MXPA03002018A - Derivados de bifenilo sustituidos, metodo para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de bifenilo sustituidos, metodo para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I):en donde:B representa unátomo de hidrógeno, un grupo COOR, un grupo CONRR', o un grupo alquilo de 1 a 6átomos de carbono sustituido con un grupo COOR, CONRR'u OR, G1 representa una cadena -X'- (CH2)n-X- (CH2)n-X"en donde X, X', X", n y m son como se definen en la descripción, Cy representa un grupo de la fórmula (II) o (III):G2 representa una cadena de alquileno como se define en la descripción, y A representa un grupo NRCOR', NRCSR', CONRR', CSNRR', NRCONR'R"o NRCSNR'R". Medicamentos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores para el uso en la fabricación de un medicamento para tratar desórdenes asociados con el sistema melatoninérgi
Description
DERIVADOS DE BIFENILO SUSTITUIDOS, METODO PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de bifenilo sustituidos, a un proceso para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Se conocen de la literatura los compuestos bifenilo indólicos que son útiles como inhibidores de la metaloproteasa (WO 96 15096) o ligandos específicos de los receptores 5HT-1B y 5HT-1D (WO 95 01334) . También, los compuestos de bifenilo bencimidazólicos son descritos en la Solicitud de Patente Europea EP-468,470 como inhibidores de la angiotensina . En vista de su novedosa estructura, los compuestos de la presente invención son nuevos y muestran propiedades farmacológicas de gran interés en relación a los receptores melatoninérgicos . En los últimos diez años, numerosos estudios han demostrado el papel principal jugado por la melatonina (N-acetil - 5 -metoxitriptamina) en un gran número de fenómenos fisiopatológicos y en el control del ritmo circadiano, pero la melatonina tiene una vida media más bien corta debido al hecho de que ésta es rápidamente metabolizada. Por lo tanto, radica un gran interés en la posibilidad de hacer disponible al clínico los análogos de melatonina que son metaból icamente más estables y tienen un carácter agonista o antagonista y de los cuales puede esperarse que el efecto terapéutico sea superior a aquel de la hormona misma. Además de su acción benéfica con respecto a los desórdenes del ritmo circadiano (J. Neurosurg . 1985, 63, pp. 321-341) y desórdenes del sueño (Psychopharmacology, 1990 , 100, p . 222-226), los ligandos del sistema melatoninérgico tienen propiedades farmacológicas valiosas con respecto al sistema nervioso central, por ejemplo propiedades ansiolíticas y antisicót icas (Neuropharmacology of Pineal
Secretions, 1990, - 8 (3-4), pp . 264-272), y propiedades analgésicas (Pharmacopsychiat . , 1987, 20, p . 222-223), y también para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp . 321-341), y enfermedad de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, p . 170-174) . Tales compuestos han demostrado también actividad en relación a ciertos cánceres ( elatonin-Clinical Perspectives , Oxford University Press, 1988, p. 164-165), la ovulación (Science 1987, 227, pp . 714-720), diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, p . 359-364), y en el tratamiento de la obesidad (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4) , pp. 443-446) . Esos diversos efectos son ejercidos vía el intermediario de los receptores específicos de melatonina. Los estudios de biología molecular han demostrado la existencia de un número de subtipos receptores que son capaces de enlazarse a esa hormona (Trende Pharmacol . Sci., 1995, 16, p. 50; WO97-04094). Ha sido también posible para algunos de esos receptores que estén localizados y caracterizados para diferentes especies, incluyendo mamíferos. Con el fin de hacer posible el comprender mejor las funciones fisiológicas de esos receptores, es de gran interés tener ligandos específicos disponibles. Además, tales compuestos, al interactuar selec ivamente con u otro de esos receptores, pueden ser excelentes medicamentos para el clínico en el tratamiento de las patologías asociadas con el sistema melatoninérgico , algunas de las cuales han sido mencionadas anteriormente. Además de ser nuevos, los compuestos de la presente invención muestran una afinidad muy fuerte para los receptores de melatonina y/o una selectividad para uno u otro de los subtipos de receptores melatoninérgicos . Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) :
en donde : ? B representa un átomo de hidrógeno, un grupo COOR, un grupo CONRR ' , o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido con COOR, CONRR' u OR (en donde R y R' , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, aril - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificado, heteroarilo, heteroaril - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, polihalo- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificado, siendo posible además para R y R' que forme, junto con el átomo de nitrógeno que poseen, un grupo morfolinilo, piperidilo, piperazinilo o pirrolidinilo) , ? Gi representa una cadena -X ' - ( CH2) n-X~ (CH2 ) m-X" en donde ? X representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo CH o NR (en donde R es como se define anteriormente en la presente) , ? X' y X", los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representa cada uno un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR (en donde R es como se definió anteriormente en la presente) , ? n y m, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, entendiéndose que no es posible tener dos heteroátomos consecutivos y que la cadena definida así puede contener una o más insaturaciones , ? Cy representa un agrupamiento de la fórmula (II)
en donde D representa un fenilo o una piridina, W representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo CH2 o NR (en donde R es como se definió anteriormente en la presente), Ri representa un átomo de halógeno o un grupo R, OR o COOR (en donde R es como se define anteriormente en la presente) y la representación denota que el enlace es simple o doble, entendiéndose que la valencia de los átomos es respetada, o un agrupamiento de la fórmula (III)
donde Ri y la representac ;ión son como se finieron anteriormente en la ;presente G2 representa una cadena que contiene de 1 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituida con uno o más grupos selec:cionados de R, OR, COR, COOR (en donde R es como se definió anteriormente en la presente) y átomos de halógeno, ? y A representa un grupo NRCOR' , NRCSR ' , CONR ' ,
CSNRR' , NRCONR'R" o NRCSNR'R" (en donde R y R' son como Be definieron anteriormente en la presente y
R" puede tener los mismos significados que R y R' ) , en donde : • "arilo" se entiende que significa un grupo fenilo o naftilo que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de R, OR, COR, COOR, NRR' (en donde R y R' son como se definieron anteriormente en la presente), nitro, ciano y átomos de halógeno, • se entiende que "heteroarilo" significa cualquier grupo mono- o bi-cíclico que tenga 5 a 10 miembros en el anillo y capaz de contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, estando ese grupo no sustituido o sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de R, OR, COR, COOR, NRR'
(en donde R y R' son como se definieron anteriormente en la presente) , nitro, ciano y átomos de halógeno, a sus enant iómeros y diastereoisómeros y también a las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéu icamente aceptables se pueden mencionar, a manera de ejemplo no limitante los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético , láctico, pirüvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metansulfónico, canfórico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables que pueden ser mencionadas, a manera de ejemplo no limitante están, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina , etc. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula (I) en donde B representa: un grupo COOR en donde R es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo COOR u OR, más especialmente COOH, alquiloxicarbonilo, OH o alcoxi .
