MXPA02009798A - Composiciones topicas que contienen prostaclandina e1. - Google Patents
Composiciones topicas que contienen prostaclandina e1.Info
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Abstract
Se proporciona una composicion topica par una consistencia semi-solida adecuada para aplicacion transdermica de prostaglandina E1. La composicion comprende prostaglandina E1, un aumentador de penetracion, una goma de polisacarido, un compuesto lipofilico y un sistema regulador acidico. El aumentador de penetracion es una sal de adicion de acido de un ester de alquil-2-(amino sustituido)-alcanoato, de un (amino sustituido)-alcanolalcanoato, o de una mezcla de los mismos. El compuesto lipofilico puede ser un alcohol alifatico de C1 a C8, un ester alifatico de C8 a C30, o una mezcla de los mismos. La composicion incluye un sistema regulador capaz de proporcionar un valor de pH regulado para la composicion en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.4.
Description
COMPOSICIONES TÓPICAS QUE CONTIENEN PROSTAGLANDINA Ei
Campo Técnico de la Invención Esta invención se relaciona a composiciones farmacéuticas para administración transdérmica de fármacos de prostaglandina a un paciente.
Antecedentes de la Invención La prostaglandina Ei es un derivado de ácido prostanoico, un ácido lipido de 20 átomos de carbono, representado por la fórmula:
y está comercialmente disponible, por ejemplo, de Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd.
(Budapest, Hungary) bajo la denominación "Alprostadil
USP" y de The Upjohn Company (Kalamazoo, Michigan) bajo la denominación "Prostin VR" . La prostaglandina Ei es un vasodilatador útil para mantener abiertos los vasos sanguíneos y por lo tanto, para tratar enfermedad vascular periférica entre otros padecimientos. Aunque los beneficios potenciales a
partir del suministro transdérmico de prostaglandina E? han sido reconocidos por mucho tiempo, esfuerzos anteriores para desarrollar una composición tópica para suministro de prostaglandina no han sido completamente exitosos. En particular, no existe actualmente ninguna fuente comercial para una formulación semisólida tópica que sea útil sin un dispositivo de soporte tal como un parche, banda adhesiva y similares. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,380,760 para Wendel et al., se dirige a una formulación de prostaglandina tópica que incluye una hoja adhesiva sensible a la presión de poliisobutileno . Trabajando con la mayoría de los fármacos exclusivamente, las formulaciones de prostaglandina incluidas, no penetran la piel suficientemente para proporcionar niveles de concentración de fármaco comparables a aquellos obtenidos de otras rutas de suministro de fármaco. Para superar este problema, las formulaciones de fármaco tópicas normalmente incluyen un aumentador de penetración de piel. Los aumentadores de penetración de piel también pueden referirse como aumentadores de absorción, aceleradores, adyuvantes, solubilizadores, promotores de absorción, etc. Cualquier nombre de tales agentes sirve para mejorar la absorción
de fármaco a través de la piel. Los aumentadores de penetración ideales no incrementan únicamente el flujo de fármaco a través de la piel, sino lo hacen sin irritar, sensibilizar o dañar la piel. Además, los aumentadores de penetración ideales no deben afectar las formas de dosis disponibles (por ejemplo, crema o gel) o calidad cosmética de la composición tópica. Ha sido evaluada una amplia variedad de compuestos como su efectividad en el mejoramiento de la velocidad de penetración de los fármacos a través de la piel. Véase, por ejemplo, Percutaneous Penetration Enhancer s, Maibach. H. I. And Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Ratón, F.L. (1995), que reconoce el uso y la prueba de varios aumentadores de penetración de la piel, y Büyüktimkin et al., Chemical Means of Transdermal
Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical
Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I.
(Eds), Interpharm Press Inc., Búfalo Grove, I.L. (1997). Una formulación completamente exitosa para prostaglandina Ei no ha sido identificada aún. Desgraciadamente, la prostaglandina Ei se transforma fácilmente por redisposición y otras reacciones. Esta relativa inestabilidad tiende a complicar esfuerzos en la composición de formulación para el suministro transdérmico.
La presente invención dirige estos problemas proporcionando una composición semisólidas, resistente a la separación para suministro sostenido relativamente rápido de prostaglandina Ei .
Sumario de la Invención Una composición farmacéutica adecuada para aplicación tópica comprende prostaglandina Ei, un aumentador de penetración, una goma de polisacárido, un compuesto lipofilico y un sistema regulador acidico. El aumentador de penetración puede ser un éster alquil-2- (amino sustituido) -alcanoato, un alcanoato (amino sustituido) -alcanol, una mezcla de los mismos, o una sal de adición de ácido de los mismos. El ácido puede ser orgánico o inorgánico. El compuesto lipofilico puede ser un alcohol alifático de Ci a C8, un éster alifático de Cs a C3o, o una mezcla de los mismos. La composición incluye un sistema regulador capaz de proporcionar un valor de pH regulado para la composición en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.4. Pueden incluirse si se desean, los estabilizadores y emulsificadores. Las composiciones de la presente invención pueden tener la forma de un semisólido adecuado para aplicación tópica. En uso como un agente tópico, estas composiciones exhiben penetración de prostaglandina
relativamente elevada y biodisponibilidad sin requerir una concentración de prostaglandina de sobrecarga malgastada. La composición además exhibe irritación, sensibilidad y daño de piel reducidos. Otros y posteriores objetivos, propósitos, características, ventajas, modalidades y similares serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la presente especificación y reivindicaciones anexas.
Breve Descripción de los Dibujos En los dibujos, La FIGURA 1 es una gráfica de la penetración de prostaglandina Ei acumulativa a través de la piel de serpiente descamada de siete composiciones de prostaglandina Ei preparadas de acuerdo con la presente invención. La FIGURA 2 es una gráfica de comparación de la penetración de prostaglandina Ei acumulativa a través de la piel de serpiente descamada de dos composiciones de prostaglandina Ei preparada de acuerdo con la presente invención y dos composiciones comparativas; La FIGURA 3 es un espectro infrarrojo de una muestra de una sal de adición de ácido clorhídrico cristalino de DDAIP (DDAIP-HC1) dispersada en aceite mineral; y
La FIGURA 4 es un espectro infrarrojo de una muestra de sal de adición de ácido sulfúrico cristalino de DDAIP (DDAIP-H2S0) dispersada en aceite mineral.
