MXPA02011160A - Inhibidores del transporte de fosfato. - Google Patents

Abstract

Se exponen N-aril-2-sulfonamidobenzamidas, utiles para el tratamiento de la deficiencia renal cronica y la enfermedad osea uremica.

Description

INHIBIDORES DEL TRANSPORTE DE FOSFATO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención implica el tratamiento de la deficiencia renal crónica, la enfermedad ósea urémica y las enfermedades relacionadas mediante la inhibición de la retención de fosfato por ciertas N-aril-2-sulfonamidobenzamidas.

ANTECEDENTES PE LA INVENCIÓN Cuando se deterioran los riñones, los mecanismos adaptativos implicados en restaurar la homeostasis pueden conducir al deterioro adicional y una progresión inexorable a la enfermedad renal de etapa final (ESRD) (Hostetter et al, Am. J. Physiol. 241.F85-F93 (1981)). La ESRD afecta a más de 270,000 pacientes en estados unidos. Aunque el uso de la diálisis y el transplante de riñon han mejorado notablemente la tasa de supervivencia de pacientes con ESRD, han surgido varios problemas en esos pacientes, lo cual complica su tratamiento de duración prolongada. Los contribuidores iniciales y principales a la morbidez de pacientes con ESRD son las anormalidades en el metabolismo mineral y óseo inducidas por una pérdida progresiva de la función excretoria renal. Entre otros factores, se ha identificado que la retención de fosfato(Pi) desempeña un papel importante en la progresión de la deficiencia renal y en la generación del hiperparatidoidismo secundario (HPTH) y la enfermedad ósea urémica. La evidencia que implica un papel para la retención de Pi en la progresión de la deficiencia renal crónica (CRF) han provenido principalmente de estudios sobre animales experimentales. Ibels et al, N. Engl. J. Med. 298:122-126, (1978), demostraron por primera vez en un modelo de CRF en ratas que la restricción dietética de Pi evitaba deterioro funcional renal, según se valoró con la estabilización o el mejoramiento de los niveles de creatinina en el suero, la proteinuria reducida, la histología mejorada y la mortalidad reducida, se obtuvieron hallazgos similares en un modelo con ratas de nefritis por suero nefrotóxico (Karlinsky et al, Kidney Int. 17:293-302 (1980)). Sin embargo, se criticaron estos estudios sobre la base de que la dieta baja en Pi está asociada con ingestión de crecida de alimentos y por lo tanto la ingestión de proteina que puede reducir en sí la progresión de la CRF. Por lo tanto, Lumbertgul et al, Kidney Int. 29:658-666, (1986) pusieron 5/6 ratas con los riñones extirpados a dieta normal de Pi, pero dieron a un grupo un enlazador e Pi. Todas ratas eran alimentadas por pares y tenían ingestiones similares de calorías, proteínas, carbohidratos, vitaminas y minerales. Tanto la 6 como las 12 semanas, las ratas que ingerían el enlazador de Pi exhibieron una menor discreción de proteína, menor nivel de creatinina en el suero, menor contenido de calcio renal y menor cicatrización histológica que las ratas que no recibían el enlazador de Pi. Este estudio demostró inequívocamente que la restricción dietética de Pi puede tener efectos beneficiosos en la progresión de la CRF, independientemente de la ingestión de calorías y proteínas en animales experimentales. Además de los efectos beneficiosos de la restricción dietética de Pi en la progresión de la CRF discutida anteriormente, se ha hallado también evidencia que el exceso dietético de Pi puede acelerar la progresión de la CRF. Varios estudios en modelos con ratas de CRF (Kleinknecht et al, Kidney Int. 5:534-541 (1979); Haut et al, Kidney Int. 17:722-731 , (1980); Giménez et al, Kidney Int. 22:36-41 , (1982)) han demostrado que las dietas altas en Pi conducen el deterioro más rápido de la función renal, valorado por los niveles de creatinina en el suero y la severidad de las lesiones histológicas. Cierta evidencia sugiere también que la restricción dietética de Pi puede exhibir también la progresión de la CRF en pacientes. Maschio et al, Kidney Int., 22:371-376, (1982) y Maschio et al, Kidney Int., 24:S 277, (1983) puso a pacientes con insuficiencia renal leve y moderada a dietas restringidas en proteína y Pi hasta por 76 meses. Hallaron que la tasa de consunción en la función renal era más lente en el grupo restringido dietéticamente en el grupo de control, especialmente en pacientes con CRF leve. Barsotti et al., Kidney Int. 24:S278-S284, (1983) y Barsotti et al., Clin. Nephrol. 21:;54-59, (1984) pusieron a pacientes con CRF ya sea dieta baja en proteínas o a dieta baja en proteínas y baja en Pi, y hallaron que la tasa de consunción en la función renal disminuyó después de la institución de restricciones dietéticas en ambos grupos. Importantemente, observaron también una tasa más bajo de consunción en pacientes con la dieta baja en proteínas y baja en Pi en comparación con la dieta baja en proteínas solamente. En un estudio de 4 niños con una dieta baja en Pi, los niveles de creatinina en el suero se redujeron a la mitad durante los 6 meses con la dieta restringida en comparación con un período similar con una dieta normal (McCrory et al, J. Pediatr. 111 :410-412, (1987). Además, la velocidad de crecimiento en estos niños aumentó significantemente con la dieta baja en Pi en comparación con el período de control. Otros estudios con seres humano (Barrientos et al, Electrolyte Metab. 7:127-133, (1982); Ciadrella et al, Nephron 42:196-199, (1986); Gin et al, Metyabolism 36:1080-1085, (1987)), principalmente de duración corta, no han logrado observar un efecto de la restricción de Pi en el transcurso de la CRF. No obstante, la mayor parte de los estudios con animales discutidos anteriormente junto con los estudios con seres humanos menos bien controlados sugieren que la restricción dietética de Pi es beneficiosa en hacer más lenta la progresión de la CRF, especialmente la insuficiencia renal entre leve y moderada. Se desconoce el mecanismo mediante el cual el exceso de Pi conduce a un aumento de la tasa de insuficiencia renal. Sin embargo, casi toda la evidencia sustenta una interacción entre el Pi y la acumulación de Ca2+ celular. En el ríñón deficiente, un aumento de la carga filtrada de Pi junto con una reducción de la resolución de Pi secundaria a niveles elevados de hormona paratiroidea (PTH) resulta en un aumento en la concentración de Pi fluido tubular. Esto conduce a un flujo transepitelial incrementado de Ca2+ y niveles de Ca2+ celulares elevados, resultando en el deterioro celular inducido por Ca2+ (Borle et al., Endocrinology 102:1725-1732, (1978). Alternativa o adicionalmente, puede ocurrir la precipitación de calcio-fosfato, resultando la calcificación renal y la nefrocalcinosis (Lau, K., Kidney Int. 36:918-937, (1989)). Finalmente, Shapiro et al., Am. J. Physiol. 