MXPA03000748A - Composiciones de simvastatina altamente purificada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con un proceso para preparar estatinas semisinteticas, con intermedios formados durante dicho proceso y con simvatatina altamente purificada producida por dicho proceso.

Description

COMPOSICIONES DE SIMVASTATINA ALTAMENTE PURIFICADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso para preparar estatinas semisintéticas, con intermedios formados durante dicho proceso y con simvatatina altamente purificada produ cida por el proceso .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las drogas estatinas son actualmente las drogas terapéuticamente más eficaces existentes para reducir el nivel de LDL en el flujo sanguíneo de un paciente en riesgo de enfermedad cardiovascular. Esta cía se de drogas incluye lovastatina, simvastatina, pravastatina, compactina, fluvastatina y atorvastatina .

Simvastatina es el nombre común medicinal del compuesto químico ácido butanoico, 2, 2 dirnetil- ,1,2,3,7,8, 8a-hexahidro-3 , 7-dime il-8- [2- (tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) -étil] -1-naftalenil éster, [1S* - [la, 3a, 7b, 8 (2S* , 4S) , -8ab] ] (Registro CAS N° 79902 -63-9) . La estructura molecular de simvastatina se muestra a continuación con los átomos rotulados para indicar la numeración de los átomos.

Simvas ina Lovastatina es el nombre común medicinal del compuesto químico ,Qa ] 1-1,2,3,7, 8 , 8a-hexahidro-3 , 7-dimetil-8- [2- (tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il etil] -1-naftalenil 2 -metilbutanoato (Registro CAS N° 75330 -75-5) . La estructura molecular de lovastatina se muestra a continuación con los átomos rotulados para indicar la numeración de los átomos.

Lovstatina Lovastatina posee una cadena lateral de 2 -metilbutiril éster en la posición 8 del sistema de anillo de hexah idronaftaleno . En cambio, simvastatina posee una cadena lateral de 2,2 dimetilbutiril éster en la posición 8 del sistema de anillo de hexahidronaftaleno . Se sabe que simvastatina es un agente más eficaz que lovastatina para reducir el nivel de LDL en el f lujo sanguíneo .

El arte previo revela métodos para convertir lovastatina en simvastatina. La Patente Estadounidense N° 4.582.915, incorporada en la presente como referencia, revela la conversión de mevinolina, compactina y derivados dihidro - y tetrahidro de ellas en inhibidores de HMG CoA reductasa más activos mediante la metilación de C de la cadena lateral de 2(S) -metilbutiriloxi natural para formar un acadena lateral 2 , 2 -dimetilbutiriloxi .

La Patente Estadounidense N° 5.223.415 incorporada aquí como referencia, revela la hidrólisis enzimática del ácido de lovastatina, mediante el tratamiento del ácido de lovastatina con Clonostachys compactiuscula ATCC 38009 o ATCC 74178, o un extracto libre de células derivado de ella. El producto es un inhibidor de H G-CoA reductasa y por lo tanto es útil como agente antihipercolesterolémico . El producto también sirve como un intermedio para la preparación de otros inhibidores de HMG -CoA reductas .

La Patente Estadounidense N° 4.293.496 incorporada aquí como referencia, revela la remoción de la cadena lateral de 2 metilbutirilo mediante la hidrólisis de base del éster de lovastatina con un hidróxido de metal alcalino, preferentemente LiOH. Los productos son útiles como intermedios en la síntesis de agentes antihipercolesterolémicos .

La Patente Estadounidense N° 4.444.784 incorporada aquí como referencia, revela la introducción de una nueva cadena lateral a la lovastatina hidrolizada.

La Patente Estadounidense N° 5.159.104, incorporada aquí como referencia, revel a la formación de simvastatina, mediante la acilación secuencial de una diol lactona para formar un intermedio bis acilado seguida por la desacilación selectiva y el cierre del anillo de lactona para formar simvastatina.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La pres ente invención provee simvastatina sustancialmente pura que comprende menos del 0,1% en peso de simva-oxolactona .

La presente invención también provee simvastatina sustancialmente pura que comprende menos del 0,1% en peso de anhidrosimvastatin , La presente invención también provee simvastatina sustancialmente pura que comprende menos del 0,1% en peso de dimero de simvastatin .

La presente invención también provee simvastatina sustancialmente pura que comprende menos del 0,1% en peso de dihidrosimvastatin .

La presente invención también provee simvastatina sustancialmente pura que comprende menos del 0,1% en peso de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por simva -oxolactona, anhidrosimvastatina, dimero de simvastatina y dihidrosimvaBtatina .

La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende simvastatina sustancialmente pura y menos del 0,1% en peso de simva-oxolactona .

La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende simvastatina sustancialmente pura y menos del 0,1% en peso de anhidrosimvastatina.

La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende simvastatina sustancialmente pura y menos del 0;1% en peso de dimero de simvastatina.

La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende simvastatina sustancialmente pura y menos del 0,1% en peso de dihidrosimvastatina .

La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende simvastatina sustancialmente pura y menos del 0,1% en peso de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por simva -oxolactona, anhidrosimvastatina, dimero de simvastatina y dihidrosimvastatina .

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relacio na con un proceso para la formación de simvastatina altamente purificada desde lovastatina, que comprende los pasos de: apertura del anillo de lactona mediante la reacción de lovastatina con una amina para formar un intermedio; la protección de un grupo 1, 3-diol con un grupo protector; la remoción de un grupo 2 -metilbutirilo unido por una ligadura de éster a través de un oxigeno en la posición 8 de un anillo de hexahidronaftaleno; la unión de un grupo 2,2 -dimetilbutirato mediante la formación de una ligadur a de éster a un hidroxilo en la posición 8; la remoción de un grupo protector; la conversión del intermedio en una sal ácida; y, el cierre del anillo de lactona para formar simvastatina.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para la formación de una estatina semisintética de la Fórmula I, Fórmula I desde una estatina de la Fórmula Fórmula II que comprende los pasos de: apertura del anillo de lactona mediante la reacción de la estatina de la Fórmula II con una amina para formar un intermedio; la protección de un grupo 1,3 diol con un grupo protector; la remoción de un grupo 2 metilbutirilo unido por una ligadura de éster a través de un oxígeno en la posición 8 de un anillo de hexahidronaftaleno; la unión de un grupo 2,2 -dimetilbutirato mediante la formación de una ligadura de éster a un hidroxilo en la posición 8; la remoción del grupo protector; la conversión del intermedio en una sal ácida; y el cierre del anillo de lactona para formar la estatina semisin ética de la Fórmula I en donde R i y R2 son ambos grupos acilo ligados al oxigeno a través de un enlace de éster y R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, -OH, -alquilo de Ci-l0, -arilo de C6-i4 y -arilo de C6-i4-Ci-3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee simvastatina sustancialmente pura que comprende menos del 0,1% en peso de sírava-oxolactona.

