MXPA02012677A - Conector universal. - Google Patents

Abstract

Un conector adecuado para conexion de por lo menos tres tipos diferentes de contenedores para paquetes de administracion, de preferencia paquetes de administracion enteral, y tubos de alimentacion. Los contenedores contienen alimentacion nutricional para administracion de la misma a varios tipos de pacientes quienes requieren nutricion enteral. En un aspecto, el conector comprende tres segmentos diferentes: (a) un primer segmento para conectar contenedores que tienen bocas que tienen un diametro relativamente grande, tales como, por ejemplo, botellas de plastico y de vidrio que tienen bocas que tienen diametros de aproximadamente 40 mm; (b) un segundo segmento para conectar contenedores que tienen bocas que tienen un diametro relativamente intermedio, tales como, por ejemplo, botellas de tapon corona que tienen bocas que tienen diametros de aproximadamente 26 mm; y (c) un tercer segmento para conectar contenedores que tienen bocas que tienen diametros relativamente pequeños, tales como, por ejemplo, bolsas flexibles que tienen bocas que tienen diametros de aproximadamente 12.5 mm.

Description

USO DE ACIDO PAMOICO O UNO DE SUS DERIVADOS O UNO DE SUS ANÁLOGOS PARA LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARACTERIZADAS POR DEPÓSITOS DE AGREGADOS DE AMILOIDE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención que se describe en la presente se refiere al uso de ácido pamoico o uno de sus derivados, o uno de sus análogos, o una de las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por depósitos de agregados de amiloide. La presencia de depósitos de amiloide y de anormalidades en el citoesqueleto neuronal se encuentran entre las manifestaciones más marcadas de la enfermedad de Alzheimer (AD) . Estos dos eventos, los cuales afectan principalmente la corteza cerebral en una etapa temprana, aun cuando el cuadro patológico final de .la enfermedad implica el sistema nervioso central entero, constituyen una condición necesaria aunque no suficiente en sí para el comienzo de la enfermedad (Chen M. (1998) Frontiers in Bioscience 3a, 32- Ref 144179 En general, sin importar la proteína de la cual se forma, la sustancia amiloide tiene las características de estar compuesta de fibras que miden 7-8 nm de diámetro, de tener afinidad con el rojo Congo y no ser soluble en agua. En AD, las fibras de amiloide se acumulan externas a la célula, en los espacios intracelulares cerebrales y en la túnica media de las arteriolas corticales y meníngeas, lo cual origina la formación de tres anormalidades macroscópicas diferentes: las placas seniles y las placas difusas, las cuales difieren de acuerdo con la presencia o, de otra manera, de una anormalidad de los procesos neuronales alrededor del depósito de amiloide central, y angiopatía amiloide, la cual es una expresión de infiltración de fibras de amiloide en las paredes de las arterias, entre las fibras de músculo liso y la lámina elástica interna. Además de la formación de amiloide y filamentos helicoidales, se ha detectado una rarefacción sináptica muy seria en la corteza de los sujetos que padecen de AD. Aproximadamente 80%-90% de los contactos neuronalés son destruidos en la fase final de la enfermedad, y esta anormalidad es el verdadero concepto relativo patológico de la demencia. Al analizar la tendencia a la demencia, parecería cierto que el amiloide es la primera anormalidad fundamental de la enfermedad y que los filamentos helicoidales intraneuronales son una expresión intermedia de la condición adversa de las neuronas, las cuales pierden al final sus contactos sinápticos, con el efecto clínico resultante de un deterioro de las funciones mentales. La forma soluble de un tipo particular de ß amiloide, ßA?_42, considerado hasta ahora como tóxico solamente en su forma de agregado, está implicada en la pérdida progresiva de la memoria y funciones cognitivas de los pacientes de Alzheimer. ßA?_2, el cual se produce en la fase inicial de la enfermedad, suprime la actividad del piruvato dehidrogenasa que estimula la síntesis de ACh, provee el transporte de acetil-CoA, reduce la liberación del neurotransmisor, modifica las conexiones sinápticas y causa el déficit colinérgico responsable de la enfermedad (Hoshi M., Takashima A., Murayama M., Yasutake K., Yoshida N., Ishiguro K., Hoshino T., Imahori K. (1997) The Journal of Biological Chemistry 272:4, 2038-2041). Se sabe que varios colorantes se unen a fibras de amiloide en una manera específica y el más importante de éstos es el rojo Congo (CR) (Lorenzo A. y Yankner B.A, 1994 PNAS 91; 12243-12247) .

