MXPA02011629A - Formulaciones estables, liquidas y solidas. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas estables que contienen antihistaminas no sedantes y un descongestionante nasal como sulfato de pseudoefedrina y por lo menos un vehiculo aceptable para uso farmaceutico y composiciones farmaceuticas estables que contienen antihistaminas no sedantes como loratadina, descongestionantes nasales como pseudoefedrina, y un expectorante como abroxol y, por lo menos, un vehiculo aceptable para uso farmaceutico, que sean estables a la degradacion fisica y quimica y a la contaminacion por microbios.

Description

FORMULACIONES ESTABLES. LIQUIDAS Y SOLIDAS ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables, líquidas y sólidas que contiene loratadina y un descongestionante nasal y, que en forma opcional, contienen un expectorante, y su uso en el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias con tos y/o congestión nasal. La loratadina es un antihistamínico no sedante de actuación prolongada con la recepción periférica selectiva de histaminas H1 aprobada para el tratamiento de los síntomas de reacción alérgica, por ejemplo, el alivio de los síntomas nasales y no nasales asociados con la rinitis alérgica estacional o para el tratamiento de urticaria idiopática crónica en pacientes humanos. Los descongestionantes nasales como la fenilpropanolamina, la pseudoefedrina y sus sales aceptables para uso farmacéutico como el cloruro de hidrógeno o sales de adición acida de sulfato de hidrógeno son útiles para el tratamiento de síntomas asociados con las condiciones alérgicas como la rinitis alérgica estacional o la rinitis alérgica perenne, como también de los síntomas asociados con el resfrío común, incluyendo la congestión nasal.

Los expectorantes mucolíticos son conocidos en el arte desde hace cierto tiempo. Véase Ambroxol, que se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3.536.712. A pesar de ser útiles, ni los antihistamínicos no sedantes ni los descongestionantes nasales ni los expectorantes, en y por si mismos, son capaces de tratar en forma efectiva la cantidad de síntomas que pueden asociarse con enfermedades del tracto respiratorio, como la bronquitis, el bronco-espasmo, la rinitis alérgica estacional, la rinitis alérgica perenne, los resfríos comunes, la sinusitis y los síntomas concomitantes asociados con el asma alérgico. Los síntomas de dichas enfermedades pueden incluir estornudos, picazón en la nariz, congestión nasal, enrojecimiento de los ojos, lagrimeo, picazón de las orejas o del paladar, y toses productivas y no productivas. Sería altamente deseable suministrar una formulación de estas drogas individuales conocidas que intensifique su eficacia individual y mejore su eficacia general. Las formulaciones de jarabes se utilizan comúnmente para la administración de las drogas, en particular en caso que se considere que las drogas se aplicarán a pacientes pediátricos. Se ha descubierto que las formulaciones de jarabe con loratadina son inestables tanto a nivel químico como físico y muestran una proliferación de agentes microbianos, como moho, levaduras y bacteria.

Se desearía suministrar composiciones farmacéuticas sólidas y líquidas que contienen loratadina y un descongestivo nasal y, que en forma opcional, contengan un expectorante que sea estable a nivel químico y físico y resistente a la contaminación por microbios. También se desearía suministrar composiciones farmacéuticas líquidas que contienen loratadina y un descongestionante nasal y, en forma opcional, que contiene un expectorante que no contenga azúcar, por ejemplo, glucosa o sacarosa, y etanol, y así, resulte apropiado para uso pediátrico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención suministra composiciones farmacéuticas líquidas que son estables tanto a nivel químico como físico y están protegidas de la contaminación por microbios luego de almacenarlas a temperatura ambiente hasta por 36 meses. Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención son apropiadas para uso pediátrico. La presente invención suministra una composición farmacéutica estable que comprende una cantidad efectiva de loratadina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de un descongestionante nasal o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, y en forma opcional, una cantidad efectiva de un expectorante o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y por lo menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En una modalidad preferida, la presente invención suministra una composición farmacéutica líquidal estable, que comprende una cantidad efectiva de loratadina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de un descongestionante nasal o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y por lo menos un vehículo líquido aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad preferida, la presente invención suministra, además, una composición farmacéutica líquida, estable, que comprende una cantidad efectiva de loratadina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de pseudoefedrina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y por lo menos un vehículo líquido aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad preferida, la presente invención suministra una composición farmacéutica líquida, estable, que comprende una cantidad efectiva de loratadina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de fenilpropanolamina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y por lo menos un vehículo líquido aceptable para uso farmacéutico, y una combinación de (1) un edulcorante, (2) por lo menos un solvente aceptable para uso farmacéutico, y (3) una cantidad de un sistema de solución reguladora para mantener el pH como suficiente en el rango de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 5.0.

La presente invención suministra una composición farmacéutica líquida, estable, que comprende: Ingrediente ma/ml Loratadina 0.50 Sulfato de pseudoefedrida 6.00 Glicerina 200.00 Propilenglicol 350.00 Solución de sorbitol al 70% 225.00 Sacarina de sodio 0.40 Saborizante de durazno No. 609 2.50 Acido cítrico, anhídrido 0.64 Citrato de sodio 0.02 Agua purificada es. Para formar 1.00 ? La presente invención suministra una composición farmacéutica líquida, estable, que comprende: Ingrediente mg/ml Loratadina 0.50 Sulfato de pseudoefedrida 6.00 Glicerina 200.00 Propilenglicol 350.00 Solución de sorbitol al 70% 225.00 Sacarina de sodio 0.40 Saborizante de durazno No. 609 2.50 Acido cítrico, anhídrido 0.64 Citrato de sodio 0.02 Agua purificada es. Para formar 1.00 ml Las composiciones farmacéuticas líquidas, estables, de la presente invención, como la composición farmacéutica líquida que se mencionó con anterioridad, son útiles para el alivio de los síntomas asociados con la congestión del pasaje de las vías aéreas superiores, que se asocian con trastornos como la rinitis alérgica perenne y estacional y para el alivio asociado con las infecciones respiratorias superiores como el resfrío común, incluyendo la congestión nasal.

En otra modalidad preferida, la presente invención suministra una composición farmacéutica estable que comprende una cantidad efectiva de loratadina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de descongestionante nasal o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de un expectorante o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y por lo menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad preferida, la presente invención suministra una composición farmacéutica estable, oral, en comprimidos, que comprende: Nombre de los Ingredientes Concentración Fundamento % Variación (mg/comprimido) Loratadina 5.00 Activo Clorhidrato de ambroxol 30.00 Activo Sulfato de pseudoefedrina 60.00 Activo Anhídrido de lactosa 84.75 Relleno ±20 Almidón de maíz 12.00 Desintegrante ±20 Celulosa microcristalina 16.75 Desintegrante ±10 Dióxido de silicio coloidal 0.75 Deslizante ±10 Estearato de magnesio 0.75 Lubricante ± 10 Peso de comprimido 210.00 mg Los comprimidos orales mencionados anteriormente son apropiados para administrar dos veces por día.