La presente invención también provee simvastatina sustancialmente pura que comprende menos del 0,1% en peso de anhidrosimvastatin .

La presente invención también provee simvastatina sustancialmente pura que comprende menos del 0,1% en peso de dímero de simvastatina .

La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende simvastatina sustancialmente pura y menos del 0,1% en peso de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por simva -oxolactona, anhidrosimvastatina, dímero de simvastatina y dihidrosimvastatin .

Método para Producir una Simvastatina Altamente Purificada De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para la formación de simvastatina altamente purificada desde lovastatina, que comprende los pasos de: apertura del anillo de lactona median te la reacción de lovastatina con una amina para formar un intermedio; la protección de un grupo 1,3 -diol; la remoción de un grupo 2 metilbutirilo unido por una ligadura de éster a través de un oxigeno en la posición 8 de un anillo de hexahidronaftaleno; 1 a unión de un grupo 2,2 -dimetilbut irato mediante la formación de una ligadura de éster a un hidroxilo en la posición 8; la remoción del grupo protector; la conversión del intermedio en una sal ácida; y, el cierre del anillo de lactona para formar simvastatina .

La conversión de lovastatina en simvastatina provista por la invención se muestra en el Esquema I.

Simvastatina Esquema I El paso de la apertura del anillo de lactona preferentemente se realiza mediante la reacción de la lacto na con amoniaco, una amina primaria, o una amina secundaria. Preferentemente, el paso de apertura del anillo de lactona se realiza mediante la reacción de la lactona con una amina seleccionada del grupo formado por una n-butil amina, ciclohexilamina, piperidina y pirrolidina.

Las impurezas potenciales que se pueden formar durante la síntesis de simvastatina se muestran en el Esquema II. simvastatin-oxolactona anhidroaimvastatina dihidrosimvastatina dimero de simvastatina Esquema II Preferentemente, la simvastatina sustancialmente pura sintetizada mediante el método de la invención comprende menos del 0,1% en peso de simva-oxolacton .

Preferentemente, la simvastatina sustancialmente pura sintetizada mediante el método de la invención com prende menos del 0,1% en peso de anhidroaimvastatina.

Preferentemente, la simvastatina sustancialmente pura sintetizada mediante el método de la invención comprende menos del 0,1% en peso de dihidrosimvastatina .

Preferentemente, la simvastatina sustancialmente pura sintetizada mediante el método de la invención comprende menos del 0,1% en peso de dimero de simvastatina.

Optativamente, la simvastatina sustancialmente pura sintetizada mediante el método de la invención se puede sintetizar desde una mezcla impura de lovastatina que comprende tanto como un 30% de impurezas .

Método para Producir una Estatina Altamente Purificada De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para la formación de una estatina semisintética de la Fórmula I, Fórmula I desde una estatina de la Fórmula Fórmula II que comprende los pasos de: apertura del anillo de lactona mediante la reacción de la estatina de la Fórmula II con una amina para formar un intermedio; la protección de un g rupo 1,3-diol; la remoción de un grupo R i unido por una ligadura de éster a través de un oxigeno en la posición 8 de un anillo de hexahidronaftaleno ; la unión de un grupo R2 mediante la formación de una ligadura de éster a un hidroxilo en la posición 8; la remoción del grupo protector; la conversión del intermedio en una sal ácida; y el cierre del anillo de lactona para formar la estatina semisintética de la Fórmula I en donde R i y Ra son ambos grupos acilo ligados al oxigeno a través de un enlace de éster y R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, -OH, -alquilo de Ci-i0, -arilo de C6-i4 y -arilo de C6,i4-Ci-3.

La conversión del compuesto de la Fórmula H en el compuesto de la Fórmula I provista por la invención se muestra en el Esquema III.

Esquema III Preferentemente, la estatina semisintética de la Fórmula I, sintetizada mediante el método de la invención contiene menos del 0,1% en peso de impurezas.

Optatativamente, la estatina semisinté tica de la Fórmula I se puede sintetizar desde una mezcla impura de una estatina de la Fórmula II que comprende tanto como un 30% de impurezas.

Preferentemente, Ri es un grupo acilo de la forma en donde OM es el oxígeno que es el sustituyente del a nillo de hexahidronaftaleno en la posición 8, R 5 ae selecciona del grupo de -alquilo de C^B, -cicloalquilo de C3-i5, -alquenilo de C2-i5, -alquinilo de C 2-15, -fenilo y -fenilalquilo de C 1-6 y A es un sustituyente de R 5 seleccionado del grupo formado por hidrógeno, un halógeno, alquilo de Cx_6, alcoxi de Ci_s y arilo de Ce_14.

Preferentemente, R2 es un grupo acilo de la forma en donde OM es el oxígeno que es el sustituyente del anillo de hexahidronaftaleno en la posición 8, R 6 se selecciona del grupo formado por -alquilo de C 1-15, -cicloalquilo de C 3-i5, -alquenilo de C2-i5, -alquinilo de C2-15, -fenilo y -fenil alquilo de C i_6 y B es un sustituyente de R 6 seleccionado del grupo formado por hidrógeno, un halógeno, alquilo de C 1 5t alcoxi de Ci_6 y arilo de Las líneas punteadas en X, Y y Z de la Figura I y la Figura II representan posibles dobles enlaces, los dobles enlaces, cuando alguno está presente, son X y Z en combinación o X, Y o Z solos.

Preferentemente, el paso de apertura del anillo de lactona se realiza mediante la reacción del anillo de lactona con amoníaco, una amina primaria, o una amina secundaria. El paso de apertura del anillo de lactona se puede realizar mediante la reacción del anillo de lactona con una amina seleccionada del grupo formado por n-butilamin , ciclohexilamina, piperidina y pirrolidina.

Preferentemente, la apertura del anillo de lactona se realiza en un solvente orgánico. El solvente orgánico se puede seleccionar de tolueno, ciclohexano, tetrahidrofurano y acetonitrilo . Preferentemente, el paso de apertura del anillo de lactona se realiza a una temperatura superior a la temperatura ambiente. Preferentemente, el paso de apertura del anillo de lactona se puede realizar a una temperatura de 60°C.

Preferentemente, el paso de apertura del anillo de lactona incluye remover la amina sin reaccionar después de formar el intermedio. Los métodos para remover la amina sin reaccionar incluyen remover la amina mediante la evaporación y/o lavado de una solución orgánica que c ontiene el intermedio con ácido diluido .

La presente invención también provee un proceso para proteger el grupo 1,3-diol con un grupo protector. Los métodos para proteger grupos hidroxilo son conocidos en el arte y se revelan por ejemplo en las Patentes Estadounidenses Nos. 6.100.407, 6.252.091, Patente Europea EP 299656 y WO 95/13283 incorporadas aquí como referencia. El grupo protector se puede seleccionar del grupo formado por un acetal, un cetal, un sulfato cíclico, un fosfato cíclico y un grupo borato.

