MXPA02010762A

MXPA02010762A - Combinaciones de carboxialquileter-inhibidores acat.

Info

Publication number: MXPA02010762A
Application number: MXPA02010762A
Authority: MX
Inventors: Bruce Jeffrey Auerbach
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2000-06-07
Filing date: 2001-05-08
Publication date: 2003-03-10
Also published as: GT200100106A; JP2003535125A; CA2413906A1; EP1292363A2; BR0111428A; AU2001263003A1; PA8518601A1; TNSN01085A1; SV2002000466A; AR034255A1; WO2001093845A3; WO2001093845A2; UY26752A1; PE20020265A1

Abstract

La invencion es una composicion farmaceutica que comprende un carboxilalquileter que disminuye los trigliceridos y el LDL y eleva el HDL y un inhibidor ACAT que mejora las dislipidemias en los mamiferos, dicha composicion es util para tratar los sindromes de dislipidemia e isquemia y para prevenir o retardar la aparicion de ataques cardiacos. Los carboxialquileteres tienen la formula (l), en donde Y1, e Y2 incluyen COOH, R1, R2, R3 y R4 pueden ser alquilo y n y m son numeros enteros de 2 a 9 y los inhibidores ACAT tienen la formula (IV) en donde R es hidrogeno, X es O, R1 y R2 son sustituidos con fenilo e Y es alquileno.

Description

COMBINACIONES DE CARBOXIALQUILÉTER-INHIBIDOR ACAT CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a combinaciones de compuestos carboxialquiléter con compuestos que inhiben la acil-coenzima Arcolesterol aciltransferasa, y a un método para tratar dislipidemias que emplean tales combinaciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad del corazón sigue siendo una de las causas principales de muerte por todo el mundo. Reciente evidencia ha establecido que reducir la forma dañina de colesterol, particularmente lipoproteína de baja densidad, o LDL, es importante en síndromes isquémicos mejorados y evitando un segundo ataque al corazón y subsecuente, y posiblemente aún un primer ataque al corazón. Varios agentes conocidos como estatinas se utilizan ahora clínicamente para LDL inferior, y para tratar y evitar síndromes isquémicos. Existe evidencia a partir de modelos animales ¡ C compuestos que inhiben la enzima acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT) serán agentes anti-ateroseleróticos efectivos (Curr. Med. Chem., 1994;1:204-225). Se establecerá que cuando la mayoría del colesterol en plasma se transporta en lipoproteínas que contienen apolipoproteína B, tal como lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C), el riesgo de enfermedad arterial coronaria en seres humanos se incrementa (Circulation, 1990;81:1721-1733). Inversamente, niveles elevados de colesterol transportados en lipoproteínas de densidad elevada (HDL-C) se protegen contra enfermedad arterial coronaria (Am. J. Med., 1977;62:707-714). Así, un fármaco que reduce los niveles de LDL-C y VLDL-C aterogénicos y eleva los niveles de HDL-C protectores producirá un perfil de lipoproteína menos aterogénico y así un efecto benéfico en una enfermedad aterosclerótica y sus complicaciones. Este efecto benéfico se demostró en seres humanos en the Helsinki Herat Study con el lípido regulador gemfibrozil que disminuye LDL-C, incrementa HDL-C y reduce la incidencia de enfermedad arterial coronaria (N. Eng. J. Med. 1987;317:1237-1245 y ?? Eng. J. Med., 1999;341:410-418). Los compuestos que inhiben la acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa se conocen como inhibidores ACAT. Ciertos inhibidores ACAT y los métodos para prepararlos se muestran cn las Patentes Norteamericanas Nos. 5,491,172 y 5,633,287, que se incorporan en la presente para referencia. Uno de tal inhibidor ACAT que actualmente experimenta evaluación clínica es avasimibe, también conocido como CI-1011 y PD-148515. La Patente Norteamericana No. 5,648,387 describe un grupo de compuestos conocidos como carboxialquiléteres. Los compuestos se reportan por ser útiles para tratar dislipidemias y aterosclerosis. Los compuestos alteran varias formas de colesterol de lipoproteína; por ejemplo, elevan HDL-C y reducen LDL-C y son así útiles para tratar pacientes con, o en riesgo de desarrollar, síndromes isquémicos. También se reportan por incrementar sensibilidad de insulina. Un carboxialquiléter actualmente que experimenta evaluación clínica es CI-1027. Se ha descubierto ahora que la terapia de combinación con un carboxiaiquiléter y un inhibidor ACAT resulta en mejoramiento dramático en control lípido. Por consiguiente, tales combinaciones se utilizan especialmente para tratar dislipidemias y complicaciones asociadas tales como síndromes isquémicos, incluyendo ataques cardiacos y trastornos cardiovasculares relacionados.

