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MXPA02010090A - Combinacion de al menos dos compuestos seleccionados de los grupos de un antagonista del receptor at-1 o un inhibidor ace o un inhibidor de la hmg-co-a reductasa. - Google Patents

Combinacion de al menos dos compuestos seleccionados de los grupos de un antagonista del receptor at-1 o un inhibidor ace o un inhibidor de la hmg-co-a reductasa.

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MXPA02010090A
MXPA02010090A MXPA02010090A MXPA02010090A MXPA02010090A MX PA02010090 A MXPA02010090 A MX PA02010090A MX PA02010090 A MXPA02010090 A MX PA02010090A MX PA02010090 A MXPA02010090 A MX PA02010090A MX PA02010090 A MXPA02010090 A MX PA02010090A
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MX
Mexico
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
hypertension
receptor antagonist
combination
Prior art date
Application number
MXPA02010090A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt C Graves
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

La invencion se refiere a una Combinacion de al menos dos componentes terapeuticos en combinacion seleccionados del grupo que consiste de (i) un antagonista del receptor AT1, o un antagonista del receptor AT1 combinado con un diuretico, o en cada caso, una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, (ii) un inhibidor de HMG- Co-A reductasa o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (iii) un inhibidor de ACE o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la prevencion, demora de progreso o tratamiento de enfermedades y condiciones seleccionadas.

Description

-COMBINACIÓN DE AL MENOS DOS COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LOS GRUPOS DE UN ANTAGON ISTA DEL RECEPTOR AT-1 O UN INHIBIDOR ACE O UN INHIBIDOR DE LA HMG-CO-A REDUCTASA La invención se refiere a una combinación de al menos dos componentes terapéuticos en combinación seleccionados del grupo que consiste en: (i) un antagonista del receptor AT1 t o un antagonista del receptor AT! combinado con un diurético, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (ii) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) un inhibidor de ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en hiperlipidemia y dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, sobrevivencia posterior a infarto al miocardio (MI), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la ancianidad , hipertensión dislipidemica familiar, y remodelación enseguida de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión, y además, en la prevención , demora de progreso, o tratamiento de embolia, disfunción eréctil, y enfermedad vascular. La invención se refiere además a una composición farmacéutica para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo q ue consiste en hiperlipidemia y dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatia, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, sobrevivencia posterior a infarto al miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipidémica familiar, y remodelación enseguida de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión, y además, para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de embolia, disfunción eréctil, y enfermedad vascular, que comprende: (a) una combinación de al menos dos componentes terapéuticos en combinación seleccionados del grupo que consiste en: (i) un antagonista del receptor ATi , o un antagonista del receptor AT-, combinado con un diurético, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (ii) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) un inhibidor de ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un portador.
La invención se refiere además a un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de disfunción endotelial con o sin hipertensión, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, ¡ncluyendo un ser humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un antagonista del receptor ATT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de un antagonista del receptor A^ y un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención se refiere además a un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de disfunción endotelial con o sin hipertensión , el cual comprende administrar a un animal de sangre callente, incluyendo un ser humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere además a un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de dísfunción endotelial con o sin hipertensión, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un inhibidor de ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere además a un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de disfunción endotelial con o sin hipertensión , el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que lo necesite, una composición farmacéutica que comprende: una combinación de al menos dos agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de: (i) un antagonista del receptor ATi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) un inhibidor de ACEI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere además al uso de: (a) cualquiera de: (i) un antagonista del receptor AT! o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (iii) un inhibidor de ACEI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) una combinación de: (i) un antagonista del receptor AT.] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (iii) un inhibidor de ACEI o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de: (a) una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: hiperlipidemia y dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad , nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, sobrevivencia posterior a infarto al miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, hipertensión en la ancianidad , hipertensión dislipidémica familiar, y remodelación enseguida de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; o (ß) disfunción endotelial con o sin hipertensión; y (?) embolia, disfunción eréctil, y enfermedad vascular. Se entiende que los antagonistas del receptor ATi (también denominados antagonistas del receptor de angiotensina II) son los ingredientes activos que se enlazan con el subtipo del receptor de angiotensina I I , el receptor AT^ pero no dan como resultado la activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibición del receptor AT1 f estos antagonistas se pueden emplear, por ejemplo, como antihipertensivos, o para el tratamiento de Insuficiencia cardiaca congestiva. La clase de antagonistas del receptor AT! comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, y se prefieren especialmente los no peptídicos. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en valsartan, losartan, candesartan , eprosartan , irbesartan , saprisartan, tasosartan, telmisartan, el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula y el compuesto con la designación ZD-8731 de la siguiente fórmula: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los antagonistas del receptor AT! preferidos son los agentes que se han comerciado, y se prefiere más el valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste en clorotiazida , hidroclorotiazida, metilclotiazida, y clorotalidona. La más preferida es hidroclorotlazida. El componente de combinación preferido del "antagonista del receptor ATi combinado con un diurético" es una combinación de valsartan o losartan, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, e hidroclorotiazida. Se entiende que los inhibidores de HMG-Co-A reducatasa (también denominados inhibidores de reductasa de ß-hidroxi-ß-metilglutaril-co-enzima-A) son los agentes activos que se pueden utilizar para reducir los niveles de lípido, incluyendo el colesterol, en sangre. La clase de inhibidores de HMG-Co-A reductasa comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina (anteriormente itavastatina), pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los inhibidores de HMG-Co-A reductasa preferidos son los agentes que se han comerciado, y se prefieren más la fluvastatina, atorvastatina, pltavastatina, o simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. La interrupción de la degradación enzimática de la angiotensina I hasta la angiotensina II con los denominados inhibidores de ACE (también denominados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) es una variante exitosa para la regulación de la presión sanguínea, y por lo tanto, también pone a disposición un método terapéutico para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. La clase de inhibidores de ACE comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, y trandolapril, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhibidores de ACE preferidos son los agentes que se han comerciado, y se prefieren más benazepril y enalapril. Una composición preferida comprende la combinación de (i) el antagonista del receptor AT! valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa seleccionado del grupo que consiste en fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, y simvastatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Se prefiere más la composición que comprende (i) valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (¡i) pitavastatina o simvastatina, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. De la misma manera se prefiere una composición correspondiente en donde el valsartan es reemplazado con una combinación de valsartan con hidroclorotiazida, Una composición preferida comprende la combinación de (i) el antagonista del receptor ATt valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) el inhibidor de ACE benazepril o enalapril, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una composición preferida comprende la combinación de (i) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa seleccionado del grupo que consiste en fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, y simvastatina, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y (ii) el inhibidor de ACE benazepril o enalapril, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de ios mismos. Se prefiere más la composición que comprende (i) pitavastatina o simvastatina, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y (ii) benazepril o enalapril, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De la misma manera, se prefiere una composición correspondiente en donde el valsartan es reemplazado con una combinación de valsartan con hidroclorotiazida. La estructura de los agentes activos Identificados anteriormente en la presente o posteriormente en la presente mediante ios nombres genéricos o comerciales se puede tomar de la edición actual del compendio de estándares "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, I MS World Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora a la presente como referencia . Cualquier persona experta en la técnica está absolutamente