En otra modalidad preferida, la presente invención suministra una composición farmacéutica líquida estable de administración oral, que comprende: Nombre de los Ingredientes Concentración Fundamento % Variación (mg/comprimido) Loratadina 1.00 Activo Clorhidrato de Ambroxol 6.00 Activo Sulfato de pseudoefedrina 12.00 Activo Acido cítrico 0.40 Sol. Reguladora ±10 Glicerina 150.00 Solvente ±20 Propilenglicol 200.00 Solvente ±20 Sacarina de sodio 0.40 Edulcorante ±10 Solución de sorbitol 70% 450.00 Solvente ±20 Sabor 2.50 Sabor ±10 Agua purificada es. Solvente ±20 Para formar 1 1..0000 mmll El sabor preferido es el sabor a durazno No. 609, aunque se pueden utilizar también otros sabores aceptables para uso farmacéutico. La solución oral que se describió anteriormente es apropiada para administrar dos veces por día.

En otra modalidad de la invención, la presente invención suministra una composición farmacéutica oral, estable, en comprimidos, que comprende: Nombre de los Ingredientes Concentración Fundamento % V ariació (mg/comprimido) Loratadina 3.33 Activo Clorhidrato de Ambroxol 30.00 Activo Sulfato de pseudoefedrina 60.00 Activo Lactosa anhídrida 76.42 Relleno ±20 Almidón de maíz 12.00 Desintegrante ±20 Celulosa microcristalina 16.75 Desintegrante ±10 Dióxido de silicio coloidal 0.75 Deslizante ±10 Estearato de magnesio 0.75 Lubricante ±10 Peso del comprimido 200.00mg Los comprimidos orales que se presentaron en el cuadro anterior son apropiados para administrar tres veces por día En una modalidad preferida, la presente invención suministra una composición farmacéutica líquida, oral, estable, que comprende: Nombre de los ingredientes Concentración Fundamento % \ /ariaci (mg/comprimido) Loratadina 0.66 Activo Clorhidrato de Ambroxol 6.00 Activo Sulfato de pseudoefedrina 8.00 Activo Acido cítrico 0.40 Sol. Reguladora ±10 Glicerina 150.00 Solvente ±20 Propilenglicol 200.00 Solvente ±20 Sacarina de sodio 0.40 Edulcorante ±10 Solución de sorbitol 70% 448.00 Solvente ±20 Sabor 2.50 Sabor ±10 Agua purificada es. Solvente ±20 Para formar 1.00 ml La solución anterior es apropiada para administrar tres veces por día.

El sabor preferido es el sabor a durazno No 609, aunque se pueden utilizar también otros sabores aceptables para uso farmacéutico.

De esta forma, la presente invención suministra una nueva combinación de tres vías de un antihistamínico no sedante de liberación lenta como loratadina, y un expectorante y un agente mucolítico como ambroxol, y un descongestionante nasal como la pseudoefedrina en preparaciones farmacéuticas nuevas, líquidas y en comprimidos. Estas nuevas combinaciones de tres vías se indican principalmente para la liberación sintomática de las condiciones alérgicas respiratorios asociadas con la tos no productiva, la congestión nasal y la presencia de mucosidad en el tracto respiratorio. Estas composiciones farmacéuticas de tres vías de la presente invención también se indican en el tratamiento de aquellos pacientes que muestran condiciones bronco-pulmonares de origen alérgico, u otra etiología asociada con la tos, en las cuales se aumenta la viscosidad y la adherencia de la mucosidad, con lo que se obstruye la permeabilidad de las vías aéreas. Las indicaciones principales incluyen, aunque no se limitan a estas, rinitis alérgica asociada con tos y congestión nasal, como también bronquitis aguda, crónica, espasmódica y asmática; asma bronquial; bronquiectasia; sinusitis; otitis media; neumonía, bronco-neumonía; atelectasia por obstrucción mucosa; traqueotomía y como agente pre- y post profiláctico, en especial en pacientes de edad en los cuales se sospecha de una condición alérgica. La presente invención suministra el uso de loratadina y un descongestionante nasal para la preparación de una composición farmacéutica líquida para el tratamiento de los síntomas asociados con reacciones alérgicas en los humanos. La presente invención suministra el uso de loratadina y un descongestionante nasal para la preparación de una composición farmacéutica líquida para el tratamiento de los síntomas asociados con rinitis alérgica y el resfrío común en un humano.