En una realización de la presente invención, el grupo protector puede ser un cetal. El proceso de proteger el 1,3 -diol se puede realizar formando el cetal usando una cetona. La formación del cetal optativamente se realiza en un solvente orgánico. El solvente orgánico se puede seleccionar del grupo que incluye tolueno, ciclohexano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetato de etilo .

En una realización alternativa, el grupo protector puede ser un acetal. El proceso de proteger el 1,3 diol se puede reali zar formando el acetal usando un aldehido. La formación del acetal optativamente se realiza en un solvente orgánico. El solvente orgánico se puede seleccionar del grupo que incluye tolueno, ciclohexano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetato de etilo.

En una realización alternativa, el 1,3 diol se puede proteger mediante la formación de un grupo dioxano para proteger el 1,3 diol como se muestra en el Esquema IV.

Esquema IV En una realización alternativa, el 1,3 -diol se puede protege mediante la formación de un acetal definido como en donde R c se puede seleccionar de los grupos que comprenden hidrógeno, halógeno, alquilo de C ±.e , alcoxi de Ci_6, arilo de C como por ejemplo fenilo o heterociclo aromático y m, n son cad uno independientemente 0-10.

La presente invención también provee grupos protectores, tales como por ejemplo: 1) sulfato cíclico !2) fosfato cíclico [3) borato cíclico Preferentemente, el paso de proteger se realiza a una temperatura de 5°C a 50°C. Más preferentement e, el paso de proteger ae realiza de 20°C a 25°C. Preferentemente, el paso de proteger se realiza en la presencia de un reactivo catalizador. El reactivo catalizador es preferentemente un ácido. El ácido se puede seleccionar del grupo formado por ácido p-tolueno sulfónico y ácido sulfúrico.

En una realización, el paso de remover R x incluye reducir estatina de la Fórmula III con un agente reductor. El agente reductor se puede seleccionar del grupo formado por hidruro de litio y aluminio, hidruro de alu minio e hidruro de diisobutilaluminio . El paso de reducción preferentemente se realiza en un solvente inerte. El solvente inerte se puede seleccionar del grupo formado por tolueno y tetrahidrourano . El paso de reducción puede incluir además la neutralizaci ón del agente reductor remanente con agua .

El paso de reducción preferentemente se realiza a una temperatura de 0°C a 30°C. El paso de reducción preferentemente se realiza a una temperatura de 5°C a 10°C.

En una realización el proceso de remoción de R x puede incluir la reacción de la estatina de la Fórmula III con un agente organometálico en un solvente inerte.

El reactivo organometálico puede ser un reactivo de Grignard. La temperatura de la reacción de la estatina de la Fórmula III con el reactivo d e Grignard preferentemente se realiza de -10°C a 20°C. Preferentemente, la temperatura de la reacción de la estatina de la Fórmula III es de -5°C a 10°C.

Alternativamente, el reactivo organometálico puede ser un derivado de alquil litio. El reactivo de a lquil litio es preferentemente n-butillitio . La temperatura de la reacción de la estatina de la Fórmula III con el alquil litio es preferentemente de -70°C a -20°C.

En una realización de la invención, el paso de la remoción de R x incluye la reacción de 1 a estatina de la Fórmula III con una amina. Preferentemente, la amina puede ser amoniaco o una amina primaria. Preferentemente, la razón molar de la amina a la Fórmula III puede ser de 1:1. Alternativamente, la razón molar de la amina a la Fórmula III puede ser superior a 1:1. paso de remover R ge puede realizar en la presencia de agua, paso de remover R i también se puede realizar en la presencia un solvente orgánico.

Preferentemente, el paso de remover R se realiza a una temperatura de 100°C a 250°C. Más preferentemente, el paso de remover Ri se realiza a una temperatura de 130°C a 200°C.

Preferentemente, el paso de remover R ? se realiza a una presión superior a la presión atmosférica.

En una realización preferida, el paso de unión de R 2 incluye la acilación del oxigeno que es un sustituyente del anillo de hexahidronaftaleno en la posición 8. El paso de acilación puede incluir la reacción de la estatina de la Fórmula IV con un cloruro de ácido. Alternativamente, el paso de acilación puede incluir la reacción de la estatina de la Fórmula IV con un ácido libre en la presencia de carbodiimida . La carbodiimida puede ser 1,3 diciclohexilcarbodiimida . En otra realización alternativa, la acilación puede incluir la reacción de la estatina de la Fór muía IV con un anhidrido simétrico en la presencia de un solvente orgánico y un catalizador. Preferentemente, el catalizador es 4 -dimetilaminopiridina .

Preferentemente, la acilación se realiza a una temperatura de 20°C a 110°C. Más preferentemente, la ac ilación se realiza a una temperatura de 80°C a 110°C.

Cuando el proceso de la invención incluye proteger grupos hidroxilo -0]H y -02H, el proceso de la invención puede comprender además la remoción de los grupos protectores después del paso de la unión d e 2. Preferentemente, la remoción de los grupos protectores incluye la hidrólisis en una mezcla de agua y solvente orgánico en la presencia de un catalizador. Preferentemente, el solvente orgánico es tetrahidrofurano . El catalizador puede ser un catalizador ácido. El catalizador ácido preferentemente se selecciona del grupo que incluye cloruro -de hidrógeno, ácido sulfúrico, y ácido ?-tolueno sulfónico.

El paso de remover los grupos protectores preferentemente se realiza a una temperatura de 20°C a 100°C. Más preferentemente el paso de remoción de los grupos protectores se realiza a una temperatura de 30°C a 70°C.

El paso de conversión del intermedio a la sal ácida preferentemente incluye hidrólisis. La hidrólisis se puede realizar en una solución que incluye una base, agua y un solvente orgánico. La base preferentemente se selecciona del grupo que incluye hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. El solvente orgánico preferentemente se selecciona del grupo que incluye metanol, etanol , tolueno y tetrahidrof rano .

Preferentemente, el paso de la conversión del intermedio en la sal ácida incluye formar una sal con un contra ion farmacéuticamente aceptable. La sal con el contra ion farmacéuticamente aceptable es preferentemente una sal de amonio.

Preferentemente, el paso de cerrar el añilo de lactona incluye la formulación de lactona en un solvente orgánico. El solvente orgánico preferentemente se selecciona del grupo formado por tolueno, acetato de etilo y ciclohexano. El cierre del anillo de lactona preferentemente se realiza a una temperatura elevada. La temperatura elevada es preferentemente de 60°C a 110°C. Más preferentemente, la temperatura elevada es de 80°C a 110°C.

Una realización alternativa incluye aislar la estatina de la Fórmula I mediante cristalización.