El grupo Gi preferido de loa compuestos de la invención es el grupo -0-(CH2)P-0- en donde p es un número entero tal que 0<p<6, tal como, por ejemplo, -0-(CH2) 4-0- . La invención se refiere más especialmente a los compuestos de la fórmula (I) en donde Cy representa un grupo naftaleno, tetrahidronaftaleno , benzotiofeno , benzofurano, indol , indeno o azaindol . G2 representa preferentemente un grupo -(CH2)2-o -(CHa)3-. Los significados preferidos para A son los grupos NRCOR ' y CONRR ' , más especialmente los grupos NHCOR ' y CONHR. Aún más especialmente, la invención se refiere a los siguientes compuestos de la fórmula (I) : 4'- [4- ({8-[2 - (acet i lamino) etil] -2- naft il } oxi ) butoxi] - [1, 1' -bifenil] -4 -carboxilato, ácido 4 ' - [4- ( {8- [2 - ( acet i 1 amino ) til] -2- naftil }oxi) butoxi] - [1,1' -bifenil] -4 -carboxí lico N-{2- [7-(4-{ [4'- (hidroximetil) -[1,1' -bifenil] -4- il] oxi} butoxi) -1-naftil] etil} -acetamida, ?-(2-{7- [4- ( [1,1' -bifenil] -4 -iloxi) butoxi] -1- naftil}etil) acet amida , ?-(2-{7- [4- ( [1/1' -bifenil] - 3 - iloxi ) butoxi ] -1- naftil Jetil) acetamida.
Los enantiómeroa , diastereoisómeros y también laa sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención, forman una parte integral de la invención. La presente invención se refiere también a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , cuyo proceso está caracterizado porque se utiliza como el material inicial un compuesto de la fórmula MeO-Cy-G2-A (IV)
en donde A, G2 y Cy son como se definieron para la fórmula (I) , que se somete a desmetilación utilizando agentes convencionales, tales como HBr, A1C13, AlBr3/ BBr3 o sistemas binarios de ácido de Lewis/nucleófilo tales como AlCl3/PhCH2SH o BBr3/ e2S, por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (V) :
HO-Cy-G2-A (V)
en donde A, G y Cy son como se definieron anteriormente en la presente, que se convierte de una manera convencional mediante la acción de N, rdimetiltiocarbamato de sodio por ejemplo, al tiol correspondiente de la fórmula (VI) :
HS-Cy-G2-A (VI)
en donde A, G2 y Cy son como se definieron anteriormente en la presente, o al compuesto de amina correspondiente de la fórmula (VII) :
RNH-Cy-G2-A (VII)
en donde A, G2 , Cy y R son como se definen anteriormente en la presente, los compuestos de la fórmula (V), (VI) y (VII) representan el compuesto de la fórmula (VIII) :
HX"-Cy-G2-A (VIII)
en donde Cy, G2, X" y A son como se definieron anteriormente en la presente, cuyo compuesto de la fórmula (VIII) es condensado con un compuesto de la fórmula (IX) :
en donde Hal representa un átomo de bromo, cloro o yodo, y x, n y m son como se definen para la fórmula (I), (entendiéndose que no es posible tener dos heteroátomos consecutivos, y que la cadena definida así puede contener una o más insaturacíones ) , para producir un compuesto de la fórmula (X) :
HO- (CHj)n-X- (CH2)ra-X"-Cy-G2-A (X)
en donde A, G2 , Cy, X, X", n y m son como se definen anteriormente en la presente (entendiéndose que no es posible tener dos heteroátomos consecutivos en la cadena HO- (CH2) n-X- (CH2) m-X" y que la cadena definida así puede contener una o más insaturaciones ) , el grupo funcional hidroxilo el cual es convertido de manera convencional a un grupo saliente, tal como, por ejemplo, un mesilato, un tosilato o un compuesto halogenado, para producir un compuesto de la fórmula
(X' ) :
E- (CH2)n-X- (CH2)m-X"-Cy-G2-A (X' ) en donde A , G2/ Cy, X, X", n y m son como se definieron anteriormente en la presente y E representa un grupo mesilo o tosilo o un átomo de halógeno, que se hace reaccionar en medio básico con un compuesto de la fórmula (XI) :
B'-Ph-Ph-X'H (XI)
en donde X' es como se define para la fórmula (I) , y B' puede tener los mismos significados que B como se define para la fórmula (I) con la excepción de los grupos COOH y alquilo sustituido con un grupo COOH, para producir un compuesto de la fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
B' -Ph-Ph-Gi-Cy-Gs-A (I/a)
en donde A, G2 , Glr Cy y B' son como se definieron anteriormente en la presente, el compuesto de la fórmula (i/a) es sometido, cuando B' representa un grupo COORi ' o alquilo sustituido con un grupo COORi' (en donde Ri' puede tener cualquiera de los significados de R definidos anteriormente en la presente con la excepción de un átomo de hidrógeno) , a la hidrólisis para producir un compuesto de la fórmula (i/b) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
B" -Ph-Ph-Gi-Cy-G2-A (1/b)
en donde A, G2 , Gi y Cy son como se definieron anteriormente en la presente, y B" representa un grupo COOH o alquilo sustituido con un grupo COOH, la totalidad de los compuestos (I/a) y (I/b) que constituyen los compuestos de la fórmula (I) que pueden, si se desea, ser purificados por una técnica de purificación convencional, son opcionalmente separados en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional y, si se desea, son convertidos a las sales de adición con un ácido o base f rmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la fórmula (IV) son fácilmente obtenibles por la persona experta en la técnica de acuerdo a los métodos descritos en la literatura. Los compuestos de la invención y las composiciones f rmacéuticas que los contienen han probado ser útiles en el tratamiento de los desórdenes del sistema melatoninérgico.
Un estudio farmacológico de los compuestos de la invención ha demostrado de hecho que éstos son no tóxicos, tienen una alta afinidad para los receptores de melatonina y tienen actividad sustancial con respecto al sistema nervioso central y a la microcirculación, haciendo posible que se establezca que los productos de la invención son útiles en el tratamiento del estrés, desórdenes del sueño, ansiedad, desórdenes afectivos estacionales, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidas a viaje en avión, esquizof enia, ataques de pánico, melancolía, desórdenes del apetito, obesidad, insomnio, dolor, desórdenes sicóticos, epilepsia, diabetes enfermedad de Parkinson, demencia senil, varios desórdenes asociados con envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, y en desórdenes de la circulación cerebral. En otro campo más de actividad, parece que los productos de la invención pueden ser utilizados en el tratamiento de disfunciones sexuales, que tienen propiedades de inhibición de la ovulación e inmunomodulación, y que son capaces de ser utilizados en el tratamiento de los cánceres .
