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MXPA03000365A - Bencenacetamida substituida con alfa-acilo y alfa-heteroatomo como activadores de la glucocinasa. - Google Patents

Bencenacetamida substituida con alfa-acilo y alfa-heteroatomo como activadores de la glucocinasa.

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Publication number
MXPA03000365A
MXPA03000365A MXPA03000365A MXPA03000365A MXPA03000365A MX PA03000365 A MXPA03000365 A MX PA03000365A MX PA03000365 A MXPA03000365 A MX PA03000365A MX PA03000365 A MXPA03000365 A MX PA03000365A MX PA03000365 A MXPA03000365 A MX PA03000365A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
formula
dichloro
compound
Prior art date
Application number
MXPA03000365A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Francis Kester
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

Compuestos para la formula (I) en donde R1 y R2 son independientemente hidrogeno o substituyentes; R3 es alquilo inferior el cual tiene de 2 a 4 atomos de carbono o un anillo de 5 a 7 miembros el cual es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo el cual tiene un heteroatomo seleccionado de oxigeno y azufre; R4 es -C(O)NHR5 O es R6; o R6 es un anillo heteroaromatico conectado por un atomo de carbono del anillo al grupo amida y el cual tiene nitrogeno adyacente al atomo de carbono del anillo de conexion; y X es oxigeno, azufre, sulfonilo de carbonilo; son activadores de glucocinasa utiles para tratar la diabetes del tipo II.

Description

BENCENACETAMIDA SUBSTITUIDA CON ALFA-ACILO Y ALFA-HETEROATOMO COMO ACTIVADORES DE LA QLUCOCINASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La glucocinasa (GK) es una de las cuatro hexocinasas que se encuentran en los mamíferos [Colowick, S.P., en The Enzimes, vol. 9 (P. Boyer ed.) Academic Press, New York, NY, páginas 1-48,1973]. Las hexocinasas catalizan el primer paso del metabolismo de la glucosa, esto es, la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato . La glucocinasa tiene una distribución celular limitada, y se encuentra principalmente en las células ß pancreáticas y en las células parenquimales hepáticas. Además, la GK es una enzima determinante de la velocidad del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de células que se sabe desempeñan un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en todo el organismo.
[Chipkin, S.R., Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan y G.C. Wier, eds.), Lea y Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994]. La concentración de glucosa en la que la GK muestra una mitad de la actividad máxima es aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexocinasas se saturan con glucosa en concentraciones muchos menores (<1 mM) . Por lo tanto, el flujo de glucosa a través de la vía de la GK aumenta a medida que aumenta la concentración de glucosa en la sangre desde los niveles de ayuno (5 mM) al REF: 144442 postprandial («10-15 mM) después de una comida que contiene carbohidratos [Printz, R. G., Magnuson, M.A., y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993] . Estos descubrimientos contribuyeron hace más de una década a la hipótesis de que la GK funciona como un sensor de glucosa en las células ß y los hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios en animales transgénicos han confirmado que la GK desempeña efectivamente un papel críticos en la homeostasis de la glucosa de todo el cuerpo. Los animales que no expresan la GK mueren a los pocos días de nacimiento con diabetes severa, mientras que animales que sobreexpresan la GK tienen una mejor tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A, et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. Et al., FASEB J. , 10, 1213-1218, 1996). Un incremento en la exposición a glucosa está acoplado a través de la GK en las células ß con un incremento de la secreción de insulina y en los hepatocitos con un aumento del depósito de glucógeno y quizás con una disminución de la producción de glucosa. El descubrimiento de que la diabetes tipo II de aparición en la madurez en personas jóvenes (MODY-2), es provocada por mutaciones que provocan la pérdida de la función del gen de la GK, sugiere también que la GK funciona como un sensor de glucosa en los seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995) . La identificación de pacientes que expresaban una forma mutante de la GK con una actividad enzimática aumentada proporcionó evidencias adicionales a favor de un importante papel de la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en los seres humanos. Estos pacientes muestran una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inadecuado elevado de insulina plasmática (Glaser, B., Kesavan, P., Hey an, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Aunque no se encuentran mutaciones del gen KQ en la mayoría de pacientes con diabetes tipo II, los compuestos que activan la GK y aumentan de esta forma la sensibilidad del sistema sensor de la GK, serán útiles en el tratamiento de la hiperglucemia característica de todos los tipos de diabetes tipo II. Los activadores de la glucoquinasa aumentarán el flujo del metabolismo de la glucosa en las células ß y hepatocitos, lo que estará asociado a un aumento de la secreción de insulina. Tales agentes serían útiles para tratar la diabetes tipo II. Esta invención proporciona una amida seleccionada del grupo el cual consiste de un compuesto de la fórmula: en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, R3 es un alquilo inferior el cual tiene de 2 a 4 átomos de carbono o un anillo de 5 a 7 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo el cual tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, R4 es -C(0)NHR5, o es R6 el cual es un anillo heteroaromático no substituido o monosubstituido de cinco o seis miembros conectado por un átomo carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual está adyacente al átomo de carbono de conexión al anillo; con el anillo heteroaromático monosubstituido que está monosubstituido en una posición en un átomo de carbono del anillo diferente del adyacente al átomo de carbono de conexión con un substituyente seleccionado del grupo el cual consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-OR9, - (CH2) n-C (O) -OR10, -(CH2)n- C C -NH-R11, -C(O) -C(O) -OR12, - (CH2) n-NHR13 ; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son independientemente hidrógeno, o alquilo inferior; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, halo alquilo inferior, - (CH2) n-C (O) -OR7, -C (O) - (CH2) n-C (O) -OR8, X es oxígeno, azufre, sulfonilo, o carbonilo; * indica un átomo de carbono asimétrico, y sus sales aceptables farmacéuticamente. Preferentemente, el compuesto de la fórmula I está en la configuración "R" en el carbono asimétrico mostrado, excepto en el caso donde X es carbonilo (C=0) , cuando el enantiómero preferido es "?" . Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula I activan la glucocinasa. Los activadores de la glucocinasa son útiles en el tratamiento de la diabetes tipo II. La presente invención también se relaciona a una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula I y un portador aceptable farmacéuticamente y/o adyuvante. Adicionalmente, la presente invención se relaciona al uso de tales compuestos como substancias activas terapéuticas así como ta bién a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes tipo II. La presente invención se relaciona además a los procesos de preparación de los compuestos de la fórmula I. Además, la presente invención se relaciona a un método para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la diabetes tipo II, el método comprende la administración del compuesto de la fórmula I a un ser humano o animal. En una modalidad, esta invención proporciona amidas de la fórmula I, que comprende compuestos de las fórmulas II y III como a continuación: en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo (preferentemente hidrógeno, halo, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior sulfonilo) R3 es un anillo de 5 a 7 miembros el cual es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo el cual tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, R5 es alquilo inferior, X es oxígeno, azufre, sulfonilo, o carbonilo; * indica un átomo de carbono asimétrico, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo inferior tio, perfluoro alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro alquilo inferior sulfonilo, (preferentemente hidrógeno, halo, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro alquilo inferior sulfonilo) R3 es un anillo de 5 a 7 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo el cual tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, R6 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no substituido conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno, o nitrógeno, con uno de los heteroátomos que es nitrógeno, el cual está adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo, X es oxígeno, azufre, sulfonilo o carbonilo, y * indica un átomo de carbono asimétrico. Preferentemente, los compuestos de las fórmulas II y III están en la configuración "R" en el carbono asimétrico mostrado excepto en el caso donde X es carbonilo (C=0) , cuando el enantiómero preferido es "S". Las sales aceptables farmacéuticamente de cada amida de esta invención también son compuestos de esta invención. En las amidas preferidas de la fórmula II, R1 y R2 son independientemente halo o alquilo inferior sulfonilo, R es un anillo de 5 a 7 miembros que es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo o heterocicloalquilo el cual tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre (preferentemente oxígeno) (Compuesto A) . En ciertas amidas del compuesto A, R5 es metilo, y X es oxígeno. Más preferentemente, R1 y R2 son independientemente cloro o meitlsulfonilo (lo cual quiere decir que R1 y R2 pueden ser cada uno cloro o metil sulfonilo, o uno es cloro mientras que el otro es metiisulfonilo) (compuesto A-l). Ejemplos de tales compuestos donde R1 y R2 son cloro son 1- [ciclopentiloxi- (3, 4-dicloro-fenil) -acetil] -3-metil-urea, 1- [ciclohexiloxi- (3, -dicloro-fenil) -acetil] -3-metil-urea, 1- [ (ciclohex-2-eniloxi) - (3, 4 -dicloro-fenil) -acetil] -3-metil-urea y [1- [ ( 3, 4-dicloro-fenil) - (tetrahidro-piran- -iloxi) -acetil] -3-metil-urea. Ejemplos de las amidas del Compuesto A-l donde R1 es cloro y R2 es metilsulfonilo son 1- [ (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -ciclopentiloxi-acetil] -3-metil-urea y 1- [ (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - (ciclohex-2-eniloxi) -acetil] -3-metil-urea.
En las amidas preferidas de la fórmula III, R1 y R2 son independientemente halo o alquilo inferior sulfonilo, R3 un anillo de 5 a 7 miembros el cual es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo o heterocicloalquilo el cual tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre (preferentemente oxígeno) (Compuesto B) . Preferentemente, R6 es tiazolilo o piridinilo y R1 y R2 son independientemente cloro o metilsulfonilo (Compuesto B-l). En ciertas amidas del Compuesto B-I, es preferible que X sea oxígeno, especialmente cuando R1 y R son cloro y R6 es tiazolilo o piridinilo. Ejemplos de tales compuestos donde R6 es tiazolilo son: 2- (3, 4-dicloro-fenil) -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -N-tiazol-2-il-acetamida, 2-ciclopentiloxi-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida, 2-ciclohexiloxi-2- (3, -dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida, y 2- (ciclohex-2-eniloxi) -2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida. Un ejemplo de tales compuestos donde R6 es piridinilo es 2-ciclopentiloxi-2- (3, -dicloro-fenil) -N-piridin-2-il-acetamida . En otra amida del Compuesto B-l donde X es oxígeno, R1 es cloro y R2 es metiisulfonilo. Ejemplos de tales compuestos son: 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -2-ciclopentiloxi-N-tiazol-2-il-acetamida y 2- (3-cloro-i -metansulfonil-fenil) -2- (ciclohex-2-eniloxi-N- (4, 5-dihidro-tiazol-2-il-acetamida . En aún otra amida del Compuesto B-l, X es azufre, sulfonilo o carbonilo, R1 y R2 son cloro, y R3 es ciclopentilo . Ejemplos de estos compuestos son: 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -3-oxo-N-tiazol-2-il-propionamida, 2-ciclopentansulfonil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida y 2-ciclopentilsulfanil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida. Para cada compuesto descrito anteriormente, cada variable que es específicamente indicada puede ser combinada con cualquier otra variable de la fórmula I o puede ser combinada con cualquiera o más variables específicamente indicadas . En el compuesto de la Fórmula I, * indica el carbono asimétrico. El compuesto de la fórmula I puede estar presente como una mezcla racémica o en la configuración "R" excepto en el cado donde X es carbonilo (C=0) , cuando el enantiómero preferido es "S", el carbono asimétrico mostrado. Los enantiómeros "R" son preferidos. Cuando R3 es asimétrico se genera un centro quiral adicional en el carbono del anillo conectado con X. En este centro, los compuestos de la Fórmula I pueden estar presentes como una mezcla racémica o en las configuraciones "R" o "S". Como se define aquí, el término "halógeno" y el término "halo" si no se indica lo contrario, designan los cuatro halógenos, esto es fluór, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son cloro y bromo, el más preferido es cloro . A lo largo de esta solicitud, el término "alquilo inferior" incluye tanto los grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada los cuales tienen de 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, preferentemente metilo. Como se define aquí, "alquilo inferior sulfonilo" se refiere al grupo alquilo inferior definido anteriormente unido al resto de la molécula a través de un átomo de azufre en el grupo sulfonilo. De forma similar "perfluoro-alquilo inferior sulfonilo" se refiere al grupo de perfluoro alquilo inferior definido anteriormente unido al resto de la molécula a través de un átomo de azufre en el grupo sulfonilo.