capacitada para identificar los agentes activos, y basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y propiedades en modelos de prueba convencionales, tanto ¡n vitro como in vivo. Los ingredientes activos correspondientes, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden utilizar en la forma de un solvato, tal como un hidrato, o incluyendo otros solventes, utilizados para la cristalización. Los compuestos que se van a combinar pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar las sales de adición de ácido correspondientes q ue tengan, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tengan un grupo ácido, por ejemplo COOH) también se pueden formar sales con bases. Las actividades farmacéuticas efectuadas mediante la administración de los representantes de la clase de antagonistas del receptor ATi o inhibidores de ACE, respectivamente, o de la combinación de agentes activos utilizados de acuerdo con la presente invención, se pueden demostrar, por ejemplo utilizando modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica pertinente. La persona experta en la técnica pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba animal relevante para probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos indicados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. La disfunción endotelial se está reconociendo como un factor crítico en las enfermedades vasculares. El endotelio tiene un papel bimodal como la fuente de diferentes hormonas o subproductos con efectos opuestos: vasodilatación y vasoconstricción, inhibición o promoción del crecimiento, fibrinólisis o trombogénesis, producción de antioxidantes o agentes oxidantes. Los animales hipertensivos genéticamente predispuestos con disfunción endotelial constituyen un modelo válido para evaluar la eficacia de una terapia cardiovascular. La disfunción endotelial se caracteriza, por ejemplo, por una mayor tensión oxidativa, que ocasiona una reducción de óxido nítrico, factores incrementados involucrados en la coagulación o fibrinólisis tales como inhibidor de activación de plasminógeno-1 (PAI-1 ), factor de tejido (TF), activador de plasminógeno de tejido (tPA), moléculas de adhesión incrementadas, tales como ICAM y VCAM, factores de crecimiento incrementados, tales como bFGF TG Fp, PDGF, VEGF, ocasionando todos los factores crecimiento celular, inflamación, y fibrosis. El tratamiento, por ejemplo de la disfunción endotelial, se puede demostrar en la siguiente prueba farmacológica: Material y Métodos Ratas SHR machos de 20 a 24 semanas de edad , adquiridas en RCC Ldt (Fullingsdorf, Suiza) se mantienen en una habitación de temperatura y luz controladas, con acceso libre a alimento para ratas (Nafag 9331 , Gossau, Suiza) y agua del grifo. El experimento se realiza de acuerdo con los Jineamientos N I H , y está aprobado por la Cantón Veterinary Office (Bew 1 61 Kantonales Veterináramt, Liestal, Suiza). Todas las ratas se tratan con el inhibidor de NO síntasa, L-NAME (Sigma Chemicals) administrado en agua potable (50 miligramos/litro) durante 12 semanas. La dosis diaria promedio de L-NAME calculada por el agua consumida fue de 2.5 miligramos/kilogramo/día (rango de 2.1 -2.7) . Las ratas se dividen en 5 grupos: grupo 1 , control (n=40); Grupo 2, valsartan (vald, 5 miligramos/kilogramo/día; n=40); Grupo 3, enalapril (enal, 1 miligramo/kilogramo/d ía; n=30); Grupo 4, una combinación (enal vald) de enalapril (1 miligramo/kilogramo/d ía) y valsartan (5 miligramos/kilogramo/día; n = 30) y Grupo 5, valsartan (val50, 50 miiigramos/kilogramo/día; n = 30). Los fármacos se administran en fluido para beber. La dosis de enalapril se seleccionó del trabajo de Sweet y colaboradores (1987), indicando una sobrevivencia significativamente incrementada en las ratas con infarto al miocardio sanado. El efecto presor de Ang I I en 1 miligramo/kilogramo obtenido en las ratas normotensivas de control , se reduce por el 49 por ciento y el 73 por ciento después del tratamiento con valsartan en 5 y 50 miligramos/kilogramo/d ía, respectivamente (Gervais y colaboradores, 1 999). La respuesta al Ang I inyectada en ratas Wistar Kyoto previamente tratadas con enalapril en 1 miligramo/kilogramo/día, o valsartan en 5 miligramos/kilogramo/día, es similar. Se mide el peso corporal cada semana. La presión sanguínea sistólica y el ritmo cardíaco se registran mediante pletismografía de la cola 3 y 2 semanas antes de Iniciar el estudio, y 2 semanas después de la administración del fármaco. Se recolecta la orina durante un período de 24 horas de las ratas mantenidas en jaulas individuales (metabólicas) la semana anterior al Inicio del tratamiento, y en las semanas 4 y 12, para la medición del volumen y la determinación de proteína, creatinina, sodio y potasio, utilizando métodos de laboratorio convencionales. En los mismos puntos del tiempo, se retiran muestras de sangre del plexo retro-orbital (máximo 1 mililitro) para los ensayos de creatinina, Na+ y K+. Se sacrifican 1 0 ratas de cada grupo a las cuatro semanas para la recolección del riñon y el corazón para el análisis morfológico. Las ratas restantes se sacrifican a las 1 2 semanas. Se registra el peso cardíaco y del riñon. Se realiza un muestreo de sangre terminal en EDTA al 5 por ciento a las 4 (estudio de morfometría), y a las 12 (final del estudio) semanas para la determinación de aldosterona mediante radioinmunoensayo, utilizando un estuche DPC Coat-a-Count-Aldosterone-RIA (Bühimann, Suiza).