ARTE PREVIO Esta invención proporciona un método para tratar dislipidemias y síndromes isquémicos administrando a un sujeto ccn necesidad del tratamiento una combinación de un carboxialquiléter y un inhibidor ACAT. Los carboxialquiléteres son compuestos caracterizados por tener dos grupos alquilo unidos a través de un átomo de oxígeno, en donde los grupos alquilo se sustituyen por un grupo carboxi o una imitación de carboxi equivalente. Los carboxialquiléteres normales son aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,648,387 (estas y todas las otras referencias citadas se incorporan en la presente para referencia); compuestos de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: n y m independientemente son números enteros de 2 a 9; Ri, R2, 3 y 4 independientemente son alquilo de C1- C6, alquenilo de C-i-Cß, alquinilo de C2-C6, y R1 y R2 junto con el carbono al cual están unidos, y R3 y R junto con el carbono al cual están unidos, pueden completar un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; Y1 y Y2 independientemente son COOH, CHO, tetrazol, y COOR5, en donde R5 es alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; y en donde los grupos alquilo, a ¡quer; i lo y aiquiniiü pueden sustituirse con 1 ó 2 grupos seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi de C1-C6, y fenilo. Los compuestos preferidos para emplearse en esta invención tienen la fórmula anterior en donde n y m son el mismo número entero, y en donde R1 t R2, R3 y R4 son cada uno alquilo.

Se prefieren además los compuestos en donde Y, y Y2 independientemente son COOH o COOR5 donde R5 es alquilo. Los compuestos de mayor preferencia para emplearse tienen la Fórmula II en donde n y m son cada uno un número entero seleccionado de 2, 3, 4 ó 5, idealmente 4 ó 5. Un compuesto especialmente preferido tiene la Fórmula lll Las combinaciones de esta invención pueden emplear también sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos de las fórmulas anteriores. La sal de monocalcio del compuesto dc la Fórmula lll se refiere ahora como "CI-1027" y está siendo desarrollada actualmente para tratamiento clínico de dislipidemias, y se prefiere especialmente de acuerdo a esta invención.