La presente invención suministra el uso de loratadina y un descongestionante nasal para la preparación de una composición farmacéutica líquida para el tratamiento de los síntomas asociados con rinitis alérgica y el resfrío común, incluyendo la congestión nasal, los estornudos, la rinorrea, el prurito, y el lagrimeo, en un ser humano. La presente invención suministra el uso de un antihistamínico no sedante en combinación con un expectorante y un descongestionante nasal para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones respiratorias, alérgicas e inflamatorias, con tos, congestión nasal y la presencia de mucosidad en el tracto respiratorio, que comprende una cantidad efectiva de un antihistamínico no sedante en combinación con una cantidad efectiva de un expectorante, y una cantidad efectiva de un descongestionante nasal. EJ descongestionante nasal es, con preferencia, pseudoefedrina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico. La composición farmacéutica líquida de dos a tres vías de la presente invención es estable a contaminación por microbios durante períodos de, por lo menos, 4 meses, con preferencia, hasta 36 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (25°C). La composición farmacéutica líquida de dos a tres vías de la presente invención es estable a la degradación física y química de los ingredientes activos durante períodos de, por lo menos, 4 meses, con preferencia, hasta 36 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (25°C). La composición farmacéutica líquida de dos a tres vías de la presente invención es estable a contaminación por microbios y a la degradación física y química de los ingredientes activos durante períodos de, por lo menos, 4 meses, con preferencia, hasta 36 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (25°C). En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención sustancialmente no contienen azúcar, por ejemplo, glucosa o sacarosa, y etanol, y así, son apropiadas para uso pediátrico. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Hemos descubierto composiciones farmacéuticas liquidas que contienen loratadina y un descongestionante nasal, con preferencia, pseudoefedrina con mayor preferencia sulfato de pseudoefedrina, como ingredientes activos, que son estables a la contaminación por microbios, entre las que se incluye, aunque no se limitan a estas, la contaminación bacteriana, la degradación física y química de los ingredientes activos, durante períodos de, por lo menos, 4 meses, con preferencia, hasta 36 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (25°C). Como se observa en el Cuadro 1, la composición farmacéutica líquida preferida del Ejemplo 1 mantuvo un pH estable en el orden de 3.3 a 4.3, y no hubo un cambio mayor al 3% en peso en las cantidades originales de loratadina y sulfato de pseudoefedrina luego de almacenarla a temperatura ambiente durante, por lo menos, 4 meses, y hasta 36 meses. Se espera un comportamiento similar para las composiciones líquidas y sólidas que contienen loratadina, un descongestionante nasal, como pseudoefedrina, y un agente mucolítico como ambroxol. Además, no hubo cambio en el aspecto físico y el color de las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención. La prueba de Efectividad como Conservante Antimicrobiano ("APE") realizado en las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, como en el Ejemplo 1 (Véase Cuadro) demostró que la composición no presentaba contaminación por microbios luego de su almacenamiento a temperatura ambiente durante, por lo menos, 4 meses y hasta 36 meses. Los descongestionantes nasales útiles en la presente invención incluyen la pseudoefedrina y la fenilpropanolamina como descongestionante nasal y sus sales aceptables para uso farmacéutico, en especial el cloruro de hidrógeno y las sales de adición acida de sulfato de sodio. Se prefiere el uso de sulfato de pseudoefedrina. Los edulcorantes normalmente apropiados incluyen azúcar, por ejemplo, glucosa, como también edulcorantes artificiales como sacarina, por ejemplo, sacarina de sodio, sorbitol, aspartamo, ciclamato de sodio, y sus mezclas. Con preferencia, se utiliza una combinación de dos edulcorantes artificiales; con mayor preferencia, se utiliza una combinación de sacarina de sodio y sorbitol. El sorbitol es, normalmente, una solución acuosa al 70% en peso de sorbitol en agua purificada. En las modalidades preferidas, las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención sustañcialmentQ no contienen azúcar, por ejemplo, glucosa o sacarosa, y etanol, y así, son apropiadas para uso pediátrico. El término "sustancialmente no contienen azúcar y etanol", según se utiliza aquí, significa que las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen menos del 1%, con mayor preferencia menos del 0.5%, y aún con mayor preferencia contienen menos del 0.1% en peso de azúcar, por ejemplo, glucosa o sacarosa, y de etanol, y así, son apropiadas para uso pediátrico. Los agentes saborizantes normalmente apropiados incluyen aquellos agentes saborizantes aprobados para uso en los agentes farmacéuticos dulces, alimentos, caramelos y bebidas. Estos agentes saborizantes imparten sabor como uva, cereza, cítricos, durazno, frutilla, goma de mascar, menta y muchos otros. Los solventes aceptables para uso farmacéutico normalmente preferidos incluyen los alcoholes y glicoles, en especial propilenglicol, etanol y giicerina. Las composiciones farmacéuticas liquidas indicadas para uso pediátrico no deben contener en forma sustancial, y en forma preferida, no deben contener, etanol. Se prefiere el uso de una combinación de propilenglicol y glicerina. Los sistemas reguladores de pH normalmente apropiados incluyen aquellos capaces de mantener un pH en el rango de 2.5 a 5.0, con preferencia aproximadamente 2.9 a 4.3, con mayor preferencia 3.3 a 5.3. Los sistemas reguladores de pH preferidos incluyen ácido citricol citrato de sodio; y ácido acético/acetato de sodio. Se prefiere el uso de citrato de sodio/ácido cítrico como sistema regulador de pH. Normalmente, el vehículo líquido aceptable para uso farmacéutico es agua purificada. Aunque no se desea poner un límite por medio de cualquier tratamiento, creemos que la combinación única de glicerina, propilenglicol, sorbitol y sistema redulador de pH de citrato de sodiol ácido cítrico suministra estabilidad química y física para las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención y suministran las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención con protección antimicrobiana efectiva contra la contaminación por microbios durante períodos de, por lo menos 4 meses y hasta de 36 meses cuando se las almacena a temperatura ambiente. (Véase el Cuadro 1). Este resultado particularmente sofrendente e inesperado se logra sin el uso de conservantes estándar como benzoato de sodio.

La presente invención suministra nuevas formulaciones farmacéuticas, que contienen una combinación de un antihistamínico no sedante y un expectorante o contienen una combinación de un antihistamínico no sedante, un expectorante y un descongestionante nasal. Las formulaciones de la invención son útiles en la prevención y/o el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias de la piel o los pasajes de las vías aéreas con tos. Las formulaciones son útiles para un amplio rango de edades de los pacientes; Las modalidades específicas suministradas aquí incluyen una forma de comprimidos para administrar a humanos de 12 años en adelante, y una solución pediátrica para humanos de entre 6-12 años. Además, la invención suministra métodos para el tratamiento y/o la prevención de condiciones alérgicas e inflamatorias con tos relacionada en humanos que necesiten dicho tratamiento y/o prevención, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un antihistamínico no sedante en combinación con un expectorante. La frase "condiciones alérgicas e inflamatorias de la piel o los pasajes de las vías aéreas", según se utiliza aquí, se refiere a aquellas condiciones alérgicas e inflamatorias y síntomas encontrados en la piel y en los pasajes superior e inferior de las vías aéreas de la nariz a los pulmones. Las condiciones alérgicas e inflamatorias y síntomas de la piel y en los pasajes superior e inferior de las vías aéreas incluyen la rinitis alérgica estacional y perenne, la rinitis alérgica asociada con tos; la rinitis no alérgica, el asma, incluyendo el asma alérgico y no alérgico, sinusitis, resfríos, condiciones bronco-pulmonares de origen alérgico asociadas con la tos, en las cuales se aumenta la viscosidad y la adherencia de ia mucosa, por lo que se obstruye la permeabilidad de las vías aéreas, bronquitis aguda, crónica, espasmódica y asmática, asma bronquial, bronquiectasia, sinusitis, otitis media; neumonía; bronconeumonía; atelectasia por obstrucción de la mucosa, y dermatitis, en especial dermatitis alérgica y atópica, y urticaria y dermografismo sintomático, como también retinopatía, y enfermedades de las venas pequeñas, asociadas con la diabetes mellitus. El término "un ser humano de 6-12 años", según se utiliza aquí, se refiere a un sujeto pediátrico hombre o mujer de 6 años de edad a 12 años de edad. El término "un ser humano de 12 años en adelante", según se utiliza aquí, se refiere a un sujeto pediátrico hombre o mujer de más de 12 años o menos de 18 años y adultos de 18 años en adelante. Aunque las modalidades preferidas de la presente invención comprenden el tratamiento con loratadina y Ambroxol (Véase los Ejemplos 1 y 2), se pueden aplicar de igual modo otros antihistamínicos y expectorantes en las composiciones y los métodos que se describen aquí. A continuación se encuentran listas no inclusivas de antihistamínicos representativos y expectorantes que pueden utilizarse en la presente invención.

