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MXPA02009940A - Metabolitos agonistas/antagonistas de estrogeno. - Google Patents

Metabolitos agonistas/antagonistas de estrogeno.

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Publication number
MXPA02009940A
MXPA02009940A MXPA02009940A MXPA02009940A MXPA02009940A MX PA02009940 A MXPA02009940 A MX PA02009940A MX PA02009940 A MXPA02009940 A MX PA02009940A MX PA02009940 A MXPA02009940 A MX PA02009940A MX PA02009940 A MXPA02009940 A MX PA02009940A
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MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
pyrrolidin
metabolite
ylethoxy
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MXPA02009940A
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English (en)
Inventor
Wesley Warren Day
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA02009940A publication Critical patent/MXPA02009940A/es

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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos que son metabolitos 5 de mamiferos de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-oI. Los compuestos de la invencion pueden utilizarse como patrones en ensayos analiticos o como intermedios para la sintesis quimica o biosintesis posterior de entidades quimicas. La invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades y a procedimientos de tratamiento de enfermedades.

Description

METABOLITOS AGONISTAS/ANTAGONISTAS DE ESTROGENO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que son metabolitos de mamífero de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrol¡din-1 -iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol. Los compuestos de la invención son útiles como patrones en ensayos analíticos y como agentes terapéuticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Farmacológicamente, el (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,S-tetrahidronaftalen-2-ol (PPTN) es un agonista/antagonista de estrógeno que se describe en la patente de EE.UU. n° 5.552.412. Un "agonista/antagonista de estrógeno" es un compuesto que afecta a algunos de los mismos receptores que el estrógeno, pero no necesariamente a todos, y en algunos casos antagoniza o bloquea al estrógeno. Se conoce también como un "modulador de receptor de estrógeno selectivo" (SERM). Los agonistas/antagonistas de estrógeno pueden denominarse también antiestrógenos, aunque tienen cierta actividad estrogénica en algunos receptores de estrógeno. Los agonistas/antagonistas de estrógeno no son por lo tanto lo que se denomina habitualmente "antiestrógenos puros". Los antiestrógenos que pueden actuar también como agonistas se denominan antiestrógenos de tipo I. Los antiestrógenos de tipo I activan el receptor de estrógeno uniéndose fuertemente en el núcleo durante un tiempo prolongado, pero con una reposición del receptor dañada (Clark, et al., Steroids 1973, 22:707; Capony, et al., Mol. Cell Endocrinol.. 1975. 3:233). Los compuestos de la presente invención son metabolitos del PPTN y se cree que poseen actividades farmacológicas significativas similares o idénticas a las poseídas por el compuesto original, el PPTN.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un radiocromatograma de HPLC representativo de metabolitos urinarios de PPTN en ratones después de administración oral. La escala del eje vertical es radiactividad en cuentas por minuto (cpm). La escala del eje horizontal es tiempo de retención en minutos. La Figura 2 es un radiocromatograma de HPLC representativo de metabolitos fecales de PPTN en ratones después de administración oral. La escala del eje vertical es radiactividad en cuentas por minuto (cpm). La escala del eje horizontal es tiempo de retención en minutos. La Figura 3 es un radiocromatograma de HPLC representativo de metabolitos en circulación de PPTN en ratones después de administración oral. La escala del eje vertical es radiactividad en cuentas por minuto (cpm). La escala del eje horizontal es tiempo de retención en minutos. La Figura 4 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito XI de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 5 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito XII de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 6 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito XXI de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 7 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito XIV de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 8 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito VI de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 9 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito II de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 10 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito XVI de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 11 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito X de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 12 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito XVII de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 13 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito IV de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 14 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito XV de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 15 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito V de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 16 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito XIII de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 17 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito IX de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z. La Figura 18 es el patrón de fragmentación y los datos espectrales de masa para el metabolito VIII de PPTN. La escala del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje horizontal es la relación masa a carga, m/z.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que son metabolitos de mamífero del agonista/antagonista de estrógeno PPTN. Un segundo aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un metabolito de PPTN o un isómero óptico o geométrico de éste, o una sal, N-óxido, éster, sal de amonio cuaternario de éste y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Un tercer aspecto de la invención se refiere a procedimientos de tratamiento de enfermedades que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un metabolito de PPTN que posee actividad farmacológica o de una sal, N-óxido, éster o sal de amonio cuaternaria de éste. Los metabolitos de PPTN son eficaces en la reducción sustancial de la propensión concomitante a efectos adversos asociados a la administración de estrógenos. Como cuarto aspecto, la presente invención proporciona estuches para uso por un consumidor para tratar la enfermedad. El estuche comprende a) un metabolito de mamífero de PPTN, y opcionalmente, b) instrucciones que describen un procedimiento de uso del metabolito de PPTN para tratar la enfermedad. Las instrucciones pueden indicar también que el estuche es para tratamiento de la enfermedad reduciendo sustancialmente la propensión concomitante a efectos adversos asociados a la administración de estrógenos. Un quinto aspecto de la invención se refiere a estuches para uso como patrones analíticos en la medida de metabolitos de PPTN o de sales, N-óxidos, esteres y sales de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptables de éstos. Los estuches comprenden una forma sustancialmente pura de un metabolito de PPTN y un envase para contener el metabolito. Como sexto aspecto, la presente invención proporciona el uso de metabolitos de mamífero de PPTN o sales, N-óxidos, esteres y sales de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptables de éstos para la fabricación de un medicamento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a metabolitos de PPTN. Los metabolitos corresponden a compuestos representados por la Fórmula I: en la que Ri se selecciona de R5 se selecciona de H, CH3, ácido glucurónico y SO3H; R2, R3. R4 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H y 0R5; y Rß se selecciona de -OH, -NHCH2COOH, ácido glucurónico y -NHCH2CH2SO3H, siempre que: (a) si R-, es o -NH(CH2)3COOH y (b) R2 es OH ó OCH3 y R3 y R7 son H, o si R1 es como se definió en (a) anteriormente, y (c) R2 y R7 son H y R3 es OH ó OCH3, entonces R4 no es H. Los compuestos preferidos de Fórmula incluyen los compuestos en los que: R1 se selecciona de -NH(CH2)3COR6; R1 se selecciona de H ó CH3; R1, R3, R4 y R7 son ¡guales o diferentes y se seleccionan de H y OR5; y R6 se selecciona de -OH ó -NHCH2COOH, siempre que: (a) si R es o -NH (CH2)3COOH y (b) R2 es OH ó OCH3 y R3 y R7 son H, o si R1 es como se definió en (a) anteriormente, y (c) R2 y R7 son H y R3 es OH ó OCH3, entonces R4 no es H. Los compuestos metabolitos preferidos de PPTN incluyen aquellos ilustrados en el Cuadro I Cuadro I: Metabolitos preferidos de PPTN: Los compuestos metabolitos de PPTN más preferidos incluyen los ¡lustrados en el Cuadro II. 10 Cuadro II: Metabolitos preferidos de PPTN: En otro aspecto, esta invención se refiere a metabolitos de PPTN como los descritos anteriormente sustancialmente puros. A menos que se indique lo contrario, se aplican las siguientes definiciones: "Tratamiento" como se utiliza en la presente descripción incluye tratamiento preventivo (por ejemplo profiláctico) y paliativo, y "tratar" como se utiliza en la presente descripción representa el acto de proporcionar tratamiento preventivo y/o paliativo.
Un "sujeto" es un animal, incluyendo la especie humana, que es tratable con los compuestos, composiciones, procedimientos y estuches de la presente invención. El término "sujeto" o "sujetos" se pretende que represente tanto el género masculino como el femenino, a menos que se indique específicamente un género. Los sujetos preferidos son mujeres post-menopáusicas. "Efectos adversos asociados a estrógeno" incluyen ablandamiento del pecho, cáncer de mama, hinchazón, dolor de cabeza, aumento de la coagulación sanguínea y del flujo menstrual en mujeres. La terapia de estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de carcinoma endometrial. Las mujeres con terapia de estrógenos a largo plazo pueden tener un aumento del riesgo que no revierte con progestágeno concurrente (N. Engl. J. Med. 1995, 332:1589). En los hombres, los efectos adversos del estrógeno incluyen un aumento de la coagulación sanguínea, ginecomastia, feminización y reducción de la libido. El término "mujeres post-menopáusicas" se define para incluir no sólo a mujeres de edad avanzada que hayan pasado por la menopausia, sino también a mujeres que hayan sido histerectomizadas o por alguna razón tengan suprimida la producción de estrógeno, tales como aquellas que han experimentado una administración de corticosteroides a largo plazo, sufren el síndrome de Cushion o tienen disgénesis gonádica. "Cáncer de mama" se define como una proliferación maligna de líneas de células epiteliales de los conductos o lóbulos del pecho.