De acuerdo a esta invención, los carboxialquiléteres anteriores se usan en combinaciones con un inhibidor ACAT para tratar dislipidemias y para mejorar el síndrome isquémico. Los compuestos que inhiben efectivamente la enzima acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT) evita la absorción intestinal de colesterol dietético en la corriente sanguínea, o la reabsorción de colesterol que ha sido previamente liberado en el intestino a través de la acción reguladora propia del cuerpo. Los compuestos que inhiben ACAT proporcionan el tratamiento de hipercolesterolemia y aterosclerosis. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula IV O O 1 I R1-X-S-N-C-Y-R2 IV I I OR o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: X y Y se seleccionan de oxigene, azufre, y (CR'R")n, en donde n es un número entero de 1 a 4 y R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, aciloxi, cicloalquilo, fenilo, opcionalmente sustituido o R' y R" juntos forman un espirocicloalquilo o carbonilo: con la condición de que al menos uno de X y Y sea (CR'R")n y con la condición adicional de que cuando X y Y sean ambos (CR'R")n, y R' y R" sean hidrógeno y n sea 1, Ri y R2 sean arilo; R es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono o bencilo; Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de (a) fenilo o fenoxi cada uno del cual esta sustituido o sin sustituir con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de fenilo. un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el cual es lineal o ramificado, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el cual es lineal o ramificado; fenoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COOalquilo en donde el alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y es lineal o ramificado, -(CH2)PNR3R4 en donde p es 0 ó 1 , y cada uno de R3 y R4 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; (b) 1- o 2-naftilo sustituido o sin sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de fenilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el cual es lineal o ramificado, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el cual es lineal o ramificado; hidroxi, fenoxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COCalquilo, en do de el alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y es lineal o ramificado, -(CH2)PNR3R4 en donde p, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente; (c) arilalquilo; (d) una cadena de alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y la cual se satura o contiene de 1 a 3 enlaces dobles; o (e) adamantilo o un grupo cicloalquilo en donde la porción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono. El inhibidor ACAT para uso en el método novedoso puede seleccionarse de cualquier compuesto efectivo, especialmente compuestos de la Fórmula IV anterior, especialmente ácido sulfámico, [[2,4,6-tr¡s(met¡letil)-fenil]acetil], 2,6-bis[(1-met¡letil)feniléster; sal monosódica del 2,6-bis(1-metiletil)fenil-[[2,6-bis(1-metiletil)-fenil]sulfonil]carbamato; dodeciléster del ácido N-(2,6-di-isopropil-fenil)-2-fenil-malonámico; N-(2,6-diisopropil-fenil)-2-(2-dodecil-2H-tetrazol-5-¡l)-2-fe ni l-a cetamida; 2,2-dimetil-N-[2,4,6-trimetoxifenil)-docecanamida; y monoclorhidrato de N-[2,6-bis(1 -metiletil)fenil]-N'-[[1-[4-(dimetil-amino)fenil]ciclopentil]metilurea. Un inhibidor ACAT especialmente útil que se describe en la Patente Norteamericana No. 5,491,172 es fen il[[2 ,4 , 6-tr¡s(1-metiletil)fen;¡jacetil]3ulfarnaío de 2,d-bis(1 -meíi?etilo). ste compuesto se llama avasimibe o CI-1011.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esta invención, se utiliza un carboxialquiléter en combinación con un inhibidor ACAT para tratar dislipidemias y para mejorar síndromes isquémicos en pacientes con necesidad de tal tratamiento. Los compuestos pueden emplearse individualmente o pueden combinarse en una formulación única, por ejemplo como una tableta, cápsula, jarabe, solución, así como formulaciones de liberación controlada. En una modalidad preferida, el carboxialquiléter y el inhibidor ACAT se formulan individualmente y se administran en la misma manera que cada uno es normalmente utilizado clínicamente. La dosis de cada agente variará dependiendo de la severidad de la enfermedad, la frecuencia o administración, los agentes y combinaciones particulares utilizados, y otros factores rutinariamente considerados por un médico que asiste. El carboxialquiléter normalmente se administrará en una dosis diaria de aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 1500 mg, en forma normal aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1000 mg. Una dosis normal para CI-1027, por ejemplo, será aproximadamente 150 a aproximadamente 900 mg por día. El inhibidor ACAT normalmente será administrado a dosis de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg por día, y en forma más normal de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg por día. Un inhibidor ACAT preferido es CI-1011, y se empleará en dosis de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg por día. La invención proporciona composiciones de un carboxialquiléter y un inhibidor ACAT, y un método para tratar dislipidemia y controlar síndromes isquémicos que comprenden administrar a un paciente con necesidad del tratamiento una cantidad efectiva de un carboxialquiléter y una cantidad efectiva de un inhibidor ACAT. Las cantidades para ser usadas son aquellas que son efectivas para lograr una mejora en síndromes isquémicos y/o dislipidemias. Cuando el carboxialquiléter y el inhibidor ACAT se formulan juntos, las composiciones contendrán aproximadamente uno a aproximadamente 1000 partes en peso de carboxialquiléter, y aproximadamente 1000 a aproximadamente una parte en peso del inhibidor ACAT. Por ejemplo, una composición normal de CI-1027 y CI-1011 contendrá aproximadamente 500 mg de CI-1027 y aproximadamente 500 mg de CI-1011. Tal combinación se administrará a un paciente adulto aproximadamente una vez cada día para lograr un control deseado de dislipidemia y síndromes isquémicos. Los diversos síndromes isquémicos agudos que pueden tratarse por el método de la presente invención incluyen: angina pectoris, enfermedad arterial coronaria (CAD), hipertensión, accidentes cerebrovasculares, ataques de isquemia pasajeros, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de pulmón hipóxica crónica, hipertensión pulmonar, hipertensión renal, enfermedad renal crónica, complicaciones microvasculares de diabetes, y complicaciones vaso-oclusivas de anemia de células falciformes.

Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólidas incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas y obleas. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes desintegrantes de tableta; éste puede ser también material de encapsulamiento. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en una mezcla con un componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de aglutinamiento necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen entre aproximadamente 5% a aproximadamente 70% en peso del ingrediente activo. Los portadores adec ados son dicarbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" se pretende para incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un portador proporcionando una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) se rodea por un portador, que está así en asociación con él. Se incluyen también en una manera similar las obleas o sistemas transdérmicos. Las tabletas, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones adecuadas para administración oral. Las soluciones acuosas para administración oral pueden prepararse disolviendo el compuesto activo en agua y agregando saborizantes adecuados, agentes colorantes, estabilizadores, y agentes espesantes como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos para la técnica de formulación farmacéutica. Preferiblemente, la preparación farmacéutica es una forma de unidad de dosis. En tal forma, la preparación se divide en unidad de dosis que contiene cantidades apropiadas del componente activo. La forma de unidad de dosis puede ser una preparación empacada que contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo, tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en ampolletas o ámpulas. La forma de unidad de dosis puede también ser una cápsula, oblea, o una misma tableta, o puede ser el número apropiado de estas formas empacadas. Las formas de dosis están dentro del alcance de un médico quien estará familiarizado con tales factores como hora del día y otras consideraciones pertinentes. Como se observó anteriormente, cualquier inhibidor ACAT puede utilizarse en combinación con cualquier carboxialquiéter. Un inhibidor ACAT preferido es CI-1011. Otros inhibidores ACAT son sal monosódica de 2,6-bis(1-metiletil)-fenil[[2,6-bis(1-metiletil)fenoxi]-sulfonil]-carbamato; y compuestos similares se describen en la Patente Norteamericana No. 5,245,068; dodeciléster del ácido N-(2,6-diisopropil-fenil)-2-fenil-malonámico; y compuestos similares se describen en la Patente Norteamericana No. 5,420,339, N-(2,6-diisopropil-fenil)-2-(2-dodecil-2H-tetrazol-5-il)-2-fenil-acetamida; y compuestos similares se describen en la Patente Norteamericana No. 5,366,987 y divisional 5,441,975; mon&clorhidraío de N-[2,6-b;s(1 -metiletil)fenil]-N' [[1-[4-(dimetilamino)fenil]ciclo-pentil]metil]urea descrito en la Patente Norteamericana No. 5,015,644, y 2,2-dimetil-N-(2,4,6-tr?metoxifenil)docecanamida y compuestos similares descritos en la Patente Norteamericana No. 4,716,175. La modificación de lípido y acción antiaterosclerótica de 2,6-b?s(1-metiletil)fen?l[[2.4,6-tris(1- metiletil)fenil]acetil]sulfamato (CI-1011), CI-1027, y la combinación de compuestos se evalúa en un modelo improvisado de conejo de aterosclerosis. El análisis se llevó a cabo de acuerdo al siguiente protocolo. Un daño mecánico crónico se crea colocando un polieiileno flexible o silicona improvisada alrededor de la arteria carótida izquierda de los conejos adultos. El daño puede ser mejorado además por la inclusión de agentes inflamatorios, citocinas, o productos de tensión oxidativa dispersos en gel plurónico que se encasillaría por el collar. La funda periarterial será aproximadamente 1 cm en longitud con un diámetro interior de 1.8 mm, y 3 mm de diámetro exterior. Los collares son biológicamente inertes y no obstruirán el flujo sanguíneo. Existen dos paradigmas procesados utilizando este modelo improvisado. La progresión del estudio puede incluir un periodo de aclimatación a la dieta aterogénica durante 1 a 2 semanas antes de la manipulación quirúrgica. Los conejos serán asignados de acuerde a sue niveles de colesíercl total dc plasma. El tratamiento de fármaco comenzará al tiempo de la cirugía y continuará durante 3 semanas. En el estudio de regresión, la cirugía sería coexistente con la ingestión de colesterol. Las lesiones se desarrollarán durante 3 semanas adicionales. Los animales serán asignados entonces en grupos de tratamiento basados en sus niveles de colesterol total de plasma. Después, el tratamiento de fármaco seguirá durante las 3 semanas finales. Todos los compuestos a ser evaluados se administrarán como una mezcla a la dieta de colesterol. Los resultados se resumen en la Tabla 1 siguiente.