Los compuestos serán utilizados preferentemente en el tratamiento de desórdenes afectivos estacionales, desórdenes del sueño, patologías cardiovasculares, insomnio y fatiga debida al viaje en avión, desórdenes del apetito y obesidad. Por ejemplo, loa compuestos serán utilizados en el tratamiento de desórdenes afectivos estacionales y desórdenes del sueño. La presente invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula (I) por sí mismo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per- o trans-cutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, sacos, paquetes, cápsulas de gelatina, pastillas, supositorios, cremas ungüentos, geles dérmicos y ampolletas bebiles o inyectables. La dosis varía de acuerdo al sexo, la edad y el peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o posiblemente los tratamientos asociados, y los intervalos de 0.01 mg a 1 g por 24 horas en una o más administraciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención pero no la limitan de ningún modo. Las siguientes Preparaciones dan como resultado los compuestos de la invención o intermediarios de síntesis útiles en la preparación de la invención.
Preparación 1: N- [2- (7 -hidroxi - 1 -naftil ) etil] acetamida
Bajo una atmósfera inerte, se disuelven 27.5 mmol de complejo de tribromuro de boro/sulfuro de dimetilo, en 100 mi de diclorometano y se agitan por 15 minutos a temperatura ambiente. Se agrega una solución de 13.7 mmol de - [2 - (7 -metoxi- 1 -nafti1 ) etil] ace amida en 50 mi de diclorometano, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo por 30 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción es cuidadosamente hidrolizada y el diclorometano es evaporado. La mezcla se extrae luego con acetato de etilo y las frases orgánicas combinadas son lavadas con una solución acuosa de carbonato ácido de potasio 1M. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para producir el compuesto del título. Sólido blanco.
Punto de fusión: 125-126°C
Procediendo como en la Preparación 1, utilizando como material inicial el sustrato apropiado, se obtienen las preparaciones 2 a 14 :
Preparación 2: N- [2- (5-hidroxi-l-benzofuran-3- 11) etll] acetamida
Preparación 3 : N- [2 - ( 5 -hidroxi - 1 -benzofuran- 3 - 11) etll] ciclopropancarboxamida
Preparación 4 : N- [2- ( 5 -hidroxi - 1 -benzofuran- 3 -il)etil] -2-furamida
Preparación 5: N- [2 - (7 -hidroxi - 1 -naftil) etll] butanamida
Preparación 6: N- [2- (5-hidroxi-l-benzotien-3-il) etll] acetamida
Preparación 7i N- [2- (5 -hidroxi -lH-pirrolo [2,3-b]pirid-3-il)etil] ciclopropancarboxamida Preparación 8¡ N- [2 - ( 5 -hidroxl - 1H- indol - 3 - 11) etll] acetamlda
Preparación 9t N- [2- ( 5 -hidroxl - 1H-pirrolo [2,3-b] irid-3 -il) etil] cetamlda
Preparación 10» N- [2- (7 -hidroxl - 1 -naftil) etil] ciclobutancarboxamida
Preparación 111 2 , 2 , 2 - trifluoro-N- [2 - (7 -hidroxl - 1-naftil) etil] acetamlda
Preparación 12 i N- [2- (7 -hidroxl -1 -naftil) etil] -2-furamida
Preparación 13 t N- [2 - (2 -bencil - 5 -hidroxl- 1H-pirrolo [2 , 3-b] pirid-3 -11) etil] -acetamlda
Preparación 14 i N- [2- (5-hidroxi-lH-inden-3 -il) etil] entanamida
Preparación 15 t N- [2- (5-mercapto-l-benzofuran-3 -11) etil] acetamlda El producto obtenido en la Preparación 2 (9 mmol) es agregado, con agitación, a una solución de 10 mmol de hidróxido de potasio disueltos 15 mi de agua 16 mi de tetrahidrofurano . La solución se enfría utilizando un baño de hielo/sal, y se agrega gota a gota con agitación 9 mmol de cloruro de dimetiltiocarbamoilo disuelto en 15 mi de tetrahidrofurano . Después de agitar por media hora mientras que se mantiene fría, la mezcla de reacción se extrae con cloroformo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y luego se concentran bajo presión reducida. El residuo es recogido en 10 mi de éter difenílico y se calienta a reflujo por una hora bajo una atmósfera de nitrógeno. El éter difenílico es evaporado bajo presión reducida hasta que se obtiene una solución de aproximadamente 2 mi. Los 2 mi de destilado son cuidadosamente vaciados, mientras están todavía calientes, en 50 mi de hexano para producir, después del enfriamiento, un sólido aislado mediante filtración. El sólido obtenido así es agregado así a una solución de hidróxido de potasio (380 mg) disuelto en una mezcla de agua/metanol (1 ml/10 mi) . La solución se calienta a reflujo por 12 horas y luego se enfría y se concentra bajo presión reducida. El residuo ae recoge en 20 mi de cloroformo y se extrae 3 veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto del título.
Preparación 16 t N- [2 - ( 5 -amino- 1 -benzofuran- 3 -11) etll] acetamlda
Paso A: N- [2 - (5 -bromo- 1 -benzofuran- 3-il) etil] acetamida
10 mmol de trifenilfosfina y 70 mi de acetonitrilo se vacían en un matraz de tres bocas de 150 mi, equipado con un embudo de adición, un condensador sobre la parte superior del cual se monta un tubo relleno con cloruro de calcio, y un agitador mecánico. La solución se enfría utilizando un baño de hielo mientras que se mantiene la agitación, y se agregan 10 mml de bromo. Cuando la adición se completa, el baño de hielo se retira y luego el producto obtenido en la Preparación 2 (8 mmol) es agregado. La mezcla de reacción se agita a 60-70°C hasta que el material inicial ha desaparecido. Al final de la reacción, la mezcla se filtra, y luego el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo, ae lava con agua y luego con una solución saturada de carbonato ácido de potasio, y una vez más con agua, y luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se filtra sobre gel de sílice para producir el producto del título.
Paso B : N- [2 - (5- odo-1 -benzofuran- 3 - il ) etil ] acetamida
Una mezcla del producto obtenida en el Paso A
(2 mmol), 30 mmol de yoduro de potasio y 10 mml de yoduro de cobre (I) en 6 mi de hexametil fosforamida , se calienta a 150-160°C con agitación, bajo una atmósfera de nitrógeno, hasta que ha sido alcanzada una conversión de 90%. Se agrega luego ácido clorhídrico diluido, seguido por éter, y la mezcla es luego filtrada para eliminar las sales de cobre (I) insolubles . La fase orgánica se separa, se lava con una solución de sulfito de sodio y con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para producir un residuo que se aomete a cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto del título.
Paso C: N- [2 - (5-vinil-l-benzofuran-3-il) etil] acetamida 15 mmol del producto obtenido en el Paso B, 16 mmol de viniltributilestaño y 0.43 mmol de tetrakis (trifenilfosfina) paladio son calentados por 3 horas a 110°C, con agitación, en 30 mi de N-metilpirrolidinon . Después de la eliminación del solvente mediante evaporación, el residuo se recoge en 20 mi de diclorometano y se trata con una solución acuosa de fluoruro de potasio al 10%. La extracción, la concentración bajo presión reducida y la cromatografía sobre gel de sílice da el producto del título puro.
