MXPA02010091A - Novedoso uso medico de inhibidores de sintasa de aldosterona solos o en combinacion con antagonistas del receptor at-1. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica de: (i) un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable ya sea sola o en combinacion con, (ii) un antagonista de receptor AT1 o un antagonista de receptor AT1 combinado con un diuretico o, en cada caso, una sal del mismo farmaceuticamente aceptable y (iii) u n vehiculo farmaceuticamente aceptable;.

Description

NOVEDOSO USO MEDICO DE INHIBIDORES DE SINTASA DE ALDOSTERONA SOLOS O EN COMBINACIÓN CON ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR AT-1 La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) un inhibidor de cintasa de aldosterona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable solo o en combinación con: (?i) un antagonista de receptor ATi o un antagonista de receptor ATi combinado con un diurético o, en cada caso, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y (¡ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un método para la prevención de, retraso del progreso de, tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: (a) hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis después de angioplastia transluminal percutánea y restenosis después de cirugía de cortocircuito de arteria coronaria; (b) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia después de infarto al miocardio (Ml), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipedémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis y remodelación que sigue a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; y (c) disfunción endotelial con o sin hipertensión, que comprende administrar la composición farmacéutica de la presente invención. En una modalidad preferida la presente invención se refiere a un método de prevención de, retraso del progreso de o tratamiento de disfunción endotelial con o sin hipertensión que comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, que lo necesite una cantidad efectiva de un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Se entiende que los antagonistas del receptor ATi (llamados también antagonistas del receptor de angiotensina II) son aquellos ingredientes activos que se unen al receptor ATi subtipo del receptor de angiotensina II, pero no resulta en activación del receptor. Como consecuencia de la inhibición del receptor AT-i, estos antagonistas pueden, por ejemplo, ser empleados como antihipertensivos o para tratar insuficiencia cardiaca congestiva. La clase de antagonistas de receptor ATi comprende compuestos que tienen aspectos estructurales diferenciales, esencialmente preferidos son los no peptídicos. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de valsarían, losarían, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, fasosarían, íelmisarían, el compuesfo con la designación E-1477 de la siguiente fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la sig uiente fó rmula: y el compuesto con la designación el compuesto ZD-8731 de la siguiente fórmula: o, en cada caso, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los antagonistas de receptor ATi preferidos son aquellos agentes que han sido comercializados, el más preferido es valsarían o una sal del mismo farmacéuíicameníe acepíable. Un diuréíico es, por ejemplo, un derivado de liazida seleccionado del grupo que consisíe de cloroíiazida, hidrocloroíiazida, meiilclotiazida, y clorotalidón. El más preferido es hidrocloroíiazida. El inhibidor de sinfasa de aldosíerona es una enzima que convierte corticosíerona en aldosíerona para medianfe la hidroxilación de coríicosíerona formar 18-OH-coríicosterona y 18-OH-coríicosíerona a aldosterona. La clase de inhibidores de siníasa aldosíerona conocidos para ser aplicados para el fraíamiento de hipertensión y aldosteronismo primario comprende inhibidores de siníasa de aldosferona lanío esferoidales como no esteroidales, siendo los últimos los más preferidos. Se da preferencia a inhibidores de sintasa de aldosterona disponibles comercialmente o aquellos inhibidores de sintasa de aldosterona que han sido aprobados por las autoridades de salud. La clase de inhibidores de sintasa de aldosterona comprende compuestos que tienen aspectos estructurales diferenciales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de los inhibidores de aromatasa no esteroidal anasírozol, fadrozol (incluyendo el ( + )-enanfiómero del mismo), así como íambién el inhibidor de aromaíasa esferoidal exemestan, o, en cada caso donde es aplicable, una sal de los mismos farmacéuticameníe aceptable. El inhibidor de sintasa de aldosterona no esteroidal más preferido es el (+)-enantiómero del hidrocloruro de fadrozol (Patentes de E. U. 4,617, 307 y 4, 889, 861 ) de la fórmula: De manera sorprendeníe, las composiciones farmacéulicas de acuerdo con la preseníe invención exhiben un efecío íerapéuíico benéfico, especialmeníe uno sinérgico (= más que adiíivo), además beneficios que resulían del íralamiento combinado tales como una prolongación sorprendente de eficacia, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico y efectos benéficos sorprendentes en enfermedades y condiciones asociadas con inhibidores de recepíores ATi o siníasa de aldosíerona, respecíivameníe. Las composiciones de acuerdo con la preseníe ¡nvención pueden ser usadas para la prevención de, el reíraso en el progreso de, y íraíamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo q ue consiste de: (a) hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal , especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis después de angioplastía transluminal percutánea y restenosis después de cirugía de cortocircuito de arteria coronaria; (b) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellilus lipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipoliroidismo, supervivencia después de infarto al miocardio (Ml), enfermedades cardíacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipedémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis y remodelación que sigue a la hipertensión (efecto antiproliferaíivo de la combinación), lodas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; y (c) disfunción endotelial con o sin hipertensión. La persona experta en la técnica pertinente está capacitada completamente para seleccionar un modelo relevante de prueba con animal para probar las indicaciones terapéulicas y efectos benéficos indicados hasta aquí y posteriormente en la presente. Estos efectos benéficos pueden, por ejemplo, ser demostrados en el modelo de prueba como se describe por G. Jeremic y colaboradores en J. Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996.