258:F183-F188, (1990) sugirieron que el hipermetabolismo renal asociado normalmente con el 5/6 modelo de riñones extirpados de CRF en ratas pueden contribuir a la progresión de las CRF en este modelo. Así, la restricción de Pi dietético reducir consumo renal de oxígeno en un 50% y reducir las concentraciones intracelulares de Pi sin alterar la concentración de estado constante de ATP, según se valora por 31P-NRM en este modelo. La deficiencia renal crónica (CRF) afecta a más de 270,000 pacientes en Estados Unidos solamente y cuesta 6.8 miles de millones estimados en costos anuales de cuidado sanitario. Los contribuidores iniciales y principales a la morbidez de los pacientes con CRF son las anormalidades del metabolismo electrolítico y óseo inducido por la pérdida progresiva de la función excretoria renal. Se ha identificado que la retención de fosfato (Pi) desempeña un papel importante en la provisión de la CRF y del desarrollo de la enfermedad ósea urémica. Los estudios en la literatura han demostrado que la restricción dietética de Pi hace más lenta la progresión de la CRF en modelos con animales y en pequeños estudios con pacientes; disminuye los niveles elevados de PTH en el plasma en pacientes y modelos de animales con CRF; y aumenta los niveles circulantes de 1, 25 (OH)2 vitamina D y absorción intestinal de Ca2+. Así, se considera beneficiosa la inhibición del transporte de Pi por el intestino y el riñon para hacer más lenta la progresión de la CRF y de enfermedad ósea urémica. Así, la inhibición del transporte de Pi por el intestino y el riñon es beneficiosa para hacer más lenta la progresión de la CRF y la enfermedad ósea urémica. Por consiguiente, existe una necesidad de encontrar un medio alternativo de reducir la tensión de fosfato, en mamíferos, además de la restricción dietética de fosfato para el tratamiento de las enfermedades renales y la enfermedad ósea urémica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención implica novedosos métodos de usar N-aril- 2-sulfonamidobenzamidas como inhibidores del transporte de fosfato para la inhibición selectiva del transporte de Pi en el riñon y/o el intestino como tratamiento terapéutico de la deficiencia renal crónica y la enfermedad ósea urémica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención implica el uso de inhibidores del transporte de fosfato, para el tratamiento de la deficiencia renal crónica y la enfermedad ósea urémica, así como otras enfermedades relacionadas, así como la hiperfosfatemia, el metabolismo de vitamina D, y el hiperparatiroidismo secundario, causados por la retención de fosfato. Preferiblemente, los inhibidores para su uso en presente son los que inhiben selectivamente el transporte del Pi dependiente del Na+ en los tejidos, preferiblemente el tejido renal e intestinal, de varias especies, incluyendo el ser humano. La presente invención se refiere al uso de compuestos que son inhibidores del transporte de fosfato dependiente del sodio, que se representan con la siguiente fórmula (I): en que: Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, acilo, aroílo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, carboxi, carboalcoxi, carbamilo, alquilcarbamilo, arilcarbamilo, ciano, alcoxi, hidroxilo, fenilazo, amino, nitro, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, acilamino, aroilamino, alquiltio, arilalquiltio, ariltio, alquisulfinilo, arilsulfinilo, arilaiquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfamilo, arilsulfonamido, y alquilsulfonamido; o la porción Ri o la R2 representa un elemento de fusión que forma un benzotiofeno, naftaleno, quinolina, o isoquinolina con el anillo que sustituye; o (R?)n y/o (R2)m y el anillo que sustituye representan un heterociclo seleccionado del grupo que consta de tiofeno, furano, piridina, pirimidina y parazino, y análogos a benzo; y R3 se selecciona independientemente del grupo que consta ce alquilo, haloalquilo, Ri-arilo y R-i-aralquilo, y heterociclos sustituidos por R f seleccionados del grupo que consta de tiofeno, furano, piridina, pirazina, im?dazol y tiazol, isoxasol, tiadiazol, oxadiazol, y análogos a benzo de los mismos. Como se usa en la presente, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, unido por enlaces sencillos de carbono-carbono. Los sustituyentes de alquilo preferidos son los que se indican a través de la presente. El grupo alquilhidrocarburo puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado. Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido, por lo menos con una anillo que tiene un sistema conjugado de electrones de Pi, conteniendo hasta dos sistemas anulares conjugados o fundidos. "Arilo" incluye grupos arilocarbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes de arilo preferidos son los que se indican a través de la presente. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos asimétricos de carbono y pueden existir en formas racémicas y opcionaimente activas. Se contempla que todos estos compuestos y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos ¡ncluyen, pero no se limitan a los mismos: N-fen¡io-2-(3-tr¡fluorometilfenilsulfonamido)benzamida; 5-metoxi-N-(3-trifluorometilfenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofen¡I)-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzmida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(3,3,3,-trifluoroet¡lsulfonam¡do)benzmida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(3-cloro-2-fluorofenilsulfonamido)benzmida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(3-cloropropilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(4-metoxifenilsulfonamido)benzmida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(2-fluorofeniisulfonamido)benzmida; N-(4-clorofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-bromofeniI)-2-(3,3,3-trifluoroetilsulfonamido)benzamida; N-(4-bromofenil)-5-cloro-2-(3-cloro-2-fluorofenilsuIfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3,4-diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-bromofenil)-2-(2-tienilsulfonamido)benzmida; N-(4-bromofenil)-2-(2-metoxicarbonil-3-tienilsulfonamido)benzamida; N-(3,4-diclorofenil)-2-(2-fluorofen¡lsulfamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3-trifluoromet¡lfenilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-clorofenil)-2-(3,4-diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3,4-diclorofeniIsulfonamido)benzamida; N-(4-butoxifenil)-2-(3,4-diclorofenílsulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(2, 1 ,3-benzotiadiazol-4-sulfonilamino)benzamida; N-(3-trifluorometoxifenil)-2-(5-bromotiofen-2-sulfonilamino)benzmida; N-(4-bromofenil)-2-(fenilsulfonamido)benzamida y metoxi-N-(4-clorofenil)-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamiodobenzamida. La sales farmacéuticamente aceptables, para su uso cuando hay presentes grupos básico, incluyen sales acidas de adición, tales como las que contienen sulfato, clorhidrato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensultonato, ciciohexilsulfamato y quinato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de ácidos, tales como ácido clorhídrico ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metansulfónico, -_ ácido etansulfónico ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciciohexilsulfámico, ácido fumárico y ácido quínico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen también sales básicas de adición, tales como las que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamina y zinc, cuando hay presentes grupos funcionales ácidos, tales como ácido carboxílico o fenol. La presente invención provee compuestos de la fórmula (I) anterior que se puede preparar usando procedimientos normales. Se puede llevar a cabo una estrategia general para preparar los compuestos preferidos, descritos en la presente, como se describe en esta sección. Usando como modelo los protocolos descritos en la presente, un experto en la técnica puede producir fácilmente otros compuestos de la presente invención. Con la manipulación y la protección apropiadas de cualquier funcionalidad química, se efectúa la síntesis de los compuestos restantes de la fórmula (I), mediante métodos análogos a los anteriores y los descritos en la sección experimental.