Una composición Farmacéutica que Contiene Simvastatina De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende la simvastatina altamente purificada revelada aquí y por lo menos un exc ipiente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones farmacéuticas se pueden administrar a un paciente mamífero en una forma de dosificación .

Las formas de dosificación pueden contener simvastatina sustancialmente pura o, alternativamente, pueden con tener simvastatina sustancialmente pura como parte de una composición. Sea que se administre en forma pura o en una composición, la simvastatina sustancialmente pura puede estar en la forma de un polvo, gránulos, agregados o cualquier otra forma sólida. La s composiciones de la presente invención incluyen composiciones para fabricar tabletas. La fabricación de tabletas con las composiciones pueden tener pocos o muchos componentes según el método de fabricación de tabletas usado, la velocidad de liberación de seada y otros factores. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden contener diluyentes tales como materiales derivados de celulosa como celulosa en polvo, celulosa microcristalin , celulosa microfina, metil celulosa, etil celulosa, hidr oxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, sales de carboximetil celulosa y otras celulosas sustituidas y no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos tales como carbonato de calcio y difosfato de cal ció y otros diluyentes conocidos para un experto en el arte. Aún otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares (ej . lactosa) y alcoholes de azúcar como manitol y sorbitol, polímeros y copolimeros de acrilato, así como pectina, dextrina y gelatina.

Otros excipientes contemplados por la presente invención incluyen ligantes, tales como goma de acacia, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glucosa y otros ligantes usados en procesos de granulación húmeda y en seco y fabricación de tabletas por compresión directa; desintegrantes tales como glicolato de almidón de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa poco sustituida y otros; lubricantes como estearato de magnesio y calcio y estearil fumarato de sodio; saborizantes ; edulcorantes ; conservantes; colorantes y deslizantes farmacéuticamente aceptables tales como dióxido de silicio.

Las formas de dosificación se pueden adaptar para la administración al paciente por vías oral, bucal, parenteral, oftálmica, rectal y transdérmica . Las formas de dosificación oral incluyen tabletas, cápsulas, pastillas, sachets, suspensiones, polvos, elíxires y similares. La forma altamente purificada de simvastatina revelada aquí también se puede administrar como supositorios, ungüentos y suspensiones oftálmicas, y suspensiones parenterales, que se administran por otras vías. La vía de administración más preferida de la simvastatina de la presente invención es la oral.

Las dosificaciones en cápsulas contienen la composición sólida dentro de una cápsula que se puede recu brir con gelatina. Las tabletas y polvos también se recubren con un recubrimiento entérico. Las formas de polvo con recubrimiento entérico pueden tener recubrimientos que comprenden acetato de celulosa de ácido ftálico, ftalato de hidroxipropilmetil celulo sa, ftalato de polivinil alcohol, carboximetiletilcelulosa , un copolímero de estireno y ácido maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo y materiales similares, y si se. desea, se pueden emplear con plastificadores y/o agentes de ex tensión adecuados . Una tableta recubierta puede tener un recubrimiento sobre la superficie de la tableta o puede ser una tableta que comprende un polvo o gránulos con un recubrimiento entérico.

La forma comercializada actualmente de simvastatina está disponible como una tableta de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg que incluye los siguientes ingredientes inactivos : estearato de magnesio, almidón, talco, dióxido de titanio, y otros ingredientes. Hidroxianisol butilado se agrega como conservante.

Lovastatina se suministra como tabletas de 10 mg, 20 mg y 40 mg para la administración oral. Además del ingrediente activo lovastatina, cada tableta contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa, lactosa, estearato de magnesio y almidón. Hidroxianisol butilado (BHA) se agrega como conservante. La función y ventaja de éstas y otras realizaciones de la presente invención se comprenderán en forma más completa a partir de los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos ilustran los beneficios de la presente invención, pero no ejemplifican el alcance completo de la invención.

EJEMPLOS Experimental Los análisis de HPLC se llevaron a cabo de acuerdo con A. Houck et al, Talanta Vol . 40 (4), 491 -494 (1993): Determinación Cromatográfica Líquida del nivel bajo conocido de impurezas en la droga a granel lovastatina: una aplicación de cromatografía alta -ba a Equipo de HPLC: -bomba/inyector de Alliance Waters -haz de diodos M996 Waters -sistema de datos Millenium Waters -columna: Prodigy 5 C8 250x4,6 mm (fenomenex) Condiciones: volumen de inyección: 10 µ? perfil de flujo de gradiente (lineal) A= acetonitrilo B= H3PO„ al 0,1% TIEMPO FLUJO %A %B min mi/min 0 1,5 60 40 1 1,5 60 40 5 1,5 80 20 8 1,5 90 10 16 1,5 90 10 20 1,5 60 40 temperatura de la columna 30°C Detección a 200 nm y 237 nm. Las muestras se mezclaron en acetonitrilo con una concentración de 1 , 5 mg/ml .

Tiempos de retención: dihidro simvastatina : 8,10 min (200 nm) ácido de simvastatina : 5,77 min (237 nm) lovastatina : 6, 34 simvastatin : 7, 11 anhidro simvastatina ; 8, 90 dimero de simvastatina 15,36 E emplo 1: Formación de lovastatin piperidinamida: Una mezcla de 1 g (2,5 mmol) de lovastatina, 10 mi (0,1 mi) de piperidina, 100 mg (0,82 mmol) de N,N -dimetilaminopiridina y 30 mi de tolueno se refluyó durante 36 -horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con 2x30 mi de 2 N HCl y 2x20 mi de agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se agitó con hexano y el precipitado resultante se filtró para dar 0,87 g de lovastatin piperidinamida como un sólido blanco.

Ej emplo 2 : Reacción de lovastatin butilamida con tionilcloruro : 0,76 g (7,5 mmol) de trietilamina se agregó a una solución de 1,2 g (2,5 mmol) de lovastatin butilamida en 20 mi de tolueno. 0,45 g (3,7 mmol) de tionilcloruro se agregó gota a gota. Después de 1 hora a temperatura ambiente la mezcla de la reacción se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se evaporó para dar un aceite marrón.

Ej emplo 3 : Reacción de lovastatin butilamida con fosforilcloruro : 0,76 g (7,5 mmol) de trietilamina se agregó a una solución de 1,2 g (2,5 mmol) de lovastatin butilamida en 20 mi de tolueno. Luego 0,58 g (3,8 mmol) de fosforilcloruro se agregó gota a gota. Después de 1 h a temperatura ambiente la mezcla de la reacción se filtró, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se evaporó para dar un aceite marrón.

Ej emplo 4 : A. Formación del acetonuro de lovastatin butilamida Una mezcla de 40 mg (98 mmol) de lovastatina y 60 mi de n butilamina se refluyó durante 1 hora, se evaporó y se coevaporó dos veces con 100 mi de tolueno. La amida cruda resultante se disolvió en 500 mi de acetona y se agregaron 3 g de p -TsOH. La solución clara se agitó a temperatura ambiente (RT) durante dos horas en cuyo momento se formó un sólido. La mezcla se enfrió a -10°C durante tres horas y el sólido se recogió y se secó para dar 45 g (88%) de amida/acetonuro como un sólido blanco. Desde el líquido madre se obtuvieron otros 5 g mediante la evaporación parcial del solvente .