Como se define aquí, "alquilo inferior tio" se refiere al grupo alquilo inferior definido anteriormente donde el grupo tio está unido al resto de la molécula. De forma similar, "perfluoro alquilo inferior tio" se refiere al grupo perfluoro alquilo inferior definido anteriormente donde un grupo tio está unido al resto de la molécula. Como se define aquí, "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado el cual tiene de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 5 a 7 átomos de carbono. Los cicloalquilos preferidos son ciclopentilo y ciciohexilo. Como se define aquí, "cicloalquenilo" se refiere a un anillo cicloalquilo el cual tiene de 3 a 10 átomos de carbono y preferentemente de 5 a 7 átomos de carbono, donde uno de los enlaces entre los carbonos del anillo es insaturado. Como se define aquí, "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado el cual tiene de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 5 a 7 átomos de carbono, y el cual tiene un heteroátomo que puede ser oxígeno o azufre. Se prefiere tener un solo heteroátomo, preferentemente oxígeno. Como se define aquí, el término "alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquileno el cual tiene de 2 a 6 átomos de carbono con un doble enlace localizado entre cualesquiera dos carbonos adyacentes del grupo. Los grupos alquenilo inferior preferidos son alilo y crotilo. La variable X puede ser un oxígeno o azufre (es decir -0- o -?-) o sulfonilo o carbonilo (es decir S02 o C=0) . El anillo heteroaromático puede ser un anillo heteroaromático no substituido o monosubstituido de cinco o seis miembros el cual tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo el cual consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre y conectado por un carbono del anillo al grupo amida mostrado. El anillo heteroaromático tiene al menos un átomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo y cuando estén presentes, los otros heteroátomos pueden ser azufre, oxígeno o nitrógeno. Ciertos anillos preferidos contienen un átomo de nitrógeno adyacente al carbono de conexión del anillo y un segundo heteroátomo adyacente al carbono de conexión del anillo o adyacente al primer heteroátomo. Los anillos heteroaromáticos están conectados al grupo amida mediante un átomo de carbono del anillo. El átomo de carbono del anillo heteroaromático que está conectado a través de un enlace amida no puede contener ningún substituyente . Los anillos heteroaromáticos incluyen, por ejemplo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo (preferentemente 1, 3, 4-, 1, 2,3-, 1,2,4-), triazinilo (preferentemente 1,3,5-, 1,2,4-), tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo. Los anillos preferidos para el ejemplo 4 son tiazolilo o 5-halotiazolilo, 4 o 5 alquilo inferior tiazolilo, piridinilo y pirmidinilo, para el ejemplo 2 alquilo inferior pirimidinilo. Los más preferidos son tiazolilo o piridinilo. De acuerdo con la presente invención los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula I anterior, donde R5 es alquilo inferior, preferentemente metilo. En una modalidad, el anillo heteroaromático R6 preferible es tiazolilo; en otra modalidad, el anillo heteroaromático R6 preferible es piridinilo. En una modalidad, los R y R preferibles son independientemente halo (preferentemente cloro) o alquilo inferior sulfonilo (preferentemente metiisulfonilo) ; en otra modalidad, R1 y R2 son cloro; en otra modalidad, R1 es cloro y R2 es metil sulfonilo. El residuo R3 preferible es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, con ciclopentilo que es preferido, o un heterociclo alquilo de seis miembros el cual tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, siendo preferido el oxígeno. En una modalidad, X es oxígeno, en otra modalidad, X es azufre, sulfonilo o carbonilo. Los compuestos más preferidos de acuerdo con la presente invención: 1- [ciclopentiloxi- (3, 4-dicloro-fenil) -acetil] -3-metil-urea, 1- [ciclohexiloxi- (3, 4-dicloro-fenil) -acetil] -3-metil-urea, 1- [ (ciclohex-2-eniloxi) - (3-, 4-dicloro-fenil) -acetil] -3-metil-urea, [1- [ (3, 4-dicloro-fenil) - (tetrahidro-piran-4-iloxi) -acetil] -3-metil-urea, 1- [ (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -ciclopentiloxi-acetil] -3-metil-urea, 1- [ (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - (ciclohex-2-eniloxi) -acetil] -3-metil-urea, 2- (3, 4-dicloro-fenil) -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -N-tiazol-2-il-acetamida, 2-ciclopentiloxi-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida, 2-ciclohexiloxi-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida, 2- (ciclohex-2-eniloxi) -2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida, 2-ciclopentiloxi-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-piridin-2-il-acetamida, 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -2-ciclopentiloxi-N-tiazol-2-il-acetamida, 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -2- (ciclohex-2-eniloxi-N- (4, 5-dihidro-tiazol-2-il-acetamida, 3-ciclopentil-2- (3, -dicloro~fenil) -3-oxo-N-tiazol-2-il-propionamida, 2-ciclopentansulfonil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida, y 2-ciclopentilsulfanil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida. El término "sales aceptables farmacéuticamente" como se define aquí, incluyen cualquier sal con ácido aceptables farmacéuticamente, tanto inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido paratoluensulfónico y similares. El término "sales aceptables farmacéuticamente" también incluyen cualquier sal de base aceptable farmacéuticamente como sales de amina, sales de trialquilamina y similares. Tales sales pueden ser formadas muy fácilmente por aquellas personas expertas en el campo usando técnicas estándar. Esta invención incluye la sal aceptable farmacéuticamente de cada compuesto de la fórmula I. El compuesto de la fórmula I puede ser preparado por los siguientes Esquemas de reacción. Durante el curso de las reacciones, los varios grupos funcionales tales como el ácido carboxílico libre o grupos hidroxi serán protegidos con esteres hidrolizables convencionales o grupos protectores éter. Como se define aquí, el término "éster hidrolizable o grupos protectores éter" designa cualquier éster o éter usado convencionalmente para proteger ácidos carboxílicos o alcoholes que pueden ser hidrolizados para dar el respectivo grupo hidróxilo o carboxilo. Ejemplos de grupos éster útiles para la protección de un grupo hidróxilo son aquellos en los cuales las porciones acilo son derivadas de un alcanoico inferior, aril alcanoico inferior, o ácido dicarboxílico alcano inferior. Entre los ácidos activados que pueden ser utilizados para formar tales grupos están los anhídridos ácidos, haluros ácidos, preferentemente cloruros ácidos o bromuros ácidos derivados de arilo o ácidos alcanoicos inferiores. Ejemplos de anhídridos son los anhídridos derivados de ácido monocarboxílico tal como el anhídrido acético, anhídrico ácido benzoico, y anhídridos ácidos dicarboxicíclico de alcano inferior, por ejemplo anhídrido succínico. Grupos protectores éter apropiados para alcoholes son, por ejemplo, los tetrahidropiranilo éteres tales como 4-metoxi-5, 6-dihidroxi-2H-piranilo éteres. Otros son araoilo metil éteres substituidos tales como bencil o tritil éteres o a-alcoxiinferior alquilo inferior éteres, por ejemplo, metoximetilo o éteres alílicos o alquil sililéteres tales como trimetilsililéter . Ejemplos de grupos éster útiles para la protección de grupos ácido carboxílico son aquellos derivados de alcanoles inferiores substituidos o no substituidos, alcoholes bencílicos. La elección de las funciones éster usadas es muy conocida para aquellos con una cierta habilidad en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, las funciones esteres más fácilmente escindióles bajo hidrólisis básica son aquellas derivadas de alcoholes primarios inferiores tales como metilo, etilo y similares. Las funciones éster derivadas de alcoholes secundarios o terciarios son más fácilmente escindidas bajo condiciones acidas, por ejemplo butilo terciario o difenilmetilo esteres. Los bencil esteres son particularmente útiles para la protección de funciones de ácidos carboxílicos en compuestos que son estables a las condiciones hidrogenolíticas que pueden ser usadas para eliminar el grupo protector. El término "grupo protector de amino" designa cualquier grupo protector de amino convencional que puede ser escindido para producir el grupo amino libre. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores de amino convencionales tales como aquellos utilizados en la síntesis de péptidos, particularmente los carbamatos. Grupos protectores de amino de esta clase, particularmente preferidos son las porciones t-butoxicarbonilo (BOC) , carbobenciloxi (CBZ) y 9-fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC) . Cada uno de estos grupos protectores son fácilmente eliminados bajo condiciones de reacción que no afectan a los otros. Por ejemplo, los grupos protectores FMOC y CBZ son estables en las condiciones acidas usadas para eliminar grupos BOC y otras porciones sensibles a las condiciones acidas. Los grupos CBZ pueden ser eliminados por hidrogenolisis en la presencia de grupos protectores FMOC y BOC mientras que la porción FMOC es particularmente lábil en la presencia de aminas cíclicas secundarias, condiciones bajo las cuales los grupos BOC y CBZ no son afectados.
Esquema de reacción I Esquema de reacción II Métodos para preparar Fßnil piruvatos de la estructura 6 Vía ácido a-hidroxifcnilacético HOMOLOGACIÓN IÓN DE DR1NA \ I? PC ?OI L AC IÓN I- RIEDEL-KRAFTS El esquema de reacción II muestra la preparación del éster de ácido fenilpirúvico de la fórmula 6 a partir del cual pueden ser preparados los compuestos de la fórmula I donde X=0, ?, o S02. Los compuestos de la fórmula 6 son accesibles a partir de los correspondientes ácidos fenil acéticos de la estructura 3 o bencenos substituidos de la estructura 1 como se muestra en el Esquema de reacción II (ver por ejemplo, Anderson, J. C. y Smith, S.C. ?yn. Lett., 1990, 107; Davis, F. A., Haque, M. S., et al., J. Org. Chem, 1986, 51, 2402; Tanaka, M. ; Kobayashi, T., y ?akakura, T.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 518; Murahashi, S. y Naota, T., Synthesis, 1993, 433). El método para preparar los piruvatos de la estructura 6 por medio de los ácidos a-hidroxifenilacéticos de la estructura 7 puede ser considerado un procedimiento general independientemente de la naturaleza de los substituyentes R1 y R2, con la condición de que estos substituyentes sean protegidos durante el proceso con grupo protectores apropiados, cuando esto sea necesario. El procedimiento alternativo, la preparación de los piruvatos de la estructura 6 por una reacción de substitución electrofílica en los bencenos substituidos de la estructura 10 bajo Friedel-Crafts, es útil para ciertos R1 y R2 seleccionados que pueden ser identificados por un químico experimentado . En los compuestos de la fórmula 3 donde uno de R1 y R2 es nitro, cloro, bromo o yodo y el otro es hidrógeno, ya sea los ácidos carboxílicos 3 o bien sus alquilo inferior esteres 4 (Ra=alquilo inferior) están disponibles comercialmente. En aquellos casos donde los ácidos de partida disponibles de la fórmula 3 o los progenitores potenciales disponibles comercialmente 1, 3, ó 5 no lleven los substituyentes deseados, esto es R1 y R2 no caen dentro del alcance de todas las definiciones incluidas aquí para R1 y R, los substituyentes de los materiales de partida disponibles pueden ser manipulados por cualquiera de los métodos conocidos comúnmente para interconvertir substituyentes aromáticos para llegar finalmente al patrón de substitución deseado en los fenilpurivatos de la estructura 6, es decir, para todas las definiciones de R1 y R2. En casos en donde solo los ácidos carboxílicos de la estructura 3 sean disponibles, pueden ser convertidos a los esteres correspondientes 4 de alcoholes alquilo inferior usando cualquier método convencional de esterificación. Todas las reacciones de interconversión de substituyentes discutidas de aquí en adelante se realizan en esteres alquilo inferiores de los compuestos de la fórmula 4. Los compuestos amino substituidos de la fórmula 4 que, a su vez, pueden ser obtenidos del compuesto N02 correspondiente el cual puede ser diazotizado para producir el compuesto diazonio correspondiente, el cual puede ser reaccionado in situ con el alquilo inferior tiol deseado, perfluoro alquilo inferior tiol (ver por ejemplo, Baleja, J.D. Synth. Comm. 1984, 14, 215; Gima, C.S.; Kikukawa, K. , J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D. ; Krushniski, J. H.; Robertson, D. .J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, ?.; ?hinhama, K. ; Kim, Y. H., Bull. Chem. ?oc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B. R. ; et al, J. Org. Chem. 1952, 17, 164), o cianuros de metales alcalino-térreos, para producir los compuestos de la fórmula 4 correspondientes, donde uno de los substituyentes es alquilo inferior tio, perfluoro alquilo inferior tio, o ciano, y el otro es hidrógeno. Si se desea, los compuestos alquilo inferior tio o perfluoro alquilo inferior tio pueden ser entonces convertidos en los compuestos