MXPA02011132A

MXPA02011132A - Formulaciones que contienen una droga glucocorticoide para el tratamiento de enfermedades broncopulmonares.

Info

Publication number: MXPA02011132A
Application number: MXPA02011132A
Authority: MX
Inventors: Gaetano Brambilla
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-08
Publication date: 2003-04-25
Also published as: PL366212A1; CA2408647A1; EP1280532A1; IT1318514B1; US20030190289A1; NO20025394L; SK16062002A3; ITMI20001051A0; HUP0302036A2; PE20011271A1; BG107257A; ITMI20001051A1; JP2004515454A; MA26899A1; EE200200632A; NO20025394D0; TNSN01071A1; EA200201059A1; WO2001085174A1; CZ20023717A3

Abstract

Formulaciones que contienen como ingrediente activo un glucocorticoide, en particular el epimero de budesonida (22R), en solucion en un propelente de hidrofluorocarburo, un cosolvente y un aditivo apropiado, para administrar mediante inhaladores presurizados de dosis calibradas, y su uso en el tratamiento del asma y otros trastornos broncopulmonares.

Description

FORMULACIONES QUE CONTIENEN UNA DROGA GLÜCOCORTICOIDE PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES BRONCOPULMONARES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones para usar en inhaladores en aerosol presurizados de dosis calibradas que contienen un glucocorticoide en solución en un ' propelente de hidrofluorocarburo como ingrediente activo, un cosolvente y un aditivo apropiado. En particular, la invención se refiere a formulaciones que contienen en solución el epímero de budesonida (22R) , en que la concentración de ingrediente activo corresponde a una dosis única de por lo menos 70µg y preferiblemente de por lo menos 75µg, aún más preferiblemente entre 80 y lOOµg. "Dosis única" significa la cantidad de ingrediente activo entregada por una única acción del inhalador. Las formulaciones de la invención son útiles en particular para el tratamiento del asma y otros trastornos broncopulmonares . Las formulaciones de la invención utilizan como propelente un hidrofluoroalcano . De hecho, se sabe que, de acuerdo con el "Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone Layer" (Protocolo de Montreal sobre Sustancias que Disminuyen la Capa de Ozono) , los propelentes de clorofluorocarbono REF: 143498 tales como Freon 11 y Freon 12 están siendo discontinuados por etapas, y su uso en formulaciones medicinales, aunque temporariamente exento, será prohibido. Dentro de dicho escenario, los hidrofluoroalcanos (HFAs) y en particular 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFA 227) fueron reconocidos como los mejores candidatos para sustituir a los CFCs. La eficiencia de un dispositivo de aerosol, en particular un aerosol presurizado de dosis calibradas, es una función de la dosis depositada en el tracto periférico del árbol pulmonar, la cual a su vez se halla depende principalmente de la distribución de los tamaños de partícula (que se cuantifica midiendo una esfera característica de diámetro equivalente, conocido como diámetro aerodinámico medio de la masa (MMAD) . Las partículas con un diámetro dentro del rango de entre 0,8 y micrones (µm) usualmente se consideran respirables, es decir capaces de ser depositadas en las vías respiratorias J inferior. En las formulaciones en suspensión, la distribución de tamaños de las partículas entregadas depende casi exclusivamente de la distribución de los tamaños de partícula de las partículas suspendidas, y por lo tanto del proceso utilizado para prepararlas (molienda o precipitación) . Aquellos experimentados en el arte pueden llevar a cabo cualquier clase de ajustes sobre el tamaño de las partículas del aerosol entregado, cambiando apropiadamente las cantidades y tipos de excipientes, la tensión superficial del propelente, el tamaño de la cámara dosificadora y el diámetro del orificio del accionador. Sin embargo, si la droga en suspensión tiene hasta la menor solubilidad en el propelente, un proceso llamado Maduración de Ostwaid puede causar el aumento del tamaño de las partículas. Las partículas también tienden a agruparse, o adherirse a partes del MDI ; por ejemplo la lata o la válvula. El efecto de la Maduración de Ostwaid, y en particular de la agrupación de las partículas y por lo tanto de su deposición puede ser particularmente severo en suspensiones de drogas potentes, donde cada una de las mismas necesitan formularse en dosis bajas. Las composiciones en solución proporcionan varias ventajas debido a que son más fáciles de preparar y pueden evitar los problemas de estabilidad física relacionados con las formulaciones en suspensión. Sin embargo, comparadas con las últimas, las formulaciones con esas características pueden desarrollar problemas de inestabilidad química más severos. Además, debido a que las partículas suspendidas ya no contribuyen al volumen total, el problema de asegurar una relación directa entre el aumento en el dosaje y es aún más notable el aumento de la droga depositada en el sitio terapéutico (tracto respiratorio) . Por cierto, la preparación de formulaciones en solución homogénea requiere el agregado de cosolventes como etanol que, debido a su presión de vapor mayor que la del propelente, aumentan, en forma proporcional a su concentración, la velocidad de las gotitas de aerosol que dejan el orificio del accionador y por lo tanto la fracción de dichas partículas que se depositan en the tracto orofaríngeo. Por lo tanto, cuanto mayor sea el dosaje de la droga, o en forma equivalente cuanto menor sea la solubilidad de la misma, mayor será la cantidad de cosolvente requerida, para la disminución del porcentaje de partículas respirables, y por lo tanto terapéuticamente efectivas . En WO 98/56349 el Postulante revela composiciones en solución para usar en un inhalador en aerosol, que comprende un ingrediente activo, un propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA) , un cosolvente y que además comprende un componente de baja volatilidad para aumentar el diámetro aerodinámico medio de la masa (MMAD) de las partículas del aerosol al accionar de inhalador. Ahora se ha encontrado que el uso de un componente de baja volatilidad con una capacidad de solvente apropiada para el ingrediente activo, permite ajustar la cantidad de cosolvente, específicamente etanol, que se debe agregar a la formulación, evitando por lo tanto los efectos negativos relacionados con un aumento en el porcentaje relativo de cosolvente en la fracción respirable terapéuticamente efectiva. La budesonida es un glucocorticoesteroide no halogenado que muestra una alta proporción de actividad tópica a sistémica en comparación con otros corticoesteroides. La droga es una mezcla 1:1 de 2 epímeros, llamados 22R y 22S (de aquí en adelante llamados rac-BUD) . En lo que respecta al epímero de budesonida (22R) (de aquí en adelante llamado 22R-BUD) , los estudios en animales mostraron que es 2 a 3 veces más potente que el correspondiente epímero (22S) y tiene un perfil metabólico y farmacocinético diferente (Clissold et al. Drugs 1984, 28, 485; Edbácker et al Drug Metab Disp 1987, 15, 403).