"Acido glucurónico" es el sustituyente que se transfiere a un metabolito o que se transfiere a un compuesto original para formar- un metabolito en la reacción de conjugación de glucuronidación de la fase II. El ácido glucurónico reacciona con un resto ácido o alcohol o fenol del metabolito o compuesto original para formar un "glucurónido". El sustituyente glucurónido se abrevia en las fórmulas en la presente descripción adjunta como "Glu" o "Glucurónido". "Acido sulfúrico" es el sustituyente que se transfiere a un metaboiito o que se transfiere a un compuesto original para formar un metabolito en la reacción de conjugación de sulfatación de la fase II. El ácido sulfúrico reacciona con un resto alcohol o fenol del metabolito o del compuesto original para formar el "sulfato". La "coadministración" de una combinación de un metabolito de PPTN y un compuesto adicional o compuestos adicionales significa que estos componentes pueden administrarse conjuntamente como una composición o como parte de la misma forma de dosificación unitaria. La "coadministración" incluye también la administración de un metabolito de PPTN y de un compuesto adicional o compuestos adicionales separadamente, pero como parte del mismo programa o régimen terapéutico de tratamiento. Los componentes no tienen necesariamente que administrarse esencialmente al mismo tiempo, aunque si se desea puede hacerse. Así, la "coadministración" incluye, por ejemplo, la administración de un metabolito de PPTN y de un compuesto adicional en dosificaciones o formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo. La "coadministración" incluye también la administración separada en diferentes momentos y en cualquier orden. Por ejemplo, cuando sea apropiado, un paciente puede tomar uno o más componentes de tratamiento por la mañana y uno o más de los demás componentes por la noche. Un químico conocedor medio de la técnica reconocerá que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica, tautomérica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros, tautómeros, regioisómeros e isómeros configuracionales. Todos dichos isómeros y mezclas de éstos están incluidos en esta invención. También están incluidos los hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención. La invención objeto incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos mostrados en las fórmulas I-XXV, entre otros compuestos comprendidos por la invención, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de éstos y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos anteriormente indicados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o tejido sustrato. Los isótopos tritiados, es decir 3H y de carbono 14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados, tales como el deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la semivida in vivo o una-reducción de los requisitos de dosificación y, por ello, pueden ser preferibles en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmulas l-XXV de esta invención y los profármacos de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos ilustrados a continuación o aquellos conocidos en la técnica. El PPTN-14C puede prepararse mediante los procedimientos reseñados e ilustrados en la patente de EE.UU. n° 5.552.412 mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Los metabolitos de PPTN, en su forma sustancialmente pura o en mezclas de composición conocida, pueden utilizarse como patrones analíticos para estudios de metabolismo in vitro o in vivo o como intermedios para la síntesis química o bioquímica de nuevas entidades químicas. Los metabolitos pueden aislarse en forma de sólidos o en soluciones. Los compuestos de la presente invención se cree que son útiles para el tratamiento de enfermedades. Los ejemplos de enfermedades o afecciones para las que los compuestos pueden ser eficaces incluyen: osteoporosis, cáncer de mama, hiperlipidemia, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, cataratas, pérdida de libido, disfunción sexual masculina, cáncer de colon, verrugas dérmicas, enfermedad autoinmune, alopecia, acné, enfermedad cardiovascular, cataratas, diabetes, endometriosis, disfunción sexual femenina, hiperglucemia, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome premenstrual, carcinoma prostático, hiperplasia prostática benigna, hipertensión pulmonar, daño por reperfusión, artritis reumatoide, osteoartritis, seborrea, ginecomastia senil, deficiencia de testosterona y afecciones sensibles a la elevación de testosterona, síndrome de Turner, fibrosis uterina, vaginitis atrófica, incontinencia, cáncer de útero, hirsutismo, bulimia, .anorexia, deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitación sexual, dispareunia, vaginismo y la potenciación de la curación de heridas. Los compuestos pueden ser eficaces también en el aumento de la frecuencia del orgasmo, el tratamiento del prolapso, la reducción del pH vaginal, el tratamiento de infecciones del tracto urinario, el tratamiento o prevención de apoplejía, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda o crónica, enfermedad oclusiva arterial periférica y fenómeno de Raynaud, y en el tratamiento de cánceres de ovario, hígado y páncreas, así como de cáncer desmoide, glioma y carcinoma de células renales. Los procedimientos para tratar una o más de las enfermedades o afecciones anteriores comprenden la administración de una cantidad eficaz de un metabolito de PPTN. En los procedimientos de tratamiento de la presente invención puede administrarse un metabolito a un sujeto directamente, tal como en un comprimido, o puede administrarse el metabolito mediante la producción en el cuerpo del sujeto a través del metabolismo. Por ejemplo, un metabolito de la presente invención puede administrarse eficazmente a un sujeto para tratar una enfermedad o afección mediante la administración al sujeto de una cantidad de PPTN, formándose el metabolito deseado después de dicha administración en el cuerpo del sujeto a través del metabolismo. Además, la vía de administración y la dosificación del PPTN pueden variar, según se desee, para obtener las concentraciones in vivo y las tasas de producción de un metabolito deseadas. Cuando se utilizan para el tratamiento de una o más de las 2afecciones anteriores, los metabolitos de PPTN pueden utilizarse o bien coadministrados separadamente o bien en la misma composición farmacéutica) en combinación con PPTN y estatinas, tales como simvastatina, descrita en el documento US 4.444.784; pravastatina, descrita en el documento US 4.346.227; cerivastatina, descrita en el documento US 5.502.199; mevastatina, descrita en el documento US 3.983.140; velostatina, descrita en los documentos US 4.448.784 y US 4.450.171 ; fluvastatina, descrita en el documento US 4.739.073; compactina, descrita en el documento US 4.804.770; lovastatlna, descrita en el documento US 4.231.938; dalvastatina, descrita en la publicación de solicitud de patente europea N° 738510 A2; fluindostatina, descrita, en la publicación de solicitud -de patente europea N° 363934 Al; atorvastatina, descrita en la patente de EE.UU. n° 4.681.893; atorvastatina de calcio, descrita en la patente de EE.UU. n° 5.273.995; dihidrocompactina, descrita en el documento US 4.450.171; ZD-4522, descrita en la patente de EE.UU. N° 5.260.440; bervastatina, descrita en la patente de EE.UU. N° 5.082.859; y NK-104, descrita en ia patente de EE.UU. N° 5.102.888. Los metabolitos de PPTN pueden utilizarse también en combinación con compuestos biofosfonato tales como ácido alendrónico, alendronato, cimadronato, ácido clodrónico, clodronato, ácido 1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)propiliden-1 ,1 -bisfosfónico, ácido etidrónico, ¡bandronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, piridronato, risedronato, tiludronato y zolendronato. Además, los metabolitos de PPTN pueden utilizarse en combinación con elevadores del nivel de S'.d'-monofosfato de guanosina cíclico, tales como el sildenafilo (sal citrato de 1-[[3- (6,7-dihidro-1-metil-7-oxo- 3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina). Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden formarse a partir del compuesto mismo o de cualquiera de sus esteres, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se utilizan a menudo en química farmacéutica. Por ejemplo, las sales pueden estar formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácidos sulfónicos incluyendo agentes tales como ácidos naftalenosulfónico, metanosulfónico y toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirosulfúrico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftálico, ácido láctico y similares, lo más preferido con ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido acético y ácido propiónico. Los compuestos de esta invención, como se discutió anteriormente, pueden administrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales se forman convenientemente, como es habitual en química orgánica, mediante la reacción de un compuesto de esta invención, cuando es básico, con un ácido adecuado, tal como se ha descrito anteriormente. Las sales se forman rápidamente con altos rendimientos a temperaturas moderadas, y se prepararan a menudo mediante el simple aislamiento del compuesto a partir de un baño ácido adecuado como etapa final de la síntesis. El ácido formador de sal se disuelve en un disolvente orgánico apropiado, o disolvente orgánico acuoso, tal como un alcanol, una cetona o un áster. Por otro lado, si se desea un compuesto de esta invención en forma de base libre, se aisla a partir de una etapa de baño final, según la práctica habitual. Una técnica preferida para preparar clorhidratos es disolver la base libre en un disolvente adecuado y secar ia solución completamente, como con tamices moleculares, antes de burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso a través de ella. Cuando se utiliza como medicamento, la dosis de un compuesto de esta invención a administrar a un humano es ampliamente variable y está sujeta al juicio del médico a cargo. Debe observarse que puede ser necesario ajustar la dosis de un compuesto cuando se administra en forma de una sal, tal como un lauréate, cuyo resto formador de sal tiene un peso molecular apreciable. El intervalo general de tasas de administración eficaces de los compuestos es de aproximadamente 0.001 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Un intervalo preferido es de aproximadamente 0.01 mg/día a 100 mg/día. Por supuesto, a menudo es práctico administrar la dosis diaria del compuesto en porciones, a diversas horas del día. Sin embargo, en cualquier caso dado, la cantidad de compuesto administrado dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada y la vía de administración. La vía de administración de los compuestos de esta invención no es crítica. Los compuestos pueden absorberse del tracto alimentario, sin embargo, los compuestos pueden administrarse por vía percutánea o en forma de supositorios para su absorción en el recto, si se desea en un caso dado. Pueden utilizarse todos los tipos habituales de composiciones, incluyendo comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones. Las composiciones se formulan para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser un solo comprimido o cápsula o un volumen conveniente de líquido. En general, todas las composiciones se preparan según los procedimientos habituales. En la química farmacéutica y/o se aislan de reacciones del metabolismo in vivo o in vitro, tales como las ilustradas en la presente descripción. El compuesto original, el PPTN, se prepara mediante los procedimientos reseñados y/o ¡lustrados en la patente de EE.UU. 5.552.412. Los metabolitos pueden sintetizarse directamente o pueden formarse mediante reacciones enzimáticas o metabólicas in vitro o in vivo tales como las descritas en los Ejemplos. Los procedimientos de formulación son bien conocidos en la 2técnica, y se describen en Reminqton: The Science and Practico of Pharmacv, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a edición (1995). Las composiciones farmacéuticas para uso en la presente invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones líquidas estériles no pirogénicas, cápsulas recubiertas, supositorios, polvos liofilizados, parches transdérmicos u otras formas conocidas en la técnica. Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y rellenando las cápsulas con la cantidad apropiada de mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sucrosa, harinas de grano y polvos comestibles similares. Los comprimidos se preparan mediante compresión directa, mediante granulación en húmedo o mediante granulación en seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, ligantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los ligantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como ligantes polietilenglicol, etilcelulosa y ceras. Puede ser necesario un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se peguen al troquel. Se elige el lubricante de sólidos deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los disgregantes de comprimidos son sustancias que facilitan la disgregación de un comprimido para liberar un compuesto cuando el comprimido se humedece. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas, más particularmente pueden utilizarse por ejemplo almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, así como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se recubren a menudo con azúcar como aromatizante y sellante, o con agentes protectores formadores de película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Los compuestos pueden formularse también en forma de comprimidos masticables, utilizando grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como manitol en la formulación, como está bien establecido en la técnica actual. Cuando se desea administrar un compuesto en forma de un supositorio, pueden utilizarse las bases típicas. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, que puede modificarse por adición de ceras para aumentar ligeramente su punto de fusión. Tienen un amplio uso las bases de supositorio miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares. El efecto de los compuestos puede retardarse o prolongarse mediante una formulación apropiada. Por ejemplo, puede prepararse un aglomerado de disolución lenta e incorporarse a un comprimido o cápsula. La técnica puede mejorarse haciendo aglomerados de diferentes velocidades de disolución y rellenando las cápsulas con un mezcla de aglomerados. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que resista la disolución durante un periodo predecible de tiempo. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de larga acción, disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehículos oleosos o emulsionados que permiten que se disperse sólo lentamente en el suero. El término "profármaco" significa compuestos que se transforman ¡n vivo proporcionando un compuesto de la presente invención. La transformación puede ocurrir mediante diversos mecanismos, tales como mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una buena discusión sobre el uso de los profármacos en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la ACS Svmposium Series y en Bioreversible Carriers in Druq Desicrn. ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, el profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazamiento del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como alquilo (C-t-Cß), alcanoíl (C2-C?2) oximetilo, 1-(alcanoíloxi)etilo de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoíloxi)etilo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(aIcoxicarbonil)amino)etilo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-iio, di-N, N-alquil (C-?-C2) aminoalquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoílalquilo (CrC2), N.N-dialquil (C?-C2) carbamoílalquilo (CrC2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-C3). De forma similar, si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante el reemplazamiento del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como alcanoíl (C-t-Cß) oximetilo, 1 -(alcanoíl (Ci-Cß) oxi) etilo, 1-metil-1 -(alcanoíl (C?-C6) oxi) etilo, alcoxi (C Cß) carboniloximetilo, N-alcoxi (C1-Cßjcarbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo (CrC6), a-aminoalcanoílo (C C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, estando seleccionado cada grupo a-aminoacilo independientemente de los L-aminoácidos de origen natural, P(0)(OH)2, -P(O)(O-alquilo (CrC6)); o glicosilo (el radical resultante de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato). Si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional amino, puede formarse un profármaco mediante el reemplazamiento de un átomo de hidrógeno en el grupo amino por un grupo tal como Rx-carbonilo, RxO-carbonilo, NRxRx,-carbonilo, siendo Rx y Rx' cada uno independientemente alquilo (C-1-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o Rx-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un a-aminoacilo natural-a-aminoacilo natural, C(OH)C(O)OYx, siendo Yx H, alquilo (C C6) o bencilo, -C(OYXO)YX1 siendo Yx0 alquilo (C1-C4) y siendo Yx1 alquilo (CrC6), carboxialquilo (C-i-Cß). aminoalquilo (C C4) o mono-N- o di-N.N-alquil (C?-C6)amino, -C r^JY50, siendo Y^ H o metilo y siendo Yx3 mono-N- o di-N, N-alquil (C?-C6)amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. Como se utiliza en la presente descripción, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de los procedimientos de la presente invención que es capaz de tratar las enfermedades y afecciones patológicas específicas. La dosis específica de un compuesto administrado según esta invención estará determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodeen el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado del sujeto y la gravedad de la afección patológica a tratar. Ventajosamente, la presente invención proporciona también estuches para uso por un consumidor para el tratamiento de la enfermedad. Los estuches comprenden: a) una composición farmacéutica que comprende un agonista/antagonista de estrógeno y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, b) instrucciones que describen un procedimiento de uso de la composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad específica. Las instrucciones pueden indicar también que el estuche es para el tratamiento de la enfermedad con una reducción sustancial de la propensión concomitante a efectos adversos asociados a la administración de estrógeno. Un "estuche", como se utiliza en la presente solicitud, incluye un envase para contener las distintas formas de dosificación unitarias tal como un frasco dividido o un envase de lámina dividido. El envase puede estar en cualquier configuración o forma convencional como las conocidas en la técnica que se fabrican con un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o cartulina, un frasco o tarro de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo para guardar un "recambio" de comprimidos para colocar en un envase diferente), o un envase blíster con dosis individuales para sacar presionando del envase según un programa terapéutico. El envase utilizado puede depender de la forma de dosificación exacta implicada, por ejemplo una caja de cartulina convencional no se utilizaría generalmente para contener una suspensión líquida. Es factible que puedan utilizarse más de un envase juntos en un solo envasado para comercializar una forma de dosificación simple. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en un frasco que está a su vez contenido en una caja. Un ejemplo de dicho estuche es el denominado envase blíster.
Los envases blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para envasar formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases blíster están formados por lo general por una lámina de material relativamente rígido cubierta con una delgada hoja de un material plástico, preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado, se conforman unos alveolos en la hoja delgada de plástico. Los alveolos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsulas a envasar. A continuación, se colocan en los alveolos los comprimidos o cápsulas y se sella la lámina de material relativamente rígido a la hoja delgada de plástico en la cara de la hoja opuesta a la dirección en que se han conformado los alveolos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan individual o colectivamente, según se desee, herméticamente cerrados en los alveolos entre la hoja delgada de plástico y la lámina. Con preferencia, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden extraer del envase blíster aplicando una presión manual sobre los alveolos, mediante la cual se practica una abertura en la lámina en la posición donde se encuentra el alveolo. El comprimido o cápsula puede extraerse entonces a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio escrito, siendo el recordatorio escrito del tipo que contiene información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o sujeto, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o cápsulas, de forma que los números correspondan a los días del régimen de administración en los que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas especificados, o una tarjeta que contiene el mismo tipo de información. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, tal como sigue "Primera semana, Lunes, Martes, y así sucesivamente. Segunda semana. Lunes, Martes, y así sucesivamente". Serán evidentes otras variaciones de recordatorio. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas para tomar en un día dado. Otra realización específica de un estuche es un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias en cada momento en el orden de su uso deseado. Preferiblemente, el dispensador está dotado de un recordatorio, para facilitar el cumplimiento del régimen de dosificación. Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indique el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria de microprocesador que funcione a pilas acoplada a una pantalla de cristal líquido, o una señal de recuerdo audible, que, por ejemplo, muestre la fecha en que se ha tomado la última dosis y/o recuerde cuando debe tomarse la dosis siguiente.
Basándose en la lectura de la presente descripción y reivindicaciones, ciertas modificaciones de las composiciones y procedimientos descritos en la presente resultarán evidentes para un conocedor medio de la técnica. Las reivindicaciones adjuntas a ésta se pretende que abarquen estas modificaciones. Todas las referencias y patentes citadas en la presente se incorporan como referencia.