Diseño del Estudio En el estudio a ser realizado, se ufilizó oclusión permanente de arteria coronaria (CAO) en ratas como un modelo de infartación aguda al miocardio. Los experimentos se llevan a cabo con 5 grupos de tratamiento caracterizados por los siguientes aspectos: • animales operados simulados • CAO + vehículo • CAO + valsarían • CAO + inhibidor de siníasa de aldosíerona • CAO + aníagonisía de recepíor ATi + inhibidor de siníasa de aldosterona. Se pueden aplicar las siguientes dosis y vías de administración : Por ejemplo, para el valsarían antagonista de receptor ATi, a) -3d a +2d: inyecciones s.c. de 2.5 mg/kg BW/12 h b) +3d a +28d: s.c. minibombas osmóticas Alza 5 mg/kg/d Para el (+)-enantiómero del hidrocloruro de fadrozol: Minibombas osmóíicas Alza 0.4 mg/kg/d. Duraníe el esfudio se midieron las siguieníes variables: • famaño del infarío, • volumen de la cámara LV, • densidad del colágeno inlersíicial y perivascular en miocardio LV de duplicado, • coníenído de proíeína en COL-I y COL-l l l en miocardio LV de duplicado medianíe wesíern blot, • área de sección transversal de cardiomiocitos y longitud en secciones de miocardio LV, • concentraciones en plasma de Ang I I y aldosterona, • concentración de sodio, potasio y aldosterona en orina , • presión sangu ínea en animales consieníes, • presión sangu ínea en LV y carótida en animales anestesiados .