Descripción Detallada de la Invención La composición farmacéutica de la presente invención comprende prostaglandina Ei, una sal de adición de ácido de un alquiléster (amino sustituido), una goma de polisacárido, un compuesto lipofilico y un sistema regulador de ácido. La prostaglandina Ei se conoce bien por aquellos expertos en la técnica. La referencia puede tenerse en varias referencias de literaturas para sus actividades farmacológicas, efectos secundarios y rangos de dosis normales. Véase por ejemplo, Physician' s Desk
Reference, 51st Ed. (1997), The Merck Index, 12th Ed.,
Merck & Co., N.J. (1996), y Martindale The Extra
Pharmacopoeia, 28th Ed., London, The Pharmaceutical Press
(1982) . La prostaglandina Ei así como otros compuestos referenciados en la presente se pretenden para abarcar derivados farmacéuticamente aceptables que incluyen sales fisiológicamente compatibles y derivados de éster de los mismos. La cantidad de prostaglandina Ei en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es
una cantidad terapéuticamente efectiva y varía necesariamente de acuerdo con la dosis deseada, la forma de dosis (por ejemplo, de supositorio o tópica), y la forma particular de prostaglandina Ei usada. La composición generalmente contiene entre 0.1 por ciento a 1 por ciento de prostaglandina Ei, preferiblemente de 0.3 por ciento a 0.5 por ciento, basado en el peso total de la composición. Un componente importante de la presente invención es el aumentador de penetración. Los alquil-2- (amino sustituido) -alcanoatos adecuados como aumentadores de penetración para propósitos de la presente invención pueden representarse como sigue:
en donde n es un número entero que tiene un valor en el rango de aproximadamente 4 a aproximadamente 18; R es un miembro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C-7, bencilo y fenilo; Ri y R2 son miembros del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci a C7; y R3 y R4 son miembros del grupo que consiste de
hidrógeno, metilo y etilo. Los aumentadores de penetración preferidos de este tipo general son los alquil-2- (amino N,N-disustituido) -alcanoatos tales como alquilo de C4 a Cía (amino N,N-disustituido) -acetatos y alquilo de C a Cíe (amino N,N-disustituido) -propionatos. Los alquil-2- (amino N,N-disustituido) alcanoatos específicos ejemplares incluyen 2- (N,N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) ;
y 2- (N, N-dimetilamino) -acetato de dodecilo (DDAA) ;
Se conocen los alquil-2- (amino sustituido) -alcanoatos. Por ejemplo, 2- (N,N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) está disponible a partir de los
Esteroides, Ltd. (Chicago, IL) . Además, los alquil-2- (amino N,N-disustituido) -alcanoatos pueden sintetizarse a partir de más compuestos fácilmente disponibles como se
describe en la Patente Norteamericana No. 4,980,378 para Wong et al., que se incorpora en la presente para referencia al grado de que no es inconsistente. Como se describe en la presente, los alquil-2- (amino N,N-disustituidos) -alcanoatos se preparan fácilmente a través de síntesis de dos etapas. En la primera etapa, los cloroacetatos de alquilo de cadena larga se preparan por reacción de los alcanoles de cadena larga correspondientes con cloroformiato de clorometilo o similares en la presencia de una base apropiada tal como trietilamina, normalmente en un solvente adecuado tal como cloroformo. La reacción puede describirse como sigue:
HjC e — [ [CCHHAJJI —- c — o fi ¿ — ct i, i
en donde R, R3, R4 y n son como se definieron anteriormente. La temperatura de reacción puede seleccionarse de aproximadamente 10°C a aproximadamente 200°C o reflujo, siendo preferida la temperatura ambiente. El uso de un solvente es opcional. Si un solvente se utiliza, pueden seleccionarse una amplia
variedad de solventes orgánicos. La elección de una base no es crítica de igual manera. Las bases preferidas incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, piridina y similares. El tiempo de reacción generalmente se extiende de aproximadamente una hora a tres días. En la segunda etapa, el cloroacetato de alquilo de cadena larga se condensa con una amina apropiada de acuerdo al esquema:
H,C lCH¿r- 1 -¿—a + HNR,R, l
en donde n, R, Ri, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente. El reactivo de amina en exceso se usa normalmente como la base y la reacción se conduce convenientemente en un solvente adecuado tal como éter. Esta segunda etapa se opera preferiblemente a temperatura ambiente, aunque la temperatura puede variar. El tiempo de reacción usualmente varía de aproximadamente una hora a varios días. Las técnicas de purificación convencionales pueden aplicarse para preparar el éster resultante para uso en un compuesto farmacéutico. Los alcanoatos de aminoalcanol sustituidos adecuados, es decir, (amino N-sustituido)- y alcanoatos
de (amino N,N-disustituido) -alcanol, pueden representarse por la fórmula:
en donde n es un número entero que tiene un valor en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 18; y es un número entero que tiene un valor en el rango de 0 a aproximadamente 5; y Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son miembros del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a Ce, y arilo de Ci a C8; y RT es un miembro del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de Ci a C8, y arilo de Ci a C8. Los alcanoatos de (amino N,N-disustituido) -alcanol preferidos son esteres del ácido carboxílico de
C5 a Cíe- Los alcanoatos de (amino N,N-disustituido) -alcanol específicos ejemplares incluyen dodecanoato de 1- (N, N-dimetilamino) -2-propanol (DAIPD) ;
miristato de 1- (N, N-dimetilamino) -2-propanol
IDAIPM) ;
oleato de 1- (N, -dimetilamino) -2-propanol
(DAIPO) ;
Los alcanoatos de (amino N-sustituido)- y (amino N,N-disustituido) -alcanol anteriores se preparan fácilmente haciendo reaccionar el aminoalcanol correspondiente con cloruro de lauroilo en la presencia de trietilamina. Un solvente tal como cloroformo es opcional, pero preferido. Por ejemplo, 1-(N,N-dimetilamino) -2-propanol puede hacerse reaccionar con cloruro de lauroilo en cloroformo y en la presencia de trietilamina para formar dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino) -2-propanol (DAIPD) . Las sales de adición de ácido de los alcanoatos antes mencionados, tales como 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) , pueden ser inorgánicos
así como orgánicos. Las sales de adición de ácido inorgánicas representativas incluyen las sales de adición de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, y sus solvatos. Las sales de adición de ácido orgánico ejemplar incluyen sales de adición de ácido acético, benzoico, salicílico, glicólico, succínico, nicotínico, tartárico, maleico, málico, pamoico, mentasulfónico, ciclohexansulfámico, pícrico, y láctico, así como sus solvatos respectivos. Un aumentador de penetración de piel que es una sal de adición de ácido puede representarse por la fórmula:
en donde n es un número entero que tiene un valor en el rango de aproximadamente 4 a aproximadamente 18; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C, bencilo y fenilo; Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci a C7; R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; y HX es un ácido. Otras sales de adición de ácido adecuadas como aumentadores de penetración de piel pueden representarse
por la fórmula :
en donde n es un número entero que tiene un valor en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 18; y es un número entero que tiene un valor en el rango de 0 a aproximadamente 5; y Ri, R2, R3A R RS Re Y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C8, y arilo de Ci a Cb; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de Ci a Cs, y arilo de Ci a C8; y HX es un ácido. Preferidas entre las sales de adición de ácido inorgánicas son cloruro ácido DDAIP,
y sulfato diácido DDAIP • H2S04.