EJEMPLOS Se utilizan en la descripción adjunta las siguientes abreviaturas HOAC ácido acético Ph fenilo BuLi n-butil-litio Et2O éter dietílico NBS N-bromosuccinamida DMF dimetilformamida AIBN azodiisobutironitrilo Me metilo EtOH etanol rt temperatura ambiente THN tetrahidronaftaleno ELEMPLO 1: Unión al receptor de estróqeno.
Se mide la afinidad de unión del estrógeno y el metabolito de PPTN mediante el siguiente protocolo: Clonación de ADNc de ERo; humano: Se clona la región de codificación de ERa humano por PCR-TI de ARNm de célula de cáncer de mama humano utilizando el sistema de PCR Expand™ High Fidelity según las instrucciones del fabricante (Boehringer-Mannheim, Indianápolis, IN). Se clonan los productos de la PCR en el estuche de clonación pCR2.1 TA (Invitrogen, Carisbad, CA) y se secuencian. Se subclona cada región de codificación del receptor en el vector de expresión de mamífero pcDNA2 (Invitrogen, Carisbad, CA).
Expresión de célula de mamífero: Se sobreexpresan proteínas de receptor en células 293T. Estas células, derivadas de células HEK293 (ATCC, Manasas, VA), se han manipulado por ingeniería genética para expresar establemente antígeno T grande, y pueden por lo tanto replicar plásmidos que contienen el origen de replicación SV40 en un gran número de copias. Las células 293T se transfectan con hERa-pcDNA3 o bien hERß-pcDNA3 utilizando lipofectamina como describe el fabricante (Gibco/BRL, Bethesda, MD). Se recogen las células en solución salina tamponada con fosfato (PBS) con EDTA 0.5 mM a las 48 horas después de la transfección. Se lavan los sedimentos celulares una vez con PBS/EDTA. Se preparan usados de células enteras mediante homogeneización en tampón TEG (Tris 50 mM, pH 7.4, EDTA 1.5 mM, NaCI 50 mM, glicerol al 10%, DTT 5 mM, aprotinina 5 µg/ml, leupeptina 10 µg/ml, Pefabloc™ 0.1 mg/ml (Pentapharm AG, .Basilea, Suiza) utilizando un homogeneizador dounce. Se centrifugan los extractos a 100.000 x g durante 2 horas a 4°C de temperatura y se recogen los sobrenadantes. Se determinan las concentraciones totales de proteínas utilizando reactivo BioRad (BioRad, Hércules, CA).
Ensayo de unión competitiva: Se mide la capacidad de los metabolitos de PPTN de inhibir la unión de estradiol-[3H] mediante un ensayo de unión competitiva, utilizando carbón vegetal recubierto con dextrano como se ha descrito (Leake R.E., Habib, F., 1987 Steroid hormone receptors: assay and characterizations, en: B. Green y R.E. Leake (Eds.) Steroid. Hormones a Practical Approach. IRL Press Ltd, Oxford, 67-92). Los extractos de células 293T que expresan hERa o hERß se incuban en presencia de concentraciones crecientes de metabolito de PPTN y una concentración fija de estradiol-[3H] (141 µCi/mmol, New England Nuclear, Bostón, MA) en Tris HCl 50 mM, pH 7.4, EDTA 1.5 rnM, NaCI 50 mM, glicerol al 10%, DTT 5 mM, ß-lactoglobulina 0.5 mg/ml en un volumen final de 0.2 ml. Todos los metabolitos de PPTN se disuelven en dimetiisulfóxido o en disolvente acuoso. La concentración final de receptor es de 50 pM con estradiol-[3H] 0.5 nM.
Después de 16 horas a 4°C de temperatura, se añade carbón vegetal recubierto con dextrano (20 µl). Después de 15 minutos a temperatura ambiente se retira el carbón vegetal mediante centrifugación y se mide el ligando radiactivo presente en el sobrenadante mediante recuento de centelleo. Todos los reactivos se obtienen de Sigma (St. Louis, MO), a menos que se indique lo contrario.
EJEMPLO 2: Inhibición del crecimiento in vitro de célula de tumor de cáncer de mama humano Se ensayan los efectos antiproliferativos in vitro de los metabolitos de PPTN utilizando dos tipos de líneas celulares de cáncer de mama humano: en primer lugar, células MCF-7 que contienen ER así como receptores de progesterona (PgR), y en segundo lugar, células MDA-MB-231 que carecen de ER y de PgR, y que posibilitan la determinación de un efecto que es independiente del mecanismo ER. El efecto de los metabolitos de PPTN sobre el crecimiento de estas diferentes líneas celulares se determina mediante incubación de las células con diversas concentraciones de agonista/antagonista de estrógeno durante 6 días. Se determinan entonces los efectos antiproliferativos mediante recuento directo de células.
EJEMPLO 3: Biosíntesis de metabolitos de PPTN en ratones Se prepara una dosis de PPTN-14C en forma de una suspensión en metilcelulosa al 0.5% (p/p) a una concentración de aproximadamente 0.898 mg/g. Se ensaya la solución de dosificación por duplicado antes y después de la dosificación. Se determinan los metabolitos de PPTN mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección de radioactividad, y se identifican mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas/análisis de espectrometría de masas (LC/EM/EM). Para este ejemplo, se dosifican un grupo de ratones CD-1 (N=9/género, 25-30 g) mediante sonda esofágica y se alojan separadamente en grupos de tres animales por jaula (3/sexo) en jaulas de matabolismo Nalgene™ (Nalge Nunc International, Rochester, NY) para la recogida separada de orina y heces. Se pesa el tubo esofágico antes y después de la dosificación para determinar la dosis real dada a cada animal. Se recogen cuantitativamente la orina, heces y lavados de las jaulas en envases de muestras pretarados durante siete días de cada jaula a 0-24, 24-48, 48-72, 72-96, 96-129, 120-144 y 144-168 horas después de la dosis. Se registran los pesos de orina, heces y lavado de jaulas obtenidos en los diferentes puntos temporales. Se dividen las muestras de orina y fecales y se almacenan a -20°C de temperatura en la oscuridad hasta el análisis. Se dosifica a un segundo grupo de animales (N=6/género, 25-30 g) mediante sonda esofágica para la identificación de metabolitos en circulación. En este segundo grupo, se sacrifican 3 animales de cada género 1 y 4 horas después de la dosis y se recoge la sangre en tubos heparinizados. Se centrifuga la orina de cada grupo (aproximadamente 3 ml del conjunto de 0-48 horas), se transfiere el sobrenadante a un tubo limpio y se concentra en atmósfera de nitrógeno con un evaporador. Se disuelve el residuo en aproximadamente 1 ml de fase móvil de HPLC y se inyecta una alícuota (80-100 µl) en el HPLC sin más purificación. Se reúnen los homegeneizados fecales (aproximadamente 2 g) de los animales en las 0-72 horas después de la dosis basándose en los pesos recogidos en cada intervalo temporal y se diluyen las muestras reunidas con acetonitrilo (6 ml). Se agita la suspensión durante la noche con un agitador magnético y se centrifuga. Se retira el sobrenadante y se repite la extracción con metanol (6 ml) y metanol:agua (50:50, 6 ml). Se reúnen todos los sobrenadantes y se recuentan alícuotas pequeñas. Se evapora el disolvente orgánico utilizando un Turbo Vap. Se disuelve el residuo en aproximadamente 1 ml de metanokacetato de amonio (1 :1). Se inyecta una alícuota (20-50 µl) en el HPLC. Se diluye el plasma reunido (2 ml, 1 y 4 horas) con 4 ml de acetonitrilo y se retira la proteína precipitada mediante centrifugación. Se lava el sedimento con 2 ml adicionales de acetonitrilo y se reúnen ambos sobrenadantes. Se concentran los sobrenadantes en un evaporador, y se reconstituyen los residuos con 500 µl de metanol/acetato de amonio (1 :1). Se inyecta una alícuota (100 µl) en el HPLC.