Metodología Tamaño de infarto: se íiñeron secciones hisíológicas transversales de seis µm de espesor del ventrículo izquierdo con teírazolio nilroazul y adquiridos medíanle una cámara de vídeo (Sony) B/W XC-77CE CCD. La imagen resultaníe se procesa en un sistema de análisis de imagen KS 300 (Cari Zeiss Vision) utilizando un software desarrollado específicamente (Porzio y colaboradores, 1 995). Un solo operador ciego para tratamienío define de manera iníeracíiva los límiles del seplo intervenlricular, y el área infaríada en cada sección es identificada semiautomálicamenle como el área de fejido ventricular no teñido. El soffware calcula automáticamenle para cada componente de la sección ventricular definido como la cámara, sepío, área infartada, pared de LV infartada y pared de LV viable, un conjunto de parámetros geométricos (Porzio y colaboradores, 1 995). Histología: Se fijan corazones in situ, mediante perfusión retrógrada con formaldeh ído al 4% regulado después de detener en diástole mediante inyección i.v. de KCl 0.5 M . Después de la fijación, el ventrículo izquierdo (LV) y la pared libre del ventrículo derecho se pesan por separado; se mide el diámetro más largo del LV con un calibrador. Las secciones histológicas del LV se tiñen con hematoxilína & eosina para examen cualitativo y para cuant?fícar el área de sección transversal de cardiomiocitos con una ruíina de análisis de imagen semi-automatizada. Se evalúa la deposición de colágeno intersticial en LV en secciones teñidas rojo Sirius con una rutina de análisis de imagen semi-automatizada (Masson y colaboradores, 1998). Contenido de colágeno en miocardio de duplicado de LV: El tejido de LV en el miocardio de duplicado es homogeneizado, sujelado a electroforesis SDS-PAGE y electro-blotted sobre membrana de nitrocelulosa. Las manchas se exponen a anticuerpos primarios, es decir, antisuero de colágeno tipo I o tipo l l l (Chemicon) antí-rala de conejo. Los anticuerpos primarios se reconocen por anticuerpos secundarios conjugados con fosfatasa alcalina (para colágeno tipo I ) o peroxidasa (colágeno tipo l l l). Volumen de la cámara ventricuiar izquierda: El volumen de la cámara de LV se determina en corazones detenidos en diástole (KCl) y se fijan en formalina bajo una presión hidrostática equivalente a la presión diastólica final de LV medida. Se inserta una varilla métrica al LV para medir la longitud interna del LV. Los diámetros transversales de la cámara del LV se miden en dos secciones transversales de 1 mm de espesor cerca de la base y el ápice del ventrículo (Jeremic y colaboradores, 1996) . El volumen de la cámara se calcula a partir de una ecuación que integra los diámetros íransversales y longitud interior. Hemodinámicas Sistémica y Ventricular Izquierda : U n transducíor de presión de micropunta (M illar S PC-320) conectado a una grabadora (Windograf, Gould Electronics) se inserta en la arteria carótida derecha para registrar las presiones sangu íneas sistólica y diaslólica. El transductor de presión se hace avanzar en el LV para medir las presiones sistólica de LV (LVSP) y diastólica final (LVEDP), la primera derivada de presión de LV con respecto al tiempo (+dP/dt) e índice del corazón. Presión sanguínea no invasiva : La presión sanguínea sistólica e índice del corazón se miden mediante el método de doblez de cola (Leíica LE 5002) en ratas concieníes. Electrolitos de orina, hormonas : Las ratas se alojan individualmente en jaulas metabólicas y se colecta orina en 24 h en 1 mi de HCl 6N. Se mide la ingesta de agua. Se extraen catecolaminas de orina en columnas Bondelut C-?8 (Varian), se separan mediante HPLC (columna analítica Apex-l l C18 de 50x4.5 mm, 3 µm, Cromatografía de Jones) y se cuantifica con un detector electroqu ímico (Coulochem I I , ESA) (Goldstein y colaboradores, 1981 ). Se determinan aldosterona de plasma y orina, y angiotensina I I de plasma con radioinmunoensayos específicos (Aldoctk-2, DiaSorin y Angiotensina I I , N ichols Diagnostics). Se miden sodio y potasio en orina mediante fotometría de flama. Tamaño de muestra 1 0 animales analizables en cada grupo de tratamiento son suficientes para detectar diferencias significativas biológicamente. Solamente las ratas con un tamaño de infarto de por lo menos 10% del área de la sección de LV se incluyen en el análisis final . En consecuencia, la composición de la presente invención puede ser usada para la prevención de, retraso en el prog reso de, y tratam?enío de supervivencia posterior a infarto al miocardio (M l ).