Análisis Estad ístico: Todos los datos se expresan como el promedio ± SEM. El análisis estadístico se realiza utilizando un ANOVA de una vía, seguido por una prueba de múltiples rangos de Duncan y una prueba de Newman-Keuls, para la comparación entre los diferentes grupos. Los resultados con un valor de probabilidad menor de 0.05 se consideran estadísticamente significativos.
Resultados: Inclusive con dosis no reductoras de la presión sanguínea, tanto el tratamiento con valsartan como con enalapril condujo a mejoras significativas en los índices de sobrevivencia (67 por ciento y 55 por ciento, respectivamente). La combinación del bloqueador del receptor ATi y el inhibidor de ACE condujo a un incremento todavía más dramático en el índice de sobrevivencia hasta el 85 por ciento. Nuevamente, este beneficio se presentó sin afectar a la presión sanguínea, que permaneció alrededor de 275 mmHg . Una alta dosis de valsartan (50 miligramos/kilogramo) que atenuó de una manera significativa el incremento en la presión sanguínea (presión sanguínea sistólica arriba de 250 mmHg), condujo a un índice de sobrevivencia del 95 por ciento. Los animales no tratados con bloqueo de NO sintasa crónico tuvieron una índice de mortalidad del 63 por ciento en 12 semanas. En los animales no tratados, la alta mortalidad se puede atribuir principalmente al desarrollo de hipertensión maligna y disfunción endotelial. Los efectos más que aditivos sobre la sobrevivencia por el bloqueador del receptor ATi y el inhibidor de ACE en dosis no hipotensivas podrían estar relacionados con un bloq ueo más completo del RAS del tejido. Independientemente de cualquier efecto sobre la presión sanguínea. La observación sorprendente es que, en este modelo, el bloqueo de RAS con bajas dosis de valsartan y enalapril, mejoró la sobrevivencia, a pesar de la disfunción persistente del riñon y de la alta presión sanguínea. No hubo ninguna disminución en la proteinuria, y ninguna reducción de las lesiones del riñon . Las sección de riñon y corazón mostraron glomeruloesclerosis, necrosis fibrinoide, y fibrosis. Estos resultados demuestran claramente que la sobrevivencia de las SHR con disfunción endotelial es independiente del efecto reductor de la presión sanguínea del tratamiento, y puede estar relacionada con un efecto directo sobre el endotelio. Se puede demostrar una mejora de regresión de ateroesclerosis sin afectar los niveles de lípido en suero, por ejemplo, utilizando el modelo animal dado a conocer por H . Kano y colaboradores en Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419 (1999). El que los compuestos y combinaciones de acuerdo con la presente invención se puedan utilizar para la regresión de una ateroesclerosis inducida por dieta de colesterol, se puede demostrar utilizando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por C. Jiang y colaboradores, en Br. J. Pharmacol. (1 991 ), 1 04, 1 033-1 037.