Se lleva a cabo la HPLC con una bomba cuaternaria y automuestreador Hewlett Packard HP1100 (Hewlett Packard, Palo Alto, California) equipado con un detector de radiactividad (ß-RAM, IN/US Sysfcems, Inc-, Tampa, FL). Se lleva a cabo la cromatografía en una columna C-18 Ultrasphere™ de Beckman (4.6 mm x 250 mm, 5 µm) (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA) con una mezcla binaria de acetato de amonio 10 mM (disolvente A) y metanol (disolvente B). La fase móvil consiste inicialmente en disolvente A/disolvente B (80:20), después se programa linealmente a disolvente A/disolvente B (20:80) durante 30 minutos y después se programa a disolvente A/disolvente B (5:95) en 5 minutos y se mantuvo durante 5 minutos. Se vuelve la composición de fase móvil a la mezcla de disolventes de partida durante 5 minutos. Se deja equilibrar el sistema durante aproximadamente 15 minutos antes de hacer la siguiente inyección. Se utiliza una velocidad de flujo de 1.0 ml/min para todos los análisis. Se lleva a cabo la cuantificación de los metabolitos mediante la medida de la radiactividad de los picos individuales que se separan por HPLC utilizando el detector de radioactividad. El detector de radioactividad proporciona una impresión integrada en cuentas por minuto (cpm) y el porcentaje de material marcado radiactivamente, así como la representación de picos. El detector de radioactividad se opera en el modo de recuento de centelleo líquido homogéneo, con la adición de 3 ml/min de cóctel de centelleo compatible con la fase móvil al efluyente después de la detección UV. Se realiza la identificación de los metabolitos en un LC/EM/EM Finnigan TSQ 7000. (Thermo Quest, San José, CA). Se divide el efluyente de la columna de HPLC y se introducen aproximadamente 50 µl/min en el espectrómetro de masas con fuente de ionización atmosférica mediante una ¡nterfaz de electropulverización asistida neumáticamente. Se dirige el efluyente restante a la célula de flujo del detector de radioactividad. Se registra la respuesta del detector de radioactividad a tiempo real por el sistema de datos del espectrómetro de masas, que proporciona simultáneamente la detección de la radioactividad y los datos de espectrometría de masas. El retraso en la respuesta entre los dos detectores es de aproximadamente 0.2 minutos, siendo registrada antes la respuesta del espectrómetro de masas. Se opera la ¡nterfaz de electropulverización a aproximadamente 4000 V y se opera el espectrómetro de masas en modo positivo. Los estudios de disociación inducida por colisión (DIC) se realizan utilizando gas argón a una energía de colisión de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 eV y una presión de gas de colisión de aproximadamente 0.3 Pa.
EJEMPLO 4: B-iosíntesis de metabolitos de PPTN en humanos Se prepara PPTN-14C (sal tartrato) con una actividad específica de aproximadamente 1.93 mCi/mMol. Se seleccionan sujetos masculinos sanos normales de edades entre 18 y 45 años para participar en el estudio. Los sujetos ingresan en las instalaciones clínicas aproximadamente 12 horas antes de la dosificación, y permanecen allí durante al menos 576 horas después de la dosificación, bajo continua observación médica. Todos los sujetos ayunan durante al menos 12 horas antes de administrarles una única dosis de aproximadamente 20 mg de equivalentes de base libre de PPTN-14C (aproximadamente 80 µCi/sujeto). Se administra la dosis de forma abierta por la mañana. Se proporciona una comida estándar 4 horas después. Se prepara la formulación de la dosificación mediante la suspensión del PPTN marcado radiactivamente en agua. Se solicita a los sujetos que eviten acostarse, comer o beber bebidas con cafeína o carbonatadas durante las primeras cuatro horas después de la administración del fármaco. Después de la dosificación, se recogió sangre suficiente para proporcionar 20 ml de plasma a las 24 y 48 horas, con fines de identificación de metabolitos. Todas las muestras se etiquetan y se congelan inmediatamente. Se mezclan las muestras de plasma (20 ml) de cada sujeto a las 24 y 48 horas después de la dosis con 40 ml de acetonitrilo, se agitan en un vértex y se sonican. Se centrifugan las mezclas y se retiran los sobrenadantes. Se mezclan los sedimentos con 5 ml de acetonitrilo, se centrifugan y se reúnen los dos sobrenadantes. Se concentran los sobrenadantes hasta sequedad en atmósfera de nitrógeno. Se reconstituyen los residuos con 300 µl de metanol/agua (1:1 ), se centrifugan para retirar el material ¡nsoluble y se inyectan alícuotas de 100 µl en la columna de HPLC. Se identifican los metabolitos de PPTN extraídos de las muestras de plasma mediante HPLC con detección de radiactividad y mediante LC/EM/EM como se describió en el ejemplo 3 anterior.
EJEMPLO 5: Aislamiento e identificación de metabolitos de PPTN en ratones Se llevó a cabo una biosíntesis de metabolitos de PPTN en 2ratones mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 3. Se administró a los ratones una dosis de 20 mg/kg. Se recogieron la orina y las heces de un grupo de ratones. Se dosificó un segundo grupo de ratones y se recogió sangre para el aislamiento y la identificación de los metabolitos en circulación. Los resultados del estudio se presentan en las figuras 1-18. Las figuras 1-3 son radiocromatogramas representativos de los metabolitos urinarios, fecales y en circulación, respectivamente. Los datos de espectro de masas significativos, junto con las asignaciones estructurales de los metabolitos aislados mediante HPLC, se dan en las figuras 4-18.
ESQUEMA 1 3-?Mc, 61>h, I IINO- l 3-O c, 7J'h, T. IN-2-ol EJEMPLO 1 1 - 2- í4-(6 J-Dimetoxi-3.4-dihidronaftalen-1 -il .fenoxiletillpirrolidina Se enfrió a -78°C de temperatura una solución de 6.75 g (0.025 mol) de 1-(2-(4-bromofenoxi)etil) pirrolidina en 250 ml de éter en atmósfera de N2. Se añadieron varios ml de THF para mantener la solución transparente.
Se añadieron gota a gota 16.7 ml de n-butil-litio 1.6 M manteniendo la temperatura por. debajo de -70°C. Después de agitar a -78°C de temperatura durante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de 5 g (0.024 mol) de 6,7-dimetox¡-1 -tetralona en 25 ml de THF durante 1 hora, manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Después de agitar durante 2.5 horas a -78°C de temperatura, se inactivo la reacción mediante la adición de 100 ml de HCl 2 N. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se ajustó el pH a 7 por adición de NaOH 5 N. Se separó la capa de Et2O y se extrajo la capa acuosa 2 veces con EtOAc. Se secaron las capas combinadas de Et2O/EtOAc sobre Na2SO4 y se evaporaron, proporcionando 9 g de producto bruto, que se purificó sobre 400 g de gel de sílice eluyendo con CH2CI2/MeOH 95/5 para retirar la tetralona de partida, y después con CH2CI2/MeCH 85/15, proporcionando 3.3 g del producto. RMN (CDCI3) ppm: (1.97, s a, 4H), (2.55, m, 2H), (2.84, t, 2H), (2.98, s a, 4H), (3.19, s, 2H), (3.68, s, 3H), (3.84, s, 3H), (4.31 , s, 2H), (5.93, t, 1H), (6.59, s, 1H), (6.73, s, 1H), (6.90, d, 2H), (7.25, d, 2H). Espectro de masas: (precursor + 1 ): 379.8 Materiales de partida: 6,7-Dimetoxi-1 -tetralona (Aldrich, Milwaukee, Wl). 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina (Aldrich, Milwaukee, Wl).
EJEMPLO 2 1 -f2-r4-(2-Bromo-6.7-dimetoxi-3.4-d¡hidronaftalen-1 - il)fenoxi1etil>pirrolidina Se añadió gota a gota a una solución de 6 g (0.016 mol) de {2-[4- (6,7-dimetoxi-3,4-d¡hidronaftalen-1-il)fenoxi]-etil}pirrol¡dina en 200 ml de DMF en atmósfera de N; a temperatura ambiente, una solución de 2.8 g (0.016 mol) de N-bromosuccinimida en 20 ml de DMF. Se añadió AIBN (100 mg) y se agitó la reacción durante 1 hora, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa de EtOAc sobre Na2S04 y se evaporó, proporcionando 7 g de producto que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa. RMN (acetona-de) ppm: (1.73, m, 4H), (2.55, m, 4H), (2.80, m, 4H), (3.48, s, 3H), (3.80, s, 3H), (4.15, s, 3H), (6.24, s, 1 H), (6.84, s, 1 H), (7.00, d, 2H), (7.13, d, 2H). Espectro de masas: (precursor + 1): 458.
EJEMPLO 3 1- 2-í4J6.7-Dimetox¡-2-fenil-3.4-dihidronaftalen-1-¡nfenoxiletil>pirrolidina Se calentó en atmósfera de nitrógeno una mezcla de 7 g (0.015 mol) de 1-{2-[2-bromo-6,7-dimetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina, 5.6 g (0.047 mol) de ácido fenilborónico, 6 mg (0.00054 mol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 7.6 g (0.072 mol) de carbonato de sodio en 500 ml de EtOH durante 10 horas. Se evaporó el EtOH. Se añadieron agua y EtOAc y se separó la capa de EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, proporcionando 9 g de producto bruto en forma de un aceite. Se purificó el aceite a través de 600 g de gel de sílice eluyendo con CH2CI2/MeOH 9:1 , proporcionando 3.6 g de producto. RMN (acetona d6) ppm: (1.74, m, 4H), (2.60, s a, 2H), (2.71 , m, 2H), (2.85, m, 6H), (3.48, s, 3H), (3.82, s, 3H), (4.10, t, 2H), (6.35, s, 1 H), (6.80-7.16, m, 10H). Espectro de masas: (precursor + 1): 456.