I. Antihistamínicos La loratadina es un antihistamínico no sedante cuyo nombre técnico es 11- (4-piper¡d¡liden)-5H-benzo-[5,6]-ciclohepta-[1 ,2-b3-piridina. El compuesto se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4.282.233. La loratadina es una potente droga antihistamínica y tricíclica con actividad antagonística selectiva de los receptores periféricos H.,. La cantidad de loratadina que puede emplearse en una forma unitaria (es decir, única) de aplicación de la dosis de las composiciones de la invención pueden variar de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 15.0 mg, también de 2.5 mg a aproximadamente 10.0 mg, con preferencia de aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 10.0 mg. La desloratadina es un antagonista de histamina no sedante de acción prolongada con potente actividad antagonística selectiva del receptor H1 periférico. Luego de la administración oral, la loratadina se metaboliza de un modo rápido en descarboetoxiloratadina o desloratadina, un metabolito farmacológicamente activo. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.659.716, 5.595.997 y 4.804.666 describen métodos para realizar desloratadina, composiciones farmacéuticas que la contienen y métodos para su uso en el tratamiento de diferentes estados de la enfermedad en mamíferos. La cantidad de desloratadina que puede emplearse en una forma unitaria (es decir, única) de aplicación de la dosis de las presentes composiciones puede variar de aproximadamente 0.75 mg a aproximadamente 7.5 mg, y también de aproximadamente 1.25 mg a aproximadamente 5.0 mg, con preferencia de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 5.0 mg. La descarboetoxiloratadina (DCL) es una antihistamina no sedante, cuyo nombre técnico es 8-cloro-6, 11 -dihidro-11 -(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6j- ciclohepta[1 ,2]piridina. Este compuesto se describe en Quercia, y sus colaboradores., Hosp. Formul., 28:137-53 (1993), en la Patente de los Estados Unidos No. 4.659.716 y en la WO 96/20708. La DCL es un antagonista de la proteína receptora de la histamina H-1. Los receptores de H-1 son aquellos que median la respuesta antagonizada por las antihistaminas convencionales. Los receptores H-1 se encuentran presentes, por ejemplo, en el íleo, la piel, y el músculo liso bronquial del hombre y otros mamíferos. La cantidad de DCL que puede emplearse en una forma unitaria (es decir, única) de aplicación de la dosis de las presentes composiciones puede variar de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 20 mg, también de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, con preferencia, aproximadamente 5 mg o 7.5 mg. La fexofenadina (MDL 16,455A) es una antihistamina no sedante, cuyo nombre técnico es ácido 4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxi-diifenilmetil)-1 -piperidinil)butirj-a,a-dimetil-bencenacético. Con preferencia, la sal aceptable para uso farmacéutico es el clorhidrato, también conocido como clorhidrato de fexofenadina. La cantidad de fexofenadina que puede emplearse en una forma unitaria de aplicación de la dosis de la presente invención puede variar de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 mg, también de aproximadamente 60 a aproximadamente 180 miligramos, también aproximadamente 120 miligramos.

II. Expectorantes Ambroxol es un metabolito de bromhexina, identificado en forma química como clorhidrato de trans-4(2-amino-3,5-dibromobencil, amina)ciclohexano, que se ha utilizado ampliamente durante más de dos décadas como agente expectorante o factor de agente tensoactivo estimulante pulmonar. El compuesto se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3.536.712. La cantidad de ambroxol que puede emplearse en una forma unitaria de aplicación de la dosis puede variar de aproximadamente 30.0 a aproximadamente 60.0 mg, con preferencia, aproximadamente 60.0 mg. La guaiafenesina es un expectorante, cuyo nombre técnico es 3-(2-metoxifenoxi)-1 ,2-propandiol El compuesto se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4.390.732. La cantidad de guaiafenesina que puede emplearse en una forma unitaria de aplicación de la dosis puede variar de aproximadamente 300.0 a aproximadamente 1,200.0 mg, con preferencia aproximadamente 1 ,200.0 mg El hidrato de tefina es un expectorante cuyo nombre técnico es 4-hidroxi-a,a,4-trimetilciclohexano-metanol. La cantidad de hidrato de tefina que puede emplearse en una forma unitaria de aplicación de la dosis puede variar de aproximadamente 85.0 a aproximadamente 680.0 miligramos. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en esta invención, los diluyentes inertes, aceptables para uso farmacéutico, los excipientes y vehículos pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen los polvos, los comprimidos, ios granulos dispersables, las cápsulas (ya sea de relleno sólido, de relleno semisólido, o de relleno líquido), los sacos y los supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden comprenderse de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, o lactosa. Los comprimidos, polvos, sacos y cápsulas pueden utilizarse como formas comerciales de aplicación de la dosis apropiadas para administración oral. Algunos ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y los métodos de fabricación para las diferentes composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va. edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Más aún, cuando se desea, o se necesita, se pueden incoforar en la mezcla, además, aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes apropiados. Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, propilenglicol y ceras. Entre los lubricantes que pueden mencionarse para utilizar en estas formas de dosificación se encuentran los estearatos metálicos, talco, polvo de almidón, ácido esteárico, diferentes grados de polietilenglicol, y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. Los agentes edulcorantes y saborizantes y los conservantes también pueden incluirse cuando sea apropiado. En forma adicional, las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de liberación prolongada para suministrar la tasa de liberación controlada de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos. Las formas de dosificación apropiadas para liberación prolongada incluyen los comprimidos en capas que contienen capas de diferentes tasas de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y con forma de comprimido o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones de forma líquida incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse las soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o el agregado de edulcorantes y suavizantes para las soluciones orales, las suspensiones y las emulsiones. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden encontrarse en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que deben convertirse, apenas antes de su uso, en preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito que son convencionales en el arte para este fin. Con preferencia, el compuesto se administra en forma oral. Con preferencia, la composición farmacéutica es una forma unitaria de aplicación de la dosis. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias con un tamaño apropiado que contienen las cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.

La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1.000 mg, con preferencia de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 750 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 750 mg y con mayor preferencia de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 250 mg de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que se trata. La determinación del régimen de dosis apropiado para una situación en particular se encuentra dentro de la experiencia en el arte. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención se regulará de acuerdo con el criterio del médico que atienda al paciente tras considerar factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente, como también la severidad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosis diaria recomendada para administración oral puede variar de aproximadamente 5.0 a 10.0 mg/día de loratadina y 30 a 60.0 mg/día de ambroxol, en dos a cuatro dosis divididas. Forma de aplicación de la dosis - antihistamina no sedante y expectorante formulados en un sistema de liberación, es decir, comprimido, cápsula, gel oral, polvo para constitución o suspensión en asociación con ingredientes inactivos. Cápsula - se refiere a un contenedor o recinto especial hecho de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos, o gelatinas desnaturalizadas o almidón para sostener o contener composiciones que comprenden antihistamina no sedante y un expectorante. Las cápsulas duras se realizan normalmente con mezclas de gelatinas de piel de cerdo y hueso de resistencia de gel elevada.