Paso D: N- [2- ( 5 -formi 1 - 1 -benzofuran- 3 -il) etil] acet mida
1.10 g de tetróxido de osmio en 2-metil-2-propanol y luego 8.70 g de peryodato de sodio se agregan a temperatura ambiente a una solución de 10 mmol del producto obtenido en el Paso C en una mezcla de 50 mi de dioxano y 25 mi de agua. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la suspensión se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante es recogido en diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografí sobre gel de sílice para dar el producto del título.
Paso E : ácido 3 - [2 - (acetilamino) et i1 ] - 1 -benzofuran- 5 -carboxílico
2.7 g de permanganato de potasio en 50 mi de una mezcla de acetona/agua (50/50) se agregan a temperatura ambiente a una solución de 6.88 mmol del producto obtenido en el Paso D en 30 mi de acetona. La solución se agita por 2 horas a temperatura ambiente y luego se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se somete a cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto del título.
Paso F: cloruro del ácido 3 - [2 - ( acetilamino) etil ] - 1 -benzofuran- 5 -carboxílico
5 mmol del producto obtenido en el Paso E se disuelven en 40 mi de cloruro de tionilo. Después de agitar bajo una atmósfera inerte por 1 hora, el cloruro de tionilo se elimina mediante evaporación bajo presión reducida para dar el producto del título.
Paso G: N- [2 - ( 5 -amino- 1 -benzofuran-3 - il ) etil] acetamida Una solución del producto obtenido en el Paso F (20 mmol) en 30 mi de diclorometano que contiene 20 mg de bromuro de tetrabut ilamonio , se enfría en un baño de hielo. Después de la adición de 25 mmol de azida de sodio disuelta en 5 mi de agua, la solución se agita vigorosamente a 0°C por 2 horas. La fase orgánica se separa, se lava con 2 porciones de 5 mi de agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se agrega 30 mmol de ácido tri fluoroacét ico y la solución se agita bajo reflujo por 60 horas. Después del enfriamiento, la fase orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (2 x 5 mi) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se recoge luego en 20 mi de metanol, y se agregan 80 mi de agua y luego 30 mmol de carbonato de potasio. Después de agitar a temperatura ambiente por 20 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 60 mi, y se extrae luego 3 veces con 3 porciones de 50 mi de éter. Después de secar sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se filtra y luego se evapora ba o presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto del título.
Preparación 17; N- [2 - ( 5 -amino- 1 -benzofuran- 3 -iDetil] -2-furamida
El procedimiento es como en la Preparación 16 comenzando a partir del compuesto obtenido en la
Preparación 4.
Preparación 18 t N- [2 - ( 5 -hidroxi - 1 -metil - 1H-pirrolo [2 , 3-b] irid-3 -11) etil] -acetamida
El procedimiento es como en la Preparación 1.
Preparación 19: N- [2- (7 -hidroxi - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro - 1 -naf il) etil] acetamida
El procedimiento es como en la Preparación 1.
Preparación 20 t N- [2- ( 5 -hidroxi - 1 -metil - 1H-pirrolo [3 , 2 -b] irid- 3 - il) etil] -acetamida
El procedimiento es como en la Preparación 1.
Ejemplo 1: 4'-[2-({8-[2- (acetilamino) etil] -2-naftil}oxi) etoxi] - [1, 1' -bifenil] -4 -carboxilato de metilo Paso A: N- { 2 - [7 - ( 2 -bromoetoxi ) naft-l-il] -et il } acetamida
El compuesto obtenido en la Preparación 1 (0.009 mol) se disuelve en 20 mi de una mezcla de 6 mi de sulfóxido de dimetilo y 14 mi de butanona. Se agregan 0.027 mol de carbonato de potasio y 0.036 mol de dibromoetano , y la mezcla se calienta a reflujo por 48 horas. La mezcla de reacción es luego enfriada y vaciada en agua. La fase acuosa se extrae con éter dietílico, y luego la fase acuosa se lava con agua hasta que las aguas del lavado están neutras, y subsecuentemente se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetona/ciclohexano (2/8)) y se recristaliza . Sólido blanco. Punto de fusión: 110-111°C
Microanálisis elemental % Calculado: 57 Encontrado: 57 8
Paso B: 4'-[2-({8-[2- (acetilamino) etil] -2-naftil } oxi ) etoxi] - [1,1' -bi fenil ] - 4 -carboxil to de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 mi, 0.003 mol de 4 ' -hidroxi [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxilato de metilo y 0.003 mol del compuesto obtenido en el Paso A, se disuelven en una mezcla de 3 mi de sulfóxido de dimetilo y 20 mi de butanona. Se agregan 0.009 mol de carbonato de potasio y un cristal de yoduro de potasio, y luego la mezcla se calienta a reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción es luego enfriada y se vacía en 100 mi de agua. El precipitado que se forma se succiona y se recristaliza para dar el producto del título.
Ejemplo 2: ácido 4' - [2- ({8- [2- (acetilamino) etil] -2-naf til}oxi) etoxi] -1,1' -bifenil] -4 -carboxí lico
En un matraz de fondo redondo de 100 mi, 19 mmol del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se suspenden en 25 mi de tetrahidrofurano , y luego se agregan 15 mi de metanol, 15 mi de agua y 38 mmol de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente con agitación por 10 horas. La solución es subsecuentemente concentrada, vaciada en agua y luego se acidifica con ácido clorhídrico 12M. El precipitado obtenido se filtra, se lava con agua y se recristaliza para dar el producto del título.
Ejemplo 3. 4'- [2-({3-[2- (aceti lamino) etil] -1-benzofuran-5 - il}oxi) etoxi] -[1,1' -bifenil] - 4 - carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, con el reemplazo en el Paso A del compuesto obtenido en la Preparación 1, por el compuesto obtenido en la Preparación 2.
Ejemplo 4: 4 ' - {2 - [ (3- {2 - [ (ciclopropilcarbonll ) amino] etll} - l-benzofuran- 5 -11] etoxi} - [1, 1# -bifenil] -4 -carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, con el reemplazo en el Paso A del compuesto obtenido en la Preparación 1, por el compuesto obtenido en la Preparación 3.
Ejemplo 5» 4'-[2-({3-[2- (2 - furoilamino) etil] -1-benzofuran- 5 - il }oxl ) etoxi] - [1, 1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, con el reemplazo en el Paao A del compuesto obtenido en la Preparación 1, por el compuesto obtenido en la Preparación 4.
Ejemplo 6: 4 ' - [2 - ( {3 - [2 - (acetilamino) etil] - 1 -benzofuran-5-il}amino) -etoxi] - [1,1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo
El procedimiento ea como en el Ejemplo 1, con el reemplazo en el Paao A del compuesto obtenido en la Preparación 1, por el compuesto obtenido en la Preparación 16.
Ejemplo 7: 4' - [2- ({8- [2- (butirilamino) etil] -2-naftil}oxi) etoxi] - [1, 1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, con el reemplazo en el Paao A del compuesto obtenido en la Preparación 1, por el compuesto obtenido en la Preparación 5.
