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MXPA03000145A - Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4. - Google Patents

Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.

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Publication number
MXPA03000145A
MXPA03000145A MXPA03000145A MXPA03000145A MXPA03000145A MX PA03000145 A MXPA03000145 A MX PA03000145A MX PA03000145 A MXPA03000145 A MX PA03000145A MX PA03000145 A MXPA03000145 A MX PA03000145A MX PA03000145 A MXPA03000145 A MX PA03000145A
Authority
MX
Mexico
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amino
alkyl
methyl
chloro
oxo
Prior art date
Application number
MXPA03000145A
Other languages
English (en)
Inventor
Kiyoshi Kawamura
Original Assignee
Pfizer
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Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
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Abstract

Esta invención proporciona compuestos de la fórmula (I) y (II) (ver fórmulas) o sus esteres farmacéuticamente aceptables y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R1 es hidrógeno o halo;R2 y R3 son independientemente hidrógeno, o alquilo de C1-6;R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6;R6 es hidrógeno, alquilo de C1-12, alcoxi (C1-6)alquilo de C1-6, o alquilo de C1-12 sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo y heterocíclico;R7 y R8 son hidrógeno o tomados juntos pueden formar una cadena de alquileno que tiene uno o dosátomos de carbono;R9 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-8;R10 es alquilo de C1-6, o NR11 R12;L es (CR11R12)n o NR11;M es, NR11ó(CR11 R12 )n;R11 y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6;n es un número entero desde 0 a 5;y m es un número entero desde 0a 2;estando dichos heterocíclico. arilo y heteroarilo sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de halo y alquilo de C1-6;con la condición de que cuando R9 es alquilo de C1-6, L no es NR11. Estos compuestos poseen actividad de unión con receptores 5-HT4 y por tanto sonútiles para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, dispepsia no ulcerosa, síndrome de intestino irritable o semejante, en los mamíferos, en especial los seres humanos. Esta invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende el compuesto anteri

Description

COMPUESTOS DE OXO U OXI-PIRIDINA COMO MODULADORES DE RECEPTORES 5-HT.
CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a nuevos compuestos de oxo u oxi-piridina. Estos compuestos poseen actividad de unión con receptores 5-HT4 (por ejemplo actividades agonista o antagonista), y por tanto son útiles para el tratamiento o prevención de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedades gastrointestinales, trastornos de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, síndrome de intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedades gastroesofágicas, náuseas, trastornos del sistema nervioso central, la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognoscitivos, emesis, jaquecas, enfermedades neurológicas, dolor, choque isquémico, ansiedad, trastornos cardiovasculares o semejantes, en los mamíferos, en especial el ser humano. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores.
Técnica fundamental Se conocen receptores de serotonina (5-HT) que tienen una pluralidad de subtipos tales como 5-HT-i , 5-HT2, S-HT3 y 5-HT4. Estos receptores 5-HT están descritos, por ejemplo, en European Journal of Pharmacology 146 (1988), 187-188, y Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol. (1989) 340:403-410. Se han descubierto moduladores de los receptores 5-HT4 (por ejemplo, agonistas y antagonistas) que son útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades tales como el reflujo gastroesofágico, enfermedades gastrointestinales, trastornos de motilidad gástrica, dispesia no ulcerosa, el síndrome de intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedades gastroesofágicas, náuseas, enfermedades del sistema nervioso central, la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cognoscitivas, emesis, jaqueca, enfermedades neurológicas, dolor y las afecciones cardiovasculares tales como el fallo cardiaco y la arritmia cardiaca (véase TiPs, 1992, 13, 141 ; Ford A.P.D. W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res.., 1992, 26, 405; Richard M. Egel et al., 77Ps, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al-, CNS Drugs, 1 , 6; Romanelli M.N. et al., Arzheim Forsch Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn- Schmiedeberg's_ 1991 , 344, 150; y Romanelli . N. et al., Arzheim Forsch/Drug Res., 1993, 43, 913). Una diversidad de compuestos de oxi-piridina han sido conocidos como antagonistas o agonistas de receptores 5HT. El documento WO 94/07859 describe compuestos de oxi-piridina como agonistas de 5HT4.
El documento W093/08185; Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público No. H09-067.347 y H 10-203,987; describen una diversidad de compuestos de oxi-piridina como antagonistas de receptores 5HT3. Asimismo, compuestos de oxi-piridina sintetizados para diferentes usos figuran descritos en los documentos W096/31475; W001/5763; WO 99/50247; WO 97/27852; W091/00858 y EP 274867. Sería deseable el proporcionar moduladores de receptores 5HT4 (por ejemplo, agonistas y antagonistas) que tuvieran más actividades de modulación de receptores 5HT4 (por ejemplo actividades agonistas o antagonistas).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de las fórmulas (I) y (II) siguientes: o sus ésteres farmacéuticamente aceptables, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en las que R1 es hidrógeno, halo, alquilo de Ci-6, arilo o heteroarilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6. amino-alquilo de C1.5 o hidroxi-alquilo de Ci-5; o dos de R2 y R3, o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar heterocíclico nitrogenado; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-5, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo o alquilo de C-|.6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno; R6 es hidrógeno, alquilo de CM2i alquilo de R11R12N(CH2)nC(=0), alcoxi (Ci-6)alquilo de Ci-6, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-6, arilo, aril-alquilo de C1-6, ariloxi-alquilo de C1-6, aril-alcoxi de d-6-alquilo de Ci-6 o alquilo de C1-12 sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de halo, daño, C(=0)R °, NR11R12, R11R 2NC(=0), NR11S02R12, cicloalquilo de CM, alquil (Ci-6)-S(0)m, arilo, heteroarilo, aríl-S(0)m, hidroxi y heterocíclico; R7 y R8 son hidrógeno o tomados juntos pueden formar una cadena de alquileno que tiene uno o dos átomos de carbono; R9 es alquilo de C-i-e o cicloalquilo de C3.8; R10 es alquilo de C1-6, arito, OR11 o NR 1R12; L es (CR 1,R12)n o NR11; M es O, NR11 ó (CR11R12)n; R1 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-e cicloalquilo de C3-8 o aril-alquilo de 1-6, o R11 y R12 tomados juntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar heterocíclico nitrogenado; n es un número entero desde 0 a 5; y m es un número entero desde 0 a 2; estando dichos heterocíclico, arilo o heteroarilo sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de halo, alquilo de Ci-6, amino, hidroxi, daño, mono- o di-alquil(Ci-6)amino, alcoxi de C1-6, ariloxi, aril-alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-carbonilo, di-alquil(Ci-6)aminocarbonilo, di-alquil(C1-6)amino-alcoxi de C1-6, alquil(Ci-6)sulfonilamino-alcoxi de d.6 .alquilo de C-|.6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, alcoxi de C1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, fenilo, fenoxi sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno y alcoxi(Ci-6)alquilo de C-i-6, con la condición de que cuando R9 es alquilo de C-i-6. L no es NR11 y cuando R9 es alquilo de Ci-6 y L es (CR11R 2)n en cuya fórmula n es O, no es NR11. Los compuestos de oxo u oxi-piridina de esta invención poseen actividades de modulación de receptores 5-HT4 (por ejemplo una función antagonista o agonista frente al receptor 5-HT4), y por tanto son útiles para el tratamiento o prevención de estados de enfermedad que cursan con mediación de actividades de receptores 5-HT4. Por tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de estados de enfermedad que cursan con mediación de actividades de receptores 5-HT4, en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico, de un compuesto de fórmula (I) y (II). Además, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico, las enfermedades gastrointestinales, los trastornos de motilidad gástrica, los trastornos de motilidad del tubo digestivo superior, la dispepsia no ulcerosa, el síndrome de intestino irritable, el estreñimiento, la dispepsia, la esofagitis, las enfermedades gastroesofágicas, las náuseas, enfermedades del sistema nervioso central, la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognoscitivos, emesis, jaqueca, enfermedades neurológicas, dolor, choque isquémico, ansiedad, afecciones cardiovasculares tales como el fallo cardiaco y la arritmia cardiana, o semejantes, que comprende una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico del compuesto de oxo u oxi-piridina de fórmula (I) y (II) o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. También, la presente invención proporciona un método de tratamiento de estados de enfermedad que cursan con mediación de actividades de receptores 5-HT4, en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de fórmula (I) y (II). Además, la presente invención proporciona un método de tratamiento de los estados de enfermedad tales como los citados anteriormente. También, la presente invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) y (II) para fabricar un medicamento para el tratamiento o prevención de estados de enfermedad que cursan con mediación de actividad de receptores 5-HT4, en un mamífero. Los estados que cursan con mediación de actividad de receptores 5-HT4 son aquellas enfermedades o aquellos trastornos anteriormente descritos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "halo" significa fluoro, cloro bromo y yodo, preferiblemente f luoro o cloro. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" significa radicales saturados de cadena lineal o ramificada que incluye, aunque no se limita a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, metilpentilo, butilmetilo y semejantes. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquenilo" significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que posee por lo menos un doble enlace, que incluye, aun cuando no se limita a ellos, etenilo, propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, hexenilo, 4-metil-3-pentenilo y semejantes. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquinilo" significa un radical hidrocarbonado que posee por lo menos un triple enlace, que incluye, aun cuando no se limita a ellos, etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y semejantes.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquileno" significa hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que un átomo de hidrógeno ha sido separado desde cada uno de los carbonos terminales, tal como metileno, etileno, propileno, butileno, pentiieno, hexileno y semejantes. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalquilo" significa un radical carbocíclico saturado que incluye, aun cuando no se limita a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y semejantes. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alcoxi" significa alquil-0-, que incluye, aun cuando no se limita a ellos, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "acilo" significa un grupo que posee carbonita tal como R'-C(O)-, en el que R' es alquilo de C-i-5, fenilo o cicloalquilo de C-3-7, que incluye, aun cuando no se limita a ellos, formilo, acetilo, etil-C(O)-, n-propil-C(O)-, ¡sopropil-C(O)-, n-butil-C(O)-, isobutil-C(O)-, sec-butil-C(O)-, terc-butil-C(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclopentil-C(O)-, ciclohexil-C(O)-, cicloheptil-C(O)- y semejantes. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "heterocíclico nitrogenado" significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que posee por lo menos un átomo de nitrógeno del anillo, que incluye, aun cuando no se limita a ellos, un anillo heterocíclico seleccionado entre morfolino, piperazino, piperidino, pirrolidino, azetidino, pirazolidino, (1 ,2,3,4)- tetrahidroisoquinolino y perhidroisoquinolino, preferiblemente morfolino, piperazino y piperidino. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "arilo" significa un anillo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, de 6 a 11 átomos de carbono, que incluye, aun cuando no se limita a ellos, fenilo, naftilo, indanilo, (1 ,2,3,4)-tetrahidronaftilo, ¡ndenilo e isoindenilo, preferiblemente fenilo y naftilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "ariloxi" significa un grupo O-arilo en el que "arilo" es como se ha definido anteriormente. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "arilalquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con un grupo arilo según se ha definido anteriormente. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "heterocíclico" significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 11 miembros que puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, y que consta de átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consta de N, O y S. Los ejemplos de los heterocíclicos incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, piridilo, (piridinilo), pirimidinilo, furanilo (furilo), tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinonolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo u octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1 ,2,5- tiadiazinilo, 2H, 61-1-1 ,5,2-ditiazinilo, tiofenilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 21-1 -pirrolilo, pirrolilo, imidazoiilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridinilo, piraziniio, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4a H-carbazol, carbazol, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenarsazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-ilo u oxazolidinilo. Los grupos heterocíclicos preferibles incluyen piperidino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, pirazorilo, piperazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo y quinolilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que consta de átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consta de N, O y S. Los ejemplos del heteroarilo incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, piraziniio, piridazinilo, isooxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y semejantes. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "heterocíclico nitrogenado sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido o heterocíclico sustituido" significa aquellos grupos que están sustituidos con uno a tres (preferiblemente uno a dos) sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, amino, hidroxi, daño, mono- o d¡-alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi y alcoxialquilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el termino "modulador" significa compuestos, agonistas, antagonistas, ligandos, sustratos y enzimas, que directa o indirectamente afectan a la regulación de la actividad del receptor. En los compuestos de fórmula (I) y (II), R1 es preferiblemente hidrógeno, halo alquilo de C-i-e o heteroarilo; más preferiblemente hidrógeno, halo o heteroarilo; y lo más preferible, hidrógeno o halo. En los compuestos de fórmula (I) y (II), R2 y R3 son de preferencia, independientemente, hidrógeno o alquilo de C- , O dos de R2 y R3, o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterocíclico nitrogenado; más preferiblemente, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1.6; lo más preferible, hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I) y (II), R4 y R5 son de preferencia, independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno; estando dicho arilo sin sustituir o estando sustituido con un sustituyente por lo menos seleccionado entre los grupos que constan de halo, alquilo de d-e, amino, hidroxi, daño, mono- o d¡-alquil-(Ci-6)amino, alcoxi de Ci-6, arlloxi, aril(Ci-6)alcoxi, alcoxi(Ci-6)carbonil-alcoxi-(Ci-6), di-alquil(Ci-6)aminocarbonilo, di-alquil(Ci-6)am¡no-alcoxi(Ci-6), alquil-(Ci-6)sulfonilamino-alcoxide Ci-e y alcoxi(Ci-6)alquilo(Ci-6); más preferiblemente, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-6 ó alquilo de C-1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno; más preferiblemente, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-6; y lo más preferible, hidrógeno. En los compuestos de fórmula (I) y (II), R6 es alquilo de C-1-12, alquenilo de C3-8 o alquilo de C1.12 sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de C(=0)R10, cicloalquilo de C3-8, hidroxi, daño, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S y un anillo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; estando dicho fenilo, naftilo y anillo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, daño, alquilo de C1-6, alquilo de sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, alcoxi de C1.6, alcoxi de C-i-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, mono- o di-alquil-(Ci-6)amino y alcoxi(Ci-6).alquilo de C1-6, en los que R10 es alquilo de C-i-6, OR 1 o NR11R12 en cuyas fórmulas R11 y R12 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo de Ce-e o alquilo de C1-6, más preferiblemente alquilo de d.-io, alquenilo de C3.8 o alquilo de CMO sustituidos con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de C(=0)R10, cicloalquilo de C5-7, hidroxi, daño, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S, NR11R12 y heteroarilo seleccionado entre los grupos que constan de indolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo y quinolilo, y heterocíciico seleccionado entre los grupos que constan de pirazolino, pirazolidino, imidazolinilo, piperidino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y ftalimidolilo; estando dichos fenilo, naftilo, heteroarilo y heterocíciico sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, daño, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, alcoxi de C-i-6, alcoxi de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, mono- o di-alquil(Ci-6)amino y alcoxi(Ci-6)alquilo de Ci-6, en los que R10 es alcoxi de Ci-6; R11 y R12 son independientemente cicloalquilo de C3. 8 o alquilo de Ci-ß; más preferiblemente alquilo de CMO, alquenilo de C3-8 o alquilo de Ci-io sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de alcoxi(Ci-6)carbonilo, cicloalquilo de C5.7, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S, y heteroarilo seleccionado entre los grupos que constan de indolilo y piridilo, y heterocíciico seleccionado entre los grupos que constan de pirrolilo, piperidino, tetrahidropiranilo y ftalimidolilo; estando dichos fenilo, naftilo, heteroarilo y heterocíclico sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, alcoxi de C-1-6, alcoxi de C1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, más preferiblemente ¡sobutilo, ciclohexilmetilo, n-butilo, indoliletilo, feniletilo, fluorofeniletilo, etoxicarbonil(n-propil)metilo, metoxicarbonil(fenil)metilo, naftiletilo, trifluorometoxifenilmetilo, n-heptilo, n-butil(etoxicarbonil)metilo, (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propilo, isopentilo, n-hexilo, hexenilo, clorofenilmetilo, diclorofenilmetilo, pirroliletilo, etoxicarbonil(etil)metilo, ciciohexiletilo, etoxicarbonil(isopropil)metilo, etilhexilo, feniltioetilo, metilpentilo, (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-¡l)butilo, bromofluorofenilmetilo, butilmetilo o bromofenilmetilo; dimetoxifenil-osoetilo, benzoliletilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, 1 ,3,3-trimetil-2-oxobutil-2-oxobutilo, 2-hidroxi-3,3-dimetilbutilo, 4-metoxicarbonil- 3,3-dimetil-2-oxo-butilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, neopentilo, [(dimetilaminocarbonil]pentilo, (piperidinilcarbonil)pentilo o {[ciclohexil(metil)amino]carbonil}pentilo; lo más preferible isobutilo, ciclohexilmetilo, n-butilo, indoliletilo, feniletilo, fluorofeniletilo, etoxicarbonil(n-propil)metilo, metoxicarbonil(fenil)metilo, naftiletilo; 4-metoxicarbonil-3,3-dimetil-2-oxo-butilo, 3,3-dimetil-2-oxobut¡lo, neopentilo, [(dimetilamino)carbonil]pentilo, (piperidinilcarbonil)pentilo o{[ciclohexil(metil)amino]carbonil}pentilo. En los compuestos de fórmula (I) y (II), R7 y R8 son preferiblemente hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I) y (II), R9 es preferiblemente alquilo de Ci-6. En los compuestos de fórmula (I) y (II), L es preferiblemente (CR11R12)n o NR11, en los que R11 y R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-ß, y n es un número entero desde 0 a 3; más preferiblemente (CR 1R12)n o NR11, en los que R1 y R12 son, independientemente, hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2; lo más preferible NR11. En los compuestos de fórmula (I) y (II), M es preferiblemente (CR11R12)n o NR11, en los que R11 y R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci.6( y n es un número entero desde 0 a 3; más preferiblemente (CR11 y R12), en los que R 1 y R12 son, independientemente, hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2; lo más preferible enlace químico o metileno. Son compuestos preferidos de esta invención los de fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno, halo, alquilo de Ci-6 o heteroarilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6; o dos de R2 y R3 o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar heterocíclico nitrogenado; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, arilo, alquilo de Ci-e sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno; estando dicho arilo sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, alquilo de Ci-e, amino, hidroxi, ciano, mono- o di-alquil(Ci.6)amino, alcoxi de Ci-6, ariloxi. arilalcoxi de d-e, alcoxi(Ci-6)carbon¡lalcoxi de C1.6, di-alquil(Ci-6)aminocarbonilo, di-alquil-(Ci-6)aminoalcoxi de d-e), alquil(Ci-6)sulfonilaminoalcoxi de Ci-ß) y alcoxi-(Ci-6)alquilo de Ci-ß; R6 es alquilo de C1.12, alquenilo de C3-8 o alquilo de C1-12 sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de C(=0)R10, cicloalquilo de C3.8, hidroxi, ciano, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S, y anillo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; estando dichos fenilo, naftilo anillo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, sin sustituir o estando sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, ciano, alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógenos, alcoxi de Ci-6, alcoxi de d-ß sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, mono- o di-alquil-(Ci-6)amino y alcoxi(Ci-6)alquilode C1.6); y R7 y R8 son hidrógeno; R9 es alquilo de C1-6; R10 es alquilo de C1-6, OR11 o NR11R12 en cuyas fórmulas R11 y R12 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-8 ó alquilo de Ci-ß; L es (CR11R12)n o NR11, en cuyas fórmulas R11 y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6, y n es un número entero desde 0 a 3; y M es (CR11R 2)n o NR11, en cuyas fórmulas R11 y R 2 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6, y n es un número entero desde 0 a 3; estando dichos heterocíclico, arilo y heteroarilo sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de halo, alquilo de Ci-6, amino, hidroxi, daño, mono, o di-alquil-(Ci-6)amino, alcoxi de C -6) ariloxi, arilalcoxi de C1-6, alcoxi de Ci-6, carbonilalcoxi de Ci-6, di-alquil(Ci-6)aminocarbonilo, di-alquil(Ci.6)aminoalcoxi de Ci-6, alquil(Ci-6)sulfonilaminoalcoxi de Ci-6, y alcoxi (Ci-6)alquilo de Ci-6. Son compuestos de esta invención más preferidos, los de la fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno, halo o heteroarilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-ß; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6 o alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógenos; R6 es alquilo de C-MO, alquenilo de C3-8 o alquilo de Ci --10 sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de C(=0)R10, cicloalquilo de Cs-7, hidroxi, daño, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S, NR11R12 y heteroarilo seleccionado entre los grupos que constan de indolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo y quinolilo, y heterocíclico seleccionado entre los grupos que constan de pirazolino, pirazolidino, imidazolinilo, piperidino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y ftalimidolilo; estando dichos fenilo, naftilo, heteroarilo y heterocíclico sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, daño, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógenos, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógenos, mono- o di-alquil(Ci-6)amino y alcoxi(Ci-6)alquilo de Ci-6; R10 es alquilo de d-6 o alcoxi de Ci-6l R1 1 y R12 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-8 o alquilo de Ci-ß; L es (CR 1 R12)N o NR11, en cuyas fórmulas R11 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2; y M es (CR 1 R12)N en cuya fórmula R11 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2. También son compuestos preferidos de esta invención los de la fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno o halo; R2 y R3 son hidrógeno; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de d-e; R6 es alquilo de CMO, alquenilo de C3.8 o alquilo de CMO sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de C(=0)R10, cicloalquilo de C5-7, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S, NR11R12 y heteroarilo seleccionado entre los grupos que constan de indolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo y quinolilo, y heterocíclico seleccionado entre los grupos que constan de piperidino, morfolino, pirrolidino, piperazinilo, ftalimidolilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo; estando dichos fenilo, naftilo, heteroarilo y heterocíclico sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, daño, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-e, alcoxi de C1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, mono- o di-alquil(Ci-6)amino y alcoxi(Ci-6)alquilo de C1-6; R10 es alcoxi de Ci-6; R1 y R12 son independientemente cicloalquilo de C3-8 o alquilo L es (CR11R12)n o NR11 en cuyas fórmulas R 1 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2; y M es (CR11R12)n, en cuya fórmula R11 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2. También son compuestos más preferidos de esta invención los de la fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno o halo; R2 y R3 son hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es alquilo de CMO, alquenilo de C3-e o alquilo de CMO sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de alcoxi(Ci-6)carbonilo, cicloalquilo de C5-7, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S y heteroarilo seleccionado entre los grupos que constan de indolilo y piridilo, y heterocíclico seleccionado entre los grupos que constan de pirrolilo, piperidino, ftalamidolilo y tetrahidropiranilo; estando dicho fenilo, naftilo, heteroarilo y heterocíclico sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-6 y alcoxi de C-1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno; R10 es alcoxi de C1-6; L es (CR 1 R12)N o NR11 , en cuyas fórmulas R11 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2; y M es (CR11 R12)N, en cuya fórmula R11 y R 2 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2. También, son compuestos más preferidos de esta invención los de la fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno o halo; R2 y R3 son hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno ; R6 es isobutilo, ciclohexilmetilo, n-butilo, indoliletilo, feniletilo, fluorofeniletilo, etoxicarbonil(n-propil)metilo, metoxicarbonil(fenil)metilo, naftiletilo, trifluorometoxifenilmetilo, n-heptilo, n-butil(etoxicarbonil)metilo, (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propilo, isopentilo, n-hexilo, hexenilo, clorofenilmetilo, diclorofenilmetilo, pirroliletilo, etoxicarbonil(etiI)metilo, ciclohexiletilo, etoxicarbonil(isopropil)metilo, etilhexilo, feniltioetilo, metilpentilo, (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butilo, bromofluorofenilmetilo, butilmetilo, bromofenilmetilo, dimetoxifenil-oxoetilo, benzoiletilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, 1 ,3,3-trimetil-2-oxobutil-2-oxibutilo, 2-hidroxi-3,3-dimetilbutilo, 4-metoxicarbonil-3,3-dimetil-2-oxo-butilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, neopentilo, [(dimetilamino)carbonil]pentilo, (piperidinilcarbonil)pentilo o {[ciclohexil(metil)amino]carbonil}pentilo; R10 es alcoxi de Ci-ß; L es (CR11R 2)n o NR11, en cuyas fórmulas R11 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2; y M es enlace químico o metileno. También, son compuestos más preferidos de esta invención los de la fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno o halo; R2 y R3 son hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno ; R6 es isobutilo, ciclohexilmetilo, n-butilo, indoliletilo, feniletilo, fluorofeniletilo, etoxicarbonil(n-propil)metilo, metoxicarbonil(fenil)metilo, naftiletilo, 4-metoxicarbonil-3,3-dimetil-2-oxo-butilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, neopentilo, [(dimetilamino)carbonil]pentilo, (piperidinilcarbonil)pentilo o {[ciclohexil(metil)amino]carbonil}pentilo; R10 es alcoxi de C .6; L es NR11; y M es enlace químico o metileno. Son compuestos individuales preferidos de esta invención: 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-({1 -[4-(trif luorometoxi)benc¡l]-4-piperidinil}met¡l)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Am¡no-5-cloro-N-[(1 -heptil-4-piperidinil)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 2-[4-({[(6-amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}metil)-1-piperidin¡l]hexanoato de etilo; 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-¡l)propil]-4-p¡per¡dinil}met¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(3-metilbutil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-[(1 -hexil-4-piperidinil)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidro- 3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(5-hexenil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(3-clorobencil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(2,6-diclorobencil)-4-piperidinil]metil}2oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-({1 -[2— (1 H-pirroI-1 -il)etil]-4-piperidinil}metil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 2-[4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}metil)-1 -piperidinil]butanoato de etilo; 6-Amino-5-cloro-N-{l1-(2-ciclohexiletil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 2-[4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}metil)-1 -piperidinil]-3-metilbutanoato de etilo; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(2-etilhexil)-4-piperidinil)metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N({1-[2-(feniltio)etil]-4-piperidinil}metil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(4-metilpentil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-N-{[1 -(4-bromo-2-fluorobencil)-4-piperidinil]metil}-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-N-[(1 -butil-4-piperidinil)metil]-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida, dihidrocloruro; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(2-metilbutil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-N-{[1-(2-bromobencil)-4-piperidinil]metil}-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-N-{[1-(3-bromobencil)-4-piperidinil]metil}-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 1- (6-Amino-5-cloro-2-metoxi-3-piridinil)-3-(1-isobutil-4-piperidinil)-1-propanona; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-({1-[2-(1 H-indol-2-il)etil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-{[1 -(2-feniletil)-4-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-({1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[2-(1 H-indol-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 2- [4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}metil)-1 -piperidinil]pentanoato de etilo; [4-({[6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridin¡l)carbon¡l]amino}met¡l)-1 -piperidinil](fenil)acetato de metilo; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(2-metilpropil)-4-p¡peridinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-[2-(1-naft¡l)et¡l]-4-p¡peridinil]met¡l}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-pir¡dinacarboxamida; 6-Amin6-5-doro-N-({1-[2-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{(1 -(1 -metil-2-oxo-2-feniletil)piperidin-4-il]metil}-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-3-{3-[1-(3,3-dimet¡l-2-oxobutil)piperidina-4-il]propanoil}piridin-2(1 H)-ona; 6-Amino-5-cloro-3-{3-[1 -(1 ,3,3-trimet¡l-2-oxobut¡l-2-oxobut¡l)piperidina-4-il]propano¡I}pirid¡n-2(1 H)-ona; 6-Amino-5-cloro-3-{3-[1 -ciclohex¡lmetil)piperidina-4-¡l]propanoil}piridin-2(1 H)-ona; 6-Amino-5-doro-3-{3-[1-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutil)piperidina-4-il]propanoil}pir¡din-2(1 H)-ona; 5- [4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]amino}met¡l)piperidin-1 -il]-3,3-dimetil-4-oxopentanonato de metilo; 6- Amino-5-cloro-N-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-¡l]metil}-2-???-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-[(1 -neopentilpiperidin-4-il)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-[(1-{1-[(metilamino)carbonil]pentil}piperidin-4-il)met'il]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-({1 -[1 -piperidin-1-ilcarbonil)pentil]piperidin-4-il}metil)-1 ,2-dihidrop¡ridina-3-cait y 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(1-{[ciclohexil(metil)amino]carbonil}pentil)piperidina-4-il]me^ dihidropiridina-3-carboxamida; y sus sales. Los compuestos individuales más preferidos de esta invención son: 1 -(6-Amino-5-doro-2-metoxi-3-piridinil)-3-(1 -isobutil-4-piperidinil)- 1-propanona; 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -(ciclohexilmetil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo- 1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxam¡da; 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[2-(1 H-indol-2-il)etil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-{[1-(2-feniletil)-4-p¡peridinil]met¡l}-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-({1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxam¡da; 6-Amino-5-cloro-N-({1-[2-(1 H-indol-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 2-[4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}metil)-1-piperidinil]pentanoato de etilo; [4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}metil)-1 -piperidin¡l](fenilacetato de metilo; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(2-metilpropil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihtdro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-({[1 -[2-(1 -naftil)etil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-({1 -[4-(trifluorometoxi)bencil]-4-piperidinil}metil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 5- [[4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1 -il]-3,3-dimetil-4-oxopentanoato de metilo; 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -(3,3-dimetil-2-oxobutil-2-oxobutil)piperidin.4.il]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6- Amino-5-cloro-N-[(1 -neopentilpiperidin-4-il)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-[(1-{1-[(metilamino)carbonil]pentil}piperidin-4-il)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-({1 -[1 -(piperidin-1 -ilcarbonil)pentil]piperidin-4-il}metil)-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; y 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -(1-{[ciclohex¡l(met¡l)amino]carbonil}pentil)piperidina-4-il]met¡l}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; y sus sales.