La cápsula en sí misma puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes de opacidad, plastificadores y conservadores. Comprimido - se refiere a una forma sólida, comprimida o moldeada, de aplicación de la dosis que contiene los ingredientes activos con diluyentes apropiados. El comprimido puede prepararse por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación húmeda, granulación seca o por compactación. Geles orales - se refiere a una antihistamina no sedante y un expectorante dispersos o solubilizados en una matriz semisólida hidrofílica. Polvos para constitución - se refiere a mezclas de polvos que contienen los ingredientes activos y diluyentes apropiados que pueden suspenderse en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que usualmente conforman la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes apropiados incluyen azúcares como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados del trigo, el maíz, el arroz y la papa; y las celulosas como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 900/9 en peso de la composición total, con preferencia de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, con mayor preferencia de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, aún con mayor preferencia de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%. Desintegradores - se refiere a materiales agregados a la composición para ayudar a romper (desintegrar) y liberar los medicamentos. Los desintegradores apropiados incluyen los almidones; almidones modificados "solubles en agua fría» como almidón de carboximetilo sódico; gomas naturales y sintéticas como frijol de acacia, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de la celulosa, como metilcelulosa, y carboximetilcelulosa sódica; las celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrelazadas como croscarmelosa de sodio; los alginatos como ácido algínico y alginato de sodio; las arcillas, como las bentonitas; y mezclas efervescentes, como povidonas entrelazadas. La cantidad de desintegrador en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, con mayor preferencia de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso. Aglutinantes - se refiere a sustancias que aglutinan o "pegan" los polvos y los convierten en cohesivos por medio de la formación de granulos, sirviendo así como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes agregan fuerza cohesiva ya disponible en el diluyente o el agente volumétrico. Los aglutinantes apropiados incluyen los azúcares como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas como el ácido algínico, alginato de sodio y amonio alginato de calcio; materiales celulósicos como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, con mayor preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, aún con mayor preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia agregada en la forma de dosificación para permitir que el comprimido, los granulos, etc. luego de haber sido comprimidos, se liberen del molde o troquel por fricción o desgaste reducido. Los lubricantes apropiados incluyen estearatos metálicos como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de punto de fusión elevado; y lubricantes solubles en agua, como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oieato de sodio, poüetilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes se agregan, en general, en el último paso antes de la compresión, ya que deben estar presentes en las superficies de los granulos y entre ellos y las partes de la prensa del comprimido. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, con preferencia, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2%, con mayor preferencia de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5% en peso. Deslizantes - materiales que evitan la formación de torta y mejoran las características de flujo de las granulaciones, de modo que el flujo sea suave y uniforme. Los deslizantes apropiados incluyen dióxido de silicona y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede variar de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% en peso de la composición total, con preferencia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso. Agentes colorantes - excipientes que suministran coloración a la composición o la forma de dosificación. Dichos excipientes pueden incluir colorantes de grado alimenticio o colorantes de grado alimenticio adsorbidos en un adsorbente apropiado como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de agente colorante puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, con preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1%. Biodisponibilidad - se refiere a la tasa y la extensión a la cual la droga ingrediente activo o el grupo funcional terapéutico se absorbe en la circulación sistémica a partir de una forma de dosificación administrada si se compara con un estándar o control.

Los métodos convencionales para preparar comprimidos son conocidos. Dichos métodos incluyen métodos en seco, como la compresión directa y la compresión de la granulación producida por compactación, o los métodos en húmedo, u otros procedimientos especiales.

El amplio alcance de esta invención se comprende mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que no intentan limitar la invención a modalidades específicas.

La presente ¡nvención se describe en forma adicional por medio de los siguientes ejemplos que no tienen la intención de limitar el alcance de la presente ¡nvención tal como la definen las reivindicaciones que la acompañan.

EJEMPLO 1 Ingrediente mq/ml OHOOOL Loratadina 0.50 500 Sulfato de pseudoefedrida 6.00 6,000 Glicerina 200.00 200,000 Propilenglicol 350.00 350,000 Solución de sorbitol al 70% 225.00 225,000 Sacarina de sodio 0.40 400 Saborizante de durazno No. 609 J 2.50 2,500 Acido cítrico, anhídrido 0.64 640 Citrato de sodio 0.02 20 Agua purificada es. s. Para formar 1.00 ml 1 ,000L Se formuló una solución que contiene los siguientes ingredientes: Se prepara un lote de 1 000 L de la solución del Ejemplo 1 con el uso del siguiente procedimiento: 1. En un tanque para formar compuestos de acero inoxidable, del tamaño adecuado, equipado con un agitador de acero inoxidable, se carga el polietilenglicol, se agita lentamente y se calienta hasta los 40°C ±-5°C. 2. Se carga la Loratadina al Propilenglicol calentado en el paso 1. Se continúa la agitación hasta que esté totalmente disuelto. 3. Se mantiene el mezclado y se cargó la glicerina USP y la solución de sorbitol al lote del paso 2. Se continuó mezclando hasta que el lote quedó homogéneo. 4. En un recipiente de acero inoxidable de tamaño adecuado, equipado con un agitador de acero inoxidable, se cargan 40 litros de agua purificada y se inició la agitación. Se cargan los siguientes ingredientes al agua purificada; sacarina de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico, y sulfato de pseudoefedrina, asegurándose de que cada ingrediente quedó disuelto antes de iniciar la adición del siguiente. 5. Se añade la solución activa del paso 4 al lote obtenido en el paso 3; usando agua purificada para enjuagar varias veces el recipiente de la solución activa (2 a 3 litros, tres veces), y añadiendo dos enjuagues al lote. Se mezcla hasta que el lote quedó homogéneo. 6. Se mantiene la agitación y se cargó un sabor durazno al lote obtenido en el paso 5, mezclándose hasta que quedó homogéneo. 7. Se verifica el pH y se ajustó hasta un valor de 35 + 0.1 usando ácido cítrico como solución al 10% en agua purificada. Se registra el volumen de solución agregada y el pH resultante. 8. Se lleve el lote al volumen (1 ,000 litros) con agua purificada y se mezcla hasta que está homogénea. 9. Se filtra el lote a través de un filtro prensa Ertel (o su equivalente) equipado con un filtro adecuado libre de asbesto, haciendo circular el lote de vuelta en el depósito hasta que el producto filtrado saliente era claro y brillante. Se filtra entonces el lote en un depósito contenedor adecuado de acero inoxidable. 10. Se llena en contenedores aprobados. Los contenedores típicamente adecuados para las composiciones líquidas de la presente invención incluyen recipientes de vidrio ámbar tipo lll y un recipiente de polietileno de alta densidad ("HDPE"). Se almacena en condiciones de entre 2° y 30°C.

EJEMPLO 2 Se usa el procedimiento del Ejemplo 1 para preparar la siguiente solución.

Ingrediente mg/ml Loratadina 0.50 Sulfato de pseudoefedrida 6.00 Glicerina 200.00 Propilenglicol 350.00 Solución de sorbitol al 70% 225.00 Sacarina de sodio 0.40 Saborizante de durazno No. 609 2.50 Acido cítrico, anhídrido 0.64 Citrato de sodio 0.02 Agua purificada es. Para formar 1.00 m La formulación de la solución también puede almacenarse en una botella de vidrio ámbar tipo lll de 30 mL con tapas gotero También es posible el uso de botellas opacas blancas de HPDE de 30 mL. La formulación de la solución del Ejemplo 1 se almacenó en botellas de vidrio ámbar tipo lll de 30 mL con tapa plana con un vinilo en el revestimiento de la tapa a temperatura ambiente, 35° y 45°C. Se removieron las muestras y se sometieron a prueba para evaluar la degradación por HPLC, con el uso de los estándares de loratadina y pseudoefedrina. También se realizaron las pruebas de pH, color Alfa y APE. Los resultados se resumen en el Cuadro 1.