Disfunción endotelial se reconoce como un factor crítico en enfermedades vasculares. El endotelio juega un papel bimodal como la fuente de varias hormonas o subproductos con efectos opuestos: vasodilatación y vasoconstricción, inhibición o promoción de crecimiento, fibrinólisis o trombogénesis, producción de agenles aníiox?danles u oxidantes. Los animales hipertensos predispuestos genéticamente con disfunción endotelial constituyen un modelo válido para evaluar la eficacia de una terapia cardiovascular. La disfunción endotelial se caracteriza, por ejemplo, por tensión oxidaíiva incremenfada, causando óxido nílrico disminuido, facíores involucrados en la coagulación o fibrinólisis incremenlados tales como inhibidor-1 de activación de plasminógeno (PAI-1), factor de tejido (TF), activador de plasminógeno de tejido (tPA), moléculas de adhesión incrementadas tales como ICAM y VCAM, factores de crecimiento incrementados tales como bFGF, TGFß, VEGF, todos los factores que causan el crecimiento de la célula, inflamación y fibrosis. El tralamienlo por ejemplo de disfunción endotelial puede ser demostrado en la siguiente prueba: Material y métodos SHR machos de 20-24 semanas de edad, comprados de RCC Ltd. (Fullingsdorf, Suiza), se mantuvieron en una habitación con temperatura y luz controladas con libre acceso a comida para ratas y agua de la llave. El experimento se realiza de acuerdo con la guía de NIH y aprobado por la oficina de Cantón Veterinary (Bew 161 , Kantonales Veterináramt, Liestal, Suiza). Todas las ratas se tratan con el inhibidor de sintasa de NO L-NAME (Sigma Chemicals) adminislrado en agua para beber (50 mg/l) durante 12 semanas. La dosis diaria promedio de L-NAME calculada a partir del agua consumida fue de 2.5 mg/kg/d (rango 2.1 -2.7). Las ratas se dividen en 5 grupos: grupo 1 , control (n = 40); Grupo 2, valsartan (5 mg/kg/d; n = 40); Grupo 3, el (+)-enantiómero del hidrocloruro de fadrozol (n = 30); Grupo 4, una combinación del (+)-enantiómero del hidrocloruro de fadrozol y valsartan (5 mg/kg/d; n = 30); y Grupo 5, valsartan (50 mg/kg/d; n = 30). La drogas se administran en fluido para beber. El efecto presor de Ang I I a 1 mg/kg obtenido en ratas normotensivas de coníroles se reduce en 49% y 73% después de tratamiento con valsartan 5 y 50 mg/kg/d, respectivamente (Gervais y colaboradores, 1999). La respuesta a Ang I inyectada en ratas Wistar Kyoto tratadas previamente con el (+)-enatiómero del hidrocloruro de fadrozol o valsarían 5 mg/kg/d es similar. El peso corporal se mide cada semana. La presión sangu ínea sístólica y régimen del corazón se registran medíanle pletismografía de doblez de cola 3 y 2 semanas antes de comenzar el estudio y 2 semanas después de la administración de la droga. La orina se recoge en un periodo de 24 horas de ratas mantenidas en jaulas (metabólicas) individuales la semana antes de comenzar el tratamiento y en las semanas 4 y 12 para medición de volumen y determinación de prote ína , creatmina , sodio y potasio usando métodos de laboratorio normales. Al mismo tiempo, se retiran muestras de puntos, sangre del plexo retroorbital (máximo 1 ml) para ensayos de creatínina, Na* y KJ Se sacrifican diez ratas de cada grupo a las cuatro semanas para recolección de h ígado y corazón para análisis morfológicos.