Síntesis general Los compuestos de oxo u oxi-piridina de fórmula (I) y (II) de esta invención pueden prepararse mediante una diversidad de métodos de síntesis. Por ejemplo, los compuestos de oxo-piridina de fórmula (la) en la que L es NH, pueden prepararse mediante una reacción de enlace del compuesto (1 ) con un compuesto de amina (2) para obtener el compuesto de amida correspondiente (3) seguido de hidrólisis del compuesto (3) según se indica en el Esquema 1 que figura a continuación: ESQUEMA 1 (en cuyas fórmulas L es NH; R es alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.8, tetrahidropiranilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, terc-butildimetilsililo (TBS), bencilo, fenilmetilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, metoxibencilo, y todos los otros símbolos son como ya se han definido).
En el Esquema 1 , el compuesto de ácido carboxílico puede enlazarse con el compuesto de amina (2) para dar el compuesto de oxi-piridina (3) en el que L es NH. La reacción de enlace puede llevarse a cabo en presencia de un agente de condensación adecuado en el seno de un disolvente inerte a la reacción. Los agentes de condensación adecuados incluyen 1 ,1 '-carbonildiimidazol (CDI), diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), dietil azodicarboxilato-trifenilfosfina, dietilcianofosfonato (DEPC), difenilfosforilazida (DPPA); hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrop[marca registrada]), cloruro de bis/2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 2-(1 -H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU) y cloroformiato de etilo. Los disolventes inertes a la reacción, adecuados, incluyen disolventes orgánicos acuosos o no acuosos tales como tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida (DMF), dioxano, acetona, dimetoxietano y acetonitrilo, e hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano (preferiblemente diclorometano). Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20 a 80°C, habitualmente desde 0°C a 30°C, durante 30 minutos a 100 horas, habitualmente 5 horas a 30 horas.
La hidrólisis puede llevarse a cabo mediante procedimientos operatorios convencionales. En un procedimiento operatorio típico la hidrólisis se lleva a cabo por tratamiento con ácido clorhídrico diluido en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado, tal como metanol a una temperatura en el intervalo desde 50°C hasta la temperatura de reflujo, habitualmente desde 70°C hasta la temperatura de reflujo, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 1 a 10 horas. Cuando R9 es un grupo bencilo, el compuesto (la) puede prepararse sometiendo a hidrogenación catalítica un compuesto (3) seguida de hidrólisis. La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo en presencia de hidrógeno o de una fuente de hidrógeno tal como formiato de amonio, y un catalizador que contenga metal, adecuado, tal como paladio, platino, níquel, óxido de platino y rodio, en un disolvente inerte a la reacción, adecuado, tal como metanol. El catalizador preferido es paladio sobre carbón. Esta hidrogenación puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde 20 a 100°C, habitualmente desde 25°C a 80°C, durante 5 minutos a 48 horas, habitualmente 30 minutos a 24 horas.
ESQUEMA 2 Alternativamente, los compuestos (la) pueden prepararse también en las etapas de reacción siguientes.
En el Esquema 2, el compuesto de terc-butoxicarbonilo (Boc) de fórmula (3) en la que R6 es Boc, (representado en lo sucesivo por la Fórmula (3')), puede someterse a desprotección de un grupo de protección del grupo amino, obteniendo un compuesto (4). La desprotección puede llevarse a cabo en presencia de ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico). La desprotección puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado, tal como metanol, a una temperatura en el intervalo desde 0 a 50°C, habitualmente desde 0 a 30°C, durante 10 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 20 horas. El compuesto de fórmula (3) puede prepararse a partir del compuesto (4) por métodos conocidos de los expertos en la técnica. El compuesto de fórmula (4) puede tratarse con derivados apropiados de tipo haluro, R6halo, en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y düsopropiletilamina, en el seno de un disolvente inerte a la reacción tal como THF y DMF, a aproximadamente 30 a 150°C, habitualmente desde 50°C a 100°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 12 horas. Alternativamente, el compuesto de fórmula (3) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (4) por tratamiento con un compuesto epoxídico de fórmula (2-1) en las Ra, Rb y Rc son alquilo de Ci-6. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina y düsopropiletilamina en el seno de un disolvente inerte a la reacción tal como THF y DMF a aproximadamente 30 a 150°C, habitualmente desde 50°C a 100°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 12 horas. También el compuesto de fórmula (3) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (4) mediante alquilación reductora tratando con aldehido de alquilo de Ci-5. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio en el seno de un disolvente inerte a la reacción tal como metanol, etanol y THF, a aproximadamente 30 a 150°C, habitualmente desde 50°C a 100°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 12 horas. Luego el compuesto (3) puede ser sometido a hidrólisis para obtener el compuesto (la) en las mismas condiciones de reacción que se han descrito en el Esquema 1.
ESQUEMA 3 Además, los compuestos (la) pueden prepararse a través del compuesto (la-1) (Compuesto (la) en el que R6 es hidrógeno) tratando el compuesto (31) con un ácido para obtener el compuesto de oxo-piridina correspondiente (la-1 ), seguido de introducción del grupo R6 en el átomo de nitrógeno del compuesto (la-1 ) según se indica en el Esquema 3 que figura a continuación.
En el Esquema 3, la hidrólisis puede llevarse a cabo según los procedimientos operatorios convencionales. En un procedimiento operatorio típico, la hidrólisis se lleva a cabo por tratamiento con ácido clorhídrico diluido en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado, tal como metanol, a una temperatura en el intervalo desde 50°C hasta la temperatura de reflujo, habitualmente desde 70°C hasta la temperatura de reflujo, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 2 a 15 horas. La introducción del grupo R6 en el átomo de nitrógeno del compuesto (la-1) puede llevarse a cabo en condiciones similares a las que se han descrito en el Esquema 2.
ESQUEMA 4 < 2> (la-3) En el Esquema 4, el compuesto (la-2) (Compuesto (la) en el que R6 es -(CH2)nC02tBoc) puede tratarse con un ácido según el procedimiento operatorio convencional, para obtener un compuesto (la-3) (Compuesto (la) en el que R6 es -(C kJnCOaH). En un procedimiento operatorio típico, la hidrólisis se lleva a cabo por tratamiento con ácido clorhídrico diluido en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado, tal como agua, a una temperatura en el intervalo desde 50°C hasta la temperatura de reflujo, habitualmente desde 70°C hasta la temperatura de reflujo, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 2 a 15 horas.
ESQUEMA 5 (la) (I) En el Esquema 5, el compuesto de fórmula (I) en la que R4 no es hidrógeno, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (la) mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto de fórmula (la) puede tratarse con derivados adecuados de tipo haluro, R4-halo, en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio; diisopropilamida lítica (LDA) y amida de sodio, en el seno de un disolvente inerte a la reacción tal como THF y DMF, a aproximadamente -20 a 70°C, habitualmente desde -5°C a 50°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 12 horas.
ESQUEMA 6 En el Esquema 6, el compuesto (la-4) (Compuesto (la) en el que R es hidrógeno) puede prepararse a partir del compuesto (3) en el que R1 es halógeno.
El compuesto (3) puede hacerse reaccionar con cobre, acetato de cobre (II) o cloruro de cobre (1 ), para obtener el compuesto (la-4). Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, metilimidazol, nitrobenceno y DMF. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20 a 100°C, habitualmente desde 0°C a 50°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 5 a 20 horas. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Alternativamente, el compuesto (la-4) puede prepararse sometiendo un compuesto (3) a hidrogenación catalítica seguida de hidrólisis. En el Esquema 6, la hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo en presencia de hidrógeno o de una fuente de hidrógeno tal como formiato de amonio, y un catalizador que contiene metal, adecuado, tal como paladio, platino, níquel, óxido de platino y rodio, en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado, tal cómo metanol. El catalizador preferido es paladio sobre carbón. Esta hidrogenación puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde 20 a 100°C, habitualmente desde 25°C a 80°C, durante 5 minutos a 48 horas, habitualmente 30 minutos a 24 horas. Luego, el compuesto (3") puede someterse a hidrólisis convencional obteniendo el compuesto (la-4) en las mismas condiciones descritas en el Esquema 1.
ESQUEMA 7 Los compuestos de piridilo (la-5)(Compuesto (la) en el que R1 es arilo o heteroarilo y R2 y R3 son hidrógeno) pueden prepararse en las etapas de reacción que siguen: (7) (la-5) En el Esquema 7 un grupo amino del compuesto (5) (Compuesto (la) en el que R1 es halógeno y R2 y R3 son hidrógeno) puede protegerse con un grupo de protección adecuado, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), o semejante, obteniendo un compuesto (6) en el que PG es un grupo de protección. Esta reacción puede llevarse a cabo mediante varios procedimientos operatorios estándar conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, "Protección del grupo hidroxi y del grupo amino", en Protective Groups ¡n Organic Synthesis, 2a Edición, T.W. Greene y P.G. M. Wuts, Compiladores, John Wiley and Sons, Inc. 1991 , pp 10-142, 309-405). Los disolventes adecuados incluyen por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico y 1 ,4-dioxano. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, trietilamina, piridina y 4-(dimetilamino)piridina. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -50 a 100°C, habitualmente desde -100°C a 80°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 10 horas. El compuesto (6) puede tratarse con R1 -Zn-haluro o ácido R1'-borónico, en cuyas fórmulas R1 es arilo o heteroarilo, en presencia de paladio. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción, adecuado, tal como THF, tolueno, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo y DMF. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde 30°C a 180°C, habitualmente desde 70°C hasta la temperatura de reflujo, durante 30 minutos a 48 horas, habitualmente 30 minutos a 18 horas. Después, el compuesto (7) puede ser sometido a desprotección de un grupo de protección del grupo amino e hidrólisis al mismo tiempo o por separado, obteniendo un compuesto (la-5). La desprotección puede llevarse a cabo mediante varios procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, "Protección del grupo hidroxi y del grupo amino", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Compiladores, John Wiley and Sons, Inc. 1991 , pp. 10-142, 309-405). En un procedimiento operatorio típico, esta reacción puede llevarse a cabo por tratamiento con ácido clorhídrico diluido en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado, tal como metanol, a una temperatura en el intervalo desde 50°C hasta la temperatura de reflujo, habitualmente desde 70°C hasta la temperatura de reflujo, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 1 a 10 horas.
ESQUEMA 8 Los compuestos carboxilato (1-1) y (1-2) empleados como materiales de partida en el Esquema 1 , pueden prepararse en las etapas de reacción que siguen.
) En el Esquema 8, un compuesto nicotinato (8-1 ) en el que R1 es alquilo de Ci-3 y Z es halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de amina: NHR2R3, para obtener un compuesto (8-2). Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una presión desde 1 a 5 atmósferas, preferiblemente a 1 a 4 atmósferas. Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico y 1 ,4.dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como ?,?-dimetilformamida y hexametilfosfolictriamida, sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo; acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, y piridina. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -50 a 100°C, habitualmente desde -30°C a 50°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 1 a 10 horas. Luego, el compuesto (8-2) puede tratarse con un compuesto alcohol R9OH, en presencia de una base, para obtener un compuesto (8-3). Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y eilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como N.N-dimetilformamida y hexametilfosfolictriamida, sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo; acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, y piridina. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde 0°C hasta la temperatura de reflujo, habitualmente desde 20°C hasta la temperatura de reflujo, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 5 horas. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, hidruro de sodio y t-butóxido de potasio y carbonato de potasio. Cuando R1 es halo, el compuesto (8.3) se trata con halógeno o succinimida halogenada en el N. SELECTFLUOR (marca registrada) en condiciones apropiadas, para obtener un compuesto (8-4) en el que R1 es halo. Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como ?,?-dimetilformamida, y hexametilfosfolictriamida; sulfoxidos tales como sulfóxido de dimetilo; y acetonitrilo. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde 0 a 150°C, habitualmente desde 25 a 90°C, durante 5 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 8 horas. La hidrólisis de compuestos (8-3) y (8-4) puede llevarse a cabo mediante procedimientos operatorios convencionales. En un procedimiento operatorio típico, la hidrólisis se lleva a cabo por tratamiento con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como N.N-dimetilformamida y hexametilfosfolictriamida; y sulfoxidos tales como sulfóxido de dimetilo. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20 a 150°C, habitualmente desde 20°C a 100°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 60 minutos a 10 horas.
ESQUEMA 9 Alternativamente, los compuestos carboxilato (1-1) y (1-2) empleados como materiales de partida en el Esquema 1 pueden prepararse también en las etapas de reacción que siguen.
El compuesto nitrilo (9-1) puede convertirse en los compuestos carboxilato (1-1 ) y (1-2) respectivamente, según un procedimiento operatorio similar al descrito en el Esquema 8.
ESQUEMA 10: El compuesto de amina (2) empleado como material de partida en el Esquema 1 puede prepararse en las etapas de reacción que siguen. El compuesto de amina (2) puede prepararse introduciendo el grupo R6 en un compuesto de amina (10-1) para obtener el compuesto de amina R6-N correspondiente (10-2), seguido de reducción del compuesto (10-2) con un agente reductor, según se indica en el Esquema 10 que sigue.
La introducción del grupo en el átomo de nitrógeno del compuesto (10-1) puede llevarse a cabo en condiciones similares a las descritas en el Esquema 2. La reducción del grupo carbonilo del compuesto (10-2) puede efectuarse mediante procedimientos convencionales. En un procedimiento operatorio típico, la reducción se lleva a cabo por tratamiento con hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o borano, en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,4-dioxano. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20 a 100°C, habitualmente desde 20°C a 65°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 60 minutos a 10 horas.
ESQUEMA 11 Los compuestos de fórmula (la-6) y (lia) en los que L es CR11R12; R2 y R3 son hidrógeno; y todos los otros símbolos son como ya se ha definido, pueden prepararse en las etapas de reacción que siguen.
En el esquema 11 , un compuesto de piridina (1 1-1 ) puede tratarse con una base tal como n-BuLi o diisopropilamida lítica, seguida de un compuesto aldehídico (11-2) en el que PG se ha definido anteriormente, obteniendo un compuesto (11-4). Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2- dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico y 1 ,4-dioxano.
Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -50°C a 100°C, habitualmente desde 0°C a 80°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 10 horas. El compuesto (11 -3) puede tratarse con un agente oxidante, por ejemplo, cloruro de oxalilo-sulfóxido de dimetilo (condición de oxidación de Swern), clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), dióxido de manganeso, per-rutenato de tetrapropilamonio (TPAP), o semejante, obteniendo un compuesto (11-4). Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado, tal como un hidrocarburo halogenado por ejemplo cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -100 a 80°C, habitualmente desde -80 a 50°C, durante 5 minutos a 30 horas, habitualmente 15 minutos a 20 horas. Luego, el compuesto (1 1-4) se somete a alcoxilación según un procedimiento similar al descrito en el Esquema 8. Cuando R1 es halógeno, el compuesto alcoxi obtenido puede someterse a halogenación según un procedimiento similar al procedimiento descrito en el Esquema 8. La desprotección de un grupo de protección del grupo amino de compuestos (1 1-5) en los que R1 es hidrógeno, y (11-6) en los que R1 es halógeno, se realiza para obtener un compuesto (11-7). La desprotección puede llevarse a cabo mediante diversos procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, "Protección del Grupo Hidroxi y del Grupo Amino", en Protective Groups ¡n Organic Synthesis, 2a Edición, T. W. Greene y P.G. M. Wuts, Compiladores, John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 10-142, 309-405).
Después, la Introducción de un grupo R en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina puede llevarse a cabo en condiciones similares a las descritas en el Esquema 2. El compuesto obtenido (Ha) puede someterse a hidrólisis para obtener un compuesto (la-6) según un procedimiento operatorio similar al descrito en el Esquema 1.
ESQUEMA 12 El compuesto de ácido carboxílico bicíclico (12-5) puede prepararse en las etapas de reacción que siguen.
El compuesto (12-1) puede prepararse por un procedimiento similar al descrito en el Esquema 8. La desprotección del compuesto 12-1 puede llevarse a cabo mediante diversos procedimientos operatorios estándar conocidos por los expertos en la técnica, tal como se describe en el Esquema 11. El grupo hidroxi del compuesto 12-1 puede convertirse en el grupo eliminable según el procedimiento operatorio convencional. En un procedimiento típico, la conversión se lleva a cabo por tratamiento con cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfonilo, en presencia de una base, en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, piridina, trietilamina, lutidina y dimetilaminopiridina. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-d¡metoxietano y 1 ,4-dioxano; e hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20°C a 100°C, habitualmente desde 20°C a 80°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 60 minutos a 10 horas. El compuesto obtenido (12-3, en el que LG es un grupo eliminable, tal como p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, y semejante) puede ser calentado en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde 0°C hasta la temperatura de reflujo, habitualmente desde 20°C hasta la temperatura de reflujo, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 60 minutos a 10 horas. La hidrólisis del compuesto (12-4) puede llevarse a cabo mediante un procedimiento operatorio similar al descrito en el Esquema 8.
ESQUEMA 13 Cuando R5 es trifluorometilo, los compuestos de oxi-piridina (9-1) empleados como materiales de partida en el Esquema 9, pueden ser preparados en las etapas de reacción que siguen.
Un compuesto de dihalopiridina (13-1) se trata con el compuesto de amina NHR2R3 obteniendo un compuesto (13-2) según un procedimiento operatorio similar al descrito en el Esquema 8. La alcoxilación del compuesto (13-2) puede llevarse a cabo mediante el procedimiento operatorio convencional descrito en el Esquema 8 para proporcionar el compuesto (9-1).
ESQUEMA 14 Cuando L es CHR11, Y es metileno, R7 y R8 son hidrógeno y PG es Boc, los compuestos aldehido (14-7) utilizados en el Esquema 11 pueden ser preparados en las etapas de reacción que siguen.
Se trata un compuesto de piridina (14-1 ) con reactivo de Wittig (14-2) obteniendo un compuesto (14-3). Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde 0°C hasta la temperatura de reflujo, habitualmente desde 25°C hasta la temperatura de reflujo, durante 5 minutos a 48 horas, habitualmente 30 minutos a 12 horas. El compuesto (14-4) puede ser preparado sometiendo el compuesto (14-3) a hidrogenación catalítica, seguida de hidrólisis. Esta hidrogenación puede llevarse a cabo mediante un procedimiento operatorio similar al descrito en el Esquema 6. Luego, el compuesto (14-4) puede ser sometido a una reducción convencional para obtener el compuesto (14-5) en las mismas condiciones descritas en el Esquema 10. La protección del grupo nitrogenado del compuesto (14-6) seguida de la oxidación del grupo hidroxi, proporciona en compuesto aldehídico (14-7) mediante procedimientos similares a los descritos en el Esquema 7 y 1 1.
