MXPA02011610A

MXPA02011610A - Combinacion de sustancia activa que contiene un opioide que tiene una estructura tipo fentanilo y cetamina.

Info

Publication number: MXPA02011610A
Application number: MXPA02011610A
Authority: MX
Inventors: Werner Englberger
Original assignee: Groenenthal Gmbh
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2003-05-14
Also published as: CA2406976A1; HUP0301972A3; HUP0301972A2; AU2001274021A1; US20040092531A1; JP2003534378A; DE10025946A1; WO2001091753A1; NZ521878A; EP1289528A1

Abstract

La invencion se refiere a una combinacion de sustancia activa que contiene como la sustancia activa el componente a) al menos un compuesto opioide que tiene una estructura tipo fentanilo y/o los enantiomeros y/o los diastereomeros del mismo y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable, correspondiente y como la sustancia activa el componente b) cetamina y/o al menos una de sus sales fisiologicamente aceptables. La relacion en peso del componente de sustancia activa a) al componente de sustancia activa b) varia desde 1:20 a 1:1500. La invencion tambien se refiere a formulaciones de medicamentos y medicamentos que contienen la combinacion de sustancia activa de la invencion y al uso de la combinacion de sustancia activo para producir los medicamentos.

Description

COMBINACIÓN DE SUSTANCIA ACTIVA QUE CONTIENE UN OPIOIDE QUE TIENE UNA ESTRUCTURA TIPO FENTANILO Y CETAMINA Descripción de la Invención La invención se refiere a una combinación de ingredientes activos que contiene los siguientes componentes activos: a) al menos un compuesto opioide con una estructura tipo fentanilo y/o los enantiómeros y/o los diastereómeros de los mismos y/o al menos una sal farmacéuticamente tolerable correspondiente y b) cetamina y/o al menos una de sus sales fisiológicamente tolerable, la relación en peso del componente activo a) al componente activo b) está en el intervalo de 1:20 a 1:1500. También se refiere a formulaciones de medicamentos y medicamentos que contienen esta combinación de ingredientes activos y al uso de esta combinación de ingredientes activos para la elaboración de medicamentos. El dolor es uno de los síntomas básicos de la práctica clínica y existe un requerimiento mundial de terapias del dolor efectivas. La necesidad urgente de un tratamiento específico y amigable al paciente para condiciones del dolor crónico y no crónico, es decir tratamiento del dolor satisfactorio y exitoso para pacientes, se documenta en el REF. 142737 gran número de estudios científicos los cuales han aparecido recientemente en el campo de los analgésicos aplicados y la búsqueda fundamental en la nocicepción. El dolor neuropático representa una forma particular de dolor crónico, el cual se produce por varias lesiones al sistema nervioso central o periférico y el cual solamente se puede tratar inadecuadamente con analgésicos tradicionales tales como opioides, por ejemplo. Los opioides también tienen la desventaja de que los mismos solamente tienen una duración de efecto muy corta y muy a menudo tienen efectos colaterales indeseables tales como depresión respiratoria, náusea, vomito, dependencia, sedación, constipación o el desarrollo de tolerancia, por ejemplo. Una clase de compuestos analgésicamente efectivos adecuados para controlar el dolor neuropático es los antagonistas N-metil-D-aspartato (NMDA) . Sin embargo, estos frecuentemente tienen solamente una duración de efecto muy corta y con frecuencia exhiben efectos colaterales indeseables, muy marcados, tales como efectos alucinogénicos, coordinación deteriorada, sedación, náusea o escozor, por ejemplo . La US 5,321,012 describe composiciones farmacéuticas que comprenden un analgésico narcótico y otro ingrediente activo tal como un antagonista NMDA, por ejemplo. La administración combinada de los analgésicos narcóticos con los ingredientes activos deberá prevenir el desarrollo de la tolerancia o el desarrollo de la dependencia en los analgésicos narcóticos. En Anest?r. Analg., 1998, 86, pp 1250 et seq, se describe una combinación analgésica que comprende cetamina y alfentanilo en la cual los dos ingredientes activos están presentes en una relación en peso de 10 a 1. Ninguna interacción sinergística pudo ser encontrada para esta combinación de ingredientes activos. Por lo tanto, ha surgido el requerimiento de medicamentos con efecto durable para el control del dolor, especialmente para controlar el dolor ?europático, exhibiendo tan pocos efectos