Como se establece anteriormente en la presente, alquil-2- (N,N-amino disustituido) -alcanoatos tales como DDAIP pueden sintetizarse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,980,378 para Wong et al. En la primera etapa, los halogenoacetatos de alquilo de cadena larga se preparan por la reacción de los alcanoles de cadena larga correspondientes con halogenoformatos de halogenometilo o similares en la presencia de una base apropiada tal como trietilamina, normalmente en un solvente adecuado tal como cloroformo. Para DDAIP, esta reacción puede describirse como sigue:
La temperatura de reacción puede seleccionarse a partir de aproximadamente 10° Ceisius a aproximadamente 200° Ceisius o reflujo, siendo preferida la temperatura ambiente. El uso de un solvente es opcional. Si se usa un solvente, pueden seleccionarse una amplia variedad de
solventes orgánicos. La elección de una base no es crítica de igual manera. Las bases preferidas incluyen aminas terciaras tales como trietilamina, piridina y similares. El tiempo de reacción generalmente se extiende a partir de aproximadamente una hora a tres días. En la segunda etapa, el halogenoacetato do alquilo sustituido se condensa con una amina apropiada de acuerdo al esquema:
El reactivo de amina en exceso se usa normalmente como la base y la reacción se conduce convenientemente en un solvente adecuado tal como éter. Esta segunda etapa se opera preferiblemente a temperatura ambiente, aunque la temperatura puede variar. El tiempo de reacción usualmente varía de aproximadamente una hora a varios días. Un enfoque alterno y preferido para sintetizar DDAIP es la transesterificación de 2- (N, -dimetilamino) -
propionato de etilo. Puede prepararse 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de etilo haciendo reaccionar 2-bromopropionato de etilo comercialmente disponible con dimetilamina seguida por destilación para separar compuestos halogenados no reactivos. Para accionar la transesterificación, se calienta el 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de etilo en la presencia de 1-dodecanol y un catalizador de transesterificación básica tal como metóxido de sodio. Otros catalizadores de transesterificación básica adecuada son n-butil-litio, cianuro de potasio y similares . También adecuados como catalizadores de transesterificación son ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfúrico y similares. Todavía otros catalizadores de transesterificación que pueden usarse son tribromuro de boro, yoduro de trimetilsililo, yodo de trimetilsililo, óxido de aluminio, titanato de tetraisopropilo, tamices moleculares que contienen ter-butanol y butóxido de potasio terciario, los reactivos Grignard, lipasa pancreática porcina, estearato de hígado de cerdo, estearasa de hígado de caballo (con soporte sólido) , oc-quimotripsina, trifluoroacetato de plata, trifluoroacetato de mercurio (II) , cloruro de paladio (II), acetato de mercurio (II) con ácido sulfúrico, cloruro de
mercurio (II) (carbonato de cadmio), trifluoroacetato de talio (II); y los compuestos de la fórmula X-Sn (n-Bu) 2-0- Sn (n-Bu) 2-OH, en donde X es un halógeno. Un esquema de reacción representativo sigue a continuación:
CH3CH2-O-CO-HC(CH3)-N(CH3)2 + CH^CH^n-OH c"lor + CH3-Na? etil 2-dimetilaminopropionato 1 -dodecano! CHr(CH2)??-0-CO-HC(CH3)-N(CH3)2 + CH3CH20H DDAIP
Se lleva a reflujo preferiblemente el 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de etilo durante aproximadamente 2 horas en la presencia de 10 por ciento de 1-dodecanol en exceso estequiométrico y una cantidad catalítica de métoxido de sodio (predisuelto en tolueno) . Durante este proceso, el etanol formado se remueve a partir del medio de reacción por destilación azeotrópica. Siguiendo la fase de reacción, los sólidos de la mezcla restantes se extraen por filtración, resultando en un filtrado DDAIP. El enfoque de transesterificación para sintetizar DDAIP resulta en un producto que contiene niveles relativamente bajos de subproductos y reactivos sin reaccionar, que son indeseables, con frecuencia irritan la piel, y se dificultan para removerse por métodos convencionales.
Para realizar una sal de adición de ácido, la base libre DDAIP se mezcla con un solvente inmiscible en agua tal como hexano para formar una solución reactiva. La solución reactiva se mantiene a una temperatura en el rango de aproximadamente 10° a aproximadamente -10° Ceisius. Se agrega entonces el ácido a la solución de temperatura controlada en una cantidad suficiente para la formación de un precipitado de sal en la solución de reacción. Durante la adición de ácido, la agitación constante (o agitación) de la solución de reacción es opcional, pero preferida. El precipitado de sal de DDAIP se recupera por cualquier método adecuado tal como filtración. El método anterior para realizar sales DDAIP puede utilizarse como una etapa de purificación para remover subproductos de reacción y reactivos no procesados a partir de DDAIP. Los procedimientos de la síntesis de acuerdo con la presente invención pueden resultar en precipitados de sal sustancialmente puros de DDAIP que pueden incorporarse en las composiciones de la presente invención... El aumentador de penetración está presente en una cantidad suficiente para mejorar la penetración de la prostaglandina Ei . La cantidad específica varía necesariamente de acuerdo con la velocidad de liberación
deseada y la forma específica de prostaglandina Ei usada. Generalmente, esta cantidad varía de aproximadamente 0.5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, basada en el peso total de la composición. Preferiblemente, el aumentador de penetración es aproximadamente 5 por ciento en peso de la composición. Las gomas de polisacárido son también un ingrediente importante en la presente composición. Las gomas representativas adecuadas son aquellas en la categoría de goma galactomana. Una goma galactomana es un polímero de carbohidrato que contiene unidades de D-galactosa y D-manosa, u otros derivados de tal polímero. Existe un número relativamente grande de galactomananos, que varían en la composición dependiendo de su origen. La goma de galactomanano se caracteriza por una estructura lineal de unidades ß-D-manopiranosilo unidas (l-»4) . Las unidades a-D-manopiranosilo de un miembro, unidas (l-»6) con la cadena principal, se presentan como ramificaciones laterales. Las gomas de galactomano incluyen goma guar, que es el endosperma pulverizado de la semilla de ya sea de dos plantas leguminosas ( cyamposis tetragonalobus y psoraloids) y goma de algarroba, que se encuentra en el endosperma de las semillas del algarrobo ( ceratonia siliqua) . Se prefiere la goma de algarroba para la presente invención.