Ejemplo 8: 4'-[2-({3-[2- (acetilamino) etil] -1-benzotien-5-il}oxi) etoxi] - [1,1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, con el reemplazo en el Paso A del compuesto obtenido en la Preparación 1, por el compuesto obtenido en la Preparación 6.
Ejemplo 9» 4 ' - { 2 - [ ( 3 - { 2 - [ (ciclopropilcarbonil) amino] etil} - 1H-pirrólo- [2,3-b] irid-5-il) oxi] etoxi}- [1, 1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, con el reemplazo en el Paso A del producto obtenido en la Preparación 1, por el compuesto obtenido en la Preparación 7.
Ejemplo 10 t N-{2-[7-(2-{[4/- (hldroximetil ) -[1,1' bifenil] -4-il] oxi}etoxi) -1-naftil] etil}acetamlda El procedimiento es como en el Ejemplo 1, con el reemplazo en el Paso B del 4 ' -hidroxi [1 , 1 ' -bifenil] - 4 - carboxilato de metilo por el 4 ' - (hidroximet il ) - [ 1 , 1 ' -bifenil] -4-ol .
Ejemplo 11; 4'-[2-({3-[2- (acetilamino) etil] -lH-indol- 5- il}oxi) etoxi] - [1, 1' -bifenil] -4 -carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, con el reemplazo en el Paso A del compuesto obtenido en la Preparación 1, por el compuesto obtenido en la Preparación T .
Ejemplo 12: ácido 4 '- [2 -( {3 - [2 - (acetilamino) etil] -1H-lndol-5-il>oxi) etoxi] -[1,1' -bifenil] -4 -carboxílico
El procedimiento es como en el Ejemplo 2 , comenzando a partir del compuesto obtenido en el E emplo 11.
Ejemplo 13: 4'-[3-({8-[2- (acetilamino) etil] -2-naftil}oxi) ropoxi] - [1,1' -bifenil] -4 -carboxilato de metilo Paso A : N-{2-[7-(3 -hidroxipropiloxi ) naft - 1 -il] et il } acetamida
En un matraz de fondo redondo de 100 mi, 0.022 mol del compuesto obtenido en la Preparación 1 se disuelven en 30 mi de dimetilformamida . Se agregan 0.066 mol de carbonato de potasio y 0.033 mol de 3-bromopropan- 1 -ol , y luego la mezcla se calienta a 80°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfría y se vacía en 100 mi de una solución de ácido clorhídrico 1M. La fase acuosa se extrajo 3 veces con éter dietílico y luego la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora bajo presión reducida. El producto del título es obtenido mediante recristalización. Sólido blanco. Punto de fusión: 141-142°C
Paso B: metansulfonato de 3 - ( { 8 - [2 - (acet ilamino) etil ] -2 -naftil }oxi) ropilo
En un matraz de fondo redondo de 250 mi, el alcohol obtenido en el Paso A se disuelve en 50 mi de diclorometano , y se agregan 0.012 mol de trietilamina . La mezcla se enfría en un baño de hielo/sal a -10°C, y luego se agregan 0.012 mol de cloruro de mesilo gota a gota con agitación magnética. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Se agregan 100 mi de agua, seguidos por extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora bajo presión reducida. El aceite resultante se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetona/ciclohexano (2/8)).
Paso C: 4 ' - [3 - ( { 8 - [2 - ( acetilamino) etil ] -2 -naftil } oxi) ropoxi] - [1,1' -bifenil ] - 4 - carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 mi que contiene 30 mi de metanol, se agregan 0.06 g de sodio en pequeñas porciones. Cuando el sodio ha sido completamente utilizado, se agregan 0.0033 mol de 4'-hidroxi [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxilato de metilo y la mezcla ee agita por 20 minutos. El metanol es eliminado mediante evaporación bajo presión reducida, el residuo se recoge en 15 mi de dimetilformamida, y luego se agregan 0.0027 mol del compuesto obtenido en el Paso B. La mezcla de reacción es luego calentada a reflujo por 12 horas y subsecuentemente enfriada y se vacía en 100 mi de agua y 10 mi de HCl 3M. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de hidróxido de sodio al 10% y luego con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio y eliminación del solvente mediante evaporación bajo presión reducida, el compuesto del título se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice .
Ejemplo 14; 4 ' - {3 - [ ( 8 - {2 -[ (ciclobutilcarbonil) mlno] etil} - 2 -naftil ) oxi] -propoxi}- [1, 1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 13, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 10.
Ejemplo 15; 4 ' - [3 - ( { 3 - [2 - (2 - furollamlno) etil] -1-benzofuran- 5 -11} amlno) -propoxi] - [1,1' -bifenil] -4 -carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 13, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 17.
Ejemplo 16 i ácido 4 ' - [3 - ( {3 - [2 - (2 - furoi lamino) etil] -l-benzofuran-5-il}aminopropoxi] -1, 1' -blfenil] -4-carboxí lico
El procedimiento es como en el Ejemplo 2, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 15.
Ejemplo 17: 4 ' - { 3 - [ ( 8 - {2 -[ (trifluoroacetil) amino] etil} -2 -naf il) oxi] -propoxi}-[1, 1' -bifenil] -4 - carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 13, con el reemplazo del compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 11.
Ejemplo 18: ácido 4 ' - { 3 - [ ( 8 - {2 - [ (trifluoroacetil) amino] etil} -2 -naftil ) oxi] propoxi } -[1,1' -bifenil] - 4 - carboxílico
El procedimiento ea como en el Ejemplo 2, comenzando a partir del compuesto obtenido en el E emplo 17.
Ejemplo 19 i 4'-[4-({8-[2- (acetllamino) etil] -2-naftil}oxi) butoxi] - [1, 1' -bifenil] - -carboxilato de metilo
Paso A: N- { 2 - [7 - ( -bromobutoxi ) - 1 -naftil] etil } cetamida
El procedimiento es como en el Paso A del Ejemplo 1, con el reemplazo de dibromoetano por 1,4-dibromobutano .