EJEMPLO 4 1 -f2-r4-(ß,7-Dimetoxi-2-fenil-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-1 - iOfenoxfletiilpirrolidina Se agitó en un agitador Parr una solución de 3.6 g (0.0079 mol) de 1-{2-[4-(6,7-dimetoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il) fenoxi] etil}pirrolidina, 10 ml de HCl 2 N, 30 ml de H2O y 100 ml de EtOH que contenía 1.9 g de hidróxido de paladio sobre carbón a 50°C de temperatura durante 15 horas, en atmósfera de H2 de 30 psi (206.843 Pa). Se filtró la reacción para retirar el catalizador y se evaporó el EtOH y se añadió NaOH 5 N para ajustar el pH acuoso a 8. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se secó la capa de EtOAc y se evaporó, proporcionando 3.0 g del producto en forma de un aceite amarillo. RMN (acetona d6) ppm: (1.65, m, 4H), (1.74, m, 1H), (1.90, d, 1H), (2.20, m, 1 H), (2.53, s a , 4H), (2.63, t, 2H), (3.00, m, 2H), (2.53, d, 1 H), (3.60, s, 3H), (3.80, s, 3H), (3.93, t, 2H), (4.20, d, 1 H), (6.35, d, 2H), (6.45, s, 1H), (6.53, d, 2H), (6.68, s, 1H), (7.10, m, 3H). Espectro de masas: (precursor + 1): 458.
EJEMPLO 5 6-Fenil-5- Í4- (2-pirrolidin-1 -iletoxi ,fenil-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2,3-diol v una mezcla de 3-metoxi-7-fenil-8-r4-(2-p¡rrolidin-1-iletoxi)fenip-5.6.7.8- tetrahidronaftalen-2-ol y 3-metoxi-ß-fenil-5-r4-(2-pirrolidin-1 -iletoxOfenill- 5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-ol Se calentó a 90 °C de temperatura en atmósfera de N2 durante 2 horas una solución de 2 g (0.0044 mol) de 1 -{2-[4-(6,7-dimetoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]-etil}pirrolidina, 280 ml de HOAc y 80 ml de HBr acuoso al 48%. Se enfrió entonces la reacción a 0°C de temperatura en un baño de hielo. Se añadió NH4OH acuoso al 30%- para ajustar el pH a 10. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se secaron y evaporaron las capas de EtOAc reunidas proporcionando 1.6 g de productos crudos. Se purificó este material a través de 120 g de gel de sílice eluyendo con CH2CI2/MeOH 99/1 , después 95/5, después 90/10 y finalmente 85/15, proporcionando 520 mg de una mezcla de 3-metoxi-7-fenil-8-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ol y 3-metoxi-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol. RMN (acetona d6) ppm: (1.05, m, 1 H), (1.24, d, 1 H), (1.76, s a, 5H), (2.20, m, 1H), (3.00, m, 4H), (3.31 , d, 1 H), (3.82, s, 3H), (4.05, t, 2H), (4.18, d, 1H), (6.34, m, 3H), (6.53, d, 2H), (6.78, s, 1H), (7.85, d, 2H), (7.15, m, 3H), (8.20, s a, 1 H). Espectro de masas (precursor + 1): 444 y después 180 mg de 6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2.3-diol. RMN (acetona d6) : (1.65, m, 4H), (2.20, m, 1H), (2.50, m, 4H). (2.80, m, 4H), (2.95, m, 1 H), (3.50, d, 1H), (3.95, t, 2H), (4.05, d, 1 H), (6.33, m, 2H), (6.60, d, 2H), (6.66, s, 1 H), (6.84, d, 2H), (7.10, m, 3H), (7.55, s, 2H). Espectro de masas: (precursor + 1): 430. Punto de fusión (pf): 132-134°C.
ESQUEMA 2 EJEMPLO 6 7-Hidroxi-6-metoxi-1 -tetralona Se calentó a 95°C de temperatura durante 7 horas una solución de 10 g (0.048 mol) de 6,7-dimefcoxi-1 -tetralona en 100 ml de HOAC y 100 ml de HBr acuoso al 48%. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa de EtOAc y se evaporó hasta 12 g de producto bruto. La purificación a través de 1200 g de sílice eluyendo con Et20 al 10% en CH2CI2 proporcionó 7.5 g de producto.
P.f.: 147-148°C (p.f. de la bibliografía 148-152°C, Journal of Orcranic Chemistrv. 33. 1968, pág. 508). RMN (CDCI3) ppm: (2.09, m, 2H), (2.58, m, 2H), (2.85, m, 2H), (3.90, s, 3H), (5.50, s a, 1 H), (6.64, s, 1 H), (7.55, s, 1 H). Espectro de masas: (precursor + 1): 193 Material de partida: 6,7-dimetoxi-1 -tetralona (Aldrich, Milwaukee, Wl).
EJEMPLO 7 7-Benciíoxi-6-metoxi-3.4-dihidro-2H-naftalen-1-ona Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de 4.5 g (0.0233 mol) de 7-hidroxi-6-metoxi-1 -tetralona, 5.4 g (0.032 mol) de bromuro de bencilo y 10 g (0.072 mol) de K2C?3 en 150 ml de acetona. Se enfrió la reacción, se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se secó el EtOAc sobre Na2SO y se evaporó, proporcionando 7 g de producto bruto. La cristalización con Et2O proporcionó 4.13 g de producto en forma de un sólido blanco, p.f.: 110-111 °C. RMN (CDCI3) ppm: (2.09, m, 2H), (2.55, t, 2H), (2.87, t, 2H), (3.90, s, 3H), (5.14, s, 2H), (6.65, s, 1 H), (7.25-7.45, m, 5H), (7.58, s, 1 H). Espectro de masas: (precursor + 1): 283 EJEMPLO 8 1-f2-r4-(7-Benciloxi-6-metoxi-3.4-dihidronaftalen-1-¡pfenoxpetil pirrolidina Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 se obtuvieron 3.5 g del producto del título a partir de 5.13 g (0.0182 mol) de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona, 13.63 ml de n-butil-litio 1.6 M en hexano y 5.16 g (0.019 mol) de 1-(2-(4-bromofenoxi)etil)-pirrolidina. RMN (CDCI3) ppm: (2.05, s a, 4H), (2.30, m, 2H), (2.74, t, 2H), (3.10-3.40, m, 6H), (3.90, s, 3H), (4.45, s a, 2H), (4.95, s, 2H), (5.90, t, 1 H), (6.58, s, 1 H), (6.74, s, 1H), (6.80, d, 2H), (7.10, d, 2H), (7.25, m, 5H). Espectro de masas: (precursor + 1): 456.
EJEMPLO 9 1 -f2-r4-(7-Benciloxi-2-bromo-ß-metoxi-3.4-dihidronaftalen-1 - iOfenoxiletillpirrolidina Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2 se obtuvieron 2.37 g del producto del título a partir de 2.47 g (0,0054 mol) de 1-{2-[4-(7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina, 965 mg (0.0054 mol) de NBS y 90 mg de AIBN en 50 ml de DMF. RMN (CDCI3) ppm: (1.90, s a, 4H), (2.69, s, 4H), (2.88, s a, 4H), (3.10, t, 2H), (3.83, t, 2H), (4.83, s, 2H), (6.20, s, 1H), (6.65, s, 1H), (6.90, d, 2H), (7.00, d, 2H), (7.21. m, 5H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 536.
EJEMPLO 10 1 -{2-r4-.7-Benciloxi-6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1 • iOfenoxfletillpirrolidina Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3 se obtuvieron 1.38 g del producto del título a partir de 2.37 g (0.0044 mol) de 1-{2-[4-(7-benciloxi-2-bromo-6-metoxi-3,4-d¡h¡dronaftalen-1-il)fenoxijetil}pirrolidina, 1.35g (0.017 mol) de ácido fenilborónico, 153 mg (0.13 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 1.88 g (0.017 mol) de Na2C?3 en 50 ml de EtOH. RMN (CDCI3) ppm: (1.83, s a, 4H), (2.70, m, 6H), (2.86, m, 2H), (2.96, m, 2H), (3.90, s, 3H), (4.14, t, 2H), (6.37, s, 1H), (6.65-7.30, m, 15H). Espectro de masas: (precursor + 1): 532.