colaterales de los analgésicos opioides como sea posible, tal como depresión respiratoria, náusea, vomito, dependencia, sedación, constipación o el desarrollo de tolerancia, y tan pocos efectos colaterales de los antagonistas NMDA tales como efectos alucinogénicos, coordinación deteriorada o escozor, por ejemplo. Sorpresivamente, ahora se ha encontrado que una combinación de ingredientes activos que contiene los siguientes componentes activos: a) al menos un compuesto opioide con una structura tipo fentanilo y/o los enantiómeros y/o los diastereómeros del mismo y/o al menos una sal fisiológicamente tolerable, correspondiente y b) cetamina y/o al menos una de sus sales fisiológicamente tolerable en una cierta relación en peso exhibe un efecto analgésico durable y por lo tanto es adecuada para controlar el dolor, especialmente para controlar el dolor neuropático. Por consiguiente, el objeto de la invención es una combinación de ingredientes activos que contiene: a) al menos un compuesto opioide con una estructura tipo fentanilo y/o los enantiómeros y/o los diastereómeros del mismo y/o al menos una sal fisiológicamente tolerable correspondiente y b) cetamina y/o al menos una de sus sales fisiológicamente tolerables, la relación en peso del componente activo a) al componente activo b) está en el intervalo de 1:20 a 1:1500. La elaboración de compuestos opioides con una estructura tipo fentanilo, los enantiómeros, los diastereómeros de los mismos y las sales fisiológicamente tolerables, correspondientes se conoce de la literatura, por ejemplo E. Fridefichs, T. Christoph, H. Buschmann, "Analgesics and Antipyretics", Ullmann' s Encyclopaedia of Industrial Chemistry, Sexta Edición en CD-ROM, Wiley-VCH, Weinheim, 2000. La elaboración de cetamina también se conoce de la literatura, por ejemplo BE-PS-634 208, US 3 254 124 y C. L. Stevens et al, J. Org. Chem. 30, p 2967, 1965. Las descripciones correspondientes se anexan como referencias. La combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención sorpresivamente muestra un efecto analgésico durable, que excede mucho la duración del efecto de cualquiera de los dos ingredientes activos solos, y por lo tanto es notablemente adecuada para controlar el dolor, especialmente para controlar el dolor agudo y/o neuropitico, los efectos colaterales indeseables los cuales usualmente ocurren con la administración de antagonistas NMDA u opioides no ocurren o solamente ocurren por un período de tiempo considerablemente más corto y solamente en una forma claramente menos severa que con la administración de los componentes activos solos. La combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención puede contener compuestos opioide con una estructura tipo fentanilo, los diastereómeros de los mismos, los enantiómeros de los mismos y las sales fisiológicamente tolerables correspondientes de los mismos, solos o en mezclas de al menos dos de estos compuestos. La combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención preferiblemente contiene un compuesto opioide con una estructura tipo fentanilo, los enantiómeros del mismo, los diastereómeros del mismo o una sal fisiológicamente tolerable correspondiente . En una modalidad preferida de la invención, la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención contiene al menos un compuesto de la fórmula general I como el componente a) donde el grupo R1 representa un grupo alquilo de C?_3, un alcoximetilo de C?_3 o un 2-furanilo, el grupo R2 representa un grupo fenilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con flúor en la posición orto o un grupo 2-pirazinilo, el grupo R3 representa H, un grupo alcoximetilo de C?-3, un alcoxicarbonilo de C?_3 o un fenilo, los grupos R4 y R5, los mismos o diferentes, cada uno representa H, OH o un grupo alquilo de C?_3, los grupos R6 y R7, los mismos o diferentes, cada uno representa H o un grupo alquilo de C?-3, el grupo R8 representa H o OH y el grupo R9 representa un grupo fenilo, un 2-tienilo, un alcoxicarbonilo de C?