Tabla 1. Efectos de Tratamiento de Parámetros de Lípido y Lipoproteina en Rata Alimentada. Tratamiento TG Colestetoi VLDL LDL HDL HDL/VLDL+LDL Control 126 ±9.6 49 ±2.3 5 ±02 9.4 ± 0.5 33 ±2.4 2.3 ±02 Cl-1027 (mg/kg) 3 70 ±2.8 40 ±1.4 2.7 ±0.3 9.0 ±0.5 28 ±1.0 2.4 ±0.1 10 60 ±8.8 89 ±8.5 2.8 ±0.8 9.1 ±1.1 76 ±7.1 6.8 ±0.7 30 27 ±2.0 119 ±21 0.7 ±0.2 17.6 ±6.1 100 ±14.8 9.4 ±2.7 Avisimbe (mg/kg) 10 85 ±16.8 36 ±2.3 3.9 ±0.7 12.0 ±1.1 19.5 ±1.7 1.2 ±0.1 30 65 ±12.9 37 ±2.9 2.1 ±0.6 12.0 ±0.8 22.2 ±1.8 1.6 ±0.1 Avisimbe + CI-1027 3,10 42 ±7.0 42 ±6.1 1.7 + 0.4 8.7 ±1.3 31 ±4.7 3.1 ±0.3 10,10 26 ±3.9 40 ±6.3 0.6 ±0.1 2.5 ±0.6 36 ±5.8 13.3 ±2.1 30,10 20 ±1.4 77 ±112 0.12 ±0.1 4.3 ±0.9 72 ±10.5 18.3 ±3.1 "TG" = Triglicérido; "Colesterol" = Colesterol total; "VLDL" = colesterol de densidad muy baja; "LDL" = colesterol de densidad baja; "HDL" = colesterol de densidad elevada; "HDL/VLDL + LDL" = HDL dividido por la suma de VLDL y LDL. El método para tratar dislipidemia y síndromes isquémicos emplean una combinación de carboxialquiléter y un inhibidor ACAT también se establecerá en una evaluación clínica controlada a largo plazo. El estudio determinará la eficacia y seguridad del inhibidor ACAT solo y en combinación con el carboxialquiléter para el tratamiento de dislipidemías y síndromes isquémicos. Este estudio producirá ei segmento de la población en riesgo de desarrollar un ataque cardiaco.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: a. una cantidad de carboxialquiléter o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma; b. una cantidad de un inhibidor ACAT o una sai farmacéuticamente aceptable de la misma; y c. un portador o diiuyente farmacéuticamente aceptable. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor ACAT es un compuesto que tiene la Fórmula IV O O Rl-X-S-N-C-Y-R2 IV OR o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: X y Y sc seleccionan de oxígeno, azufre, y (CR'R")n, en donde n es un número entero de 1 a 4 y R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, aciloxi, cicloalquilo, fenilo, opcionalmente sustituido o R' y R" juntos forman un espirocicloalquilo o carbonilo; con la condición de que al menos uno de X y Y sea (CR'R")n y con la condición adicional de que cuando X y Y sean ambos (CR'R")n, y R' y R" sean hidrógeno y n sea 1, Ri y R2 sean arilo; R es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono o bencilo; Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de (a) fenilo o fenoxi cada uno del cual está sustituido o sin sustituir con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de fenilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el cual es lineal o ramificado, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el cual es lineal o ramificado; fenoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COOalquilo en donde el alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y es lineal o ramificado, -(CH2)PNR3R4 en donde p es 0 ó 1 , y cada uno de R3 y R4 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono: (b) 1- o 2-naftilo sustituido o sin sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de fenilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el cual es lineal o ramificado, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el cual es lineal o ramificado; hidroxí, fenoxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COOalquilo, en donde el alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y es lineal o ramificado, -(CH2)PNR3R4 en donde p, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente; (c) arilalquilo; (d) una cadena de alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y la cual se satura o contiene de 1 a 3 enlaces dobles; o (e) adamantilo o un grupo cicloalquilo en donde la porción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el inhibidor ACAT es 2,6-diisopropil-feniléster del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende un compuesto carboxialquiléter de la Fórmula I: y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde: n y m independientemente son números enteros de 2 a 9; Ri, R2, R3 y R4 independientemente son alquilo de C1- Cß, alquenilo de Ci-Cß, alquinilo de C2-C6, y R1 y R2 junto con el carbono al cual están unidos, y R3 y R4 junto con el carbono al cua! están unidos, pueden completar un anillo carbocícüco que tiene de 3 a 6 carbonos; Y1 y Y2 independientemente son COOH, CHO, tetrazol, y COOR5, en donde R5 es alquilo de C-?