correspondientes substituidos alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior sulfonilo de la fórmula 4. Cualquier método convencional para oxidar los substituyentes alquil tio a sulfonas puede ser utilizado para efectuar esta conversión. En los compuestos de la fórmula 3 en los cuales R1 y R2 son ambos cloro o fluór, los ácidos carboxílicos 4 o los esteres alquilo inferior correspondiente de la estructura 4 están comercialmente disponibles. En los casos en donde solo están disponibles los ácidos carboxílicos, pueden ser convertidos a los esteres de alquilo inferior alcohol correspondientes usando cualquier método convencional de esterificación. Como se muestra en el Esquema de Reacción II, para producir el compuesto de la fórmula 3 donde tanto R1 y R2 son ambos nitro (R1=R=N02) , puede ser usado 3, -dinitrotolueno como material de partida. Este puede ser convertido al ácido 3, 4-dinitrobenzoico 2 correspondiente. Cualquier método convencional para convertir un grupo aril metil en el ácido benzoico correspondiente puede ser utilizado para efectuar esta conversión (ver por ejemplo, Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L.A.; Repke, D.B.; ?ouchet, M, Synthesis, 1991, 871) . Los ácidos benzoicos de la estructura 2 pueden ser homologados a los correspondientes ácidos fenil acéticos de la estructura 3 por el bien conocido método de Arndt Eistert. Los compuestos de la fórmula 4b donde ambos substituyentes R1 y R2 son amino pueden ser obtenidos del compuesto dinitro correspondiente de la fórmula 4a, descrito anteriormente. Puede ser utilizado cualquier método convencional para reducir un grupo nitro a una amina para efectuar esta conversión. El compuesto de la fórmula 4b donde ambos R1 y R2 son grupos amina puede ser usado para preparar el compuesto correspondiente de la fórmula 4d donde ambos R1 y R2 son yodo, bromo, cloro, o fluór por medio de la reacción de diazotización intermedia 4c antes descrita. Puede ser utilizado cualquier método convencional para convertir un grupo amino a un grupo yodo o bromo (ver por ejemplo, Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org Synth. Coll. Vol II 1943, 351) para efectuar esta conversión. 4b R1 = RJ=NH2 4a R' = R2=NQ, 4c Ri= R2=N% 4d R'= R2=Br o I o Cl o F Si se desea producir compuestos de la fórmula 4e,f, donde ambos R1 y R2 son grupos alquilo inferior tio o perfluoro alquilo inferior tio, el compuesto de la fórmula 4b donde R1 y R son amino puede ser usado como material de partida. Cualquier método convencional para convertir un grupo aril amino a un grupo aril tioalquilo puede ser utilizado para efectuar esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula 4g,h donde R1 y R2 son alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilos, los compuestos correspondientes de la fórmula 4e,f donde R1 y R2 son alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio pueden ser usados como material de partida. Cualquier método convencional para oxidar substituyentes alquiltio a sulfonas puede ser utilizado para efectuar esta conversión ß R1=R2»alquilo inferior tio f R -R =perfluoro-alquilo inferior tio 4g R*=R2= alquilsulfonilo inferior 4h R^R2^ perfluoro alquilsulfonilo interior 4i ^R^ciano Si se desea producir compuestos de la fórmula 4i, donde ambos R1 y R2 son grupos ciano, el compuesto de la fórmula 4b puede ser usado como material de partida. Cualquier método convencional usado para convertir un grupo amino a un grupo ciano puede ser utilizado para efectuar esta conversión . Se conocen por la literatura ácidos carboxílicos de la fórmula 3 donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro halo (por ejemplo cloro) (Véase para ácido 4-cloro-3-nitrofenilacético, Tadayuki, S.; Hiroki, M. ; ?hinji, U . ; Mitsuhiro, S. Japanese patent, JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; ver para ácido 4-nitro-3-clorofenilacético, Zhu, J. ; Beugelmans, R.; Bourdet, ?.; Chastanet, J. ; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S . ; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Estos ácidos carboxílicos pueden ser convertidos a los esteres alquilo inferior correspondientes 4m,n usando cualquier método convencional de esterificación. Por tanto, si se desea producir el compuesto de la fórmula 4 donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es alquilo inferior tio (4o, p) o perfluoro-alquilo inferior tio (4q,r), el compuesto correspondiente donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es cloro puede ser usado como material de partida. En esta reacción, cualquier método convencional de desplazamiento nucleofílico de un grupo cloro aromático con un alquilo inferior tiol puede ser usado (ver por ejemplo, Singh, P.; Batra, M. ?.; ?ingh, H. J. Chem. Res. ? 1985 (6) S204; Ono, M.; Nakamura. Y.; Sata, S.; Itoh, I, Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D. ; Eskes, M.; ?higehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194; ?utter, M. ; Kunz, W. Patente de los Estados Unidos 5169951) . Una vez que están disponibles los compuestos de la fórmula 4, donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior, pueden ser convertidos en los compuestos correspondientes de la fórmula 4 donde uno de Rl y R2 es nitro y el otro es alquilo inferior sulfonilo (4s,t) o perfluoro alquilo inferior sulfonilo (4u,v) usando procedimientos convencionales de oxidación. 4o R2- alquilo inferior tiol 4P R1- alquilo inferior tiol, R2=N02 4q R1=N02 R2"perfluoro alquilo inferior tiol 4r R^perfluoro alquilo inferior tiol, R2=N02 4s R1=N02 R2-alquilo inferior sulfonilo 4t 1» alquilo inferior sulfonilo, R2-N02 4u R1=N02 R =perfluoro alquilo inferior sulfonilo 4v R^perfluoro alquilo inferior sulfonilo, R2-N02 4m R'=N?? R2=CI 4p R'=CI, R2=N02 Si se desea producir compuestos de la fórmula 4aa-ad donde uno de R1 y R2 es alquilo inferior tio y el otro es perfluoro alquilo inferior tio, pueden ser usados como materiales de partida los correspondientes compuestos donde uno de R1 y R2 es amino y el otro es alquilo inferior tio (4w,x), o perfluoro alquilo inferior tio (4y,z). Cualquier método convencional para diazotización de un grupo aromático amino y hacerlo reacción in situ con alquilo inferior tiol o perfluoro alquilo tiol puede ser utilizado para efectuar esta conversión. 4w R1-NH2 R2-alquilo inferior tio 4x R1- alquilo inferior tio, R2«NH2 4y R^ H? , R2=perfluoro-alquilo inferior tio 4z R^perfluoro-alquilo inferior tio, R2=NH2 4aa Rlßperfluoro-alquilo inferior tio, R2- alquilo inferior tio 4ab R1-: alquilo inferior tio, R2= perfluoro-alquilo in- ferior tio 4ac 1= alquilo inferior tio, R2=« perfluoro-alquilo inferior tio 4ad R1:-?erfluoro-alquilo inferior tio, R2= alquilo inferior tio Si se desea producir compuestos de la fórmula 4 donde uno de R1 y R2 es un alquilo inferior sulfonilo y el otro es perfluoroalquilo inferior sulfonilo, (4ae-4ah) los correspondientes compuestos (4aa-ad) donde uno de R1 y R2 es un alquilo inferior tio y el otro es perfluoro-alquilo inferior tio, pueden ser usados como materiales de partida. Cualquier método convencional para oxidar un grupo aromático tio éter al correspondiente grupo sulfona puede ser utilizado para efectuar esta conversión. 4ae alquilo inferior sulfonils -.'-alquilo inferior sulfonilo 4af Realquilo inferior sulfonilo, R2-perfluoro alquilo inferiorsulfonilo 4ag R1 -alquilo inferior sulfonilo R2-perfluoro alquilo i feriorsulfonilo 4ah R'-perfluoro alquilo inferior sulfonilo, ealquilo inferior aulfonilo Si se desea producir compuestos de la fórmula 4 donde uno de R1 y R2 es halo y el otro es alquilo inferior tio (4ai, aj ) o perfluoroalquilo inferior tio (4ak,al), los correspondientes compuestos en donde uno de R1 y R2 es un amino y el otro es alquilo inferior tío (4w,x) o perfluoroalquilo inferior tio (4v,z) pueden ser usados como material de partida. Cualquier método convencional para diazotización de un grupo aromático amino y su conversión in situ a un haluro aromático puede ser utilizado para efectuar esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula 4 donde uno de R1 y R2 es ciano y el otro es halo, (4aq,4ar), los compuestos correspondientes de la fórmula (4as, 4at) donde uno de R1 y R2 es nitro, y el otro es amino pueden ser usados como materiales de partida. Esta transformación puede ser conseguida por medio de la conversión del grupo amino de los compuestos de la fórmula (4as, 4at) a los compuestos halo correspondientes (4au, 4av) , los que a su vez pueden ser transformados además en los compuestos de la fórmula (4aq, 4ar) . 4ai R^Halógeno, R2=»alqui lo inferior tio 4aj R1^ alquilo inferior tio, R2=Halógeno a R^Halógeno , R2=perf luoro-alquilo inferior tio 4al R1=perf luoro-alquilo inferior tio, R2-Hal?geno Si se desea producir compuestos de la fórmula 4 donde uno de Rl y R2 es ciano, y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio ( 4ba-4be ) , los correspondientes compuestos de la fórmula 4as, 4at pueden ser usados como material de partida. Cualquier medio convencional para convertir un grupo amino a un grupo tioalquilo puede ser usado para efectuar esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula 4 donde uno de R1 y R2 es ciano y el otro es alquilo inferior sulfonilo o perfluoroalquilo inferior sulfonilo (4bf-4bi) , los compuestos correspondientes de la fórmula (4ba-4be) pueden ser usados como material de partida. Cualquier medio convencional para convertir un tio éter a la sulfona correspondiente puede ser usado para efectuar esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula 4 donde uno de R1 y R2 es halo y el otro es alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo (4amp-4ap) los compuestos correspondientes donde uno de R1 y R2 es halo y el otro es alquilo inferior tio (4ai,aj) o perfluoro-alquilo inferior tio (4ak,al) pueden ser usados como materiales de partida. Cualquier método convencional para oxidar un tio éter aromático a la sulfona correspondiente puede ser utilizado para efectuar esta conversión. 4am R^Halógeno Realquilo inferior sulfonilo n Realquilo inferior sulfonilo, Rz=Halógeno 4ao R^Halógeno, R2=perfluoro alquilo inferior sulfoni lo 4 ajo R1=,tperf luoro alquilo inferior sul fonilo, R2=Halógeno 4aq R^ciano, R2= alo 4 r Rl=halo , R2-ciano 4a3 R^nitro; R2=amino 4at R1-amino, R -nitro 4au R^nitro; R2-halo 4av R1-halo; R2=nitro 4ba R^CN; R2=- alquilo inferior tio 4bc R1=alquilo inferior tio, R2 = CN 4bd ^C ; R2- perfluoro-alquilo inferior tio 4bß R^perfluoro alquilo inferior tio, R2 = CN 4bf Rl=CN, R2= alquilo inf eriorsulf ona 4bg Realquilo inferior sulfona , R =CN 4bh R1=N , R2=perfluoroalquilo inferior sulfona En los casos donde uno o ambos Rl o R2 es un grupo amino en compuestos de la estructura 6 , los grupos amino son protegidos con un grupo protector de amino convencional , antes de que se realicen transformaciones adicionales. Se muestra en el Esquema de reacción I la preparación de compuestos de la fórmula I donde X es 0 o S. Los esteres de piruvato de la fórmula 6 son transformados a las aril sulfonil hidrazonas correspondientes de la fórmula 9 al hacer reaccionar los esteres de piruvato con el derivado de sulfonilhidrazida apropiado. Esta reacción es realizada convenientemente en condiciones de reacción de condensación convencional del aril sulfonilo hidrazida, por ejemplo sometiendo a reflujo una solución del éster de piruvato 6 y p-toluensulfonilhidrazida en un solvente inerte, preferentemente un hidrocarburo aromático, por ejemplo benceno o tolueno, preferentemente tolueno. La reacción puede ser realizada en un aparato diseñado de manera que el reflujo del solvente que contiene el producto secundario azeotrópico de la reacción, agua, pase a través de un agente que retire el agua tal como tamices moleculares, antes de volver al matraz de reacción. De esta manera, la reacción de formación de la hidrazona puede ser acelerada y completada. Las p-toluensulfonilhidrazonas de la fórmula 9, pueden ser tratadas entonces con una base amina terciaria en un solvente orgánico polihalogenado, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente trietilamina en un solvente de hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, para dar los correspondientes diazo esteres de la fórmula 11. Esta conversión es realizada normalmente a una temperatura entre 0 y 40 °C, preferentemente a temperatura ambiente. Los compuestos de la estructura 12 donde X es O pueden ser preparados por la reacción del diazo éster de la fórmula 11 con el apropiado cicloalquilo, cicloalquenilo o alcohol heterocíclico no aromático en presencia de cantidades catalíticas de acetato de rodio (II). La reacción es realizada convenientemente en un solvente inerte, preferentemente diclorometano a una temperatura entre cero y 40°C, preferentemente a temperatura ambiente. De manera similar, pueden ser preparados compuestos de la estructura 12, donde X es S haciendo reaccionar el diazo éster de la fórmula 11 con el cicloalquilo, cicloalquenilo o mercaptano heterocíclico no aromático apropiado en la presencia de cantidades catalíticas de acetato de rodio (II). La reacción es realizada convenientemente en un solvente inerte, preferentemente diclorometano en una temperatura entre cero grados y la temperatura de reflujo de la mezcla, preferentemente en la temperatura de reflujo.