ESQUEMA 1 A fin de usar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratamientos de seres humanos y otros mamíferos, se formula normalmente de acuerdo con la practica farmacéutica común como una composición farmacéutica. Se pueden administrar los presentes compuestos por diferentes vías, incluyendo administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, tópica (transdérmica) o transmucosa. Para su administración sistémica, se prefiere la administración oral. Para su administración oral, se puede formular los compuestos, por ejemplo, con formas de dosificación orales convencionales, tales como cápsulas, tabletas y preparaciones líquidas, tales como jarabes, elixires y gotas concentradas. Alternativamente, se puede usar la inyección (administración parenteral), por ejemplo intramuscular, intravenosa, ¡ntraperitoneal y subcutánea. Para su inyección, se formulan los compuestos de la invención en soluciones líquidas, preferiblemente en reguladores de pH o soluciones fisiológicamente combatibles, tales como solución salina, solución de Hank o solución de Ringer. Además, se pueden formular compuestos en forma sólida y residolver o suspender inmediatamente antes de su uso. Se pueden producir también formas liofilizadas. La administración sintética puede ser también por medios transmucosos o transdérmicos. Para su administración transmucosa o transdérmica se usan en la formulación agentes penetrantes apropiados para la barrera que se ha de premiar. Tales agentes penetrantes son conocidos generalmente en la técnica e incluyen por ejemplo, para su administración transmucosa, sales virales y derivados de ácido fucidico. Además, se pueden usar detergentes para facilitar la premiación. La administración transglucosa puede ser, por ejemplo mediante aerosoles nasales, supositorios rectales o supositorios vaginales. Para su administración tópica, se pueden formular los compuestos de la invención como ungüentos, pomadas, geles o cremas, como se sabe generalmente en la técnica.