Una comparación entre rac-BUD y sus dos epímeros mostró un orden de rango de actividad tópica de 22R > rac-BUD > 22S (Clissold et al., ibidem) . Sin embargo, dicho compuesto nunca ha sido utilizado en terapia ni ha sido administrado en forma de aerosol para entrega pulmonar, a pesar del hecho de que se podría esperar una mayor proporción de actividad antiinflamatoria respecto de la sistémica ofrezca una ventaja en términos de tolerancia sistémica. En particular, nunca se ha informado formulaciones en aerosol que se pudieran considerar como bioequivalentes a las formulaciones en suspensión con rac-BUD que se hallan actualmente en el mercado para el tratamiento de asma y enfermedades relacionadas en adultos en una dosis única de 200 g. Los datos de potencia informados no son suficientes para determinar la dosis apropiada de 22R-BUD para que tenga formulaciones bioequivalentes, y también es necesaria la adquisición de información sobre exposición sistémica en vista de las preocupaciones referentes a la toxicología potencial . Los estudios llevados a cabo por el postulante han confirmado por cierto que la exposición sistémica del 22R-BUD es diferente de la de su epímero correspondiente; estando también afectadapor las características de la formulación debido a que la exposición sistémica generalmente es superior para soluciones que para suspensiones. La preparación de aerosoles a base de formulaciones en solución de 22R-BUD capaces de originar una fracción de partículas finas también se halla complicada por el hecho de que 22R-BUD es significativamente menos soluble que su epímero correspondiente tanto en etanol y mezclas que contienen etanol y HFA134a como etanol y HFA227. Sin limitarse por ninguna teoría, su menor solubilidad puede atribuirse a la mayor energía de la red cristalina, según lo demuestra su alto punto de fusión, es decir 275-240°C, que es considerablemente mayor que el de el otro epímero (237-240°C) . Por otra parte, se ha encontrado que el 22R-BUD muestra una mayor tendencia a mostrar degradación química que su correspondiente epímero, haciendo más problemática la preparación de formulaciones en solución con una vida en escaparate adecuada. Considerando todos los problemas delineados, sería altamente ventajoso proporcionar una formulación de solución en aerosol con estabilidad química y física adecuadas, que sea capaz de entregar una cantidad terapéuticamente efectiva de 22R-BUD, originando al mismo tiempo niveles en plasma que correspondan a una exposición sistémica segura. En particular, sería altamente ventajoso proporcionar una formulación en base a una solución de 22R-BUD que se considere bioequivalente a las formulaciones en suspensión que contienen rac-BUD que se hallan actualmente en el mercado para el tratamiento de asma y enfermedades relacionadas en adultos. En WO 99/64014 del arte anterior se reivindica en general el uso del epímero de budesonida (22R) en combinación con otro ingrediente activo en composiciones farmacéuticas en aerosol en la forma de polvos o aerosoles de dosis calibradas, pero no se proporcionan ejemplos de formulación. En WO 00/30608, publicada el 2 de Junio de 2000, se probó que 22R-BUD es estable en solución en un propelente HFA que contiene etanol y opcionalmente un componente de baja volatilidad, cuando se almacena en inhaladores que tienen la superficie interna de acero inoxidable, aluminio anodizado o recubiertos con resinas epoxi-fenólicas . En la Solicitud se informa, una composición que contiene 48mg de 22R-BUD en 12ml de HFA 134a, (es decir, 0,4% p/v, que es igual a 0,4g de 22R-BUD por cada lOOml de formulación) en presencia de 15% p/p de etanol y 1,3% p/p de glicerol. Dicha formulación contiene una concentración de 22R-BUD tan alta solamente para propósitos analíticos, es decir para demostrar que no tiene lugar la interconversión de un epímero en el otro y no es apropiada para el uso terapéutico. En la misma solicitud, se describen composiciones de 22R-BUD en solución en HFA 134a ó 227 adicionales cuyas dosis respirable y fracción respirable relevantes se determinaron. En dichas composiciones, la concentración del ingradiente activo se halla entre 0,06% y 0,14% p/v equivalente a las dosis únicas de 60 y 63µg respectivamente. Sin embargo, aunque dichas formulaciones originan buenos desempeños en términos de la fracción respirable debido a la baja cantidad de etanol, la polaridad del sistema de solventes completo constituido por 7-8% de etanol y 0,9% p/p de miristato de isopropilo o PEG 400 es demasiado baja, originando un problema de estabilidad física, es decir, precipitación parcial del ingrediente activo, después del almacenamiento bajo condiciones de estrés. Por otro lado, las dosis