_3 o un 1-etil-l, 4-dihidro-tetrazol-5-ona, y/o uno de los enantiómeros del mismo y/o uno de los diastereómeros del mismo y/o al menos una sal fisiológicamente tolerable correspondiente. La combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención, particularmente, contiene preferiblemente fentanilo, alfentanilo, brifentanilo, carfentanilo, fenaridina, fentatienilo, lofentanilo, ocfentanilo, mefentanilo, mirfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo y/o uno de los enantiómeros de los mismos y/o uno de los diastereómeros de los mismos y/o al menos una sal fisiológicamente tolerable correspondiente o una mezcla de al menos dos de los compuestos mencionados anteriormente. Una sal fisiológicamente tolerable del compuesto opioide con una estructura tipo fentanilo y/o enantiómeros del mismo y/o diastereómeros del mismo, preferiblemente puede ser clorhidrato, bromohidrato, sulfato, sulfonato, fosfato, tartrato, embonato, formiato, acetato, propionato, benzoato, oxalato, succinato, citrato, glutamato, fumarato, aspartato, glutarato, estearato, butirato, malonato, lactato, mesilato o una mezcla de al menos dos de estas sales. Una sal fisiológicamente tolerable de la cetamina preferiblemente puede ser clorhidrato, bromohidrato, sulfato, sulfonato, fosfato, tartrato, embonato, formiato, acetato, propionato, benzoato, oxalato, succinato, citrato, glutamato, fumarato, aspartato, glutarato, estearato, butirato, malonato, lactato, mesilato o una mezcla de al menos dos de estas sales. En una modalidad de la invención adicional, preferida, la relación en peso del componente activo a) al componente activo b) está en el intervalo de 1:50 a 1:1000, particularmente, preferiblemente en el intervalo de 1:100 a 1:550. Un objeto adicional de la invención es los medicamentos que contienen la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención y opcionalmente excipientes y/o ingredientes activos adicionales. Los medicamentos de acuerdo con la invención, se usan preferiblemente para controlar el dolor, especialmente controlar el dolor agudo y/o neuropático. Un objeto adicional de la invención también es las formulaciones de medicamentos en varias formas de administración que contienen la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención y opcionalmente excipientes y/o ingredientes activos adicionales. En una modalidad preferida, las formulaciones de medicamentos toman la forma de tabletas, pastillas, goma, pildoras, cápsulas, gotas, jugos, jarabes, supositorios, sistemas terapéuticos transmucales, sistemas terapéuticos transdérmicos, soluciones, emulsiones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstruidas, polvos o nebulizadores. Particularmente las formulaciones de medicamentos preferidas son tabletas, cápsulas, gotas, soluciones, sistemas terapéuticos transmucales o sistemas terapéuticos transdérmicos. En una modalidad preferida, adicional, las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención están en forma multi-particulada, preferiblemente como micro-tabletas, micro-cápsulas, micro-esferoides, micro-pelotillas, resinatos de intercambio iónico, granulados, pelotillas o cristales de ingrediente activo, particularmente, preferiblemente como micro-tabletas, granulados o pelotillas. Las pelotillas en el significado de la invención también incluyen pelotillas elaboradas por extrusión y/o esferonización . Las formulaciones de medicamentos preferiblemente son adecuadas para la administración oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, transmucal, nasal o intracerebroventricular, se prefieren particularmente las formulaciones de medicamentos para la administración oral, transdérmica, transmucal o intravenosa. Para la administración oral, las preparaciones preferiblemente toman la forma de tabletas, pastillas, goma, pildoras, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes. Para la administración bucal, se prefiere un sistema terapéutico transmucal. Para la administración parenteral, tópica y por inhalación, preferiblemente son convenientes las soluciones, suspensiones, emulsiones, preparaciones secas fácilmente reconstruidas, micro-esferoides, nebulizadores, supositorios o emplastos (por ejemplo, sistemas terapéuticos transdérmicos) . Son particularmente preferibles los supositorios o soluciones para la administración parenteral, los sistemas terapéuticos transdérmicos para la administración tópica y polvos o soluciones para la administración por inhalación. La preparación de las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención puede involucrar, aparte de la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención, materiales portadores adicionales, rellenadores, solventes, diluyentes, colorantes, saborizantes, aglutinantes o mezclas de al menos dos de estos materiales. La selección de los excipientes y la cantidad de los mismos depende de cómo se administrará el medicamento. Los excipientes apropiados y las cantidades de los mismos para cada forma de administración son conocidos por las personas expertas en la técnica. Las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la inven?