ESQUEMA 15 El compuesto (la-7) (compuesto (I) en el que R2 y R3 son hidrógeno, R4 es hidrógeno, L es (CR11R12)n y es O o (NR11), puede prepararse en las etapas de reacción que siguen.
El compuesto (1 1-1) puede tratarse con una base tal como n- BuLi o diisopropilamida lítica, seguido de un compuesto de amida de Weinreb (15-1) obteniendo el compuesto (15-2). Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico y 1 ,4-dioxano. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -100 a 100°C, habitualmente desde -90°C a 50°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 10 horas. La alcoxilacion del compuesto (15-2) seguida de halogenación puede llevarse a cabo mediante procedimientos operatorios convencionales descritos en el Esquema 8, para proporcionar el compuesto (15-4). La halogenación de la posición a del grupo carbonilo del compuesto (15-4) puede llevarse a cabo en presencia de un halógeno adecuado en condiciones acidas- El halógeno adecuado incluye cloro, bromo y yodo. Los ácidos adecuados incluyen bromuro de hidrógeno, ácido acético y cloruro de hidrógeno. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20 a 150°C, habitualmente desde 0°C a 120°C, durante 30 minutos a 100 horas, habitualmente 5 horas a 30 horas. El compuesto halogenado (15-5) puede enlazarse con el compuesto de piperidina (15-6) para dar un compuesto (15-7), La reacción de enlace puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado. Las bases adecuadas incluyen bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y diisopropiletilamina. Los disolventes inertes en la reacción, adecuados, incluyen disolventes orgánicos acuosos o no acuosos tales como tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida (DMF), dioxano, acetona, dimetoxietano y acetonitrilo, e hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20 a 150°C, habitualmente desde 0°C a 100°C, durante 30 minutos a 100 horas, habitualmente 5 horas a 30 horas. La desprotección del compuesto (15-7) puede llevarse a cabo mediante procedimientos operatorios convencionales descritos en el Esquema 11. La introducción del grupo R6 en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, seguida de hidrólisis, proporciona el compuesto (la-7) mediante un procedimiento similar al descrito en el Esquema 1 1 y 2.
ESQUEMA 16 El compuesto (la-8) (Compuesto (I) en el que R6 es R11R12NC(=0)CH(Rd)-), puede prepararse en la etapas de reacción que siguen. (16-5) (la-8) En el Esquema 16, Rd es alquilo de d-n y Re es alquilo de Ci-6. El compuesto de fórmula (4) puede tratarse con derivados de tipo haluro apropiados (16-1 en el que X es halo) en ausencia o presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina y diisopropiletilamina, en el seno de un disolvente inerte en la reacción tal como THF y DMF, a aproximadamente 30 a 150°C, habitualmente desde 50°C a 100°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 12 horas. La hidrólisis de los compuestos (16-2) puede llevarse a cabo mediante procedimientos operatorios convencionales. En un procedimiento operatorio típico, la hidrólisis se lleva a cabo por tratamiento con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado. Los disolvente adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como ?,?-dimetilformamida y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como el sulfóxido de dimetilo. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20 a 150°C, habitualmente desde 20°C a 100°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 60 minutos a 10 horas. El compuesto de ácido carboxílico (16-3) puede enlazarse con el compuesto de amina (16-4) dando un compuesto de tipo amida (16-5). La reacción de enlace puede llevarse a cabo en presencia de un agente de condensación adecuado en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado. Los agentes de condensación adecuados incluyen 1 ,1'-carbon¡ldiimidazol (CDI), diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), dietil-azodicarboxilatyo-trifenilfosfina, cianofosfonato de dietilo (DEPC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de bromotripirrolidino fosfonio (PyBrop[marca registrada]), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) y cloroformiato de etilo. Los disolventes inertes en la reacción, adecuados, incluyen disolventes orgánicos acuosos o no acuosos tales como tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida (DMF), dioxano, acetona, dimetoxietano y acetonitrilo; e hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano (preferiblemente diclorometano). Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20 a 80°C, habitualmente desde 0°C a 30°C, durante 30 minutos a 100 horas, habitualmente 5 horas a 30 horas. El compuesto obtenido (16-5) puede someterse a hidrólisis proporcionando un compuesto (la-8) según un procedimiento operatorio similar al descrito en el Esquema 1.
ESQUEMA 17 En el Esquema 17, un compuesto de piridina (17-1) puede tratarse con una base tal como n-Buü o diisopropilamida lítica, seguido de un compuesto aldehídico (11-2) en el que PG se ha definido anteriormente, para 20 proporcionar un compuesto (17-2). Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente interte en la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2- dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico y 1 ,4-dioxano.
Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -50 a 100°C, habitualmente desde 0°C a 80°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 10 horas. El compuesto (17.2) puede tratarse con un agente oxidante, por ejemplo cloruro de oxalilo-sulfóxido de dimetilo (condición de oxidación de Swern), clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), dióxido de manganeso, per-rutenato de tetrapropilamonio (TPAP), o semejante, para obtener un compuesto (17-3). Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte a la reacción, adecuado, tal como un hidrocarburo halogenado por ejemplo cloroformo, diclorometano y 1 ,2-dicloroetano. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -100 a 80°C, habitualmente desde -80 a 50°C, durante 5 minutos a 30 horas, habitualmente 15 minutos a 20 horas. El compuesto de (17-3) puede hacerse reaccionar con un compuesto de tipo amina: NHR2R3, obteniendo un compuesto (17-4). Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una presión desde 1 a 5 atmósferas, preferiblemente a 1 a 4 atmósferas. Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como ?,?-dimetilformamida y hexametilfosfolictriamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo; acetonitrilo; benceno, tolueno, xileno; y piridina.
Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -50 a 100°C, habitualmente desde -30°C a 50°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 1 a 10 horas. Luego, el compuesto (17-4) puede someterse a alcoxilación según un procedimiento operatorio similar al descrito en el Esquema 8. Cuando R1 es halógeno, el compuesto alcoxi obtenido puede someterse a halogenación según un procedimiento operatorio similar al descrito en el Esquema 8. La desprotección de un grupo de protección del grupo amino de compuestos (17.5) en los que R1 es hidrógeno, y (17.6) en los que R1 es halógeno, se realiza para obtener un compuesto (17-7). La desprotección puede llevarse a cabo de varios procedimientos operatorios estándar conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo "Protección del grupo hidroxi y el grupo amino", en Protective Groups ¡n Organlc Synthesis, 2a Edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, compiladores, John Wiley and Sons, le. 1991 , pp 10- 142, 309-405). Después puede llevarse a cabo la introducción del grupo R6 en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, en condiciones similares a las descritas en el Esquema 2. El compuesto obtenido (lla-1) puede someterse a hidrólisis obteniendo un compuesto (la-9) según un procedimiento operatorio similar al descrito en el Esquema 1.
ESQUEMA 18 En el Esquema 18, Rf es alquilo de Ci-e, X es halo o metilsulfonilo y Met es litio, sodio o potasio. El compuesto de fórmula (1-2) puede tratarse con el compuesto de fórmula (18-1) bajo las condiciones e la Reacción de Masamune. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente de enlace, por ejemplo, 1 ,1 '-carbonild¡imidazol (CDI), diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroqu¡nolina, hexafluorofosfato de benzotr¡azol-1-¡loxj-tris(dietilamino)fosfonio (BOP), dietil-azodicarboxilato-trifenilfosfina, cianofosfonato de dietilo (DEPC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de bromotripirrolidino fosfonio (PyBrop[marca registrada]), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-pirrolidino-f osf onio (PyBOP), hexafluorofosfato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU) y cloroformiato de etilo. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador, por ejemplo, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, cloruro de calcio, bromuro de calcio y yoduro de calcio. Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloroformo, dicloroetano, 1 ,2-dicloroetano, THF, acetonitrilo, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde 0 a 80°C, habitualmente desde 0 a 50°C, durante 5 minutos a 30 horas, habitualmente 15 minutos a 20 horas. El compuesto obtenido, fórmula (18.2), puede enlazarse con el compuesto de fórmula (18.3). Un compuesto de piridina (18-2) puede tratarse con una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o diisopropiletilamina, seguido del compuesto de fórmula (18-3) en el que PG se ha definido anteriormente, obteniendo un compuesto (18-4). Esta reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2--dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico y 1 ,4-dioxano o acetona. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -50 a 100°C, habitualmente desde 0°C a 80°C, durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 30 minutos a 10 horas. La hidrólisis de los compuestos (18-4) puede realizarse mediante procedimientos convencionales.
En un procedimiento típico la hidrólisis se lleva a cabo por tratamiento con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio en el seno de un disolvente inerte en la reacción, adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20 a 150°C, habitualmente desde 20°C a 100°C durante 30 minutos a 24 horas, habitualmente 60 minutos a 10 horas. Además, los compuestos de partida de fórmula 3, 3'. 5. 8-1 , 10-1 , 11-1 , 12-1 , 15-1 y 18-3, son conocidos o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos, según procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La presente invención incluya formas salinas de los compuestos (I) y (II) obtenidos como se ha indicado anteriormente. Dado que los compuestos de oxo u oxi-piridina de esta invención son compuestos básicos, son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de oxo u oxi-piridina anteriormente citados, de fórmula (I) y (II), son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como el cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Las sales de adición de ácido pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) y (II) de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos. Por tanto, los compuestos pueden existir en formas ópticamente activas (+) y (-) separadas, así como en su forma racémica. La presente invención incluye dentro de su alcance todas tales formas. Los isómeros individuales pueden ser obtenidos mediante métodos conocidos, tales como reacción ópticamente selectiva o separación cromatográf ica en la preparación del producto final o su intermedio. Además, cuando los compuestos de la invención forman hidratos o solvatos, estos están también dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de oxo u oxi-piridina de esta invención poseen actividad de unión con receptores 5-HT4 (por ejemplo, actividades agonista o antagonista) y por consiguiente son útiles para el tratamiento o prevención de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedades gastrointestinales, trastornos de motilidad gástrica, trastornos de motilidad del tracto digestivo superior, dispepsia no ulcerosa, síndrome de intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedades gastroesofágicas, náuseas, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognoscitivo, emesis, jaqueca, enfermedades neurologicas, dolor, choque isquémico, ansiedad, trastornos cardiovasculares tales como fallo cardiaco y arritmia cardiaca, o semejante, en un mamífero, en especial el ser humano, Los compuestos de la invención pueden ser empleados ventajosamente en combinación con uno o más de otros ingredientes terapéuticos seleccionados entre un antibiótico, un compuesto antifúngico y un agente antiviral.
Método para evaluar actividades biológicas: La afinidad de unión con receptores 5-HT4 de los compuestos de esta invención se determina mediante los procedimientos operatorios que siguen.
Preparación de membranas Se obtienen cabezas de cerdos procedentes de un matadero. Se diseccionan tejidos estriatales, se pesan y se homogeneizan en 15 volúmenes de HEPES 50 mM (pH 7.5) enfriado con hielo, en un homogeneizador Polytron (30 segundos a velocidad total). La suspensión se centrifuga a 48.000 g y 4°C durante 15 min. El glóbulo resultante se resuspende en un volumen apropiado de HEPES 50 mM enfriado con hielo, se distribuye en partes alícuotas que se guardan a -80°C hasta el momento de usarlas.
Se obtienen cabezas de bovino suministradas también por un matadero. Se diseccionan tejidos estriatales, se pesan, y se homogeneizan en 20 volúmenes de Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) enfriado con hielo, en un homogeneizador Polytron (30 segundos a toda velocidad). La suspensión se centrifuga a 20.000 g y 4°C durante 30 minutos. El glóbulo resultante se resuspende en 15 volúmenes de Tris-HCI 50 mM enfriado con hielo, se homogeneiza y se centrifuga de nuevo del mismo modo. El glóbulo final se vuelve a suspender en un volumen apropiado de Tris-HCI 50 mM y se distribuye en partes alícuotas que se guardan a -80°C hasta que se usan. Se separan tejidos corticales cerebrales de ratas Sprague-Dawley machos, se pesan y se colocan en 10 volúmenes de HEPES 50 mM (pH 7.5) enfriado con hielo. Éste se homogeneiza en un homogeneizador Polytron (30 segundos a toda velocidad) y seguidamente se centrifuga a 21.000 g y 4°C durante 12 minutos. El glóbulo resultante se resuspende en HEPES 50 mM enfriado con hielo y se centrifuga de nuevo del mismo modo. El glóbulo final se resuspende en un volumen apropiado de HEPES 50 mM y se distribuye en 'partes alícuotas que se guardan a -80°C hasta que se usan. Las concentraciones proteínicas de los homogeneizados se determinan mediante el método de Bradford con BSA como patrón.
Ensayos de unión La afinidad de compuestos para ios receptores 5-HT4 y 5-HT3 se verifica utilizando ligandos específicos radiomarcados, GR 1 13808 ({1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-piperidinil}[metil-3H]-1 H-indol-3-carboxilato) y BRL 43694 (1- et¡l-N-(9-[metil-3H]-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1 H-indazol-3-carboxarnida). Diez concentraciones de compuestos se incuban con 25-100 pM de [3H]-GR 113808 (Amersham) y 0.6-1 mg de proteína de membranas estriatales de cerdo o de bovino suspendidas en un volumen final de 0.8-1 mi de HEPES 50 mM (pH 7.5), La unión inespecífica se determina con 10-50 «m de 5-HT. La unión de 0.3 nM de [3HJ-BRL 43694 (NEN) se mide utilizando 400 • g de proteína de membranas corticales de rata suspendidas en un volumen final de 500 ·? de HEPES 50 mM (pH 7.5). La unión inespecífica se determina con 5-HT 10 ·?. Las placas se incuban a temperatura ambiente sobre un agitador de placas durante 30 minutos. Los ensayos se detienen mediante filtración rápida empleando un recolector de células Brandell, a través de filtros Wallac-B previamente humedecidos en poli(etilenimina) al 0.2%, a 4C, durante 60-90 minutos. Los filtros se lavan tres veces con 1 mi de HEPES 50 mM enfriado con hielo y se secan en microondas. Se recogen y calientan con centelleante meltilex (Wallac) o se empapan con BetaplateScint (Wallac). La radiactividad unida al receptor se cuantifica usando un contador Bigspot o un contador Betaplate (Wallac).
Todos los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo según se describe más adelante, fueron ensayados por este método, y pusieron de manifiesto valores de IC50 de 1 nM a 100 nM con respecto a la inhibición de unión con el receptor 5-HT4.
Ensayo funcional: La presencia de receptores 5-HT4 en el esófago de rata y la aptitud para demostrar agonismo parcial en la preparación de TMM, se han indicado en la bibliografía científica (Véase G.S. Baxter et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1991) 343: 439-446; M. Yukiko et al. JPET (1997) 283: 1000-1008; y J.J. Reeves et al., Br. J. Pharmacol. (1991) 103: 1067-1072). Más específicamente, la actividad agonista parcial puede medirse según los procedimientos que figuran seguidamente. Ratas macho CD (proveedor = Charles River) de 250-350 g de peso son aturdidas y después matadas por dislocación cervical. El esófago es diseccionado desde inmediatamente proximal al estómago (incluyendo parte del estómago para marcar el extremo distal) hasta el nivel de la tráquea y luego colocado en solución de Krebs recién preparada. Se retira la capa externa de músculo esquelético desprendiéndola de la capa de la musculatura lisa subyacente utilizando fórceps (dirección estómago a tráquea). El tubo interior restante de la musculatura lisa se conoce como el TMM. Éste es cortado a 2 cm desde el "final del estómago" original y el resto se desecha.
Los TMM se montan como tubos enteros "abiertos" en orientación longitudinal, en baños de órganos de 5 mi llenos de solución de Krebs aireada caliente (32°C). Los tejidos se colocan bajo una tensión inicial de 750 mg y se dejan equilibrar durante 60 minutos. Los tejidos se vuelven a tensionar dos veces a intervalos de 15 minutos durante el periodo de equilibrio. El caudal de la bomba se fija en 2 ml/min durante este tiempo. Después de equilibrar, se desconecta la bomba. Los tejidos se exponen a carbacol 1 · M y se dejan contraer y alcanzar una meseta contráctil estacionaria al cabo de 15 minutos. Los tejidos se someten después a 5-HT 1 · ? (esto se hace para preparar los tejidos). Los tejidos se relajan bastante rápidamente en respuesta al 5-HT - dentro de 1 minuto. Tan pronto como ha tenido lugar la relajación máxima y se ha tomado una medida, los tejidos se lavan a la velocidad máxima (66 ml/min) durante 1 minuto por lo menos y hasta que la línea de base original (antes del carbacol y el 5-HT) ha retornado (habitualmente, la línea de base desciende por debajo de la original después del equilibrio inicial). El caudal de la bomba se reduce a 2 ml/min y los tejidos se dejan durante 60 minutos. Se construye una curva acumulativa de concentración-efecto (CEC) para 5-HT, a lo largo del intervalo de 1 e"10 a 1 e"6M en incrementos de media unidad logarítmica {5-HT curva 1 para análisis de resultados). El tiempo de contacto entre dosis es 3 minutos o hasta que se establece una meseta). Los tejidos responden más rápidamente a medida que aumenta la concentración de 5-HT en el baño. Al final de la curva, los tejidos se lavan (a velocidad máxima) tan pronto como es posible para evitar la desensibilización de los receptores. El caudal de la bomba se reduce a 2 ml/min y los tejidos se dejan durante 60 minutos. Se realiza una segunda CEC - o bien para 5-HT (para tejidos testigo de tiempo), otro agonista de 5-HT4 (patrón) o un compuesto de ensayo (curva 2 para análisis de resultados). El tiempo de contacto varía para otros agonistas de 5-HT4 y compuestos de ensayo y se adapta según las respuestas individuales de los tejidos a cada uno de los agentes particulares. En tejidos expuestos a un compuesto de ensayo, se añade al baño después de la última concentración de compuesto de ensayo, una alta concentración (1 • M) de un antagonista de 5-HT4 (SB 203.186 : éster 2-(1 -piperidinil)etílico del ácido 1 H-indol-3-carboxílico). Esta operación se efectúa para determinar si puede invertirse la relajación inducida por algún agonista (si se encuentra presente). El compuesto SB 203.186 invierte la relación inducida por 5-HT, restableciendo el grado original del tejido del tono inducido por carbacol. La actividad agonista de los compuestos de ensayo se confirma preincubando tejidos con un antagonista de 5-HT4 estándar, 100 nM, tal como SB 203.186. Se añade el SB 203.186 al baño 5 minutos antes de la adición de carbacol anterior a la curva 2. Los tejidos deben ser "apareados" para realizar el análisis de resultados, es decir, el compuesto de ensayo en ausencia de SB 203.186 en un tejido se compara con el compuesto de ensayo en presencia de SB 203.186 en un tejido separado. No es posible realizar una curva 3 es decir curva 1 de 5-HT, seguida de la curva 2 (-SB 203.186) del compuesto de ensayo, seguida de la curva 3 (+SB 203.186) del compuesto de ensayo.
Elevación de cAMP inducida con agonista en células HEK293 humanas transfectadas con 5-??4?> Células HEK293 humanas transfectadas con 5-HT4(d) fueron constituidas en el laboratorio. Las células fueron cultivadas a 37°C y CO2 al 5% en DMEM suplementado con FCS al 10%, HEPES 20 mM (pH 7.4), higromicina B (Gibco) 200 •g/ml, 100 unidades/mi de penicilina y 100 »g/ml de estreptomicina. Las células se cultivaron hasta el 60-80% de confluencia. El día anterior al del tratamiento con compuestos, el FCS normal fue sustituido por FCS dializado (Gibco) y las células se incubaron durante la noche. Los compuestos fueron preparados en placas de 96 pocilios (12.5 H/pocillo). Las células fueron cosechadas con PBS/EDTA 1 mM, centrifugadas y lavadas con PBS. Al comienzo del ensayo, el aglomerado de células se resuspendió en DMEM suplementado con HEPES 20 mM, pargyline (Sigma) 10 ·? y 3-isobutil-1-metilxantina (Sigma) 1 mM en la concentración de 1.6 x 105 células/ml y se mantuvo durante 15 minutos a la temperatura ambiente. La reacción se inició por adición de las células a placas (12.5 «l/pocillo). Después de incubación durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió Tritón X-100 al 1% para detener la reacción (25 • l/pocillo) y las placas se mantuvieron 30 minutos a temperatura ambiente. Se llevó a cabo detección de cAMP (Schering) basada en la fluorescencia producida en tiempos homogéneos, según las indicaciones del fabricante. Se usó un contador de multimarcadores ARVOsx (Wallac) para medir HTRF (excitación 320 nm emisión 665 nm/ 620 nm, tiempo de retardo 50 «s, tiempo de ventana 400 »s). Los resultados fueron analizados basándose en la relación de intensidad de la fluorescencia de cada uno de los pocilios a 620 nm y 665 nm, seguido de cuantificación de cAMP usando una curva estándar de cAMP. La mejora de la producción de cAMP producida por cada uno de los compuestos fue normalizada con respecto a la cantidad de cAMP producida por serotonina (Sigma) 1000 nM. De conformidad con los procedimientos operatorios indicados, los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 110 fueron identificados como agonistas de 5-HT4.
Método de modelo de vaciamiento gástrico en la rata: Los efectos de los compuestos sobre el vaciamiento gástrico en la rata fueron examinados mediante el método modificado de D. A. Droppleman et al., (J. Pharmacol. ethods 4, 227-230 (1980)). La comida para realizar el ensayo, comida calórica sin grasa, se preparó según el método de S. Ueki et al. Arzneim. ForschVDrug Res. 49 (II), 618-625 (1999)). Ratas IGS-SD (Machos, 7w, 230-270 g) fueron adquiridas de Charles River Japan (Atsugi). Estas ratas fueron utilizadas en los experimentos al cabo de una semana de aclimatación. En los experimentos, las ratas fueron mantenidas en ayunas 15 horas antes de los experimentos aunque se las dejó libre acceso a agua. Cuarenta y cinco minutos antes del comienzo del experimento, se retiró el agua de la jaula para evitar que las ratas bebieran agua. Cinco minutos antes de la administración de la comida del ensayo, los compuestos de ensayo, cisapride o vehículo fueron administrados mediante una vía apropiada a las ratas (n=8-10) en un volumen de 0.1 mi por 100 g de peso. Se empleó cisapride (3 mg/kg) como testigo positivo para el experimento. Se administró a las ratas 3 mi de la comida del ensayo mediante sonda con impulsión y se devolvieron a las jaulas. Treinta minutos después de la administración del alimento, las ratas fueron matadas selectivamente por exposición a CO2. Después de una laparotomía por la línea medía, el estómago fue ligado en el esfínter esofágico inferior (LES) y el píloro. Luego fue retirado el estómago y pesado (A). Después el estomago fue abierto y enjuagado con solución salina al 0.9%, se secó con papel "tisú" para separar el exceso de líquido y se pesó de nuevo (B). Después de evitar las ratas que habían comido heces, etc. la velocidad de vaciamiento gástrico de animales individuales se calculó mediante la fórmula: Velocidad de VG (%) = (A-B)/peso de la comida del ensayo.
Motilidad gástrica en el perro consciente: La operación quirúrgica en perros se llevó a cabo mediante el método modificado de Z. Itoh et al. (Gastroenterol. Jpn., 12, 275-283 (1977)). Los efectos de compuestos de ensayo sobre la motilidad gástrica en el perro fueron examinados mediante el método modificado de N. Toshida et al., (J. Pharmacol. Exp/Ther., 257, 781-787 (19991)). Evaluación en estado de ayunas: Se implantó crónicamente a los animales un transductor de fuerza de calibre de esfuerzo sobre el cuerpo gástrico, y se mantuvieron en ayunas durante la noche anterior al experimento. La motilidad gástrica fue registrada continuamente mediante un sistema de telemetría durante 8 horas después de administrar el compuesto. Para cuantificar el cambio de motilidad gastrointestinal, se determinó el índice motor como el área situada bajo las curvas de contracción durante cada periodo de 2 horas dividido por la altura del pico de contracción de emigración interdigestiva. Evaluación en estado posprandial: Se implantó crónicamente a los animales un transductor de fuerza de calibre de esfuerzo sobre el cuerpo gástrico, y se mantuvieron en ayunas durante la noche anterior al experimento. Se indujo motilidad posprandial por alimentación con comida sólida (100 gramos) y el compuesto se administró 2 horas más tarde. La motilidad gástrica se registró continuamente mediante un sistema telemétrico durante 8 horas después de administrar el compuesto. Se determinó el índice motor para cuantificar el cambio de motilidad gastrointestinal como el área bajo las curvas de contracción durante cada periodo de 1 hora dividido por el área bajo las curvas de contracción durante 1 hora antes de la administración del compuesto.