únicas de hasta 70mg se consideran demasiado bajas para un uso terapéutico apropiado . Por otro lado, el 22R-BUD tiene problemas de solubilidad en propelentes HFAs de modo que cuanto mayor sea la dosis, mayor será la cantidad de cosolvente, preferiblemente etanol, necesaria para disolver el ingrediente activo. A su vez, el etanol induce una disminución de la dosis respirable, o de partículas finas, expresada como la cantidad de partículas activas con un tamaño por debajo de 4,7µm, y por lo tanto de la fracción respirable, expresada por la proporción entre la dosis respirable y la dosis emitida. Para proporcionar formulaciones de soluciones en aerosol físicamente estables que contengan una concentración apropiada de 22R-BUD capaces de entregar dosis únicas terapéuticamente efectivas, se vuelve necesario aumentar la polaridad del sistema de solventes como un todo, limitando al mismo tiempo la cantidad relativa de etanol. Ahora se ha encontrado, y este es el objeto de la presente invención, que seleccionando apropiadamente el aditivo y las cantidades relativas del cosolvente y del aditivo se pueden preparar composiciones en solución que contienen 22R-BUD en HFA física y químicamente estables luego de almacenamiento a largo plazo, las cuales son capaces de entregar una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo, originando al mismo tiempo niveles en plasma que corresponden a una exposición sistémica segura . Para cumplir con los requerimientos terapéuticos, la concentración de 22R-BUD debería ser equivalente a dosis únicas de 75-1000µg, preferiblemente de 80µg y se debería ajustar la cantidad de etanol de tal manera de una fracción respirable de por lo menos un 30%, preferiblemente de al menos 35%, más preferiblemente de por lo menos un 40%. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objetivo de la invención consiste en proporcionar formulaciones que contienen una concentración comprendida entre 0,12% y 0,20% p/v del epímero de budesonida (22R) en solución en un propelente HFA, para usar con inhaladores en aerosol presurizados de dosis calibradas para el tratamiento de enfermedades broncopulmonares, con dichas formulaciones químicamente estables y capaces de: i) entregar una dosis única comprendida entre 75 y lOOµg y preferiblemente de al menos 80µg; ii) proporcionar una fracción respirable de por lo menos un 30%, preferiblemente 35%, más preferiblemente 40%; iii) originar una solución clara a 4°C ante el almacenamiento a largo plazo. iv) originar niveles en plasma correspondientes a una exposición sistémica segura. Dicho objeto se consigue preparando las formulaciones de la invención en un vehículo que consiste en un propelente HFA, un cosolvente, preferiblemente etanol, y un componente de baja volatilidad que también tiene propiedades de solvente. En particular, dicho objeto se consigue usando un vehículo que consiste en HFA 134a como propelente, y una cantidad de etanol comprendida entre 10% y 15% p/p en presencia de un aditivo apropiado que tiene las características de un componente de baja volatilidad así como propiedades solubilizantes. Las formulaciones de la invención son terapéuticamente preferibles debido a dichas características, ya que proporcionan la administración de una dosis de ingrediente activo apropiada en el sitio de acción. El ingrediente activo es preferiblemente el epímero de budesonida (22R) en una concentración como para entregar una dosis única comprendida entre 75 y lOOµg, preferiblemente de 80µg. Ventajosamente, el aditivo/componente de baja volatilidad tiene una presión de vapor a 25°C que no sobrepasa los 0,lkPa, preferiblemente no mayor de 0,05kPa. Los aditivos con una constante dieléctrica mayor de 30, preferiblemente 40 o un momento dipolar de al menos 1,5, preferiblemente mayor que 2, tales como glicoles y esteres son apropiados en particular para el uso de la invención, en particular los seleccionados de entre propilenglicol, polietilenglicol, miristato de isopropilo y aún más preferiblemente el glicerol. Sin embargo, la invención también comprende a todas las sustancias, solas o en una mezcla, que tienen características de presión de vapor y polaridad similares para los ingredientes activos que pertenecen a dicha clase de drogas. La composición ventajosamente contendrá por lo menos un 0,2%, preferiblemente un 0,5%, más preferiblemente por lo menos un 1% en peso, aún más preferiblemente entre 1% y 2% p/p de dicho componente. Ventajosamente, el cosolvente tiene una mayor polaridad que el propelente y es preferiblemente un alcohol, más preferiblemente etanol. La cantidad de cosolvente en la composición es de por lo menos un 10% p/p, pero no excede el 15% p/p y es preferiblemente 13% p/p. La