íón se pueden elaborar de conformidad con los métodos usuales conocidos por la persona experta en la técnica. ' Las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención también pueden contener al menos uno de los componentes activos a) o b) en forma retardada (liberación lenta) . El retardo de cualquiera de los componentes activos preferiblemente es por medio de un revestimiento retardador, que se fija a una resina de intercambio iónico, por encapsulación en un aglomerante retardador o por una combinación de estos diferentes retardos. Los revestimientos retardadores adecuados, incluyen polímeros o ceras insolubles en agua tales como, por ejemplo, resinas acrílicas, preferiblemente poli (met) acrilatos o celulosas insolubles en agua, preferiblemente etil celulosa. Estos materiales son conocidos de la técnica previa, por ejemplo Bauer, Lehmann, Oster ald, Rothgang "Coated Medicament Forms", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, pp 69. et seq. Los mismos se anexan .como referencias y por consiguiente forman parte de la descripción. Para ajustar la velocidad de liberación de cualquiera de los ingredientes activos, los revestimientos retardadores también pueden contener, además de los polímeros insolubles en agua, polímeros solubles en agua preferiblemente no retardadores en cantidades de hasta 30% en peso, tal como polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa y/o formadores de poro hidrofílico, tales como sucrosa, cloruro de sodio o manitol y/o emplastos conocidos . Además, la formulación de medicamento de acuerdo con la invención también puede tener revestimientos adicionales. Los revestimientos también pueden aquellos que se disuelven de manera dependiente del pH. De esta forma, la formulación de medicamento puede pasar sin disolverse a través del tracto gástrico y la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención no se libera hasta que alcance el tracto intestinal. Los revestimientos también se pueden usar para mejorar el gusto. Un procedimiento usual, adicional para el retardo es fijar los ingredientes activos en las resinas de intercambio iónico. Para retardar tanto el componente activo a) como el componente activo b) , se usan las resinas de intercambio iónico catiónico, preferiblemente sulfonato de poliestireno. Para el retardo, la combinación de los componentes activos de acuerdo con la invención también se puede colocar en un aglomerante retardador, preferiblemente distribuida uniformemente. Los materiales hidrofílicos fisiológicamente tolerables, conocidos por la persona experta en la técnica se pueden usar como materiales aglomerantes. Los materiales aglomerantes hidrofílicos preferiblemente son polímeros, particularmente de forma preferible éter celulosa, éster celulosa y/o resinas acrílicas. Particularmente muy preferibles como materiales aglomerantes son etil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ácido poli (met) acrílico y/o derivados de los mismos, tales como sales, amidas o esteres de los mismos. También se prefieren los materiales aglomerantes que comprenden materiales hidrofóbicos tales como polímeros hidrofóbicos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o éteres o esteres correspondientes o mezclas de los mismos. Particularmente de forma más preferible como materiales hidrofóbicos son los mono- o diglicéridos de ácidos grasos de C?2-C30 y/o alcoholes grasos de C12-C3o y/o ceras o mezclas de los mismos. También es posible usar mezclas de estos materiales hidrofílicos o hidrofóbicos como material aglomerante retardador. En una modalidad adicional, preferida, la formulación de medicamento de acuerdo con la invención contiene al menos uno de los componentes activos a) o b) tanto en la forma retardada como no retardada. En combinación con la sustancia activa la cual se libera inmediatamente, se puede lograr una dosis ' inicial alta para el rápido alivio del dolor. La liberación lenta de la forma retardada previene entonces el efecto analgésico disminuido. La cantidad de la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención que se administra a pacientes es conocida por la persona experta en la técnica a •partir del uso de los componentes individuales y varía, por ejemplo, de conformidad con el peso del paciente, el tipo de administración, la indicación