Este colorante causa un incremento en la birrefringencia de las fibras de amiloide y da origen a un dicroísmo circular característico que indica una interacción específica entre el colorante y el sustrato (las fibras) , lo que facilita la detección diagnóstica de amiloidosis en el tejido. La proteína ß-amiloide (ßA) se deriva de la acción proteolítica de varias enzimas específicas en el precursor de la proteína amiloide (ßAPP) (Vassar R. et al. 1999 Science 286; 735-740) . Los mecanismos por los cuales el fragmento ß-amiloide puede inducir efectos neurotóxicos son múltiples. En primer lugar, estudios inmunohistoquímicos han revelado la presencia, en placas seniles, de interleucinas inflamatorias (IL-1, IL-6) , factores • de complemento, otros factores inflamatorios e hidrolasas lisosomales. Se ha demostrado que la proteína ß-amiloide es capaz de estimular la síntesis y secreción de IL-1, IL-6 y IL-8 mediante células microgliales y, por consiguiente, de activar los mecanismos citotóxicos de inflamación aguda (Sabbagh M.N., Galasko D., Thal J.L. (1997) Alzheimer's Disease Review 3, 1-19).

Las enfermedades caracterizadas por depósitos de agregados de amiloide incluyen, además de la enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria asociada con amiloidosis ?de tipo holandés", amiloidosis asociada con inflamación crónica, amiloidosis asociada con mieloma múltiple y otras discrasias de las células linfoides B hemáticas, amiloidosis asociada con diabetes tipo II, amiloidosis asociada con enfermedades de prion tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler, kuru y la enfermedad ovina prurito lumbar (scrapie) . Sin embargo, en general el daño causado por ßA se puede resumir como : 1. anormalidades de amiloidogénesis; 2. incremento en la vulnerabilidad de las neuronas a exocitoxicidad; 3. incremento en la vulnerabilidad de las neuronas a daño hipoglicémico; 4. anormalidades de la homeostasis del calcio; 5. incremento en daño oxidativo; 6. activación de mecanismos inflamatorios; 7. activación de la microglia; 8. inducción de proteasas lisosomales; 9. anormalidades de fosforilación de la proteína tau; 10. inducción de apoptosis; 11. daño a las membranas. Desde un punto de vista estrictamente teórico, la reducción de daño inducido por ßA puede ser abordada mediante diferentes enfoques terapéuticos: 1. reducir la producción de ßA con el uso de inhibidores de secretasa para alterar el metabolismo de APP (con el incremento de a o reducción de ß y ? secretasas) ; 2. prevenir o bloquear la agregación de ßA; 3. incrementar la depuración de ßA; 4. bloquear los efectos neurotóxicos de ßA mediante la restauración de la homeostasis del calcio; 5. prevenir la toxicidad producida por radicales libres; 6. prevenir la exocitoxicidad; 7. reducir el daño causado por la respuesta inflamatoria; 8. corregir el equilibrio de cobre-zinc alterado; 9. inhibir la apoptosis neuronal; (Sabbagh M.N., Galasko D., Thal J.L. (1997) Alzheimer's Disease Review 3, 1-19). A la fecha, no existe una terapia específica capaz de prevenir, retardar o detener el proceso amiloidogénico que es la base de la enfermedad de Alzheimer. De hecho, las terapias utilizadas actualmente para el tratamiento de esta enfermedad son exclusivamente sintomáticas y, aunque actúan en diferentes aspectos, interfieren fundamentalmente sólo con los mecanismos de neurotransmisores que regulan el aprendizaje y la memoria. Entre las moléculas utilizadas más comúnmente figuran los inhibidores de acetilcolinesterasa reversibles tales como tacrina, donezepil y rivastigmina. Más aún, en la actualidad los únicos instrumentos de diagnóstico disponibles para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer son exámenes de la conducta y registros clínicos, mientras que los procedimientos radiográficos y centellográficos son aún incapaces de distinguir con precisión entre formas de degeneración tipo Alzheimer y otros fenómenos degenerativos, la razón precisa de esto es la falta de trazados adecuados. Las dificultades encontradas en el manejo de la enfermedad de Alzheimer, su gravedad y la dificultad para diagnosticarla hacen deseable no sólo identificar nuevos fármacos capaces de curar la enfermedad o de retardar su curso, sino también descubrir compuestos para ser usados en procedimientos radiográficos o centellográficos para su diagnóstico. Por lo tanto, resulta sorprendente que el ácido pamoico, o uno de sus derivados, o uno de sus análogos, o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o derivados del ácido descritos y conocidos en la literatura han demostrado ser fármacos potencialmente efectivos en el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y de enfermedades caracterizadas por depósitos de agregados de amiloide . En el contexto de este descubrimiento, se han encontrado nuevos derivados de ácido pamoico, que se describen más adelante, los cuales son potencialmente efectivos en el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas y que han demostrado ser agentes útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por depósitos de agregados de amiloide. De hecho, tales derivados de ácido pamoico con la fórmula general (I) (I) en la cual : Rl = R5 = -COOCH2C6H5 R2 = R4 = -OH R3 -CH2 10 Rl = R5 = -COOCH(CH3) R2 = R4 = -OH R3 -CH- Rl = R5 = -COOC2H5 R2 = R4= -OH 15 R3 = -CH2- Rl = R5 = -COOC6Ha? R2 = R4= -OH R3 = -CH2- Rl = R5 = -COOCH3 20 R2 = R4 = -OH R3 = -CH2- Rl = R5 = -C00C(CH3) R2 = R4 = -OH R3 = -CH2- se describen en la patente No. ES 432416 y para estos compuestos no se describe o reclama uso; 7 Rl = R5 = -C0NHCsH5 R2 = R4 = -OH R3 = -CH2- se describe en la Patente No. JP 7138347, como un agente útil para la preparación de fibras de nylon; 8 Rl = R5 = -CONH-CH(CH(CH3)2)-COOH R2 = 4 = -OH R3 = -CH- se describe en Reetz, Manfred T. et al; Chem. Commun, (Cambridge) (1998), (19), 2075-2076 como un inhibidor de proteasa del VIH-l; 9 Rl = R5 = -COOH R2 = R4 = -OCOCH3 R3 = -CH2- se describe en Poupelin, Jean Pierre; Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1978), 13(4), 38.1-5, como un agente con actividad antiinflamatoria; 10 Rl = R5 = -COOH R2 = R4 = -OCOCH2CH3 R3 = -CH- se describe en la Patente No. DE 1945254, la cual menciona que las sales de este compuesto con estreptomicina hace su efecto más duradero como un agente para el tratamiento de la tuberculosis; 11 Rl = R5 = -H R2 = R4 = -OCOCdH5 R3 = -CH2- 12 Rl = R5 = -H se describen en Dorogov, M.V. ; Khim. Khim. Tekhnol. (1996), 39 (4-5), 170-172; no se indica uso para ellos; 13 Rl = R5 = -H R2 = R4 = -OCOCH=CH2 R3 = -CH2- se describe en Kielkiewicz, Jedrzej, et al.; Polimery (Warsaw) (1984), 29 (6), 216-19; no se indica uso para éste; 14 Rl = R5 = -H R2 = R4 = -OH R3 = -CEb- este compuesto es 1, 1 !-metilen-di (2-naftol) , el cual se describe en US 4,147,806 como un medicamento antiinflamatorio y analgésico. 15 Rl - R5 = -COOH R2 = R4 = -OH este compuesto es ácido pamoico; se describe como un agente útil como un contraión en fármacos usados como agentes antihelmínticos (pamoato de pirantel) o en el tratamiento del cáncer (pamoato de octreotide) . Por lo tanto, el objeto de la invención que se describe en la presente es el uso de ácido pamoico, o uno de sus derivados, o uno de sus análogos, o una de las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, con la fórmula general (i) (I) en la cual Rl y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son C00R6, C0NHR6, S02R6, S02NHR6, SO3R6, 0R6, C0R6, NHR6, R6; en la cual R6 es H o una cadena de alquilo recta o ramificada, saturada o insaturada, con 1 a 5 átomos de carbono, o fenilo, sustituido por R7; en la cual: R7 es OH, COOH, S03H, NR8R9, en la cual: R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono; R2 y R4, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, OH, NHR6, OCO-R10-NR8R9, en la cual RIO es una cadena de alquilo recta o ramificada, saturada o insaturada con 1 a 5 átomos de carbono; R3 es -[CH2]n-, -CH2-0-, -CH(Rll)-, en el cual n es un entero de 1 a 4, Rll es un alquilo recto o ramificado con 1 a 5 átomos de carbono, sustituido por un grupo amino, alquilamino C1-C5, dialquilamino C1-C5, OH, alquiloxi C1-C5; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por depósitos de agregados de amiloide. Entre los compuestos de fórmula (I) , el preferido es ácido pamoico, y en particular, pamoato de sodio. Otro 'objeto de la invención que se describe en la presente es el uso de los compuestos de fórmula (I) antes mencionados para la preparación de un equipo de diagnóstico para el diagnóstico de enfermedades caracterizadas por depósitos de agregados de amiloide. De hecho, los compuestos de acuerdo con la invención que se describe en la presente pueden contener en su estructura molecular átomos de elementos usados comúnmente en procedimientos de diagnóstico por imágenes. Por ejemplo, isótopos radioactivos de carbono, . hidrógeno, nitrógeno, oxígeno, yodo e indio se pueden introducir en su estructura molecular. Más precisamente, el compuesto de fórmula (I) puede tener por lo menos uno de los elementos, carbono, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno de su propia estructura molecular sustituido por un isótopo radioactivo correspondiente; o llevará por lo menos un átomo de yodo radioactivo; o está en forma de un complejo con indio radioactivo. Tales isótopos son útiles para técnicas tales como PET (Tomografía por emisión de positrones - TEP) , SPECT (Tomografía computarizada de emisión de un solo fotón) y centellografía plana. De manera alternativa, los compuestos de acuerdo con la invención, ya sea que contengan o no isótopos radioactivos o átomos de elementos útiles tales como sustancias radioopacas (por ejemplo, yodo), se pueden usar como agentes formadores de complejos para elementos usados comúnmente en técnicas de diagnóstico por imágenes, tales como, por ejemplo, gadolinio (RMN) y tecnecio (técnicas de centellografía) . Sobre la base de esta aplicación diagnóstica, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también para la prevención de las enfermedades antes indicadas. Otro objeto de la invención que se describe en la presente son compuestos nuevos con la fórmula general (I)