Otras gomas representativas adecuadas incluyen goma de agar, goma de carragenina, goma de ghatti, goma de karaya, goma de rhamsan y goma de xantano. La composición de la presente invención puede contener una mezcla de varias gomas o mezcla de gomas y polímeros acídicos . Las gomas, y gomas de galactomanano en particular, son materiales bien conocidos. Véase por ejemplo, Industrial Gums : Polysaccharides & Their Derivatives, Whistier R. L. And BeMiller J.N. (eds.), 3rd
Ed. Academic Press (1992) and Davidson R.L., Handbook of
Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y.
(1980) . La mayoría de las gomas están comercialmente disponibles en varias formas, comúnmente en polvo, y listas para uso en alimentos y composiciones tópicas. Por ejemplo, la goma de algarroba en forma pulverizada está disponible de Tic Gums Inc. (Belcam, MD) . Las gomas de polisacárido se representan en el rango de aproximadamente 0.5 por ciento a aproximadamente 5 por ciento, basadas en el peso total de la composición, con el rango preferido siendo de 0.5 por ciento a 2 por ciento. Las composiciones ilustrativas se dan en los ejemplos siguientes. Una alternativa opcional a la goma de polisacárido es un polímero de ácido poliacrílico. Una
variedad común de polímero de ácido poliacrílico se conoce genéricamente como "carbómero". El carbómero son polímeros de ácido poliacrílico ligeramente reticulados con poliéter de polialquileno. Está comercialmente disponible de the B.F. Goodrich Company (Akron, Ohio) bajo la denominación "CARBOPOL®". Una variedad particularmente preferida de carbómero es aquella denominada como "CARBOPOL 940". Otros polímeros de ácido poliacrílico adecuados para uso en la práctica de esta invención son aquellos comercialmente disponibles bajo las denominadas "Pemulen®" (B.F. Goodrich Company) y "POLYCARBOPHIL™" (A.H. Robbins, Richmond, VA) . Los polímeros Pemulen® son copolímeros de acrilatos de alquilo de Cío a C3o y uno o más monómeros de ácido acrílico, ácido metacrílico o uno de sus esteres simples reticulados con un aliléter de sacarosa o un aliléter de pentaeritritol. El aumentador POLYCARBOPHIL™ es un ácido poliacrílico reticulado con divinilglicol. Cuando se presentan los polímeros de ácido poliacrílico, representan aproximadamente 0.5 por ciento a aproximadamente 5 por ciento de la composición, basados en su peso total. Otro componente importante de la presente invención es un compuesto lipofílico. El término
compuesto lipofílico como se usa en la presente se refiere a un agente que es lipofílico e hidrofílico. Los alcoholes alifáticos de Ci a C8 los esteres alifáticos de C2 a C30, y sus mezclas pueden servir como compuesto lipofílico. Los alcoholes adecuados ilustrativos son etanol, n-propanol e isopropanol, mientras que los esteres adecuados son acetato de etilo, acetato de butilo, laurato de etilo, propionato de metilo y miristato de isopropilo. Como se usa en la presente, el término "alcohol alifático" incluye polioles tales como glicerol, propilenglicol y polietilenglicoles. Se prefiere una mezcla de alcohol y éster, y en particular, una mezcla de etanol y laurato-miristato de etilo es más preferida. La concentración del compuesto lipofílico requerida necesariamente varía de acuerdo con otros factores tales como la consistencia semisólida deseada y los efectos de promoción de penetración de la piel deseados. La composición tópica preferida contiene un compuesto lipofílico en el rango de 7 por ciento a 40 por ciento con base en el peso del peso total de la composición. Cuando se emplean una mezcla de un alcohol alifático y éster alifático, la cantidad preferida de alcohol está en el rango de 5 por ciento a 15 por ciento, mientras que la del éster alifático está en el rango de 2
por ciento a 15 por ciento (nuevamente basada en el peso total de la composición) . Un componente opcional, pero preferido de la presente invención es un emulsificador. Aunque sin un factor crítico, un emulsificador adecuado generalmente exhibirá un número de equilibrio hidrofílico-lipofílico mayor que 10. Los esteres de sacarosa, y específicamente estearato de sacarosa, pueden servir como emulsificadores para la composición tópica de la presente invención. El estearato de sacarosa es un emulsificador bien conocido disponible de varias fuentes comerciales. Cuando un emulsificador se utiliza, se prefiere el estearato de sacarosa presentado hasta aproximadamente 2 por ciento, basado en el peso total de la composición. La cantidad preferida de emulsificador de estearato de sacarosa puede también expresarse como una relación en peso del emulsificador a la goma de polisacárido. Una relación de 1 a 6 emulsificador a goma se prefiere, y una relación de 1 a 4 es más preferida para generar la consistencia semi-sólida deseada y resistencia a la separación. La presente invención incluye un sistema regulador de ácido. Los sistemas reguladores de ácido sirven para mantener o regular el pH de las composiciones dentro de un rango deseado. El término "sistema regulador" o "regulador" como se usa en la presente tiene
referencia a un agente o agentes solubles que, cuando en una solución acuosa, estabilizan tal solución contra un mayor cambio en pH (o concentración o actividad de ion de hidrógeno) cuando los ácidos o bases se agregan al mismo. El agente o agentes solubles que son responsables de esta manera para una resistencia al cambio en el pH a partir de un valor pH regulado de partida en el rango indicado anteriormente son bien conocidos. Aunque son inumerables sus reguladores adecuados, el fosfato-monohidrato de potasio ha demostrado efectividad para las composiciones de la presente invención. El valor de pH final de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar dentro del rango fisiológicamente compatible. Necesariamente, el valor de pH final no irrita a la piel humana. Sin la violación de esta restricción, el pH puede seleccionarse para mejorar la estabilidad de prostaglandina Ei y para ajustar la consistencia cuando se requiera. Con estos factores se explica que, el valor de pH preferido es aproximadamente 3.0 a 7.4. El rango de pH más preferido es de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 6.0. El componente restante de la composición es agua, que se purifica necesariamente. La composición contiene agua en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 90 por ciento, basada en el peso total de
la composición. La cantidad específica de agua presente no es crítica, sin embargo, es ajustable para obtener la consistencia y/o concentración deseada de los otros componentes . Adicionalmente, los aumentadores de penetración transdérmica pueden también agregarse, si se desea. Ilustrativos son sulfóxido de dimetilo (DMSO) , dimetilacetamida (DMA), 2-pirroIidinona, N,N-dietil-m-toluamida (DEET) , l-dodecilazacicloheptan-2-ona (Azone®, una marca registrada de Nelson Research), N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, tioglicolato de calcio, oxazolidinona, derivados de dioxolano, derivados de laurocapram, y aumentadores macrocíclicos tales como cetonas macrocíclicas. Los estabilizadores de prostaglandina Ei, agentes polorantes, agentes reológicos, y conservadores pueden agregarse al grado de que no limita demasiada penetración a la piel de prostaglandina Ex o evita la consistencia semisólida deseada. Las formas de dosis contempladas de la composición farmacéutica semisólida de la presente invención son cremas, geles y similares, también incluyen, pero no se limitan a composiciones adecuadas para uso con parches transdérmicos y dispositivos similares.