y la severidad de la enfermedad. La cantidad que se administra y la liberación de la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención preferiblemente se ajustan de modo que la administración tiene que tomar lugar a un máximo de dos veces y preferiblemente, solamente una vez al día. Un objeto adicional de la invención, también es el uso de una combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención y opcionalmente excipientes y/o ingredientes activos adicionales para la elaboración de un medicamento. La combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención preferiblemente se usa para elaborar un medicamento para controlar el dolor, especialmente para controlar el dolor agudo y/o neuropático. Sorpresivamente, la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención exhibe un efecto analgésico durable, el cual alcanza un máximo de alrededor de 15 minutos después la administración y también se mejora mucho y dura mucho más tiempo después de 24 horas en comparación con la administración de cada uno de los dos componentes activos a) y b) solos. Este efecto analgésico durable tiene la ventaja que la dosis diaria de los componentes activos a) y b) requerida para el control efectivo del dolor se puede reducir. Esto significa que los efectos colaterales indeseables los cuales usualmente ocurren con la administración de los componentes activos a) y b) solos, tales como depresión respiratoria, vómito, dependencia, sedación, constipación, el desarrollo de tolerancia, efectos halucinogénicos, coordinación deteriorada, o escozor, por ejemplo, no ocurren o solamente ocurren por un período de tiempo considerablemente más corto y solamente en una forma claramente más moderada. Búsqueda farmacológica Prueba de Bennett en ratas 1 La búsqueda en el efecto analgésico de la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención y de la comparación de soluciones en el control del dolor neuropático se realizó de conformidad con el modelo de Bennett (Bennett and Xie, 1988, Pain 33: 87-107). Se usaron r.atas Sprague-Dawley macho (Janvier, Francia) que pesan 140 a 160 gramos.. Las ratas primero se anestesiaron con pentobarbital (50 mg por kg del peso corporal de las ratas -Nembutal®, i.p., Sanofi, Wirtschaftsgenossenschaft deutscher Tieráerzte eG, Hanover, Alemania) . A continuación, se aplicaron ligaduras múltiples unilaterales a los nervios ciáticos principales derechos. Para este propósito, los nervios ciáticos se expusieron en la mitad del muslo y las cuatro ligaduras sueltas (softcat®chrom USP 4/0, metric2, Braun Melsungen, Alemania) , se unieron alrededor de los nervios ciáticos de modo que la circulación epineural no se interrumpió. Después de esta operación, se dejó que las ratas se recuperarán por una semana. Las ratas desarrollaron alodinia con el frió, el cual persistió por al menos cinco semanas. Esta alodinía se sometió a prueba en una placa metálica, la cual se mantuvo a una temperatura de 4°C por medio de un baño de agua. Antes de la administración de las soluciones respectivas, las ratas se dividieron en grupos de 7 u 8 animales. "Para verificar la alodinia, las ratas se colocaron sobre la placa metálica fría dentro de una caja de plástico. Luego se hizo un recuento durante un período de dos minutos antes de la administración de - una solución con respecto a cómo con frecuencia los animales jalan violentamente las patas lesionadas lejos de la placa metálica fría. El número correspondiente de tales reacciones en la parte de las ratas se denotó (Wv) . Las soluciones correspondientes luego se administraron intravenosamente y las mediciones del dolor se realizaron después de 15, 30, 45, 60, 120, 180 y 1440 minutos. El número correspondiente de reacciones en la parte de las ratas se denotó (WN) . El efecto analgésico se determinó como la disminución de la frecuencia de contracción en la parte de las ratas (% del efecto antinocicpetivo máximo posible) de conformidad con la siguiente fórmula: [( v) - (WN)]/[(WV) X 100 Más adelante, la invención se ilustrará usando un ejemplo. Este ejemplo solamente es para ilustrar la invención y no restringir el concepto inventivo general.

Ejemplo Para investigar el efecto analgésico de la combinación de ingredientes activos que comprende cetamina y fentanilo, a un grupo de 8 ratas se les administró intravenosamente, a cada una, una solución salina al 0.9% que contiene 4.64 mg de cetamina y 0.01 mg de fentanilo por kg del peso corporal de las ratas.