Las ratas restantes se sacrifican a las 12 semanas. Se registra los pesos de corazón e h ígado. Se realiza la toma de muestras de sangre terminal en EDTA al 5% en las semanas 4 (estudio de morfometría) y 12 (final del estudio) para aldosterona, deíerminación mediante radioinmunoensayo usando equipo de aldosterona-RIA de cubre-cuenta de DPC (Bühlmann, Suiza). Análisis estadístico: Todos los dalos esíán expresados como la media ± SEM . El análisis estad ístico se realiza usando un ANOVA de un sentido, seguido por una prueba de rango múltiple de Duncan y una prueba de Newman-Keuls, para comparación entre los diferentes grupos. Los resultados con un valor de probabilidad de menos de 0.05 son profundamente significativos estad íslicamente. Una mejoría de regresión de aterosclerosis sin afectar los niveles de lípidos en suero puede, por ejemplo, ser demostrada ulílizando el modelo animal como se describe por H . Kano y colaboradores en Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419 (1999). Que los compuestos o combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden ser usados para la regresión de una aterosclerosis inducida con dieta de colesterol, puede ser demostrado utilizando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por C. Jiang y colaboradores en Br. J. Pharmacol, (1991), 104, 1033-1037. Que los compuestos o combinaciones de acuerdo con la preseníe invención pueden ser usados para el íralamiento de insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, puede ser demostrado utilizando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por D. Cohén y colaboradores en Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998). Beneficios adicionales cuando se aplica la composición de la presente invención son que se pueden usar dosis menores de las drogas individuales a ser combinadas de acuerdo con la presente invención para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones necesitan no solamente ser menores con frecuencia sino ser aplicadas también menos frecuentemente, o pueden ser usadas con el fin de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes a ser trafados. Lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que la administración combinada de la combinación de acuerdo con la presente invención resulta en un efecto benéfico, especialmente sínérgico, terapéutico, pero también en beneficios que resullan del tratamiento combinado y efectos benéficos sorprendentes además en comparación con una monoterapia aplicando solamente uno de los compuestos farmacéuticamente activos usados en las combinaciones descritas en al présenle. En particular, lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que la combinación de la presente invención resulta en u n efecto terapéutico, especialmente sinérgico, benéfico, pero también en beneficios que resultan del tralamiento combinado ta l como un a prolongación sorprendente de eficacia, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico y efectos benéficos sorprendentes en enfermedades y condiciones como se especifica hasta aqu í en la presente o más adelante en la presente. Beneficios adicionales cuando se aplica la composición de la presente ¡nvención son que se pueden usar dosis menores de las d rogas individuales a ser combinadas de acuerdo con la presente invención para red ucir la dosificación , por ejemplo , que las dosificaciones necesitan no solamente ser menores con frecuencia sino ser aplicadas ta mbién menos frecuentemente, o pued en ser usadas con el fin de disminu ir la incidencia de efectos secundarios. Esto de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes a ser tratados. Los resultad os de los estudios muestran claramente q ue la composición de acuerdo con la presente i nven ción puede ser usad a para la prevención d e, retraso del progreso de, tralamiento de un a enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: (a) hipertensión , ins uficiencia card iaca congestiva , insuficiencia renal , e specialmente in suficien cia renal crón ica , restenosis después de angioplastia transluminal percutánea y restenosis después de cirugía de cortocircuito de arteria coronaria; (b) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia después de infarto al miocardio (Ml), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipedémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis y remodelación que sigue a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), íodas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; y (c) disfunción endotelial con o sin hipertensión. Las composiciones de la presente invención pueden se usadas también para la prevención y retraso del progreso y d preferencia el tratamienío de otras enfermedades. Una composición preferida comprende la combinación del ( + ) enatiómero del hidrocloruro de fadrozol y valsartan o valsartan combinado con hid roclorotiazida. De preferencia, las cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente de un antagonista de receptor ATi o de un antagonista de receptor ATi combinado con un diurético, en cada caso, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de sintasa de aldosterona en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable pueden ser administrados simultáneamente o de manera secuencial en cualquier orden , de manera separada o en una combinación fijada. Además, la invención se refiere a un método para la prevención de, retraso del progreso de, tralamienlo de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consisle de: (a) hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis después de angioplastía transluminal percutánea y restenosis después de cirugía de cortocircuito de arteria coronaria; (b) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia después de infarto al miocardio (M l), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipedémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis y remodelación que sigue a la hipertensión (efecto antiproliferafivo de la combinación), íodas eslas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hiperlensión; y (c) disfunción endoíelial con o sin hipertensión , que comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo al hombre, una cantidad efectiva terapéuticamente de un inhibidor de sintasa de aldosterona en forma libre o de sal farmacéuticamenle aceptable ya sea solo o en combinación con u n antagonista de receptor ATi o en combinación con un antagonista de receptor ATi combinado con un diurético , en cada caso, en forma libre o de sal famacéuticamente aceptable.