Los ingrediente?! listados anteriormente pueden combinarse en cualquier orden y forma que produce una composición estable que comprende una prostaglandina Ei igualmente dispersada a través de una formación semisólida. Un enfoque disponible para preparar tales composiciones implica dispersar igualmente la goma de polisacárido (o ácido poliacrílico) en una solución de agua/regulador pre-mezclada y luego homogenizando la mezcla completamente (es decir, mezclando) , la cual se etiquetará "Parte A". Cuando se presenta, el emulsificador se agrega a la solución de agua/regulador antes de dispersar la goma de polisacárido. Cualquier método adecuado para ajustar el valor de pH de la Parte A al nivel deseado puede utilizarse, por ejemplo, agregando ácido fosfórico concentrado o hidróxido de sodio. De forma separada, la prostaglandina Ei se disuelve con agitación en el compuesto lipofílico, el cual por sí mismo puede ser una mezcla de alcoholes, esteres o alcohol con éster. Enseguida, el aumentador de penetración se agrega. Alternativamente, cuando el compuesto lipofílico incluye un alcohol y un éster, la prostaglandina Ei puede disolverse en el alcohol antes de agregar el aumentador de penetración seguido por el éster. En cualquier caso, la mezcla resultante se etiquetará "Parte B"J La etapa final implica adición
lenta (por ejemplo, en gotas) de la Parte B en la Parte A bajo el mezclado constante. La composición tópica resultante, cuando se compara para exhibir las propiedades ventajosas descritas anteriormente, que incluyen prostaglandina Ei mejorada, permeación y biodisponibilidad sin sobrecarga de fármaco reduce el daño a la piel e inflamación relacionada, y flexibilidad incrementada en diseño de formas de dosis. Estas composiciones pueden usarse por el tratamiento prolongado de enfermedad vascular periférica, impotencia masculina y otros trastornos tratados con prostaglandina Ei, mientras que se evita la baja biosiponibilidad y descomposición rápida química asociada con otros métodos de suministro. La aplicación de la prostaglandina Ei en una composición tópica de la presente invención a la piel de un paciente permite una cantidad predeterminada de prostaglandina Ei para ser administrada continuamente al paciente y evita efectos indeseables presentes con una administración sola o múltiple de grandes dosis por inyección. Al mantener una relación de dosis sostenida, el nivel de prostaglandina Ei en el tejido objetivo del paciente puede ser mantenido mejor dentro del rango terapéutico óptimo. La práctica de la presente invención se demuestra en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se
conciben para ilustrar la invención en lugar de limitar su alcance. Las variaciones en las composiciones tratadas que no afectan adversamente la efectividad de prostaglandina Ei será evidente por un experto en la técnica, y están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, los ingredientes adicionales tales como agentes colorantes, conservadores anti-microbianos, emulsificadores, perfumes, estabilizadores de prostaglandina Ei, y similares pueden incluirse en las composiciones con tal de que la composición resultante retenga propiedades deseables como se describieron anteriormente. A menos que se indique de otra manera, cada composición se prepara mezclando convencionalmente los componentes indicados respectivos juntos.
EJEMPLO 1: Composición A de Prostaglandina Ei Tópica La Composición A se preparó como sigue. La Parte A se formó disolviendo 0.4 partes de prostaglandina Ei (Alprostadil USP) en 5 partes de alcohol etílico. Enseguida, se mezclaron 5 partes de 2- (N,N-dimetilamino) -propionato de dodecilo en la solución de alcohol-prostaglandina Ei, seguida por 5 partes de laurato de etilo. Se preparó la parte B iniciando a partir de pH 5.5 de solución de agua/regulador . La solución de
agua/regulador se preparó agregando suficiente fosfato de potasio monohidratado a agua purificada para crear una solución 0.1 M. El pH de la solución de agua/regulador se ajustó a 5.5 con una solución de base fuerte (hidróxido de sodio ÍN) y un ácido fuerte (ácido fosfórico ÍN) . La solución reguladora representa aproximadamente 80 partes de la composición total. A la solución reguladora, se agregó 0.5 partes de laurato de etilo. Enseguida, la goma de algarroba (en forma de polvo) se dispersó en la solución regulada y se homogenizó utilizando un homogenizador. La TABLA 1, posterior, contiene una lista de ingredientes. La composición resultante fue un semisólido diseminable adecuado para aplicación a la piel sin la necesidad para soportar dispositivos tales como parches y tiras adhesivas. La composición fue homogénea en apariencia y resistente a la separación. La Composición A se evaluó para la penetración de la piel utilizando piel de serpiente descamada como una barrera modelo. La piel de serpiente descamada se obtuvo a partir de Animal Care Unit of the University of Kansas. Con las secciones de cabeza y cola removidas, la piel se dividió aleatoriamente en secciones de prueba y luego se hidrató por impregnación. Las muestras se evaluaron entonces utilizando
Células de Difusión de tipo Franz (área de superficie 1.8 cm2) . Específicamente, las piezas de piel se montaron en la parte superior de una célula receptora de un ensamble de célula de difusión vertical en el cual una barra magnética pequeña se insertó y se llenó con un regulador isotónico. Se colocó un sello en la parte superior de la sección de piel seguido por una célula donadora. Las dos células se aseguraron juntas. Cantidades conocidas de la formulación se aplicaron en el fondo de un frasco tapado pequeño (peso = 5 gramos) que se adapta exactamente a la célula donadora para asegurar distribución uniforme. Los frascos se colocaron en la piel en la célula donadora. Para reducir la evaporación de los ingredientes, la célula donadora y el frasco se pegaron suavemente junto con una banda adhesiva resistente al agua. Las células se transfirieron a un baño de agua agitado (32°C) . Las muestras se retiraron a partir de las células cada hora durante cuatro horas y se analizaron para la concentración de prostaglandina Ei, con cambios en la concentración indicando la cantidad penetrante. Las pruebas con múltiples muestras de piel, produjeron datos que se promediaron. Para una discusión del uso de la piel de serpiente descamada en la evaluación de la penetración del fármaco, véase la Patente Norteamericana No.