Se esperaron resultados similares para la formulación de la solución del Ejemplo 2.

Se indica que las formulaciones de la solución de los Ejemplos 1 y 2 son útiles para el tratamiento de pacientes pediátricos de 2 a 8 años de edad para el alivio de síntomas asociados con rinitis alérgica y el resfrío común, incluyendo la congestión nasal, estornudos, rinorrea, prurito y lagrimeo. Además, las formulaciones de la solución de la presente invención son útiles cuando se desean ambas, las propiedades de antihistamina de loratadina y las propiedades descongestionantes del sulfato de pseudoefedrina en cualquier paciente, incluyendo los pacientes pediátricos de 2-8 años de edad en adelante. Entonces, las composiciones farmacéuticas. líquidas, estables de la presente invención son útiles para el alivio de los síntomas asociados con la congestión del pasaje superior de las vías aéreas asociados con trastornos como la rinitis alérgica estacional y perenne y para el alivio de los síntomas asociados con las infecciones respiratorias superiores como el resfrío común, que incluye congestión nasal. El médico a cargo determinará la dosis precisa y el régimen de aplicación de la dosis de acuerdo con la edad y la condición médica del paciente, como también la severidad de los síntomas asociados con la congestión del pasaje superior de las vías aéreas y la severidad de los síntomas asociados con infecciones respiratorias superiores, como el resfrío común, que incluye congestión nasal. Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención que contienen 0.50 mg/ml de loratadina y 6.0 mg/ml de sulfato de pseudoefedrina pueden administrarse a un paciente pediátrico humano de 2 a 8 años de edad de acuerdo con el siguiente régimen: Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención que contienen 1.00 mg/ml de loratadina y 6.0 mg/ml de sulfato de pseudoefedrina pueden administrarse a un paciente pediátrico humano de 2 a 8 años de edad de acuerdo con el siguiente régimen: EJEMPLOS 3A-D Composiciones Farmacéuticas Nuevas La presente invención suministra una nueva combinación de un antihistamínico no sedante de liberación lenta como loratadina, y un expectorante y un agente mucolitico como ambroxol, en una nueva preparación farmacéutica. La combinación se indica principalmente en el tratamiento de aquellos pacientes que presentan condiciones bronco-pulmonares de origen alérgico asociadas con la tos, en las cuales la viscosidad y la adherencia mucosa están incrementadas, obstruyendo la permeabilidad de las vías aéreas. Las indicaciones principales incluyen, aunque no se limitan a estas, rinitis alérgica, asociada con tos; bronquitis aguda, crónica, espasmódica y asmática; asma bronquial; bronquiectasia; sinusitis; otitis media; neumonía; bronconeumonía; atelectasía por obstrucción mucosa; trequeotomía como agente pre y post profiláctico.

EJEMPLO 3A Nombre de los Ingredientes Concentración Fundamento % V 'ariació (mg/comprimido) Loratadina 5.00 Activo Clorhidrato de Ambroxol 30.00 Activo Sulfato de pseudoefedrina 60.00 Activo Lactosa anhídrida 80.75 Relleno ±20 Almidón de maíz 12.00 Desintegrante ±20 Celulosa microcristalina 16.75 Desintegrante ±10 Dióxido de silicio coloidal 0.75 Deslizante ±10 Estearato de magnesio 0.75 Lubricante ±10 Peso del comprimido 210.00mg Procedimiento de Fabricación: 1. Se carga en un mezclador de dos cuerpos inoxidable de tamaño adecuado la Loratadina Micronizada, el dióxido de silicona coloidal y aproximadamente la mitad de la cantidad de la lactosa anhidra. Se mezcla durante 10 minutos. 2. Se descargan los contenidos del mezclador obtenidos en el paso 1 y se pasa la mezcla a través de un tamiz mecánico u Oscilador equipado con una malla 40 y se devuelve la muestra al mezclador de dos cuerpos. 3. Se pasa la cantidad restante de Lactosa anhidra a través del mismo tamiz mecánico u oscilador del paso 2 y se devuelve la mezcla al mezclador del paso 2. 4. Se carga en el mezclador del paso 2 el clorhidrato de ambroxol, el sulfato de pseudoefedrina, el almidón de maíz, la celulosa microcristalina. Se mezcla durante 20 minutos. 5. Se carga en el mezclador del paso 2, el estearato de magnesio. Se mezcla durante 3 minutos. 6. Se descargan los contenidos del mezclador del paso 5, en recipientes apropiados para almacenamiento, recubiertos con bolsas de polietileno; se atan las bolsas en forma separada, y se registra el peso. 7. Con el uso de una prensa apropiada para comprimidos, se comprime la mezcla del paso 6 y se obtienen comprimidos.

EJEMPLO 3B Nombre de los Ingredientes Concentración Fundamento % Variad (mg/comprimido) Loratadina 1.00 Activo Clorhidrato de Ambroxol 6.00 Activo Sulfato de pseudoefedrina 12.00 Activo Acido cítrico 0.40 Sol. Reguladora ±10 Glicerina 150.00 Solvente ±20 Propilenglicol 200.00 Solvente ±20 Sacarina de sodio 0.40 Edulcorante ±10 Solución de sorbitol 70% 450.00 Solvente ±20 Sabor 2.50 Sabor ±10 Agua purificada es. Solvente ±20 Para formar 1.00 ml 1. Sabor a Durazno No. 609.

Procedimiento de fabricación: 1. En un tanque para formar compuestos de acero inoxidable, de tamaño adecuado, se carga el polietilenglicol; se agrega y se disuelve lo siguiente: sacarina de sodio, loratadina micronizada. Se debe estar seguro de que cada ingrediente esté disuelto antes de agregar el siguiente. 2. En un tanque de formación de compuestos de acero inoxidable, provisto de camisa, de un tamaño adecuado, equipado con un agitador de acero inoxidable, se carga una porción del Agua Purificada y se calienta hasta 60°C-65°C. 3. Con agitación continua, se agrega y se disuelve el ácido cítrico. Se mezcla minuciosamente hasta obtener una solución clara. Se carga la solución en el lote y se mezcla hasta que esté homogénea. Se enjuaga el tanque con dos porciones de agua purificada. 4. Se enfría el lote y se mantiene la temperatura a 40°C-45°C. 5. Con agitación continua, se agrega y se disuelve el Clorhidrato de Ambroxol, el sulfato de Pseudoefedrina. Se mezcla minuciosamente hasta obtener una solución clara. 6. Se carga la Glicerina al lote y se mezcla hasta que esté homogéneo. 7. Se carga la Solución de Sorbitol al lote y se mezcla hasta que esté homogéneo. Se enfría el lote hasta la temperatura ambiente (20°C- 25°C). 8. Se carga el sabor artificial al lote y se mezcla hasta que esté homogéneo. 9 Se controla y ajusta el pH hasta 2.9 ± 0.2 si es necesario con Solución de ácido cítrico al 1% o Solución de Hidróxido de Sodio 0.1 N. 10. Se lleva el lote a volumen con agua purificada y se mezcla hasta que esté homogéneo. 11. Se filtra el lote a través de un filtro prensa Ertel (o su equivalente) equipado con un filtro adecuado libre de asbesto, haciendo circular el lote de vuelta en el depósito hasta que el producto filtrado saliente era claro y brillante. Se filtra entonces el lote en un depósito contenedor adecuado de acero inoxidable.