B. Alquilación del intermedio amida/acetonuro formada en el paso A: La amida/acetonuro (19,5 g , 37,6 mmol) en 280 mi de THF/ciclohexano (4/1) se enfrió -40°C y 113 mi de 1 litiopirrolida (preparada desde pirrolidina y n -butillitio a 15°C) se agregó manteniendo la temperatura a < -30°C. La solución se agitó a -35°C durante dos horas y se agregó 5 mi de Mel en una porción. La solución se agitó a -30°C durante una hora y se dejó aumentar la temperatura a -10°C. Se agregaron 300 mi de 1N HC1 y la mezcla resultante se refluyó durante una hora. Se agregó acetato de etilo (300 mi) y la capa orgánica se lavó con 100 mi de 3N HC1 y se evaporó. Se agregaron 300 mi de metanol y 125 mi de 2N NaOH al residuo. La mezcla se refluyó durante 12 horas y la mayor parte del metanol se evaporó. Se agregaron 120 mi de agua 300 mi de acetato de etilo y el pH se ajustó a 5 con 3N HC1. A la capa orgánica se agregó 60 mi de metanol y 25 mi de NH 4 OH/metanol (1/3) . La mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente y luego se enfrió a 10°C. El sólido se recogió y se secó. El rendimiento fue 13,5 g (80%) de sal de amonio de simvastatina .

Ejemplo 5: Proceso para la preparación de simvastatina desde lovastatina mediante la reducción del grupo éster de Ri A. Formación del acetonuro de lovastatin butilamida Una mezcla de lovastatina (40,5 g, 100 mmol) y 75 mi de n butilamida se calentó durante 2 horas. El exceso de amina se evaporó y se coevaporó con 100 mi de tolueno. A la amida cruda se agregaron 400 mi de acetona y 5 g de p-TsOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se enfrió en hielo/agua durante 2 horas. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó. Desde el liquido madre se obtuvo un segundo lote. Rendimiento total de 49 g (94%-95%) .

Bl. Reducción del intermedio formado en el paso A con hidruro de litio y aluminio: El compuesto formado en el paso A (45 g, 87 mmol) se disolvió en 200 mi de THF y se agregó gota a gota a una suspensión de 7 g (2,1 equivalentes) de hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) en 100 mi de THF a 10°C -15°C en 20 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se trató con una solución de 20% de KOH (exotérmico) . Las sales resultantes se removieron mediante la filtración y se lavó con 200 mi de THF. Los filtrados combinados se evaporaron para dar 35,5 g de un jarabe.

B2. Reducción del intermedio formado en el paso A con cloruro de metilmagnesio (Grignard) : Una solución de 2 g (3,9 mmol) del compuesto formado e n el paso A, en 20 mi de THF se enfrió a 0°C. Una solución de 12 mi de 3M cloruro de metilmagnesio se agregó gota a gota en 20 minutos. Después de 18 horas a temperatura ambiente el acetonuro de lovastatin n-butilamida se conviertió completamente.

B3. Re ducción del intermedio foramdo en el paso A con n -butillitio Una solución del compuesto formado en el paso A (91 g, 1,9 mmol) en 25 mi de THF se enfrió a -50°C. Una solución de 2,5 M de n -butillitio (2,74 mi) se agregó gota a gota durante un período de 10 minutos. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente se formó el intermedio alcohol.

C. Acilación del intermedio formado en el paso B y conversión en la sal de amonio de simvastatina : 3 g de 4 -dimetilaminopiridina en 300 mi de piridina se a gitó hacia una solución de 25 g (57 mmol) del intermedio formado en el paso B y la mezcla se calentó a 50°C -55°C, preferentemente a 50°C. Se agregó cloruro de ácido 2,2 -dimetilbutírico (50 mi) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 40 horas (el análisis de HPLC mostró la conversión completa) . A la mezcla de la reacción se agregaron 400 mi de agua y 400 mi de acetato de etilo (EtOAc) . La capa orgánica se lavó sucesivamente dos veces con 10% NaHC03 (400 mi), con agua (400 mi) y con una solució n de 10% HC1 (400 mi). La capa orgánica se evaporó y se disolvió en 200 mi de THF, se agregaron 200 mi de agua, seguido por 10 g de p-TsOH. La mezcla se refluyó durante 2 horas. Se agregó EtOAc, luego 300 mi de agua. La capa orgánica se lavó dos veces con 10% NaHC03 (400 mi) y se evaporó. El residuo 'se disolvió en 300 mi de MeOH y se agregaron 170 mi de 2N NaOH. La mezcla resultante se refluyó durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mayor parte del MeOH se evaporó y se agregaron 120 mi de agua. El pH se ajustó a pH=7 con 2N HC1 y se agregaron 300 mi de EtOAc . El pH se ajustó nuevamente a pH=4 y las capas se separaron. A la capa orgánica se agregaron 100 mi de EtOH, seguidos por 40 mi de NH4OH/MeOH (1/3) . La mezcla se agitó a -10°C durante 2 horas y el sólido se recogió y se lavó EtOAc y EtOH (frió) . Rendimiento de 16 g (62%). El análisis de HPLC dio 98,9% de la sal de amonio de simvastatina .

D. Conversión de la sal de amonio de simvastatina en simvastatina : Una suspensión de 9 g de la sal de amonio de simvastatina formada en el paso C se calentó en 250 mi de tolueno a 100°C durante 6 horas. La mezcla se refluyó durante otros 30 minutos, se filtró y se evaporó. Al residuo se agregaron 100 mi de ciclohexano y la solución se evaporó nuevamente. La simvastatina cruda ae recristalizó desde 150 mi de ciclohexano para dar simvastatina como un sólido blanco. Rendimiento del 85%, el análisis de HPLC dio 98,4% de simvastatina.

Ejemplo 6 Proceso para la preparación de simvastatina desde lovastatina mediante la reducción del grupo éster de Ri A: Preparación del acetonuro de lovastatin butil amida Una mezcla de 950 g de lovastatina (2,4 mol) , 8 L de tolueno y 500 mi de n -butilamina (5 mol) se calienta hasta 85°C bajo nitrógeno. La solución se mantiene a 85°C-95°C durante 2 horas, y posteriormente se enfria a temperatura ambiente. Luego 5 L de 4N ácido sulfúrico se agrega y la mezcla se agita durante 5 minutos. La capa inferior se remueve, se agregó 1,5 L (12 mol) de 2,2 dimetoxi propano a la capa superior . La solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, y luego la mezcla se concentra a 5,4 kg mediante la evaporación a 55°C-60°C bajo vacio.