Los compuestos de oxo u oxi-piridina de fórmula (I) y (II) de esta invención pueden administrarse a un mamífero por vía oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran del modo más deseable a los seres humanos en dosis que varían desde 0.3 mg a 750 mg por día, preferiblemente desde 10 mg a 500 mg por día, aun cuando necesariamente tendrán lugar variaciones dependiendo del peso y del estado del sujeto sometido a tratamiento, el estado de la enfermedad que se está tratando y de la vía de administración particular escogida. No obstante, por ejemplo, un nivel de dosis en el intervalo desde 0.06 mg a 2 mg por kg de peso por día se emplea del modo más deseable para el tratamiento de la inflamación. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, por cualquiera de las vías de administración antes indicadas, y tal administración puede llevarse a cabo en una dosis única o en varias dosis. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de ja invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas farmacéuticas diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos excipientes inertes, farmacéuticamente aceptables, en forma de comprimidos, cápsulas, trociscos, pasrtillas, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, emplastos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y semejantes. Tales excipientes incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas para vía oral pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos de esta invención eficaces desde el punto de vista terapéutico, se encuentran presentes en tales formas farmacéuticas en niveles de concentración que varían de 5% a 70% en peso, preferiblemente 10% a 50% en peso. Para administración oral, los comprimidos contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dipotásico y glicocola que pueden emplearse junto con diversos agentes de desintegración tales como almidón y, preferiblemente, almidón de maíz, fécula de patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son con frecuencia muy útiles con fines de la obtención de comprimidos, agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. Composiciones sólidas de un tipo semejante pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles de peso molecular alto. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o colores, y, si se desea, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias de sus combinaciones.
Para administración parenteral pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en soluciones acuosas de propilenglicol. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente pH>8) si es necesario y los diluyentes líquidos hacerse isotónicos primeramente. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se efectúa fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan estados inflamatorios de la piel y esto puede hacerse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y semejantes, de conformidad con la práctica farmacéutica estándar.
EJEMPLOS La invención se ilustra por los ejemplos no limitativos que siguen, en los que, a menos que se establezca de otro modo, todas las operaciones fueron llevadas a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación de los disolventes se realizó utilizando un evaporador rotatorio, a presión reducida, con una temperatura del baño de hasta 60°C; las reacciones fueron verificadas mediante cromatografía en capa fina (tic) y los tiempos de reacción se indican solamente para ilustración; los puntos de fusión (p.f.) indicados están sin corregir (el polimorfismo puede dar por resultado puntos de fusión diferentes); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados fueron determinadas mediante al menos una de las técnicas siguientes : tic (placas de TLC "Merck", previamente revestidas con gel de sílice 60 F254 o placas de HPTLC "Merck" previamente revestidas, NH2 254S,), espectrometría de masas (EM), resonancia magnética nuclear (NMR), espectros de absorción infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se indican con fines ilustrativos únicamente. La cromatografía súbita en columna se llevó a cabo utilizando gel de sílice 60 Merck (230-400 mallas ASTM) o Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (Tipo amino, 30-50»m m). Los resultados de espectros de masas de baja resolución (El) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los resultados de espectros de masas de baja resolución (ESI) fueron obtenidos en un espectrómetro de masas Quattro II (Micromass). Los espectros de NMR se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JNM-LA 270 JEOL) o 300 MHz (JNM-LA300. JEOL) utilizando cloroformo deuterado (99.8% D) o sulfóxido de dimetilo (99.9% D) como disolvente, a menos que se indique de otro modo, con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s =- singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, br = ancho, etc. Los espectros IR fueron medidos en un espectrómetro infrarrojo Shimazu (IR-470). Las rotaciones ópticas se midieron usando un Polarímetro Digital DIP-370, JASCO (Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), I (litro o litros), mi (mililitros), g (gramos), mg (miligramos), mol (moles), mmol (milimoles), eq (equivalentes).
EJEMPLO 1 6-Amino-5-cloro-N-r(1-etil-4-p8per¡dinil)metin-2-oxo-1,2-dihidro-3- piridinacarboxamida Etapa L 4-r((r6-amino-5-cloro-2-(metiloxfl-3-piridinil1carbonil)amino)metin-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de ácido 6-amino-5-cloro-2-(metilox¡)-3-piridinacarboxílico (Y. Hirokawa et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 12, 1551-1554, 500 mg, 2.47 mmol) y 1 ,1'-carbonildiimidazol (440 mg, 2.71 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió una solución de 4-(aminornetil)-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (529 mg, 2.47 mmol) en N,N-dimetilformam¡da (5 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo/tolueno (2:1 , 200 mi x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1 :25) obteniendo 703 mg (71%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido. IR (KBr) v : 3412, 3331 , 3206, 2976, 2930, 2864, 1686, 1622, 1589, 1541 , 1456, 1393, 1366, 1331 , 1261 , 1225, 1171 , 1146, 1088, 1038, 993, 964, 941 , 781 , 71 Ocm-1. 1H-NMR (CDCI3) d : 8.30 (1 H, s), 7.73 (1H, br), 5.06 (2H, s br), 4.19-4.05 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.37-3.27 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=13.5Hz), 1.80-1.65 (3H, m), 1.29-1.10 (2H, m). Análisis. Calculado para C-18H27CIN4O4: C, 54.20; H, 6,.2; N, 14.05. Encontrado : G, 53.81 ; H, 6.79; N, 13.98.
Etapa 2 : 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-(4-piperidinilmetil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida. dihidrocloruro Una suspensión de 4-[({[6-amino-5-cloro-2-(metilox¡)-3-piridinil]carbonil}amino)metil]-1-piper¡dinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (etapa 1 , 350 mg, 0.88 mmol) en solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (20 mi) se calentó a reflujo con agitación durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se separó el disolvente en vacío. El residuo se recristalizó en metanol/éter diisopropílico obteniendo 275 mg (88%) del compuesto del epígrafe en forma de un polvo de color gris. EM (ESI) m z: 285 (M+H+), 283 (M-H"). p.f. : 275°C (descomposición) IR (KBr) v: 3290, 2963, 2829,2361 , 2341 , 1645, 1591 , 1558, 1456, 1366, 1300, 1250, 1163, 1080cm"1. 1H-NMR (DMSO-de) d: 9.32 (1 H, br), 8.71 (1 H, br), 8.34 (1 H, br), 7.98 (1 H, s), 7.14 (2H, s br), 3.30-3.15 (4H, m), 2.90-2.75 (2H, m), 1.82-1.70 (3H, m), 1.40-1.25(2H, m). Análisis: Calculado para C12H17CIN4O2.2HCI.O.8H2O: C, 38.74; H, 5.58; N, 15.06. Encontrado: C, 38.82; H, 5.75; N, 14.90.
Etapa 3: 6-Amino-5-cloro-N-r(1 -et¡l-4-piperidinil)metil1-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Una mezcla de 6-amino-5-cloro-2-oxo-N-(4-piperidinilmetil-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida, dihidrocloruro (etapa 2, 100 mg, 0.28 mmol), yodoetano (49 mg, 0.31 mmol) y carbonato de potasio (172 mg, 1.25 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mi) se agitó a 60°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se separó en vacío. El residuo se suspendió en tetrahidofurano (50 mi) y la solución se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró en vacío y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice aminopropílica eluyendo con metanol/diclorometano (1 :2.5) obteniendo 43 mg (49%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. EM (ESI) m/z: 313 (M+H+), 311 (M-H"). p.f.: 136-140°C IR (KBr) v : 3290, 3176, 2924, 1661 , 1558, 1539, 1427, 1350, 1273, 1244, 1202, 1146, 953, 802, 791 , 762, 700, 644 cm- . 1H-NMR (DMSO-de) d: 9.43 (1 H, br), 7.95 (1 H, s), 7.16 (1 H, br), 3.13 (2H, t, J=6.3Hz), 290 (2H, d, J=9.0 Hz), 2.40-2.29 (2H, m), 1.97-1.82 (2H, m), 1.62 (2H, d, J=13.2 Hz), 1.50-1.35 (1 H, br), 1.24-1.09 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=6.9 Hz). Análisis: Calculado para C14H2iCIN4O2.0.7H2O: C, 51.67; H, 6.94; N, 17.22. Encontrado: C, 51.56; H, 7.18; N, 17.01.
EJEMPLO 2 6-Amino-5-cloro-N-ff1-r3-(metiloxi)propil -piperidinil)metin-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Etapa 1.1 -r3-(Metiloxnpropil1-4-piperidinacarboxamida Una mezcla de isonipecotamida (10.6 g, 82.3 mmol), 1-bromo-3-(metiloxi)propano (C.A. Grob y A. Waldner, Helv. Chim. Acta, 1980 63. 2152-2158, 12.6 g, 82.3 mmol) y carbonato de potasio (22.8 g, 165 mmol) en etanol (60 mi) se calentó a reflujo con agitación durante 23 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se separó el disolvente en vacío. El residuo se disolvió en agua (500 mi) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (300 mi x 13). La capa orgánica reunida se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío obteniendo 8.04 g (49%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. EM (ESI) m/z: 201 (M+H+) 1H-NMR (CDCI3) d: 5.70 (2H, br), 3.42 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.33 (3H, s), 2.97 (2H, brd, J=11.7 Hz), 2.45-2.37 (2H, m), 2.21 -2.10 (1 H, m), 2.04-1.84 (4H, m), 1.82-1.70 (4H, m).
Etapa 2. (1-r3-(Metilox¡)prop¡n-4-p¡peridinil)metilamina A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3.32 g, 70.0 mmol) en tetrahidrofurano (200 mi), se añadió gota a gota una solución de 1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinacarboxamida (etapa 1 , 7.00 g, 35.0 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C, durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a 40°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a 0°C, se añadieron cuidadosamente, gota a gota, agua (3.3 mi), solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (3.3 mi) y agua (10 mi). Se filtró la mezcla resultante a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró en vacío obteniendo 6.31 g (97%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite de color amarillo pálido. H-NMR (CDCI3) d: 3.41 (3H, t, J=6.4Hz), 3.33 (3H, s), 2.94 (2H, d, J=11.7 Hz), 2.57 (2H, d, J=5.6 Hz), 2.39 (2H, dd, J=7.4, 9.7 Hz), 1.97-1.67 (6H, m), 1.32-1.18(3H,m).
Etapa 3. 6-Amino-5-cloro-2-(metiloxi)-N-(f 1 -r3-(metiloxi)propin-4-pipericlinil)metin-3-piriclinacarboxamida El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 1 del ejemplo 1 , usando {1-[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinil}metilamina {etapa 2) en lugar de 4-(aminometil)-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo. EM (ESI) m/z: 371 (M+H+) p.f.: 103°C IR (KBr) v: 3395, 3354, 3121 , 2932, 2810, 2359, 2341 , 1630, 1587,1541 ,1481 , 1454,1393,1333,1302,1265,1219, 1148, 1119, 1042, 993, 972, 932, 784 cm"1. 1H-NMR (D SO-de) d: 7.91 (1 H, s), 7.85 (1 H, t, J=6.0 Hz), 6.90 (2H, br), 3.90 (3H, s), 3.31 (2H, t, J=6.3Hz), 3.20 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.81 (2H, br d, J=11.1 Hz), 2.26 (2H, t, J=6.9 Hz), 1.79 (2H, t, J=10.2 Hz), 1.68-1.39 (5H, m), 1.23-1.05(2H, m). Análisis: Calculado para Ci7H27CIN4O3.0.1 H20: C, 54.79; H, 7.36; N 15.03. Encontrado: C, 54.58; H, 7.35; N, 14.94.
Etapa 4. 6-Amino-5-cloro-N-({1-f3-(metiloxi)propil1-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Una solución de 6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-N-({1-[3-(metilox¡)propil]-4-piperidinil}metil)-3-piridinacarboxamida (etapa 3, 160 g, 0.43 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (2.5 mi) y solución metanólica de ácido clorhídrico al 10% (10 mi), se agitó a 80°C durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se separó el disolvente en vacío. El residuo se suspendió en éter diisopropílico y el precipitado se recogió por filtración obteniendo 85 mg (46%) del compuesto del epígrafe como un sólido amorfo blanco. EM (ESI)) m/z: 357 (M+H+), 355 (M-H"). IR (KBr) v:3410, 2943, 2725, 1361 , 2341 ,1647,1560,1481 ,1364, 1298,1248, 1196, 1165, 1115, 1082, 951 , 760 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) d : 9.73 (1 H, br), 9.34 (1 H, br), 7.98 (1 H, s), 7.19 (2H, br), 3.47 (2H, d, J=11.0 Hz), 3.70 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.25-3.14 (5H, m), 3.07-2.98 (2H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 1.96-1.85 (2H, m), 1.84-1.65 (3H, m), 1.54-1.38 (2H, m). Análisis: Calculado para C16H25CIN4O3.2HCI.O.5H2O :C, 43.80; H, 6.43; N, 12.77. Encontrado: C, 43.53; H, 6.58; N, 12.59.
EJEMPLO 3: 6-Amino-N-r(1-butJl-4-piperidinil)metin-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3- piridinacarboxamida. dihidrocloruro Etapa 1. 6-Amino-N-r(1-butil-4-piperidinil)metin-5-cloro-2- (metiloxi)-3-piridinacarboxamida El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 1 del ejemplo 1 , usando (1-butil-4-piperidinil)metilamina (K. Ito et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1999, 34, 977) en lugar del 4-(am¡nometil)-1-piperid¡nacarboxilato de ,1-dimetiletilo. EM (El) m/z: 354 (M+) H-NMR (DMSO-de) d: 7.91 (1 H, s) 7.85 ( H, t, J=5.9 Hz), 6.90 (1 H, s), 3.91 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.95-2.87 (2H, m), 2.21 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.85-1.72 (2H, m), 1.65-1.09 (9H, m), 0.87 (3H, t, J=7.1 Hz).
Etapa 2. 6-Amino-N-r(1-but¡l-4-piperidinil)metil1-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida, dihidrocloruro El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 4 del ejemplo 2 utilizando 6-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-5-cloro-2-(metilox¡)-3-piridinacarboxamida (etapa 1) en lugar de la 6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-N-({1 -[3-(metiloxi)propil]-4-piperidinil}metil)-3-piridinacarboxamida. EM (El) m/z: 340 (M+) IR (KBr) v: 2950, 1650, 1558, 1470, 1355, 1300, 1249 cm-1. 1H-NMR(DMSO-d6) d: 9.60 (1 H, br s), 7.90 (1H, s), 7.36 (2H, br s), 3.11 (1H,t, J=5.9 Hz), 2.83 (2H, m), 2.20 (1 H, t, J=7.3 Hz), 1.89-1.73 (2H, m), 1.68-1.55 (2H, m), 1.50-1.10 (7H, m), 0.86 (3H, t, J=7.3 Hz). Análisis: Calculado para C16H25CIN4O2.2HCI: C, 46.44; H, 6.58; N, 13.54. Encontrado: C, 47.01 ; H, 6.86; N, 12.97.
EJEMPLO 4 6-Amino-N-rn-butil-4-piperidininmetm piridinacarboxamida Etapa 1. 6-Amino-N-rn-butil-4-piperid¡n¡nmet¡n-5-cloro-1-metoxi-2-???-1.2-dihidro-3-piridinacarboxamida A una solución de 6-amino-N-[(1-but¡l-4-piperidinil)metil]-5-cloro- 2-???-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida, dihidrocloruro, (etapa 2 del ejemplo 3.80 mg, 0.19 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mi), se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 39 mg, 0.97 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió yodometano (1.0 M en N,N-dimetilformamida, 0.19 mi, 0.19 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. Por separación del disolvente se obtuvo un aceite de color amarillo pálido, que se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con hidróxido amónico al 25%/metanol/diclorometano (0.2:1 :12) obteniendo 4 mg (6%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. EM (El) m/z: 354 (M+). IR (KBr) v: 3184, 2927, 1653, 1560, 1508, 1363, 1213, 788 cm-1. 1H-NMR (CDCI3) d: 9.54 (1 H, br s), 8.40 (1 H, s), 5.45 (2H, br s), 3.59 (3H, s), 3.32 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.02-2.93 (2H, m), 2.40-2.20 (2H, m), 2. 0-1.20 (1 1 H, m), 0.91 (3H, t, J=7.1 Hz).
EJEMPLO 5 e-Amino-5-cloro-N-(ri-(3-metilbutin-4-PÍper¡dininmetill-2-oxo- ,2-dihidro- 3-piridinacarboxamida Etapa 1. 6-Amino-5-cloro-N(n -(3-metilbutil)-4-piperidin¡nmet¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 1 , usando 1-yodo-3-met¡lbutano en lugar del yodoetano. EM (ESI) m/z : 355 (M+H+), 353 (M-H ). p.f.: 131-135°C.
IR (KBr)v: 3298,3186, 2955, 2928, 2870, 2363, 1661 , 1618, 1560, 1541 , 1429, 1352, 1275, 1244, 1202, 1146, 1103, 945, 802, 790, 764, 702, 644 cm"1. 1H-NMR (D SO-de) d : 9.40 (1 H, br), 7.95 (1H, s), 7.13 (2H, br), 3.13 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.87 (2H, d, J=10.3 Hz), 2.33-2.23 (2H, m), 1.95-1.82 (2H, m), 1.66-1.05 (8H, m), 0.89 (6H, d, J=6.4 Hz). Análisis: Calculado para C17H27CIN4O2.O.2H2O: C, 56.96; H, 7.70; N, 15.63. Encontrado: C, 57.10; H, 8.09; N, 15.71.
EJEMPLO 6 6-Amino-5-cloro-N-fri-(2-met¡lpropil)-4-piperidin¡nmetil}-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinacarboxamida Etapa 1. 6-Amino-5-cloro-N-{ri-(2-metilpropil)-4-piperidin¡nmet¡l)-2-OXO-1 ,2-dih¡dro-3-piridinacarboxamida Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 1 , usando l-yodo-2-metilpropano en lugar del yodoetano. EM (ESI) m/z: 341 (M+H+), 339 (M-H"). p.f. : 128-133°C IR (KBr)v:3306, 3190, 2926,2870, 2737,1661 ,1618,1560,1541 , 1485,1429, 1352, 1273, 1244, 1202, 1146, 1101 , 961 , 802, 791 , 702, 644 cm" 1 1H-NMR (D SO-d6) d: 9.34 (1 H, br), 7.97 (1 H, s), 7.05 (2H, br), 3.13 (3H, t, J=6.4Hz), 2.81 (2H, d, J=1 1.0 Hz), 2.01 (2H, d, J=7.1 Ha), 1.90,1.70 (3H, m), 1.60 (2H, d, J=11.9 Hz), 1.45-1.35 (1 H, m), 1.28-1.05 (2H, m), 0.83 (6H, d, J=6.4 Hz). Análisis: Calculado para C16H25CIN4O2.O.9H2O: C, 53.82; H, 7.57; N, 15.69. Encontrado: C, 54.04; H, 7.47; N, 15.68.
EJEMPLO 7 r4-(fr(6-Amino-5^loro-2-oxo-1.2-dih8dro^ 1-piperidininacetato de etilo Etapa L f 4-f f U 6-Am ino-5-clo ro-2-???- 1 ,2-dih idro-3-piridinil)carbon¡nam¡no)metil)-1-piperidinillacetato de etilo El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 1 , usando bromoacetato de etilo en lugar del yodoetano. EM (ESI) m/z: 371 (M+H+), 369 (M-H"). p.m.: 162-164°C IR (KBr)v: 3487, 3315,3188,2924,2363,1749, 1665, 1630,1558, 1489,1377, 1346, 1281 , 1246, 1 192, 1034, 1034, 972, 851 , 791 , 704, 638, 611 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 9.39 (1 H, br), 7.96 (1 H, s), 7.12 (2H, br), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.17-3.10 (4H, m), 2.80 (2H, d, J=1 1.1 Hz), 2.10 (2H, t, J=11.1 Hz), 1 .58 (2H, d, J=12.2 Hz), 1.48-1.30 (1 H, m), 1.27-1.15 (2H, m), 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz). Análisis: Calculado para C16H23CIN4O4.0.2H2O: C, 51.32; H, 6.30; N, 14.96. Encontrado: C, 51.32; H, 6.22; N, 15.00.
EJEMPLO 8 r4-(frf6-Amino-5-cloro-2 xo-1,2-dihidro-3-piridinil)carbonin-amino)metH 1-piperidininacetato de 1,1-dimetiletilo Etapa t. [4-ff[f6-Amino-5-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-3-piridinil)carbonil1-amino)metil)-1-piperidinil1acetato de 1 ,1 -dimetiletilo El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 1 utilizando bromoacetato de tere-butilo en lugar del yodoetano. EM (ESI) m/z: 399 (M+H+), 397 (M-H"). p.f.: 200-203°C.
IR (KBr) v: 3182, 2930, 1742, 1665, 1630, 1556, 1485, 1454, 1367, 1350, 1246, 1155, 1076, 791 , 702 cm" . 1H-NMR (D SO-d6) d: 9.27 (1 H, br), 7.98 (1 H, s), 6.97 (2H, s br), 3.13 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.05 (2H, s), 2.80 (2H, d, J=11.4 Hz), 2.10 (2H, t, J=10.5 Hz), 1.57 (2H, d, J=12.6 Hz), 1.40 (9H, s), 1.45-1.30 (1 H, m), 1.23-1.09 (2H, m). Análisis: Calculado para Ci8H27CIN404: C, 54.20; H, 6.82; N, 14.05. Encontrado: C, 54.13; H, 6.71 ; N, 13.80.
EJEMPLO 9 1-f6-Amino"5-cloro-2-(metoxi)-3-piridín8ll-3-f4-piperidinil)-1-propanona, hidrocloruro Etapa 1. 4-(3-(6-r(2.2-dimetilpropanoil)amino1-2-fluoro-3-piridinil)- 3-hidroxipropil)-1-piperidinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo A una solución de N-(6-fluoro-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida (Turner, Hames A., J. Org. Chem., 1983,48, 3401-3408, 1.15 g, 5.87 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi, se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio (8.1 mi, 12.9 mmol) a -78°C a lo largo de 10 minutos, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Después de enfriar a -78°C se añadió a la mezcla una solución de 4-(3-oxopropil)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Keenan, Richard M. et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 545-559, 1.70 g, 7.04 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi). Después de agitar durante 0.5 h, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla se enfrió con agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi) y se secó sobre sulfato magnésico. Por separación del disolvente se obtuvo un residuo oleoso de color pardo que se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1) obteniendo 0.86 g (34%) del compuesto del epígrafe como un sólido amorfo de color amarillo pálido. EM (El) m/z: 437 (M+). 1H-NMR (CDCI3) d: 8.12 (1 H, dd, J=1.6 y 8.4 Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.86 (1 H, br s), 4.99 (1 H, q, J=5.4 Hz), 4.06 (2H, br d, J=13.3 Hz), 2.65 (2H, br t, J=13.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.31 (9H, s), 1.05-1.92 (9H, m).
Etapa 2: 4-(3-(6-í2,2-dimetilpropanoil)amino1-2-fluoro-3-piridinil)-3-oxopropiP-1-p¡peridinacarbox¡lato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de cloruro de oxalilo (0.11 mi, 1.25 mmol) en diclorometano (10 mi) se añadió gota a gota sulfóxido de dimetilo (0.18 mi, 2.51 mmol) a -78°C. Después de agitar durante 10 min, se añadió a la mezcla, a -78°C, una solución de 4-(3-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-fluoro-3-piridinil}-3-hidroxipropil)-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (etapa 1 , 500 mg, 1.14 mmol) en diclorometano (5 mi). Al cabo de 15 minutos se añadió trietilamina (0.79 mi, 5.70 mmol) a la misma temperatura, la mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas.