Además, la invención se refiere al uso de una: (a) composición farmacéutica que comprende: (i): un antagonista de receplor ATi o un aníagonista de receptor ATi combinado con un diurético o, en cada caso, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, (ii) un inhibidor de cintasa de aldosíerona o una sal del mismo farmacéuiicamenle aceplable y (i?í) un veh ículo farmacéulicamente aceptable; o (b) un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención de, retraso del progreso de, traíamiento de una enfermedad o condición seleccionada de u n grupo que consiste de: (a) hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis después de angioplastía transluminal percutánea y restenosis después de cirug ía de cortocircuito de arteria coronaria; (ß) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia después de infarto al miocardio (M l ), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipedémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis y remodelación que sigue a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación) , todas estas enfermedades o cond iciones asociadas con o sin hipertensión; y (?) disfunción endotelial con o sin hipertensión. La presente invención se refiere de manera similar a un "paquete de partes", por ejemplo, en el sentido de que los componentes a combinarse de acuerdo con la presente ¡nvención pueden ser dosificados ¡ndependientemenle o medianfe el uso de combinaciones fijas diferentes con cantidades distintivas de los componentes, es decir, simultáneamenle o en puntos de tiempo diferentes. Las partes del paquete de partes pueden entonces, por ejemplo, ser administradas simultáneameníe o gradualmente de manera cronológica, es decir en puntos de tiempo diferentes y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier paríe del paquete de partes. De preferencia, los intervalos de tiempo se seleccionan de manera que el efecto en la enfermedad o condición traíada en el uso combinado de las parles es más grande que el efecto que sería obtenido mediante el uso de solamente uno cualquiera de los componentes. La invención se refiere además a un paquete comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente invención junto con las instrucciones para uso simultáneo, por separado o de manera secuencial. Estas preparaciones farmacéuticas son para administración enteral, tal como oral, y también rectal o parenteral a homeotermas , con las preparaciones que comprenden el compuesto farmacológico activo ya sea solo o en conjunto con sustancias farmacéuticas auxiliares de costumbre. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten desde aproximadamente 0.1% hasía 90%, de preferencia desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 80%, del compuesto acíivo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral, y también para ocular, están, por ejemplo, en forma de dosis unitarias, tal como tableías recub?erfas, íabletas, cápsulas o supositorios y también ampolletas. Estas se preparan en una manera que es conocida per se, por ejemplo utilizando procesos convencionales de mezclado, granulación, solubilización o liofilización. Así, se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral combinando el componente activo con excipientes sólidos, si se desea granular una mezcla que se ha obtenido, y, si se requiere o es necesario, procesar la mezcla o granulado en tableías o núcleos de tableía recubieríos después de haber agregado suslancias auxiliares adecuadas. La dosificación del compueslo activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, especie homeotérmica, edad y/o condición individual. Las dosificaciones preferidas para los ingredienles activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son dosificaciones terapéuticamente efectivas, especialmente aquellas que están disponibles comercialmeníe. Normalmeníe, en el caso de administración oral, una dosis aproximada diaria desde aproximadamente 1 mg hasía aproximadamente 360 mg va a ser estimada, por ejemplo, para un paciente de aproximadamente 75 kilogramos de peso. La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tal como el modo de administración, especie homeotérmica, edad y/o condición individual. El valsartan, como un representante de la clase de antagonistas de receptor AT-i , será suministrado en la manera de forma de unidad de dosificación adecuada, por ejemplo, una cápsula o tableía, y que comprende una caníidad íerapéuíicamenfe efecíiva, por ejemplo, desde aproximadamenfe 20 hasta aproximadamente 320 mg, de valsartan que puede ser aplicado a los pacieníes. La aplicación del ingredienfe activo puede ocurrir hasta tres veces al día, comenzando por ejemplo con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartan, que aumenta a 80 mg por día y además a 160 mg por día hasta 320 mg por d ía. De preferencia, el valsartan se aplica dos veces al d ía con una dosis de 80 mg o 160 mg, respectivamente, cada uno. Las dosis correspondientes pueden ser tomadas, por ejemplo, en la mañana, a mediod ía o en la tarde. Los siguientes ejemplos ilustran la ¡nvención antes descrita; sin embargo, no se pretende restringir el alcance de esta ¡nvención de ninguna manera.