B: Reducción del intermedio formado en el paso A con hidruro de litio y aluminio 5,8 L (5,5 kg, correspondientes a 2,4 mol del intermedio obtenido en el paso A) del concentrado obtenido en el paso A ae mezcla con 2 L de tolueno. La mezcla se enfria a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. 6 L de una solución 1N de hidruro de litio y aluminio en tolueno (6 mol de LiAlH 4) se agrega durante un periodo de 75 minutos, durante los cuales la temperatura se mantiene por debajo de 8°C. La mezcla resultante se agita durante 3 horas a 5°C-10°C, luego se agregaron 5,3 L agua durante un periodo de 100 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 10°C -15°C. Posteriormente, se agregan 5 L de 4N ácido sulfúrico a la suspensión y la mezcla se agita durante 15 minutos. Luego, las capas se dejan reposar. La capa inferior lechosa se remueve, y la capa superior se lava con 4,5 L de agua y con 6 L de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. 6 L de la capa superior se remueve mediante evaporación a 50°C -60°C bajo vacío (150 -300 mm Hg) .

C: Acilación del intermedio obtenido en el paso B con cloruro de 2,2-dimetil butirilo A la solución del intermedio alcohol en tolueno obtenido en el paso B, que contiene 2,4 mol del intermedio, 250 mi de tolueno que contiene 35 g (0,29 mol) de 4 - (?,?-dimetil amino) iridina, se agregan 1,6 L de trietilamina (11,4 mol) y 1,5 kg (11 mol) de cloruro de 2,2 -dimetil butirilo. La solución resultante se calienta a 105°C-110°C, y se agita a esta temperatura durante 10 horas bajo nitrógeno. Luego, la suspensión resultante se enfría a temperatura ambiente, y se agregan 3 L de 4 N ácido sulfúrico. La mezcla se agita durante 5 minutos, y luego las capas se dejan separar. Posteriormente' la capa inferior se remueve, y la capa superior se lava con 2 1 de 4 N ácido sulfúrico.

D: Preparación de sal de amonio de simvastatina La mezcla de la reacción obteni da en el Paso C (11 L) se mezcla con 4,5 L de 4 N ácido sulfúrico. La mezcla posteriormente se calienta a 7.0°C -75°C durante 3 horas, mientras se conduce nitrógeno a través de la mezcla. Luego la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y la capa infer ior se remueve. La capa superior se enfria a 5°C y se lava con 2,5 L de 2 N hidróxido de sodio. Después de la remoción de la capa inferior, 6 L de 2 N ácido sulfúrico se agrega y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, y luego a 45°C -55°C durante 3 horas. La suspensión se enfria a 5°C -10°C, luego se agrega 2,75 L de 4 N ácido sulfúrico mientras la temperatura se mantiene inferior a 10°C. Luego la capa inferior se remueve, y se agrega 1 L de una solución concentrada de NH 4OH. Posteriormente, la mezc la se concentra a 50°C-60°C bajo vacío para remover el tolueno y agua. Se agrega 3 L de acetato de etilo al residuo, y la mezcla se agita a 50°C durante 30 minutos para obtener una suspensión homogénea. La suspensión se enfría a temperatura ambiente y se filtra bajo vacío. La torta de filtro posteriormente se lava con 1 L de acetato de etilo y posteriormente se suspende en 4 L de acetato de etilo, se calienta a 50°C durante 90 minutos, la suspensión caliente se filtra y la torta de filtro se lava con acetato de etilo, lo cual da 891 g de cristales de sal de amonio de simvastatina .

E: Preparación de simvastatina 570 g de cristales de sal de amonio obtenidos en el paso D se suspenden en 13 L de tolueno. Posteriormente, se agregan 2 L de agua y el pH se ajus ta a 3 agregando 4 N ácido sulfúrico. La mezcla se agita durante 30 minutos, luego la capa inferior se remueve. La capa superior posteriormente se lava con 2 L de agua, y se concentra mediante la evaporación de 4 L de tolueno a 50°C -60°C bajo vacio. La sol ución resultante se calienta a 85°C -92°C bajo nitrógeno durante 2,5 horas. Luego, la solución se enfría a 15°C, se agregan 3 L de agua y el pH se ajusta a pH 8 -8,5 agregando una solución de 1 N NaOH. La capa inferior se remueve y se agregan 3 L de agua a l a capa superior seguido por el ajuste del pH agregando 6N ácido sulfúrico. La capa inferior se remueve, y la capa superior se concentra a 1 L mediante la evaporación a 50°C-60°C bajo vacío. Posteriormente, 350 mi de n -hexano se agregan durante un período de 1 hora a 50°C-60°C. Posteriormente, la mezcla se agita a 50°C -60°C durante 30 minutos y luego se enfría lentamente a 15°C durante un período de 2 horas. Los cristales se filtran y se lavan con 350 mi de una mezcla de n hexano/tolueno (5/1) , lo cual dio 440 g de simvastatina .

Ejemplo 7: Proceso para la preparación de sal de amonio de simvastatina mediante la reducción del grupo éster de Ri de lovastatina ?. Formación de ciclohexanamida de lovastatina: Una mezcla de 5 g (0,012 mol) de lovastatina, 6 mi (0,052 mol) de ciclohexilamina y 50 mi de tolueno se refluyó durante 6 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 20 mi de acetato de etilo. La mezcla se lavó con 2N HC1 (2 x 30 mi) y agua (2 x 20 mi) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a un volumen de 15 mi. 50 mi de hexano se agregaron y el precipitado se filtró para dar 5,5 g de ciclohexanamida de lovastatina como un polvo blanco.

B. Formación de acetonuro de lovastatin ciclohexamida A una solución de 5 g (10 mmol) de lovastatin ciclohexanamida en 25 mi de acetona ae agregaron 300 mg (1,6 mmol) de p -TBOH. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente la solución se vertió en una mezcla de 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de solución de bicarbonato de sodio al 10%. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con 30 mi de solución de bicarbonato de sodio al 10%, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno y posteriormente se ev aporó para dar 4,9 g del acetonuro de ciclohexamida de lovastatina.

C. Formación de sal de amonio de simvastatin : Una suspensión de 836 mg (22 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 15 mi de THF se enfrió a 0°C y una solución de 4,93 g (9,1 mmol) del compuesto formado en el paso B, en 20 mol de THF se agregó gota a gota durante un periodo de 15 minutos. Después de 18 horas a temperatura ambiente la mezcla de la reacción se enfrió 0°C y 1 mi de agua y de una solución de hidróxido de potasio al 10% se ag regaron posteriormente. La mezcla se filtró sobre Celita y THF se evaporó para dar los 4,3 g (9 mmol) correspondientes del intermedio alcohol .

D. Formación de sal de amonio de simvastatina Una mezcla de 4,3 g (9 mmol) del intermedio alcohol, 40 mi de piridina, 200 mg de ?,?-dimetilaminopiridina y 7,2 g (54 mmol) de cloruro de ácido 2 , 2 -dimetilbutirico se agitó durante 72 horas a 65°C. La mezcla se enfrió, se agregaron 100 mi de tolueno y la mezcla se lavó con 2x50 mi de una solución de bicarbonato de sodio al 10% y 30 mi de solución salina. La capa de tolueno se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en 100 mi de tolueno, que posteriormente se evaporó. El residuo se disolvió en 20 mi de THF y 20 mi de agua. Luego, 2 g de p-TsOH se agregó y la solución se refluyó durante 5 horas. La solución se vertió en una mezcla de 70 mi de tolueno y 50 mi de solución de bicarbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó y se lavó con 30 mi de solución de bicarbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar 4,8 g de residuo. El residuo se disolvió en 70 mi de metanol 40 mi de 2M NaOH. La mezcla de la reacción se refluyó durante 72 horas. El metanol se evaporó y la capa de agua se enfrió a 0°C. La capa de agua se acidificó a pH=5 con una solución de 2N HCl . Luego, se agregaron 75 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se evaporó. Al acetato de etilo se agregaron 5 mi de una solución de amoniaco al 25%. El precipitado se filtró para dar 1,1 g de la sal de amonio de simvastatina, con un rendimiento total del 27% del acetonuro de ciclohexanamida de lovastatina.

Ej emplo 8 : Preparación de simvastatin butilamida diacilada A. Sililación de lovastatin butilamida t-Butil dimetilsilil lovastatin butilamida se preparó mediante el procedimiento de la bibliografía (Askin D. ; Verhoeven, T.R.; Liu, T.M.-H.; Shinkai, I. J.Org.Chem., 1991, 56, 4929) y se obtuvo con un rendimiento del 68% (material crudo). HPLC Rf=12,87.

B. Reducción de t-butil dimetilsilil lovastatin butilamida Una solución de t -butil dimetilsilil lovastatin butilamida (1,65 g, 2,34 mmol) en THF (30 mi) se agregó a una solución 2M de LiAlH4*2THF en tolueno (6 mi, 2,5 eq) a 0°C. La mezcla de la reacción se agitó durante 2 h, después de lo cual sulfato de sodio húmedo (Na 2S04. nH20) se agregó hasta que cesó la evolución de gas. Los intentos de filtrar la suspensión sobre un embudo de vidrio (P2) con una capa de Celita fracasaron. La mezcla de la reacción se vertió en HCl diluido (<1N) . La capa de agua se extrajo con éter dietilico. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó (Na2S04) y se evaporó. Rendimiento: 1,07 g (89%). HPLC: Rf: 9,27.

C. Acilación de alco ol de lovastatin butilamida protegido con t-butil sililo A una solución del intermedio alcohol obtenido en el paso 8B (360 mg, 0,58 mmol) y trietilamina (0,32 mi) en tolueno (10 mi), se agregó cloruro de 2,2 -dimetilbutiril (0,31 g, 4 eq.). La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante lOh (procedimiento común) . El análisi s de HPLC mostró una mezcla de compuestos, entre ellos el producto diacilado deseado (R f= 15,81). Remoción de los grupos protectores de acuerdo con el método descripto en Askin D; Verhoeven, T.R.; Liu, T.M.-H.; Shinkai , I. J.Org. Chem. , 1991, 56, 4929) y se obtuvo con un rendimiento del 68% (material crudo), HPLC Rf: 12, £7.

Ejemplo 9: Preparación del derivado de diacetilbencilideno de lovastatina: A) Formación del derivado de bencilideno de lovastatin butilamida La lovastatin butilamida (4,77 g, 10 mmol) se disolvió en tolueno (50 mi). Luego, se agregaron benzaldehido (10,6 g, 10 eq. ) y p TsOH (500 mg) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de NaHCO 3 se agregó y las capas se separaron. La capa de tolueno se lavó c on NaHCO 3 saturado (acuoso), NaCl saturado (acuoso), se secó (Na 5SO4) y se evaporó.

El residuo se purificó más aplicando cromatografía de columna (Si02) /n-Hexano/acetato de etilo, que rindió 2,6 g (46%) del producto final.

B) Reducción del derivado de bencilideno El derivado de bencilideno (2,6 g, 4,6 mmol) se disolvió en tolueno (50 mi) y la solución se enfrió a 0°C. Luego una solución de 1M LiAlH 4*2THF (11,5 mi) en tolueno se agregó gota a gota mientras la temperatura se mantenía debajo de 10°C. Luego la solución se agitó durante 2 hors a 0°C -5°C. Luego 30% de NaOH (acuoso, 1,8 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre Celita, se lavó con tolueno (50 mi) y se concentró a 50 mi.

C) Formación de derivado de bencilideno de simvaatatina Trietilamina (1,9 g, 4,1 eq.), ácido dimetilbutirico (2,5 g, 4 eq.) y dimetilaminopiridina (50 mg) se agregaron a la mezcla de la reacción formada en el paso 9B y se refluyó durante 16 horas. La mezcla luego se ve rtió en agua/acetato de etilo y se separó. La capa orgánica se lavó posteriormente con agua, seguida por cloruro de sodio saturado, luego se secó con sulfato de sodio y se evaporó, lo cual dio 3,3 g de producto crudo. La nueva hasta secar para dar un aceite marrón (1,03 g, 53%) . HPLC del material crudo; Rf= 2,93 (y 5,79, material inicial) .

Ej emplo 12 ; Reacción de acilación selectiva sobre el nitrógeno del alcohol de acetonuro de lovastatin butilami da, luego el grupo OH puede ser acilado : A una solución del alcohol de acetonuro de lovastatin butilamamida (2,1 g, 5 mmol) y trietilamina (0,8 mi, 5,5 mmol) en tolueno (50 mi) se agregó 1,1 equivalente de cloruro de benzoilo (0,64 mi, 5,5 mmol) a 0°C. La mezcla de la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Una muestra de HPLC mostró picos principales a R ¡- 6,16 (material inicial) y 9,13. Después de 21 h estaba ocurriendo un pico a 9,67. El análisis de NMR mostró un pequeño pico de NH y otro s 3 picos en la regio 6, 5 -5 ppm, lo cual indica que la amida está acilada.

Ejemplo 13 : Reacción de lovastatina con amoniaco Una suspensión de 0,25 g (0,6 mmol) de lovastatina en 15 mi de metanol se enfrió a 5°C sobre un baño de hielo/agua. El metanol ae saturó con amoniaco (gas) y la mezcla se calentó durante 40 horas a 130°C en un tubo sellado. La mezcla de la reacción contenía 43% del producto desacilado correspondiente de acuerdo con el análisis de HPLC.