La mezcla se enfrió con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (100 mi) y se extrajo con diclorometano (150 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y se secó sobre sulfato magnésico. Por separación del disolvente se obtuvo un sólido de color amarillo pálido que se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (4:1) obteniendo 362 mg (73%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. Rf: 0.6 (n-hexano/acetato de etilo =2:1 ). 1H-NMR (CDCI3) d: 8.38 (1 H, t, J=8.6 Hz), 8.21 (1 H, dd, J=2.2 y 8.4 Hz), 8.04 (1 H, brs), 4.11 (1 H, br s), 2.98 (2H, dt, J=2.9 y 7.3 Hz), 2.68 (1 H, br t, J=12.5 Hz), 1.46 (9H, s), 1.33 (9H, s), 1.07-1.71 (9H, m).
Etapa 3. 4-(3-í6-amino-2-(metiloxi)-3-piridin¡n-3-oxopropil}-1 -piperidinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo Una mezcla de 4-(3-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-fluoro-3-p¡ridinil}-3-oxopropil)-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (etapa 2, 360 mg, 0.827 mmol y terc-butóxido de potasio (278 mg, 2.48 mmol) en metanol (8 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con éter dietílico (100 mi x 2). La capa orgánica reunida se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) y se secó sobre sulfato magnésico. Por separación del disolvente se obtuvieron 300 mg (100%) del compuesto del epígrafe en forma de una goma incolora.
EM (El) m/z: 363 (M+) 1H-NMR (CDCI3) d: 8.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.09 (1 H, d, J=8.4 Hz), 4.75 (2H, s br), 4.08 (1 H, br s), 3.95 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.68 (2H, brt, J=12.9 Hz), 1.57-1.71 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.04-1.19 (2H, m).
Etapa 4. 4-l3-[6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-3-piridinil1-3-oxopropil)-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de 4-{3-[6-amino-2-(metiloxi)-3-piridinil]-3-oxopropil}-1 -piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (etapa 3, 300 mg, 0.825 mmol) y N-clorosuccinimida (115.7 mg, 0.866 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agitó a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter dietílico (150 mi), se lavó con agua (50 mi x 2) y salmuera (150 mi) y se secó sobre sulfato magnésico. Por separación del disolvente se obtuvo un aceite de color pardo que se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1), obteniendo 182 mg (56%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. EM (El) m/z: 397 (M"). H-NMR (CDCI3) 5: 8.08 (1H, s), 5.17 (2H, br s), 4.09 (2H, br s), 3.95 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.68 (2H, br t, J=12.3 Hz), 1.57-1.70 (5H, m), 1.45 (9H, s), 1.04-1.18 (2H, m).
Etapa 5. 1-f6-Amino-5-cloro-2-(metilox¡)-3-piridinil1-3-í4-piperidinil)-1 -propanona Una mezcla de 4-{3-[6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-3-piridinil]-3-oxopropil}-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (etapa 4, 180 mg, 0.452 mmol) en solución metanólica de ácido clorhídrico al 10% (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar en vacío, la mezcla se disolvió en acetato de etilo (50 mi), se lavó con solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (3 mi) y salmuera. (5 mi) y se secó sobre carbonato de potasio. Por separación del disolvente se obtuvieron 117.1 mg (87%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. E (El) m/z: 297 (M"). 1H-NMR (CDCI3) d: 8.07 (1 H, s), 5.30 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 3.06 (2H, br d, J=11.9 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.58 (2H, dt, J=2.4 y 12.1 Hz), 1.70 (2H, br d, J=12.5 Hz), 1.58 (2H, q, J=7.9 Hz), 1.34-1.46 (1 H, m), 1.12 (2H, dq, J=4.0, 12.1 Hz).
Etapa 6. 1 -(6-Amino-5-cloro-2-metoxi-3-piridinil)-3-(4-piperidinil)-1 -propanona. hidrocloruro Una mezcla de 4-{3-[6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-3-piridinil]-3-oxopropil}-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo (etapa 5, 610 mg, 1.53 mmol) en solución metanólica al 10% de ácido clorhídrico (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó, obteniendo 242.0 mg (47%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. EM (El) m/z: 297 (M+). p.f.: 230.6°C IR (KBr) v: 3398, 3298, 2953, 1661 , 1616, 1580,1551 , 1462, 1400 at?1. 1H-NMR (D SO-d6) 6: 8.44 (2H, br s), 7.86 (1 H, s), 7.23 (1 H,br s), 3.90 (3H, s), 3.23 (2H, brd, J=12.4 Hz), 2.76-2.87 (4H, m), 1.79 (2H, br d, J=12.2 Hz), 1.21-1.53 (5H,m). Análisis: Calculado para CuH20N3O2.HCI.2H2O: C, 47.25; H, 6.63; N, 11.81. Encontrado: C, 47.01; H, 6.74; N, 11.84.
EJEMPLO 10 1-r6-Am¡no-5-cloro-2-(metoxi)-3-piridinin-3-(1-butil-4-p¡peridinin-1- propanona Etapa 1. 1-r6-Amino-5-cloro-2-(metilxon-3-piridinil1-3-(1-butil-4-piperidin¡l)-1 -propanona Una mezcla de 1-[6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-3-piridinil]-3-(4-piperidinil)-1 -propanona (etapa 5 del ejemplo 9, 110 mg, 0.369 mmol), 1-yodobutano (0.046 mi, 0.406 mmol) y carbonato de potasio (102 mg, 0.738 mmol) en tetrahldrofurano (3 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (5 mi) y salmuera (10 mi), y se secó sobre carbonato de potasio. Por separación del disolvente se obtuvo un aceite de color amarillo pálido que se recristalizó en metanol, obteniendo 92 mg (64%) del compuesto del epígrafe en forma de un cristal blanco. EM(EI) m/z: 353 (M+) p.f.: 86-87°C (recristalizado en metanol). IR(KBr)v: 2928, 1630, 1580, 1553, 1460, 1394, 1339, 1231, 1180cm-1. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.07 (1 H, s), 5.24 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 2.91 (4H, t, J=7.7 Hz), 2.29 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.87 (2H, t, J=10.9 Hz), 1.23-1.72 (11 H, m), 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz). Análisis: Calculado para Ci8H28CIN3O2.1MeOH.0.1H2O: C, 59.01 ; H, 8.13; N, 10.87. Encontrado: C, 58.61 ; H, 8.27; N, 11.03.
EJEMPLO 11 6-Am8no-3-r3-(1-butil-4-Diperidinil)propanoH1-5-cloro-2(1H)-piridinona Etapa 1. 6-Amino-3-f3-(1-butil-4-DipericlininDroDanoin-5-cloro-2(1 H)-pirid¡nona Una mezcla de 1 -[6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-3-piridinil]-3-(1-butil-4-piperidinil)-1-propanona (etapa 1 del ejemplo 10, 50 mg, 0.129 mmol) en solución metanóiica al 10% de ácido clorhídrico (2 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico concentrado (0.6 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró en vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (150 mi) y tetrahidrofurano (150 mi), se lavó con solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (10 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi) y se secó sobre carbonato de potasio. Por separación del disolvente se obtuvo un sólido de color rojo pálido que se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con hidróxido amónico al 25%/metanol/diclorometano (0.2:1 :10) obteniendo un sólido de color amarillo pálido. El sólido se lavó con acetato de etilo obteniendo 5.5 mg (13%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rf: 0.3 (hidróxido amónico al 25%/metanol/diclorometano = 0.2:1 :10) EM (ESI) m/z: 339 (M+). 1H-NMR (DMSO-de) d: 8.00 (1 H, s), 7.36 (2H, br s), 2.81 -2.91 (4H, m), 1.08-2.23 (15H, m), 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz).
EJEMPLO 12 1-(6-Amino-2-metoxi-3-piridinil)-3-(1-butil-4-piperidinil)-1 -propanona Etapa 1. 1 -(6-Amino-2-metoxi-3-p¡r¡din¡n-3-(4-píperidinin-1-propanona El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 5 del ejemplo 9 usando 4-[3-(6-am¡no-2-metoxi-3-piridinil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo (etapa 3 del ejemplo 9), en lugar de 4-{3-[6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-3-piridin¡l]-3-oxopropil}-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo. EM (El) m/z: 263 (M+). 1H-NMR (CDCI3) d: 8.04 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.09 (1 H, d, J=8.3 Hz), 4.72 (2H, s br), 3.95 (3H, s), 3.06 (2H, d, J=1 1.7 Hz), 2.93 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.58 (2H, dt, J=2.6 y 12.1 Hz), 1 .55-1.73 (5H, m), 1.38-1.45 (1 H, m), 1 .07-1.19 (2H, m).
Etapa 2. 1-(6-Amino-2-metoxi-3-p¡ridinil)-3-(1-butil-4-PÍperidin¡n- 1 -propanona Una mezcla de 1-(6-amino-2-metoxi-3-piridin¡l)-3-(4-piperidinil)-1-propanona (etapa 1 , 175 mg, 0.665 mmol), 1-yodobutano (0.083 mi, 0.732 mmol) y carbonato de potasio (184 mg, 1.33 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua 85 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre carbonato de potasio. Por separación del disolvente se obtuvo un aceite de color amarillo pálido, que se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con hidróxido amónico al 25%/metanol/diclorometano (0.2:1:10) obteniendo un sólido de color amarillo pálido, que se lavó con acetonitrilo obteniendo 107.0 mg (50%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (El) m/z: 319 (M+). p.f. : 85-89°C IR (KBr) v:3341, 3217, 2959,2936,1655,1641 , 1593,1556,1458, 1387,1366, 1244, 1217, 1117 cm'1. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.04 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.08 (1 H, d, J=8.4 Hz), 4.72 (2H, br s), 3.95 (3H, s), 2.92 (4H, t, J=7.6 Hz), 2.29 (2H, t, J=7.9 Hz), 1.24-1.92 (13H, m), 0.91 (3H, t, J=7.4 Hz). Análisis: Calculado para C18H29N3O2.I H2O: C, 64.07; H, 9.26; N, 12.45. Encontrado: C, 63.75; H, 8.97; N, 12.42.
EJEMPLO 13 6-Amino-5-cloro-N-iri-fciclohexilmetii)-piperldinillmetiít-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Etapa 1. 6-Amino-5-cloro-2-(metiloxi)-N-(4-piperid¡nilmetil)-3-piridinacarboxamida Una solución de 4-[({[6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-3-piridinil]carbonil}amino)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (etapa 1 del ejemplo 1 , 6.20 g, 15.5 mmol) en solución metanólida al 10% de ácido clorhídrico (130 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se concentró hasta 30 mi aproximadamente. El residuo se basificó con solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (pH=10) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (80 mi x 3). La capa orgánica reunida se secó sobre sulfato magnésico y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice aminoprpílico eluyendo con metanol/diclorometano (1 :15) obteniendo 3.94 g (85%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. EM (ESI) m/z: 299 (M+H+). 1H-NMR (DMSO-de) d: 7.92 (1H, s), 7.83 (1 H, t, J=5.9 Hz), 6.88 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.91 (2H, d, J=11.9 Hz), 2.39 (2H, br t, J==11.9 Hz), 1.60-1.50 (3H, m), 1.11 -0.95 (2H, m).
Etapa 2. 6-Amino-5-cloro-N-(f1-(ciclohexilmetil)-4-piperidinil1metill-2-(metiloxi)-3-piridinacarboxamida Una mezcla de 6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-N-(4-piperidinilmetil)- 3-pir¡dinacarboxamida (etapa 1, 150 mg, 0.50 mmol), (bromometil)ciclohexano (107 mg, 0.60 mmol) y trietilamina (140 ·?, 1.00 mmol) en N.N-dimetllformamida (5 ml) se agitó a 90°C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tolueno (2:1 , 80 ml x 2). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con amoniaco al 25%/metanol/diclorometano (0,.:1 :20) obteniendo 130 mg (65%) del compuesto del epígrafe como un sólido amorfo amarillo. EM (ESI) m/z : 395 (M+H+). IR (KBr) v:3412, 3302, 2920, 2847, 1622, 1583, 1539, 1456, 1394, 1330, 1263, 1222, 1148, 984, 779, 708 cm"1. H-NMR (CDCI3) d: 8.31 (1 H, s), 7.71 (1H, br), 5.03 (2H, br s), 3.99 (3H, s), 3.31 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.90-2.82 (2H, m), 2.08 (2H, d, J=7.3 Hz), 1.90-1.16 (16H, m), 0.95-0.75 (2H, m). Análisis: Calculado para C20H31CIN4O2.O.3H2O: C, 60.00; H, 7.96; N, 13.99. Encontrado: C, 59.94; H, 7.97; N, 14.14.
Etapa 3. 6-Amino-5-cloro-N-{M -ciclohexilmetil)-4-piperidinil1metil)-2-0X0-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Una solución de 6-amino-5-cloro-N-{[1-(ciclohex¡lmetil)-4-piperidinil]metil}-2-(metiloxi)-3-piridinacarboxamida (109 mg, 0.28 mmol) en solución metanólica al 10% de cloruro de hidrógeno (8 mi), se calentó a reflujo con agitación durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se separó en vacío. El residuo se suspendió en metanol/tetrahidrofurano (1 :3, 50 mi) y se añadió a la mezcla carbonato de potasio, 50 mg, aproximadamente). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice aminopropílico eluyendo con metanol/diclorometano (1 :3) obteniendo 69 mg (66%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. EM (ESI) m/z: 381 (M+H+), 379 (M-H.). p.f.: 142-146°C. IR (KBr)v:3153, 2922, 2851 ,1661 ,1622,1558,1539, 1487, 1427, 1350,1244, 1202, 1146, 947, 702, 644 cm"1. 1H-NMR (DMSO-de) d: 9.35 (1 H, br), 7.97 (1H, s), 7.04 (2H, br), 3.13 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.80 (2H, d br, J=10.2 Hz), 2.05 (2H, d, J=7.3 Hz), 1.87-1.54 (1 OH, m), 1.50-1.32 (1 H, br), 1.25-1.10 (5H, m), 0.89-0.72 (2H, m). Análisis: Calculado para C19H29CIN4O2.O.8H2O: C, 57.73; H, 7.80; N, 14.17. Encontrado: C, 57.73; H, 7.86; N, 14.02.
EJEMPLO 14 1-f6-Amino-5-cloro-2-metoxi-3-piridinil)-3-(1-isobutil-4-piperidinin-1- propanona Etapa 1. (6-Amino-5-cloro-2-metoxi-3-pirid¡nil)-3-(1-isobutil-4-piperidinil)- 1 -propanona El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 2 del ejemplo 13, usando 1-(6-amino-5-cloro-2-metoxi-3-plridinil)-3-(4-piperidinil)-1 -propanona y l-yodo-2-metilpropano, en lugar de 1-(6-amino-2-metoxi-3-piridinil)-3-(4-piperidinil)-1 -propanona y 1 -yodobutano. EM (El) m/z: 353 (M+). p.f.: 128°C IR (KBr) v:3319, 2930, 1653, 1626, 1580, 1555, 1462, 1396, 1331 , 1238, 1213, 1192 cm" . 1H-NMR (CDCIa) d: 8.07 (1 H, s), 5.15 (2H, brs), 3.94 (3H, S), 2.82-2.93 (4H, m), 2.04 (2H, d, J=7.3 Hz), 1.54-1.86 (7H, m), 1.20-1.30 (3H, m), 0.89 (6H, d, J=6.4 Hz). Análisis: Calculado para C^HaeNsOaCI: C, 61.09; H, 7.97; N, 1.87. Encontrado: C, 61.00; H, 8.11 ; N, 11.72.
EJEMPL0 5 6-Amino-5-cloro-3-r3-(1-isobutil-4-piDeridinil)propanoin-2(1 H)piridinona Etapa 1. 6-Amino-5-cloro-3-r3-(1-isobutil-4-piperidin¡l)propanoil-1 (1 HVpiridinona Una mezcla de 1-(6-amino-5-cloro-2-metoxi-3-piridinil)-3-(1 -isobutil-4-piperidinil)-1-propanona (etapa 1 del ejemplo 15, 50 mg, 0.141 mmol) en solución metanólica al 10% de ácido clorhídrico (1 mi), se calentó a reflujo durante 4 horas. A esta mezcla se añadió ácido clorhídrico concentrado (0.2 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró en vacío, y se trató con una columna SCX obteniendo un aceote de color pardo. Este aceite se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con hidróxido amónico al 25%/metanol/diclorometano (0.1 :1 :10) obteniendo un sólido de color amarillo pálido, que se lavó con acetato de etilo obteniendo 19.5 mg (40%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color anaranjado pálido. EM (El) m/z: 339 (M+). p.f.: 175°C. IR(KBr)v: 1638, 1597, 1545, 1505, 1391 , 1336, 1232, 11 15 cm"1. 1H-NMR (CDCI3) 5: 7.85 (1 H, S), 5.51 (2H, br s), 2.80-2.85 (2H, m), 1.29-2.04 (14H, m), 0.89 (6H, d, J=6.6Hz).
Análisis: Calculado para C21H32N3O2CI.O.32H2O: C, 63.10; H, .23; N, 10.51. Encontrado: C, 62.70; H, 7.55; N, 10.48.
EJEMPL0 16 1-f6-Amino-2-metoxi-3-piridinil)-3-ri-(ciclohexilmet8n-4-piperidini propanona Etapa 1. 1 -(6-Amino-2-metoxi-3-p¡ridin¡l)-3-f1 -(ciclohex¡lmetil)-4-piperidinin-1 -propanona El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 2 del ejemplo 13 usando (bromometil)ciclohexano en lugar de 1-yodobutano. EM (El) m/z: 359 (M+). p.f.: 73.2°C. IR (KBr) v: 2924, 2849, 1626, 1589, 1450, 1387, 1360, 1227 cm'1. H-NMR (CDCI3) d: 8.04 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.70 (2H, br s), 3.95 (3H, s), 2.82-2.94 (4H, m), 2.08 (2H, d, J=6.8 Hz), 0.83-1.86 (20H, m). Análisis: Calculado para C21H33N3O2.O.7H2O: C, 67.78; H, 9.32; N, 11.29. Encontrado: C, 67.67; H, 9.06; N, 11.08.
EJEMPLO 17 6-Amino-N-rn -butil-4-piperidininmetil1-2-oxo-1.2-dihidro-3- piridínacarboxamida Etapa 1. 6-amino-5-vodo-2-(metiloxi)-3-Diridinacarbox¡lato de metilo Una mezcla de 6-amino-2-(metiloxi)-3-piridinacarboxilato de metilo (2.1 g, 11.8 mmol) y yodo (15 g, 59 mmol) en N.N-dimetilformamida (50 mi), se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2). La capa orgánica reunida se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, solución acuosa al 20% de tiosulfato y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró en vacío, obteniendo un sólido de color pardo. El residuo se suspendió en éter dietílico y se recogió por filtración, obteniendo 2.9 g (79%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color pardo pálido. EM (El) m/z: 308 (M+). 1H-NMR (CDCI3) d: 8.38 (1 H, s), 5.19 (2H, brs), 3.95 (3H, s), 3.80 (3H, s).
Etapa 2. Acido 6-amino-5-vodo-2-(metiloxi)-3-piridinacarboxílico A una solución de 6-amino-5-yodo-2-(metiloxi)-3-piridinacarboxilato de metilo (1.4 g, 4.54 mmol) en metanol (39 mi), se añadió solución acuosa 1 M de hidróxido de litio (9 mi, 9 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró en vacío obteniendo un sólido. El sólido residual se disolvió en agua (50 mi) y se acidificó (pH = 5) mediante adición de solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío a 60°C, obteniendo 1.3 g (92%) del compuesto del epígrafe. EM (ESI) m/z: 293 (M-H"). 1H-NMR (D SO-de) d: 8.18 (1H, s), 3.80 (3H, s).
Etapa 3. 6-Amino-N-f(1 -butil-4-piperidinil)met¡n-5-vodo-2- (metiloxi)-3-piridinacarboxamida El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 1 del ejemplo 1 usando ácido 6-amino-5-yodo-2-(metriloxi)-3-piridinacarboxíl¡co (etapa 3) y (1-but¡l-4-piperidinil)metilamina en lugar del ácido 6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-3-piridinacarboxílico y 4-(aminometil)-l -piperidinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo. EM (El) m/z: 447 (M-) 1H-NMR (CDCI3) 5: 8.62 (1H, s), 7.67 (1H, br s), 5.18 (2H, br s), 3.98 (3H, s), 3.38-3.29 (2H, m), 2.99-2.90 (2H, m), 2.38-2.25 (2H, m), 1.98-1.82 (2H, m), .80-1.23 (7H, m), 0.85-0.84 (3H, m). Análisis: Calculado para C17H27IN O2: C, 45.75; H, 6.10; N, 12.55. Encontrado: C, 45.53; H, 6.13; N, 12.54.
Etapa 4. 6-Amino-N-f(1 -butil-4-piperidinil)met¡n-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxámida Una mezcla de 6-am¡no-N-[(1-but¡l-4-piperidinil)metil]-5-yodo-2-(metiloxi)-3-pirid¡nacarboxamida (etapa 3, 112 mg, 0.25 mmol), 2-metilimidazol (420 mg, 5 mmol), polvo de cobre (32 mg, 0.5 mmol) y carbonato de potasio (69 mg, 0.5 mmol), se calentó a 140°C durante 25 minutos, 150°C durante 30 minutos y 160°C durante 45 minutos. Después de enfriar, la mezcla se sometió a cromatografía en una columna de ge! de sílice eluyendo con hidróxido amónico al 25%/metanol/diclorometanno (1:10:90) obteniendo 35 mg (46%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (ESI) m/z: 307 (M+H+). 1H-NMR (CD3OD) d: 8.18-8.09 (1 H, m), 5.78-5.69 (1 H, m), 3.40-3.23 (2H, m), 3.20-3.02 (2H, m), 2.59-2.48 (2H, m), 2.30-2.18 (2H, m), 1.90-1.79 (2H, m), 1.78-1.24 (7H, m), 1.01 -0.92 (3H, m). Análisis: Calculado para C16H26 4O2: C, 55.9; H, 8.20;N, 16.2. Encontrado: C, 56.1 ; H,8.06; N, 15.7.
EJEMPLO 18 2'-Amino-N-r(1-butil-4-piperi^ 5'-carboxamida Etapa ? . 5-?G (1 -Butil-4-piperid¡nil)metill(rn .1 -d¡metiletil)oxncarbonil>-am¡no)carbon¡11-3-vodo-6-(metox¡)-2-piridinilimidodicarbonato de bis-(1 ,1-dimetiletilo). A una solución de 6-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)met¡l]-5-yodo-2-(metilox¡)-3-piridinacarboxamida (etapa 3 del ejemplo 17, 600 mg, 1.35 mmol) en diclorometano, se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1.18 mg, 5.4 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (165 mg, 1.35 mmol), a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (5/95) obteniendo 642 mg (64%) del compuesto del epígrafe como un sólido amorfo incoloro. EM (ESI) m/z: 747 (M+H+). 1H-NMR (CDCI3) d: 8.02 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.78-3.65 (2H, m), 2.99-2.90 (2H, m), 2.36-2.23 (2H, m), 1.98-1.85 (2H, m), 1.89-1.69 (2H, m), 1.58 (2H, s), 1.45-1.23 (32H, m), 0.95-0.88 (3H, m).