Ejemplo de Formulación 1: Tabletas Recubiertas con Película: r) removida durante el procesamienío La tableta recubierta con película se fabrica, por ejemplo, como sigue. Una mezcla de valsartan, celulosa microcpstalina, crospovidón, parte de sílice anhidra coloidal/dióxido de silicio coIoidal/Aerosile 200, dióxido de silicio y esíearaío de magnesio se mezclan previamente en un mezclador de difusión y después se cierne a través de un molino de cernido. La mezcla resultanle se mezcla previamente otra vez en un mezclador de difusión, se compacta en un compactador de rodillo y después se cierne a través de un molino de cernido. A la mezcla resultante, se agrega el resto de la sílice anhidra coloidal/dióxido de silicio coloidal/Aerosile 200 y la mezcla final se hace en un mezclador de difusión. La mezcla toíal se comprime en una máquina íableteadora giratoria y las tabletas se recubren con una película utilizando Diolack rojo pálido en una charola perforada.

Ejemplo de Formulación 2: Tabletas recubiertas con película: La tableía recubierta con pel ícula se fabrica , por ejemplo, como se describe en el Ejemplo de Formulación 1 .

Eiemplo de Formulación 3: La composición del agente colorante café Opadry® OO F 1671 1 está calcu lada más adelante. "] Removida durante el procesamienlo.

Composición de Opadry®: La tableta recubierta con película se fabrica por ejemplo como se describe en el Ejemplo de Formulación 1 .

Ejemplo de Formulación 4: Cápsulas: La tableía se fabrica por ejemplo como sigue : Gran ulación/Secado El valsarían y la celulosa microcrislalina se granulan por rociado en un granulador de cama fluidizada con una solución de granulación que consiste de povidón y lauril sulfato de sodio dísuelto en agua purificada. El granulado obíenido se seca en un secador de cama fluidizada. Molido/Mezclado. El granulado seco se muele junio crospovidón y eslearaío de magnesio. La masa se mezcla después en un mezclador de lipo de lomillo sin fin cónico duranle aproximadamenle 10 minulos. Encapsulación. Las cápsulas de gelalina dura vacías se llenan con los granulos a granel mezclados bajo temperatura y condiciones de humedad controladas. Las cápsulas llenas se sacuden, se inspeccionan v?sualmente, se verifica el peso y se garaníiza por el departamento de aseguramiento de Calidad.

Ejemplo de Formulación 5: Cápsulas: La formulación se fabrica, por ejemplo como se describe en el Ejemplo de Formulación 4.

Ejemplo de Formulación 6: Cápsula de Gelatina Dura: Ejemplo de Formulación 7: Una cápsula de gelatina dura, que comprende un ingrediente activo, por ejemplo (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-2-il)-N-peníanoil-N-[2' (1 H-íetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina, puede ser formulada, por ejemplo, como sigue: Composición: (1) valsartan 80.0 mg (2) celulosa microcristalina 110.0 mg (3) polividón K30 45.2 mg (4) lauril sulfato de sodio 1.2 mg (5) crospovidón 26.0 mg (6) estearato de magnesio 2.6 mg Los componeníes (1) y (2) se granulan con una solución de los componeníes (3) y (4) en agua. Los componentes (5) y (6) se agregan al granulado seco y la mezcla se vierte en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 .