EJEMPLO 11 3-Metoxi-7-fenil-5- [4-(2-pirrolid¡n-1 -iletoxnfenill-5.6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ol Se agitó una mezcla de 1.38 g (0.0026 mol) de 1-{2-[4-(7-bencilox¡-6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina, 1.46 g de hidróxido de paladio sobre carbón, 4 ml de HCl 2 N, 15 ml de H2O y 100 ml de EtOH en un agitador Parr a 50°C de temperatura durante 36 horas, en atmósfera de H2 de 207 kPa. Se filtró la reacción para retirar el catalizador y se evaporó el EtOH. Se añadió NaOH 1 N para ajustar el pH a 8 y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secó la capa de EtOAc y se evaporó, proporcionando 640 mg del producto del título. RMN (CDCI3) ppm: (1.80, d, 1 H), (1.95, s a, 4H), (2.10, m, 1 H), (2.85-3.20, m, 7H), (3.30, d, 1 H), (3.88, s, 3H), (4.14, t, 2H), (6.30, d, 2H), (6.43, s, 1H), (6.50, d, 2H), (6.68, s, 1 H), (6.80, m, 2H), (7.18, m, 3H). Espectro de masas: (precursor + 1): 444 El metabolito 2-OMe, 1-OH y el metabolito 3-OH, 2-OMe pueden sintetizarse utilizando los procedimientos reseñados en los esquemas 4 y 5. El metabolito 3-metoxi-6-feniltetrahidro-naftalen-2-ol puede sintetizarse utilizando el procedimiento reseñado en el esquema 5.
ESQUEMA 3 2-OMe, 6Ph. THN-l-ol !- Me, 6Ph. THN-2-ol EJEMPL0 12 1-f2-r4-(5,6-Dimetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi1-etil>p¡rrolidina Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 se obtuvieron 6.5 g del producto del título a partir de 10 g (0.048 mol) de 5,6-dimetoxi-1 -tetralona, 33.4 ml de n-butil-litio 1.6 M en hexano y 13.5 g de 1-(2-(4-bromofenoxi)etil)pirrolidina. RMN (CDCI3) ppm: (1.90, s a, 4H), (2.31 , m, 2H), (2.87, t, 2H), (2.90, s a, 4H), (3.10, s a, 2H), (3.78, s, 3H), (3.82, s,.3H), (4.28, s a, 2H), (5.90, s, 1 H), (6.63, d, 1 H), (6.70, d, 1 H), (6.90, d, 2H), (7.22, d, 2H). Espectro de masas: (precursor + 1): 379,8. Material de partida 5,6-dimetoxi-1 -tetralona, ref.: Orqanic Process Research & Development. 1999, 3, 71-72.
Ejemplo 13 1 -í,2-f4-(2-Bromo-5.6-dimetoxi-3.4-dihidronaftalen-1 - ii)fenoxpetil>pirrolidina Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2 se obtuvieron 6.25 g del producto del título a partir de 5.33 g (0.14 mol) de 1-{2-[4-(5,6-dimetoxi-3,4-dih¡dronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina, 2.5 g (0.014 mol) de NBS y 230 mg de AIBN en 50 ml de DMF. RMN (CDCI3) ppm: (1.96, s a, 4H), (2.90, m, 6H), (3.05, t, 2H), (3.15, t, 2H), (3.80, s, 6H), (4.30, t, 2H), (6.35, d, 1 H), (6.53, d, 1 H), (6 95, d, 2H), (7.10, d, 2H). Espectro de masas: (precursor + 1): 458.
EJEMPL0 14 1-l2-r4-(5,6-Dimetox8-2-fenil-3.4-dihidronaftalen-1-ii)fenoxpetil pirrolidina Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3 se obtuvieron 6.3 g del producto del título a partir de 6.25 g (0.0136 mol) de 1 -{2 -[4-(2-bromo-5,6-dimetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pipOlidina, 4.16 g (0.034 mol) de ácido fenilborónico, 472 mg (0.41 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 5.78 g (0.054 mol) de Na2C03 en 200 ml de EtOH. RMN (CDCI3) ppm: (1.80, s a, 4H), (2.65, s a, 4H), (2.73, t, 2H), (2.90, t, 2H), (3.00, t, 2H), (3.83, s, 6H), (4.08, t, 2H), (6.53, d, 1H), (6.60, d, 1 H), (6.74, d, 2H), (6.95, d, 2H), (7.05, m, 5H). Espectro de masas: (precursor + 1): 456.
EJEMPLO 15 1 -.2-Í4-.5.6-Dimetoxi-2-fenil- ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 - iOfenoxiletillpirrolidina Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 4, se obtuvieron 5.06 g del producto del título a partir de 6.3 g (0.0138 mol) de 1-{2-[4-(5,6-dimetoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenoxi]etii}pirrolidina, 7.7 g (0.055 mol) de hidróxido de paladio sobre carbón, 5 ml de HCl 2 N y 10 ml de H2O en 100 mi de EtOH. RMN (acetona d6) ppm: (1.95, s a, 4H), (2.70, m, 1 H), (2.85, s a, 4H), (2.95, m, 1H), (3.20, s a, 2H), (3.38, s a, 2H), (3.78, s, 3H), (3.82, s, 3H), (4.40, s a, 2H), (6.43, d, 1H), (6.74, d, 1 H), (6.85-7.15, m, 7H). Espectro de masas: (precursor + 1): 458 EJEMPLO 16 6-Fenil-5-r4-(2-pirrolid¡n-1-iletoxi)fenin-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-1,2-diol y una mezcla de 2-metoxi-6-fenil-5-f4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenill-5,6 ,8- tetrahidronaftalen-1 -ol y 1 -metoxi-6-fenil-5-r4-(2-pirrolidin-1 -iietoxifenill- 5.6,7,8-tetrahidronaffcalen-2-ol Utilizando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, se obtuvieron a partir de 2.3 g (0.005 mol) de 1-{2-[4-(5,6-dimefooxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina, 80 ml de HOAc y 80 ml de HBr acuoso al 48%, 650 mg de una mezcla de 2-metoxi-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ol y 1 -metoxi-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi) fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol. RMN (CDCI3) ppm: (1.88, s a, 6H), (2.10, m, 1 H), (2.84, s a, 4H), (3.00, s a, 2H), (3.25, dt, 1 H), (3.35, d, 2H), (3.85, s, 3H), (4.10, s a, 2H), (4.25, d, 1H), (6.25-6.88, m, 8H), (7.15, m, 3H). Espectro de masas: (precursor + 1): 444 y 140 mg de 6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 ,2-diol Espectro de masas: (precursor + 1 ): 430 ESQUEMA 4 2-OMe, GPh, THN-l-o! EJEMPLO 17 5-Hidroxi-6-metoxi-1 -tetralona Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 6 se obtuvieron 7 g del producto del título, p.f.: 163°C, a partir de 10 g (0.048 mol) de 5,6-dimetoxi-1 -tetralona, 10 ml de HOAc y 100 ml de HBr acuoso al 48%. RMN (CDCI3) ppm: (2.09, m, 2H), (2.67, t, 2H), (2.90, t, 2H), (3.92, s, 3H), (5.70, s a, 1H), (6.80, d, 1H), (7.68, d, 1H). Espectro de masas: (precursor + 1): 193 Material de partida 5,6-dimetox¡-1 -tetralona, ref.: Oraanic Process Research and Development. 1999, 3, 71-72.
EJEMPL0 18 5-Benciloxi-6-metoxi-3.4-dihidro-2H-nafta.en-1 -ona Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 7, se obtuvo a partir de 4.5 g (0.024 mol) de 5-hidroxi-6-metoxi-1 -tetralona, 5.4 g (0.031 mol) de bromuro de bencilo y 10 g (0.072 mol) de K2CO3 en 100 ml de acetona, el producto del título (5.13 g) en forma de un sólido blanco mediante cristalización con éter, p.f.: 90°C. RMN (CDCI3) ppm: (2.10, m, 2H), (2.55, t, 2H), (2.88, t, 2H), (3.88, s, 3H), (5.11 , s, 2H), (6.63, s, 1 H), (7.20-7.45, m, 5H), (7.60, s, 1H). Espectro de masas: (precursor + 1): 283.
EJEMPLO 19 1-f2-r4-(5-Benciloxi-6-metoxi-3.4-dihidronaftalen-1-il)fenoxpetil>pirrolidina Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , se obtuvieron 4.3 g del producto del título a partir de 10 g (0.3555 mol) de 5-benc¡loxi-6-metoxi-3,4-dih.dro-2H-naftalen-1-ona, 9.88 g (0.366 mol) de 1-(2-(4-bromofenoxi)etil)pirrolidina y 13.63 ml de n-butil-litio 1.6 M en hexano.
RMN (CDCI3) ppm: (1.90, s a, 4H), (2.20, m, 2H), (2.78, t, 2H), (2.90, s a, 2H), (3.10, s a, 1H), (3.84, s, 3H), (4.26, t, 2H), (4.98, s, 2H), (5.86, t, 1 H), (6.65, d, 1 H), (6.74, d, H), (6.88, d, 2H), (7.25. d, 2H), (7.28-7.50, m, 5H).