Eaqußma dß reacción III La preparación de compuestos de la fórmula I donde X es C(O) se muestra en el Esquema de Reacción I. Más específicamente, dos métodos relacionados son utilizados para preparar compuestos de la estructura III, como se muestra en el Esquema de reacción III, donde X es C(O) . En el primer método, los ácidos fenilacéticos de la estructura 3 son primero convertidos a los esteres correspondientes 4 por cualquiera de los métodos bien conocidos por aquellos de competencia normal en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, un ácido de la estructura 3 en un solvente inerte, por ejemplo metanol o dietil éter o tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos; puede ser tratado con un exceso de una solución etérea de diazometano, o tratamiento del ácido 3 con metanol en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico . El éster de la estructura 4 así formado puede ser desprotonado por una base fuerte no nucleofílica, por ejemplo litio diisopropilamida o litio bis (trimetilsilil) amia, en un solvente inerte, por ejemplo dietil éter o tetrahidrofurano, preferentemente tetrahidrofurano. La reacción de desprotonización puede ser realizada convenientemente en una atmósfera inerte bajo condiciones anhídridas a una temperatura de -50°C a -100°C, preferentemente en -78°C. Las especies litiadas formadas de esta manera, pueden reaccionar in situ con un cloruro ácido de cicloalquilo o cicloalquenilo de la estructura 19 mientras la temperatura de la reacción puede ser mantenida en una temperatura de -50°C y -100°C, preferentemente a -78 °C para dar el compuesto de la estructura 12, donde X=C(0). La escisión de la porción éster sensible a álcali en compuestos de la estructura 12 (Ra=alquilo inferior no ramificado) puede ser realizada de acuerdo con procedimientos conocidos. Por ejemplo, los esteres de la estructura 12, son tratados con hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio, preferentemente hidróxido de potasio en un sistema de solvente inerte, por ejemplo una mezcla de etanol y agua. La reacción de saponificación puede ser realizada generalmente a una temperatura de cero grados a la temperatura de reflujo de la mezcla, preferentemente a temperatura ambiente, para dar los ácidos de la estructura 14. La unión de los ácidos carboxílicos de la estructura 14 con las aminas R6-NH2, (13) para dar las amidas de la estructura III puede ser realizada usando métodos bien conocidos por aquellos con una experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, la reacción puede ser realizada convenientemente tratando el ácido carboxílico de la estructura 14 con la amina 13 en la presencia de una base amina terciaria, por ejemplo trietilamina o dietilisopropilamina y un agente de unión tal como hexafluorofosfato de O- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (BUT) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi (dimetilamino) fosfonio (BOP). La reacción puede ser realizada en un solvente inerte, tal como un hidrocarburo clorado (por ejemplo, diclorometano) o N, N-dimetilformamida en una temperatura entre cero grados y alrededor de la temperatura ambiente, preferentemente alrededor de la temperatura ambiente, opcionalmente en la presencia de una substancia que acelere la velocidad de reacción, por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol . Alternativamente, para preparar las amidas de la estructura III, como se muestra en el Esquema de reacción III, los ácidos carboxílicos de la estructura 3 pueden ser activados a través de la conversión a anhídrido mixto, el cual puede a su vez reaccionar con la amina 13 en la presencia de un catalizador para producir las amidas de la estructura 18, o por usar reactivos estándar de unión de péptidos tales como HBUT. Subsecuentemente, la amida de la estructura 18 puede ser desprotonada por una base fuerte no nucleofílica, por ejemplo diisopropilamida y litio o bis (trimetilsilil) amida y litio, en un solvente inerte, por ejemplo dietil éter o tetrahidrofurano, preferentemente tetrahidrofurano. La reacción de desprotonización puede ser realizada convenientemente en un atmósfera inerte bajo condiciones anhídridas en una temperatura de -50°C a -100°C, preferentemente -78 °C. Así, el intermediario litiado formado, puede hacerse reaccionar in situ con un cloruro ácido de cicloalquilo o cicloalquenilo de la estructura 19 mientras la temperatura de reacción puede ser mantenida en una temperatura de -50°C a -100°C, preferentemente a -78°C para dar el compuesto de la estructura III; donde X=C(0). Para producir las amidas primarias de la estructura 15, los ácidos carboxílicos de la estructura 14 son convertidos a una especie activada, preferentemente un cloruro ácido el cual a su vez puede hacerse reaccionar con una forma protegida de amoniaco, hexametildisilazana, para dar después de la eliminación hidrolítica in situ de los grupos trimetilsililo, las amidas primarias. Los ácidos carboxílicos de la estructura 14 son transformados a los correspondientes cloruros ácido por tratamiento con cloruro de oxalilo en un solvente inerte, tal como hidrocarburo clorinado (por ejemplo, diclorometano) o un hidrocarburo aromático tal como benceno. La reacción puede ser realizada en la presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida a una temperatura entre cero grados y alrededor de la temperatura ambiente, preferentemente alrededor de cero grados. La subsecuente reacción del cloruro ácido intermediario con un exceso de 1,1,1,3,3,3-hexametíldisilazano puede ser realizada in situ a una temperatura entre cero grados y alrededor de la temperatura ambiente preferentemente alrededor de la temperatura ambiente. El tratamiento de la bis (trimetilsilil) amida formada con un gran exceso de metanol el cual contiene ácido sulfúrico al 5% en temperatura ambiente proporciona la amida primaria desililada de la estructura 15. Las ureas de la estructura II son producidas por tres métodos: (a) reacción de los derivados de cloruro ácido como se describe anteriormente a partir de los ácidos carboxílicos de la estructura 14 con una urea monosubstituida 16. (b) Por reacción de la amida primaria de la estructura 15 con isocianato de la estructura 17. (c) Por reacción de esteres de la fórmula 12 (Ra=alquilo inferior) con una urea monosubstituida (16) en presencia de un alcóxido de metal alcalino. En el primer procedimiento mencionado, el cloruro ácido, derivado del ácido carboxílico de la estructura 14, en el tratamiento con cloruro de oxalilo es como se ha descrito anteriormente excepto que la reacción puede ser realizada en fluorobenceno, puede ser reaccionada in situ con urea o una urea monosubstituida (16) . La reacción puede se realizada en una temperatura entre 50 °C y alrededor de la temperatura de reflujo de la mezcla, preferentemente alrededor de 70°C para dar las ureas de la estructura II. En el esquema alternativo, la amida primaria de la estructura 15 puede hacerse reaccionar con un isocianato de la estructura 17, en un solvente inerte tal como un hidrocarburo aromático, preferentemente tolueno. La reacción puede ser normalmente realizada en una temperatura entre 50 °C y alrededor de la temperatura de reflujo de la mezcla, preferentemente a la temperatura de reflujo para producir las ureas de la estructura II. Para los compuestos de la fórmula I donde X es S, los tioéteres de la estructura II y III (X=?) pueden ser convertidos a las sulfonas de la estructura I (X=?02) usando métodos bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, la transformación puede ser lograda usando un proceso de dos pasos. En el primer paso, el tratamiento de los tio éteres de las estructuras II y III (X=?) con un agente oxidante, preferentemente peryodato sódico en metanol acuoso proporciona los sulfóxidos inetermediarios de la estructura II y III (X=SO) . La reacción puede ser realizada convenientemente en una temperatura de entre cero grados y alrededor de la temperatura ambiente, preferentemente alrededor de la temperatura ambiente. En el segundo paso, el tratamiento de los sulfóxidos intermedios II y III (X=SO) con un agente oxidante, preferentemente permanganato potásico en metanol acuoso proporciona las sulfonas de la estructura I (X=?02) . La reacción puede ser realizada convenientemente en una temperatura de entre cero grados y alrededor de la temperatura ambiente, preferentemente alrededor de la temperatura ambiente. El compuesto de la fórmula I tiene un átomo de carbono asimétrico a través del cual el grupo XR3 y los substituyentes amida ácidos están conectados. De acuerdo con esta invención, la estereoconfiguración preferida de este grupo es R, excepto en los casos en donde X es carbonilo, en cuyo caso el enantiómero preferido es "S". En los casos donde R es asimétrico (por ejemplo cicloalqueno) se genera un centro quiral adicional en el átomo de carbono del anillo conectado con el átomo ?X'. En este centro, compuestos racémicos y compuestos correspondientes a ambas configuraciones R y S son parte de esta invención. Si se desea producir el isómero R o S del compuesto de la fórmula I, este compuesto puede ser separado en estos isómeros por cualquier medio químico convencional. Entre los medios químicos preferidos está hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 14 (el mismo 14 anterior) con una base activa ópticamente. Cualquier base ópticamente activa convencional puede ser utilizada para realizar esta resolución. Entre las bases ópticamente activas preferidas están las bases aminas ópticamente activas tales como alfa-metilbencilamina, quinina, dehidroabietilamina y alfametilnaftilamina. Cualquiera de las técnicas convencionales utilizadas para resolver los ácidos orgánicos con bases amina orgánicas ópticamente activas puede ser utilizados para realizar esta reacción. En el paso de la resolución, el compuesto de la fórmula 14 se hace reaccionar con la base ópticamente activa en un medio solvente orgánico inerte para producir sales de la amina ópticamente activa con ambos isómeros R y ? del compuesto de la fórmula 14. En la formación de estas sales, las temperaturas y presiones no son críticas y la formación de sal puede tener lugar a temperatura ambiente y presión atmosférica. Las sales R y ? pueden ser separadas por cualquier método convencional tal como la cristalización fraccionada. Después de la cristalización, cada una de las sales puede ser convertida a compuestos de la fórmula 14 respectivos en la configuración R y S por hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos preferidos están ácidos en dilución acuosa, esto es, ácidos acuosos de aproximadamente 0.001 N a 2N tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico acuoso. La configuración de la fórmula 14 que es producida por este método de resolución es realizada a través de todo el esquema de reacción para producir el isómero R o ?, deseado de la fórmula I. La separación de los isómeros R y ? puede también ser lograda usando hidrólisis enzimática de éster de cualesquiera esteres alquilo inferior correspondiente al compuesto de la fórmula 14 (ver por ejemplo, Ahmar, M.; Girard, C; Bloch, R. Tetrahedron Lett, 1989, 7053), que resulta en la formación del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el ácido pueden ser separados por cualquier método convencional de separación de un ácido de un éster. El método preferido de resolución de mezclas racémicas de los compuestos de la fórmula 14 es por medio de la formación de los esteres o amidas diastereoméricas correspondientes. Estos esteres o amidas diestereoméricas pueden ser preparadas uniendo los ácidos carboxílicos de la fórmula 14 con un alcohol quiral, o una amina quiral. Esta reacción puede ser realizada usando cualquier método convencional de unión de un ácido carboxílico con un alcohol o una amina. Los diestereómeros correspondientes de compuestos de la fórmula 14 pueden entonces ser separados usando cualesquiera métodos convencionales de separación. Los esteres o amidas diestereoméricos puros resultantes pueden entonces ser hidrolizados para dar los isómeros correspondientes R o ? puros. La reacción de hidrólisis puede ser realizada usando cualquier método convencional para hidrolizar un éster o una amida sin racemización. En base a su capacidad para activar la glucocmasa, los compuestos de la fórmula I anterior pueden- ser usados como medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo II. Por tanto, como se mencionó anteriormente, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I son tambic-n un objeto de la presente invención, así como un proceso para la fabricación de tales medicamentos, el proceso comprende aplicar a uno más de los compuestos de la fórmula I y, si se desea, una o más substancias con valor terap uticamente valiosas diferentes en una forma galénica de admini raci n, por ejemplo, combinando un compuesto de la formula I con un portador y/o adyuvante aceptable farmac u ic amen é . Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, capsulas de gelatina duras o blandas, soluc nes, emulsiones o suspensiones. La acirmnist i"a.'_ n puede realizarse también rectalmente, por cjernplc usando supositorios, local o percut éneamente, por ejemplo usando ungüentos, cremas, gele- o soluciones; o par ntuimen e, esto es, intravenosa, intramuscular, subcut nea, mtratecal o transdérmí ca ente, usando por ejempio soluciones inyectables. Adi .: íonalmente, la administración puede ser realizada sub] íngua 1 mente o como un aer se-, ror ejemplo en forma de un pulverizador. Para la preparación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas o cápsulas de gelatina dura los compuestos de la presente invención pueden ser mezclados con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes adecuados para tabletas, grageas o cápsula de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco o ácido esteárico o sus sales. Excipientes adecuados para el uso con cápsulas de gelatina blanda incluyen por ejemplo aceite vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semisólidos, etc.; de acuerdo con la naturaleza de los ingredientes activos puede sin embargo darse el caso de que no sea necesario un excipiente para las cápsulas de gelatina blanda. Para la preparación de soluciones y jarabes, excipientes que pueden ser usados incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para soluciones inyectables, excipientes que pueden ser usados incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina, y aceites vegetales. Para supositorios, y aplicación local o percutánea, excipientes que pueden ser usados incluyen por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles líquidos o semisólidos. Las composiciones farmacéuticas pueden también contener agentes conservadores, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, amortiguadores, agentes recubridores o antioxidantes. Como se menciona anteriormente, puede también contener otros agentes terapéuticamente valiosos. Es un prerrequisito que todos los adyuvantes usados en la fabricación de los preparados sean no tóxicos. Las formas preferidas de uso son la administración intravenosa, intramuscular u oral, siendo la más preferida la administración oral. Las dosificaciones en las cuales se administran los compuestos de la fórmula (I) en cantidades efectivas, dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y los requerimientos del paciente y del modo de aplicación. En general, se consideran dosis de alrededor de 1-100 mg/kg de peso corporal por día. Todos los compuestos descritos en la siguiente síntesis activan la glucoquinasa in vitro de acuerdo con el ensayo descrito en el Ejemplo de Actividad Biológica. Esta invención se comprenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos, que tienen el propósito de ilustrar y no se pretende que limiten la invención definida en las reivindicaciones que siguen a continuación. Ejemplo 1 Preparación dß rac-2-ciclopentiloxi-2- (3 , 4-dicloro-fenil) -N- tiazol-2-il-acß emida ?e enfría una solución de cloruro de aluminio (19.96 g, 149.46 mmoles) en diclorometano (85 ml) a 0°C y entonces se agrega lentamente cloruro de metil oxalilo (6.6 ml, 71.43 mmoles) y se agita la mezcla a 0-5°C por 1 hora. Se agrega 1, 2-diclorobenceno (7.7 ml, 68.03 mmoles), mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 5°C en toda la adición. Después se agita la mezcla a 0-5°C por una hora adicional, se permite calentar a 25°C y se agita a esta temperatura durante 16 horas. Se vierte entonces lentamente la reacción en una suspensión de hielo/agua y se extrae con diclorometano (3x 50 ml) . Las capas orgánicas combinados fueron secadas sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Se purifica el producto por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo 90/10) para proporcionar ácido (3, 4-dicloro-fenil) -oxo-acético metil éster (1.59 g, 10% de rendimiento) como un sólido amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9H60C12 (M+) 231.9694, hallado 231.9698. ?e coloca el ácido ( 3, 4-dicloro-fenil) -oxo-acético metil éster (1.00 g, 4.29 mmoles) y p-toluensulfonilhidrazida (1.03 g, 4.29 mmoles) en tolueno (20 ml) a un matraz seco de fondo redondo bajo argón, equipado con una trampa Dean ?tark equipada con un tamiz molecular de 3 Á y un condensador de reflujo. ?e calienta la reacción a 110°C por 16 horas, después se enfría a 25°C y se retira el solvente in vacuo para dar un sólido amarillo claro. El producto es cristalizado de metanol caliente para producir ácido (3,4-dicloro-fenil) - (4-toluensulfónilhidrazono) -acético metil éster (1.45 g, rendimiento 84%) como un sólido color hueso: EI-HRMS m/e calculado C?6H?4Cl2N204S (M+) 400.0051, hallado 400.0057. Una solución de ácido (3, 4-dicloro-fenil) - (4-toluensulfónilhidrazono) -acético metil éster (1.45 g, 3.61 mmoles) en diclorometano (20 ml) se pone en un matraz seco bajo argón el cual contiene trietilamina (0.55 ml, 3.97 ióles) a 25°C. La solución amarillo intenso fue agitada entonces a 25°C durante 1 hora, el solvente se elimina in vacuo lo cual produce un sólido amarillo intenso. El producto se purifica por cromatografía rápida (Merck Silica gel 60, malla 230-400, 7/1/0.5 hexanos/diclorometano/metanol) para dar ácido diazo- (3, 4-dicloro-fenil) -acético metil éster (814 mg, rendimiento 92%) como un sólido amarillo /naranja intenso: EI-HRM? m/e calculado para C9H6Cl2N2?2 (M+) 243.9806, hallado 243.9800.