Claims (1)

1. (i) en la cual: Rl y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son C00R6, C0NHR6, S02R6, SO2NHR6, S03R6, 0R6, C0R6, NHR6, R6; en la cual : R6 es H o una cadena de alquilo recta o ramificada, saturada o insaturada con 1 a 5 átomos de carbono, o fenilo, sustituido por R7; en la cual: R7 es OH, COOH, S03H, NR8R9, en la cual : R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono; R2 y R4, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, OH, NHR6, OCO-R10-NR8R9, en la cual: RIO es una cadena de alquilo recta o ramificada, saturada o insaturada con 1 a 5 átomos de carbono; R3 es -[CH2]n-, -CH2-0-, -CH(Rll)-, en el cual n es un entero de 1 a 4, Rll es un alquilo recto o ramificado con 1 a 5 átomos de carbono, sustituido por un grupo' amino, alquilamino C1-C5, dialquilamino C1-C5, OH, alquiloxi C1-C5; siempre que los sustituyentes Rl, R2, R3, R4 y R5 no sean: 1 Rl = R5 = -COOCH2CdH5 R2 = R4 = -OH R3 = -CH2- 2 Rl = R5 = -COOCH(CH3)2 R2 = R4 = -OH R3 = -CH2- 3 Rl = R5 = -COOC2H5 R2 = R4 = -OH 5 R3 = -CH2- 4 Rl = R5 = -COOCeHu R2 = R4 = -OH R3 = -CH£- 5 Rl = R5 = -COOCH3 10 R2 = R4 = -OH R3 = -CHr- 6 Rl = R5 = -COOC(CH3; R2 = R4 = -OH R3 = -CH;-15 7 Rl = R5 = -CONHC6H5 R2 = R4 = -OH R3 = -CH2- 11 Rl = R5 = -H 20 R3 = -CH2- 12 Rl = R5 = -H