Etapa 2, 5'-?G(1 -Butil-4-piperidinil)metill(rn .1-dimetiletil)oxi1carbon¡ll)-amino)carbon¡n-6'-(metoxi)-2.3'-bip¡ridin dicarbonato de bis-(1,1-dimetiletilo). 5-[([(1 -Butil-4-piperidin¡l)metil]{[(1 , 1 -dimetilet¡l)oxi]carbonil}amino)carbonil]-3-yodo-6-(metox¡)-2-piridinilimidodicarbonato de bis(1 , 1 -dimetiletilo), (etapa 1 , 200 mg, 0.27 mmol), tris(dibenc¡lidenacetona)dipaladio(0) (15 mg, 10% mol) y tri-2-furilfosfina (12 mg, 20% mol) se añadieron a bromuro de 2-piridilcinc (0.5 M en tetrahidrofurano, 1.3 mi, 0.67 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadieron otros bromuro de 2 piridilcinc (0.5 M en tetrahidrofurano, 1.3 mi, 0.67 mmol), tris(dibenc¡l¡denacetona)dipaladio(0) (15 mg, 10% mol) y tri-2-furilfosfina (12 mg, 20% mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua (20 mi) y se extrajo con diclorometano (40 mi), se lavó con salmuera (20 mi) y se secó sobre sulfato magnésico. Después de separar él disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con amoniaco al 25%/metanol/diclorometano (0.5/5/95) obteniendo 130 mg (67%) del compuesto del epígrafe en forma de una goma de color amarillo. EM (ESI) m/z: 598 (M+H+). 1H-NMR (CDCI3) d : 8.60-8.55 (1 H, m), 8.16 (1 H, s), 7.80-7.63 (2H, m), 7.20-7.17 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.80-3.62 (2H, m), 3.19-3.00 (2H, m), 2.59-2.41 (2H, m), 2.28-2.10 (2H, m), 1.98-1.68 (2H, m), 1.65-1.40 (21 H, m), 1.30-1.20 (16H, m).
Etapa 3. 2'-Amino-N-r( 1 -butil-4-piperidinil)metill-6'-oxo-1 '.6'-dihidro-2.3'-bipiridina-5'-carboxamida Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno a través de una solución de 5'-[([(1 -butil-4-piperidinil)metil]{[1 , 1 -dimetilet¡l)oxi]carbonil}am¡no)carbonil]-64metox¡)-2,3'-bipiridin-2 limidod¡carbonato de bis(1 ,1-dimetiletilo), (etapa 2, 130 mg, 0.19 mmol) en diclorometano (20 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con hidróxido amónico al 25%/metanol/diclorometano (1/10/90) obteniendo 26 mg (37%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. EM (ESI) m/z: 384 (M+H+). IR (KBr) v: 1660, 1625, 1593, 1552, 1465, 790 cm-1. H-NMR (CDCI3) d: 9.42 (1 H, s), 8.96 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 7.82-7.78 (1H, m), 7.70-7.62 (1H, m), 7.09-7.00 (1H, m), 3.39-3.22 (2H, m), 3.05-2.88 (2H, m), 2.40-2.23 (2H, m), 2.08-1.82 (2H, m), 1.80-1.15 (9H, m), 0.95-0.79 (3H, m).
EJEMPLO 19-EJEMPLO 41 Los compuestos descritos más adelante en esta memoria fueron preparados según el procedimiento operatorio siguiente.
Etapa 1 A una solución del cloruro de alquilo o bencilo necesario, que puede adquirirse en el comercio, (en dimetilformamida 0.35 mi, 0.120 mmol) se añadieron (piperidinometil)poliestireno (86 mg), una solución de yoduro potásico (0.4 mi en dimetilformamida) y una solución de 6-amino-5-cloro-2-oxo-N-(4-piper¡d¡nilmetil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida (18 mg, 0.0602 mmol en dimetilformamida 0.25 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 15 horas. (Cuando la reacción no concluyó en estas condiciones, la temperatura se elevó hasta 115°C). A la mezcla resultante se añadió tetrahidrofurano (1 mi) y PS-isocianato (76 mg). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Después de enfriar, se filtró a través de un cartucho colector de unión varían y se lavó con metanol (0.5 mi).
Etapa 2 Se concentró el eluyente y al residuo se añadió solución metanólica al 10% de ácido clorhídrico (1 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 5-10 horas para completar la reacción de desmetilación. Después de enfriar, se separó el disolvente y el residuo se purificó mediante CL preparativa/EM.
Método de HPLC/CL-EM Condiciones de la EM: Método de ionización : ESI positivo equipo: ZMD micromass.
Condiciones analíticas: Los productos crudos se purificaron usando un sistema de CUEM. columna: Waters Xttera MS C185 um 4.6 x 50 mm temperatura de la columna: 40°C caudal: 1.0 ml/min. disolvente: A: MeOH B: sol. acuosa de NH3 al 0.1% gradiente: Tiempo (min) A(%) B(%) 0.00 10 90 2.00 90 10 4.00 90 10 4.10 10 90 6.00 10 90 Condiciones preparativas Los productos crudos se purificaron usando sistemas de CL EM columna: Waters Xttera MS C 185 um 20 x 50 mm temperatura de la columna: temperatura ambiente caudal: 20.0 ml/min. disolvente: A: MeOH B: sol. acuosa de NHs al 0.1% gradiente: Tiempo (min) A(%) B(%) 0.00 10 90 1.00 10 90 4.00 90 10 5.50 90 10 5.60 10 90 7.00 10 90 EJEMPLO 19 2-r4-f(r(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-3-piridinil)carbonillamino metin-1-piperidinil]butanoato de etilo Se usó como haluro de alquilo 2-bromobutanoato de etilo. EM (ESI) m/z: 399 (M+H+) EJEMPLO 20 2-r4-ffr(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-3-piridiniDcarboninaminojmetilH-piperidininhexanoato de etilo Se usó como haluro de alquilo 2-bromohexanoato de etilo. EM (ESI) m/z: 427 (M+H+) EJEMPLO 21 2-r4-((r(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-3-piridini0carbonil1am¡no}metil)-1 -piperidinillpentanoato de etilo Se usó como haluro de alquilo 2-bromopentanoato de etilo. EM(ESI)m/z:413(M+H+) EJEMPLO 22 r4-(frf6-Amino-5-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-3-piridinincarboninamino)met 1-piperidin¡n(fenil)acetato de metilo Se usó como haluro de alquilo 1-bromo-3-metoxi-1-fen¡lacetona. EM (ESI) m/z: 433 (M+H+) EJEMPLO 23 2-r4-f(rf6-Amino-5-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-3- piridinincarboninamino)met¡l)-1-piperidininpropanoato de butilo Se usó como haluro de alquilo 2-bromopropanoato de butilo EM(ESI)m/z:413(M+H+) EJEMPLO 24 2-G4-({ r(6-Amino-5-cloro-2-oxo- ,2-dihidro-3- piridinil)carboninamino)metil)-1 -piperidinin-3-metilbutanoato de etilo Se usó como haluro de alquilo 2.bromo-3-metilbutanoato de etilo EM(ESI)m/z: 413(M+H+) EJEMPLO 25 6-Am8no-5-cloró-2-oxo-N-(ri-(1-feniletil -PÍperidininmetil -1.2-dlhidro-3- piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo (l-bromoetil)benceno EM (ESI) m/z: 389 (M+H+) EJEMPLO 26 6-Amíno-5-cloro-2-oxo-N-r(1-r2-(trifluorometil)bencil -piperidlnil>metin- 1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno EM (ESI) m/z: 443 (M+H+) EJEMPLO 27 6-Amino-5-cloro-N-(f1 -r5-fluoro-2-(trifluorometii benc¡l1-4- piperidinil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-(bromometil)-4-fluoro-1-(trifluorometil)benceno. EM (ESI) m/z: 461 (M+H+) EJEMPLO 28 6-Amino-5-cloro-N-fri-(2-cianobencin-4-piperidininmetll -2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-(bromometil)benzonitrilo EM (ESI) m/z: 400 (M+H+) EJEMPLO 29 -Amino-5-cloro-N-K1 -G2-? H-lndol-3-8netín-4-píperidinil>metin-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 3-(2-bromoetil)-1 H-indol EM (ESI) m/z: 428 (M+H+) EJEMPLO 30 3-r4-((r(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-3- piridinil)carbonillamino)metil)-1-piperidinillpropanoato de metilo Se usó como haluro de alquilo 3-bromopropanoato de metilo EM (ESI) m/z: 371 (M+H+) EJEMPLO 31 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-fri-(2-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3- in-4-PÍperidininmetill-1.2-dihidro-3-pir¡dinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 3-bromo-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona. EM (ESI) m/z: 444 (M+H+) EJEMPLO 32 6-Amino-5-cloro-N-(f 1 -G4-? ,3-dioxo-1.3-dihidro-2H-isoindol-2-ihbutin-4- piperidinillmetil)-2-oxo-1.2-dihidro-3-piridinacarboxamida Se uso como haluro de alquilo 2-(4-bromobutil)-1 H-isoindol-1 ,3(2fí)-diona. EM (ESI) m/z: 486 (M+H+).
EJEMPLO 33 4-r4- (r(6-Annino-5-cloro-2-oxo- ,2-dihidro-3- pirid¡nil)carboninamino)metil)-1 -piperidíninbutanoato de metilo Se usó como haluro de alquilo 4-bromobutanoato de metilo. EM (ESI) m/z: 385 (M+H+).
EJEMPLO 34 5-r4-ffr(6-Am8no-5-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-3-pirid¡nil)carboninamino>metil)-1-piperidinil1pentanoato de metilo Se usó como haluro de alquilo 5-bromopentanoato de metilo. EM (ESI) m/z: 399 (M+H+).
EJEMPLO 35 -Amino-5-cloro-N-([1 -(3-cianopropil)-4-piperid¡nil1met¡l)-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 4-bromobutanonitr¡lo EM (ESI) m/z: 352 (M+H+) EJEMPLO 36 -Amino-5-cloro-N-rf1-hexil-4-piperid¡nil)met¡n-2-oxo-1 ,2-dihidro-3- piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-bromopentano EM (ESI) m/z: 369 (M+H+) EJEMPLO 37 -Amino-5-cloro-2-oxo-N-((1-r2-f1H-pirrol-1-il)etin-4-piper¡din¡l)metil)-1,2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-(2-bromoetil)-1 H-pirrol. EM (ESI) m/z: 378 (M+H+).
EJEMPLO 38 -Amino-5-cloro-N-((1 -G2-? H-indol-2-il)etin-4-piperidinil -metil)-2-oxo-1 ,2- dihidro-3-pirldinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-(2-bromoetil)-1 H-indol. EM (ESI) m/z: 428 (M+H+) EJEMPLO 39 -Amino-5-cloro-N-{ri-(2-etoxietil)-4-piper¡din¡nmetil|-2-oxo-1 ,2-dihidro-3- piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -bromo-2-etoxietano. EM (ESI) m/z: 357 (M+H+) EJEMPLO 40 6-Amino-5-cloro-N-({ 1 -G3-( 1.3-dioxo-1.3-dihidro-2H-isolndol-2-il)prop¡n-4- piperidinil)metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-(3-bromopropil)-1 H-isoindol 1 ,3(2H)-diona. EM (ESI) m/z: 472 (M+H+) EJEMPLO 41 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-fri-(tetrahidro-2H-piran-2-iimetin-4- piperidininmetilH ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-(bromometil)tetrahid pirano EM (ESI) m/z: 383 (M+H+) EJEMPLO 42-EJEMPLO 75 Los compuestos que se describen a continuación fueron preparados según el procedimiento operatorio siguiente.
Etapa 1 Al bromuro o yoduro de alquilo o bencilo necesario, que se encuentra disponible en el comercio, se añadieron una solución de trietilamina (10 mg, 0.084 mmol) y yoduro de sodio (7.5 mg, 0.05 mmol) en 0.3 mi de dimetilformamida. Después se añadió a esta mezcla de reacción una solución de6-amino-5-cloro-2-oxo-N-(4-piperidinilmetil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida (12.5 mg, 0.042 mmol en dimetilformamida, 0.3 mi). La mezcla se agitó a 70°C durante 15 horas. A la mezcla resultante se añadió dimetilformamida (0.5 mi) y PS-isocianato (102 mg). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró a través de un cartucho colector de unión varían y se lavó con metanol (2.5 mi).
Etapa 2 Se concentró el eluyente y al residuo se añadió solución metanólica al 10% de ácido clorhídrico (1 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se separó el disolvente. El residuo se disolvió con metanol (1 mi) y la mezcla se cargó sobre SCX acondicionada con metanol. Se lavó con metanol (3 mi) y se eluyó con NH3 1 M-metanol (3 mi). Después de concentrar, el residuo se purificó mediante CL preparativa/EM.
Método de HPLC/CL-EM Condiciones de EM Método de ionización: ESI positivo Equipo: ZMD micromass Voltaje de cono: 30 V.
Condiciones analíticas Columna: Waters Xttera MS C18 5 um 4.6 x 50 mm Temperatura de la columna: 40°C Caudal: 1.0 ml/min Disolvente: A: MeOH B: Sol. acuosa de H-COOH al 0.1% Gradiente: Tiempo (min) A(%) B(%) 0.00 10 90 2.00 90 10 4.00 90 10 4.10 10 90 6.00 10 90 Condiciones preparativas Los productos crudos fueron purificados usando el sistema CIJEM Columna: Waters Xttera MS C 18 5 um 20 x 50 mm Temp. de la columna: temperatura ambiente Caudal: 20.0 ml/min. Disolvente: A:MeOH B: Sol. acuosa de H-COOH al 0.1% Gradiente: Tiempo (min) A(%) B(%) 0.00 10 90 1.00 10 90 4.00 90 10 5.50 90 10 5.60 10 90 7.00 10 90 EJEMPLO 42 -Amino-5-cloro-N-r(1-heptil-4-piperidinil)metan-2-oxo-1.2-dihidro-3- piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-bromoheptano EM (ESI) m/z: 383 (M+H+) EJEMPLO 43 -Amino-5-cloro-2-oxo-N-r(1-propil-4-piperidinil)metSll-1,2-dihidro-3- pirídinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-bromopropano EM (ESI) m/z: 327 (M+H+) EJEMPLO 44 4-r4-ffr(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)- carboninamino}metil)-1-piperidininbutanoato de metilo Se usó como haluro de alquilo 4-bromobutanoato de metilo EM (ESI) m/z: 385 (M+H+) EJEMPLO 45 6-Amino-N-(ri-f2-bromobencil)-4-pipericlininmet8l)-5-cloro-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-bromo-2-(bromometil)benceno. EM (ESI) m/z: 453 (M+H+) EJEMPLO 46 6-Amino-5-cloro-N-fri-(2.6-diclorobencil)-4-piperidinin-metil}-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-(bromometil)-1 ,3 diclorobenceno EM (ESI) m/z: 443 (M+H+).
EJEMPLO 47 6-Amino-5-cloro-N/-ff1-(3-metilbencil -PÍperidinin-metil)-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-(bromometil)-3-metilbenceno EM (ESI) m/z: 389 (M+H+).
EJEMPLO 48 6-Amino-5-cloro-N-fn-(4-cianobencii)-4-DÍDeridinm-metil>-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 4-(bromometil)-benzonitrilo. EM (ESI) m/z: 400 (M+H+) EJEMPLO 49 4-fr4-(fr(6-Amíno-5-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-3-piridinin- carboninamino>metifí-1-piperidininmet8l)benzoato de metilo Se usó como haluro de alquilo 4-(bromometil)benzoato de metilo EM (ESI) miz: 433 (M+H+) EJEMPLO 50 6-Amino-N-{ri-f4-terc-butilbencil)-4-piperidininmetil}-5-cloro-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinacarboxaida Se usó como haluro de alquilo 1 -(bromometil)-4-terc-butilbenceno. EM (ESI) m z: 431 (M+H+) EJEMPLO 51 6-Amino-5-cloro-N-(ri-(3-cianobencin-4-piperidinil1metil>-2-oxo-1.2- díhidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 3-(bromometil)benzonitrilo EM (ESI) m/z: 400 (M+H+) EJEMPLO 52 6-Amino-5-cloro-N-ff1-(3-clorobencin-4-piperidin¡nmetil}-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -(bromometil)-3-clorobenceno. EM (ESI) m/z: 409 (M+H+) EJEMPLO 53 -Amino-5-cloro-N-(H-(2-naftilmetil)-4-piperid^ 3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-(bromomet¡l)naftaleno. EM (ESI) m/z: 425 (M+H+) EJEMPLO 54 -Amino-5-cloro-N-fn-(2-clorobencin-4-piperidininmetH)-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM (ESI) m/z: 409 (M+H+) EJEMPLO 55 -Amino-5-cloro-N-ff1-f2-clorobencin-4-piperidinil1metilT-2-oxo-1.2- dihidro-3-pirídinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-(bromometil)-4-clorobenceno. EM (ESI) m/z: 409 (M+H+) EJEMPLO 56 -Amino-N-(ri-f3-bromobencil)-4-piperidininmetil}-5-cloro-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-bromo-3-(bromomet¡l)benceno. EM (ESI) m/z: 453 (M+H+) EJEMPLO 57 6-Amino-5-cloro-N-fí1-f4-metilbencil)-4-piperidininmetil)-2-oxo-1 ,2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -(bromometil)-4-metilbenceno. EM (ESI) m/z: 389 (M+H+) EJEMPLO 58 -fr4-6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carboninamino)metil)- 1-piperid¡n¡nmetil)benzoato de metilo Se usó como haluro de alquilo 3-(bromometil)benzoato de metilo. EM (ESI) m/z: 433 (M+H+) EJEMPLO 59 ,6-Dicloro-N-(ri-(2-cianobencil)-4-p¡peridininmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-3- piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-(bromometil)benzonitrilo. EM (ESI) m/z: 400 (M+H+) EJEMPLO 60 6-Amino-5-cloro-N-fri-f3.4-diclorobencin-4-piperidininmetill-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridínacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 4-(bromometil)-1 ,2-diclorobenceno. EM (ESI) m/z: 443 (M+H+) EJEMPLO 61 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-(f1-r2-(feniltio etin-4-piperidiníl)-metil)-1 ,2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo [(2-bromoetil)t¡o]benceno. EM (ESI) m/z: 421 (M+H+) EJEMPLO 62 6-Amino-5-cloro-N-(ri-(2-etilhexil)-4-piperidinillmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3- piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo fenil sulfuro de 2-bromoetilo. EM (ESI) m/z: 397 (M+H+) EJEMPLO 63 -Amino-5-cloro-2-oxo-N-fn -(2-feniletil)-4-piperidin¡nmetill-1,2-dihidro-3- piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 3-(bromometil)heptano. EM (ESI) m/z: 389 (M+H+) EJEMPLO 64 -Amino-5-cloro-N-fri-(5-hexenHV-4-PÍperidininmetil}-2 -oxo-1,2-dihidro-3- piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo (2-bromoetil)benceno. EM (ESI) m/z: 367 (M+H+) EJEMPLO 65 -Amino-5-cloro-2-oxo-N-fri-(4-pentenil -piperidinil1metil>-1,2-dihidro-3- piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 6-bromo-1 -hexeno. EM (ESI) m/z: 353 (M+H+) EJEMPLO 66 -Amino-5-cloro-N-fri-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil1metil)-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 5-bromo-2-met¡l-2-penteno. EM (ESI) m/z: 365 (M+H+) EJEMPLO 67 6-Amino-5-cloro-N-fri-(4-metilpentil)-4-piperidinil1metN>-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -bromo-4-metilpentano. EM (ESI) m/z: 369 (M+H+) EJEMPLO 68 6-Amino-5-cloro-N-(n -G2-? -naftil)etill-4-piperidinil)met¡n-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -(2-bromoetll)naftaleno. EM (ESI) m/z: 439 (M+H+) EJEMPLO 69 -Amino-5-cloro-N-m *r2-(4-fluorofenínetin-4-piperidinil}-metil)-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-(2-bromoetil)-4-fluorobenceno. EM (ESI) m/z: 407 (M+H+) EJEMPLO 70 6-Amino-5-cloro-N-(ri-f2-ciclohexiletil)-4-piperidinil1-metil}-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo (2-bromoetil)ciclohexano. EM (ESI) m/z: 395 (M+H+) EJEMPLO 71 -Amino-5-cloro-N-(ri-f2-metil-2-propenih-4-piperidinin-met¡l}-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 3-bromo-2-metil-1-propeno. EM (ESI) m/z: 339 (M+H+) EJEMPLO 72 -Amino-5-cloro-N-fri-(2-metilbutin-4-piperidinin-metil)-2-oxo-1.2-dihid 3-piridi nacarboxamida Se usó como haluro de alquilo l-bromo-2-metilbutano. EM (ESI) m/z: 355 (M+H+) EJEMPLO 73 -Am8no-5-cloro-N-fri-f2-etoxietin-4-PÍperidínin-metil 2-oxo-1 ,2-dihidro- 3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -bromo-2-etoxietano. EM (ESI) m/z: 357 (M+H+) EJEMPLO 74 -Amino-5-cloro-N-(ri-(2^tilbutMM-piperidinil1-metil)-2-oxo-1.2-dihidro-3- pirídinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 3-(bromometil)pentano. EM (ESI) m/z: 369 (M+H+) EJEMPLO 75 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-fri-(4,4.4-trifluorobutilV4-piperidininmetil>-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 4-bromo-1 ,1 ,1-trifluorobutano. EM (ESI) m/z: 395 (M+H+) EJEMPLO 76-EJEMPLO 93 Los compuestos descritos a continuación fueron preparados según el procedimiento operatorio siguiente.
Etapa 1 Al bromuro o yoduro de alquilo o de bencilo (0.05 mmol) necesario, que se encuentra disponible en el comercio, se añadieron una solución de trietilamina (10 mg, 0.084 mmol) y yoduro de sodio (7.5 mg, 0.05 mmol) en 0.5 mi de dimetilformamida. A esta mezcla de reacción se añadió una solución de 6-amino-5-cloro-2-oxo-N-(4-piperidinilmetio)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida (12.5 mg, 0.042 mmol en dimetilformamida, 0.5 mi). La mezcla se agitó a 70°C o 115°C 15 horas. A la mezcla resultante se añadió PS-isocianato (102 mg). La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de un carticuo colector de unión varían y se lavó con metanol (2.5 mi).
Etapa 2 Se concentró el eluyente y al residuo se añadió solución metanólica al 10% de ácido clorhídrico (1 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se separó el disolvente. El residuo se disolvió en metanol (1 mi) y la mezcla se cargó en SCX acondicionado con metanol. Se lavó con metanol (3 mi) y se eluyó con NH3 1 M-metanol (3 mi). Después de concentrar, el residuo se purificó mediante CL prepJEM.
Método de HPLC/CL-EM Condiciones de EM: Método de ionización: ESI positivo Equipo: ZMD micromass Voltaje de cono: 30 V Condiciones analíticas: Columna: Waters Xttera MS C18 5 um 4.6 x 50 mm Temp. de la columna: 40°C Caudal: 1.0 ml/min Disolvente: A: MeOH B: sol. acuosa de H-COOH al 0.1% Gradiente: Tiempo(min) A(%) B(%) 0.00 10 90 2.00 , 90 10 4.00 90 10 4.10 10 90 6.00 10 90 Condiciones preparativas: Los productos crudos fueron purificados utilizando el sistema CL/EM. Columna: Waters Xttera MS C185 um 20 x 50 mm Temp. de la columna: Temperatura ambiente Caudal: 20.0 ml/min. Disolvente: A:MeOH B. Sol. acuosa de H-COOH al 0.1% Gradiente: Tiempo (min) A(%) B(%) 0.00 10 90 1.00 10 90 4.00 90 10 5.50 90 10 5.60 10 90 6.00 10 90 EJEMPLO 76 6-Amino-N-rf1-bencíl-4-PiDeridininmetin-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3- piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo (bromometil)benceno EM (ESI) m/z: 375 (M+H+) EJEMPLO 77 6-Anr>lno-5-cloro-2-oxo-N-(ri-(pentafluorobencíl)-4-piperidininnrietíl>-1,2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-(bromometil)-2,3,4,5,6-pentafluorobenceno. EM (ESI) m/z: 465 (M+H+).
EJEMPLO 78 6-Amino-5-cloro- -fri-(2.6-difluorobencin-4-piperidinil1metil>-2-oxo-1.2- dihldro-3-pirídinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-(bromometil)-1 ,3-difluorobenceno. EM (ESI) m/z: 411 (M+H+).