El que los compuestos o combinaciones de acuerdo con la presente invención se puedan utilizar para el tratamiento de insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, se puede demostrar utilizando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por D. Cohén y colaboradores, en Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1 998). Los beneficios adicionales cuando se aplica la composición de la presente invención, son q ue se pueden utilizar dosis más bajas de los fármacos individuales para combinarse de acuerdo con la presente invención, con el fin de reducir la dosificación, por ejemplo que las dosificaciones no solamente necesitan ser más peq ueñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el fin de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se vayan a tratar. Lo más sorprendente es el descubrimiento experimental de que la administración combinada de la combinación de acuerdo con la presente invención da como resultado un efecto terapéutico benéfico, especialmente sinérgico (= más que un efecto aditivo); además, beneficios que resultan del tratamiento combinado y efectos benéficos sorprendentes adicionales comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de los compuestos farmacéuticamente activos utilizados en las combinaciones dadas a conocer en la presente. En particular, lo más sorprendente es el descubrimiento experimental de que la combinación de la presente invención da como resultado un efecto terapéutico benéfico, especialmente sinérgico, pero también beneficios resultantes del tratamiento combinado, tales como una prolongación sorprendente de eficacia, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico, y efectos benéficos sorprendentes sobre las enfermedades y condiciones especificadas anteriormente en la presente o posteriormente en la presente. Los beneficios adicionales cuando se aplica la composición de la presente invención, son que se pueden utilizar dosis más bajas de los fármacos individuales que se van a combinar de acuerdo con la presente invención, con el objeto de reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones no necesitan ser solamente más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el fin de disminuir la Incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y req uerimientos de los pacientes que se vayan a tratar. De preferencia, las cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención, se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por separado, o en una combinación fija. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, como se describe anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se puede utilizar para el uso simultáneo o el uso en secuencia en cualquier orden, para el uso separado o como una combinación fija.
La presente invención de la misma manera se refiere a un "estuche de partes", por ejemplo, en el sentido de que los componentes que se van a combinar de acuerdo con la presente invención, se pueden dosificar de una manera independiente, o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes, es decir, de una manera simultánea o en diferentes puntos del tiempo. Las partes del estuche de partes se pueden administrar entonces, por ejemplo, de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos de tiempo, y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del estuche de partes. De preferencia, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera q ue el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los componentes. La invención se refiere además a un paq uete comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente invención, junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado, o en secuencia. Estas preparaciones farmacéuticas son para administración entera!, tal como oral, y también rectal o parenteral, a homeotermas, comprendiendo las preparaciones el compuesto farmacológico activo ya sea solo o junto con sustancias farmacéuticas auxiliares acostumbradas. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten en de aproximadamente el 0.1 por ciento al 90 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 80 por ciento del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral , y también ocular, están, por ejemplo, en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas, o supositorios, y también ampolletas. Estas se preparan de una manera que es conocida por sí misma, por ejemplo utilizando procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, solubilización , o liofilización. Por consiguiente, se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral mediante la combinación del compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea se granula una mezcla q ue se haya obtenido, y se requiere o es necesario, se procesa la mezcla o se granula en tabletas o en núcleo de tabletas recubiertas después de haberse agregado sustancias auxiliares adecuadas. La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad y/o la condición individual. Las dosificaciones preferidas de los Ingredientes activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son dosificaciones terapéuticamente efectivas, especialmente aquéllas que estén comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de la administración oral, se debe estimar una dosis diaria aproximada de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 360 miligramos, por ejemplo, para un paciente de un peso de aproximadamente 75 kilogramos.
La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad, y/o la condición individual. El valsartan, como un representante de la clase de antagonistas del receptor ATi , se suministrará en la forma de una unidad de dosificación adecuada, por ejemplo una cápsula o tableta, y que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo de aproximadamente 20 a aproximadamente 320 miligramos de valsartan , que se puede aplicar a los pacientes. La aplicación del ingrediente activo puede ocurrir hasta tres veces al d ía, empezando, por ejemplo, con una dosis diaria de 20 miligramos ó 40 miligramos de valsartan , incrementándose a 80 miligramos diariamente, y además hasta 160 miligramos diariamente, y hasta 320 miligramos diariamente. De preferencia, el valsartan se aplica dos veces al día con una dosis de 80 miligramos o de 160 miligramos, respectivamente, cada una. Se pueden tomar dosis correspondientes, por ejemplo en la mañana al medio d ía, o en la tarde. En el caso de los inhibidores de HMG-Co-A reductasa, las formas unitarias de dosificación preferidas de inhibidores de HMG-Co-A reductasa son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprendan , por ejemplo, de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 120 miligramos, de preferencia cuando se utiliza fluvastatina, por ejemplo, 20 miligramos, 40 miligramos, u 80 miligramos (equivalentes al ácido libre) de fluvastatina, por ejemplo administrados una vez al d ía.