Se pueden determinar las cantidades de varios compuestos que se han de administrar, mediante procedimientos comunes tomando en cuenta factores tales como IC5o, EC50 del compuesto, la vida media biológica del compuesto, la edad, el tamaño y el peso del paciente, y la enfermedad o trastorno asociado con el paciente. La importancia de estos y otros factores que se han de considerar con conocidos por los expertos en la técnica. Las cantidades administradas dependen también de las vías de administración y el grado de biodisponibilidad oral. Por ejemplo, para compuestos con baja biodisponibilidad oral, se tendrán que administrar dosis relativamente más altas. Preferiblemente, la composición está en forma de dosificación unitaria. Por ejemplo, para su aplicación oral se puede administrar una tableta, o una cápsula, para su aplicación nasal se puede administrar una dosis en aerosol regulada, para su aplicación transdérmica se puede administrar una formulación tópica o un parche y para su suministro transmucoso se puede administrar un parche intrabucal. En cada caso, la dosificación es tal que el paciente puede administrar una sola dosis. Cada unidad de dosificación para su administración oral contiene adecuadamente de 0.01 a 500 mg/kg, y preferiblemente de 0J a 50 mg/kg de un compuesto e la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como la base libre. La dosificación diaria para las vías parenteral, nasal, de inhalación, transmucosa o transdérmica contiene adecuadamente de 0.01 mg a 100 mg/kg, de un compuesto de la fórmula (I).

Una formulación tópica contiene adecuadamente de 0.01 a 5.0% de un compuesto de la fórmula (I). Se puede administrar el ingrediente activo de 1 a 6 veces al día, preferiblemente una vez, suficiente para exhibir la actividad deseada, como es fácilmente evidente para un experto en la técnica. Como se usa la presente, "tratamiento" de una enfermedad incluye, pero no se limitan a las mismas, prevención, retrasos y profilaxis de la enfermedad. Se puede formular la composición de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, las cuales son activas cuando se dan oralmente, como jarabes, tabletas, cápsulas y rótulas. Una formulación en jarabe consistirá generalmente en una suspención o solución del compuesto o sal en vehículo líquido, por ejemplo etanol, aceite de cacahuate, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente saborizante o colorante. Si la composición está en forma de tableta, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado habitualmente para preparar formulaciones sólidas.