EJEMPLO 79 6-Amino-5-cloro-N-(f1-f4-fluorobencil)-4-piperidininmetil>-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-(bromometil)-4-fluorobenceno. EM (ESI) m/z: 393 (M+H+) EJEMPLO 80 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-((1-r3- trifluorometil)bencil1-4-piperidinil)metil)- 1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -(bromometil)-3-(trifluorometil)benceno. EM (ESI) m/z: 443 (M+H+).
EJEMPLO 81 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-((1-r4-(trifluorometinbencil1-4-piperid¡nil)metilV 1.2-d¡hidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno. EM (ESI) m/z: 443 (M+H+).
EJEMPLO 82 6-Amino-5-cloro-N-fH -(3,4-difluorobencil)-4-p¡peridininmetil}-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 4-(bromometil)-1 ,2-difluorobenceno. EM (ESI) m/z: 411 (M+H+) EJEMPLO 83 6-Amino-N-(f1-r3,5-bis(trifluorometil)bencil1-4-piperidin¡l)metin-5-cloro-2- oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -(bromometil)-3,5-bis(trifluorometil)benceno. EM (ESI) m/z: 511 (M+H+) EJEMPLO 84 6-Amino-5-cloro-N-fri-(3.5-difluorobencil)-4-piperidininmetil -2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-(bromometil)-3,5-d'ifluorobenceno. EM (ESI) m/z: 411 (M+H+) EJEMPLO 85 6-Amino-N-(ri-f4-bromo-2 luorobencil)-4-piperidininmetil>-5-cloro-2-oxo- 1,2-dihidro-3-pirídinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenceno. EM (ESI) m z: 471 (M+H+) EJEMPLO 86 6-Amino-5-cloro-N-({1-f3-(4-fluorofenixu)bencin-4-piperidinil metil)-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridínacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-(bromometil)-4-(4-fluorofenoxi)benceno. EM (ESI) m/z: 485 (M+H+) EJEMPLO 87 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-(f1-r4-ftrifluorometoxi)bencin-4- p¡peridin¡l)metil)-1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1-(bromometil)-4- (trifluorometoxi)benceno. EM (ESI) m/z: 459 ( +H+).
EJEMPLO 88 6-Amino-N-fn-(1 ,1 '-bifenil-2-ilmetin-4-piperidininmetin-5-cloro-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-(bromometil)-1 ,1'-bifenilo. EM (ESI) m/z: 451 (M+H+) EJEMPLO 89 6-Amino-5-cloro-N-fri-(3-metoxibencil)-4-pjperídíninmetil)-2-oxo-1.2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -(bromometil)-3-metoxibenceno. EM (ESI) m/z: 405 (M+H+) EJEMPLO 90 6-Amino-5-cloro-N-(f 1 -K2'-ciano-1.1 '-bifenll-4-inmetin-4-piperidinií)metin- 2-oxo-1.2-dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 4'-(bromometil)-1 ,1'-bifen¡l-2-carbonitrilo. EM (ESI) m/z: 476 (M+H+) EJEMPLO 91 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-((1-r2-ftrifiuorometoxi)bencin-4- p¡peridinil)met¡n-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -(bromometil)-2-(trifluorometoxi)benceno. EM (ESI) m/z: 459 (M+H+).
EJEMPLO 92 6-Amino-5-cloro-N-(ri-(3,5-dimetilbencil)-4-piperidiníl1metil)-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 1 -(bromometil)-3,5-dimetilbenceno. EM (ESI) m/z: 403 (M+H+) EJEMPLO 93 6-Amino-5-cloro-N-fri-(2-hidroxietil ^ 3-piridinacarboxamida Se usó como haluro de alquilo 2-yodoetanol. EM (ESI) m/z: 329 (M+H+) EJEMPLO 94-EJEMPLO 97 Los compuestos descritos a continuación se prepararon según el procedimiento operatorio siguiente Etapa 1 A una a-halocetona necesaria (0.05 mmol) , de la que se dispone en el comercio, se añadió una solución de trietilamina ( 0 mg, 0.084 mmol) en acetonitrilo (0.90 mi). A esta mezcla de reacción se añadió una solución de 6-amino-5-cloro-2-oxo-N-(4-piperidinilmetil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida (12.5 mg, 0.042 mmol en dimetilformamida 0.1 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. A la mezcla resultante se añadió PS-isocianato (102 mg). La mezcla se agitó a 50°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de un cartucho colector de unión varían y se lavó con metanol (2.5 mi).
Etapa 2 Se concentró el eluyente y al residuo se añadió solución metanólica al 10% de ácido clorhídrico (1 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se separó el disolvente. El residuo se disolvió en metanol (1 mi) y la mezcla se cargó sobre SCX acondicionando con metanol (3 mi). Después de concentrar, el residuo se purificó mediante CL preparativa/EM.
Método de HPLC/CL-EM Condiciones de EM: Método de ionización: ESI positivo Equipo: ZMD micromass Voltaje de cono: 30V.
Condiciones analíticas: Columna: Waters Xttera MS C185 um 4.6 x 50 mm Temperatura de la columna: 40°C Caudal: 1.0 ml/min. Disolvente: A: MeOH B: Solución acuosa de H-COOH al 0.1% Gradiente: Tiempo(min) A(%) B(%) 0.00 10 90 2.00 90 10 4.00 90 10 4.10 10 90 6.00 10 90 Condiciones preparativas: Los productos crudos fueron purificados usando el sistema CLJEM Columna: Waters Xttera MS C18 5 um 20 X 50 Temperatura de la columna: Temperatura ambiente Caudal: 20.0 ml/min. Disolvente: A:MeOH B: Sol. acuosa de H-COOH al 0.1% Gradiente: Tiempo (min) A/%) B(%) 0.00 10 90 1.00 10 90 4.00 90 10 5.50 90 10 5.60 10 90 6.00 10 90 EJEMPLO 94 5-r4-ffrf6-Amino-5-cloro-2-oxo-1.2-dihidropiridln-3-il>-carbon¡namino)metil)piperidin-1-¡l1-3,3-dimetil-4-oxopentanonato de metilo Se usó como a-halocetona, 5-cloro-3,3-dimetil-4-oxopentanonato metilo (J. Org. Chem. 1965, 30, 2064-2067). EM (ESI) m/z: 441 (M+H+).
EJEMPLO 95 6-Amino-5-cloro-N-({1 2-(2,4-dimetoxifenilV2-oxoetillpiperidin-4-illmetil^ 2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida Se uso como a-halocetona 2-bromo-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona. EM (ESI) m/z: 463 (M+H+) EJEMPLO 96 6-Am¡no-5-cloro-N-{ri-(1-metil-2-oxo-2-feniletfl)piper8din-4-il1met¡l>-2-oxo- 1,2-dihidropiridina-3-carboxamida Se usó como a-halocetona 2-bromo-1 -fen¡lpropan-1-ona. EM(ESI)m/z:417(M+H+).
EJEMPLO 97 6-Amino-5-cloro-N ri-f3.3-dimetil-2-oxobutinpiperidin-4-inmetil)-2-oxo- 1,2-dihidropiridina-3-carboxamida Se uso como a-halocetona l-cloro-3,3-dimetilbutan-2-ona. EM (ESI) m/z: 383 (M+H+) EJEMPLO 98 6-Amino-5-cloro-N-r(1-neopentilpiperidin-4-il)metin-2-oxo-1.2- dihidropiridina-3-carboxamida Etapa 1. 6-Amino-5-cloro-2-(metíloxfl-N-(4-piperídinilmetil)-3-piridinacarboxamida A una solución de 6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-N-(4-piperidinilmet¡l)-3-piridinacarboxam¡da (etapa 1 del ejemplo 13, 350 mg, 1.17 mmol) en metanol (30 mi) se añadió pivalaldehído (0.64 mi, 5.86 mmol)), cianoborohidruro de sodio (221 mg, 3.51 mmol) y ácido acético (0.01 mi, 1.29 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas y se añadió lentamente hidróxido amónico (10 mi). Se separó el disolvente en vacío, se extrajo con éter dietílico (30 mi x 3), y se lavó con salmuera (30 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con hidróxido amónico al 25%/metanol/diclorometano (0.2:1 :40) obteniendo 42 mg (10%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite transparente e incoloro. H-NMR (CDCI3) d: 8.30 (1H, s), 7.74 (1 H, brs), 5.05 (2H, br), 3.99 (3H, s), 3.30 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.70-2.68 (2H, m), 2.25-2.10 (2H, m), 2.03 (2H, s), 1.70-1.30 (5H, m), 1.09 (9H,s).
Etapa 2. 6-Amino-5-cloro-2-(metiloxi)-N-f4-piperidinilmetil)-3-pi ridinacarboxamida El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 13 usando 6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-N-(4-piperidinilmetil)-3-pir¡dinacarboxamida en lugar de 6-amino-5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)-4-piperidinil]metil}-2-(metiloxi)-3-p¡ridinacarboxamida. EM (El) m/z: 354 (M+). IR (KBr) v: 2950, 2864, 1624, 1541 , 1508, 1488, 1458 (cm"1). 1H-NMR (CDCI3, 2 gotas de DMSO-d6) d: 9.35 (1H, br S), 8.31 (1 H, s), 5.78 (2H, br S), 3.27 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.82-2.75 (2H, m), 2.19-2.10 (2H, m), 1.67-1.27 (5H, m), 0.83 (9H,s). Análisis: Calculado para C17H27N4O2CI.O.5H2O; C, 56.82; H, 7.71 ; N, 15.59. Encontrado: C, 56.82; H, 7.75; N, 15.28.
EJEMPLO 99 6-Amino-5-cloro-N-r(1-f1-r(metilaminote^ 2-OXO-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida Etapa 1¡ 2-í4-({r(6-Amino-5-cloro-2-metoxip¡ridin-3- ¡l)carboninamino)metil)piperidin-1-¡l1hexanoato de etilo A una solución de 6-amino-5-cloro-2-(metiloxi)-N-(4-piperidinilmetil)-3-piridinacarboxamida (etapa 1 del ejemplo 13, 4.0 g, 13 mmol), en dimetilformamida (70 mi), se añadió 2-bromohexanoato de etilo (3.1 g, 14 mmol), yoduro de sodio (2.0 g, 13 mmol) y trietilamina (2.2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 70°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (80 mi), se extrajo con éter dietílico (200 mi x 2), y se lavó con agua (100 mi x 2) y salmuera (100 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :1 ) obteniendo 5.4 g (93%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido transparente e incoloro. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.30 (1 H, s), 7.70 (1H, br s), 5.06 (2H, br), 4.20-4.1 1 (2H, m), 3.98 (3H, S), 3.31 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.18-3.09 (1 H, m), 3,==-2.80 (2H, m), 2.43-2.10 (2H, m), 1.80-1.20 (14H, m), 0.89 (3H, t, J=6.9 Hz).
Etapa 2. Ácido 2-f4-((f(6-amino-5-cloro-2-metoxipiridin-3-10carbonin-amino}metil iperid¡na-1 -inhexanoico A una solución de 2-[4-({[(6-amino-5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)carbonil]amino}metil)p¡peridin-1 -il]hexanonato de etilo (4.3 g, 9.75 mmol) en metanol (50 mi), se añadió solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (9.8 mi, 19.5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se concentró en vacío. El sólido resultante se trató con solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (19.5 mi) obteniendo un sólido blanco que se recogió por filtración y se lavó con agua (50 mi) obteniendo 3.8 g (94%) del compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco. H-NMR (DMSO-d6) d: 7.91 (1 H, s), 7.87 (1H, brs), 6.90 (2H, brs), 3.91 (3H, s), 3.17-2.30 (9H, m), 1.70-1.49 (4H, m), 1.38-1.18 (5H, m), 0.92-0.80 (3H, m).
Etapa 3^ 6-Amino-5-cloro-N-f(1 -f 1 -f(dimetilamino)carboninpentil)piperid¡n-4-il)met¡n-2-metox¡nicotinam¡da A una solución de ácido 2-[4-({[(6-amino-5-cloro-2-metox¡piridin- 3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]hexanoico (500 mg, 1.2 mmol) en dimetilformamida (30 mi), se añadió cianofosfonato de dietilo (300 mg, 1.8 mmol), hidrocloruro de N.N-dimetilamina (148 mg, 1.8 mmol) y N,N-düsopropiletilamina (0.63 mi, 3.6 mmol). La mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró en vacío. El sólido amorfo resultante se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1) obteniendo 55 mg (10%) del compuesto del epígrafe como un sólido amorfo incoloro. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.30 (1H, s), 7.68 (1H br), 5.04 (2H, br), 3.98 (3H, s), 3.45-3.25 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.90-2.70 (1 H, m), 2.55-2.40 (1H, m), 2.30-2.10 (1 H. m), 1.99-1.01 (13H, m), 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz).
Etapa 4, 6-Amino-5-cloro-N-r(1 -(1 - carboxamida El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 13, usando 6-amino-5-cloro-N-[(1-{1-[dimetilamino]carbonil]pentil}piperid¡n-4-il)metil]-2-metoxinicotamida en lugar de 6-amino-5-cloro-N-{[1-(ciclohex¡lmetil)-4-piperidinil]metil}-2-(metilox¡)-3-piridinacarboxamida. EM (ESI) m/z; 426 (M+H+) IR (KBr) v: 3305, 2929, 1625, 1556, 1485,1350, 1245 crrV1 1H-NMR (DMSO-de) d: 7.97 (1H, s), 6.99 (2H, br s), 3.15-3.07 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.86-2.65 (5H, m), 2.49-2.24 (1 H, m), 2.16-2.02 (1 H, m), 1.73-0.97 (13H, m), 0.84 (3H, t, J=7.2 Hz).
EJEMPL0 100 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-((1 -(piperidin-1-ilcarbonil)pent¡n-piperidin-4- illmeti ?-1 ,2-dih idropiridi na-3-carboxamida Etapa 1. 6-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-((l-f1-(p¡peridina-1- ilcarboninpentin-piperidin-4-il)metil)nicotinamida El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 99, usando piperidina en lugar de hidrocloruro de N.N-dimetilamina.
EM (ESI) m/z: 480 (M+H+) 1H-NMR (CDCI3) d: 8.30 (1H, s), 7.68 (1 H, br), 5.04 (2H, br), 3.98 (3H, s), 3.82-3.71 (1 H, m), 3.69-3,56 (1 H, m9;, 3.49-3.23 (5H, m), 2.90-2.73 (2H, m), 2.51-2.38 (1 H, m), 2.28-2.11 (1H, m), 1.93-1.00 (18H, m), 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz).
Etapa 2. 6-Amina-5-cloro-2-oxo-N-({1-f1-piperidin-1- Hcarboninpentinpiperidin-4-il)metil)-1.2-dihidropiridina-3-carboxamid El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 13 usando 6-amino-5-cloro-2-metoxi-N-({1 -[1 -(piperidina-1 -ilcarbonil)pentil]piperidina-4-il}metil)nicot¡namida en lugar de 6-amino-5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)-4-piperidinil]metil}-2-(metiloxi)-3-piridinacarboxamida. EM (ESI) m/z: 466 (M+H+). IR (KBR) v: 3184, 2931 , 2856, 1618, 1556, 1483, 1245 cm-1 1H-NMR (DMSO-de) d: 9.27 (1H, br), 7.97 (1H, s), 6.97 (2H, br), 3.75-3.50 (2H, m), 2.84-2.60 (2H, m), 2.38-2.20 (1 H, m), 2.12-1.98 (1 H, m). Análisis: Calculado para C23H36N5O3CI: C, 59.28; H, 7.79; N, .03. Encontrado: C, 59.45; H, 8.10; N, 14.10.
EJEMPLO 101 6-Amino-5-cloro-N-{n -(1 - (rciclohexil(metinamino1carbonillpentil)piperidina-4-inmetin-2-oxo-1 ,2- dihidropiridina-3-carboxamida Etapa L 6-Amino-5-cloro-N-in -( 1 -ffciclohexilfmetinaminolcarbonillp^ Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 99 usando N-ciclohex¡l-N-metilamina en lugar del hidrocloruro de ?,?-dimetilamina. EM (ESI) m/z: 508 (M+H+). 1H-NMR (CDCIs) d: 8.02 (1 H, s), 7.68 (1 H, br s), 5.30 (2H, br s), 3.97 (3H, s), 3.35-3.25 (3H, m)( 2.98 (3H, s), 2.80-2.70 (3H, m), 2.59-2.45 (1 H, m), 2.30-2.10 (1 H, m), 1.94-1.00 (22H, m), 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz).
Etapa 2. 6-Amino-5-cloro-N-fn -( 1 - (rciclohexil(metinamino1carbonil)pentil ¡peridina-4-¡nmetill-2-oxo-1.2-dihidropiridina-3-carboxamida El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 13, usando 6-amino-5-cloro-N-{[1-(1-{[ciclohexll(metil)amino]carbonil}pentil)piper¡d¡na-4-il]metil}-2-metoxinicotamida en lugar de 6-amino-5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)-4-piperidinil]metil}-2-(metiloxi)-3-piridinacarboxamida.
EM (ESI) m/z: 494 (M+H+) 1H-NMR (DMDO-de) d: 9.30 (1 H, br s), 7.97 (1 H, s), 6.97 (2H, br s), 4.35-4.20 (1 H, m), 3.90-3.75 (1 H, m), 3.35 (3H, s), 3.16-3.04 (2H, m), 2.85-0.79 (28H, m). Análisis: Calculado para C-25H40N5O3CI: C, 60.77; H, 8.16; N, 14.17. Encontrado; C, 60.86; H, 8.28; N, 13.86.
EJEMPLO 102 1-f4-r3r(6-Amino-5-cloro-2-metoxipiridina-3-il)-3-oxopropil1piperidina-1-il1- 3,3-dimetilbutan-2-ona Etapa 1. 1-(4-r3f(6-Amino-5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-oxoprop¡npiperidina-1-¡n-3,3-dimetilbutan-2-ona El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento de la etapa 1 del ejemplo 10 usando 1-cloro-3,3-dimetilbutan-2-ona en lugar de 1-yodobutano. Después se trató con una cantidad igual de ácido fumárico en metanol y se concentró en vacío obteniendo un sólido gomoso de color amarillo, que se recristalizo en acetonitrilo-isopropanol obteniendo el fumarato en forma de un sólido blanco. EM (ESI) m/z: 396 (M+H+). p.f.: 170.9°C IR (KBr) v : 3323, 1724, 1661, 1618, 1636, 1580, 1553, 1430, 1394, 1234, 1190, 1121 , 1047 crn 1 1H-NMR (DMSO-de) d: 7.85 (1 H, s), 7.19 (2H, br s), 6.60 (2H, s), 3.90 (3H, s), 2.79-2.85 (4H, m), 2.08 (2H, br t, J=10.4 Hz), 1.62 (2H, br d, J=9.4 Hz), 1.43- .50 (2H, m), 1.98 (9H, s), 1.02-1.21 (5H, m). Análisis: Calculado para C20H30N3O4CI.C4H4O4.O.I H2O: C, 56.10; H, 6.71 ; N, 8.18. Encontrado: C, 55.75; H, 6.67; N, 8.19.
EJEMPL0 103 6-Amino-5-cloro-3-f3-ri-(3,3-dimetií-2-oxobutil)piperidina-4- illpropanoil}p¡r¡din-2(1 H)-ona Etapa 1. 6-Amino-5-cloro-3-(3-n-(3.3-d¡metil-2-oxibutil)piperid¡na-4-¡npropanoil}piridin-2(1 H)-ona Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 13 usando 1 -{4-[3[(6-amino-5-cloro-2-metoxipiridina-3-il)-3-oxopropil]piperidina-1 -il]-3,3-dimetilbutan-2-ona (etapa 1 del ejemplo 102) en lugar de 6-amino-5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)-4-piperid¡nil]metil}-2-(metiloxi)-3-piridinacarboxamida. EM (ESI) m/z: 382 (M+H+) p.f.: 161.6°C IR (KBr) V : 3146, 1717, 1638, 1609, 1545, 1391 , 1354, 1337, 1319, 1231 cm"1. 1H-NMR (CDCI3) d: 13.53 (1 H, br s), 7.84 (1 H, s), 5.57 (2H, br s), 3.36 (2H, s), 2.90 (2H, br d, J=11.6 Hz), 2.83 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.00 (2H, br t, J=11.0 Hz), 1.71-1.64 (5H, m), 1.49-1.34 (2H, m), 1.15 (9H, s). Análisis: Calculado para C19H28N3O3CI: C, 59.76; H, 7.39; N, 11.00. Encontrado: C, 59.75; H, 7.58; N, 10.98.
EJEMPL0 104 4-(4-r3-f6-Amino-5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropil1piperidin-1-il)- 2,2-dimetilpentan-3-ona Etapa 1. 4-{4-r3-(6-Am¡no-5-cloro-2-metoxip¡ridin-3-¡0-3-oxopropil1piperidin-1-il)-2.2-dimetilpentan-3-ona Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento operatorio de la etapa 1 del ejemplo 10 usando 4-cIoro-2,2-dimetilpentan-3-ona (Ogloblin, K. A. et al., J. Gen. Chem. USSR. (Trad. inglesa)., 1964, 34, 1538-1542) en lugar dé 1 -yodobutano, luego se trató con una cantidad igual de ácido fumárico en metanol y se concentró obteniendo un sólido de color amarillo que se recristalizó en etanol/éter dietílico obteniendo el compuesto del epígrafe como un sólido amorfo de color amarillo pálido. IR(KBr)v: 1710, 1579, 1558, 1461 , 1394, 983 cm-1 1H-NMR (CD3OD) d: 7.95 (1 H.S), 6.69 (2H, S), 4.41-4.55 (1 H, m), 3.96 (3H, s), 3.62-3.50 (1 H, m), 3.26-3.14 (1 H, m), 3.04-2.76 (4H,m 9, 2.05-1.87 (2H, m), 1.72-1.37 (7H, m), 1.25 (9H, s). Análisis: Calculado para C19H28N3O3CI.O.2H2O: C, 56.69; H, 6.93; N, 7.93. Encontrado: C, 56.62; H, 7.13; N, 7.65.
EJEMPLO 105 6-Amino-5-cloro-3-(3-ri-(1.3.3-trimetil-2-oxobutil-2-oxo-butinpiperidina-4- ¡npropanoil}piridin-2(1 H)-ona Etapa 1. 6-Amino-5-cloro-3-(3-ri-(1 ,3,3-trimetil-2-oxobutil-2-oxobutil)piperidina-4-il1propanoil)piridin-2(1 H)-ona El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 13 usando 4-{4-[3-(6-amino-5-cloro-2-metoxipirid¡n-3-il)-3-oxopropil]piperidin-1 -il}-2,2-dimetilpentan-3-ona (etapa 1 del ejemplo 104) en lugar de 6-amino-5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)-4-piperidinil]metil}-2-(metilox¡)-3-pir¡dinacarboxamida, luego se trató con una cantidad igual de ácido fumárico en metanol y se concentró, obteniendo un sólido de color pardo, que se recristalizó en etanol/éter dietílico obteniendo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color pardo pálido. EM (ESI) m/z: 396 (M+H+) p.f.: 175-185°C.
IR (KBr) v:3132, 2933,1710,1635,1494,1386 cm' 1H-NMR (DMSO-de) d: 7.99 (1 H, br s), 7.37 (1 H, br s), 6.62 (1 H, s), 3.94-3.82 (1 H, m), 2.93-2.75 (3H, m), 2.64-2.53 (1 H, m), 2.50-2.38 (1 H, m), 2.16-2.02 (1 H, m), 1.72-1.55 (2H, m), 1.50-1.39 (2H, m), 1.22-1.00 (2H, m), 1.13 (9H, s), 1.06(3H,d,J=6.6Hz) Análisis: Calculado para C19H28N3O3CI. 0.3H2O: C, 55.71 ; H, 6.74; N, 8.12. Encontrado: C, 55.31 ; H, 6.68; N, 7.94.