En un matraz seco se deposita bajo argón ácido diazo- (3, 4-d?cloro-fenil) -acético metil éster (350 mg, 1.4 mmoles) al cual se añade diclorometano (10 ml) y ciclopentanol (0.25 ml, 2.8 mmols) . ?e agita la solución a 25°C y al agregar el dímero de acetato de rodio (II) (13 mg, 0.028 mmoles), se nota que se produce gas inmediatamente y el color cambia de amarillo intenso a un color verde agua. Después se agita la solución a 25°C durante 1 hora, y luego se vierte en agua y se separan las capas. ?e lava la capa acuosa con diclorometano (3x15 ml) y se combinan entonces las capas orgánicas, se secan en sulfato sodio y se concentra in vacuo. Se purifica el material residual por cromatografía rápida (Merck Silica gel 60, malla 230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo) para dar el ácido rac-ciclopentiloxi- (3, -d?cloro-fenil) -acético metil éster (273 mg, rendimiento 64%) como un aceite incoloro: EI-HRM? m/e calculado para C14H?6Cl203 (M+) 302.0477, hallado 302.0484. ?e trata una solución de ácido rac-ciclopentiloxi- (3, 4-d?cloro-fenil) -acético metil éster (266 mg, 0.877 mmoles) en etanol (10 ml), con una solución de hidróxido de potasio (123 mg, 2.19 mmoles) en agua (1 ml) y se agita la mezcla a 25°C. Después de 3 horas, se diluye la reacción con agua (5 ml) y se elimina el etanol m vacuo. La capa acuosa se acidifica entonces a pH 2 con ácido clorhídrico 1N y se extrae con diclorometano (3x15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 95/5 cloroformo/metanol más ácido acético al 1%) para dar el ácido rac-ciclopentiloxi- (3, 4-dicloro-fenil) -acético (223 mg, rendimiento 88%) como un sólido blanco, p.f. 87.5-89.9°C; EI-HRM? m/e calculado para CX3H14C1203 (M+) 288.0320, hallado 288.0332. Se trata una solución de ácido rac-ciclopentiloxi- (3, 4-dicloro-fenil) -acético (52 mg, 0.17 mmoles) en diclorometano (10 ml) con hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HBTU) (72 mg, 0.19 mmoles), diisopropiletilamina (0.09 ml, 0.52 mmoles) y 2-aminotiazol (26 mg, 0.25 mmoles). ?e agita la solución marrón-naranja resultante entonces 16 horas a 25°C. ?e diluye la reacción entonces con agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (3x15 ml) . Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (1x10 ml), solución de hidróxido de sodio ÍN (1x10 ml), ácido clorhídrico ÍN (1x10 ml) y salmuera (1x10 ml), entonces se secan en sulfato de sodio y se concentran in vacuo. Se purifica el producto por cromatografía rápida (Merck Silica gel 60, malla, 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-ciclopentiloxi-2- (3, 4-dicloro- fenil ) -N-tiazol-1-il-acetamida ( 45 mg, rendimiento 70% ) como una espuma blanca : EI-HRM? m/e calculado para Ci6H?6Cl2?2N2? (M+) 370 . 0309 , hallado 370 . 0309 . Ejemplo 2 Preparación de rac-2-ciclohexiloxi-2- (3 , -dicloro-f enil) -N- tiazol-2-il-acetamida En un matraz seco de fondo redondo de 25 ml se deposita bajo argón ácido diazo- ( 3, -dicloro-fenil) -acético metil éster (del ejemplo 1, 550 mg, 2.24 mmoles) y ciclohexanol (0.47 ml, 4.49 mmoles) en diclorometano (10 ml) . La solución se agita a 25°C y se agrega dímero de acetato de rodio (II) (20 mg, 0.045 mmoles) , se observa inmediatamente la producción de gas y el color cambia de amarillo intenso a un color verde agua. Después se agita la solución a 25°C por 1 hora, se vacía en agua y se separan las capas. ?e lava la capa acuosa con diclorometano (3 x 15 ml ) y se secan las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. ?e purifica el aceite residual por cromatografía rápida (Merck Silica gel 60, malla 230-400, 98/2 hexanos/acetato de etilo) para producir ácido rac-ciclohxiloxi- (3, 4-dicloro-fenil) -acético metil éster (527 mg, 74% de rendimiento) como un aceite incoloro claro: EI-HRM? m/e calculado para C?5H?eCl203 (M+) 316.0633, encontrado 316.0646. ?e trata una solución de rac-ciclohexiloxi- (3, -dicloro-fenil) -acético metil éster (527 mg, 1.66 mmoles) en etanol (15 ml) con una solución de hidróxido de potasio (233 mg, 4.15 mmoles) en agua (2 ml) y se agita la mezcla a 25°C. Después de 3 horas, se diluye la reacción con agua (5 ml) , y se remueve el etanol in vacuo. Se acidifica entonces la capa acuosa a pH 2 con ácido clorhídrico ÍN y se extrae con diclorometano (3 x 15 ml). ?e secan las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. Se purifica el aceite residual por cromatografía rápida (Merck Silica gel 60, malla 230-400, 95/5 cloroformo/metanol más ácido acético al 1%) para dar rac-ciclohexiloxi- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -acético (487 mg, 97% de rendimiento) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e para C?4H?6Cl2?3 (M+) 302.0477, encontrado 302.0486. Se trata una solución de ácido rac-ciclohexiloxi- (3, 4-dicloro-fenil ) acético (102 mg, 0.34 inmoles) en diclorometano (10 ml) con reactivo de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- (dimetilamino) fosfonio (BOP) (233 mg, 0.51 mmoles), trietilamma (0.14 ml, 0.52 inmoles), y 2-aminotiazol (51 mg, 0.51 mmoles) en 25°C. Después de que se agita la solución resultante café-anaranjada 16 horas en 25°C, se diluye con agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 ml) . Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (1x10 ml), solución de hidróxido de sodio ÍN (1x10 ml), ácido clorhídrico ÍN (1 x 10 ml) y salmuera (1x10 ml) , después se seca en sulfato de sodio y se evapora ín vacuo. ?e purifica el producto por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) para producir rac-2-c?clohex?lox?-2- (3, 4-d?cloro-fenil) -N-tiazol-2-?l-acetam?da (115 mg, 88% de rendimiento) como una espuma blanca: EI-HRM? m/e calculado para C17H18Cl2?2N2S (M+) 384.0466, encontrado 384.0469. Ejemplo 3 Preparación dß rac-2- (cxclohex-2-enilox?) -2- (3 , -disloro- fenil) -N-tiazol-2-il-acßtamida Se coloca en un matraz de fondo redondo de 25 ml seco bajo argón ácido diazo- ( 3, 4-d?cloro-fenil) acético metil éster (del Ejemplo 1, 1.552 mg, 2.255 mmoles), diclorometano (10 ml) y rac-2-ciclohexen-l-ol (0.45 ml, 4.51 mmoles). ?e agita la solución en 25°C y después se agrega el dímero de acetato de rodio (II) (20 mg, 0.045 mmoles). Empieza inmediatamente la producción de gas y el color cambia de amarillo intenso a un color verde agua. Después se agita la solución a 25°C por un periodo de 1 hora, se vacía en agua y se separan las capas. Se lava la capa acuosa con diclorometano (3x15 ml), después se secan las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida. Se purifica el aceite residual por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 98/2 hexanos/acetato de etilo para producir ácido rae- (ciclohex-2-eniloxi) -( 3, 4-dicloro-fenil) -acético metil éster (552 mg, 78% de rendimiento) como un aceite amarillo claro: EI-HRM? m/e calculado para C?5H?6Cl2?3 (M+) 314.0468, encontrado 314.0476. ?e trata una solución de ácido rae- (ciclohex-2-eniloxi) - (3, -dicloro-fenil) acético metil éster (552 mg, 0.877 mmoles) en etanol (10 ml) con una solución de hidróxido de potasio (246 mg, 4.37 mmoles) y agua (2 ml) y se agita la mezcla en 25°C. Después de 3 horas, se diluye la reacción con agua (10 ml) y se remueve el etanol in vacuo. ?e acidifica entonces la capa acuosa a pH 2 con ácido clorhídrico ÍN y se extrae con diclorometano (3 x 15 ml) . ?e secan las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. Se purifica el producto por cromatografía rápida (Merck Silica gel 60, malla 230-400, 95/5 cloroformo/metanol más ácido acético al 1%) para dar ácido rae- (ciclohex-2-eniloxi) - (3, 4-dicloro-fenil) -acético (520 mg, 99% de rendimiento) como un aceite amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?4H?4Cl203 (M+) 300.0320, encontrado 300.0324. Se trata una solución de ácido rae- (ciclohex-2-eniloxi) - (3, 4-dicloro-fenil) -acético (89 mg, 0.28 mmoles) en diclorometano (10 ml) con reactivo BOP (187 mg, 0.42 inmoles) , trietilamina (0.12 ml, 0.85 mmoles) y 2-aminotiazol (42 mg, 0.42 inmoles) en 25°C. ?e agita entonces la solución café-anaranjada resultante 16 horas en 25°C, después se diluye con agua (10 ) y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 ml) . Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (1x10 ml) , solución de hidróxido de sodio ÍN (1x10 ml) , ácido clorhídrico ÍN (1x10 ml), y salmuera (1x10 ml), después se seca en sulfato de sodio y se evapora in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía rápida (Merck Silica gel 60, malla 230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar rae- (cicloohex-2-eniloxi) -2 (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida (99 mg, 92% de rendimiento) como una espuma blanca: EI-HRMs m/e calculado para C?7H?6Cl202N2S (M+) 382.0309, encontrado 382.0308.