EJEMPLO 3C Nombre de los Ingredientes Concentración Fundamento % V 'ariació (mg/comprimido) Loratadina 3.33 Activo Clorhidrato de Ambroxol 30.00 Activo Sulfato de pseudoefedrina 60.00 Activo Lactosa anhídrida 76.42 Relleno ±20 Almidón de maíz 12.00 Desintegrante ±20 Celulosa microcristalina 16.75 Desintegrante ±10 Dióxido de silicio coloidal 0.75 Deslizante ±10 Estearato de magnesio 0.75 Lubricante ±10 Peso del comprimido 200.00mg Procedimiento de fabricación: 1. Se carga en un mezclador de dos cuerpos inoxidable de tamaño adecuado la Loratadina Micronizada, el dióxido de silicona coloidal y aproximadamente la mitad de la cantidad de la lactosa anhidra. Se mezcla durante 10 minutos. 2. Se descargan los contenidos del mezclador obtenidos en el paso 1 y se pasa la mezcla a través de un tamiz mecánico u Oscilador equipado con una malla 40 y se devuelve la muestra al mezclador de dos cuerpos. 3. Se pasa la cantidad restante de Lactosa anhidra a través del mismo tamiz mecánico u oscilador del paso 2 y se devuelve la mezcla al mezclador del paso 2. 4. Se carga en el mezclador del paso 2 el clorhidrato de ambroxol, el sulfato de pseudoefedrina, el almidón de maíz, la celulosa microcristalina. Se mezcla durante 20 minutos. 5. Se carga en el mezclador del paso 2, el estearato de magnesio. Se mezcla durante 3 minutos. 6. Se descargan los contenidos del mezclador del paso 51 en recipientes apropiados para almacenamiento, recubiertos con bolsas de polietileno; se atan las bolsas en forma separada, y se registra el peso. 7. Con el uso de una prensa apropiada para comprimidos, se comprime la mezcla del paso 6 y se obtienen comprimidos.

EJEMPLO 3D Nombre de los Ingredientes Concentración Fundamento % \ ariaci (mg/comprimido) Loratadina 1.00 Activo Clorhidrato de Ambroxol 6.00 Activo Sulfato de pseudoefedrina 8.00 Activo Acido cítrico 0.40 Sol. Reguladora ±10 Glicerina 150.00 Solvente ±20 Propilenglicol 200.00 Solvente ±20 Sacarina de sodio 0.40 Edulcorante ±10 Solución de sorbitol 70% 448.00 Solvente ±20 Sabor 2.50 Sabor ±10 Agua purificada es. Solvente ±20 Para formar 1.00 ml 1. Sabor a Durazno No. 609.

Procedimiento de fabricación: 1. En un tanque para formar compuestos de acero inoxidable, de tamaño adecuado, se carga el polietilenglicol; se agrega y se disuelve lo siguiente: sacarina de sodio, ioratadina micronizada. Se debe estar seguro de que cada ingrediente esté disuelto antes de agregar el siguiente. 2. En un tanque de formación de compuestos de acero inoxidable, provisto de camisa, de un tamaño adecuado, equipado con un agitador de acero inoxidable, se carga una porción del Agua Purificada y se calienta hasta 60°C-5°C. 5. Con agitación continua, se agrega y se disuelve el Clorhidrato de Ambroxol, el sulfato de Pseudoefedrina. Se mezcla minuciosamente hasta obtener una solución clara. 6. Se carga la Giicerina al lote y se mezcla hasta que esté homogéneo. 7. Se carga la Solución de Sorbitol al lote y se mezcla hasta que esté homogéneo. Se enfría el lote hasta la temperatura ambiente (20°C-25°C). 8. Se carga el sabor artificial al lote y se mezcla hasta que esté homogéneo. 9. Se controla y ajusta el pH hasta 2.9 + 0.2 si es necesario con Solución de ácido cítrico al 1% o Solución de Hidróxido de Sodio 0.1 N. 10. Se lleva el lote a volumen con Agua Purificada y se mezcla hasta que esté homogéneo. 11. Se filtra el lote a través de un filtro prensa Ertel (o su equivalente) equipado con un filtro adecuado libre de asbesto, haciendo circular el lote de vuelta en el depósito hasta que el producto filtrado saliente era claro y brillante. Se filtra entonces el lote en un depósito contenedor , adecuado de acero inoxidable.

Dosis y Administración Para los Comprimidos de los Ejemplos 3A y 3C, los adultos y los niños de 12 años en adelante pueden tomar dos comprimidos por día de los preparados de acuerdo con el Ejemplo 3A y tres comprimidos por día de ios preparados de acuerdo con el Ejemplo 3C. Las soluciones de los Ejemplos 3B y 3D pueden administrarse de la siguiente manera: (1) Los adultos y niños de 12 años en adelante pueden tomar 5 ml (1 cuchara chica de té) de la solución del Ejemplo 3B dos veces por día (BID) o 5 ml (1 cuchara chica de té) de la solución del Ejemplo 3D tres veces por día (TID); (2) Los niños de 6 años a menos de 12 años pueden tomar 2.5 mi (1/4 de cuchara chica de té) de la solución del Ejemplo 3B dos veces por día 2.5 ml (1/4 de cuchara chica de té) de la solución del Ejemplo 3D tres veces por día; y (3) Los niños de 2 años a menos de 6 años pueden tomar 1.25 mi (1/2 cuchara chica de té) de la solución del Ejemplo 3B dos veces por día o o 1.25 ml (1/2 cucharita de té) de la solución del Ejemplo 3D tres veces por día. Por supuesto, el médico a caigo puede ajustar la dosis y la frecuencia de administración precisas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención de acuerdo con la edad del paciente, el peso, la severidad de la enfermedad y otros problemas de salud.