Ejemplo de Formulación 8: 1 .035 mg de hemihidrato CGS 16 949 A es equivalente a 1 .000 mg de anhidrato.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. El uso de una composición farmacéutica que comprende: (i) un inhibidor de sintasa de aldoslerona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable solo o en combinación con, (ii) un antagonisía de receptor ATi o un antagonista de receptor ATi combinado con un diurético o, en cada caso, una sal del mismo farmacéuticamenle aceptable y (íi?) un vehículo farmacéuticamente aceptable; para la prevención de, retraso del progreso de, tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: (a) hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis después de angioplastia transluminal percutánea y restenosis después de cirugía de cortocircuito de arteria coronaria; (b) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus íipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia después de infarto al miocardio (Ml), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipedémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis y remodelación que sigue a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; y (c) disfunción endotelial con o sin hipertensión.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho aníagonisla de recepíor ATi se selecciona del grupo que consisíe de valsartan, losarían, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosarían, telmisartan, el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula: y el compuesto con la designación el compuesto ZD-8731 de la siguiente fórmula: o, en cada caso, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en donde dicho anyagonista de receptor AT1 es valsartan o una sal del mismo farmacéuticamenle acepíable.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde dicho inhibidor de siníasa de aldosíerona se selecciona del grupo que consiste de anastrozol, fadrozol (incluyendo el (+)-enantiómero del mismo) y exemesfano, o , en cada caso en donde sea aplicable, una sal del mismo farmacéuíicameníe acepíable.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde dicho inhibidor de siníasa de aldosterona es el (+)-enantiómero del hidrocloruro de fadrozol de la fórmula:

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el diurético es hidroclorotiazida.

7. El uso de una composición farmacéutica que comprende: un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención de, retraso del progreso de, tratamienío de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consisfe de: (a) hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis después de angioplastía transluminal percutánea y restenosis después de cirug ía de cortocircuiío de aríeria coronaria; (ß) aíerosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia después de infarto al miocardio (M l ), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipedémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis y remodelación que sigue a la hipertensión (efecto antiproliferaíivo de la combinación) , todas estas enfermedades o cond iciones asociadas con o sin hipertensión; y (?) disfunción endotelial con o sin hiperíensión.

8. Una composición farmacéuíica que comprende: (i) un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal del mismo farmacéuticameníe acepíable ya sea solo o en combinación con, (íi) un antagonista de receptor ATi o un antagonista de receptor ATi combinado con un diurético o, en cada caso, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y (?ii) un vehículo farmacéuticamenle aceplable; para la prevención de, retraso del progreso de, tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: (a) hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis después de angioplastía transluminal percufánea y resíenosis después de cirugía de corfocircuito de arteria coronaria; (b) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia después de infarto al miocardio (Ml), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipedémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis y remodelación que sigue a la hipertensión (efecto antiproliferaíivo de la combinación), fodas esías enfermedades o condiciones asociadas con o sin hiperíensión; y (c) disfunción endotelial con o sin hipertensión.

9. Un méíodo para la prevención de, reíraso del progreso de, íratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: (a) hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis después de angioplastía transluminal percutánea y restenosis después de cirugía de cortocircuito de arteria coronaria; (b) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia después de infarto al miocardio (Ml), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipedémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis y remodelación que sigue a la hipertensión (efecto anfiproliferativo de la combinación) , todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; y (c) disfunción endotelial con o sin hipertensión; que comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, una cantidad terapéuíicamenfe efecííva de un inhibidor de siníasa de aldosíerona en forma libre o de sal farmacéuíicameníe aceptable.

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende además administrar una cantidad lerapéuíicameníe efectiva de un antagonista de receptor ATi o un antagonista de receptor ATi combinado con un diurético , en cada caso, en forma libre o de sal farmacéuticameníe acepíable.