Ejemplo 4 Preparación de rac-2- (3, -dicloro-fenil) -2- [ (tetrahidro- piran-4-il> oxi] -N-tiazol-2-il-acßtamida Se coloca en un matraz de fondo redondo de 25 ml seco bajo argón ácido diazo- (3, -dicloro-fenil) -acético metil éster (del ejemplo 1, 614 mg, 2.51 mmoles), diclorometano (10 ml) y tetrahidro-4H-piran-4-ol (0.50 ml, 5.01 inmoles) . Se agita la solución en 25 °C y después se agrega dímero de acetato de rodio (II) (22 mg, 0.05 mmoles). La producción de gas comienza inmediatamente y el" color cambia de amarillo intenso a un color verde agua. Después se agita la solución a 25°C por 1 hora, se vacía en agua (10 ml) y se separan las capas. ?e lava la capa acuosa con diclorometano (3x15 ml) y se secan las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio y in vacuo. ?e purifica el material residual por cromatografía rápida (Merck silica gel 60, malla 230-400, 98/2 hexanos/acetato de etilo) para producir ácido rae- (3,4-dicloro-fenil) - [ (tetrahidro-piran-4-il) oxi] acético metil éster (598 mg, 75%) como un aceite incoloro claro: EI-HRM? m/e calculado para C?4H16Cl204 (M+) 318.0426, encontrado 318.0412. ?e trata una solución de ácido rae- (3, 4-dicloro-fenil) -[ (tetrahidro-piran-4-il) oxi] -acético metil éster (598 mg, 1.87 mmoles) en etanol (15 ml) con una solución de hidróxido de potasio (262 mg, 4.68 mmoles) y agua (2 ml) y se permite agitar la mezcla a 25°C. Después de 3 horas, se diluye la reacción con agua (10 ml) y se remueve el etanol in vacuo. ?e acidifica entonces la capa acuosa a pH 2 con ácido clorhídrico ÍN y se extrae con diclorometano (3x15 ml) . Se secan las capas orgánicas combinas en sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el producto de reacción por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 95/5 cloroformo/metanol más 1% de ácido acético) para producir ácido rae- ( 3, 4-dicloro-fenil) -[ (tetrahidro-piran-4-il) oxi] -acético (544 mg, 95% de rendimiento) como un aceite incoloro claro: EI-HRM? m/e calculado para C?3H?4Cl204 (M+) 304.0269, encontrado 304.0259. ?e trata una solución de ácido rae- (3, 4-dicloro-fenil) -[ (tetrahidro-piran-4-il) oxi] -acético (90 mg, 0.30 oles) en diclorometano (10 ml ) con reactivo BOP (195 mg, 0.44 mmoles), trietilamina (0.12 ml, 0.88 mmoles) y 2-aminotiazol (44 mg, 0.44 inmoles) en 25°C. Después se agita la solución café anaranjada resultante 16 horas a 25°C, se diluye con agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 ml) . ?e lavan las capas orgánicas combinadas con agua (1 x 10 ml) , solución de hidróxido de sodio ÍN (1 x 10 ml) , ácido clorhídrico ÍN (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) , después se seca en sulfato de sodio y se evapora in vacuo. ?e purifica el material residual por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2- (3, 4-dicloro-fenil) -2- [ ( tetrahidro-piran-4-il) oxi] -N-tiazol-2-il-acetamida (98 mg, 86% de rendimiento) como una espuma blanca: EI-HRM? m/e calculado para C?6H?6Cl203N2? (M+) 386.0258, encontrado 386.0261. Ejemplo 5 Preparación de rac-2-ciclopßntiloxi-2- (3,4-dicloro-fßnil) -N- piridin-2-il-acetemida ?e trata una solución de ácido rac-ciclopentiloxi- (3, 4-dicloro-fenil) -acético (del Ejemplo 1, 50 mg, 0.17 ióles) y trietilamina (0.07 ml, 0.52 inmoles) en tolueno (5 ml), enfriada previamente a 0°C con cloruro de 2,4,6- triclorobenzoilo (0.03 ml, 0.19 mmoles) y se agita la mezcla a 0°C. Después de 1 hora, se agregan 2-aminopiridina (20 mg, 0.21 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0.035 mmoles) y se continúa la agitación por 1 hora en 0°C. Se checa la reacción para terminación, después se diluye con agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 10 ml) . ?e secan los extractos orgánicos combinados en sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. Se purifica el producto por cromatografía (columna Biotage Flash 12M, 80/20 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-ciclopentiloxi-2-(3, 4-dicloro-fenil) -N-piridin-2-il-acetamida (48 mg, 76% de rendimiento) como una espuma blanca: EI-HRM? m/e calculado para C?eH?8N2?2Cl2 (M+) 364.0745, encontrado 364.0746. Ejemplo 6 Preparación de rac-2- (3-cloro-4-metansulf onil-fßnil) -2- ciclopßntiloxi-N-tiazol-2-il-acßtamida Se trata una solución de cloruro de aluminio (105.3 g, 789.4 mmoles) en cloroformo (300 ml), enfriada a 0PC, con cloruro de metiloxalilo (46.52 ml, 505.8 mmoles) en cloroformo (300 ml) y se agita la reacción a 0°C. Después de 30 minutos, se trata la reacción con una solución de 2-clorotioanisol (75.00 g, 472.7 inmoles) en cloroformo (300 ml) y se permite equilibrar la reacción agitada a 25°C. Después de 4 horas, se vacía la mezcla de reacción lentamente en hielo (2 1) y se permite sedimentar por 15 minutos. Se filtra entonces a través de celita para eliminar las sales de aluminio y se extrae el filtrado con diclorometano (3 x 50 ml) . Se lavan entonces los extractos orgánicos con bicarbonato de sodio saturado (1 x 100 ml), se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se aisla el producto ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -oxo-acético metil éster (39.22 g, 34% de rendimiento) , el cual no necesita purificación adicional como un sólido amarillo claro, p.f. 67.9-70.2°C; EI-HRMS m/e calculado para d0H9ClSO3 (M+) 243.9961, encontrado 243.9958. Se agrega a una solución clara de ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -oxo-acético metil éster (5.00 g, 20.43 mmoles) en metanol (100 ml) y agua (10 ml) en 25°C oxona (37.68 g, 61.29 mmoles) en una porción y amortiguador de fosfato pH 4 (5 ml) . Después de que se agita la reacción por 5 horas, se concentra in vacuo para eliminar metanol, después se diluye con agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) . ?e secan los extractos orgánicos combinados en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. ?e purifica el producto por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar ácido ( 3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -oxo-acético metil éster (3.67 g, 65% de rendimiento ) como un sólido amarillo claro, p.f. 101.7-121.2°C; EI-HRMS m/e calculado para C?0H9Cl?O5 (M+) 275.9859, encontrado 275.9857. ?e lleva a reflujo una solución de ácido (3-cloro- 4-metansulfonil-fenil) -oxo-acético metil éster (3.67 g, 13.26 mmoles) y p-toluensulfonilhidrazida (3.21 g, 17.24 mmoles) en tolueno (50 ml) por 16 horas en un matraz fijo con una trampa de Dean-?tark llena con tamices moleculares de 3 Á. ?e enfría entonces la reacción a 25°C y se concentra in vacuo. ?e lleva a cromatografía rápida el material residual (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar ácido (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - (4-toluen-sulfonilhidrazono) acético metil éster (3.82 g, 65% de rendimiento) como un sólido color hueso. ?e usa el compuesto per se in la transformación subsecuente. ?e agita una solución de ácido (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - ( -toluensulfonil-hidrazono) metil éster (3.82 g, 8.5 mmoles) y trietilamina (1.3 ml, 9.35 mmoles) en diclorometano (40 ml) en 25°C. Después de una hora, se evapora la reacción bajo presión reducida y se purifica el residuo resultante por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) para dar ácido (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -díazo-acético metil éster (978 mg, 40% de rendimiento) como un sólido anaranjado amarillento intenso, p.f. 102.7-106.5 °C; EI-HRMS m/e calculado para C?0H9N2Cl?O4 (M+) 287.9972, encontrado 287.9979. ?e trata una solución de ácido (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -diazo-acético metil éster (489 mg, 1.69 mmoles) en diclorometano (10 ml) en 25°C con ciclopentanol (0.38 ml, 4.23 mmoles) seguido por dímero de acetato de rodio (II) (15 mg, 0.034 mmoles). Después se agita la solución resultante en 25°C por 1 hora, se diluye con diclorometano (10 ml) , se vacía en agua (15 ml) y se extrae con diclorometano (3x10 ml) . ?e secan los extractos orgánicos combinados en sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. ?e purifica el producto por cromatografía (Columna Biotage Flash 40?, 75/25 hexanos/acetato de etilo) para producir ácido rae- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -ciclopentiloxi-acético metil éster (395 mg, 67% de rendimiento) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9Cl?05 (M+) 346.0642, encontrado 346.0643. Se trata una solución de ácido rae- (3-cloro-4- metansulfonil-fenil) -ciclopentiloxi-acético metil éster (395 mg, 1.14 inmoles) en etanol (15 ml) en 25°C con una solución de hidróxido de potasio (320 mg, 5.69 mmoles) en agua (3 ml) y se agita la mezcla en 25°C. Después de 3 horas, se diluye la reacción con agua y se evapora bajo presión reducida. Se acidifica el concentrado a pH 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN y se extrae con diclorometano (3 x 15 ml) . ?e secan los extractos orgánicos combinados en sulfato de sodio, se filtra y se evapora in vacuo. ?e purifica el aceite residual por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo más 1% de ácido acético) para producir ácido rae- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -ciclopentiloxi-acético (364 mg, 96% de rendimiento) como un aceite incolor: EI-HRM? m/e calculado para C?4H?ClS05 (M+) 332.0485, encontrado 332.0486. Se agrega a una solución agitada de ácido rae- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -ciclopentiloxi-acético (50 mg, 0.15 mmoles) en diclorometano (10 ml ) en 25°C 2-aminotiazol (23 mg, 0.23 inmoles), reactivo BOP (10 mg, 0.23 mmoles) y trietilamina (0.06 ml, 0.45 mmoles). Se agita la mezcla en 25°C por 16 horas, después se diluye con agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 20 ml) . Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (1 x 10 ml), hidróxido de sodio ÍN (1 x 10 ml), ácido clorhídrico 1N (1 x 10 ml), y salmuera (1 x 10 ml) , después se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. Se purifica el producto por cromatografía (columna Biotage Flash 40S, 60/40 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -2-ciclopentiloxi-N-tiazol-2-i1-acetamida (44 mg, 71% de rendimiento) como un sólido blanco: EI-HRMS m/e calculado para C?7H9N204S2Cl (M+) 414.0475, encontrado 414.0481. Ejemplo 7 Preparación de rac-1- [ (3-cloro-4-mßtansulfonil-fßnil) - ciclopentiloxi-acetil] -3-metil-urea ?e trata una solución fría (0°C) de ácido rae- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -ciclopentiloxi-acético (Ejemplo 6; 100 mg, 0.30 mmoles) en fluorobenceno (2.5 ml) y N,N-dimetilformamida (1.8 µl), con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (0.18 ml, 0.36 inmoles). Se observa inmediatamente, una producción vigorosa de gas, y se agita la mezcla en 25°C por 1 hora y llega a ser amarillo claro en color. Se agrega entonces metil urea (97 mg, 0.90 mmoles) y después se calienta la reacción en 70°C por 10 minutos, se agrega piridina (0.048 ml, 0.60 mmoles) y se mantiene la reacción en 70°C por 1 hora. ?e diluye la mezcla enfriada con acetato de etilo (5 ml) después se filtra a través de Celite para eliminar materiales insolubles y se concentra el filtrado in vacuo. ?e lava el concentrado con ácido clorhídrico 3N (1 x 20 ml) , bicarbonato de sodio saturado (1 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml)se seca entonces en sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. ?e purifica el producto por cromatografía (columna Biotage Flash 40?, 50/50 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar rac-1- [ (3~cloro-4-metansulfonil-fenil) -ciclopentiloxi-acetil] -3-metil-urea (78 mg, 67% de rendimiento) como una espuma blanca: FAB-HRM? m/e calculado para C?6H21N205?Cl (M+H)+ 389.0938, encontrado 389.0943. Ejemplo 8 Preparación de rac-2- (3-cloro-4-mßtansulfonil-fßnil) -2- (ciclohex-2-eniloxi) -N- iazol-2-il-acetamida ?e trata una solución de ácido (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -diazo-acético metil éster (Ejemplo 6; 489 mg, 1.69 mmoles) en diclorometano (10 ml) en 25°C con 2-ciclohexen-1-ol (0.42 ml, 4.23 mmoles) seguido por dímero de acetato de rodio (II) (15 mg, 0.034 mmoles) y se agita la solución resultante en 25°C por 1 hora. ?e diluye la mezcla de reacción con diclorometano (10 ml), después se vacía en agua (15 ml ) y se extrae con diclorometano (3 x 10 ml) . ?e secan las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. Se purifica el producto por cromatografía (columna Biotage Flash 40S, 75/25 hexanos/acetato de etilo) lo cual proporciona ácido rae- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - (ciclohex-2-eniloxi) -acético metil éster (350 mg, 58% de rendimiento) como un aceite incolor: EI-HRMS m/e calculado para C?6H19ClS05 (M+) 358.0642, encontrado 358.0640. ?e trata una solución de ácido rae- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - (ciclohex-2-eniloxi) -acético metil éster (350 m, 0.98 mmoles) en etanol (15 ml) en 25°C con una solución de hidróxido de potasio (273 mg, 4.88 mmoles) en agua (2.5 ml ) y se agita la solución en 25°C. Después de 3 horas, se diluye la reacción con agua y se concentra bajo presión reducida. Se acidifica el concentrado a pH 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN y se extrae con diclorometano (3 x 15 ml) . Se secan las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. ?e purifica el material residual por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel, malla 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo más ácido acético al 1%) para dar ácido rae- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - (ciclohex-2-eniloxi) -acético (265 mg, 79% de rendimiento) como un aceite incolor: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?7Cl?05 (M+) 344.0485, encontrado 344.0494. ?e agrega a una solución de ácido rae- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - (ciclohex-2-eniloxi) -acético (50 mg, 0.15 mmoles) en diclorometano (10 ml) en 25°C 2-aminotiazol (22 mg, 0.22 mmoles), reactivo BOP (96.2 mg, 0.22 mmoles) y trietilamina (0.06 ml, 0.44 mmoles). ?e agita la mezcla en 25°C por 16 horas, después se diluye con agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 20 ml) . Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (1 x 10 ml), hidróxido de sodio ÍN (1 x 10 ml) , ácido clorhídrico ÍN (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) , se seca entonces en sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía (columna Biotage Flash 40S, 60/40 hexanos/acetato de etilo) para producir rac-2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -2- (ciclohex-2-eniloxi) -N-tiazol-2-il-acetamida (39 mg, 63% de rendimiento) como un sólido vidrioso : EI-HRM? m/e calculado para C?8H?9N204?2Cl (M+) 426 . 0475 , encontrado 426 . 0479 . Ejemplo 9 Preparación de rac-1- [ (3-cloro-4-metansulfonil-fßnil) - (ciclohßx-2-eniloxi) -acßtil] -3-metil-urea Se trata una mezcla fría (0°C) de ácido rae- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - (ciclohex-2-eniloxi) -acético (a partir del ejemplo 8 100 mg, 0.29 mmoles), fluorobenceno (2.5 ml) y N, N-dimetilformamida (1.8 µl), con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (0.18 ml, 0.36 inmoles) el cual provoca una producción vigorosa de gas. ?e agita entonces la reacción en 25°C por 1 hora y llega a ser amarillo claro en color. Después se agrega metil urea (64 mg, 0.87 mmoles), se calienta la reacción en 70°C por 10 minutos, después se agrega piridina (0.048 ml, 0.60 mmoles) y se mantiene la mezcla en 70°C por 1 hora. ?e diluye la reacción fría con acetato de etilo (5 ml) , después se filtra a través de celita para eliminar materiales insoluoles y se concentra el filtrado in vacuo. ?e lava el concentrado con ácido clorhídrico 3N (1x20 ml), bicarbonato de sodio saturado (1 x 15 ml) , y salmuera (1 x 15 ml), después se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el producto de reacción por cromatografía (columna Biotage Flash 40S, 50/50 hexanos/acetato de etilo) para dar 1- [ (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - (ciclohex-2-eniloxi) -acetil] -3-metil-urea (63 mg, 54% de rendimiento) como una espuma blanca: FAB-HRMS m/e calculado para C?7H21N205SCl (M+H) + 401.0938, encontrado 401.0921. Ejemplo 10 Preparación de rac-ciclopentilsulf nil-2- (3 , 4-dicloro-fenil) - N-tiazol-2-il-acetamida Se trata una solución de ácido diazo- (3, 4-dicloro-fenil) -acético metil éster (Ejemplo 1; 193 mg, 0.79 mmoles) en diclorometano (10 ml) en 25°C con ciclopentilmercaptano (0.21 ml, 1.97 inmoles) seguido por dímero de acetato de rodio (II) (9 mg, 0.020 mmoles) y se agita la solución en 25°C por 1 hora. Durante este tiempo no se detecta producción de gas, y la examinación de la solución negra por cromatografía de capa fina indica que solamente está presente material de partida. ?e calienta la reacción a reflujo y se agrega una segunda porción del dímero de acetato de rodio (II) (10 mg, 0.024 mmoles) y en cuanto se agita la mezcla en reflujo por 10 minutos, se observa una producción vigorosa de gas. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano (10 ml), después se vacía en agua (15 ml) , y se extrae con diclorometano (3 x 10 ml) . ?e secan los extractos orgánicos combinados en sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. ?e purifica el aceite residual por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo) para producir ácido rac-ciclopentilsulfanil- (3, 4-dicloro-feníl) acético metil éster (148 mg, 59% de rendimiento) co o un aceite incoloro: EI-HRM? m/e calculado para C?4H?6Cl2?02 (M+) 318.0248, encontrado 318.0244. ?e trata una solución de ácido rac-ciclopentilsulfanil- (3, -dicloro-fenil ) -acético metiléster (50 mg, 0.16 mmoles) en etanol (3 ml) en 25°C con una solución de hidróxido de potasio (44 mg, 0.79 mmoles) en agua (1 ml) y se agita la mezcla en 25°C. Después de 3 horas, se diluye la reacción con agua y se evapora bajo presión reducida. Se acidifica el concentrado a pH 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN y se extrae con diclorometano (3 x 15 ml) . Se secan los extractos orgánicos combinados en sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. Se purifica el material residual por cromatografía rápida (Merck Silica gel 60, malla 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo más 1% de ácido acético) para producir ácido rac-ciclopentilsulfanil- (3, -dicloro-fenil) -acético (43 mg, 90% de rendimiento) como un aceite incoloro: EI-HRM? m/e calculado para C?3H14Cl2S02 (M+) 304.0091, encontrado 304.0101. Se disuelve ciclopentilsulfanil- (3, 4-dicloro-fenil) acético (43 mg, 0.14 mmoles) en diclorometano (10 ml) y se agrega a esta solución en 25°C 2-aminotiazol (21 mg, 0.21 mmoles), reactivo BOP (92 mg, 0.21 mmoles) y trietilamina (0.06 ml, 0.42 mmoles). ?e agita la mezcla de reacción en 25°C por 16 horas, después se diluye con agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 15 ml ) . ?e lavan las capas orgánicas combinadas con agua (1 x 10 ml) , hidróxido de sodio ÍN (1 x 10 ml), ácido clorhídrico 1 N (1 x 10 ml ) y salmuera (1 x 10 ml) , después se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. ?e purifica el producto por cromatografía (columna Biotage Flash 12M, 80/20 hexanos/acetato de etilo) para producir rac-2-ciclopentilsulfanil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida (40 mg, 74% de rendimiento) como un aceite incoloro : EI-HRM? m/E calculado para C?6H16N20?2Cl2 (M+) 386. 0081 , encontrado 386. 0080 . Ejemplo 11 Preparación de ras-2-ciclopßntan3ulfonil-2- (3, -dicloro- fenil) -N-tiazol-2-il-acßtamida ?e agrega a una solución de rac-2-ciclopentilsulfanil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida (Ejemplo 10; 34 mg, 0.088 mmoles) en metanol (2 ml) una solución de peryodato de sodio (34 mg, 0.16 mmoles) en agua (1 ml) y se agita la mezcla en 25°C. Después de 6 horas, se filtra el precipitado y se lava con diclorometano (15 ml) . Se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con diclorometano (3 x 10 ml) . ?e secan las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (columna Biotage Flash 12M, 50/50 hexanos/acetato de etilo) produce rac-2-ciclopentansulfinil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida (23 mg, 66% de rendimiento) como un aceite incoloro: El HRM? m/e calculado para C?6H16N202?2Cl2 (M+) 402.0030, encontrado 402.0035. ?e agita una solución de rac-2-ciclopentansulfinil- 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (20 mg, 0.05 inmoles) en metanol (2 ml) en 25°C así como se agrega una solución de permanganato de potasio (9 mg, 0.06 mmoles) en agua (0.5 ml). ?e agita la mezcla en 25°C por 30 minutos y después se filtra. Se lava la pasta del filtrado con diclorometano y se lavan los filtrados combinados con solución de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml) , después se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. Se purifica el producto por cromatografía (columna Biotage Flash 12M, 50/50 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar rac-2-ciclopentansulfonil-2- (3, 4-dicloro-fenil) - N-tiazol-2-il-acetamida (10 mg, 48% de rendimiento) como un aceite incoloro: EI-HRM? m/e calculado para C?6H?6N2?3S2Cl2 (M+) 417.9979, encontrado 417.9977. Ejemplo 12 Preparación de rac-1- [ciclopßntiloxi- (3 , -dicloro-fenil) - acetil] -3-metil-urßa ?e trata una solución fría (0°C) de rac-ciclopentiloxi- (3, 4-dicloro-fenil) -acético (Ejemplo 1; 164 mg, 0.57 mmoles) en diclorometano (10 ml) y N, -dimetilformamida (una gota) con cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en diclorometano, 0.43 ml, 0.86 mmoles). ?e agita la reacción en 0°C por 1 hora, después se agrega 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0.42 ml, 2.0 mmoles) y se agita la mezcla nebulosa resultante en 25°C por 16 horas. ?e detiene la reacción con metanol (10 ml), se lava con una solución acuosa de ácido sulfúrico al 5% (2 x 15 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 10 ml) . ?e lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 x 10 ml ) , después se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. ?e purifica el residuo por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-ciclopentiloxi-2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetamida (116 mg, 71% de rendimiento) como un sólido blanco, p.f. 88.3-91.4°C; FAB-HRM? m/e calculado para C?3H?5NCl202 (M+) 288.0558, encontrado 288.0572. ?e trata una solución de rac-2-ciclopentiloxi-2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetamida (116 mg, 0.40 mmoles) en tolueno (5 ml ) con isocianato de metilo (0.04 ml, 0.60 mmoles) . ?e lleva a reflujo la solución resultante por 24 horas, después se enfría y se evapora bajo presión reducida. ?e purifica el aceite resultante por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel, malla 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) para producir 1- [ciclopentiloxi- (3, 4-dicloro-fenil) -acetil] -3-metil-urea (30 mg, 41% de rendimiento) como un aceite incoloro: EI-HRM? m/e calculado para Ci5Hx8N2Cl203 (M+) 288.0558, encontrado 288.0572. Ejemplo 13 Preparación de rac-1- [ (ciclohex-2-ßniloxi) - (3 , 4-dicloro- fenil) -acßtil] -3-metil-urßa ?e trata una solución de ácido rae- (ciclohex-2-eniloxi) - (3, 4-dicloro-fenil) -acético (Ejemplo 3; 409 mg, 1.36 mmoles) en diclorometano (10 ml ) y N, N-dimetilformamida (una gota) enfriada a 0°C con cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en diclorometano, 0.95 ml, 1.90 mmoles). ?e agita la reacción en 0°C por 1 hora, después se agrega 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1.0 ml, 4.75 inmoles) y se agita la mezcla nebulosa resultante en 25°C por 16 horas. ?e detiene la reacción con metanol (10 ml ) , se lava con una solución acuosa de ácido sulfúrico al 5% (2 x 15 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 10 ml) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 x 10 ml), se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. Se purifica el producto de reacción por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2- (ciclohex-2-eniloxi) -2- (3, -dicloro-fenil) -acetamida (311 mg, 76% de rendimiento) como un sólido blanco: 103.6-108.9°C; EI-HRM? m/e calculado para C?4H?5NCl202 (M+) 299.0479, encontrado 299.0492. ?e trata una solución de rac-2- (ciclohex-2-eniloxi) -2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetamida (311 mg, 1.04 mmoles) en tolueno (10 ml) con isocianato de metilo (0.09 ml, 1.55 inmoles). ?e calienta la solución resultante en reflujo por 24 horas y después se concentra in vacuo. ?e purifica el material residual por cromatografía rápida 1- [ (ciclohex-2-eniloxi) - (3, 4-dicloro-fenil) -acetil] h-3-metil-urea (238 mg, 64% de rendimiento) como un aceite incoloro: EIHRM? m/e calculado para C?6H?8N2Cl203 (M+) 356.0694, encontrado 356.0694. Ejemplo 14 Preparación de rac-1- [ciclohexiloxi- (3 , -dicloro- fßnil) -acßtil] -3-metil-urea ?e trata una solución de ácido rac-ciclohexiloxi- (3, -dicloro-fenil) acético (Ejemplo 2; 364 mg, 1.20 mmoles) en diclorometano (10 ml) y N, N-dimetilformamida (una gota) enfriada a 0°C con cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en diclorometano, 0.84 ml, 1.68 inmoles). ?e agita la reacción en 0°C por 1 hora, después se agrega 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0.90 ml, 4.20 mmoles) y se agita la mezcla nebulosa en 25°C por 16 horas. En este momento, se detiene la reacción con metanol (10 ml), se lava con una solución acuosa de ácido sulfúrico al 5% (2 x 15 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 10 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 x 10 ml), después se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. ?e purifica el producto por cromatografía rápida (Merck Silica gel 60, malla 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) para producir rac-2-ciclohexiloxi-2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetamida (311 mg, 76% de rendimiento) como un aceite incoloro: FAB-HRMS m/e calculado para C1,H17NC1202 (M+H)+ 302.0714, encontrado 302.0728. ?e trata una solución de rac-2-ciclohexiloxi-2- (3, 4-dicloro-fenil) -acetamida (291 mg, 0.96 mmoles) en tolueno (10 ml) con isocianato de metilo (0.09 ml, 1.44 mmoles) . Se calienta la solución resultante en reflujo por 24 horas y después se concentra la reacción fría in vacuo. ?e purifica el producto de reacción por cromatografía rápida [ciclohexiloxi- (3, 4-dicloro-fenil ) acetil] -3-metil-urea (301 mg, 87% de rendimiento) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H20N2Cl2O3 (M+H)+ 359.0929, encontrado 359.0922. Ejemplo 15 Preparación de rae- [1- [ (3 , -dicloro-fenil) - (tßtrahidro-piran- 4-iloxi) -acetil] -3-metil-urea ?e trata una solución fría (0°C) de ácido rae- (3,4-dicloro-fenil) - [ ( tetrahidro-piran-4-iloxi] -acético (Ejemplo 4; 441 mg, 1.45 inmoles) en diclorometano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (una gota) con cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en diclorometano, 1.01 ml, 2.02 mmoles). ?e agita la reacción en 0°C por 1 hora, después se agrega 1,1,1,3,3,3-hexametildisilizano (1.10 ml , 5.06 mmoles) y se agita la mezcla nebulosa resultante en 25°C por 16 horas. Se detiene la reacción con metanol (10 ml) , se lava con una solución acuosa de ácido sulfúrico al 5% (2 x 15 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 10 ml) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 x 10 ml) , después se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. ?e purifica el residuo resultante por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar rac-2- (3,4-dicloro-feml) -2- (tetrahidropiran-4-iloxi) -acetamida (278 mg, 63% de rendimiento) como una espuma blanca, p.f. 81.9-83.6°C; FAB-HRMS m/e calculado para C13H15NC1203 (M+H) + 303.0428, encontrado 303.0426. Se trata una solución de rac-2 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -2- (tetrah?dro-piran-4-?lox?) -acetamida (278 mg, 0.91 mmoles) en tolueno (10 ml) con isocianato de metilo (0.08 ml , 1.37 mmoles) . ?e calienta llevando a reflujo la solución resultante por 24 horas y después se concentra la reacción fría in vacuo. Se purifica el aceite resultante por cromatografía rápida (Merck Silica gel 60, malla 230-400, 20/80 hexanos/acetato de etilo) para producir [l-[(3,4-dicloro-feml) - (tetrahidro-piran-4 -iloxi) -acetil] -3-metil- urea (70 mg, 21% de rendimiento) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C15H?8N2Cl204 (M+) 360.0643, encontrado 360.0865. Ejemplo 16 Preparación de rac-3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fßnil) -3-oxo- N-tiazol-2-il-propionamida Se agrega a una solución de ácido (3, -dicloro-feníl) -acético (500 mg, 2.4 mimóles) en N, N-dimetilformamida (15 ml) en 25°C HBTU (1.02 g, 2.7 inmoles, 2-aminotiazol (360 mg, 3.6 mmoles) y diisopropiletilamina (1.25 ml, 7.2 mmoles. Se agita la mezcla de reacción por 16 horas, después se diluye con agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 ml) . Se lavan las capas orgánicas combinadas a su vez con agua (1 x 10 ml), hidróxido de sodio ÍN (1 x 10 ml), ácido clorhídrico ÍN (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) , después se secan en sulfato de sodio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. Se purifica el material residual por cromatografía rápida (Merck ?ilica gel 60, malla 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) para producir rac-2- (3, 4- dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida (480 mg, 70% de rendimiento) como un sólido amarillo claro, p.f. 169.8-172.3°C. EI-HRM? m/e calculado para CuH8N2OSCl2 (M+) 285.9734, encontrado 285.9734. ?e agrega lentamente a una solución de rac-2- (3,4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida (185 mg, 0.64 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml), enfriada previamente a -78°C, una solución 1.0 M de bis (trimetilsilil) amida y litio (1.3 ml, 1.3 mmoles). Se agita la solución por 15 minutos en -78 °C, después se agrega en gotas cloruro de ciclopentancarbonilo (0.08 ml, 0.64 mmoles). Se agita la mezcla de reacción por unos 60 minutos adicionales en -78°C antes de que se detenga por la adición de una solución de cloruro de amonio saturada (10 ml . ) . ?e extrae entonces la mezcla con acetato de etilo (3 x 10 ml ) , se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. Se purifica el producto por cromatografía fina (Merck Silica gel 60, malla 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) para producir 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -3-oxo-N-tiazol-2-il-propionamida (98 mg, 40% de rendimiento) como un sólido amarillo anaranjado: EI-HRMS m/e calculado para C?7H16 202SCl2 (M+) 382.0309, encontrado 382.0309. Ejemplos de actividad biológica: a) Actividad de la glucoquinasa in vitro Ensayo de glucocinasa: Se ensaya la glucocinasa por acoplar la producción de la glucosa-6-fosfato a la generación de NADH con la glucosa- 6- fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0.75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) a partir de Leuconostoc mesenteroides como la enzima acoplante (Esquema de reacción 2).