4,771,004 a Higuchi, que se incorpora en la presente para referencia al grado de que no sea inconsistente. La prostaglandina Ei penetró rápidamente a una velocidad relativamente sostenida por cuatro horas. Los resultados del estudio de penetración se presentan en la TABLA 2, posteriormente, y en la FIGURA 1.
EJEMPLO 2: Composición B de Prostaglandina Ei Tópica Se preparó la Composición B utilizando los ingredientes listados en la TABLA 1, posterior. La Composición B contiene más prostaglandina Ei que la Composición A. A pesar de esto la carga de fármaco se incrementó, la Composición B exhibió una consistencia semisólida similar y apariencia homogénea. La penetración de prostaglandina Ex se midió de acuerdo con la técnica descrita en el Ejemplo 1. La Composición B proporciona un suministro sostenido relativamente rápido de prostaglandina Ei. Los resultados se presentan en la TABLA 2, siguiente, y en la FIGURA 1.
EJEMPLO 3: Composición C de Prostaglandina Ei Tópica La Composición C se preparó utilizando los ingredientes listados en la TABLA 1 siguiente. La Composición B contiene más prostaglandina Ex que cualquier Composición A o B. La carga de fármaco
incrementada tuvo poco o ningún efecto en la consistencia o apariencia, que iguala sustancialmente aquellas de las Composiciones A y B. La penetración de prostaglandina Ei se midió nuevamente de acuerdo con la técnica descrita en el Ejemplo 1. De acuerdo con esta prueba, la Composición C puede proporcionar también un suministro sostenido, relativamente rápido de prostaglandina Ei. Los resultados se presentan en la TABLA 2, siguiente, y en la FIGURA 1.
EJEMPLO 4: Composición D de Prostaglandina Ei Tópica Se preparó la Composición D utilizando los ingredientes listados en la TABLA 1, siguiente. El nivel de prostaglandina Ei se incrementó nuevamente sin afectar sustancialmente la consistencia favorable y resistencia a la separación. La penetración de prostaglandina Ei se midió nuevamente de acuerdo con la técnica descrita en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la TABLA 2, posterior, y en la FIGURA 1.
EJEMPLO 5: Composición E de Prostaglandina Ei Tópica Se preparó la Composición E utilizando los ingredientes listados en la TABLA 1, posterior. Para asegurar la repetición de las composiciones de acuerdo con la presente invención, la fórmula de la Composición D se aplicó nuevamente para la Composición E. La repetición
se confirmó sustancialmente por la ventaja de la Composición E, consistencia semisólida y resistencia a la separación. La penetración de prostaglandina Ei se midió nuevamente de acuerdo con la técnica descrita en el Ejemplo 1. El suministro de prostaglandina Ei a partir de la Composición E fue relativamente rápido y sostenido. Los resultados se presentan en la TABLA 2, posterior, y en la FIGURA 1.
EJEMPLO 6: Composición F de Prostaglandina Ei Tópica El nivel de prostaglandina Ei se incrementó nuevamente para la Composición F. Los ingredientes específicos se listan en la TABLA 1. La consistencia y separación favorables no se disminuyeron. Los resultados de un análisis de penetración se presentan en la TABLA 2, posterior, "y en la FIGURA 1.
EJEMPLO 7: Composición G de Prostaglandina Ei Tópica Se preparó la Composición G utilizando los ingredientes listados en la TABLA 1. Para la Composición G, la fórmula de la Composición F se repitió excepto que el componente de éster (laurato de éster) se omitió y el nivel de etanol se incrementó una cantidad correspondiente. La composición resultante fue también un semisólido diseminable que tiene una apariencia homogénea
y resistencia a la separación. Los resultados de un análisis de penetración se presentan en la TABLA 2, posterior, y en la FIGURA 1. Aunque aún favorables, estos resultados reflejan el beneficio relativo a las composiciones de la presente invención a partir de un compuesto lipofílico que incluye un componente éster y un componente alcohol.
Tabla 1: Composiciones de Prostaglandina Ei Tópica Ingrediente (% en peso) A B C C E F G
Parte A: Goma de algarroba 3 3 3 3 3 3 3 prehidratada Agua/regulador (pH 5.5) 81 81 81 81 81 81 81
Estearato de sacarosa 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
Parte B: Prostaglandina Ei 0.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4
DDAIP 5 5 5 5 5 5 5 Etanol 5 5 5 5 5 5 10 Laurato de etilo 5 5 5 5 5 5 _
EJEMPLO 8: Comparación de Perfiles de Penetración La TABLA 2 muestra la cantidad acumulada de penetración de prostaglandina Ei cada hora durante 4 horas para cada composición del ejemplo de acuerdo con la presente invención. Estos datos demuestran la capacidad de la presente invención para suministrar transdérmicamente fármacos de prostaglandina Ei.
La FIGURA 1 es una gráfica generada a partir de los datos presentados en la TABLA 1. De manera significativa, y bien representada en la forma gráfica, las composiciones de acuerdo con la presente invención suministran penetración a la piel efectiva relativamente rápida y a una velocidad sostenida. Como se espera, la penetración acumulada se incrementa con la carga de prostaglandina Ei incrementada de la composición de fuente.