Algunos ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, caolín, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sucrosa. Si la composición está en forma de cápsula, cualquier encapsulación habitual es - adecuada, usando por ejemplo los vehículos mencionados anteriormente en una cubierta gelatinosa dura de cápsula. Si la composición está en forma de cápsula gelatinosa blanda de cubierta se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado habitualmente para preparar dispersiones o suspenciones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cubierta gelatinosa blanda de cápsula. Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspención de un compuesto o sal en un vehículo estéril acuoso o no acuoso que contiene opcionalmente un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuate o aceite de ajonjolí. Las composiciones típicas para inhalación están en forma de solución, suspensión o emulsión que se pueden administrar como polvo seco o en forma de aerosol usando un agente impelente convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Una formulación típica en supositorio comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es activo cuando se administra de esta manera, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de baja fusión o sus análogos sintéticos. Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, un ungüento, una loción o una pasta o están en forma de emplasto, parche o membrana medicados. Preferiblemente, la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo tableta, cápsula o dosis en aerosol regulada, de manera que el paciente pueda administrar una sola dosis.

No se esperan efectos toxológicos inaceptables, cuando los compuestos de la presente invención se administran de acuerdo con la presente invención. Se determina la inhibición del transporte de fosfato dependiente del sodio, por la habilidad del compuesto de prueba de inhibir la ingestión del fosfato inorgánico radiomarcado, por células de túbulo proximales. Se pueden usar células apropiadas de ser humano, conejo o rata.

Preparación de las células y ensayo de ingestión de fosfato Se aislaron y cultivaron células de túbulo proximales de conejo, de acuerdo con un procedimiento de Sakhrani, L. M. et al. Am. J. Physiol. 246:F757-F764, (1984) cuya exposición se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Se adquirieron células de túbulo proximales humanas de Clonetics (San Diego, CA) y se cultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. En el día del experimento, se cosecharon células de las plantas de cultivo con EDTA a 0.5 mM en solución salina regulada en su pH con fosfato. Se lavaron las células dos veces en regulador de pH para ingestión (véase más adelante) y se equilibraron a 37°C en el mismo regulador de pH durante 30 minutos. Se distribuyeron alícuotas de células (100 µl, 0.5 a 1 millón de células) en tubos de ensayo de vidrio. Se añadieron 50 µl de solución de fármaco o regulador de pH, seguido esto por 50 µl de regulador de pH para ingestión que contenía 100 µM[32P]-K2HPO4 (0.5 a 1 µCi/tube). Después de períodos variables de tiempo (usualmente 4 minutos) a 37°C, se detuvieron las ingestiones con 4 ml de solución de detención fría (véase más adelante) y se lavaron las células 3 veces en esta solución por centrifugación. Se disolvieron las células convertidas en pellas en 0.5 ml de NaOH a 1 N y se contó el 32P en un contador por escintilación de líquidos. S expresa la ingestión de fosfato como pmol de fosfato/mg de proteína celular.

Solución de detención Regulador de pH para ingestión, pH 7.4 Manitol a 100 mM NaCI 143 mM NaCl a lOO mM Hepes 15 mM Arseniato de Na a 10 mM KCl 5.4 mM Hepes 5 mM MgCl2 0.8 mM CaCI2 1.8 mM Glucosa 0J % En el sistema de ensayo de células enteras que se indica anteriormente para células de túbulo proximales humanas, se cosechan las células por filtración y se mide la ingestión de 32P. También es posible usar 33P en lugar de 32P. Usando células de túbulo proximales humanas, los IC5o para 5-bromo-N-(4-bromofenilo)-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzamida, 5-bromo-N-(4-bromofenilo)-2-(2-fluorofenilosulfonamido)benzamida, y 5-bromo-N-(4-bromofenilo)2-(3-cloropropilsulfonamido)benzamida son de 12, 15 y 14 µM, respectivamente.

Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de compuestos y composiciones farmacéuticas que se pueden usar en esta invención. Los ejemplos no tienen el propósito de limitar el alcance de esta invención, que se define anteriormente en la presente y se reclama más adelante.