proporción entre el ingrediente activo, el cosolvente y el aditivo, expresada como p/v:p/p:p/p, se halla comprendida entre 1:50:5 y 1:125:17, preferiblemente entre 1:70:6 y 1:110:10, aún más preferiblemente 1:80:8. Los propelentes hidrofluoroalcanos preferidos son HFA 134a, HFA 227 o mezclas de los mismos. Las formulaciones de la invención se almacenan preferiblemente en aerosoles inhaladores de dosis calibradas, con sus superficies metálicas interiores hechas en parte o totalmente de acero inoxidable, aluminio anodizado o recubiertas con un recubrimiento orgánico inerte. De hecho, se ha observado que en este tipo de latas el ingrediente activo en solución permanece químicamente estable a lo largo del tiempo. Los inhaladores se equipan ventajosamente con un accionador con un diámetro de orificio de entre 0,20 y 0,50mm, preferiblemente de 0,25mm. La cámara dosificadora tiene ventajosamente un volumen de por lo menos 50µl, preferiblemente entre 50 y lOOµl. Como regla, el aumento del volumen de la cámara dosificadora afecta en forma negativa the fracción de partículas finas y por lo tanto a la fracción respirable de la formulación entregada. Se ha encontrado que las formulaciones de la invención hacen posible el uso de una válvula con un volumen de la cámara dosificadora aún sobre 50µl, mientras que mantienen alta la fracción respirable. Finalmente, la invención se refiere al uso de dichas formulaciones en el tratamiento de enfermedades broncopulmonares . Las siguientes formas de realización específicas de la invención se revelan a modo de ejemplo. EJEMPLO Se prepararon las composiciones en aerosol de la invención que se describen abajo mediante el siguiente método. Los componentes requeridos de una composición se agregaron a una lata en el orden siguiente: droga, componente de baja volatilidad, etanol absoluto. Después de fijar a presión la válvula a la lata, se agregó el propelente a través de la misma. Se registró la ganancia de peso de la lata después de agregar cada componente para permitir el cálculo del porcentaje en peso en la formulación de cada componente. Se prepararon las composiciones siguientes: a) Composición 1 (22R) -budesonida 0,15% p/v (18 mg/ehvase) etanol 13% p/p glicerol 1,3% p/p HFA 134a hasta 12 ml/envase Dicha composición se distribuyó en inhaladores equipados con volúmenes de cámara de 50µl, y accionadores con un diámetro de orificio de 0,25mm. b) Composición 2 (22R) -budesonida 0,12% (14,25 mg/envase) etanol 12% p/p glicerol 1, 0% p/p HFA 134a hasta 12 ml/envase Dicha composición se distribuyó en inhaladores equipados con un volumen de la cámara medidora de 63µl y accionadores con un diámetro de orificio de 0,25mm. c) Composición 3 (22R) -Budesonida 0,16% p/v (19 , 2mg/envase) etanol 13% p/p glicerol 1,3% p/p HFA 134a hasta 12 ml/envase Dicha composición se distribuyó en inhaladores equipados con un volumen de la cámara medidora de 50µl y accionadores con un diámetro de orificio de 0,25mm. La distribución de los tamaños aerodinámicos de partícula de las formulaciones sometidas a prueba se determinó usando un Multistage Cascade Impactor de acuerdo al procedimiento que se describe en la European Pharmacopoeia 2a edición, 1995, parte V.5.9.1. páginas 15-17. En este caso específico se utilizó un Andersen Cascade Impactor (ACI) . Los resultados se obtuvieron como el promedio de 2 latas. Para cada dispositivo, se llevaron a cabo 5-25 actuaciones acumulativas después de descartar las primeras 5. Se determinó la deposición de la droga sobre cada placa ACI por cromatografía líquida de alta presión v (HPLC) . Se calcularon los valores MMAD a partir de las gráficas del porcentaje acumulativo del rocío fino de droga recolectado sobre cada placa ACI (escala probit) , contra el diámetro de corte superior para cada placa ACI respectiva (escala log10) . Se determinó la dosis de partículas finas (dosis respirable) de cada formulación a partir de la masa de droga recolectada en las etapas 3 a través de un filtro, con un diámetro nominal de partícula <4,7µm, dividido por la cantidad de actuaciones por experimento. Las características de la entrega de las formulaciones se informan en las Tablas 1, 2 y 3. Se determinaron los siguientes parámetros: la dosis medida, que es la suma de la dosis entregada a través del dispositivo más el residuo de ingrediente activo depositado sobre el accionador del dispositivo; la dosis entregada, que es la cantidad de partículas activas depositadas en las varias etapas ACI; la dosis de partículas finas o dosis respirable que es la cantidad de partículas de un tamaño menor de 4,7µm; la fracción de partículas finas o fracción respirable que es la proporción entre la dosis respirable y la dosis entregada.