Estudios Clínicos La seguridad y la eficacia de cada componente por separado de la combinación de loratadinal ambroxol, y la combinación de loratadinal ambroxoil pseudoefedrina están bien establecidas. Los estudios de toxicidad aguda realizados con los componentes loratadina (en programas extensivos clínicos y preclínicos), pseudoefedrina y ambroxol han confirmado el bajo potencial de toxicidad sistémica, lo que se esperaba para estas combinaciones. Aquellas personas con experiencia en el arte pueden realizar otras modificaciones en las formulaciones de la presente invención. Las drogas adicionales típicas apropiadas incluyen analgésicos como la aspirina, el acetaminofeno, el ibuprofeno, el naproxeno o el cetoprofeno para el alivio del dolor y, excepto en el caso del acetaminofeno, el alivio de la inflamación Los antitusivos, como la codeína, la hidrocodona o ei dextrometorfano, para el alivio de ia tos, y los expectorantes como la guaifenesina, para aumentar la productividad de la tos, también pueden incluirse en las formulaciones de jarabe para formar productos combinados. Cualquiera de estas drogas adicionales, incluyendo sus sales, y otras drogas de las mismas clases terapéuticas pueden agregarse a las formulaciones de la solución sin alejarse del alcance de la presente invención.

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica estable caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de loratadina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y una cantidad electiva de un descongestionante nasal o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y, en forma opcional, una cantidad efectiva de un expectorante o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y, por lo menos, un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

2.- Una composición farmacéutica estable caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de loratadina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de pseudoefedrína o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y, por lo menos, un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

3.- Una composición farmacéutica estable caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de loratadina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de un descongestionante nasal o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de un expectorante o una de sus - sales aceptables para uso farmacéutico y, por lo menos, un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

4.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizada además porque el descongestionante nasal es pseudoefedrina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico.

5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada además porque la composición farmacéutica estable es una forma de dosificación líquida y contiene por lo menos un vehículo líquido aceptable para uso farmacéutico.

6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada además porque la composición farmacéutica estable es una forma de dosificación sólida.

7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 ó 5, caracterizada además porque contiene una cantidad efectiva como antimicrobiano de un edulcorante, propilenglicol y glicerina.

8.- La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizada además porque contiene aproximadamente 0.4 a aproximadamente 0.7 mg/ml de loratadina.

9.- Una composición farmacéutica líquida, estable a la contaminación por microbios caracterizada porque comprende: una cantidad efectiva de pseudoefedrina o fenilpropanolamina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, y una combinación de (1) un edulcorante, (2) por lo menos un vehículo líquido aceptable para uso farmacéutico, y (3) una cantidad de sistema regulador de pH para mantener el pH suficiente en el rango de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 5.0.

10.- Una composición farmacéutica líquida, estable a la contaminación por microbios caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de pseudoefedrina o fenilpropanolamina o una de sus ¿ales aceptables para uso farmacéutico, y una cantidad efectiva de un expectorante o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, y, por lo menos, un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la composición farmacéutica estable es una forma de dosificación líquida y contiene una combinación de (1) un edulcorante, (2) por lo menos un vehículo liquido aceptable para uso farmacéutico, y (3) una cantidad de sistema regulador de pH para mantener el pH suficiente en el rango de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 5.0.

12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la composición farmacéutica estable es una forma de dosificación sólida.

13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizada además porque el edulcorante es una combinación de sacárido de sodio y sorbitol.

14.- Una composición farmacéutica líquida, estable, caracterizada porque comprende: ingredientes: loratadina 0.50 mg/mg; sulfato de pseudoefedrida 6.00 mg/mg; Giicerina 200.00 mg/mg; propilenglicol 350.00 mg/mg; solución de sorbitol al 70% 225.00 mg/mg; sacarina de sodio 0.40 mg/mg; saborizante de durazno No. 609 2.50 mg/mg; ácido cítrico, anhídrido 0.64 mg/mg; citrato de sodio 0.02 mg/mg; agua purificada cantidad suficiente para formar 1.00 ml.

15.- Una composición farmacéutica líquida, estable, que comprende: ingredientes: loratadina 0.50 mg/mg; sulfato de pseudoefedrida 6.00 mg/mg; Glicerina 200.00 mg/mg; propilenglicol 350.00 mg/mg; solución de sorbitol al 70% 225.00 mg/mg; sacarina de sodio 0.40 mg/mg; saborizante de durazno No. 609 2.50 mg/mg; ácido cítrico, anhídrido 0.64 mg/mg; citrato de sodio 0.02 mg/mg; agua purificada cantidad suficiente para formar 1.00

16.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizada además porque es estable a la contaminación por microbios durante períodos de, por lo menos, 4 meses, con preferencia hasta 36 meses de almacenamiento a temperatura ambiente.

17.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizada además porque es estable a la degradación química y física de los ingredientes activos durante períodos de, por lo menos, 4 meses, con preferencia hasta 36 meses de almacenamiento a temperatura ambiente.

18.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizada además porque es estable a la contaminación por microbios y a la degradación química y física de los ingredientes activos durante períodos de, por lo menos, 4 meses, con preferencia hasta 36 meses de almacenamiento a temperatura ambiente.

19.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizada además porque sustancialmente no contiene azúcar como glucosa o sacarosa y etanol y sea apropiada para uso pediátrico.

20.- El uso de ioratadina y un descongestionante nasal para la preparación de una composición farmacéutica líquida para el tratamiento de síntomas asociados con las reacciones alérgicas que comprende una cantidad efectiva de una antihistamina no sedante en combinación con una cantidad efectiva de un descongestionante nasal.

21.- El uso de loratadina y un descongestionante nasal para la preparación de una composición farmacéutica líquida para el tratamiento de síntomas asociados con la rinitis alérgica y el resfrío común que comprende una cantidad efectiva de una antihistamina no sedante en combinación con una cantidad efectiva de un descongestionante nasal.

22.- El uso de loratadina y un descongestionante nasal para la preparación de una composición farmacéutica líquida para el tratamiento de síntomas asociados con la rinitis alérgica y el resfrío común, que incluye congestión nasal, estornudo, rinorrea, prurito, y lagrimeo, que comprende una cantidad efectiva de una antihistamina no sedante en combinación con una cantidad efectiva de un descongestionante nasal.

23.- El uso de una antihistamina no sedante en combinación con un expectorante y un descongestionante nasal para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones respiratorias alérgicas e inflamatorias con tos, congestión nasal y la presencia de mucosidad en el tracto respiratorio que comprende una cantidad efectiva de una antihistamina no sedante en combinación con una cantidad efectiva de un expectorante, y una cantidad efectiva de un descongestionante nasal.

24.- El uso como se reclama en la reivindicación 20-24, en donde el descongestionante es pseudoefedrina o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico.

25.- El uso como se reclama en la reivindicación 20-24, en donde la composición farmacéutica líquida es estable a la contaminación por microbios durante períodos de, por lo menos, 4 meses, con preferencia hasta 36 meses de almacenamiento a temperatura ambiente.

26.- El uso como se reclama en la reivindicación 20-24 en donde la composición farmacéutica líquida es estable a la degradación química y física de los ingredientes adivos durante períodos de, por lo menos, 4 meses, con preferencia hasta 36 meses de almacenamiento a temperatura ambiente.

27.- El uso como se reclama en la reivindicación 20-24 en donde la composición farmacéutica líquida es estable a la contaminación por microbios y a la degradación química y física de ios ingredientes activos durante períodos de, por lo menos, 4 meses, con preferencia hasta 36 meses de almacenamiento a temperatura ambiente.