EJEMPLO 106 6-Amino-5-cloro-3-(3-ri-(c8clohexHmetil) piperidina-4-inpropanoH)piridin- 2(1H)-ona Etapa 1_. 1 -(6-Amino-5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-f 1 -ciclohexilmetil1piperidin-4-inpropan-1 -ona El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 1 del ejemplo 10 usando (bromometil)ciclohexano en lugar de 1-yodobutano. EM (ESI) m/z: 394 (M+H+) H-NMR (CDCI3) d: 8.10 (1H, s), 5.18 (br, 2H), 3.98 (3H, s), 3.10-2.88 (3H, m), 2.19-0.78 (23H, m).
Etapa 2. e-Am¡no-5-cloro-3-(3-f1-(ciclohexilmet¡npiperid¡na-4-¡npropano-il)piridin-2(1 H)-ona El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 1 del ejemplo 15, usando 1 -(6-amino-5-cloro-2-rnetoxipiridin-3-il)-3-[1-ciclohexilmetil]piperidina-4-il]propan-1-ona en lugar de 6-amino-5-cloro-3-[3-(1-isobutilpiperidin-4-il)propanoil]pir¡din-2(1 H)-ona. EM (El) m/z: 379 (M+). p.f.: 164.3°C IR (KBr) v:3396, 3134, 2920, 2851 , 1639,1597,1545, 1504,1391 , 1350,1335, 1232 cm"1 H-NMR (DMSO-d6) d: 8.00 (1 H, s), 7.37 (2H, br s), 2.89 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.76 (2H, brd, J=10.1 Hz), 2.02 (2H, br d, J=7.2 Hz), 1.80-1.60 (9H, m), 1.48-1.42 (3H, m), 1.21-1.08 (6H, m), 0.85-0.74 (2H, m). Análisis: Calculado para C-20H30N3O2CI: C, 63.23; H, 7.96; N, 11.06. Encontrado: C, 62.83; H, 7.71 ; N, 10.93.
EJEMPLO 107 1 -(6-Amino-5-cloro-2-metoxipiridin-3-in-3-ri -(2-hidroxi-3.3- dimetilbutil)piperidina-4-illpropan-1-ona Etapa 1. 1-(6-Amino-5-cloro-2-metox¡p¡rid¡n-3-¡n-3-ri-(2-hidrox¡-3.3-d¡metilbut¡np¡peridina-4-¡npropan-1-ona El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 1 del ejemplo 10 usando 2-terc-butiloxirano en lugar de 1 -yodobutano. EM (ESI) m/z : 398 (M+H+). p.f.: 134.0°C IR (KBr) v:2943, 1659, 1622,1578,1560,1460, 1448,1393,1339, 1231,1186 cm"1. 1H-NMR (CDC ) d: 8.07 (1 H, s), 5.15 (2H, br s), 3.95 (3H, s), 3.32 (1 H, t, J=7.2 Hz), 3.01 (1 H, br d, J=11.0 Hz), 2.91 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.75 (1 H, br d), J=9.9 Hz), 2.32-2.23 (3H, m), 1.85 (1 H, dt, J=11.9 y 2.2 Hz), 1.72-1.67 (2H, m), 1.58 (2H, brq, J=8.3 Hz), 1.32-1.10 (3H, m), 0.90 (9H, s). Análisis: Calculado para C20H32N3O3CI: C, 60.36; H, 8.11 ; N, .56. Encontrado: C, 60.05; H, 8.48; N, 10.51.
EJEMPLO 108 6-Amino-5-cloro-3-í3-ri-í2-hidroxi-3,3-dimetílbutíl)piperidina-4- il1propanoil)piridin-2(1 H)-ona Etapa i. 6-Amino-5-cloro-3-í3-ri-(2-hidroxi-3.3-dimetilbut¡l)p¡per¡dina-4-¡npropanoil}piridin-2(1 H)-ona El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 3 del ejemplo 13, usando 1 -(6-amino-5-cloro-2-metoxipiridin-3-¡l)-3-[1-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)piperidina-4-il]propan-1-ona (etapa 1 del ejemplo 107) en lugar de 6-amino-5-cloro-3-[3-(1-isobutilpiperidin-4-il)propanoil]piridin-2(1 H)-ona. EM (ESI) m/z: 384 (M+H+) p.f.:211.3°C IR (KBr) v:3173, 2949, 1638,1599,1556,1418,1383,1367,1339, 1271 ,1219 cm'1. 1H-NMR (CDCI3) d: 7.85 (1H, s), 5.60 (2H, br s), 3.33 (1 H, t, J=7.2 Hz), 3.04 (1H, brd, J=10.3 Hz), 2.86-2.76 (3H, m), 2.32-2.25 (3H, m), 1.90-1.12 (9H, m), 0.9 (9H, s). Análisis: Calculado para C 9H3oN303CI: C, 59.44; H, 7.88; N, 10.95. Encontrado: C, 59.27; H, 7.98; N, 10.67.
EJEMPLO 109 1 -(6-Amíno-5-doro-2-metoxipiridm-3-il)-3-n -í2-hidroxi-2' metilpropi0piperidina-4-illpropan-1-ona Etapa 1. 1-(6-Amino-5-cloro-2-metoxipiridm-3-il)-3-ri-(2-h¡droxi-2-metil-propil)piperid¡na-4-inpropan-1-ona El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio de la etapa 1 del ejemplo 10 usando 2,2-dimetilóxirano en lugar de 1 -yodobutano. EM (ESI) m/z: 370 (M+H+) p.f.: 108.1°C IR (KBr) :v: 2939, 1651 , 1611 , 1572, 1553, 1462, 1400, 1331 , 1310, 1232, 1198, 1175cm-1 1H-NMR (CDCI3) d: 8.07 (1H, s), 5.16 (2H, brs), 3.95 (3H, s), 2.87-2.94 (4H, m), 2.26-2.33 (4H, m), 1.55-1.68 (4H, m), 1.27 (3H, brs), I .15(6H,s). Análisis: Calculado para C-18H28N3O3CI: C, 58.45; H, 7.63; N, I I .36. Encontrado: C, 58.55; H, 7.74; N, 11.44.
EJEMPLO 110 1-(4-r3-(6-Amino-5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropií1-piperidina-1-i 3-hidroxi-3-metilbutan-2-ona Etapa 1. 1-(4-f3-(6-Amino-5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-oxoprop¡l1piperidina-1-¡l}-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ona Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento operatorio de la etapa 1 del ejemplo 10 usando 1 -bromo-3-hidrox¡-3-metilbutan-2-ona. EM (ESI) m/z: 398 (M+H+) p.f.: 131-137°C IR (KBr) v: 1728, 1654, 1616, 1579, 1458, 1392, 1226, 1190, 972 cm"1 1H-NMR (CDCI3) d: 8.07 (1 H, s), 5.85 (1H, br), 5.17 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 3.35 (2H, s), 2.97-2.80 (4H, m), 2.15-2.05 (2H, m), 2.20-1.50 (7H, m), 1.35 (6H, m). Análisis: Calculado para C19H28N3O4CI: C, 57.35; H, 7.09; N, .56. Encontrado: C, 57.13: H, 7.25; N, 10.36.

Claims (13)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de fórmula (I) y (II) b sus ésteres farmacéuticamente aceptables, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en las que R1 es hidrógeno, halo, alquilo de Ci-6, arilo o heteroarilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, amino-alquilo de C1-5 o hidroxi-alquilo de C1-5; o dos de R2 y R3, o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar heterocíclico nitrogenado; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de C-i-5, alquenilo de C2-6> alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo o alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno; R6 es hidrógeno, alquilo de C1.12, alquilo de R11R12N(CH2)nC(=0), alcoxi (Ci-6)alquilo de C1.6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-6, arilo, aril-alquilo de Ci-6, ariloxi-alquilo de C1-6, aril-alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-6 o alquilo de C1.12 sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de halo, daño, C(=0)R10, NR11R12, R11R12NC(=0), NR11S02R12, cicloalquilo de C3-8, alquil (C1-6)-S(0)m, arilo, heteroarilo, aril-S(0)m> hidroxi y heterocíclico; R7 y R8 son hidrógeno o tomados juntos pueden formar una cadena de alquileno que tiene uno o dos átomos de carbono; R9 es alquilo de C1-6 o clcloalquilo de C3-8; R10 es alquilo de C1-6, arito, OR11 o NR11R12; L es (CR11R12)n o NR11; M es O, NR1 ó (CR11R12)n; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-e cicloalquilo de C3-8 o aril-alquilo de i-6, o R11 y R12 tomados juntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar heterocíclico nitrogenado; n es un número entero desde 0 a 5; y m es un número entero desde 0 a 2; estando dichos heterocíclico, arilo o heteroarilo sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de halo, alquilo de Ci-6. amino, hidroxi, daño, mono- o di-alquil(Ci-6)amino, alcoxi de C-i-e, ariloxi, aril-alcoxi de C-i-6, alcoxi de Ci-6-carbonilo, di-alquil(Ci-6)aminocarbonilo, di-alquil(Ci-6)amino-alcoxi de Ci-6) alquil(Ci-6)sulfonilamino-alcoxi de C-i-6 .alquilo de C-1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, alcoxi de d-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, fenilo, fenoxi sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno y alcoxi(Ci-6)alquilo de Ci-6, con la condición de que cuando R9 es alquilo de C -6. L no es NR11 y cuando R9 es alquilo de Ci-6 y L es (CR11R 2)n en cuya fórmula n es O, M no es NR11. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, halo, alquilo de Ci-e o heteroarilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6; o dos de R2 y R3 o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar heterocíclico nitrogenado; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, arilo, alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno; estando dicho arilo sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, alquilo de Ci-e, amino, hidroxi, ciano, mono- o di-alquil(C1-6)amino, alcoxi de C-1-6, ariloxi. arilalcoxi de Ci-6, alcoxi(Ci-6)carbonilalcoxi de C-i-6, di-alquil(Ci-6)aminocarbonilo, di-alquil-(Ci-6)aminoalcox¡ de C^), alquil(Ci-6)sulfonilaminoalcoxi de Ci-ß) y alcoxi-(Ci-6)alquilo de Ci-6; R6 es alquilo de Ci--12, alquenilo de C3.8 o alquilo de Ci-12 sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan dé C(=0)R10, cicloalquilo de C3.8, hidroxi, ciano, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S, y anillo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; estando dichos fenilo, naftilo anillo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, sin sustituir o estando sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, ciano, alquilo de C-i-e, alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógenos, alcoxi de Ci-6, alcoxi de C1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, mono- o di-alquiKC^amino y alcoxi(Ci-6)alquilo de C1-6); y R7 y R8 son hidrógeno; R9 es alquilo de Ci-6; R10 es alquilo de Ci.6> OR11 o NR 1R12 en cuyas fórmulas R 1 y R12 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-8 ó alquilo de Ci-6; L es (CR11R12)n o NR11, en cuyas fórmulas R11 y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo de C-1-6, y n es un número entero desde 0 a 3; y M es (CR11R1 )n o NR11, en cuyas fórmulas R11 y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci.6, y n es un número entero desde 0 a 3; estando dichos heterocíclico, arilo y heteroarilo sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de halo, alquilo de Ci-6, amino, hidroxi, daño, mono. o di-alquil-(C1-6)amino, alcoxi de Ci-6) ariloxi, arilalcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6, carbonilalcoxi de C1-6, di-alquil(Ci-6)aminocarbonilo, de Ci-6, alquil(Ci-6)sulfonilaminoalcoxi de Ci-6, y alcoxi (Ci-6)alquilo de C-i-6. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno, halo o heteroarilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de d-6 o alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógenos; R6 es alquilo de C-MO, alquenilo de C3-8 o alquilo de CMO sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de C(=0)R °, cicloalquilo de C5-7, hidroxi, daño, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S, NR 1R12 y heteroarilo seleccionado entre los grupos que constan de indolilo, pirazoiilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo y quinolilo, y heterocíclico seleccionado entre los grupos que constan de pirazolino, pirazolidino, imidazolinilo, piperidino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y ftalimidolilo; estando dichos fenilo, naftilo, heteroarilo y heterocíclico sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, daño, alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógenos, alcoxi de C1-6, alcoxi de d-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógenos, mono-o di-alquil(Ci-6)amino y R10 es alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-ß o alquilo de Ci.6; L es (CR1 R12)n o NR11, en cuyas fórmulas R11 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2; y M es (CR11R12)n en cuya fórmula R11 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halo; R2 y R3 son hidrógeno; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6; R6 es alquilo de Ci-io, alquenilo de C3.8 o alquilo de CMO sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de C(=0)R10, cicloalquilo de C5-7, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S, NR11R12 y heteroarilo seleccionado entre los grupos que constan de indolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo y quinolilo, y heterocíclico seleccionado entre los grupos que constan de piperidino, morfolino, pirrolidino, piperazinilo, ftalimidolilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo; estando dichos fenilo, naftilo, heteroarilo y heterocíclico sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyeme seleccionado entre los grupos que constan de halo, daño, alquilo de C-i-e, alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, alcoxi de Ci-6, alcoxi de C1.6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, mono- o di-alquil(Ci-6)amino y alcoxi(Ci-6)alquilo de Ci-e; R 0 es alcoxi de C-|.6; R1 y R 2 son independientemente cicloalquilo de C3-8 o alquilo de Ci-6; L es (CR11R12)„ o NR11 en cuyas fórmulas R11 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2; y es (CR 1R12)n, en cuya fórmula R11 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halo; R2 y R3 son hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es alquilo de C-MO, alquenilo de C3-8 o alquilo de Ci-io sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de alcoxi(Ci-6)carbonilo, cicloalquilo de C5-7, oxo, fenilo, naftilo, fenil-S y heteroarilo seleccionado entre los grupos que constan de indolilo y piridilo, y heterocíclico seleccionado entre los grupos que constan de pirrolilo, piperidino, ftalamidolilo y tetrahidropiranilo; estando dicho fenilo, naftilo, heteroarilo y heterocíclico sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos que constan de halo, alquilo de C-i-6l alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, alcoxi de C1-6 alcoxi de C-1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno; R10 es alcoxi de C1.6; L es (CR 1R 2)n o NR11, en cuyas fórmulas R 1 y R 2 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2; y M es (CR11R12)n, en cuya fórmula R1 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halo; R2 y R3 son hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno ; R6 es isobutilo, ciclohexilmetilo, n-butilo, indoliletilo, feniletilo, fluorofeniletilo, etoxicarbonil(n-propil)metilo, metox¡carbonil(fenil)metilo, naftiletilo, trifluorometoxifenilmetilo, n-heptilo, n-butil(etox¡carbon¡l)metilo, (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-¡l)propilo, isopentilo, n-hexilo, hexenilo, clorofenilmetilo, diclorofenilmetilo, pirroliletilo, etoxicarbonil(et¡l)metilo, ciclohexiletilo, etoxicarbonil(isopropil)met¡lo, etilhexilo, feniltioetilo, metilpentilo, (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butilo, bromofluorofenilmetilo, butilmetilo, bromofenilmetilo, dimetoxifenil-oxoetilo, benzoiletilo, 3,3-dimetil-2-oxobut¡lo, 1 ,3,3-trimetil-2-oxobutil-2-oxibutilo, 2-hidroxi-3,3-dimetilbutilo, 4-metoxicarbonil-3,3-dimetil-2-oxo-butilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, neopentllo, [(dimetilamino)carbonil]pentilo, (piperidinilcarbonil)pentilo o {[ciclohexil(metll)amino]carbonil}pentilo; R 0 es alcoxi de Ci-6; L es (CR11R12)n o NR11, en cuyas fórmulas R1 y R12 son independientemente hidrógeno o metilo, y n es un número entero desde 0 a 2; y M es enlace químico o metileno. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halo; R2 y R3 son hidrógeno;
  3. R4 y R5 son hidrógeno ; R6 es ¡sobutilo, ciclohexilmetilo, n-but¡lo, indoliletilo, feniletilo, fluorofeniletilo, etoxicarbonil(n-propil)metilo, metoxicarbonil(fenil)metilo, naftiletilo, 4-metoxicarbonil-3,3-dimetil-2-oxo-butilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, neopentilo, [(dimetilamino)carbonil]pentilo, (piperidinilcarbonil)pentilo o {[ciclohexil(metil)amino]carbonil}pentilo; R10 es alcoxi de Ci-6; L es NR11; y M es enlace químico o metileno. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N- ({1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-4-piperidinil}metil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-[(1 -heptil-4-piperidinil)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 2-[4-({[(6-amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}metil)-1-piperidinil]hexanoato de etilo; 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -(3-metilbutil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-[(1 -hexil-4-piperidinil)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(5-hexenil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -(3-clorobencil)-4-piperidinil]metil}-2-???-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -(2,6-diclorobencil)-4-piperidinil]metil}2oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-({1 -[2 — (1 H-pirrol-1 -il)etil]-4-piperidinil}metil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 2-[4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}metil)-1-piperidinil]butanoato de etilo; 6-Amino-5-cloro-N-{l1-(2-ciclohexiletil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 2-[4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}metil)-1-piperidinil]-3-metilbutanoato de etilo; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(2-etilhexil)-4-piperidinil)metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N({1 -[2-(feniltio)etil]-4-piperidinil}metil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -(4-metilpentil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil]-4- p¡peridinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-N-{[1 -(4-bromo-2-fluorobencil)-4-piperidinil]metil}-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-N-[(1 -but¡l-4-piper¡dinil)metil]-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida, dihidrocloruro; 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -(2-metilbutil)-4-piperidinil]met¡l}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-pir¡d¡nacarboxamida; 6-Amino-N-{[1 -(2-bromobenc¡l)-4-piper¡dinil]metil}-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-N-{[1 -(3-bromobencil)-4-piperidinil]met¡l}-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-p¡ridinacarboxamida; 1 -(6-Amino-5-cloro-2-metoxi-3-pirid¡nil)-3-(1 -isobutil-4-piperid¡n¡l)-1-propanona; 6-Am¡no-5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmet¡l)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-pir¡dinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[2-(1 H-indol-2-il)etil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-{[1 -(2-fenilet¡l)-4-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3-pir¡dinacarboxam¡da; 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-4^¡peridinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3^ir¡dinacarboxam¡da; 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[2-(1 H-indo!-3-iI)etil]-4-piperidinil}met¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxam¡da; 2-[4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}metil)-1-piperid¡nil]pentanoato de etilo; [4-({[6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-3-piridinil)carbon¡l]amino}metiI)-1 -piperidinil](fenil)acetato de metilo; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(2-metilpropil)-4-piper¡d¡nil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -[2-(1 -naftil)etil]-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Am¡no-5-doro-N-({1-[2-(2,4-d¡metoxifenil)-2-oxoetil]piperid¡n-4-iI}met¡l)-2-oxo-1 ,2-d¡hidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-{(1 -(1 -metil-2-oxo-2- feniletil)piperidin-4-il]metil}-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-cait)oxamida 6-Amino- 5- cloro-3-{3-[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidina-4-il]propanoil}piridin-2(1H)-ona; 6-Amino-5-cloro-3-{3-[1 -(1 ,3,3-trimetil-2-oxobutil-2-oxobutil)piperidina-4-il]propanoil}piridin-2(1 H)-ona; 6-Amino-5-cloro-3-{3-[1 -ciclohexilmetil)piperidina-4-il]propanoil}piridin-2(1 H)-ona; 6-Amino-5-doro-3-{3-[1 -(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)piperidina-4-il]propanoil}piridin-2(1 H)-ona; 5-[4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]amino}metil)piperi 1-il]-3,3-dimetil-4-oxopentanonato de metilo; 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -(3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-[(1 -neopentilpiperidin-4-il)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-[(1 -{1 -[(metilamino)carbonil]pentil}piperidin-4-il)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-({1 -[1 -piperidin-1 -ilcarbonil)pentil]piperidin-4-il}metil)-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; y 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(1-{[ciclohexil(metil)amino]carbonil}pentil)piperidina-4-il]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; y sus sales. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona entre 1 -(6-Amino-5-doro-2-metoxi-3-piridinil)-3-(1 -isobutil-
  4. 4-piperidinil)-1 -propanona; 6-Amino-
  5. 5-cloro-N-{[1 -(ciclohexilmetil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida;
  6. 6- Amino-5-cloro-N-({1 -[2-(1 H-indol-2-il)etil]-4-p¡peridin¡l}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-{[1-(2-feniIetil)-4-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3-pirid¡nacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[2- (4-fluorofenil)etil]-4-p¡peridinil}m 6-Amino-5-cloro-N-({1 -[2-(1 H-indol-3-il)etil]-4-pipér¡d¡nil}metil)-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-3-p¡r¡d¡nacarboxam¡da; 2-[4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carbonil]amino}met¡l)-1-piper¡din¡l]pentanoato de etilo; [4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)carboniI]amino}metil)-1-piperidinil](fenilacetato de metilo; 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(2-metilpropil)-4-piperidinil]metil}-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-3-p¡ridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-({[1 -[2-(1 -naftil)etil]-4-piperidinil}metil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-({1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-4-piperidinil}metil)-1 ,2-dihidro-3-piridinacarboxamida; 5-[[4-({[(6-Amino-5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]amino}metil)p¡peridin-1-il]-3,3-dimetil-4-oxopentanoato de metilo; 6-Amino-5-cloro-N-{[1 -(3,3-dimetil-2-oxobutil-2-oxobutil)piperidin .il]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-[(1-neopentilpiperidin-4-il)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡na-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-N-[(1 -{1 -[(metilamino)carbonil]pentil}piper¡d¡n-4-il)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; 6-Amino-5-cloro-2-oxo-N-({1 -[1 -(piperidin-1 -ilcarbonil)pentil]piperidin-4-il}metil)-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; y 6-Amino-5-cloro-N-{[1-(1- {[ciclohexil(metil)amino]carbonil}pentil)piperidina-4-il]metil}-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida; y sus sales. 10.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de estados de enfermedad que cursan con mediación de actividad de receptores 5-HT4, en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 11. - Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedades gastrointestinales, trastornos debidos a motilidad gástrica, trastornos debidos a motilidad del tracto intestinal superior, dispepsia no ulcerosa, el síndrome de intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedades gastroesofágicas, náuseas, trastornos del sistema nervioso central, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno cognoscitivo, emesis, jaqueca, enfermedades neurológicas, dolor, el choque isquémico, la ansiedad o trastornos cardiovasculares, que comprende una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. -EI uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para fabricar un medicamento para el tratamiento o prevención de estados de enfermedad que cursan con mediación de actividad de receptores 5-HT4, en un mamífero. 13. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho estado es la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedades gastrointestinales, trastornos debidos a motilidad gástrica, trastornos debidos a motilidad del tracto intestinal superior, dispepsia no ulcerosa, el síndrome de intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedades gastroesofágicas, náuseas, trastornos del sistema nervioso central, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno cognoscitivo, emesis, jaqueca, enfermedades neurológicas, dolor, el choque isquémico, la ansiedad o trastornos cardiovasculares. RESUMEN DE LA INVENCION Esta invención proporciona compuestos de la fórmula (I) y (II) o sus esteres farmacéuticamente aceptables y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R es hidrógeno o halo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, o alquilo de Ci-6; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de d* ; R6 es hidrógeno, alquilo de C-i-12, alcoxi (Ci-6)alquilo de Ci-6, o alquilo de CM2 sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos que constan de cicloalquilo de C-3-8, arilo, heteroarilo y heterocíclico; R7 y R8 son hidrógeno o tomados juntos pueden formar una cadena de alquileno que tiene uno o dos átomos de carbono; R9 es alquilo de C1.6 o cicloalquilo de C3-e; R10 es alquilo de C1.6, o NR11R12; L es (CR11R12)n o NR11; M es, NR11 ó (CR1 R 2)n; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-ß; n es un número entero desde 0 a 5; y m es un número entero desde 0 a 2; estando dichos heterocíclico. arilo y heteroarilo sin sustituir o estando sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de halo y alquilo de Ci-6; con la condición de que cuando R9 es alquilo de Ci-6, L no es NR11. Estos compuestos poseen actividad de unión con receptores 5-HT4 y por tanto son útiles para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, dispepsia no ulcerosa, síndrome de intestino irritable o semejante, en los mamíferos, en especial los seres humanos. Esta invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende el compuesto anterior. 17B P02/2009
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