TABLA 2: Penetración de Prostaglandina Ex Acumulada (µg/cm2) Hora A B C D E F G 1 1.96 3.37 5.47 7.20 7.09 10.38 3.03 2 5.49 9.72 18.06 21.26 16.6 25.03 8.17 3 11.25 18.18 30.34 35.53 28.24 42.18 12.93
4 13.98 23.48 38.49 47.98 41.1 52.13 18.71
Para evaluar además la efectividad de las composiciones de acuerdo con la presente invención, se preparan las composiciones del ejemplo comparativo. Un primer ejemplo comparativo (Ejemplo Comparativo 1) se preparó con la misma fórmula como las Composiciones D y E excepto que el aumentador de penetración DDAIP se omitió. Para un segundo ejemplo comparativo (Ejemplo Comparativo
2) , el DDAIP se omite nuevamente, pero el nivel de etanol se incrementó a una cantidad correspondiente. Se usan ingredientes específicos listados en la TABLA 3, siguiente.
TABLA 3: Ejemplos Comparativos Ingrediente (% en peso) Composición Composición Comparativa 1 Comparativa 2
Parte A: Goma de algarroba 3 3 prehidratada Agua/regulador (pH 5.5) 86 81 Estearato de sacarosa 0.5 0.5 Parte B: Prostaglandina Ei 0.4 0.4 Etanol 5 10 Laurato de etilo 5 5
La penetración de la prostaglandina Ei se evaluó de acuerdo con la técnica descrita en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la TABLA 4, posterior.
TABLA 4: Ejemplos Comparativos Penetración de Prostaglandina Ex Acumulada (µg/cm2) Hora Composición Comparativa 1 Composición Compai 1 2.64 1.55 2 4.46 3.69 3 6.59 6.63 4 9.67 11.05
Los datos de la TABLA 4 se comparan gráficamente a las composiciones del ejemplo que tienen la misma carga de prostaglandina Ei, las Composiciones D y E. Los datos de penetración demuestran que las composiciones de acuerdo con la presente invención se benefician en gran medida a partir de la presencia del aumentador de penetración DDAIP. Pueden usarse DDAIP-HC1 o DDAIP-H2S0 en las composiciones antes mencionadas en lugar de la base libre DDAIP.
Ejemplo 9: Preparación de la Sal de Adición de Acido Clorhídrico de DDAIP Se preparó DDAIP por transesterificación de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de etilo obtenido a partir de Varsal Instruments Inc. (Warminster, PA) .
Específicamente, una mezcla de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de etilo, 1-dodecanol y metóxido de sodio
predisuelto en tolueno se llevó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Como el etanol formado, éste se removió por destilación azeotrópica. Después de aproximadamente 2 horas de reflujo, el producto de reacción restante se filtró para remover sólidos. Se preparó DDAIP-HC1 diluyendo 50 gramos del DDAIP filtrado con 200 mililitros de hexano en un matraz, en donde el hexano y el DDAIP se mezclaron completamente. La mezcla de hexano-DDAIP resultante se enfrió a aproximadamente 5° Ceisius. Enseguida, bajo agitación constante, el gas de cloruro ácido se burbujeó a través de la mezcla durante aproximadamente 2 a 5 minutos, después de lo cual se observó un precipitado. El precipitado resultante se recuperó por filtración. Aproximadamente se recuperaron 49 gramos del precipitado. Las muestras de la sustancia recuperada se analizaron por contenido de carbono-nitrógeno-hidrógeno, punto de fusión, espectro de difracción de polvo de rayos
X, espectro de masa, espectro infrarrojo, y resonancia magnética nuclear (NMR) en los modos 1H y 13C. Antes de probar la particularidad, el precipitado recuperado se disolvió en acetato de etilo en ebullición y luego se recristalizó permitiendo a la mezcla enfriarse a temperatura ambiente. Un análisis elemental de carbono-nitrógeno-
hidrógeno detectó 63.29 por ciento de carbono, 4.26 por ciento de nitrógeno, y 11.34 por ciento de hidrógeno, que generalmente igualó los valores calculados de 63.4 por ciento de carbono, 4.3 por ciento de nitrógeno y 11.2 por ciento de hidrógeno para DDAIP-HCl (C?7H35N02-HCl) . Se probó el punto de fusión y se verificó para estar en el rango de aproximadamente 88° a aproximadamente 90° Ceisius. Para la prueba de difracción de polvo de rayos X, una muestra molida de DDAIP?C1 se probó utilizando un Drifractómetro de Polvo Automatizado Siemens D500 equipado con un monocromador de grafito y una fuente de rayos X Cu (?=1.54Á) operada a 50 kV y 40 mA. Los dos rangos de exploración teta estuvieron de 4° a 40° con una ventana de exploración de etapa de 0.05° durante 1.2 segundos. Las aberturas de rayo se establecieron en el No. (1)1°, (2)1°, (3)1°, (4)0.15° y (5)0.15° de ancho. Los picos bien definidos se detectaron en los siguientes valores de dos-teta: 19.5°, 21°, 25°, 29.6°. La espectroscopia de masa de una muestra disuelta en diclorometano produjo picos para las moléculas más grandes detectadas en las masas de la unidad de 284 y 286, que se compara bien al peso molecular de una molécula DDAIP, aproximadamente 285.47. Los resultados de un análisis espectroscópico
infrarrojo de una muestra DDAIP-HC1 (en aceite mineral) se presentan en la FIGURA 3. Los datos generados por el análisis NMR para espectros XH y 13C no revelaron cambios que son inconsistentes con DDAIP-HC1.