EJEMPLO 1 N-(4-bromofenHo)-2-amino-5-bromobenzam¡da Se añadió una porción de 11.6 ml de una solución a 2.0 M de trimetilaluminio (23.2 mmoles) a una solución de 4.0 g (23.25 mmoles) de 4-bromoanilina a 0°C. Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 45 minutos y se enfrió luego a 0°C. Se añadió 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (4.42 g, 23.25 mmoles) en porciones pequeñas y, después de que cesó el desprendimiento vigoroso de gas, se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió luego la mezcla - de reacción a 250 ml de HCl al 10% (se produjo más desprendimiento de gas) y se reunió por filtración el sólido que se formó. Se lavó el sólido a la vez con agua y tolueno y se secó luego a temperatura ambiente. Sílice de TLC, CHCI3:MeOH 9:1 con una gota de ácido fórmico, R de 0.80-0.90 y RMN idéntico al de la muestra auténtica. Este es un procedimiento general, el cual funciona con una extensa variedad de análogos de anilina y ácido antranílico aromático y heteroaromático. Se sometió a reflujo durante 18 horas una mezcla de 12.1 g (50 mmoles) de anhídrido 5-bromoisatoico 9.4 g (55 mmoles) de 4-bromoanilina, y 0.2 g 85 mmoles) de NaOH en 150 ml de dioxano. Se filtró la mezcla de reacción enfriada y se concentró al vacío. Se cristalizó el residuo con adición de ETOH a 95%. Se recogió el sólido por filtración y se lavó con etanol. Una muestra purificada por cromatografía de capa gruesa (sílice, EtOAC al 15% en hexano) dio una RMN, ia EM, y el análisis elemental esperados. Un procedimiento similar a partir de anhídrido 5-cloroisatoico y 4-bromoanilina dio N-(4-bromofen¡Io)-2-amino-5-clorobenzamida que dio la RMN, la EM y el análisis elemental esperados.

EJEMPLO 2 5-Bromo-N-(4-bromofenilo)-2-(4-clorofenilsulfonilamino)benzamida Se dejó reposar una solución de N-(4-bromofenil)-2-amino-5-bromobenzamida (8.64 g, 23.3 mmoles), cloruro de 4-clorobencensulfonil (4.98 g, 23.6 mmoles), y 7.37 g (93.2 mmoles) en 30 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró al vació la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en EtOAC. Se lavó la solución dos veces con HCl al 10%, agua, NaHCO3 al 5%, agua, y se secó sobre MgSO . La concentración y la recristalización del EtOAC al 105 en hexano dio un producto que tenían RMN, EM en análisis elemental satisfactorios.

EJEMPLO 3 5-Bromo-N-(4-bromofen¡lo)-2-(4-bromofenilsulfon¡lamino)benzamida Se agitó durante 18 horas una solución de 31.5 mg (85 µmoles) de N-(4-bromofenil)-2-amino-5-bromobenzamida, 32.5 mg (127.5 µmoles) de cloruro de 4-bromobencensulfonil, y 28 µl (340 µmoles) de piridina en 1 ml de CH2CI2. Se añadieron luego 84.5 mg (382 µmoles) de resina de poliamina HL (Nova Biochem, 4.53 mmoles/g), se agitó la mezcla durante 18 horas y se separaron los sólidos por filtración. La concentración al vacío y purificación por CLAR preparativo (C18, 20-acetonitrilo a 95%-TFA acuoso al 0.1 %) dio un producto que dio un análisis de CLAR-EM satisfactorio. Usando procedimientos similares a los de los ejemplos 2 y 3, se obtuvieron los productos de la reacción de 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(4-clorofenilsulfonilamino) benzamida con los siguientes cloruros de sulfonilo: de 3-clorofenilo-, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofeniIo-, 3-cloro-4-fluoro-, 2-fluorofenilo-, 2,5-dimetoxifenilo-, 3,4-dimetoxifenilo-, 4-n-butoxifenilo-, 2-trifluorometilfenilo-, 4-fenilazofenilo-, 4-trifluorometilfenilo-, 3,5-bis-trifluorometilfenilo-, 2-metilfenilo-, 2,4,6-trimetilfenilo-, 2-naftilo-, metano, trifluorometano-, 2-tieniIo-, 5-cloro-2-tienilo-, 4-bifenilo-, 3-cloropropilo-, 4-cianofenilo-, 3,5-diclorofenilo-, estirilo-, 2-metoxicarbonilo-3-tienilo-, 4-yodofenilo-, 2,6-diclorofenilo-, 4-t-butilfenilo, y 2,2,2-trifluorometilo-. Los productos dieron resultados satisfactorios de los análisis de CLAR-EM.

