en sus isómeros ( enanti omero s y/o di as t e r eoi s ómero s ) , de conformidad a una técnica de separación convencional, y el cual se convierte, cuando sea apropiado, en las sales de adición del mismo con un ácido o una base aceptable farmacéuticamente.
10. -Las c omp osiciones farmacéuticas que comprenden como el ingrediente activo al menos un compuesto de conformidad a cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 8, solo o en combinación con uno mas excipientes o portadores no tóxicos e inertes aceptables farmacéuticamente.
11. -Composiciones farmacéuticas de conformidad a la reivindicación 10, que comprende al menos un ingrediente activo de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usarse como un ligando de receptores del neuropéptido Y en el tratamiento de patologías asociadas con desórdenes de conducta para comer, o los desórdenes de equilibrio de energía, tales como la diabetes, obesidad, bulimia y anorexia nerviosa, o en tratamiento de hipertensión arterial, ansiedad/ depresión, epilepsia, disfunciones sexuales y desórdenes del sueño. RESUME COMPUESTOS DE AMINOTRIAZOLONA , UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉU ICAS QUE CONTIENEN A LOS MISMOS. compuestos de la fórmula en donde: · Ri y R2 representan un átomo de hidrógeno o un grupo como se ha definido en la descripción, • R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, · R4 representa un grupo de la fórmula (II) : en donde W y B son como se han definido en la descripción. R5 representa un átomo de hidrógeno o un de alquilo, A representa un grupo seleccionado de -A?- A2-, -A2-A1- y -Ai- z-Ai-, V es como se ha definido en la descripción. Medicamentos
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