En el caso de los inhibidores de ACE, las formas unitarias de dosificación preferidas de inhibidores de ACE son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprenden, por ejemplo, de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 20 miligramos, de preferencia 5 miligramos, 1 0 miligramos, 20 miligramos, ó 40 miligramos de benazepril; de aproximadamente 6.5 miligramos a 100 miligramos, de preferencia 6.25 miligramos, 12.5 miligramos, 25 miligramos, 50 miligramos, 75 miligramos, ó 1 00 miligramos de captopril; de aproximadamente 2.5 miligramos a aproximadamente 20 miligramo, de preferencia 2.5 miligramos, 5 miligramos, 1 0 miligramos, ó 20 miligramos de enalapril; de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 20 miligramos, de preferencia 10 miligramos ó 20 miligramos de fosinoprll; de aproximadamente 2.5 miligramos a aproximadamente 4 miligramos, de preferencia 2 miligramos ó 4 miligramos de perindopril; de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 20 miligramos, de preferencia 5 miligramos, 10 miligramos, ó 20 miligramos de quinapril; o de aproximadamente 1 .25 miligramos a aproximadamente 5 miligramos, de preferencia 1 .25 miligramos, 2.5 miligramos, ó 5 miligramos de ramipril. Se prefiere la administración t. i.d. Se prefieren especialmente las combinaciones de dosis bajas. Los siguientes ejemplos ilustran la invención anteriormente descrita; sin embargo, no se pretende restringir el alcance de esta invención de ninguna manera.
Eiemplo de Formulación 1 : Tabletas Recubiertas de Película: W Se remueve durante el procesamiento La tableta recubierta con película se fabrica, por ejemplo, como sigue: Una mezcla de valsartan, celulosa microcristalina, crospovidona, partes de sílice coloidal anhidro/dióxido de silicio coloidal/Aerosil 200, dióxido de silicio, y estearato de magnesio, se mezcla previamente en una mezcladora de difusión, y luego se tamiza a través de un molino de malla. La mezcla resultante se premezcla nuevamente en una mezcladora de difusión, se compacta en un compactador de rodillo, y luego se tamiza a través de un molino de malla. A la mezcla resultante, se le agrega el resto de la sílice coloidal anhidro/dióxido de silicio coloidal/Aerosil 200, y la mezcla final se hace en una mezcladora de difusión . Toda la mezcla se comprime en una máq uina formadora de tabletas giratoria, y las tabletas se recubren con una película utilizando rojo pálido Diolack en una charola perforada.
Eiemplo de Formulación 2: Tabletas recubiertas con película La tableta recubierta con película se fabrica, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo de Formulación 1 Eiemplo de Formulación 3: Tabletas recubiertas con película: tabula más adelante. **} Se remueve durante el procesamiento Composición Opadry® La tableta recubierta con película se fabrica, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo de Formulación 1 .
Eiemplo de Formulación 4: Cápsulas: La tableta se fabrica, por ejemplo, como sigue: Granulación/Secado El Valsartan y la celulosa microcristalina se granulan por pulverización en un granulador de lecho fluidizado, con una solución de granulación consistente en povidona y laurilsulfato de sodio disueltos en agua purificada. El granulado obtenido se seca en una secadora de lecho fluldizado. Molienda/Mezcla El granulado seco se muele junto con la crospovidona y el estearato de magnesio. Luego la masa se mezcla en una mezcladora de tipo de tornillo cónico durante aproximadamente 10 minutos. Encapsulación Las cápsulas de gelatina duras vacías se rellenan con los granulos mezclados a granel bajo condiciones de temperatura y humedad controladas. Las cápsulas rellenas se desempolvan , se inspeccionan visualmente, se verifica su peso, y se ponen en cuarentena hasta que sea decidido por el departamento de garantía de calidad. Eiemplo de Formulación 5: Cápsulas: La formulación se fabrica, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo de Formulación 4.