EJEMPLO 20 1 -f2-r4-(5-Benciloxi-2-bromo-6-rr-etoxi-3.4-dihidronaftalen-1 • il)fenoxi1et¡l)pirrolidina Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2 se obtuvieron 4 g del producto del título a partir de 4.3 g (0.0094 mol) de 1-{2-[4-(5-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina, 1.68 g (0.0094 mol) de NBS y 156 mg de AIBN en 50 ml de DMF. RMN (CDCI3) ppm: (1.95, s a, 4H), (2.75, t, 2H), (2.90, t, 2H), (3.00, s a, 4H), (3.10, s a, 2H), (3.80, s, 3H), (4.33, s, 2H), (6.35, d, 1 H), (6.57, d, 1 H), (6.93, d, 2H), (7.15-7.30, m, 5H). Espectro de masas: (precursor + 1 ): 536.
EJEMPLO 21 1 -(2-f4-(5-Benc¡lox¡-6-metoxi-2-fen¡l-3.4-dihidronaftalen-1 - iOfenoxiletillpirrolidina Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, se obtuvieron 3.2 g del producto del título a partir de 4.0 g (0.0075 mol) de 1-{2-[4-(5-benciloxi-2-bromo-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina, 2.28 g (0.186 mol) de ácido fenilborónico, 259 mg (0.224 mmol) de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y 3.7 g (0.03 mol) de Na2CO3 en 150 mL de EtOH. RMN (CDCI3) ppm: (1.84, s a, 4H), (2.83, m, 2H), (2.74, m, 4H), (2.95, m, 4H), (3.84, s, 3H), (4.10, t, 2H), (5.03, s, 2H), (6.55, d, 1H), (6.65, d, 1H), (6.75, d, 2H), (6.90-7.50, m, 12H). Espectro de masas: (precursor + 1 ): 532.
EJEMPLO 22 2-Metoxi-6-fenil-5-r4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenin-5.6 .8-tetrah¡dronaftalen- 1-ol Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 11 , se obtuvieron 2.2 g de producto a partir de 3.2 g (0.007 mol) de 1-{2-[4-(5-benciloxi-6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil)pirrolidina, 3.4 g de hidróxido de paladio sobre carbón, 10 ml de HCl 2 N, 30 ml de H2O y 100 ml de EtOH. Espectro de masas: (precursor + 1): 444. El metabolito 1-metoxi-6-feniltetrahidronaftalen-2-ol puede sintetizarse como muestra el Esquema 6.
ESQUEMA 5 ESQUEMA 6 I-OMe, <SPh, THN-2-ol Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un metabolito de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5.6,7.8-tetrah¡dronaftalen-2-ol correspondiente a la fórmula I: en la que R1 se selecciona de -NH(CH2)3COR6; R5 se selecciona de H, CH3, ácido glucurónico y SO3H; R2, R3, R4 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H y OR5; y Re se selecciona de -OH, -NHCH2COOH, ácido glucurónico y -NHCH2CH2SO3H, siempre que: (a) si R, es o -NH(CH2)3COOH y (b) R2 es OH ó OCH3 y R3 y R7 son H, o si R1 es como se definió en (a) anteriormente, y (c) R2 y R7 son H y R3 es OH ó OCH3, entonces R4 no es H, o un isómero óptico, estereoisómero, regioisómero o isómero configuracional o isómero geométrico de éste o un tautómero o sal, N-óxido, áster, sal de amonio cuaternario o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
2.- Un metabolito de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: y los estereroisómeros, tautómeros, regioisómeros e isómeros configuracionales de éste, y las sales, N-óxidos, esteres, sales de amonio cuaternario y profármacos de éste farmacéuticamente aceptables y las combinaciones de éstos.
3.- Un estuche que comprende un metabolito de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol correspondiente a la fórmula I: 6 en la que Ri se selecciona de -NH(CH2)3COR6; Rs se selecciona de H, CH3, R2, R3, R4 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H y OR5. y Re se selecciona de -OH, -NHCH2COOH, siempre que: (a) si R1 es o -NH(CH2)3COOH y (b) R2 es OH ó OCH3 y R3 y R7 son H, o si R1 es como se definió en (a) anteriormente, y (c) R2 y R7 son H y R3 es OH ó OCH3, entonces R no es H, o un isómero óptico, estereoisómero, regíoisómero o isómero configuracional o isómero geométrico de éste o un tautómero o sal, N-óxido, éster, sal de amonio cuaternario o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
4.- Un estuche de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el citado metabolito de ( - ) -cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrol¡d¡n-1-iletoxi)feni!]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol se selecciona del grupo constituido por: y los estereroisómeros, tautómeros, regioisómeros e isómeros configuracionales de éste, y las sales, N-óxidos, esteres, sales de amonio cuaternario y profármacos de éste farmacéuticamente aceptables y las combinaciones de éstos.
5.- El uso de un metabolito de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1- ¡letoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol correspondiente a la fórmula I: en la que Ri se selecciona de -NH(CH2)3COR
6. Rs se selecciona de H, CH3, R2, R3, R4 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H y OR5; y Re se selecciona de -OH, -NHCH2COOH, siempre que: (a) si R1 es o -NH(CH2)3COOH y (b) R2 es OH ó OCH3 y R3 y R7 son H, o si R1 es como se definió en (a) anteriormente, y (c) R2 y R son H y R3 es OH ó OCH3, entonces R no es H, o un isómero óptico, estereoisómero, regioisómero o isómero configuracional o isómero geométrico de éste o un tautómero o sal, N-óxido, éster, sal de amonio cuaternario o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste para preparar un medicamento para reducir sustancialmente la propensión concomitante a efectos adversos asociados a la administración de estrógenos, tal como osteoporosis, cáncer de mama, hiperlipidemia, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, cataratas, pérdida de libido, disfunción sexual masculina, cáncer de colon, verrugas dérmicas, enfermedad autoinmune, alopecia, acné, enfermedad cardiovascular, cataratas, diabetes, endometriosis, disfunción sexual femenina, hiperglucemia, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome premenstrual, carcinoma prostático, hiperplasia prostática benigna, hipertensión pulmonar, daño por reperfusión, artritis reumatoide, osteoartritis, seborrea, ginecomastia senil, deficiencia de testosterona y afecciones sensibles a la elevación de testosterona, síndrome de Turner, fibrosis uterina, vaginitis atrófica, incontinencia, cáncer de útero, hirsutismo, bulimia,. anorexia, deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitación sexual, dispareunia, vaginismo y la potenciación de la curación de heridas; o para preparar un medicamento para aumentar la frecuencia del orgasmo, el tratamiento del prolapso, la reducción del pH vaginal, el tratamiento de infecciones del tracto urinario, el tratamiento o prevención de apoplejía, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda o crónica, enfermedad oclusiva arterial periférica y fenómeno de Raynaud, y en el tratamiento de cánceres de ovario, hígado y páncreas, así como de cáncer desmoide, glioma y carcinoma de células renales. 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el citado metabolito de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol se selecciona del grupo constituido por: y los estereroisómeros, tautómeros, regioisómeros e isómeros configuracionales de éste, y las sales, N-óxidos, esteres, sales de amonio cuaternario y profármacos de éste farmacéuticamente 10 aceptables y las combinaciones de éstos.
7.- Una composición farmacéutica que comprende un metabolito de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol correspondiente a la fórmula I: en la que Ri se selecciona de -NH(CH2)3COR6; Rs se selecciona de H, CH3, R2, R^ R4 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H y OR5; y Re se selecciona de -OH, NHCH2COOH, siempre que: (a) si R1 es ( ^ o -NH(CH2)3COOH y (b) R2 es OH ó OCH3 y R3 y R7 son H, o si R1 es como se definió en (a) anteriormente, y (c) R2 y R son H y R3 es OH ó OCH3, entonces R no es H, o un isómero óptico, estereoisómero, regioisómero o isómero configuracional o isómero geométrico de éste o un tautómero o sal, N-óxido, éster, sal de amonio cuaternario o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
8.- Una composición según la reivindicación 7, en la que el citado metabolito de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -íletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol se selecciona del grupo constituido por: y los estereroisómeros, tautómeros, regioisómeros e isómeros configuracionales de éste, y las sales, N-óxidos, esteres, sales de amonio cuaternario y profármacos de éste farmacéuticamente aceptables y las combinaciones de éstos.
9.- Los compuestos: 6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2,3-diol, 3-metoxi-7- fenil-8-[4-(2-pirrolidin- 1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, 3-metoxi-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1- iletoxi)fenii]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, 6-fenil-5-[4- (2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 ,2-dio¡, 2-metoxi-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenilj-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ol, 1 -metoxi-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, y los estereroisómeros, tautómeros, regioisómeros e isómeros configuracionales de éstos, y las sales, N-óxidos, esteres, sales de amonio cuaternario y profármacos de éstos farmacéuticamente aceptables y las combinaciones de éstos.
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