Se incoforan en la presente todas las publicaciones, incluyendo, pero no limitándose a las mismas, patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria descriptiva, por referencia como si se indicará específica e individualmente que se incorporan cada publicación individual, por referencia en la presente como si se expusiera por completo. La descripción anterior expone completamente la invención, incluyendo modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y ios mejoramientos de las modalidades expuestas específicamente en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin mayor detalle, se cree que un experto en la técnica puede utilizar, usando la descripción precedente, la presente invención en su extensión más completa. Por lo tanto, se ha de interpretar los ejemplos de la presente como meramente ilustrativos y no como una limitación del alcance de la presente invención de manera alguna. Se define como sigue las modalidades de la invención en la cual se reclama una propiedad o un privilegio exclusivo.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en que: R-i y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, acilo, aroílo, haloalquilo, halo, carboxi, carboalcoxi, carbamilo, alquilcarbamilo, arilcarbamilo, ciano, alcoxi, hidroxilo, fenilazo, amino, nitro, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, acilamino, aroilamino, alquiltio, arilalquiltio, ariltio, alquisulfinilo, arilsulfinilo, arilalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfamilo, arilsulfonamido y alquilsulfonamido; o la porción Ri representa un elemento fundido que forma un benzotiofeno, naftaleno, quinolina, o isoquinolina con el anillo que sustituye; o (R?)n y el anillo que sustituye representan un heterociclo seleccionado del grupo que consta de tiofeno, furano, piridina, pirimidina y parazino, y análogos a benzo; y R3 se selecciona independientemente del grupo que consta ce alquilo, haloalquilo, Rrarilo y R-i-aralquilo, R-t-benzoarilo y R benzoaralquilo, y heterociclos sustituidos por Ri, seleccionados del grupo que consta de tiofeno, furano, piridina, pirazina, imidazol, isoxasol, tiadiazol, oxadiazol y tiazol, y análogos a benzo de los mismos, para preparar un medicamento para inhibir el transporte de fosfato dependiente del sodio en un sujeto.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en que se selecciona el compuesto del grupo que consta de: N-fenilo-2-(3-trifIuorometilfenilsulfonamido)benzamida; 5-metoxi-N-(3-trifiuorometilfenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzmida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(3,3,3,-trifluoroetilsulfonamido)benzmida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(3-cloro-2-fluorofenilsuIfonamido)benzmida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(3-cloropropilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(4-metoxifenilsulfonamido)benzmida; 5-bromo-N-(4-bromofeniI)-2-(2-fiuorofenilsulfonamido)benzmida; N-(4-clorofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-bromofenil)-2-(3,3,3-trifluoroetilsulfonamido)benzamida; N-(4-bromofenil)-5-cloro-2-(3-cloro-2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-c[orofenil)-2-(3,4-diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-bromofenil)-2-(2-tienilsulfonamido)benzmida; N-(4-bromofenil)-2-(2-metoxicarbonil-3-tienilsulfonamido)benzamida; N-(3,4-diclorofenil)-2-(2-fluorofenilsulfamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)benzam¡da; 5-bromo-N-(4-clorofenil)-2-(3,4- diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3,4-diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-butoxifenil)-2-(3,4-diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(2, 1 ,3-benzotiadiazol-4-sulfonilamino)benzamida; N-(3-trifluorometoxifeniI)-2-(5-bromotiofen-2-sulfonilamino)benzmida; N-(4-bromofenil)-2-(fenilsulfonam¡do)benzamida y 5-metoxi-N-(4-clorofenil)-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamiodobenzamida.

3.- El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): en que: Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, acilo, aroílo, haloalquilo, halo, carboxi, carboalcoxi, carbamilo, alquilcarbamilo, arilcarbamilo, ciano, alcoxi, hidroxilo, fenilazo, amino, nitro, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, acilamino, aroilamino, alquiltio, arilalquiltio, ariltio, alquisulfinilo, arilsulfinilo, arilalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfamilo, arilsulfonamido y alquilsulfonamido; o la porción Ri representa un elemento fundido que forma un benzotiofeno, naftaleno, quinolina, o isoquinolina con el anillo que sustituye; o (R?)n y el anillo que sustituye representan un heterociclo seleccionado del grupo que consta de tiofeno, furano, piridina, pirimidina y parazino, y análogos a benzo; y R3 se selecciona independientemente del grupo que consta ce alquilo, haloalquilo, Ri-arilo y Ri-aralquilo, y heterociclos sustituidos por Ri, seleccionados del grupo que consta de tiofeno, furano, piridina, pirazina, imidazol, ¡soxasol, tiadiazol, oxadiazol y tiazol, y análogos a benzo de los mismos, para preparar un medicamento para causar la excreción de fosfato y/o inhibir la absorción en un sujeto.