Paso B: 4'-[4-({8-[2 - (acetllamino) etil] -2-naftil } oxi ) butoxi] -[1,1' -bifenil] -4 -carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Paso B del Ejemplo 1. Sólido blanco. Punto de fusión: 166-168°C
Macroanálisis elemental: % C H N Calculado: 74.61 6.45 2.72 Encontrado: 74.62 6.48 2.81 Ejemplo 20; ácido 4 ' - [4 - ( {8 - [2 - (acetilamino) etil] - 2 -naftll}oxi)butoxi] - [1,1' -bifenil] - 4 -carboxílico
El procedimiento es como en el Ejemplo 2, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 19. Sólido blanco. Punto de fusión: 223-225°C
Macroanálisis elemental % Calculado: 70 Encontrado: 71
Ejemplo 21: N- { 2 - [7 - (4 - { [4 ' - (hidroxlmetil ) - [ 1 , 1 ' -blfenil] -4-il] oxi}butoxi) -1-naftil] etil}acetamida
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, con el reemplazo en el Paso B del 4 ' -hidroxi [1 , 1 ' -bifenil] -4 -carboxilato de metilo por el 4 ' - (hidroximetil ) - [1 , 1 ' -bifenil ] -4 -ol . Sólido beige. Punto de fusión: 172-173°C
Microanálisis elemental % C H N Calculado: 76.99 6.88 2.90 Encontrado: 76.74 6.70 3.12
Ejemplo 22: N- (2 - { 7 - [ - ( [ 1 , 1 ' -bifañil] iloxi) butoxi] -1-naf til}etil) -acetamida
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, con el reemplazo en el Paso B del 4 ' -hidroxi [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 -carboxilato de metilo por el ( 1 , 1 ' -bifenil) -4 -ol . Sólido blanco. Punto de fusión: 138-140°C
Microanálisie elemental % Calculado: 79 Encontrado: 79
Ejemplo 23 i N- (2-{7- [4- ( [1/1' -bifenil] iloxi) butoxi] -1-naftil}etil) -acetamida
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, con el reemplazo en el Paso B del 4 ' -hidroxi [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxilato de metilo por el ( 1 , 1 ' -bifenil ) - 3 -ol . Sólido blanco.
Punto de fusión: 111-112°C
Microanáliaia elemental % Calculado: 79 Encontrado: 79
Ejemplo 24: 4'-[4-({3- [2- (acetilamino) etil] benzofuran-5-il}oxi) -butoxi] -[1,1' -bifenil] -4 carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2.
Ejemplo 25: 4' - [4- ({3- [2- (acetilamino) etil] -1-benzotien-5-il}oxi) -butoxi] - [1,1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 6.
Ejemplo 26 ? 4 ' - [4 - ( {3 - [2 - (acetilamino) etil] -1H-pirrolo [2, 3-b] pirid- 5 - il } -oxi ) butoxi ] - [1,1' -bifenil] - 4-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, comenzando a partir del compuesto obtenido en la
Preparación 9.
Ejemplo 27: ácido 4 '- [4 -({ 3 - [2 - (acetilamino) etil] - 1-benzofuran- 5 -il}oxi) butoxi] - [1,1' -bifenil] -4-carboxílico
El procedimiento es como en el Ejemplo 2, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 24.
Ejemplo 28i ácido '- [4 -( {3 - [2 - (acetilamino) etil] - 1-benzotien-5 - il}oxi) butoxi [1,1' -bifenil] -4 - carboxí lico
El procedimiento es como en el Ejemplo 2, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 25.
Ejemplo 29 t ácido 4 ' - [4 -( {3 - [2 - (acetllamlno) etil] - 1H-pirrolo [2, 3-b] pirid- 5 - il }oxi ) -butoxi] -[1,1' -bifenil] -4-carboxí lico
El procedimiento es como en el Ejemplo 2, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Ej emplo 26.
Ejemplo 30; 4'-[4-({3-[2- (acetllamlno) etil] -2-bencil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] irid- 5 - il}oxl ) butoxi] -[1,1' -bifenil] -4 - carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 13.
Ejemplo 31: 4'-[4-({8-[2- (2 - furoilamino) etil] -2 -naf til}oxi)butoxi] -[1,1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 12.
Ejemplo 32 ? 4'-[4-({3-[2- (pentanoilamino) etil] -1H-inden-5-il}oxi) -butoxi] -[1,1' -bifenil] -4 -carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 14.
Ejemplo 33 i 4'- [ -({3- [2- (acetilamino) etil] -1-benzofuran-5-il}tio) -butoxi] -[1,1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 15.
Ejemplo 34 i 4'-[4-({3-[2- (acetilamino) etil] -1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]pirid-5-il}oxi)butoxi] - [1,1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 18.
Ejemplo 35: 3'-[4-({8-[2- (acetilamino) etil] -5,6,7,8-tetrahidro-2-naf til}oxi) butoxi] - [1,1' -bifenil] -3-carboxilato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 19, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 19.
Ejemplo 36 i ácido 3 '- [4 -( {8 - [2 - (acetilamino) etil] -5,6,7, 8- tetrahidro-2 -naf il} -oxi) butoxi] - [1,1'-bifenil] - 3 -carboxílico
El procedimiento es como en el Ejemplo 2, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 35.
Ejemplo 37: 4'-[4-({3-[2- (acetilamino) etil] -1-metil-lH-pirrolo [3 , 2 -b] pirid-5-il}oxi) butoxi] - [1,1' -bifenil] -4-carboxilato de etilo
El procedimiento ea como en el Ejemplo 19, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 20 y el 4 ' -hidroxi [1 , 1 ' -bifenil] -4 -carboxilato de etilo. Punto de fusión: 145-146°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 70.30 6.66 7.93 Encontrado: 69.84 6.67 7.94
ESTUDIO FARMACOLÓGICO
EJEMPLO Ai Estudio de toxicidad aguda
La toxicidad aguda fue evaluada después de la administración oral a grupos que comprendían cada uno 8 ratones (26 + 2 gramos) . Los animales fueron observados a intervalos regulares durante el curso del primer día, y diariamente por las dos semanas siguientes al tratamiento. La LD50 (la dosis que provoca la muerte de 50% de los animales) fue evaluada, y se demostró la baja toxicidad de los compuestos de la invenc ión .
EJEMPLO B: Estudio de enlace al receptor de melatonina sobre células de Pars tuberalls de oveja
Estudios de enlace al receptor de melatonina de los compuestos de la invención, fueron llevados a cabo de acuerdo a las técnicas convencionales sobre las células Par tuberalis de oveja. Las Pars tuberalia de la adenohipófisis están de hecho caracterizadas en mamíferos por una alta densidad de receptores de melatonina (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989) .
Protocolo
Membranas de Pars tuberalis de oveja son preparadas y utilizadas como tejido objetivo en loa experimentos de saturación para determinar las capacidades de enlace y las afinidades para la 2- [125-I] -yodomelatonina . Membranas Pars tuberalis de oveja son utilizadas como tej do objetivo en experimentos de enlace competitivo utilizando los diversos compuestos de prueba en comparación con la melatonina.
Cada experimento es llevado a cabo por triplicado y se prueba una gama de diferentes concentraciones para cada compuesto. Los resultados, después del procesamiento estadístico, hace posible que se determinen las afinidades de enlace del compuesto probado .
Resultados
Los compuestos de la invención parecen tener una fuerte afinidad por los receptores de melatonina.
EJEMPLO C i Estudio de enlace al receptor MTi y MT2 de melatonina
Los experimentos de enlace de los receptores MTi o MT2 son llevados a cabo utilizando la 2-[125I]-yodomelatonina como radioligando de referencia. La radioactividad retenida es determinada utilizando un contador de cintilación líquida. Los experimentos de enlace competitivos son llevados a cabo por triplicado utilizando los diversos compuestos de prueba. Se prueba un amplio intervalo de diferentes concentraciones para cada compuesto. Los resultados hacen posible que se determinen las afinidades de enlace de los compuestos probados (CI50) . De este modo, los valores de CI50 encontrados para los compuestos de la invención muestran el enlace para uno u otro de los subtipos de receptores ?? y T2 , siendo esos valores = 10 µ? .