Ejemplo Comparativo 1 Para comparación, un segundo grupo de 7 ratas sé les administró intravenosamente, a cada una, una solución salina al 0.9% que contiene solamente 4.64 mg de cetamina por kg del peso corporal de las ratas.

Ejemplo Comparativo 2 Para comparación, un tercer grupo de 7 ratas se les administró intravenosamente, cada una, una solución salina al 0.9% que contiene solamente 0.01 mg de fentanilo por kg del peso corporal de las ratas. Los resultados de estas pruebas se muestran en la Figura 1. La Figura 1 muestra que la solución de comparación de conformidad con el ejemplo comparativo 1, la cual contiene solamente cetamina, exhibe un buen efecto analgésico alrededor de 15 minutos de'spués de la administración, el cual dura por un período de 3 horas y luego desaparece. La solución de comparación de conformidad con el ejemplo comparativo 2, la cual contiene solamente fentanilo, exhibe un buen efecto analgésico por un período de alrededor de 15 minutos después de la administración, el cual luego, sin embargo, desaparece muy rápidamente. Una hora después de la administración, el fentanílo solo, casi no exhibe efecto analgésico más tiempo. Como se puede ver de la Figura 1, la administración de la solución de la combinación de ingredientes activos que comprende cetamina y fentanilo tiene un efecto analgésico el cual alcanza su máximo alrededor de 15 minutos después de la administración y el efecto analgésico el cual claramente se mejora durante un período de alrededor de 45 minutos después de la administración en comparación con la administración única de cetamina o fentanilo. Aún 1440 minutos, es decir 24 horas después de la administración, la solución de la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención todavía exhibe un efecto analgésico claramente expresado, mientras que las soluciones de comparación de conformidad con los ejemplos comparativos 1 y 20 no exhiben más tiempo el efecto analgésico después de este período de tiempo. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención cómo antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Combinación de ingredientes activos que consiste de: a) al menos un compuesto opioide con una estructura tipo fentanilo y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diastereómeros y/o una sal fisiológicamente tolerable, correspondiente y b) cetamina y/o al menos una de sus sales fisiológicamente tolerables, caracterizada porque la relación en peso del componente activo a) al componente activo b) está en el intervalo de 1:350 a 1:550. 2. Combinación de ingredientes activos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un compuesto de la fórmula general I donde el grupo R1 representa un grupo alquilo de C?_3, un alcoximetilo de -3 o un 2-furanilo, el grupo R2 representa un grupo fenilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con flúor en la posición orto o un grupo 2-pirazinilo, el grupo R3 representa H, un grupo alcoximetilo de C1-3, un alcoxicarbonilo de C?-3 o un fenilo, los grupos R4 y R5, los mismos o diferentes, cada uno representa H, OH o un grupo alquilo de Cj_3, R6 y R7, los mismos o diferentes, cada uno representa H o un grupo alquilo de C?_3, el grupo R8 representa H o OH y el grupo R9 representa un grupo fenilo, un 2-tienilo, un alcoxicarbonilo de C?_3 o un 1-etil-l, 4-dihidro-tetrazol-5-ona, y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diastereómeros y/o una sal fisiológicamente tolerable, correspondiente, como el compuesto opioide con una estructura tipo fentanilo. .3. Combinación de ingredientes activos de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el fentanilo, alfentanilo, brifentanilo, carfentanilo, fenaridina, fentatienilo, lofentanilo, ocfentanilo, mefentanílo, mirfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo y/o uno de los enantiómeros de los mismos y/o uno de los diastereómeros de los mismos y/o al menos una sal fisiológicamente tolerable, correspondiente o una mezcla de al menos dos de los compuestos mencionados anteriormente está presente como e.l compuesto opioide con una estructura tipo fentanilo. . Combinación de ingredientes activos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el clorhidrato, bromohidrato, sulfato, sulfonato, fosfato, tartrato, formiato, acetato, propionato, benzoato, oxalato, succinato, citrato, glutamato, embonato, fumarato, aspartato, glutarato, estearato, butirato, malonato, lactato, mesilato o una mezcla de al menos dos de estas sales está presente como una sal fisiológicamente tolerable del compuesto opioide con una estructura tipo fentanilo y/o sus enantiómeros y/o sus diastereómeros. 