Ejemplo 10: Preparación de la Sal de Adición del Acido Sulfúrico de DDAIP Se preparó DDAIP-H2S04 mezclando 200 mililitros de hexano con 50 gramos de DDAIP preparado como se describió en el Ejemplo 9 en un matraz, donde el hexano y el DDAIP se mezclaron juntos completamente. La mezcla de hexano-DDAIP resultante se enfrió a aproximadamente 5° Ceisius. Se agregó en gotas el ácido sulfúrico concentrado bajo constante agitación para formar un precipitado. Después de agregar aproximadamente 18 gramos de ácido sulfúrico la agitación se discontinuó y el precipitado DDAIP-H2S04 resultante se separó por filtración. Se recuperaron aproximadamente 60 gramos del precipitado. Se analizaron muestras por los mismos métodos listados en el Ejemplo 9. Antes de probar la particularidad, DDAIP-H2S0 se disolvió en acetato de etilo en ebullición y se recristalizó. El análisis elemental indicó 53.41 por ciento de carbono, 3.63 por ciento de nitrógeno y 9.61 por
ciento de hidrógeno. Estos valores generalmente igualaron los valores calculados de 53.23 por ciento de carbono, 3.65 por ciento de nitrógeno, 9.72 por ciento de hidrógeno para DDAIP-H2S04 (C?7H37N06S) . El punto de fusión se probó y se verificó para estar en el rango de aproximadamente 58° a aproximadamente 60° Ceisius. Para la difracción de polvo de rayos x, una muestra molida de DDAIP*H2S0 se probó utilizando el difractómetro y conjuntos de equipo descritos en el Ejemplo 9. Se detectaron los picos bien definidos en los siguientes valores de dos-teta: 13.3°, 16.6°, 21.8°, 23.3°. La espectroscopia de masa de una muestra en los picos de diclorometano producidos por las moléculas más grandes detectadas en las masas de la unidad de 284 y 286, que se comparan bien al peso molecular de DDAIP, aproximadamente 285.47. Los resultados de un análisis de espectroscopia infrarroja se presenta en la FIGURA 4. Los datos generados por análisis NMR para espectro XH y 13C no revelaron cambios que son inconsistentes con DDAIP-H2S04. La especificación anterior se pretende como ilustrativa y no para tomarse como limitante. Aún otras variaciones dentro del espíritu y alcance de la invención son posibles y se presentarán fácilmente por aquellos expertos en la técnica.
Claims (29)
1. Una composición tópica caracterizada porque comprende: prostaglandina Ei; un aumentador de penetración de piel que es una sal de adición de ácido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de alquil-2- (amino sustituido) -alcanoato, un (amino sustituido) -alcanolalcanoato, y una mezcla de los mismos; una goma de polisacárido; un compuesto lipofílico que se selecciona del grupo que consiste de un alcohol alifático de Ci a C8, un éster alifático de C8 a C3o, y una mezcla de los mismos; y un sistema regulador acídico capaz de proporcionar un valor de pH regulado para tal composición en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.4.
2. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es un alcanoato representado por la fórmula: en donde n es un número entero que tiene un valor en el rango de aproximadamente 4 a aproximadamente 18; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C, bencilo y fenilo; Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci a C7; R3 y R se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; y HX es un ácido.
3. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es una sal de adición de ácido de un (amino N,N-disustituido) -acetato de alquilo de C a C?8.
4. la composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es una sal de adición de ácido de (N,N-dimetilamino) -acetato de dodecilo.
5. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es una sal de adición de ácido de 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de dodecilo.
6. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es clorhidrato de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo.
7. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es sulfato ácido de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo.
8. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es un alcanoato representado por la fórmula: en donde n es un número entero que tiene un valor en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 18; y es un número entero que tiene un valor en el rango de 0 a aproximadamente 5; y Ri, R2, R3, Rs/ Re y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C8, y arilo de Ci a Cs; Rs se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de Ci a C8, y arilo de Ci a C8; y HX es un ácido.
9. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es una sal de adición de ácido del éster del ácido carboxílico de C5 a C?8.
10. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es una sal de adición de ácido de dodecanoato de 1- (N,N-dimetilamino) -2-propanol.
11. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es una sal de adición de ácido de miristato de 1- (N, N-dimetilamino) -2-propanol.
12. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es una sal de adición de ácido de oleato de 1- (N, N-dimetilamino) -2-propanol .
13. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la goma de polisacárido es una goma de galactomanano.
14. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la goma de galactomanano es una goma de algarroba.
15. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la goma de galactomanano es una goma guar.
16. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto lipofílico es etanol.
17. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto lipofílico es un alcohol poliol alifático.
18. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto lipofílico es miristato de isopropilo.
19. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto lipofílico es laurato de etilo.
20. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto lipofílico es una mezcla de etanol y miristato de isopropilo.
21. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto lipofílico es una mezcla de etanol y laurato de etilo.
22. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aumentador de penetración es clorhidrato de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo, la goma de polisacárido es una goma de algarroba, y el compuesto lipofílico es una mezcla de etanol y laurato de etilo.
23. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la goma de polisacárido es 0.5 a 5 por ciento en peso goma de algarroba, el aumentador de penetración es 0.5 a 25 por ciento en peso de clorhidrato de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo, y el compuesto lipofílico es una mezcla de 0.5 a 80 por ciento en peso de etanol y 0.5 a 80 por ciento en peso de miristato de isopropilo, basado en el peso total de la composición.
24. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la goma de polisacárido es 0.5 a 5 por ciento en peso de la goma de algarroba, el aumentador de penetración es 0.5 a 5 por ciento en peso de clorhidrato de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo, y el compuesto lipofílico es una mezcla de 0.5 a 25 por ciento en peso de etanol y 0.5 a 25 por ciento en peso de laurato de etilo, basado en el peso total de la composición.
25. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además contiene un emulsificador .
26. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el emulsificador es un éster de sacarosa.
27. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el emulsificador es estearato de sacarosa.
28. Una composición de prostaglandina tópica caracterizada porque comprende: prostaglandina Ei; un aumentador de penetración de piel que es una sal de adición de ácido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de alquil-2- (amino sustituido) -alcanoato, un (amino sustituido) -alcanolalcanoato y una mezcla de los mismos; un polímero de ácido poliacrílico; un compuesto lipofílico que se selecciona del grupo que consiste de un alcohol alifático de Ci a C8, un éster alifático de C8 a C3o, y una mezcla de los mismos; y un sistema regulador acídico capaz de proporcionar un valor de pH regulado para la composición en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.4.
29. La composición tópica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el polímero de ácido poliacrílico es un carbómero. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona una composición tópica para una consistencia semi-sólida adecuada para aplicación transdérmica de prostaglandina E . La composición comprende prostaglandina Ex, un aumentador de penetración, una goma de polisacárido, un compuesto lipofílico y un sistema regulador acídico. El aumentador de penetración es una sal de adición de ácido de un éster de alquil-2- (amino sustituido) -alcanoato, de un (amino sustituido) -alcanolalcanoato, o de una mezcla de los mismos. El compuesto lipofílico puede ser un alcohol alifático de Ci a C8, un éster alifático de C8 a C30 o una mezcla de los mismos. La composición incluye un sistema regulador capaz de proporcionar un valor de pH regulado para la composición en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.4. 1/4 3 4 Horas FIGURA 1 2/4 4 Horas FIGURA 2 4000 3500 3000 2500 2000 1500 Número de ondas (cm-1) FIGURA 3 % Transmisión w*
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| US09/542,668 US6414028B1 (en) | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Topical compositions containing prostaglandin E1 |
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