EJEMPLO Di Acción de los compuestos de la invención sobre los ritmos circadianos de la actividad locomotora de la rata
El involucramiento de la melatonina en influenciar la mayoría de los ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos y conductuales por la alternancia día/noche ha hecho posible establecer un modelo farmacológico para la investigación en ligandos melatoninérgicos . Los efectos de los compuestos son probados en relación a numerosos parámetros y, en particular, en relación a los ritmos de la actividad locomotora, que son un indicador confiable de la actividad del reloj circadiano endógeno. En este estudio, son evaluados los efectos de tales compuestos sobre un modelo experimental particular, a saber la rata colocada en aislamiento temporal (oscuridad permanente) .
Protocolo experimental
Ratas macho de un mes de edad son sometidas, tan pronto como éstas llegan al laboratorio, a un ciclo luz de 12 horas de luz por 24 horas (LD 12:12) .
Después de 2 a 3 semanas de adaptación, éstas son colocadas en jaulas equipadas con una rueda conectada a un sistema de registro con el fin de detectar las fases de actividad locomotora, y de este modo monitorizar los ritmos nictemerales (LD) o circadianos (DD) . Tan pronto como los ritmos registrados muestran un patrón estable en el ciclo de luz LD 12:12, las ratas son colocadas en oscuridad permanente (DD) . Dos a tres semanas después, cuando es claramente establecido el curso libre (ritmo que refleja aquel del reloj endógeno) , a las ratas se les da una administración diaria del compuesto a ser probado . Las observaciones son realizadas por medio de visualización de los ritmos de actividad: influencia del ritmo de luz sobre los ritmos de actividad, desaparición de la influencia sobre los ritmos en oscuridad permanente, influencia por la administración diaria del compuesto; efecto transitorio o durable. Un paquete de software hace posible: medir la duración y la intensidad de la actividad, el periodo del ritmo de los animales durante el curso libre y durante el tratamiento, opcionalmente demostrar mediante análisis espectral la existencia de los componentes circadiano y no circadiano (por ejemplo ultradiano) .
Resultados
Los compuestos de la invención parecen tener claramente una acción poderosa sobre el ritmo circadiano vía el sistema melatoninérgico .
EJEMPLO 3 i Prueba de jaula con luz/oscuridad
Los compuestos de la invención son probados en un modelo conductual, la prueba de jaula con luz/oscuridad, que hace posible que sea revelada la actividad ansiolítica de los compuestos. El equipo comprende dos cajas de polivinilo cubiertas con Plexiglás. Una de las cajas está en la oscuridad. Una lámpara es colocada por arriba de la otra caja, produciendo una intensidad de luz de aproximadamente 4000 lux en el centro de la caja. Un túnel de plástico opaco separa la caja de luz de la caja de oscuridad. Los animales son probados individualmente por una sesión de 5 minutos. El piso de cada caja es limpiado entre cada sesión. Al inicio de cada prueba, el ratón es colocado en el túnel, de cara a la caja oscura. El tiempo utilizado por el ratón en la caja iluminada y el número de pasos a través del túnel son registrados después de la primera entrada a la caja oscura. Después de la administración de los compuestos
30 minutos antes del inicio de la prueba, los compuestos de la invención incrementan significativamente el tiempo transcurrido en la jaula iluminada y el número de pases a través del túnel, lo cual demuestra la actividad ansiolítica de los compuestos de la invención.
EJEMPLO F t Actividad de los compuestos de la invención sobre arteria caudal de rata
Los compuestos de la invención fueron probados in vi tro sobre la arteria caudal de la rata. Los receptores melatoninérgicos están presentes en esos vasos, proporcionando de este modo un modelo farmacológico relevante para estudiar la actividad del ligando melatoninérgico . La estimulación de los receptores puede inducir ya sea la vasoconstricción o la dilatación dependiendo del segmento arterial estudiado .
Protocolo
Ratas de un mes de edad son habituadas a un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas/12 horas por un periodo de 2 a 3 semanas . Después del sacrificio, la arteria caudal es aislada y mantenida en un medio altamente oxigenado. Las arterias son luego canuladas en ambos extremos, suspendidas verticalmente en una cámara de órganos en un medio adecuado y prefundidas vía su extremo proximal . Los cambios de presión en el flujo de la perfusión hace posible la evaluación del efecto vasoconstrictor o vasodilatador de los compuestos. La actividad de los compuestos es evaluada sobre los segmentos que han sido precontraídos por la fenilefrina (1 µ?) . Una curva de concentración/respuesta es determinada no acumulativamente por la adición de una concentración del compuesto de prueba al segmento pre-contraído . Cuando el efecto observado alcanza el equilibrio, el medio es cambiado y la preparación es dejada por 20 minutos antes de la adición de la misma concentración de fenilefrina y una concentración adicional del compuesto de prueba.
Resultados
Los compuestos de la invención modifican significativamente el diámetro de las arterias caudales pre-conatreñidas por la fenilefrina.
EJEMPLO Gi Composición f rmacéutica: tabletas
1000 tabletas que contienen cada una, una dosis de 5 mg de ácido 4 ' - [4 - ( { 8 - [2 - ( acetilamino) etil ] - 2 -naftil } oxi ) butoxi ] - [1, 1' -bifenil] -4 - carboxílico (Ej emplo 20) 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g
Estearato de magnesio 2 g
Sílice 1 g
Hidroxipropilcelulosa 2 g
Claims (17)
1. Compuestos de la fórmula (I) : donde : ? B representa un átomo de hidrógeno, un grupo COOR, un grupo CONRR' , o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido con COOR, CONRR' u OR (en donde R y R' , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, aril - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificado, heteroarilo, heteroaril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, polihalo- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificado, siendo posible además para R y R' que forme, junto con el átomo de nitrógeno que poseen, un grupo morfolinilo, piperidilo, piperazinilo o pirrolidinilo) , ? Gi representa una cadena -X' - (CH2) a-X- (CH2) m-X" en donde ? X representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo CH2 o NR (en donde R es como se define anteriormente en la presente) , ? X' y X", los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representa cada uno un átomo de oxígeno o azufre o un grupo MR (en donde R es como se definió anteriormente en la presente) , ? n y m, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa 0, 1, 2, 3, 4 Ó 5, entendiéndose que no es posible tener dos heteroátomos consecutivos y que la cadena definida así puede contener una o más insaturaciones , ? Cy representa un agrupamiento de la fórmula (II) en donde D representa un fenilo o una piridina, W representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo CH2 o N (en donde R eg como se definió anteriormente en la presente), Ri representa un átomo de halógeno o un grupo R, OR o COOR (en donde R es como se define anteriormente en la presente) y la representación denota que el enlace es simple o doble, entendiéndose que la valencia de los átomos es respetada, o un agrupamiento de la fórmula (III) en donde Ri y la representación son como se definieron anteriormente en la presente ? G2 representa una cadena que contiene de 1 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados de R, OR, COR, COOR (en donde R es como se definió anteriormente en la presente) y átomos de halógeno, y A representa un grupo NRCOR' , NRCSR' , CONRR' , CSNRR' , NRCONR'R" o NRCSNR'R" (en donde R y R ' son como se definieron anteriormente en la presente y R" puede tener los mismos significados que R y R' ) , donde : "arilo" se entiende que significa un grupo fenilo o naftilo que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de R, OR, COR, COOR, NRR ' (en donde R y R' son como se definieron anteriormente en la presente) , nitro, ciano y átomos de halógeno, se entiende que "heteroarilo" significa cualquier grupo mono- o bi -cíclico que tenga 5 a 10 miembros en el anillo y capaz de contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, estando ese grupo no sustituido o sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de R, OR, COR, COOR, NRR' (en donde R y R' son como se definieron anteriormente en la presente) , nitro, ciano y átomos de halógeno, a sus enantiómeros y diastereoisómeros y también a las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
2. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde B representa un grupo COOR, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
3. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, en donde B representa un grupo COOR en el cual R representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
4. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, en donde B representa un grupo COOR en el cual R representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
5. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde B representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo COOR, sus enantiómeros y diastereoisómeros , y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
6. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde B representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo OR, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde Gi representa un grupo -0-(CH2)p-0- en el cual p es un número entero tal que 0<p<6, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base f rmacéuticamente aceptable .
8. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde Cy representa un grupo naftaleno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
9. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un grupo NHCOR, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base f rmacéuticamente aceptable .
10. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4'-[4- ( { 8 - [2 - (acetilamino) etil] -2-naftil} oxi ) butoxi ] - [1 , 1 ' -bifenil] -4 -carboxilato de metilo, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
11. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es ácido 4'-[4-({8-[2- (acetilamino) etil] -2-naftil} oxi) butoxi] - [1 , 1 ' -bi fenil ] - 4 - carboxílico , y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
12. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es N-{2-[7- [4-{ [4 ' - (hidroxi-metil) - [1,1' -bifenil] -4-il] oxijbutoxi) -naftil] etil}acetamida, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es N- (2-{7- [4-( [1,1' -bifenil] -4 - iloxi ) utoxi ] -1-naftil }etil) acetamida, y las sales de adición de los miamos con un ácido o baae farmacéuticamente aceptable.
14. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es N- (2- {7- [4-( [1,1' -bifenil] -3 -iloxi) butoxi] -1-naftil } et i 1 ) acetamida , y las sales de adición de los miamos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
15. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (IV) : MeO-Cy-G2-A (IV) en donde A, G2 y Cy son como se definieron para la fórmula ( I ) , que se somete a desmetilación utilizando agentes convencionales, tales como HBr, A1C13, AlBr3, BBr3 o sistemas binarios de ácido de Lewis/nucleófilo tales como AlCl3/PhCH2SH o BBr3/ e2S, por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (V) : HO-Cy-G2-A (V) en donde A, G2 y Cy son como se definieron anteriormente en la presente, que se convierte de una manera convencional mediante la acción de N, N-dimetilt iocarbamato de sodio por ejemplo, al tiol correspondiente de la fórmula (VI) : HS-Cy-G2-A (VI) en donde A, G2 y Cy son como se definieron anteriormente en la presente, o al compuesto de amina correspondiente de la fórmula (VII) : RNH-Cy-G2-A (VII) en donde A, G2, Cy y R son como se definen anteriormente en la presente, los compuestos de la fórmula (V) , (VI) y (VII) representan el compuesto de la fórmula (VIII) : HX" -Cy-G2-A (VIII) en donde Cy, G2, X" y A son como se definieron anteriormente en la presente, cuyo compuesto de la fórmula (VIII) es condensado con un compuesto de la fórmula (IX) : en donde Hal representa un átomo de bromo, cloro o yodo, y X, n y m son como se definen para la fórmula (I), (entendiéndose que no es posible tener dos heteroátomos consecutivos, y que la cadena definida así puede contener una o más insaturaciones) , para producir un compuesto de la fórmula (X) : H0- (CH2)n-X- (CH2)m-X"-Cy-G2-A (X) en donde A, G2 , Cy, X, X", n y m son como se definen anteriormente en la presente (entendiéndose que no es posible tener dos heteroátomos consecutivos en la cadena H0- (CH2) n-X- (CH2) m-X" Y que la cadena definida así puede contener una o más insaturaciones ) , el grupo funcional hidroxilo el cual es convertido de manera convencional a un grupo saliente, tal como, por ejemplo, un mesilato, un tosilato o un compuesto halogenado, para producir un compuesto de la fórmula (X' ) : E- (CHa)n-X- (CH2)m-X"-Cy-G2-A (X' ) en donde A, G2, Cy, X, X", n y m son como se definieron anteriormente en la presente y E representa un grupo mesilo o tosilo o un átomo de halógeno, que se hace reaccionar en medio básico con un compuesto de la fórmula (XI) : B'-Ph-Ph-X'H (XI) en donde X' es como se define para la fórmula (I) , y B' puede tener los mismos significados que B como se define para la fórmula (I) con la excepción de los grupos COOH y alquilo sustituido con un grupo COOH, para producir un compuesto de la fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : B ' -Ph-Ph- Gi-Cy- G2-A (I/a) en donde A, G2 , Gi , Cy y B' son como se definieron anteriormente en la presente, el compuesto de la fórmula (I/a) es sometido, cuando B ' representa un grupo COORi ' o alquilo sustituido con un grupo COORi ' (en donde Ri ' puede tener cualquiera de los significados de R definidos anteriormente en la presente con la excepción de un átomo de hidrógeno) , a la hidrólisis para producir un compuesto de la fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : B " - Ph- Ph- Gi -Cy- G2 -A (I/b) en donde A, G2 , Gi y Cy son como se definieron y B " representa un grupo COOH o alquilo sustituido con un grupo COOH, la totalidad de los compuestos (I/a) y (I/b) que constituyen los compuestos de la fórmula (I) que pueden, si se desea, ser purificados por una técnica de purificación convencional, son opcionalmente separados en aus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional y, si se desea, son convertidos a las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
16. Composiciones f rmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo con un ácido o una base en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 16, para el uso en la producción de un medicamento para tratar desórdenes asociados con el sistema melatoninérgico . RESUMEN La invención se refiere a los compuestos de la fórmula ( I ) : en donde : ? B representa un átomo de hidrógeno, un grupo COOR, un grupo CONRR' , o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo COOR, CONRR ' u OR, ? Gi representa una cadena -X ' - ( CH2 ) n-X- ( CH2 ) m-X" en donde X, X' , X", n y m son como se definen en la descripción , * Cy representa un grupo de la fórmula (II) o (III) : (ffl) ? G2 representa una cadena de alquileno como se define en la descripción, ? y A representa un grupo NRCOR ' , NRCSR ' , CONRR' , CSNRR' , NRCONR'R" o NRCSNR'R". Medicamentos
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