5. Combinación de ingredientes activos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el clorhidrato, bromohidrato, sulfato, sulfonato, fosfato, tartrato, formiato, acetato, propionato, benzoato, oxalato, succinato, citrato, glutamato, embonato, fumarato, aspartato, glutarato, estearato, butirato, malonato, lactato, mesilato o una mezcla de al menos dos de estas sales está presente como una sal de cetamina fisiológicamente tolerable. 6. Medicamento, caracterizado porque contiene una combinación de ingredientes activos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5 y opcionalmente excipientes. 7. Medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque controla el dolor. 8. Medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque controla el dolor neuropático. 9. Medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque controla el dolor agudo. 10. Formulación de medicamento, caracterizada porque contiene una combinación de ingredientes , activos, de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 5 y opcionalmente excipientes. 11. Formulación de medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque toma la forma de tabletas, pastillas, goma, pildoras, sistemas terapéuticos transdérmicos, sistemas terapéuticos transmucales, cápsulas, supositorios, gotas o de jugo, jarabe, solución, emulsión, 6 suspensión, preparación seca fácilmente reconstituida, polvo o nebulizador, preferiblemente en la forma de tabletas, cápsulas, gotas b solución. 12. Formulación de medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque toma una forma multiparticulada, preferiblemente en la forma de micro-tabletas, micro-cápsulas, micro-esferoides, resinatos de intercambio iónico, granulados, pelotillas o cristales de ingrediente activo, particularmente, preferiblemente en la forma de micro-tabletas, granulados o pelotillas. 13. Formulación de medicamento de conformidad con las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada para la administración oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, rectal, pulmonar, transdérmica, transmucal, nasal o intracerebroventricular, preferiblemente para la administración oral, transdérmica, transmucal o intravenosa. 14. Formulación de medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada porque al menos uno de los componentes activos a) o b) está presente en forma retardada. 15. Formulación de medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el retardo se logra por medio de un revestimiento retardador, fijándolo a una resina de intercambio iónico, por . encapsulación en un aglomerante retardador o por una combinación de estos diferentes retardos. 16. Formulación de medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el revestimiento se basa en una cera o polímero insoluble en agua. 17. Formulación de medicamento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque un derivado de celulosa o resina poliacrílica, preferiblemente alquil celulosa, se usa como el polímero insoluble en agua. 18. Formulación de medicamento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la etil celulosa y/o poli (met ) acrilato se usa como el polímero. 19. Formulación de medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el aglomerante contiene materiales aglomerantes hidrofílicos, preferiblemente polímeros, particularmente, preferiblemente éter celulosa, éster celulosa y/o resinas acrílicas, muy particularmente, preferiblemente etil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli (met) acrílico y/o sales de los mismos y/o amidas de los mismos y/o esteres de los mismos: 20. Formulación de medicamento de conformidad con la reivindicación 15 ó 19, caracterizada porque el aglomerante contiene materiales aglomerantes hidrofóbicos, preferiblemente polímeros, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o esteres o esteres o mezclas de los mismos, correspondientes, particularmente, preferiblemente mono- y diglicéridos de ácidos grasos de C12-3o y/o alcoholes grasos de C?2-3o y/o ceras o mezclas de los mismos. 21. Formulación de medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterízada porque los sulfonatos de poliestireno se usan como resinas de intercambio catiónico. 22. Formulación de medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 14 a 21, caracterizada porque al menos uno de los componentes activos a) o b) está presente en forma no retardada así como también en forma retardada. 23. Uso de una combinación de ingredientes activos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5 y opcionalmente excipientes para la elaboración de un medicamento . 24. Uso de conformidad con la reivindicación 23 para' la elaboración de un medicamento para controlar el dolor. 25-. Uso de conformidad con la reivindicación 24 para la elaboración de un medicamento para controlar el dolor neuropático. 26. Uso de conformidad con la reivindicación 24 para la elaboración de un medicamento para controlar el dolor agudo.