Ejemplo 14: Reacción de lovastatina con n-butilamina Una solución de 0,5 g (1,2 ntmol) de lovastatina en 15 mi de n butilación se calentó durante 40 horas a 150°C en un recipiente sellado. La mezcla de la reacción contenia 12,3% del producto desacilado correspondiente de acuerdo con el análisis de HPLC. La estructura de la butilamina desacilada se confirmó formando el acetonuro correspondiente mediante la reacción con p -TsOH y acetona y comaparando el acetonuro con otra muestra de acetonuro fabricado mediante el proceso descripto en la segunda parte del ejemplo 5A.

Ej emplo 15 : Reacción de lovastatina con n-heptilamina Una solución de 0,25 g (1,2 mmol) de lovastatina en 10 mi de heptilamina se refluyó durante 70 horas. La mezcla de la reacción resultante contenía 17% del producto desacilado correspo ndiente de acuerdo con el análisis de HPLC.

Ej emplo 16 : Los tres compuestos desacilados de los Ejemplos 13, 14 y 15, se convirtieron en el acetonuro correspondiente (es decir mediante el cierre del anillo) agregando 400 mi de acetona y 5 g de p TsOH. La mezcla se agitó durante 1 hora (a temperatura ambiente) y luego se enfrió en hielo y agua durante 2 horas. El sólido resultante se recogió mediante succión y se secó.

Ejemplo 17: Los tres compuestos de acetonuro resultantes del ejemplo 16 luego se convirtieron cada uno individualmente en simvastatina usando las reacciones de acilación y conversión en sal de amonio descriptas en los pasos C y D del Ejemplo 5.

Ejemplo 18 Recristalización de simvastatina desde tolueno - n-hexano Simvastatina cruda (35 g) se disolvió en tolueno (140 mi) mientras se agitaba a 60°C. N -hexano (560 mi) se agregó gradualmente y la temperatura disminuyó gradualmente a 0°C -5°C mientras se agitaba. Después de 1 h de agitación a la temperatura precedente el material precipitado se r ecogió, se lavó con una mezcla de tolueno y n -hexano (1:4 v/v) y se secó para dar 33 g del producto recristalizado .

Ejemplo 19: Recristalización de simvastatina desde metanol - agua Simvastatina recristalizada (33 g) se disolvió en metanol (300 mi) a te mperatura ambiente y la solución se trató con carbón activado. El carbón se removió mediante filtración y el producto se precipitó agregando agua (450 mi). La suspensión se enfrió a 5°C-10°C y el producto se recogió, se lavó con la mezcla de metanol y agua (1:2 v/v) y se secó para dar 31 g del producto recristalizado .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la formación de simvastatina altamente purificada desde lovastatina, que comprende los pasos de: a) apertura del anillo de lactona mediante la reacción de lovastatina con una amina para formar un intermedio; b) protección de un grupo 1,3-diol con un grupo protector; c) remoción de un grupo 2 -me ilbutirilo unido por una ligadura de éster a través de un oxigeno en la posición 8 de un anillo de hexahidronaftaleno; d) unión de un grupo 2 , 2 -dimetilbutirato mediante la formación de una ligadura de éster a un hidroxilo en la posición 8; e) remoción del grupo protector; f) conversión del intermedio en una sal ácida; y g) cierre del anillo de lactona para formar simvastatina. 2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el pa so de apertura del anillo de lactona se realiza mediante la reacción de la lactona con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por amoniaco, una amina primaria y una amina secundaria. 3. El proceso de la reivindicación 1, en donde el pas o de apertura del anillo de lactona se realiza mediante la reacción de 2 la lactona con una amina seleccionada del grupo formado por n butil amina, ciclohexilamina , piperidina y pirrolidina. 4. El proceso de la reivindicación 1, en donde el grupo protector se selecciona del grupo formado por un acetal, un cetal, un sulfato cíclico, un fosfato cíclico y un grupo borato. 5. El proceso de la reivindicación 1, en donde la simvastatina contiene menos del 0,1% de simva-oxolactona . 6. El proceso de la reivindi cación 1, en donde la simvastatina contiene menos del 0,1% de anhidrosimvastatin . 7. El proceso de la reivindicación 1, en donde la simvastatina contiene menos del 0,1% de dihidrosimvastatin . 8. El proceso de la reivindicación 1, en donde la lovastat ina está contenida en una mezcla impura que contiene tanto como el 30% de impurezas. 9. Un proceso para la formación de una estatina semisintética de la Fórmula I Fórmula I desde una estatina de la Fórmula II, Fórmula II que comprende los pasos de: a) apertura del anillo de lactona mediante la reacción de estatina de la Fórmula II con una amina para formar un intermedio ; b) protección de un grupo 1,3-diol con un grupo protector c) remoción de un grupo R i unido por una ligadura de éster a través de un oxigeno en la posición 8 de un anillo de hexahidronaftaleno; d) unión de un grupo R 2 mediante la formación de una ligadura de éster a un hidroxilo en la posición 8; b) remoción del grupo protector; c) conversión del intermedio en una sal acida; y g) cierre del anillo de lactona para formar la estatina semisintética de la Fórmula I en donde R 1 y R 2 son ambos grupos acilo ligados al oxigeno a través de un enlace de éster y R 3 y R se seleccionan independientemente del grupo formado por -H, -OH, -alguilo de C ?-??, -arilo de C 6_i4 y - arilo de C6-i4-Ci-3. 10. El proceso de la reivindicación 9, en donde la estatina semisintética de la Fórmula I contiene menos del 0,1% de impurezas . 11. El proceso de la reivindicación 9, en donde la estatina de la Fórmula II está contenida en una mezcla impura, en donde la mezcla incluye tanto como un 30% de impurezas. 6 en donde OM es el oxígeno que es el sustituyente del anillo de hexahidronaftaleno en la posición 8, R 6 se selecciona del grupo formado por -alquilo de C ?-15, -cicloalquilo de C 3_15, -alquenil'o de C2_15, -alquinilo de C2-is, -fenilo y -fenil alquilo de C 1-6 y B es un sustituyente de R 6 seleccionado del grupo formado por hidrógeno, un halógeno, alquilo de C i_6, alcoxi de C ?_6 y arilo de 15. El proceso de la reivindicación 9, en donde las líneas punteadas en X, Y y Z representan posibles enlaces dobles, los enlaces dobles, cuando alguno está presente, son X y z en combinación o X, Y o Z solos. 16. El proceso de la reivindicación 9, en donde el paso de apertura del anillo de lactona se realice mediante la reacción de la lactona con amoníaco, una amina primaria o una amina secundaria . 17. El proceso de la reivindicación 9, en donde el paso de apertura del anillo de lactona se realiza mediante la reacción de l lactona con una amina seleccionada del grupo formado por n butil amina, ciclohexilamina, piperidina y pirrolidina.