GK G6PDH D-Glucosa - ATP - Glucosa-6-fosfato ^_ 6-fosfatogluconolactona NAD NADH Esquema de reacción 2 Se expresa GK1 de hígado recopibinante humana en E . coli como una proteína de fusión de glutationa S-transferasa (GST-GK) [Liang et al, 1995] y se purifica por cromatografía en una columna de afinidad de glutathione-?epharose 4B usando el procedimiento proporcionado por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Estudios previos han demostrado que las propiedades enzimáticas de GK nativa y GST-GK son esencialmente idénticas (Liang et al, 1995; Neet et al. , 1990) . ?e realiza el ensayo en 25°C en una placa de cultivo de tejido de 96 pozos de fondo plano a partir de Costar (Cambridge, MA) con un volumen de incubación final de 120 µl . La mezcla de incubación contiene: amortiguador Hepes mM (pH 7.1), KCl 25 mM, D-glucosa 5 mM, ATP 1 mM, NAD 1.8 mM, MgCl2 2 mM, sorbitol-6-fosfato 1 µM, ditiotreitol 1 mM, fármaco de prueba o DMSO al 10%, 1.8 unidades/ml de G6PDD, y GK (véase posteriormente) . Todos los reactivos orgánicos son >98% puros y son de Boehringer Mannheim con las excepciones de D-glucosa y Hepes que son de Sigma Chemical Co, St. Louis, MO. ?e disuelven compuestos de prueba en DMSO y se agregan a la mezcla de incubación menos GST-GK en un volumen de 12 µl para producir una concentración de DMSO final de 10%. Se preincuba esta mezcla en la cámara controlada en temperatura de un espectrofotómetro de microplacas ?PECTRAMAX 250 (Molecular Devices Corporation, ?unnyvale, CA) por 10 minutos para permitir el equilibrio de la temperatura y después se inicia la reacción por la adición de 20 µl de G?T-GK. Después de la adición de la enzima, se monitorea el incremento en la densidad óptica (OD) en 340 nm sobre un periodo de incubación de 10 minutos como una medida de la actividad de GK. ?e agrega suficiente G?T-GK para producir un incremento en OD340 de 0.08 a 0.1 unidades sobre el periodo de incubación de 10 minutos en pozos que contienen DM?O al 10%, pero sin compuesto de prueba. Los experimentos preliminares establecen que la reacción de GK es lineal sobre este periodo de tiempo incluso en la presencia de activadores que produce un incremento de 5 veces en actividad GK. ?e compara la actividad de GK en pozos de control con la actividad en pozos que contienen activadores de GK de prueba, y la concentración del activador que produce un incremento del 50% en la actividad de GK, es decir, se calcula SC1-5. Todos los compuestos de la fórmula I descritos en los ejemplos de síntesis tienen una SC1.5 menor o igual a 30 µM. Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K. , Taniza a, Y., Permut, M.A., Magnuson, M., y Matschinsky, F.M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokínase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309: 167-173, 1995. Neet, K., Keenan, R.P., y Tippett, P.s. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29:770-777, 1990. b) Actividad in vivo Protocolo de tamiz in vivo de activador de glucoquinasa ?e dosifican oralmente ratones C57BL/6J por medio de gavage con activador de glucoquinasa (GK) en 50 mg/kg de peso corporal después de un periodo de ayuno de dos horas. ?e hacen determinaciones de glucosa sanguínea cinco veces durante el periodo de estudio post dosis de seis horas. ?e pesan ratones (n=6) y se ponen en ayuna por un periodo de dos horas antes de tratamiento oral. ?e formulan los activadores de GK en 6.76 mg/ml en vehículo Gelucire (etanol:gelucire44/14:PEG400 cant.suf. 4:66:30 v/p/v. Los ratones se dosifican oralmente con 7.5 µl de formulación por gramo de peso corporal a igual a 50 mg/kg de dosis. Inmediatamente antes a la dosificación, se adquiere una lectura de glucosa sanguínea predosis (tiempo cero) por cortar una pequeña porción de la cola de los animales (~1 mm) y se recolectan 15 µl de sangre en un tubo capilar heparinizado para análisis. Después de la administración del activador GK, se toman lecturas de glucosa sanguínea adicional en 1, 2, 4 y 6 horas post dosis a partir de la misma herida de la cola. ?e interpretan los resultados por comparar los valores medios de glucosa sanguínea de seis ratones tratados con vehículo con seis ratones tratados con activador de GK sobre la duración del estudio de seis horas. ?e consideran activos los compuestos cuando exhiben una disminución significativa estadísticamente (p < 0.05) en glucosa sanguínea comparada con el vehículo para dos puntos de tiempo de ensayo consecutivos.
Ejemplo A Pueden ser producidas tabletas las cuales contienen los siguientes ingredientes en una forma convencional: Ingredientes mg por tableta Compuesto de la fórmula (I) 10.0-100.0 Lactosa 125.0 Almidón de maíz 75.0 Talco 4.0 Estearato de magnesio 1.0 Ejemplo B Pueden ser producidas cápsulas las cuales contienen los siguientes ingredientes en una forma convencional: Ingredientes mg por tableta Compuesto de la fórmula (I) 25.0 Lactosa 150.0 Almidón de maíz 20.0 Talco 5.0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una amida caracterizada porque se selecciona del grupo el cual consiste de un compuesto de la fórmula: en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, R3 es un alquilo inferior el cual tiene de 2 a 4 átomos de carbono o un anillo de 5 a 7 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo el cual tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, R4 es -C(0)NHR5, o es R6; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, halo alquilo inferior, - (CH2)n-C (O) -OR7, -C (0) - (CH2) n-C (O) -ORB, R6 el cual es un anillo heteroaromático no substituido o monosubstituido de cinco o seis miembros conectado por un átomo carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual está adyacente al átomo de carbono de conexión al anillo; con el anillo heteroaromático monosubstituido que está monosubstituido en una posición en un átomo de carbono del anillo diferente del adyacente al átomo de carbono de conexión con un substituyente seleccionado del grupo el cual consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-OR9, - (CH2) n-C (0) -OR10, -(CH2)n- C(0)-NH-Rn, -C(0)-C(0)-0R12, - (CH2) n-NHR13; n es O, 1, 2, 3 ó 4 ; R7 , R8 , R9, R10 , R11 , R12 y R13 son independientemente hidrógeno, o alquilo inferior; X es oxígeno, azufre, sulfonilo, o carbonilo; ^indica un átomo de carbono asimétrico, y sus sales aceptables farmacéuticamente.
  2. 2. Una amida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo; R3 es un anillo de 5 a 7 miembros el cual es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo el cual tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, R5 es alquilo inferior, y X es oxígeno, azufre, sulfonilo, o carbonilo.
  3. 3. La amida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo; R3 es un anillo de 5 a 7 miembros el cual es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo el cual tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, Rs es un anillo heteroaromático no substituido de cinco o seis miembros conectado por un átomo carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual está adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo; y X es oxígeno, azufre, sulfonilo, o carbonilo.
  4. 4. La amida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R5 es alquilo inferior.
  5. 5. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque R5 es metilo.
  6. 6. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada porque R6 es pirazinilo, pipdazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pipdinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, tpazinilo, tiazolilo, oxazolilo, o imidazolilo, preferentemente tiazolilo o pridmilo.
  7. 7. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada porque R6 es tiazolilo.
  8. 8. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada porque R6 es piridinilo .
  9. 9. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque R1 y R2 son independientemente halo o alquilo inferior sulfonilo.
  10. 10. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque R1 y R2 son independientemente cloro o metiisulfonilo.
  11. 11. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque R1 y R2 son cloro.
  12. 12. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque R1 es cloro y R2 es metiisulfonilo.
  13. 13. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque R3 es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo o un heterocicloalquilo de seis miembros el cual tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre.
  14. 14. La amida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el heteroátomo es oxígeno.
  15. 15. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque R3 e ciclopentilo .
  16. 16. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque X es oxígeno.
  17. 17. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque X es azufre, sulfonilo o carbonilo.
  18. 18. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque se selecciona del grupo el cual consiste de: 1- [ciclopentiloxi- (3, 4-dicloro-fenil ) -acetil] -3-metil-urea, 1- [ciclohexiloxi- (3, -dicloro-fenil) -acetil] -3-metil-urea, 1- [ (ciclohex-2-eniloxi) - (3, 4-dicloro-fenil) -acetil] -3-metil-urea, [1- [ (3, 4-dicloro-fenil) - (tetrahidro-piran-4-iloxi) -acetil] -3-metil-urea, 1- [ (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -ciclopentiloxi-acetil] -3-metil-urea, 1- [ (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) - (ciclohex-2-eniloxi) -acetil] -3-metil-urea, 2- (3, 4-dicloro-fenil) -2- (tetrahidro-piran-4-iloxi) - N-tiazol-2-il-acetamida, 2-ciclopentiloxi-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida, 2-ciclohexiloxi-2- (3, -dicloro-fenil) -N-tiazol-2- i1-acetamida, 2- (ciclohex-2-eniloxi) -2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida, 2-ciclopentiloxi-2- (3, -dicloro-fenil) -N-piridin-2-il-acetamida, 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -2-ciclopentiloxi-N-tiazol-2-il-acetamida, 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -2- (ciclohex-2-eniloxi-N- (4, 5-dihidro-tiazol-2-il-acetamida, 3-ciclopentil-2- (3, -dicloro-fenil) -3-oxo-N-tiazol- 2-il-propionamida, 2-ciclopentansulfonil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida y 2-ciclopentilsulfanil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-acetamida .
  19. 19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente.
  20. 20. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 caracterizada porque comprende combinar un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 con un portador y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente.
  21. 21. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso como una substancia activa terapéutica.
  22. 22. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II.
  23. 23. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II.
  24. 24. Un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la diabetes tipo II, el método caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 a un ser humano o un animal. 25. Un proceso para la preparación de una amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque comprende: (a) acoplar un compuesto de la fórmula (14) en donde X es 0, ? o CO y R1, R2 y R3 son como se define de conformidad con la reivindicación 1, con una amina de la fórmula R6-XH; (13) en donde R6 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; (b) desprotonar un compuesto de la fórmula en donde R1, R2 y R6 son como se define de conformidad con la reivindicación 1, seguido por reacción con un compuesto de la fórmula O Kj (19) en donde R3 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde X es 0, S o CO y R , R y R son como se define de conformidad con la reivindicación 1, con una urea monosubstituida de la fórmula T 0 (16) en donde R5 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde X es O, ? o CO y R1, R2 y R3 son como se define de conformidad con la reivindicación 1, con un isocianato de la fórmula RS-N=C=O (17) en donde R5 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; (e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde X es O, ? o CO, Ra es alquilo inferior y R1, R2 y R3 son como se define de conformidad con la reivindicación 1, con una urea monosubstituida de la fórmula R?N NH, Y o (16) en donde R es como se define de conformidad con la rei indicaciónl, en la presencia de un alcóxido de metal alcalino; (f) convertir un tioéter de la fórmula en donde X es ? y R1, R2, R y R6 son como se define de conformidad con la reivindicación 1, en una sulfona de la fórmula en donde R1, R2, R y R4 son como se define de conformidad con la reivindicación 1; o (g) convertir un tioéter de la fórmula en donde X es S y R1, R2, R3 y R5 son como se define de conformidad con la reivindicación 1, en una sulfona de la fórmula en donde R1, R2, R3 y R4 son como se define de conformidad con la reivindicación 1. 26. Un compuesto caracterizado porque se prepara onformidad con la reivindicación
  25. 25.
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