4.- Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5.- El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): en que: Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, acilo, aroílo, haloalquilo, halo, carboxi, carboalcoxi, carbamilo, alquilcarbamilo, arilcarbamilo, ciano, alcoxi, hidroxilo, fenilazo, amino, nitro, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, acilamino, aroilamino, alquiltio, arilalquiltio, ariltio, alquisulfinilo, arilsulfinilo, arilalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfamiio, arilsulfonamido y alquilsulfonamido; o la porción Ri representa un elemento fundido que forma un benzotiofeno, naftaleno, quinolina, o isoquinolina con el anillo que sustituye; o (R?)n y el anillo que sustituye representan un heterociclo seleccionado del grupo que consta de tiofeno, furano, piridina, pirimidina y parazino, y análogos a benzo; y R3 se selecciona independientemente del grupo que consta ce alquilo, haloalquilo, Ri-arilo y R -aralquilo, Rrbenzoarilo y Ri-benzoaralquilo, y heterociclos sustituidos por R-i, seleccionados del grupo que consta de tiofeno, furano, piridina, pirazina, imidazol, isoxasol, tiadiazol, oxadiazol y tiazol, y análogos a benzo de los mismos, para preparar un medicamento para tratar la deficiencia renal crónica, inhibiendo el sistema del transporte de fosfato en un mamífero.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en que se trata la enfermedad ósea urémica.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en que se inhibe el transporte de fosfato en el riñon.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en que se inhibe el transporte de fosfato en el intestino.

9.- Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta de: 5-bromo-N-(4-bromofen¡l)-2-(2-fluorofeniIsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(3,3,3-trifluoroetilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(3-cloro-2-fluorofenulsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofeniI)-2-(3-cloropropilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(2-metiIfenilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(2- tienilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(2-metoxicarbonil-3-tienilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofen¡l)-2-(4-cianofenilsuIfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(2-metilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(3-trifluorometilfenilsuifonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(4-metoxifenilsulfonamido)benzamida; 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(2-fenilsulfonamido)benzamida; y 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2~(4-bromofenulsulfonamido)benzamida; y un vehículo farmacéuticamente aceptable; N-fenil-2-(3-trifluorometilfen¡lsulfonamido)be4nzamida; 5-metoxi-N-(3-trifluorometilfenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida; 5-metoxi-N-(4-bromofenil)-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzamida; 5-metoxi-N-(4-bromofenil)-2-(3,3,3-trifluoroetilsulfonamido)benzamida; 5-metoxi-N-(4-bromofenil)-2-(3,3-cloro-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-metoxi-N-(4-bromofenil)-2-(3,3-cloropropilsulfonamido)benzam¡da; 5-metoxi-N-(4-bromofenil)-2-(4-metoxifeniisulfonamido)benzamida; 5-metoxi-N-(4-bromofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil-2-(2-fluorofenulsufonamido)benzamida; N-(4-bromofenil)-2-(3,3,3-trifIuoroetilsufonamido)benzamida; N-(4-bromofenil)-5-cloro-2-(3,3-cloro-2-fiuorofenilsufonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3,4diclorofenilsufonamido)benzamida; N-(4-bromofenil)-2-(2-tieniisufonamido)benzamida; N-(4-bromofenil)-2-(2-metoxi-3-tienilsufonamido)benzamida; N-(3,4-diclorofenil)-2-(2-fIuorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3- trifluorometilfenilsufonamido)benzam¡da; 5-bromo-N-(4-clorofenil)- 2(3,4diclofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3,4-difluorofenilsufonamido)benzamida; N-(4-butoxifenil)-2-(3,4-difluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonamido)benzamida; N-(4-clorofenil)-2-(2,1 ,3-benzotiadiazol-4-sulfonilamino)benzamida; N-(3-trifluorometoxifenil)-2-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonilamino)benzamida; N-(4-bromofenil)-2-(fenilsulfonamido)benzamida y 5-metoxi-N-(4-clorofenil)-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)benzamida.