Es evidente que todas las formulaciones originaron un desempeño muy bueno en términos de la fracción respirable.

Tabla 1: Desempeño de la Composición 1 (MMAD = 2,6-2,7µm) Dosis Nominal: Dosis teórica por acción única Tabla 2 : Desempeño de la Composición 2 (MMAD = 2,5µm) Tabla 3 : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una formulación farmacéutica para usar en un inhalador en aerosol de dosis calibradas, caracterizada porque comprende el epímero de budesonida (22R) como ingrediente activo en una concentración comprendida entre 0,12% y 0,20% p/v en solución en una mezcla que consiste en un propelente hidrofluoroalcano, un , cosolvente y un componente de baja volatilidad. 2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el propelente es HFA 134a, el componente de baja volatilidad es glicerol y el cosolvente es etanol .
3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, caracterizada porque la cantidad de etanol se halla comprendida entre 10% y 15% p/p y la de glicerol es de al menos 1% p/p.
4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque la fracción respirable es de por lo menos un 30%, preferiblemente 35%, más preferiblemente 40%.
5. Una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque la dosis única del ingrediente activo es de por lo menos 70µg.
6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-4-5, caracterizada porque es para usar en inhaladores de aerosol presurizado de dosis calibradas, en el tratamiento de enfermedades broncopulmonares .
7. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque está contenida en inhaladores en aerosol de dosis calibradas que tienen todas o parte de sus superficies metálicas interiores hechas de aluminio anodizado, acero inoxidable o recubiertas con un recubrimiento orgánico inerte.
8. Un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque consiste en llenar el inhalador en aerosol de dosis calibradas con los componentes en el siguiente orden: ingrediente activo, componente de baja volatilidad, cosolvente y finalmente propelente, a través de la válvula.