Ejemplo de Formulación 6: Cápsula de Gelatina Du ra: Ejemplos 7 a 1 1 jemplo 12: ápsula de gelatina dura: 1 ) incluye un excedente del 2 por ciento para la humedad 2) 20 miligramos de ácido libre son equivalentes a 21 .06 miligramos de sal de Na 3) parcialmente removida durante el procesamiento Eiemplo 1 3: Cápsula de gelatina dura: 1 ) incluye un excedente del 2 por ciento para la humedad 2) 20 miligramos de ácido libre son equivalentes a 21 .06 miligramos de sal de Na 3) parcialmente removida durante el procesamiento Ejemplo 14: Tabletas recubiertas de película, redondas, ligeramente biconvexas, con orillas biseladas: ) 84.24 miligramos de la sal sódica de fluvastatina son equivalentes a 80 miligramos de ácido libre de fluvastatina. 2) para ajustarse por la humedad (LOD) 3) se remueve durante el procesamiento Eiemplo 1 5: Tabletas recubiertas con película, redondas, biconvexas, de orillas biseladas

Claims (1)

  1. REIVI NDICACION ES 1 . El uso de una combinación de ai menos dos componentes terapéuticos en combinación seleccionados a partir del grupo que consiste de: (i) un antagonista del receptor ATi , o un antagonista del receptor AT-t combinado con un diurético, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (ii) un inhibidor de H MG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) un inhibidor de ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en hiperlipidemia y dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, hipotiroidismo, sobrevivencia posterior a infarto al miocardio, enfermedades card íacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipidémica familiar, y remodelación enseguida de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión , y además, para la prevención , demora de progreso, o tratamiento de embolia, disfunción eréctil, y enfermedad vascular. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor ATi se selecciona del grupo q ue consiste en valsartan, losartan , candesartan, eprosartan , irbesartan , saprisartan , tasosartan, telmisartan , el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula: y el compuesto con la designación ZD-8731 de la siguiente fórmula: o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el antagonista del receptor AT! es valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de H MG-Co-A reductasa se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el inhibidor de H MG-Co-A reductasa es fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, o simvastatina. 6. El uso de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor de ACE se selecciona del grupo que consiste en alacepril, benazepril , benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril , enaprilat, fosinopril, imidapril lisinopril, moveltopril, perindopril , q uinapril, ramipril, espirapril, temocapril, y trandolapril , o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el inhibidor de ACE es benazepril o enalapril, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. Un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (i) un antagonista del receptor ATi , o un antagonista del receptor ATi combinado con un diurético, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (ii) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) un inhibidor de ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención , demora de progreso, o tratamiento de disfunción endotelial con o sin hipertensión . 9. Una composición farmacéutica para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en hiperlipidemia y dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad , nefropatía, insuficiencia renal , hipotiroidismo, sobrevivencia posterior a infarto al miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipidémica familiar, y remodelación enseguida de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión, y además, en la prevención, demora de progreso, o tratamiento de embolia, disfunción eréctil, y enfermedad vascular, la cual comprende: (a) una combinación de cuando menos dos componentes terapéuticos en combinación seleccionados del grupo que consiste de: (i) un antagonista del receptor ATi , o un antagonista del receptor ATi combinado con un diurético, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (ii) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) un inhibidor de ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un portador. 1 0. Un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de disfunción endotelial con o sin hipertensión, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo un ser humano que lo necesite, una cantidad efectiva de: (a) un antagonista del receptor AT , o un antagonista del receptor ATi combinado con un diurético, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (b) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (c) un inhibidor de ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (d) una combinación de cuando menos dos componentes terapéuticos en combinación seleccionados del grupo q ue consiste en: (i) un antagonista del receptor AT! , o un antagonista del receptor A^ combinado con un diurético, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (ii) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iü) un inhibidor de ACEI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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