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; y donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden sustituirse con 1 ó 2 grupos seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi de C?-C6, y fenilo. 5. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque comprende 2,6-diisopropil-feniléster del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico y 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 6. La primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para lograr un efecto de dislipidemia mejorado y/o efecto de síndrome isquémico mejorado en un mamífero que sufre de dislipidemia o síndrome isquémico o sospechoso de desarrollar dislipidemia o síndrome isquémico, cuyos efectos son mayores que la suma de los efectos logrados por la administración de la primera y segunda composiciones farmacéuticas separadamente, y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de un carboxialquiléter o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, la primera composición farmacéutica comprende una cantidad de un inhibidor ACAT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 7 La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el inhibidor ACAT es 2,6- diisopropil-feniléster del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-acetilj-sulfámico. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la segunda composición farmacéutica comprende sal de calcio del 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico). 9. Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para lograr un síndrome isquémico mejorado en un mamífero que sufre de síndrome isquémico o es sospechoso de desarrollar un síndrome isquémico, cuyos efectos son mayores que la suma de los mejorados en los síndromes isquémicos logrados administrando la primera y segunda composiciones farmacéuticas separadamente y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de un inhibidor ACAT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, la primera composición farmacéutica comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula II p o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el inhibidor ACAT es 2,6-diisopropil-feniléster de ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) o sal de la misma. 12. Una primera composición farmacéutica para uso con una segunda composición farmacéutica para tener el control de síndromes isquémicos en un mamífero, cuyo efecto es mayor que la suma del control de síndrome isquémico mejorado logrado administrando la primera y segunda composiciones farmacéuticas separadamente, y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de un inhibidor ACAT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, la primera composición farmacéutica comprende una cantidad de un carboxialquiléter o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el inhibidor ACAT es 2,6-diisopropil-feniléster del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetilj-sulfámico. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) o una sal del mismo. 15. Un equipo para lograr un efecto terapéutico en un mamífero, caracterizado porque comprende: a. una cantidad de un carboxialquiléter o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de unidad de dosis; b. una cantidad de un inhibidor ACAT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de unidad de dosis; y c. medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosis. 16. Un equipo de conformidad con la reivindicación 15, •caracterizado porque el inhibidor ACAT es 2,6-dií30pp.¡pi! feniléster de [(2,4,6-triísopropil-fenil)acetil]-sulfámico. 17. Un equipo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende un carboxialquiléter de la Fórmula I. 18. El equipo de conformidad con la reivindicación 17, que emplea 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) o una sal del mismo. 19. El equipo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el efecto terapéutico es un tratamiento de síndromes isquémicos. 20. Una composición caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad efectiva de 2,6-diisopropil-feniléster del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico.