MXPA02009755A - Lactamas ciclicas como inhibidores de la produccion de proteina a-beta. - Google Patents
Lactamas ciclicas como inhibidores de la produccion de proteina a-beta.Info
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- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
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Abstract
Esta Invencion se refiere a malonamidas ciclicas novedosas de la formula (I): a sus composiciones farmaceuticas y a sus metodos de uso. Estos compuestos novedosos inhiben el procesamiento de la proteina precursora amiloide y, mas especificamente, inhiben la produccion del peptido A(, por lo cual actuan para prevenir la formacion de depositos neurologicos de proteina amiloide. Mas particularmente, la presente invencion se refiere al tratamiento de padecimientos neurologicos relacionados con la produccion de (-amiloide tales como enfermedad de Alzheimer y sindrome de Down.
Description
LACTAMAS CÍCLICAS COMO INHIBIDORES DE LA PRODUCCIÓN DE PROTEINA A-BETA.
Campo de la Invención. Esta invención se refiere a malonamidas cíclicas novedosas que tiene propiedades de fármaco y bioafectantes, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Estos compuestos novedosos inhiben el procesamiento de la proteína precursora amiloide y, más específicamente, inhiben la producción de péptido Aß, por lo cual actúan para prevenir la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de padecimientos neurológicos relacionados con la producción de ß-amiloide, tal como enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down.
Antecedentes de la Invención. La enfermedad de Alzheimer (EA) es un padecimientos degenerativo del cerebro, que se caracteriza clínicamente por la pérdida progresiva de la memoria, orientación temporal y de lugar, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional . La EA es una causa común de demencia progresiva en los humanos y es una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos. La EA
Ref: 141656
se ha observado en todas las razas y grupo étnicos a nivel mundial, y es un problema importante de salud actualmente y a futuro. No hay un tratamiento que prevenga efectivamente la EA o invierta los síntomas clínicos y la patofisiología fundamental está actualmente disponible (para revisión, Dennis J. Selkoe; Cell Biology of the amyloid - (beta) -protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol, 1994, 10: 373-403) . El examen histopatológico del tejido cerebral derivado de la autopsia o de especímenes neuroquirúrgicos, revela en efecto individualmente la aparición de placas amiloides y .enredos neurofibrilares en la corteza cerebral de tales pacientes. Se observan alteraciones similares en pacientes con Trisomy 21 (síndrome de Down) , y hemorragia cerebral hereditaria con amioloidosis del tipo Dutch. Los enredos neurofibrilares son manojos de no membranas enlazadas de filamentos proteinaceos anormales y bioquímicos, y estudios inmunoquímicos llevan a la conclusión de que su subunidad de proteína principal es una forma fosforilada alterada de la proteína tau (revisado en Selkoe, 1994) . Los estudios bioquímicos e inmunológicos revelan que el componente proteinaceo dominante de la placa amiloide es una proteína de aproximadamente 4.2 kilodaltones (kD)
de alrededor de 39 hasta 43 aminoácidos. Esta proteína se designa péptido ß-amiloide, Aß, y algunas veces ß/A4; referida en la presente como Aß. Además de su destitución en las placas amiloides, la Aß también se encuentra en las paredes de las arterias meningeales y parencimales, arterias pequeñas, capilares, y algunas veces, venas. La Aß se purifico primero y un aminoácido parcial fue reportado en 1984 (Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Común. 120:885-890). El aislado y los datos de secuencia para los primeros 28 aminoácidos se describen en la Patente E.U.A. No. 4,666,829. La evidencia apremiante acumulada durante la última década revela que la Aß es un polipéptido interno derivado de la prsteína de membrana integral del tipo 1, llamada proteína precursora ß amiloide (APP) . La APP ß se produce normalmente por muchas células tanto en células in vivo como en cultivadas, derivadas de diferentes animales y humanos . La Aß se deriva del desdoblamiento de APP ß por un sistema o sistemas de enzima (proteasa) todavía desconocidos, llamados colectivamente secretasas. Se ha postulado la existencia de al menos cuatro actividades proteolíticas. Estas incluyen ß secretasas, que se generan en la terminación N de Aß, a secretasas que se desdoblan alrededor del péptido 16/17 enlazado en Aß, y
? secretasas, generadas en los fragmentos Aß de la terminal C finalizando en la posición 38, 39, 40, 42, y 43 o que generan los precursores extendidos de terminal C que se truncan posteriormente hasta los polipéptidos superiores . Varias líneas de evidencia sugieren que la acumulación anormal de Aß juega un papel principal en la patogénesis de la EA. En primer lugar, la Aß es la próteína mayor encontrada en las placas amiloides, en segundo lugar, la Aß es neurotóxica y puede relacionarse casualmente a la muerte neuronal observada en pacientes con EA. En tercer lugar, las mutaciones de ADN sin sentido en la posición 717 en la isoforma 770 de la APP ß pueden encontrarse en miembros afectados, pero no en miembros no afectados de varias familias con una forma genéticamente determinada (familiar) de EA. Además, varias otras mutaciones de APP ß se han descrito en formas familiares de EA. En cuarto lugar, se han observado cambios neuropatológicos similares en animales transgénicos que sobreexpresan formas mutantes de APP ß humana. En quinto lugar, los individuos con síndrome de Down tienen una dosis de gen incrementada de APP ß y desarrollan EA de inicio temprano. Tomadas juntas, estas observaciones
sugieren fuertemente que las destituciones de Aß pueden estar causalmente relacionadas con la EA. Hay una hipótesis que inhibiendo la producción de Aß se previene y reduce la degeneración neurológica, al controlar la formación de placas amiloides, reduciendo la neurotoxicidad y, generalmente, mediando la patología asociada con la producción de Aß. Un método de los métodos de tratamiento debería por lo tanto basarse en los fármacos que inhiben la formación de Aß in vivo. Los métodos de tratamiento deberán dirigirse a la formación de Aß a través de las enzimas involucradas en el procesamiento proteolítico de la proteína precursora ß amiloide. Los compuestos que inhiben la actividad de la ß o ? secretasa, ya sea directamente o indirectamente, controlarían la producción de Aß . Ventajosamente, los compuestos que se dirigen específicamente a las ? secretasas, controlarían la producción de Aß. tal inhibición de las ß ó ? secretasas reduciría por lo tanto la producción de Aß, que, por ello, reduciría o prevendría los padecimientos neurológicos asociados con la proteína Aß. La publicación PCT número WO 96/29313 describe la fórmul general :
que cubre los compuestos que inhiben la metaloproteasa útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con el exceso y/o actividad indeseada de la metaloproteasa de matriz, particularmente colagenaza y/o actividad de estromelisina . Los compuestos de la fórmula general :
se describen en la publicación PCT número WO 95/22966 que se refiere - a inhibidores de la metaloproteasa de matriz. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con la destrucción del cartílago, que incluye la ulceración de la córnea, osteoporosis, periodontitis y cáncer. La Solicitud de Patente Europea número EP 0652009A1 se refiere a la fórmula general :
y describe compuestos que son inhibidores de la proteasa que inhiben la producción de Aß . La patente E.U.A. Número 5703129 describe la fórmula general :
que cubre derivados de 5-amino-6-ciclohexil-4-hidroxi-hexamida que inhiben la producción de Aß y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La solicitud de patente de E.U.A. comúnmente asignada, co-pendiente, Número de Serie 09/370089 presentada el 7 de Agosto de 1999 (equivalente a la solicitud internacional PCT US99/17717) describe lactamas de la fórmula general :
en donde el anillo B de lactama se substituye por succinamida y un grupo carbocíclico, arilo, o heteroarilo. Estos compuestos inhiben el procesamiento de la proteína precursora amiloide y, más específicamente, inhiben la producción de péptido Aß, por ello actuando para prevenir
la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. Ninguna de las referencia anteriores enseña o sugiere los compuestos de la presente invención que se describen en detalla a continuación.
Breve Descripción de la Invención. Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que son útiles como inhibidores de la producción de la proteína Aß o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos "de la presente invención o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para el tratamiento de padecimientos neurológicos degenerativos que comprenden administrar al huésped que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la menos unos de los compuestos de la presente invención o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Estos y otros objetos, que serán aparentes durante la siguiente descripción detallada, se han realizado por los inventores descubriendo que los compuestos de la fórmula (I) :
(I) o un estereóisómero, formas de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R3, R6, B, C, W, Y y Z son como se define a continuación, son inhibidores efectivos de la producción de la Aß .
Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas .
De esta manera, en una primera modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la fórmula (I) :
o un estereoisómero, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L es -NR2eC(=0)-, -C(=0)NR26-, -NR26C(=0) 0-, -OC(=0)NR26, o -NR26C(=0)NR26-;
R3 es - (CR7R7a n-R\ - (CR7R7a ?-S-(CR7R7a)m-RY - (CR7R7a i-O- (CR7CR7a)m-R4, - (CR7R7a !-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a ?-S(=0)-(CR7R7a)m-R*, - (CR7R7a ?-S(=0)2-(CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a !-C(=0)t(CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a !-N(R7b)C(=0) - (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a ?-C(=0)N(R7b) - (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a 1-N(R7b)S(=0)2-(CR7R7a)m-R4, ó - (CR7R7 !-S(=0)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4; n es 0, 1, 2, ó 3 ; m es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; 1 es 1 , 2 , ó 3 ; el anillo C es un carbociclo de 3 hasta 8 miembros, en donde . el carbociclo está saturado o parcialmente saturado; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -0-, -S-, -S(=0)-,
y - N(R20)-; y en donde el carbociclo está substituido con 0-4 R21; R4 es H, OH, OR1 a, C?-C8 alquilo substituido con 0-3 Ra, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquinilo substituido con 0-3 R4a,
C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4b, Cg-Cio arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contienen de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Re¬
R 4a cada . que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4b, Ce-Cío arilo substituido con 0-3 R4 , y heeterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R4b;
R' 4b cada que se presenta se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C3.-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y Ci-C* haloalquilo-S- ; R6 es H; C1-C6 alquilo substituido con 0-3 R6a; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R6b; o Cg-Cio arilo substituido con 0-3 R6b;
RSa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, arilo y CF3; Rsb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02,
N -YE 6, CF3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, Ci-C haloalquilo, y C!-C4 haloalcoxi; R7, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, C?-C4 alquilo, fenilo substituido con 0-5 R7c; ,7a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, Cl, F, Br, I, CN, CF3, y d- C4 alquilo; R 7b se selecciona independientemente de H y C1-C4 alquilo; R7c, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, CF3, C?-C4 alcoxi, y C1-C4 alquilo; B es una lactama de 5 hasta 10 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en cada carbono de lactama adicional está substituido
Y
opcionalmente, la lactama contiene adicionalmente heteroátomos seleccionados de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N(R10)-; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0)NR18R19, S(=0)2NR18R19, S(=0)2R17; Ci-Cß alquilo opcionalmente substituido con 0-3 R10a; C6-C?0 arilo substituido con 0-4 R10b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-3 R10b;
,10a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR 14 , Cl, F, Br, I, =0, CN, N0 , NR15Rle, CF3, arilo substituido con 0-4 R10b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R10b, y un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R10b; ,10b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-Ce alquilo, C1-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, Cx-C4 alcoxi,
Cx-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi , y C1-C4 haloalquilo-S- ,-R11, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C1-C alcoxi , Cl , F, Br, I ,
=0, CN, N02 , NR18R19 , C ( =0) R17 , C (=0) 0R17 , C ( =0) NR18R19 ,
S (=0) 2NR18R19 , CF3 ; C?-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; Cg- io arilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-3 Rllb;
Rlia cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F,
Br, I,. =0, CN, N02, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C3 cicloalquilo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene de 5 hasta 6 miembros substituidos con 0-3.Rllb;
Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, Br, I, CN, N02,
NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, L-CS
alquilo, C?-C alcoxi, C1-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y Cx-C4 haloalquilo-S- ; adicionalmente, dos substituyentes R11 o átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fusionado al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados dé " N, Ó, y S; en donde el radical fusionado a heteroariTo "de 5 a 6 miembros está substituidos con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en el mismo o adyacentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 o átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo;. en donde radical fusionado a benzo está substituido con 0-4 R13; W es - (CR8R8a) P ' p es 0 , 1 , 2 , 3 , ó 4 ; R8 cada que se presentan, se seleccionan independientemente de H, F, C?-C4 alquilo , C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo y C3-C8 cicloalquilo; X es un enlace ; Cs-Cio arilo substituido con 0 -3 R Xb ; C3-C?o carbociclo substituido con 0 -3 R Xb ; o
heterociclo de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-2 R3*; R Xb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, d-Cg alquilo, C?-C alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C4 halotioalcoxi ; Y es un "enlace o - (CR9R9a) t-V- (CR9R9a)u- ; t es O, 1 , 2 , ó 3 ; u es 0, 1, 2, ó 3; R9 y R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, C?-C6 alquilo y C3-C8 cicloalquilo ; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bC(=0)-, -NR19bS (=0) 2- , - S(=0)2NR19b-, -NR19bS(=0)-, -S(=0)NR19b-, -C(=0)0-, ó 0C(=0)-; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 1-3 R12; C2-C4 alquenilo substituido con 1-3 R12; C2-C alquinilo substituido con 1-3 R12; Ci-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-C4 alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C4 alquinilo substituido con 0-3 R12a; -C6-C?o arilo substituido con 0-4 R12b;
C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R1 b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-3 R12b; ,12 cada que se presenta, se selecciona independientemente de C6-C?0 arilo substituido con 0-
C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R ,12b; y heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, ÑR15R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C3.-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, y Cx-C4 haloalquilo-S-; R12b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, y Cx-C4 haloalquilo-S-;
R 13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C1-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R' 14 es H, fenilo substituido con 0-4 R: 14b bencilo substituido con 0-4 R ,1J'4*bD , C?-C6 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, o C3-C6 cicloalquilo; Ib 14*a* es -H,. C6-C?0 arilo, bencilo, heterociclo, o C1-C4 alquilo; Rl4b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, ?02,
?R15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, y C1-C4 haloalquilo-S-; R15, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, arilo- (C?-Cg alquilo) - en donde el arilo está substituido con 0-4 R15b, (Cx-Ce alquilo) -C(=0) -, y (C?-C6 alquilo) - S(=0)2-; R15b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, C?, ?02,
CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; Rle, cada que se presenta, se selecciona -independientemente de H, C?-C6 alquilo, bencilo,
fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) S(=0)2-; R ,17 es H, C?-C6 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, arilo substituido por 0-4 R' 17a -CH2-arilo substituido por 0-4 R17a; R X7a es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi -OH, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, SCH3,
S 0")CH3, 'S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, o C?-C4 haloalquilo;
R 1' 8 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) -, y (C?-C6 alquilo) -S (=0) 2- ; 19 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) - , y (C?-Ce alquilo) -S (=0) 2- ; ,20 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S(=0)2NR18R19, S(=0)2R17; C?-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-2 R20a; C6-C10 arilo substituido con 0-4 R 20b
j-Co carbociclo substituido con 0-3 R 20b
heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-3 R20b;
,20a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, F, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, arilo substituido con 0-4 R20b, y heterociclo substituido con 0-4 R20b; R 2'0b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, Cl, F, .Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3,~ ~ S(=0)CH3, S(=0)2CH3, Cx-Cß alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C -C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S- ; R 21 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C alcoxi, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S(=0)2NR18R19, CF3; C?-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-3 R21a; C6-C10 -arilo substituido con 0-3 R2ib; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R21b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R21 ;
,21a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R1S, CF3; - fenilo substituido con 0-3 R21b;
C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-3 R21b; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R21b;
R 21b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; adicionalmente, dos substituyentes R21 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar radicales fusionados a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N,. O, y S; en donde el radical fusionado heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido
adicionalmente, dos substituyentes R en el mismo o adyacentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R23; adicionalmente, dos substituyentes R21 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo; en donde el radical fusionado a .benzo está substituido con 0-4 R23;
R23, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C3 alquilo, C?-C alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R2e es H; C?-C6 alquilo substituido con 0-3 R26a; C3-C?0 carbociclo substituido con 0-3 R6b; o C6-C10 arilo substituido con 0-3 R26b; R2Sa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C3 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R1S, arilo y CF3; y R26b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R?e, CF3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, y C?-C4 haloalcoxi. [2j En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde: L es -NR2eC(=0)-, -C(=0)NR26-, ó -OC (=0)NR26-; R3 es - (CHR7)n-R4, - (CHR7) !-N- (CR7R7a) m-R4 , o -(CHR7)?-0-(CR7R7a),,-R4; n es 0 , 1 ó 2 ; m es 0, 1 ó 2; 1 es 1 ; el anillo C un carbociclo de 3 hasta 8 miembros substituido con 0-4 R21; opcionalmente, el carbociclo
contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y N(R20) -; R4 es H, OH, 0R1 a, C -C6 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C6 alquenilo substituido con 0-2 R4 , C2-C6 alquinilo substituido con 0-1 R4a, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, Ce-C10 arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; R4a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R1S, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3
R4b; R , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F , Br, I , CN, N02 , NR15R16, CF3 / acetilo, SCH3 , S (=0) CH3 , S (=0) 2CH3 , C?-C4
alquilo, C?-C3 alcoxi, C -C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; Re es H; R7, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, CF3, metilo, y etilo; el anillo B es una lactama de 7 miembros, en - donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde" cada carbono de lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N=, -NH-, y -N(R10) -; R es H, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0)NR18R19, S(=0)2NR18R19, S(=0)2R17; C?-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-2 R10a; C6-C10 arilo substituido con 0-4 R10b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R10b; R10a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C -C6 alquilo, OR14, Cl, F,
Br, I, =0, CN, N02, NR15Rld, CF3, fenilo substituido con 0-4 R10b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R10b; R ,Xi0UbD, cada _ que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R?e, y CF3; R 11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S(=0)2NR18R19, CF3; C?-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; C6-C?0 arilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rllb; Rlla, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, ?02, ?R15R1S, CF3, o fenilo substituido
•con 0-3 Rllb
Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3/ S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, y C?-C4 haloalcoxi; adicionalmente, dos substituyentes R11 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo; en donde el radical fusionado a benzo se s'ubstituye con 0-2 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde el radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-2 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en el mismo o adyacentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un C3-C6 carbociclo substituido con 0-2 R13;
W es un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- ó -CH (CH3) CH2- ;
X es un enlace; fenilo substituido con 0-2 R203; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-2 R^° ; o
heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-2
R' Xb. R Xb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, C?-C3 alcoxi, C?-Ca haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; Y es un "enlace, -CH2-V-, -V-, ó -V-CH2-; V es un enlace", -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, NH-, -N(CH3)-, ó -N(CH2CH3)-, Z es H; C?-C6 alquilo; C2-C4 alquenilo; C2-C4 alquinilo; C?-C3 alquilo substituido con 1-2 R12; C2-C3 alquenilo substituido con 1-2 R12; C2-C3 alquinilo substituido con 1-2 R12; Ce-C?0 arilo substituido con 0-4 R ,112b. C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R ,1x"2b~; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros substituido con 0-
R 12 cada que se presenta, se selecciona independientemente de Cg-Co arilo substituido con 0-4 R ,112b
C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que
tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R1 b; R 12b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R1G, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-G4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R13, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; }14 es H, fenilo, bencilo, C?-C4 alquilo, ó C2-C alcoxialquilo; R' 14a es H, fenilo, bencilo, ó C?-C4 alquilo; .15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C4 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C alquilo) -C (=0) - , y (C?-C alquilo) - S(=0)2-; R' 16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C4 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C alquilo) -C (=0) - , y (C?-C4 alquilo) - S(=0)2-; R 1-7 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo substituido por 0-3 R 17a
-CH2-fenilo substituido por 0-3 R: 17a .
R,1±7a es H, metilo, metoxi, -OH, F, Cl, CF3, o OCF3; cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; Ra.1193 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo; R20 es H o C(=0)OR17; R2e es H, metilo, o etilo. [3] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde : el anillo C se selecciona de:
en donde el anillo C se substituye con 0-2 R el anillo B se selecciona de:
[4] En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde : L es -NHC(=Ó)-, -C(=0)NH-, ó -0C(=0)NH-; R' es R4, -CH2OR4, ó -CH2CH2OR4; R' es C?-Ce alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C6 alquenilo substituido con 0-1 R4a, o C2-C6 alquinilo substituido con 0-1 R4a; R' cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, NR15R16, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 Rb, fenilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo,
piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- ó -CH (CH3) CH2- ; X es un enlace," fenilo, C3-C6 cicloalquilo, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros; Y es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, NH-, -N(CH3)-, ó -N(CH2CH3)-, Z es H; C?-C6 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C alquinilo, C?-C3 alquilo substituido con' 1-2 R12; C2-C3 alquenilo substituido con 1-2 R12; C2-C3 alquinilo substituido con 1-2 R12; Cg-Cxo arilo substituido con 0-4 R ,112b C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R ,"1"2b~; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; ,12 cada que se presenta, se selecciona independientemente de C6-C?0 arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 "heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros se substituye con 0-3 R12b; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R12b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; R13, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3;
,14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R 15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R1S, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) - , etilo- C(=0)-, metilo-S (=0)2-, etilo-S (=0) 2- , y propilo- S(=0)2-; R18, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo; R20 es H. . [5] En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde : L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, ó -OC(=0)NH-; R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2(CH3)2, - CH ( CH3 ) CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, - CH2CH2CH2CF3 , -CH(OH)CH2CH(CH3)2, -CH (OH) CH (CH3) 2, .CH(NH2)CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3/
CF2CH2CH(CH3)2, -CH(NHCH3)CH2CH(CH3)2, CH (NHS02CH2CH2CH3) CH2CH (CH3) 2, ciciohexilo- , ciclopentilo-, ciclopropilo-CH2-, ciclobutilo-CH2-, ciclopent i lo -CH2-, ciclohexilo-CH2- , ciclopropilo-CH2CH2-, ciclobutilo-CH2CH2-, ciclopentilo-CH2CH2- , ciclohexilo-CH(OH) -, ciclohexilo-CH2CH2- , 1-NH2-cic-lopen ilo, fenilo-CH2-, (2-F-f enilo) CH2- , (3-F-feñilo)CH2-, (4-F-fenilo)CH2-, (2-Cl-fenilo) CH2- , (3-Cl- fenilo)' CH2-, (4-Cl-f enilo) CH2- , (2,3-diF- f enilo) CH2-, (2 , 4-diF-f enilo) CH2-, (2,5-diF- fenilo) CH2-, (2, 6-diF-fenilo) CH2-, (3,4-diF- fenilo) CH2-, (3,5-dÍF-fenilo)CH2-, (2,3-diCl- fenilo) CH2-, (2 , 4-diCl-fenilo) CH2- , (2,5-diCl- fenilo) CH2-, (2,6-diCl-fenilo)CH2-, (3,4-diCl- fenilo) CH2-, (3,5-diCl-fenilo)CH2-, (3-F-4-C1- fenilo) CH2- , (3-F-5-Cl-fenilo)CH2-, (3-C1-4-F- fenilo)CH2-, f enilo-CH2CH2- , (2-F-f enilo) CH2CH2- , (3- F-fenilo)CH2CH2-, (4-F-fenilo)CH2CH2-, (2-C1- fenilo) CH2CH2-, (3-Cl-fenilo)CH2CH2-, (4-C1- fenilo) CH2CH2-, (2 , 3 -diF-f enilo) CH2CH2- , (2,4-diF- fenilo) CH2CH2-, (2,5-diF-fenilo)CH2CH2-, (2,6-diF- fenilo) CH2CH2-, (3 , 4-diF-f enilo) CH2CH2- , (3,5-diF- fenilo) CH2CH2-, (2,3-diCl-fenilo)CH2CH2-, (2,4-diCl- fenilo) CH2CH2-, (2,5-diCl-fenilo)CH2CH2-, (2,6-diCl-- fenilo) CH2CH2-, (3,4-diCl-fenilo)CH2CH2-, (3,5-dÍCl-
fenilo) CH2CH2-, (3-F-4-Cl-fenilo) CH2CH2- , (3-F-5-C1- f enilo ) CH2CH2-, 4-piperidinilo-CH2CH2- , fenilo- CH2CH2CF2- , f enilo-CH2CH (OH) - , imidazolilo-CH2CH (OH) - , o fenilo - CH OCH2 - ; el anillo C se selecciona de:
el anillo B se selecciona de:
en donde cada anillo fusionado a benzo se substituye con
-0-1 R13;
W es un enlace o -CH2-; X es un enlace;
Y es un enlace^ -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, ó -N(CH3) -, Z es fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl- fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2 , 3-diF-fenilo, 2 ,4-diF-fenilo, 2 , 5-diF-fenilo, 2 , 6-diF-fenilo, 3,4- diF-fenilo, 3 , 5-diF-fenilo, 2 , 3-diCl-fenilo, 2,4- diCl-fenilo, 2, 5-diCl-fenilo, 2 , 6-diCl-fenilo, 3,4- diCl-fenilo, 3 , 5-diCl-fenilo, 3-F-4-Cl-fenilo, 3-F-5- Cl-fenilo, 3-Cl-4-F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO- fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me- fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2- CF30-fenilo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4- Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, N-piperinilo, -fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2- , (3-F-fenil) CH2- , (4-F-
fenil) CH2-, (2-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl-fenil) CH2, (4-C1-fenil)CH2-, (2 , 3-diF-fenil) CH2-, (2 , 4-diF-fenil) CH2- ,
(2,5-diF-fenil)CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2- , (3,4-diF-fenil)CH2-, (3 , 5-diF-fenil) CH2- , (2 , 3-diCl-fenil) CH2- ,
(2,4-diCl-fenil)CH2-, (2 , 5-diCl-fenil) CH2- , (2,6-diCl-fenil)CH2-, (3 , 4-diCl-fenil) CH2-, (3,5-diCl- fen-il).CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2- , (3-F-5-C1- feñil)CH2-, (3-Cl-4-F-fenil)CH2-, (2-MeO-fenil) CH2- ,
(3-MeO-feñil)CH2-, (4-MeO-fenil) CH2- , (2-Me- fenil)CH2-, (3-Me-fenil) CH2- , (4-Me-fenil) CH2- , (2- MeS-fenil)CH2-, (3-MeS-fenil) CH2- , 4-MeS-fenil) CH2- ,
(2-CF30-fenil)CH2-, (3-CF30-fenil) CH2- , (4-CF30- fenil)CH-, (furanilo) CH2-, (tienilo) CH2- ,
(piridilo) CH2-, (2-Me-piridilo) CH2- , (3-Me- piridilo)CH2-, (4-Me-piridilo) CH2- , (1- imidazolilo) CH2-, (oxazolilo) CH2- , (isoxazolilo) CH2- ,
(1-bencimidazolilo) CH2-, (ciclopropilo) CH2-,
(ciclobutilo) CH2- , (ciclopentilo) CH2- ,
(ciclohexil) CH2- , (morfolino) CH2- , (N-pipridinilo)
CH2-, fenilo-CHCH2-, (fenil) 2CHCH2- , (2-F- fenil)CH2CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2- , (4-F-fenil) CH2CH2- ,
(2-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl-fenil) CH2CH2- , (4-C1- fenil)CH2CH2-, (2 , 3-diF-fenil) CH2CH2- , (2,4-diF- fenil)CH2CH2-, (2 , 5-diF-fenil) CH2CH2- , (2,6-diF- - fenil) CH2CH2-, (3 , 4-diF-fenil) CH2CH2- , (3,5-diF-
fenil)CH2CH2- (2 , 3-diCl-f enil) CH2CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2CH2- (2 , 5-diCl-f enil) CH2CH2- , (2,6-diCl-fenil)CH2CH2- (3,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (3,5-diCl-fenil)CH2CH2- (3-F-4-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-F-5-C1-fenil)CH2CH2- (3-Cl-4-F-fenil)CH2CH2-, (2-MeO-fenil)CH2CH2- (3-MeO-fenil)CH2CH2-, (4-MeO-fen-il)CH2CH2- (2- e-fenil)CH2CH2-, (3-Me-féñil')CH2CH2- (4-Me-fenil)CH2CH2-, (2- eS-fenil)CH2CH2- (3-MeS-fenil)CH2CH2-, (4-MeS-fenil)CH2CH2- (2-CF30-fenil)CH2CH2-, (3-CF30-fenil)CH2CH2- (4-CF30-fenil)CH2CH2-,
( furanilo) CH CH2- , (tienilo) CH2CH2- ,
(piridilo) CH2CH2- , (2-Me-piridilo)CH2CH2-, (3-Me-pirídilo) CH2CH2- , (4-Me-piridilo)CH2CH2-, (imidazolilo) CH2CH2- , (oxazolilo) CH2CH2- , (isoxazolilo) CH2CH2- , (bencimidazolilo) CH2CH2- , (ciclopropilo) CH CH2- , (ciclobutilo) CH2CH2- , (ciclopentilo) CH2CH2- , (ciciohexilo) CH2CH2- ,
(morfolino)CH2CH2-, o (N-pipridinilo) CH2CH2- ; es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2- , 4-C1-fenilo, (4-Cl-fenil)CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2- , 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil)CH2-, (4-CH3-fenil) CH2CH2- , 4-CF3-fenilo, (4-CF3-fenil)CH2-, o (4-CF3-fenil) CH2CH2-;
R11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2- , (4-F- fenil) CH2CH2-, 3-F-fenilo, (3-F-fenil) CH2- , (3-F- fenil)CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F-fenil) CH2- , (2-F- fenil)CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil) CH2- , (4-Cl- fenil)CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl- fenil)CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil) CH2- , (4-CH3- fenil)CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3-fenil) CH2-, (3-CH3- fenil)CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3-fenil) CH2- , (4-CF3- fenil) CH2CH2-, ciclopentilo, pirid-2-ilo, pirid-3- ilo, y pirid-4-ilo; R 13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, - OCH3, y -CF3; y
En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R3 es - (CR7R7a)n-R4, - (CR7R7a)?-S- (CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)?-0-(CR7R7a)m-R4, o - (CR7R7a) i-N (R7b) - (CR7R7a) ra-R4 ; n es 0 , 1 , ó 2 ; m es 0, 1, ó 2, 1 -es 1 ó 2;
el anillo C es un carbociclo de 3 hasta 8 miembros substituido con 0-4; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -0-, y - N(R20)-; R4 es H, OH, OR14a, C?-C6 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R4a, C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C?0 carbociclo substituido con 0-3 R4a, C3-C?o arilo substituido con 0-3 Rb, o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R4b; R 4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, CF3, C3-C?0 carbociclo substituido con 0-3 Rb, Cg-Cxo arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R' 4b
R4 , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, C?-C alcoxi, C?-C haloalquilo, y C?-C4 haloalcoxi; R6 es H, metilo, o etilo; R7, cada que . se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, feni? y C?-C4 alquilo; ,7a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y C?-C alquilo; R 7b se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; el anillo B es una lactama de 7 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de lactama se substituye con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N=, -NH-, y -N(R10) -; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0)NR18R19, S(=0)2NR18R19, S(=0)2R17; C?-Ce alquilo opcionalmente substituido con 0-2 R10a;
C6-C?o arilo substituido con 0-4 R10b; C3-C?0 carbociclo substituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido - con 0-3 R10b; R ,1"1"0"a*, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, fenilo substituido con 0-4 R10b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contienen de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R10b; R 10b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R1S, o CF3; R 11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) >NR18R19,
S(=0)NR18R19, CF3; Cg-Cxo alquilo opcionalmente substituido con 0 -3 Rlla;
C6-C?o arilo substituido con 0 -3 Rllb; C3-C?0 carbociclo substituido con 0 -3 R llb
heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rllb; Rlla, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F,
Br/ I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rll ; R llb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, Br, I , CN, N02 , NR15R16, CF3 , acetilo, SCH3 , S (=0) CH3 , S (=0) 2CH3 , C?-C6 alquilo , C1-C4. alcoxi , C?-C4 haloalquilo , y C1-C4 haloalcoxi ; adicionalmente, dos substituyentes R 11 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo; en donde el radical fusionado a benzo se substituye con 0-3 R13,-adicionalmente, dos substituyentes R11 o átomos adyacentes pueden combinarse para formar radicales fusionados a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde el radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R13;
adicionalmente, dos substituyentes R en el mismo o adyacente átomos de carbono pueden combinarse para formar un C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R13;
W es - (CR8R8a) p- ; es 0 , 1 , ó 2 ; y R8a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, C?-C3 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo y C3-C6 cicloalquilo; X es un enlace; C6-C?0 arilo substituido con 0-3 R333; C3-C10 carbociclo substituido con 0-2 R333; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros substituidos con
,Xb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C±-C*i alcoxi, C?-C haloalquilo, y C?-C4 haloalcoxi; Y es un enlace o - (CR9R9a) t-V- (CR9R9a) u- ; t es 0, 1, ó 2; u es 0, 1, ó 2; R3 y R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, C?-C4 alquilo o C3-C6 cicloalquilo;
V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bC(=0) -, -NR19bS (=0) 2- , - S(=0)2NR19b-, -NR ,1±9SbDSc (=0) -, ó -S(=0)NR ,119b Z es H; C?-C3 alquilo substituido con 1-2 R12; C6-C?0 arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10.carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros substituido con 0- 3 R12b; R- 12a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, y C?-C haloalcoxi; R 1'3 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R?e, y CF3; R' 14 es H, fenilo, bencilo, C?-C6 alquilo, o C2-C6 alcoxialquilo; R 14a es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R 15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C3 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) - -S(=0)2-;
R- ís cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) - , y (d-Cß alquilo) - S(=0)2-; 317 es H, C?-C6 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, arilo substituido por 0-4 R17a, o -CH2-arilo substituido por 0-4 R17 ; R1 17a es "H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3,
S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, o C?-C4 haloalquilo;
,18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) -S (=0) 2-; y , 19 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (C?-Ce alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) -S (=0)2- ,20 es H o C(=0)R17; R 21 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I,
=0, CN, N02 , NR18R19 , C (=0) R17 , C (=0) OR17, C (=0) NR18R19,
S (=0) 2NR18R19 , CF3 ; C?-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-3 R21a; •C6-C10 arilo substituido con 0 -3 R21b;
C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R21b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-3 R21b; R 21a cada . que , se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0," CN, ?02, ?R15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 R21b; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-3 R21b; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con
0..-3 R21b; R21b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, C?, ?02, ?R15R1S, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi, C-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; adicionalmente, dos substituyentes R21 en el mismo o adyacentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R23;
adicionalmente, dos substituyentes R21 o átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo; en donde el radical fusionado a benzo se substituye con 0-4 R23; y R23, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi., Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R?e, y CF3. [6]~ En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) :
0 un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismos; en donde: L es -NR26C (.=0) - , -C(=0)NR26-, -NR26C (=0) O- , -OC(=0)NR26, o
-NR26C(=0)NR26-; R3 es - (CR7R7a)n-R4, - (CR7R7a)?-S-R4, -(CR7R7a)?-0-R4; -(CR7R7a)?-N(R7b)-R4, -(CR7R7a)?-S(=0)-R4, o -(CR7R7a)!-S(=0)2-R4; n es 0, 1 ó 2; 1 es 1 ó 2 ;
R* es H, C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4b, C6-C?0 arilo substituido con 0-3 R4b, o het-erociclo de .5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rb; cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16,
CF3, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4b, Ce-Cxo -arilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R ; R' 4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, Br, I , CN, N02 , NR15R16, CF3 , acetilo , SCH3 , S (=0) CH3, S (=0) 2CH3 , C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi , C?-C haloalquilo,
C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-8 miembros; en donde el carbociclo de 3-8 miembros está saturado o parcialmente insaturado; en donde el carbociclo de 3-8 miembros se substituye con 0-4 R21; y opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y -N(R20)-; adicionalmente,' dos substituyentes R21 o átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo; en donde el radical fusionado a benzo se substituye con 0-4 R23; adicionalmente, dos substituyentes R21 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar radicales fusionados a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde .el radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R23; adicionalmente, dos substituyentes R21 en el mismo o adyacentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R23;
R21, cada que se presenta, se selecciona -independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02,
CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15Rlß, 0R1 ,
Ci- i alquilo, C -Ce alquenilo, alquinilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-, C3-C8 carbociclo, fenilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
- oxígeno, y. azufre ; R' es H, metilo, o etilo; R cada que se presenta, es independientemente H o C?-C4 alquilo; R 7a cada que se presenta, es independientemente H o C?-C4 alquilo; R 7b es H o C?-C4 alquilo; el anillo B se selecciona de:
R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0)NR18R19, S ( =0) 2NR18R19 , S ( =0) 2R17 ; C?-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-3 R10 ; C6-C?0 arilo substituido con 0-4 R10b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 - hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene" de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R10b; R10a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o arilo substituido con Ó -4 R10b; R' 10b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C1-C4 haloalquilo-S-; R 11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S(=0)2NR18R19, CF3; C?-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-3 Rll ; C6-C10 arilo substituido con 0-3 Rllb;
C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rllb; R'lia cada . que . se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0," CN, ?02, ?R15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-Ce cicloalquilo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene de 5 hasta 6 miembros substituidos con 0-3 Rllb;
Rllb, cada • que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, C?, ?02, ?R15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, Cx-Ce alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C?? haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; W es un enlace o -(CH2)P-; p es 1 ó 2 ; X es un enlace; •fenilo substituido con 0-2 R303;
C3-C6 carbociclo substituido con 0-2 R333; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-2
R Xb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3/ acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, C?-C3. alcoxi, C?-C3 haloalquilo, C?-C3 haloalcoxi, y C?-C3 halotioalcoxi; es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bC(=0) -, -NR19bS (=0) 2- , -
OC(=0)-; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; C6-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R X2a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02,
NR15R?e, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi, C -C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, C?-C4 haloalquilo-S-, C6-C?0 arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxíge'no, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12 , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R?e, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R' 13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R1S, y CF3; R 1"4 es H, fenilo, bencilo, C?-C6 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, o C3-C6 cicloalquilo; Rl4a es H, fenilo, bencilo, o C?-C4 alquilo; R15, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C-6 alquilo) -C (=0) -, y (C?-C6 alquilo) -S (=0) 2- ;
R íe cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) -, y (C?-C6 alquilo) - S(=0)2-; R 1' 7 es H, C -C6 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, arilo substituido por 0-4 R X7a
-CH2-arilo substituido por 0-4 R17a; ,17a es "H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, b'utoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, o C?-C4 haloalquilo;
R 18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (C?-C3 alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) -S (=0) 2- ; R 19 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R 19b cada que se presenta, es independientemente H o C?-C4 alquilo; R 2' 0 es H, C -C alquilo, o C (=0) 0R17; R 23 cada que se presenta , se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C -C4 alcoxi , Cl , F, Br, I , CN, N02 , NR15R16, y CF3 ; y R 26 es H o C?-C alquilo .
[7] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la) :
í a)
0 un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o profármáco del mismo, en donde: L es -NR2SC(=0)-, -C(=0)NR2S-, -NR26C (=0) 0- , -OC(=0)NR26, o -NR26C(=0)NR26-; R3 es - (CHR7)n-R4, - (CHR7)?-S-R4, - (CHR7) -0-R4; -(CR7R7a)?-N(R7b)-R4, - (CR7R7 )?-S(=0) -R4, o -(CR7R7a)?-S(=0)2-R4; n es 0 , 1 ó 2 ,- 1 es 1 ó 2; R4 es H, C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4 , Cg-C?o arilo substituido con 0-3 R4b, o
heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R ; R 4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C?0 carfcociclo substituido con 0-3 Rb, Cg-Cio arilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rb; R' 4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-Ce alquilo, C?-C alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; el anillo C en un carbociclo de 3-8 miembros; en donde el carbociclo de 3-8 miembros está saturado o parcialmente insaturado; en donde el carbociclo de 3-8 miembros está - substituido con 0-4 R21;
opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, y -N(R20)-; adicionalmente, dos substituyentes R21 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo; en donde el radical fusionado a benzo se substituye con 0-4 R23; adicionalmente, dos. substituyentes R21 en el mismo o adyacente átomos de carbono pueden combinarse para formar un C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R23; R cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR14a, C?-C4 alquilo, C2-C6 alquenilo, alquinilo, C?-C4 alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S-, C3-C6 carbociclo, fenilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R7, cada que se presenta, es independientemente H, metilo, o etilo; R7 es H, metilo, o etilo; el anillo B se selecciona de:
R 11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C alcoxi, Cl, F, Br, I,
=0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19,
S(=0)2NR18R19, CF3; C?-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; Cg-C?o arilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 Rll ; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rllb; R lia cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, 0R14, Cl, F,
Br, I, =0, CN, N02, NR15R?e, CF3; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-3 Rlxb; y
heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 Rllb; Rl'lb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, 'CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, Ci-Cg alquilo, C?-C alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; W es un enlace o -(CH2)P-; p es 1 ó 2; X es un enlace; fenilo substituido con 0-2 R303; C3-C6 carbociclo substituido con 0-2 R303,- o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-2 ,Xb
R X'b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R?e, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, C?-C3 alcoxi, C?-C3 haloalquilo, ( C?-C3 haloalcoxi, y C?-C3 halotioalcoxi; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bc(=0)-, -NR19bS (=0) 2- , -
S (=0) 2NR19b- , -NR19bS (=0) - , -S (=0) NR19b- -C(=0)0-, o -OC (=0) - ; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0 -3 R12a; C2-C3 alquenilo substituido con 0 -3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R12 ; C3-C?o carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, Br, I, CN, N02, NR15R1S, -C(=0)NR15R1S, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, C?-C haloalquilo-S-, Cg-do arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R' 12b
R 12b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, Br, I , CN, N02,
NR15R16, CF3, acetilo, SCH3 / S (=0) CH3, S (=0) 2CH3, C?-C6 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R 13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, _C?-C6 alquilo, C1-C4 a?coxi," Cl, F, Br, I ," CN, N02, NR15R16, y CF3; R 14 es H, " fenilo, bencilo, C?-C6 alquilo, C2-Cd alcoxialquilo, o C3-C6 cicloalquilo; R 1- 4 a es H, fenilo, bencilo, o C?-C4 alquilo; R15, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, Ci-Cß alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) -, y (C?~C6 alquilo) - s(=o)2-; R 16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cx-Cß alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) -, y (C?-C6 alquilo) - s (=o) 2- ; R 17 es H, Ci-Cß alquilo, C2-Cd alcoxialquilo, arilo substituido por 0-4 R17a, o -CH2-arilo substituido por 0-4 R17a; R 17a es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi , -OH, F, Cl , Br, I , CF3, OCF3, SCH3,
S (0) CH3, S02CH3, -NH2, -N (CH ) 2# o C1-C4 haloalquilo;
R18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) - , y (C -Ce alquilo) -S (=0) 2- ; ,19 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, .bencilo, fenetilo,- ,20 es "H, C1-C4 alquilo, o C(=0)0R17; R' 23 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; y ,26 es H o C?-C4 alquilo. [8] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (le) :
o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es - (CH2)n-R4-, -(CH2)?-S-R4,
-(CH2)?-0-R4, o -(CH2)?-N(R7b)-R4; n es O , 1 ó 2 ; 1 es 1 ó 2; R4 es C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 R4 , C2-G8 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 Rb, Cg-C?o arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R4b; Ra, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4b, Cg-Cio arilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R 4b.
R4b, cada que se presenta, se selecciona independientemente H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R?e, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C1-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S-; R7b es H, metilo, o etilo; el anillo C es un carbociclo de 3-8 miembros; eñ "donde el carbociclo de 3-8 miembros está saturado o parcialmente insaturado; en donde el carbociclo de 3-8 miembros se substituye con 0-3 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -0-, y -N(R20)-; R21, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, 0R1 a, C?-C alquilo, C2-C alquenilo, C2-C4 alquinilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S- ; W es un enlace, -CH2- , -CH2CH2- ; X es un enlace; fenilo substituido con 0-2 R303; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-2 R303; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituidos con 0- 2 R' Xb
RXb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR R , CF 3; acetilo, SCH3/ S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, C?~ C3 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C haloalcoxi; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -
S(=0)2NR19b-, -NR ,1X93bDS. (=0)-, -S(=0)NR ,1l9ybp-, -C(=0)0-, o - OC(=?)~-;' Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-C3 alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R1 a; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C?0 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02,
NRa5R16, -C(=0)NR15RXS, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3,
S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, C?-C4 haloalquilo-S-, C6-C?o arilo substituido con 0-4 R12b;
C3-C?0 carbociclo substituido con 0 -4 R 12b ; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12b, cada . que . se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R13 , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C!-C6 alquilo, C?-C alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R1S, y OF3; R 14a es H, fenilo, bencilo, o C?-C4 alquilo; R 15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C4 alquilo) -C (=0) - y (C?-C4 alquilo) - S(=0)2-; R 16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C1-C4 alquilo) -C (=0) -, y (C?-C4 alquilo) - S(=0)2-; y R ,20 es H o C -C4 alquilo .
[9] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (le) en donde : L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -OC(=0)NH-; R3 es -R4, -CH2R4, -CH2CH2R4, -CH20R4, o -CH2CH20R4; R4 es Ci-Cg alquilo substituido con 0-3 Ra, C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R4a, C2-Ce alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C6 carbóciclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 Rb; R' 4a cada • que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con
0-3 R 4b.
R4b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRX5R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-6 miembros; en -donde el carbociclo de 3-6 miembros está saturado o parcialmente insaturado; en donde el carbociclo de 3-6 miembros se substituye con 0-2 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, y -N(R20)-; R21, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo,. -OCF3, y -SCF3; W es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-; X es un enlace; fenilo substituido con 0-1 R303; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-1 R333; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros se substituye con
0-1 R333; ,Xb se selecciona de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, -metoxi, etoxi, propoxi, y -OCF3;
Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C?0 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R1S, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, C?-C4 haloalquilo-S-, Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C?0 carbociclo substituido con 0-4 R1 b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R 12b.
l12b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C-C alsoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S-; R 13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, Cl,~F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R 15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C4 alquilo, y bencilo; R16, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) - , etilo- C(=0)-, metilo-S(=0)2-, etilo-S (=0) 2- , y propilo- S(=0)2-; y R20 es H o- C?-C4 alquilo. [10] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (le) en donde : L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es -R4 , -CH2R4 , -CH2CH2R4 , -CH20R4 , o -CH2CH20R4 ; R4 es C?-C6 alquilo substituido con 0 -3 R a, C2-C6 alquenilo substituido con 0 -3 R4a, o C -C6 alquinilo substituido con 0 -3 R4a;
R4a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 Rb, fenilo substituido con 0-3 Rb, y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 - áhasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienílo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R4b, cada - que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, Ci-Cg alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C haloalquilo, C1-C4. haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-6.miembros seleccionado de:
en donde el carbociclo de?3-6 misembros s.e sQubstituye
R 21 es -selecciona .de H, OH, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -OCF3; W es un enlace 'o -CH2-; X es un enlace, fenilo, C3-C6 cicloalquilo o un heterociclo de 5 hasta 6 miembros; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R12 ; C2-Cg alquinilo substituido con 0-3 R12a; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R1 b; C3-C?0 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros se substituye con 0-3 R12 ; R ,X1?2a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3,
acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; fenilo substituido con 0-4 R1 b; C3-6 carbociclo substituido con 0-4 R12b; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 - hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene de 5 "hasta 6 miembros substituidos con 0-3 R12b; R12b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C -C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; R 13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15Rld, y CF3;
R 1'5 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; y R 1-6 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo; y ,20 es H, metilo, o etilo.
[11] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (le) en donde : L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -OC(=0)NH-; el anillo C se selecciona de:
R-* es -CH3, -CH2CH , -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH2CH(CH3)2, -CH2(CH3)2, -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, - CH(OH)CH2CH(CH3)2, -CH (OH) CH (CH3) 2, -CH (NH2) CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, - CF2CH2CH ( CH3 ) 2 , CH (NHCH3) CH2CH (CH3) 3, -CH (NHS02CH2CH2CH3) CH2CH (CH3) 2, ciciohexilo-, ciclopentilo-, ciclopropilo-CH2-, ciclobutilo-CH2-, ciclopentilo-CH2-, ciclohexilo-CH2- , ciclopropilo-CH2CH2- , ciclobutilo-CH2CH2- , ciclopentilo-CH2CH2- , ciclohexilo-CH (OH) - , ciclohexilo-CH2CH2-, 1-NH2 -ciclopentilo, fenilo-CH2-,
(2-F-fenil)CH2-, (3-F-fenil) CH2- , (4-F-f enil) CE2- , (2- Cl -fenil )CH2-, (3-Cl-f enil) CH2- , (4-Cl-fenil) CH2- ,
(2, 3-diF-f enil) CH2-, (2, 4-diF-f enil) CH2- , (2,5-diF- fenil)CH2-, (2, 6-diF-f enil) CH2- , (3 , 4-diF-f enil) CH2- , -(3,5-diF-fenil)CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2-, (2,4-diCl-
fenil) CH2-, (2,5-diCl-fenil)CH2-, (2,6-diCl- fenil) CH2-, (3,4-diCl-fenil)CH2-, (3,5-diCl- fenil) CH2-, (3-F-4-Cl-fenil)CH2-, (3-F-5-C1- fenil) CH2-, (3-Cl-4-F-fenil) CH2- , f enilo-CH2CH2- , (2- F-fenil)CH2CH2-, (3-F-fenil)CH2CH2-, (4-F- fenil) CH2CH2 - (2-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl- fen-il)CH2CH2- (4-Cl-fenil)CH2CH2-, (2,3-diF- f eñil") CH2CH2- (2,4-diF-fenil)CH2CH2-, (2,5-diF- fenil)CH2CH2- (2 , 6-diF-f enil) CH2CH2- , (3 , 4-diF- fenil)CH2CH2- (3,5-diF-fenil)CH2CH2-, (2,3-diCl- fenil)CH2CH2-, (2,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (2,5-diCl- fenil)CH2CH2- (2,6-diCl-fenil)CH2CH2-, (3,4-diCl- fenil)CH2CH2- (3,5-diCl-fenil)CH2CH2-, (3-F-4-C1- fenil)CH2CH2- (3-F-5-Cl-fenil)CH2CH2-, 4- piperidinilo-CH2CH2-, fenilo-CH2CH2CF2- , fenilo- CH2CH(0H)-, imidazolilo-CH2CH(OH) -, o fenilo - CH2OCH2 - ;
W es un enlace o -CH2-; X es un enlace;
Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, o -N(CH3)-,
Z es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, alilo, fenilo, 2-F- fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-C1- fenilo, 4-Cl-fenilo, 2 , 3-diF-fenilo, 2 , 4-diF-fenilo, 2,5-diF-fenilo, 2, 6-diF-fenilo, 3,4-diF-fenilo, 3,5- diF-fenilo, 2 , 3-diCl-fenilo, 2 , 4-diCl-fenilo, 2,5- diCl-fenilo, 2, 6-diCl-fenilo, 3 , 4-diCl-fenilo, 3,5- diCl-fenilo, 3-F-4-Cl-fenilo, 3-F-5-Cl-fenilo, 3-Cl- 4-F-feniló, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4- eO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3- e-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3 - eS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30- fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1- imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1- bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenilo-CH2-, (2-F-fenil) CH2- , (3-F-fenil) CH2- , (4-F- fenil)CH2-, (2-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl-fenil) CH2, (4-Cl- fenil)CH2-, (2 , 3-diF-fenil) CH2- , (2 , 4-diF-fenil) CH2- , (2,5-diF-fenil)CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2- , (3,4-diF- fenil)CH2-, (3, 5-diF-fenil) CH2- , (2 , 3-diCl-fenil) CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2- , (2,6-diCl-fenil)CH2-, (3 , 4-diCl-fenil) CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2- , -(3-F-5-Cl-fenil)CH2-, (3-Cl-4-F-fenil) CH2- ,
(2-MeO-fenil)CH2-, (3 -MeO- fenil) CH2- , (4-MeO-fenil)CH2-, (2-Me-fenil) CH2- , (3-Me-f enil) CH2- , (4-Me-f enil) CH2- , (2-MeS-f enil) CH2- , (3-MeS-f enil) CH2- , -MeS-fenil)CH2-, (2-CF30-fenil) CH2- , (3-CF30-fenil)CH2-, (4-CF30-f enil) CH2- , (furanilo) CH2-, . (tienilo) CH2-, (piridilo) CH2- , (2-Me-piridilo)CH2-, (3-Me-piridilo) CH2- , (4-Me-pirídilo) CH2-, (1-imidazolilo) CH2-, (oxazolilo) CH2- , (isoxazolilo) CH2- , (1-bencimidazolilo) CH2- , (ciclopropilo) CH2- , (ciclobutilo) CH2- , (ciclopentilo) CH2- , (ciciohexilo) CH2- , (morfolino) CH2- , (N-pipridínilo) CH2- , f enilo-CH2CH - , (fenil) 2CHCH2-, (2-F-f enil) CH2CH2- , (3-F-fenil)CH2CH2-, (4-F-f enil) CH2CH2- , (2-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl-f enil) CH2CH2- , (4_Cl-fenil)CH2CH2-, (2, 3-diF-f enil) CH2CH2- , (2, 4-diF-f enil) CH2CH2-, (2 , 5-diF-fenil) CH2CH2- , (2,6-diF-fenil)CH2CH2-, (3 , 4-diF-f enil) CH2CH2- , (3,5-diF-fenil)CH2CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CR2CH2- , , (2,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (2 , 5-diCl-fenil) CH2CH2- , (2,6-diCl-fenil)CH2CH2-, (3 , 4-diCl-f enil) CH2CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2CH2- , (3-F-5-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl-4-F-f enil) CH2CH2- ,
(2-MeO-fenil)CHCH2-, (3-MeO-fenil) CH2CH2- , (4-MeO-fenil) CH2CH2- , (2-Me-fenil) CH2CH2- , (3-Me-fenil)CH2CH2-, (4-Me-fenil) CH2CH2- , (2-MeS-fenil)CH2CH2-, (3-MeS-fenil) CH2CH2- , (4-MeS-fenil)CH2CH2-, (2-CF30-fenil) CH2CH2- , (3-CF30-fenil)CH2CH2-, (4-CF30-fenil) CH2CH2- , (furanilo) CH2CH2-, (tienilo) CH2CH2- , (piridilo) CH2CH2- , (2-Me-piridilo)CH2CH2-, (3-Me-piridilo) CH2CH2- , (4-Me-piri'dilo)CH2CH2-, (imidazolilo) CH2CH2- , (oxazolilo) CH2CH2-, (isoxazolilo) CH2CH2- , (bencimidazolilo) CH2CH2- , (ciclopropilo) CH2CH2- , (ciclobutilo) CH2CH2- , (ciclopentilo) CH2CH2- , (ciciohexilo) CH2CH2- , (morfolino) CH2CH2- , o (N-pipridinilo) CH2CH2- ; R13, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, - 0CH3, o -CF3, R20 es H, metilo, o etilo. [12] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la formula (Id) y (le)
(Id) ( e)
0 un estereoisómerq, sal farmacéuticamente aceptable o profármáco de los mismos, en donde: L es -NHC(=0)Y -C(=0)NH-, o -OC(=0)NH-; R3 es -(CH2)n-R4, -(CH2)?-S-R4, - (CH2)i-0-R4, o -(CH2)?tN(R7 )R4; n es 0 , 1 ó 2 ; 1 es 1 ó 2; R4 es C?-C8 alquilo substituido con 0-3 Ra, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquinilo substituido con 0-3 Ra, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4b, Cg-C?o arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R 4*b°;.
Ra, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 Rb, C6-C?o arilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 - hasta 4 he.teroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R4b; -,4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C -C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R ,7'b" es H, metilo, o etilo; el anillo C es un carbociclo de 3-8 miembros; en donde el radical carbocíclico de 3-8 miembros está saturado o parcialmente saturado; en donde el radical carbocíclico de 3-8 miembros está substituido con 0-3 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y -N(R20)-; R21, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02,
CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR14, C?-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C alquinilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S- ; ,11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; C?-C4 alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rllb; feñilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C6 carbóciclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y tetrazolilo; R ,1ii1?a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C alquilo, OR14, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb;
Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3,
metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-; X es un enlace; fenilo substituido con 0-2 R333; C3-Cg cicloalquilo substituido con 0-2 R333; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-2
,Xb ;
R Xb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR R , CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, C?~
C3 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bC(=0)-, -NR19bS (=0) 2- , -S (=0)2NR19b-, -NR19bS(=0) -, -S (=0)NR19b-, -C(=0)0-, O -0C(=0) -; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R1 a; C-C6 alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que
tiene de 5 hasta 10 miembros se substituye con
0-3 R12b; ,12a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, Br, I , CN, N02 , NR15R16, -C (=0) NR15R16, CF3 , acetilo, SCH3 , S (=0) CH3 ,
S (=0) 2CH3 , C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi , C?-C haloalquilo, C?-C4 haíoalcoxi , C?-C4 haloalquilo-S- , C6-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R 12b ; Y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R 13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; ,14 es H, fenilo, bencilo, C-Ce alquilo, C2-C6 -alcoxialquilo, o C3-C6 cicloalquilo;
R14a es H, fenilo, bencilo, o Cx-C alquilo; R 15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) - S(=0)2-; R 16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C -C6 alquilo, bencilo, feñetilo, (C?-C alquilo) -C (=0) - , y (C?-C4 alquilo) - S(=0)2-; " R 18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (C?-C3 alquilo) -C (=0) - , y (C?-Ce alquilo) -S (=0) 2- ; R X9 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo; y ,20 es H o C?-C4 alquilo. [13] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Id) y
(le) en donde: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es -R4 , -CH2R4 , -CH2CH2R4 , -CH2OR4 , o -CH2CH2OR4 ; R4 es C?-C3 alquilo substituido con 0 -3 R4a, C2-C6 alquenilo substituido con 0 -3 R4a, -C2-C6 alquinilo substituido con 0 -3 R4a,
C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 Rb, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con - 0-3 Rb; R 4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R , o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; Rb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, y C1-C4 haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-6 miembros; en donde el radical carbocíclico de 3-6 miembros está saturado o parcialmente insaturado;
en donde el radical carbocíclico de 3-6 miembros se substituye con 0-2 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y -N(R20)-,-R21, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, -"?CF3 y -SCF3; R11, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; C?-C4 alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rllb; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C3 carbociclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y tetrazolilo;
Rlla, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15Rlß, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, própoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace,' -CH2-, -CH2CH2-; X es un enlace; fenilo substituido con 0-1 R333; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-1 R503; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-1
R X-b se selecciona de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, y -0CF3; Y es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, ó -N(CH2CH3)-; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0 -3 R12a; C2-C6 alquenilo substituido con 0 -3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; C6-C?0 arilo substituido con 0 -4 R12b; C3-C?D carbociclo substituido con 0 -4 R12b; o
heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b;
R 12a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15-R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2C?3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, C?-C4 haloalquilo-S-, C6-C?0 arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R1 b; R12b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, Cx-Ce alquilo, C?-C alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R13, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C3 alquilo, C?-C4 -alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3;
R es H, fenilo, bencilo, C?-C4 alquilo, o C2-C 4 alcoxialquilo; ,15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo; ,16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) -, etilo- C(=0)-, métilo-S (=0)2-, y etilo-S (=0) 2- ; R18, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R20 es H o C?-C4 alquilo. [14] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Id) y (le) , en donde: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es -R4, -CH2R4, -CH2CH2R4, -CH2OR4, o -CH2CH20R4; R4 es C?-C6 alquilo substituido con 0-3 Ra, C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R4a, o C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 Ra;
R4a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1
- hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene" de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se seleccionan de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Rb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C*? alcoxi, C-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-6 miembros seleccionados de:
en donde el carbociclo de 3-6 miembros se substituye con 0-1 R21; R 2X se -selecciona de H, OH, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -OCF3; , 11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19; C?-C4 alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rll ; heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se seleccionan de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y tetrazolilo; ,11a cada que se presenta, se selecciona
-independientemente de H, metilo, etilo, propilo,
metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16,
CF3, o fenilo substituidos con 0-3 Rllb; Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace o -CH2-; X es un "enlace, fenilo, C3-C6 cicloalquilo o heterociclo de 5 hasta" 6 miembros; Y es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S ( =0) 2 - , - NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3) - ; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0 -3 R12a; C -C3 alquenilo substituido con 0 -3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0 -3 R12a; C6-C10 arilo substituido con 0 -4 R 12b C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R 12b . heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R ,J1"2íaa/ cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo,
propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; fenilo substituido con 0-4 R12b; C3-6 carbociclo substituido con 0-4 R12 ; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
- oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R12b;
R12 , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; R X-3 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo-, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R1G, y CF3;
R 1'4 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R 15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; y R?e, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo,
R18, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R 19 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; y R 20 es H, metilo, o. etilo. [15'] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Id) y (le) , en donde : L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; el anillo C se selecciona de:
R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH(CH3)2, -CH2(CH3)2, -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, - CH(OH)CH2CH(CH3)2, -CH (OH) CH (CH3) 2, -CH (NH2) CH2CH (CH3) 2,
-CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CF2CH2CH (CH3) 2// CH(NHCH3)CH2CH(CH3)2, -CH (NHS02CH2CH2CH3) CH2CH (CH3) 2, ciciohexilo-, ciclopentilo-, ciclopropilo-CH2-, ciclobutilo-CH2-, ciclopentilo-CH2-, ciclohexilo-CH2- , ciclopropilo-CH2CH2-, ciclobutilo-CH2CH2-,
ciclopentilo-CH2CH2- , ciclohexilo-CH (OH) - , ciclohexilo-CH2CH2-, l-NH2-ciclopentilo, fenilo-CH2-, (2-F-fenil)CH2-, (3-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2-, (2- Cl-fenil)CH2-, (3-Cl-fenil) CH2- , (4-Cl-fenil) CH2- ,
(2,3-diF-fenil)CH2-, (2, 4-diF-f enil) CH2- , (2,5-diF- fenil)CH2-, (2,6-diF-fenil)CH2-, (3_, 4-diF-f enil) CH2- , (3,5-diF-fenil)CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2- , (2,4-diCl- fenil)CH2-, (2 , 5-diCl-fenil) CH2- , (2,6-diCl- fenil)CH2-", (3 , 4-diCl-fenil) CH2- , (3,5-diCl- fenil) CH2-, (3-F-4-C1-Í enil) CH2- , (3-F-5-C1- fenil)CH2-, (3-Cl-4-F-fenil) CH2- , fenilo-CH2CH2- , (2- F-fenil)CH2CH2-, (3-F-f enil) CH2CH2-, (4-F- fenil) CH2CH2-, (2-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl- fenil) CH2CH2-, (4-Cl-fenil)CH2CH2-, (2,3-diF- fenil) CH2CH2-, (2 , 4-diF-f enil) CH2CH2- , (2 , 5-diF- fenil) CH2CH2-, (2 , 6-diF-f enil) CH2CH2- , (3 , 4-diF- fenil) CH2CH2-, (3,5-diF-fenil)CH2CH2-, (2,3-diCl- fenil) CH2CH2-, (2,4-dÍCl-fenil)CH2CH2-, (2,5-diCl- fenil) CH2CH2-, (2 , 6-diCl-f enil) CH2CH2- , (3 , 4-diCl- fenil) CH2CH2-, (3,5-diCl-fenil)CH2CH2-, (3-F-4-C1- fenil) CH2CH2-, (3-F-5-Cl-fenil)CH2CH2-, 4- piperidinilo-CH2CH2-, fenilo - CH2CH2CF2 - , fenilo- CH2CH(0H)-, imidazolilo-CH2CH(OH) -, o f enilo-CH2OCH2- ;
W es un enlace o -CH2-; X es un enlace;
Y es un enlace , -C (=0) - , -O- , -S- , -S (=0) - , -S (=0) 2- , - NH-", o -N(CH3)-, Z es metilo, e ilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, alilo, fenilo, 2-F- fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-C1- fenilo, 4-Cl-fenilo, 2 , 3-diF-fenilo, 2 , 4-diF-fenilo, 2,5-diF-fenilo, 2 , 6-diF-fenilo, 3, 4-diF-fenilo, 3,5- diF-fenilo, 2, 3-diCl-fenils, 2, 4-diCl-fenilo, 2,5- diCl-fenilo, 2 , 6-diCl-fenilo, 3 , 4-diCl-fenilo, 3,5- diCl-fenilo, 3-F-4-Cl-fenilo, 3-F-5-Cl-fenilo, 3-Cl- 4-F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30- fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1- imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1- bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenilo-CH2-, (2-F-fenil) CH2-, (3-F-fenil) CH2- , (4-F-
fenil) CH2-, (2-Cl-fenil)CH2-, (3-Cl-fenil) CH2, (4-C1-fenil)CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2- , (2 , 4-diF-fenil) CH2- , (2,5-diF-fenil)CH2-, (2 , 6-diF-fenil) CH2- , (3,4-diF-fenil)CH2-, (3,5-diF-fenil)CH2-, (2 , 3-diCl-fenil) CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2 , 5-diCl-fenil) CH2- , (2,6-diCl-fenil)CH2-, (3 , 4-diCl-fenil) CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2- , (3-F-'5-Cl-fenil)CH2-, (3-C1-4-F-Íenil) CH2- , (2-MeO-fe?il)CH2-, (3-MeO-fenil) CH2- , (4-MeO-fenil)CH2-, (2-Me-fenil) CH2- , (3-Me-fenil)CH2-, (4-Me-fenil) CH2- , (2-MeS-fenil)CH-, (3-MeS-fenil) CH2- , 4-MeS-fenil)CH2-, (2-CF30-fenil) CH2- , (3-CF30-fenil)CH2-, (4-CF30-fenil) CH2- , (furanilo) CH2-, (tienilo) CH2- , (piridilo) CH2- , (2-Me-piridilo) CH2-, (3-Me-piridilo) CH2-, (4-Me-piridilo) CH-, (1-imidazolilo) CH2-, (oxazolilo) CH2- , (isoxazolilo) CH- , (1-bencimidazolilo) CH2- , (ciclopropilo) CH2- , (ciclobutilo) CH2- , (ciclopentilo) CH2- , (ciciohexilo) CH2- , (morfolino) CH2- , (N-pipridinilo) CH2- , fenilo-CH2CH2- , (fenil) 2CHCH2-, (2-F-fenil) CH2CH2- , (3-F-fenil)CH2CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2- , -(2-Cl-fenil)CH2CH2-, (3 -Cl-fenil) CH2CH2- ,
(4-Cl-fenil)CH2CH2-, (2 , 3-diF-fenil) CH2CH2- , (2,4-diF-fenil)CH2CH2-, (2, 5-diF-fenil) CH2CH2- , (2,6-diF-fenil)CH2CH2-, (3 , 4-diF-fenil) CH2CH2- , (3 , 5-diF-fenil) CH2CH2- , (2, 3-diCl-fenil) CH2CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (2 , 5-diCl-fenil) CH2CH2- , (2,6-diCl-fenil)CH2CH2-, (3 , 4-diCl-fenil) CH2CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2CH2-, (3-F-4-C1-Íenil) CH2CH2- , (3-"F-5'-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl-4-F-fenil) CH2CH2- , (2-MeO-fe?il)CH2CH2-, (3-MeO-fenil) CH2CH2- , (4-MeO-fenil)CH2CH2-, (2-Me-fenil) CH2CH2-, (3-Me-fenil)CH2CH2-, (4-Me-fenil) CH2CH2- , (2-MeS-fenil)CH2CH2-, (3 -MeS-fenil) CH2CH2- , (4-MeS-fenil)CH2CH2-, (2-CF30-fenil) CH2CH2- , (3-CF30-fenil)CH2CH2-, (4-CF30-fenil) CH2CH2- , (furanilo) CH2CH2-, (tienilo) CH2CH2- , (piridilo) CH2CH2- , (2-Me-piridilo)CH2CH2-, (3-Me-piridilo) CH2CH2- , (4-Me-piridilo) CH2CH2-, (imidazolilo) CH2CH2- , (oxazolilo) CH2CH2- , (isoxazolilo) CH2CH2- , (bencimidazolilo) CH2CH2- , (ciclopropilo) CH2CH2- , (ciclobutilo) CH2CH2- , (ciclopentilo) CH2CH2- , (ciciohexilo) CH2CH2-, (morfolino) CHCH2- , o (N-pipridinilo) CH2CH2- ; cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2- , (4-
F-fenil)CH2CH2-, 3-F-fenilo, (3-F-fenil) CH2- , (3-F- fenil) CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F-fenil) CH2- , (2-F- fenil)CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil) CH2- , (4-C1- fenil)CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-Cl-fenil) CH2- , (3-C1- fenil)CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil) CH2- , (4-CH3- fenil)CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3-fenil) CH2- , (3-CH3- fenil)CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3-fenil) CH2-, (4-CF3- feriil) CH2CH2- , ciclopentilo, pirid-2-ilo, pirid-3- ilo, o pifid-4-ilo; y ,13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, - OCH3, o -CF3. [16] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuestos de la formula (If) :
(If) o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es-(CH2)n-R4, -(CH2)?-S-R4, -(CH2)?-0-R4, o -(CH2)!-N(R7b)-R4;
n es 0, 1 ó 2; 1 es 1 ó 2; R4 es C?-C8 alquilo substituido con 0-3 Ra, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 Ra, C2-C8 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4b, C6-C?0 arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R4 ; R 4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16,
CF3, C3-C?0 carbociclo substituido con 0-3 Rb, C6-C10 arilo substituido con 0-3 Rb, y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R4b;
R' 4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02,
NR15R?e, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C haloalquilo,
C?-C4 haloalcoxi y C?-C4 haloalquilo-S-; R ,7bD es H, metilo, o etilo; el anillo C es un carbociclo de 3-8 miembros; en donde el radical carbocíclico está saturado o parcialmente saturado; en donde el radical carbocíclico se substituye con 0- - 3. R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y -N(R20)-; R 21 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02,
CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, 0Rl4a,
C?-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C alquinilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S- ; R 11 se selecciona de H, =0, NR18R19 , CF3 ; C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo,
tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y tetrazolilo; Rlia cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C alquilo, OR14, F, Cl, =0,.NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb;
Rllb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C -C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-; X es un enlace; fenilo substituido con 0-2 R333; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-2 R333; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituidos con 0- 2 R333; R Xb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15RX6, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C -C alquilo, d.- C3 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi ;( Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bC(=0)-, -NRX9bS (=0) 2- ,
o -0C(=0)
Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C-C3 alquenilo substituido con 0-3 R12 ; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; Cg-Co arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de .5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxíge'no, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, d-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi, C?-C4 haloalquilo-S-, Cg-Cio arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12 ; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R 12b
12b R cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, d-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R 14 es H, fenilo, bencilo, d-C6 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, p C3-C6 cicloalquilo; R' 14a es H, fenilo, bencilo, o C?-C alquile- ,15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) -, y (C?-C6 alquilo) - S(=0)2-; R 16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C -C4 alquilo) -C (=0) -, y (d-C4 alquilo) - S(=0)2~; ,18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (C?-Ce alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) -S (=0) 2- ; ,19 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo; y R 20 es H o C?-C4 alquilo.
[17] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (If) en donde : L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -OC(=0)NH-; R3 es -R4, -CH2R4, -CH2CH2R4, -CH2OR4, o -CH2CH2OR4; R4 es C?-C6 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C6 alquenilo .substituido con 0-3 R4 , C-"C6 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C3 carbbciclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 Rb, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; R 4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con
0-3 R' 4b.
Rb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C -C4 haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-6 miembros; en donde el radical carbocíclico de 3-6 miembros está saturado o parcialmente saturado; en donde "el radical carbocíclico de 3-6 miembros se substituye con 0-2 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -0- y -N(R20)-; R 21 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, ?02, CF3, acetilo, SCH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo r -OCF3, y -SCF3; R 11 se selecciona de: H, =0, ?R18R19 , CF3 ; C?-C4 alquilo opcionalmente substituido con 0-1 R ; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C6 carbociclo substituido con.0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros está substituido con
0-3 Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y - t.etrazolilp; Rlla, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cx-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,-X es un enlace; fenilo substituido con 0-1 R333; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-1 R333; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-1
R*3; R Xb se selecciona de H, OH, Cl, F, NR15R1S, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, y -0CF3;
Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R1 a; C2-C3 alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; C6-C?0 arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C?0 carbociclo substituido con 0-4 R1 b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido cpn 0-3 R12b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, C?-C4 haloalquilo-S-, C6-C10 arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que
tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R1 b; R X2b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S (=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S-; R14" es H, fenilo, bencilo, C -C4 alquilo, o C2-C4 alcoxialqúi?o; R 15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo,- R16, cada _ que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) - , etilo-C (=0) - ,- metilo-S (=0)2-, y etilo-S (=0) 2- ; R' 18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R 19 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R20 es H o C?-C4 alquilo.
[18] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (If) , en donde : L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -OC(=0)NH-; R3 es -R4, -CH2R4, -CH2CH2R4, -CH2OR4, o -CH2CH2OR4; R4 es C?-C6 alquilo substituido con 0-3 Ra, C-C6 alquenilo substituido con 0-3 R4a, o C2-"C6 alquinilo substituido con 0-3 R4a; Ra, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C3 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo;
Rb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo ce 3-6 miembros seleccionados de:-
en donde el carbociclo de 3-6 miembros se substituyen con 0-1 R21; R 21 se selecciona de H, OH, Cl, F, CN, CF3/ metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -OCF3; .11 se selecciona de H, =0, NR18R19; C?-C alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rll ; heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros está substituido con 0-3 Rll ; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo,
pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y tetrazolilo; R ,1"1"11"a41, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16,
CF3, o feñil'o substituido con 0-3 Rllb; Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace o -CH2-; X es un enlace, fenilo, C3-C6 cicloalquilo o heterociclo de 5 hasta 6 miembros; es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-; es H; C?-C8 alquilo substituido con 0 -3 R12 ; C2-C6 alquenilo substituido con 0 -3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12 ; Cg-C10 arilo substituido con 0 -4 R12b; C3-C?o carbociclo substituido con 0 -4 R 12b
heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 liasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; ,12a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acétilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, " butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; fenilo substituido con 0-4 R12b; C3-6 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R12b; ,12b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, t C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; ,14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R15, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; y R , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo, R18, cada . que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fénilo, bencilo, y fenetilo; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; y R20 es H, metilo, o etilo. [19] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (If) , en donde : L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; el anillo C se selecciona de:
Rs es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH(CH3)2, -CH2(CH3)2, -CH (CH3) CH2CH3, - CH2CH ( CH3 ) 2 , • — CHC (CH3) 3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CHCH2CF3,
CH(OH)CH2CH(CH3)2, -CH (OH) CH (CH3) 2, -CH (NH2) CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CF2CH2CH (CH3) 2, - CH (NHCH3 ) CH2CH ( CH3 ) 2 , - CH (NHS02CH2CH2CH3 ) CH2CH ( CH3 ) 2 , ciciohexilo-, ciclopentilo-, ciclopropilo-CH2- , ciclobutilo-CH2-, ciclopentilo-CH2-, ciclohexilo-CH2- , ciclopropi lo -CH2CH2- , ciclobutilo-CH2CH - , cíc-lopentilo-CH2CH2-, ciclohexilo-CH (OH) -, ciclohexilo-CH2CH2-, l-NH2-ciclopentilo, fenilo-CH2-, (2-F-fenil)CH2-, (3-F-fenil) CH2- , (4-F-f enil) CH2- , (2-Cl-fenil)CH2-, (3-Cl-fenil)CH2-, (4-Cl-fenil) CH2- , (2,3-diF-fenil)CH2-, (2 , 4-diF-f enil) CH2- , (2, 5-diF-fenil) CH2-, (2 , 6-diF-f enil) CH2-, (3 , 4-diF-f enil) CH2- , (3 , 5-diF-f enil) CH2- , (2,3-diCl-fenil)CH2-, (2 , 4-diCl-f enil) CH2- , (2,5-diCl-fenil)CH2-, (2 , 6-diCl-f enil) CH2- , (3,4-diCl-fenil)CH2-, (3 , 5-diCl-fenil) CH2- , (3-F-4-Cl-fenil) CH2-, (3-F-5-Cl-f enil) CH2-, (3-Cl-4-F-fenil)CH2-, fenilo-CH2CH2- , (2-F-f enil) CH2CH2-, (3-F-f enil) CH2CH2- , (4-F-fenil)CH2CH2-, (2-Cl-fenil) CH2CH2- , (3-Cl-fenil)CH2CH2-, (4-Cl-f enil) CH2CH2- , (2 , 3-diF-f enil) CH2CH2- , (2 , 4-diF-f enil) CH2CH2- , (2, 5-diF-f enil) CH2CH2- , (2 , 6-diF-f enil) CH2CH2- , (3 , 4-diF-f enil) CH2CH2- , (3 , 5-diF-f enil) CH2CH2- , - (2,3-diCl-fenil)CH2CH2-, (2 , 4-diCl-fenil) CH2CH2- ,
(2 , 5 -diCl - fenil ) CH2CH2 - , (2 , 6 -diCl - fenil ) CH2CH2 - , (3,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (3 , 5-diCl-fenil) CH2CH2- , (3-F-4-Cl-fenil)CH2CH2-, (3 -F-5-Cl-f enil) CH2CH2- , 4-piperidinilo-CH2CH - , f enilo-CH2CH2CF2- , f enilo-CH2CH (OH) - , imidazolilo-CH2CH (OH) - , o f enilo -CH2OCH2-; W es un -enlace o -CH2-; X es uñ" enlace;
, - NH-, o -N(CH3) -, Z es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, alilo, fenilo, 2-F- fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-C1- fenilo, 4-Cl-fenilo, 2, 3-diF-fenilo, 2 , 4-diF-fenilo, 2,5-diF-fenilo, 2 , 6-diF-fenilo, 3, 4-diF-fenilo, 3,5- diF-fenilo, 2 , 3-diCl-fenilo, 2 , 4-diCl-fenilo, 2,5- diCl-fenilo, 2 , 6-diCl-fenilo, 3 , 4-diCl-fenilo, 3,5- diCl-fenilo, 3-F-4-d-fenilo, 3-F-5-Cl-fenilo, 3-C1-4- F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo,
3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopentilo, ciciohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenilo-CH2-, (2-F-fenil) CH2- , O-F-fenil) CH2- , 4-"F-fenil)CH2-, (2-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl-fenil) CH2, 4-Cl-feníl) CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2-, 2, 4-diF-fenil) CH2-, (2, 5-diF-fenil) CH2-, 2, 6-diF-fenil) CH2-, (3, 4-diF-fenil) CH2-, 3,5-diF-fenil)CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2-, 2,4-diCl-fenil)CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2- , 2, 6-diCl-fenil)CH2-, (3 , 4-diCl-fenil) CH2- , 3,5-diCl-fenil)CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2-, 3-F-5-Cl-fenil)CH2-, (3-Cl-4-F-fenil) CH2- , 2-MeO-fenil)CH2-, (3-MeO-fenil) CH2- , 4-MeO-fenil)CH2-, (2 -Me-fenil) CH2-, 3-Me-fenil)CH2-, (4-Me-fenil) CH2- , 2-MeS-fenil)CH2-, (3-MeS-fenil) CH2- , 4-MeS-fenil)CH2-, (2-CF30-fenil) CH2- , 3-CF30-fenil)CH2-, (4-CF30-fenil) CH2- , furanilo) CH2-, (tienilo) CH2-, (piridilo) CH2-, 2-Me-piridilo) CH2-, (3-Me-piridilo) CH2- , 4-Me-piridilo) CH2- , (1-imidazolilo) CH2- ,
(oxazolilo) CH2- , (isoxazolilo) CH2- , (1-bencimidazolilo) CH2- , (ciclopropilo) CH2- , (ciclobutilo) CH2- , (ciclopentilo) CH2- , (ciciohexilo) CH2- , (morfolino) CH2- , (N-pipridinilo) CH2- , f enilo-CH2CH2- , (fenil) 2CHCH2-, (2-F-f enil) CH2CH2- , (3-F-f enil) CH2CH2-, (4-F-f enil) CH2CH2- , (2-"Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl-f enil) CH2CH2- , (4-Cl-feni"l)CH2CH2-, (2 , 3-diF-f enil) CH2CH2- , (2, 4-diF-f enil) CH2CH2-, (2, 5-diF-f enil) CH2CH2- , (2 , 6-diF-f enil) CH2CH2- , (3 , 4-diF-f enil) CH2CH2- , (3, 5-diF-f enil) CH2CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2CH2-, (2,6-diCl-fenil)CH2CH2-, (3 , 4-diCl-f enil) CH2CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2CH2-, (3-F-5-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl-4-F-fenil) CH2CH2- , (2-Me0-fenil)CH2CH2-, (3-MeO-f enil) CH2CH2- , (4-MeO-fenil)CH2CH2-, (2-Me-fenil) CH2CH2- , (3 -Me-f enil) CH2CH2- , (4-Me-f enil) CH2CH2- , (2-MeS-fenil)CH2CH2-, (3-MeS-f enil) CH2CH2- , (4-MeS-fenil)CH2CH2-, (2-CF30-fenil) CH2CH2- , (3-CF30-fenil)CH2CH2-, (4-CF30-fenil)CH2CH2-, ( furanilo) CH2CH2-, (tienilo) CH2CH2- , (piridil) CH2CH2- , (2-Me-piridilo)CH2CH2-, (3-Me-piridilo) CH2CH2- , (4-Me-piridilo)CH2CH2-, (imidazolilo) CH2CH2- ,
(oxazolilo) CH2CH2- , (isoxazolilo) CH2CH2- , (bencimidazolilo) CH2CH2- , (ciclopropilo) CH2CH2- , (ciclobutilo) CH2CH2- , (ciclopentilo) CH2CH2- , (ciciohexilo) CH2CH2- , (morfolino) CH2CH2- , o (N-pipridinilo) CH2CH2-; y R 11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bericilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2- , (4-F- fenil)CH2C'H2-, 3-F-fenilo, (3-F-fenil) CH2- , (3-F- fenil)CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F-fenil) CH2- , (2-F- fenil)CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil) CH2- , (4-C1- fenil)CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl- fenil)CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil) CH2- , (4-CH3- fenil)CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3-fenil) CH2- , (3-CH3- fenil) CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3-fenil) CH2- , (4-CF3- fenil) CH2CH2-, ciclopentilo, pirid-2-ilo, pirid-3- ilo, o pirid-4-ilo. [20] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: { [N- (3 -metilbutil) carbamoil] ciclopentil} -N- (5-metil-6- oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carboxamida; { [N- (3 -metilbutil) carbamoil] ciclopentil} -N- (1-metil-2 -oxo- 5-fenil ( (S) -3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- - il) ) carboxamida;
[ (N-butilocarbamoil) ciclopentil] -N- (l-metil-2-oxo-5- fenil ( (S) -3H-benzo[f] l,4-diazepin-3-il) ) carboxamida; 2- (3, 5-difluorofenil) -N- { [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) - 3H-benzo [f] 1, -diazepin-3- il) ) carbamoil] ciclohexilo}acetamida; 2- (3, 5-difluorofenil) -N- { [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) - 3H-berjzo [f] 1, 4-diazepin-3- il)") carbamoil] ciclopentilo}acetamida; 2- (3,5-difluorófenil) -N- { [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) - 3H-benzo[f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carbamoil] ciclopropil}acetamida; 3-ciclopentilo-N-{ [N- (l-metilo-2-oxo-5-fenilo ( (S) -3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carbamoil] ciclohexilo}propanamida; 2- (3, 5-difluorofenil) -N-{4- [N- (l-metilo-2-oxo-5-fenil ( (S) - 3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carbamoil] (4- piperidil) }acetamida; fenil 4- [2- (3, 5-difluorofenil) acetiloamino] -4- [N- (1-metil- 2-oxo-5-fenil ( (S) -3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carbamoil] piperidincarboxilato; 4-metil-N- { [N- (5-metil-6-oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil}pentanamida; N-{l-metilo-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H- -benzo [f] 1, 4-diazepin-3-
íl) } { [ (fenilometoxi) carbonilamino] ciclopentil} carboxamida; (2S) -N-{ [N- (l-{ [3- (4-fluorofenoxi) fenil] metil} -2- oxoazaperhidroepin-3-il) carbamoil] ciclopropil} -2- hidroxi-4-metiIpentanamida; (2S)-N-{ [N- (l-{ [3- (4-fluorofenoxi)fenil]metil}-2- oxoazaperhidroepin-3-il) carbamoil] ciclopentil} -2- hidroxi-3 -metilbutanamida; 2, 2-difluoro-N-" [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] l,4-diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] -4-fenilobutanamida; N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) }carbamoil) ciclopentil] -3- (4-piperidil)propanamida; (2S) -2-hidroxi-4-metil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trif1-uorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] pentanamida; 3-ciclopropil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] propanamida; (2R) -2-hidroxi-3-imidazol-2-il-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] l,4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] propanamida;
-etoxi-N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] acetamida; -ciclopentil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometilo) fenil] (3H-benzo [f] l,4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] propanamida; (2S) -2-hidroxi-3-metil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (t if?uorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] butanamida; (2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-N- [ (N- {l-metilo-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] acetamida; (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] acetamida; (2S) -2-amino-4-metil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil]pentanamida; [ (ciclohexilcarbonilamino) ciclopentil] -N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carboxamida; { [N- (3 -metilbutil) carbamoil] ciclopentil} -N- {l-metil-2-oxo- 5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin- 3-il) }carboxamida;
-metil-N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] pentanamida; 2S) -2-hidroxi-4-metil-N- [ (N- {1-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] pentanamida; -metoxi-N- [ (N- {l-metilo-2-oxo-5- [4- (t ifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] l,4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil]propanamida; 2S) -2-hidroxi-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] l,4-diazepin-3- il) Jcarbamoil) ciclopentil] -3-fenilpropanamida; - [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) }carbamoil) ciclopentil] -2- (fenilmetoxi) acetamida; 2S) -2-hidroxi-3-metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carbamoil] ciclopentil}butanamida; 2S) -2-hidroxi-4-metilo-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil}pentanamida,• -ciclopentil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- íl) ) carbamoil] ciclopentil)propanamida;
(2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil }acetamida; 3 -ciclopropil-N- { [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil}propanamida; N-{ [N- (l-butil-5-ciclopentilo-2-oxo(3H-benzo[f]l,4- diázepin-3-il) ) carbamoil] ciclopentil} -4- metilpentánamida; N-{ [N- (5-ciclopentilo-1-metil-2 -oxo (3H-benzo [f] 1,4- diazepin-3-il) ) carbamoil] ciclopentil } -4 - metilpentanamida; (2S) -2-hidroxi-3-metil-N- ({N- [2-oxo-l-bencil (3H,4H,5H- benzo [f] azaperhidroepin-3- il) ] carbamoil} ciclopentil) butanamida; (2S) -4-metil-N-{ [N- (5-metil-6-?xo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- íl) ) carbamoil]ciclopentil}-2- [ (propilosulfonil) amino] pentanamida; (2S) -2-amino-4-metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil}pentanamida; 2,2-difluoro-4-metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- ' ' il) ) carbamoil] ciclopentil}pentanamida;
4-metil-N- { [N- (6-oxo (5H, 7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentilJpentanamida; N- ({N- [5- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -6-oxo(7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ] carbamoil}ciclopentil) -4-metilpentanamida; 4-metil-N- [(N-{6-oxo-5- [ (3-fenoxifenil) metil] (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il)"}carbamoil) ciclopentil] pentanamida; N- { [N- (5-butil-'6-oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil} -4-metilpentanamída; 4-metil-N- ({N- [6-oxo-5-bencil (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ] carbamoil}ciclopentil)pentanamida; N- ({N- [5- (tert-butil) -l-metil-2-oxo (3H-benzo [f] 1, 4- diazepin-3-il) ] carbamoil}ciclopentilo) -4- metiIpentanamida; N- ({N- [5- (tert-butil) -l-butil-2-oxo (3H-benzo [f] 1,4- diazepin-3-il) ] carbamoil}ciclopentil) -4- metiIpentanamida; y N- ({N- [5-butil-2-oxo-l- (2-piridilmetil) (3H-benzo [f] 1, 4- diazepin-3-il) ] carbamoilJciclopentil) -4- metiIpentanamida.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de padecimientos neuroldgicos asociados con la producción de ß-amiloide, que comprende administrar a un huésped que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) :
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entenderá que cualesquiera de todas las modalidades de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualesquiera de otras modalidades para describir modalidades aún más preferidas adicionales de la presente invención. En una segunda modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. En una tercera modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de padecimientos neuro'lógicos asociados con la producción de ß-amiloide,
que comprende administrar a un huésped que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . En una modalidad preferida, el padecimiento neurológico asociado con la producción de ß-amiloide es la enfermedad de Alzheimer. En - una cuarta modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la ?-secretasa para el tratamiento de un padecimiento fisiológico asociado con la inhibición de la actividad de la ?-secretasa, que comprende administrar a un huésped que necesite de tal inhibición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , que inhibe la actividad de la ?-secretasa. De esta manera, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la ?-secretasa, que comprende administrar a un huésped que necesite de tal inhibición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) que inhibe la actividad de la ?-secretasa. En una modalidad preferida, el padecimiento fisiológico asociado con la inhibición de la actividad de la ?-secretasa es la enfermedad de Alzheimer.
En una quinta modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para usarse en la terapia. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para usarse en la terapia de la enfermedad de Alzheimer. En -una sexta modalidad, la presente invención se proporciona para el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la manufactura de un medicamento, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se entenderá que cualesquiera de todas las modalidades de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualesquiera de otras modalidades para describir modalidades aún más preferidas adicionales de la presente invención. DEFINICIONES Como se usa en la presente, el término "Aß" significa la proteína designada Aß, péptido ß-amiloide, y algunas veces ß/A4, en la técnica. Aß es una proteína de aproximadamente 4.2 kilodaltones (kD) de alrededor de 39 hasta 43 aminoácidos, encontrada en placas amiloidés, las paredes de las arteriolas meningeales y parenzimales, arterias pequeñas, capilares, y algunas veces, venas. El aislado y los datos de secuencia para los primeros 28
aminoácidos se describe en la patente E.U.A. No. 4,666,829. La secuencia de 43 aminoácidos es: 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe 21 - . Ala Glu" Ásp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 lie lie Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 lie Ala Thr El término "APP", como se usa en la presente, se refiere a la proteína conocida en la técnica como proteína precursora ß amiloide. Esta proteína es la precursora para la Aß y a través de la actividad de las enzimas "secretasa", como se usa en la presente, se procesa en Aß. Diferentes enzimas secretasa, conocidas en la técnica, se han designado como ß secretasa, generando la terminación N de Aß, la secretasa desdoblándose alrededor de 16/17 péptidos enlazados en la Aß, y "? secretasa", como se usa en la presente, generando fragmentos Aß C-terminales finalizando en la posición 38, 39, 40, 42, y 43, o generando precursores extendidos de la terminal C que posteriormente se truncan a los polipéptidos anteriores.
Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención contienen un átomo asimétricamente substituido y pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica el preparar fórmulas Ópticamente activas, tales como por resolución de fórmulas racémicas _o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, similares, también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención, se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros, o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales, diaestereoméricas, racémicas y todas las fórmulas isoméricas geométricas de una estructura, se pretenden, salvo que la forma estereoquímica o isomérica específica sea específicamente indicada. El término "substituido", como se usa en la presente, significa que cualesquiera de uno o más hidrógenos, en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Cuando el substituyente es ceto
(esto es, =0) , entonces 2 hidrógenos en el átomo se reemplazan. Cuando cualguier variable (por ejemplo, R5b) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, esta definición cada que se presenta es independiente de su definición cada que se presenta- otra vez. De esta manera, por ejemplo, si un grupo se muestra para estar substituido con 0-2 R5b, entonces el grupo puede substituirse opcionalmente con hasta dos grupos R5b y R5 cada que se presenta se selecciona independientemente de la definición de R5b. También, las combinaciones de substituyentes y/o variables se permiten solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables . Cuando un enlace a un substituyente se muestra para cruzar un enlace que conecta a dos átomos en un anillo, entonces tal substituyente puede enlazarse a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente se enlista sin indicar el átomo por el cual tal substituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede enlazarse por medio de cualquier átomo en tal substituyente. Las combinaciones de substituyentes y/o variables se permiten solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables .
Como se usa en la presente, "alquilo" o "alquileno" se pretende para incluir grupos de hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tienen el número específico de átomos de carbono; por ejemplo, "C-Ce alquilo" significa que alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, "i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El grupo "alquilo" preferido, salvo que se especifique lo contrario es "C?-C4 alquilo". Adicionalmente, salvo que se especifique lo contrario, "propilo" significa n-propilo, o i-propilo, "butilo" significa n-butilo, i-butilo, sec-butilo, o t-butilo. Como se usa en la presente, "alquenilo" o "alquenileno" se pretende incluir cadenas de hidrocarburo ya sea de configuración recta o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono no saturados que pueden presentarse en cualquier punto estable de la cadena. Los ejemplos de nC2-Ce alquenilo" incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2 -propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3 -metil-2 -butenilo, 2-petenilo, 3-pentenilo, hexenilo, y similares. Como se usa en la presente, "alquinilo" o "alquinileno" se pretende que incluya cadenas de hidrocarburo ya sea de configuración recta o ramificada y
uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden presentarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo, 1-propinilo, 2 -propinilo, 1-butinilo, 2 -butinilo, 3 -butinilo, y similares. "Alcoxi" o "alquiloxi" representan un grupo alquilo como se define arriba, con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de una conexión de oxígeno. Los ejemplos" de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi. Similarmente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de una conexión de azufre. "Halo o "halógeno" como se usa en la presente se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Salvo que se especifique de otra manera, el halo preferido es flúor y cloro. "Contraion" se usa para representar una especie negativamente cargada, pequeña, tal como cloro, bromo, hidróxido, acetato, sulfato, y similares. "Haloalquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarburo-alifático saturados de cadena ramificada y recta, que tienen el número especifico de átomos de carbono, substituidos con uno o más de halógeno (por
ejemplo -CvFw donde V=l hasta 3 y w=l hasta (2v+l) . Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2 , 2, 2-trifluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo. "Haloalcoxi" se pretende que signifique un grupo haloalquilo como se define arriba con el número de átomos de carbono enlazados a través de una conexión de oxígeno, por ejemplo, trifluorometoxi", pentafluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, y similares. "Halotioalcoxi" se pretende que signifique un grupo haloalquilo como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de una conexión de azufre . "Cicloalquilo" se pretende que incluya grupos de anillo saturado, que tienen el número específico de átomos de carbono * Por ejemplo, "C3-C6 cicloalquilo" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. Como se usa en la presente, "carbociclo" se pretende que signifique cualquier monocíclico o bicíclico de 3hasta 7 miembros estable, o bicíclico o tricíclico de 7 hasta 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado parcialmente insaturado, o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo,
[3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0]biciclodacano, (decalina), [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo, (tetralina) . Los "carbociclos" preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. Como se usa en .la presente, el término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" se pretende que signifique un monocíclico o ¿icíclico estable de 5 hasta 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 hasta 14 miembros, que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado
(aromático) , y que consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo en que consiste de N, 0 y S, e incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualesquiera de los anillos heterocíclicos arriba definidos se fusiona al anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente. El anillo heterocíclico puede enlazarse a su grupo pendiente en cualguier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos. en la presente pueden sustituirse en el átomo de carbono o en el átomo de nitrógeno, si el compuesto resultante es estable. Si se nota específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente cuaternizarse. Se prefiere que cuando en
número total de átomos S y O en el heterociclo exceda a 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno del otro. Se prefiere que el número total de átomos S y O en el heterociclo no sea más de 1. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, ÍH-indazol, 2-pirrolidonil, 2H, 6H-1,5,2 -ditiazin-il,. 2H-pirronil, 3H-indolil, 4-piperidonil , 4aH-carbazo?, 4H-quilonizinil, 6H-1, 2, 5-tiadiazinil, acridinil, a"zocinil, benzimidazonil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil, benzimidazalonil, carbazolil, _ 4Ah-carbazolil, b-carbolinil, cromanil, cromenil, cinnolinil, decahidroquinolinil, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofuran, furanil, furazanil, - imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindazolil, isoindolinil, isoindolil, isoquinolinil, isotiazolil, isoxazolil, morfolinil, naftridinil, octahidroisoquinolinil, oxadiazolil, 1, 2 , 3-oxadiazolil, 1, 2 , 4-oxadiazolil, _ 1, 2 , 5-oxadiazolil, 1, 3 , 4-oxadiazolil, oxazolidinil, oxazolil, oxazolidinilperimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenarsazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxatiinil, fenoxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil,
pteridinil, piperidonil, 4-piperidonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooxazole, piridoimidazole, piridotiazole, piridinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, 4H-quinolizinil, quinoxalinil, quinuclidinil, carbolin-il, tetrahidrofuranil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinolinil, 6H-1, 2, 5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1 , 2 , 4-tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiatrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooxazolil, tienoimidazolil, tiopenil, triazinil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2 , 4-triazolil, 1, 2 , 5-triazolil, 1,3,4-triazolil, xantenil . Los heterocíclicos de 5 hasta 10 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, tiazolil, pirrolil, piperazinil, piperidinil, pirazolil, imidazolil, oxasolil, isoxazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, indolil, bencimidazolil, ÍH. indazolil, oxazolidinil, isoxazolidinil, benzotriazolil,bencisoxazolil, oxindolil, benzoxazolinil, quinolinil, e isoquinolinil. Los heterociclos de ,5 a 6 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, tiazolil, piperazinil, piperidinil, pirazolil, imidazolil, oxazslil, isoxazolil, tetrazolil; los heterociclos de 5
hasta 6 miembros más preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, tiazolil, piperazinil, piperidinil, pirazolil, imidazolil y tetrazolil . También se incluyen compuestos de anillo fusionado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores. Como s.e usa en la presente, el término "arilo", "C6-C10 aril?" o residuo aromático, se pretende que signifique un radical aromático que contiene el número específico de átomos de carbono; por ejemplo fenilo piridinilo o naftilo. El "arilo" preferido es fenilo. Salvo que se especifique de otra manera, "arilo" puede estar sustituido o no sustituido con 0 hasta 3 grupos seleccionados de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, amino, hidroxi, Cl, F, Br, I, CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -N(CH3)H, CN, N02, 0CF3, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, hasta C?-C4 haloalquilo. La frase "carbonos de lactama adicionales" , como se usa en la presente, se pretende que signifique el número de átomos de carbono opcionales en el anillo de lactama de fórmula (I) . La fórmula (I") :
(I*)
representa el anillo B lactama de la fórmula (I) . Los carbonos de lactama adicionales son carbonos en el anillo B de lactama diferentes a los carbonos numerados 2 y 3 en la estructura de la fórmula. Los carbonos de lactama adicionales pueden reemplazarse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo B lactama. contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 hasta 7 carbonos" opcionales, en donde un carbono opcional puede reemplazarse pcionalmente por un heteroátomo, de tal manera que el total de miembros del anillo B lactama, que incluye los átomos numerados 1, 2 y 3 en la estructura, no exceda a 10. Se prefiere que el número total de átomos del anillo B lactama sea 6, 7 u 8; es más preferido que el número total de átomos del anillo B lactama sea 7. Se entenderá además que el anillo B lactama puede estar opcionalmente insaturado o parcialmente insaturado (esto es, dos átomos adyacentes en el anillo forman un enlace doble) en donde la estructura del anillo B lactama puede contener uno, dos o tres enlaces dobles. Los ejemplos de B lactama incluyen:
Bl B2 B3 B4
B5 B6 B8
B9 BIO Bll
B15 B16
pero no se pretende que limiten la invención. Los ejemplos preferidos de anillo B lactama son Bl, B2, B5, B6, B8, B9, B13, y B16; los ejemplos más preferidos de anillo B lactama son Bl, B6, B8, B9 y B13. Los ejemplos preferidos
de substituyente R10 o R11 en la lactama B son metilo, etilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, (4-fluorofenil) metilo, (4-clorofenil) metilo, (4-trifluorometilfenil) metilo, y 2-, 3-, y 4 -piridinilo . Los ejemplos preferidos de R13 en la lactama B son F, Cl, OH, metilo, etilo, metoxi, y trifluorometilo . Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Un enantiómero de un compuesto de la fórmula (I) puede exhibir una actividad biológica superior sobre el enantiómero opuesto. Por ejemplo, el carbono 3 del anillo B lactama de la fórmula (I") puede existir ya sea en una 'configuración R o S. De esta manera, una configuración R o S en el carbono 3 en la fórmula (I") se considera parte de la invención. Un ejemplo de tal configuración incluy
pero no se pretende que se limite a este ejemplo de anillo B. Cuando se requiere, la separación del material racémico puede realizarse por métodos conocidos en la técnica. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que son, dentro déla alcance del juicio médico sonado, apropiados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin uña toxicidad excesiva, irritación, repuesta alérgica, u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor se modifica al hacer las sales acidas o base de las mismas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de t amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo,
•de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico-, toluensulfónico, metansulfónico, etandisuifónico, oxálico, isetiónico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse del compuesto precursor que contiene un radical básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse al hacer reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base apropiada o ácido en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales apropiadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, i7th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 141,8, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. "Profármacos" se pretende que incluyan cualesquiera de los portadores covalentemente enlazados que liberan el
fármaco precursor activo de conformidad con la fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos del compuesto de la fórmula (I) se preparan al modificar los grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal manera que las modificaciones se desdoblan, ya sea por manipulación continua o in vivo, al compuesto precursor. Los profármacos incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo se" enlaza a cualquier grupo que, cuando el profármaco o compuesto de la fórmula (I) se administra a un sujeto mamífero, se desdobla para formar un compuesto hidroxilo libre, amino libre o grupo sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formato y derivados de benzoato de alcohol y grupos amina funcionales en los compuestos de la fórmula (I), y similares. "Compuesto estable" y "estructura estable" son un medio para indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislado hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz. SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en una variedad de formas bien conocidas por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los
compuestos de la presente invención pueden sintetizarse con el uso de métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de estas como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos a_ continuación. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan por ello en su totalidad en la presente para referencia. Los compuestos novedosos para esta invención pueden prepararse con el uso de las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y los cuales son apropiados para las transformaciones que se efectúan. También, en la descripción- de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de trabajo, se eligen para hacer las condiciones estándar para tal reacción, que se reconocerán fácilmente por un experto en la técnica. Se entenderá por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula sería compatible con los
reactivos y reacciones propuestas . Tales restricciones a los substituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción, serán rápidamente aparentes para alguien experto en la técnica, y deberán usarse entonces métodos alternativos. En un método preferido de síntesis, como en los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse a partir del ácido carboxílico 1 y la amina 2 usando" síntesis de enlaces de amida conocidas en el arte, que incluyen métodos usados en la síntesis de péptido, tales como HATU, TBTU, BOP EDC, CDI, y acoplamientos mediados por DCC, como se ilustran en el esquema de reacción 1. Dependiendo de la estructura del producto final, se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los grupos protectores o precursores de funcionalidad convertible para los grupos deseados pueden ser deseables . Los grupos protectores y su uso en la síntesis se describe en Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (Wiley 1991) . Esquema de Reacción 1
2
Adicionalmente, la síntesis de una malonamida representativa y una acetamida representativa de la fórmula (I) se ilustran en el Esquema de Reacción 2 y Esquema de Reacción 3, respectivamente. Como será fácilmente aparentemente para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, el procedimiento sintético ilustrado .en el Esquema de Reacción 2 y 3, y las condiciones de reacción descritas a continuación, pueden modificarse al seleccionar los materiales de partida apropiados y reactivos para permitir la preparación de otros compuestos de la presente invención. Esquema de Reacción 2
4 Esquema de Reacción 3
Los métodos para la síntesis de las lactamas útiles como intermediarios en la síntesis de los compuestos de la presente invención, que incluyen amino bisbenzodiazepina 5 y amino benzodiazepina 8, se conocen en la técnica y se
describen en una variedad de referencias que incluyen las publicaciones PCT número WO 98/28268,WO 99/66934, y WO 00/07995, que se incorporan por lo tanto para referencia. Las referencias adicionales incluyen Bock, et . Al., J. Org. Chem., 1987, 52,3232-3239; Sherrill et . al., J. Org. Chem., 1995, 60,730-734; Walsh, D. A., Synthesis, September 1980, p. 677; and Brown, at . al., Tetrahedron Letters, 1971, 8/ 667-670. Los intermediarios de ácido carboxílico cíclico, tales como 4, son útiles para la síntesis de la actual invención, y pueden sintetizarse por una variedad de formas bien conocidas en las técnica. Una de las síntesis preferidas de los compuestos de esta invención se muestra en el esquema de reacción 4. Típicamente, se emplea una ruta convergente, que une el ácido 11 y la amina juntos para proporcionar el intermediario principal 12 con el uso de procedimientos formadores de enlace estándar
(Synthesis 1989, 37-38) . El ácido carboxílico deseado 4 puede prepararse a partir del éster de malonato conocido 10 (por ejemplo Chung, S.K. Korean J. Med. Chem. 1995, 5, 94-111) por medio de un protocolo de tres etapas como se muestra en el esquema de reacción 4.
Esquema de Reacción 4
4
Una de las síntesis preferidas de los aminoácidos cíclicos, tales como 7 que son útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I) , se resume en el esquema de reacción 5. Como se ilustra para la síntesis del ácido carboxílico 7, el intermediario de éster deseado 18 se prepara por la reacción de acoplamiento inicial del ácido 14 y la amina 13 bajo condiciones estándar usando EDC y HOBt. Tanto los ácidos y las aminas empleadas como materiales de partida en esta invención, están ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse con materiales comercialmente disponibles, usando procedimientos convencionales y reactivos. Como será aparente para aquellos de experiencia ordinaria , en la técnica, el procedimiento sintético ilustrado en el Esquema de Reacción 5 y las condiciones de reacción descritas, permitirán la preparación de muchos otros
análogos de 7 al seleccionar los materiales de partida y reactivos apropiados. Esquema de Reacción 5
Los métodos para la síntesis de las lactamas útiles como intermediarios en la síntesis de los compuestos de la presente invención, se conocen en la técnica y se describen en la variedad de referencias, que incluyen las publicaciones PCT número WO 98/28268, WO 99/66934, WO 00/07995, que se incorporan por lo tanto para referencia. Las referencias adicionales incluyen Bock, et . al., J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239; Sherrill et . al., J. Org. Chem., 1995, 60,730-734; Walsh, D. A., Synthesis, September 1980, p. 677; and Brown, at . al., Tetrahedron Letters, 1971, 8, 667-670. Una de las síntesis preferidas de los intermediarios de lactama, tales como 23, se resumen en esquema de reacción 6.
Esquema de Reacción 6
a) Preparación del 21 A" una suspensión del 19 (30. Og, 155 mmol) en Et20 (300 mL) bajo Ñ2 "a -70°C se le agregó t-BuLi (205 mL, 1.7 M en pentano) y se agitó durante 4 horas entre -20°C y -10°C. La reacción se enfrió hasta -70°C y se transfirió por medio de una cánula a un fondo redondo que contiene el 20 (23.0 mL, 186 mmol) en Et20 (150 mL) a bajo N2 a -70°C. La reacción se agitó mientras se entibiaba hasta temperatura ambiente durante 14 horas y se apagó con ácido cítrico al- 20%. Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03, saturada, salmuera, se seco sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en EtOH-HCl (200mL) y se agitó durante la noche. El solvente se removió in vacuo a 70°C y el aceite resultante se trituró con Et20. El sólido resultante se filtró y se lavó con Et20 • para proporcionar el 21 HCl (23.9 g,64%) como un sólido naranja: XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, 1 H) , 7.66 (t,
1 H) , 7.56 (t, 1 H) , 7.51 (d, 1 H) , 1.41 (s, 9 H) ; ESI EM m/z= 178 [C??H?5NO+H]+. El sólido naranja se disolvió en NaOH ÍN y EtOAC, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el 21 (21 g, 99%) como un aceite amarillo-: XH RMN (50Q MHz, CD3OD) d 7.70 (d, 1 H) , 1 .16 (t, 1 H) , 6.78 (d,l H) , 6.59 (t,l H) , 1.38 (s, 9 H) . b) Preparación del ejemplo 23 A una solución del 22 (5.5 g, 17.0 mmol) en THF (50 mL) a 0°C se le agregó cloruro de oxalino (147 mL, 17.0 mmol) y DMF (0.2 mL) y se agitó durante 1.25 horas. Una solución del 21 (3.3 g, 15.4 mmol) y N-metilmorfolina (4.7 mL, 42.4 mmol) en THF (20 mL) , se agregó a la reacción gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . La reacción se filtró y se agregó MeOH (100 mL) y NHOH (50 mL) al filtrado y la reacción se selló. Después de 45 minutos, la reacción se concentró hasta la mitad de su volumen y se agregó gota a gota a una solución enfriada (15°C) de acetato de amonio (5.75 g) en ácido acético (120 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se disolvió en Et20 (100 mL) , se hizo básica con NaOH 6 N, y se enfrió en hielo mientras se agitaba durante 1 hora. El sólido resultante se filtró, se lavó con H20 y Et20, y se secó en un horno
al vacío a 30°C para proporcionar el 23 (3.5 g, 63%) como un sólido blanco: H RMN (500MHz, CD3OD) d 7.78-7.16 (m, 10H) , 5.12 (s, 2 H) , 1.27 (s, 9H) . Las abreviaciones usadas en la descripción de la química y en los ejemplos que siguen son: Ac acetilo o acetato aq ' acuoso Bn bencilo Boc t-butiloxicarbonilo Cbz benciloxicarbonilo DIEA N,N'-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME etilen glicol dimetil éter DMF N,N' -dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido o sulfóxido de metilo EDC*HC1 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodimida
HOBT 1-hidroxibenzotriazol CLAR cromatografía líquida de alta resolución LiHMDS hexametildisilazida de litio MeCN acetonitrilo EM espectometría de masa Satd saturado o no saturado ta o TA temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
CCD cromatografía de capa delgada EJEMPLOS Los ejemplos proporcionados se pretenden que asistan en el entendimiento adicional de la invención. Los materiales particulares empleados, especies y condiciones, se pretende que ilustren adicionalmente la invención y no que limiten, el alcance razonable de la misma. Los" compuestos de la presente invención se purifican generalmente por" CLAR usando condiciones conocidas por alguien experto en la técnica. Sin embargo, salvo que se indique de otra manera, las siguientes condiciones generalmente son aplicables. CLAR Condición A: CLAR de fase inversa puede llevarse a cabo con el uso de una columna Vidac C-18 con un gradiente de elusión del 10% hasta el 100% de solución amortiguadora B en solución amortiguadora A (solución amortiguadora A: agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%, solución amortiguadora B: 10% de agua, 90% de acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%). Alternativamente: CLAR Condición B: CLAR de fase inversa puede llevarse a cabo con el uso de una columna Vida.c C-18 con un gradiente de elusión del 10% hasta el 90% de acetonitrilo en agua.
Ejemplo 1 { [N- (3 -metilbutil) carbamoil] ciclopentil} -N- (5-metil- oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carboxamida.
(a) Metil 1- [N- (3 -metilbutil) carbamoil] ciclopentanocarboxilato Al ácido 1- (metoxicarbonil) ciclopentanocarboxílico (630 mg, 3.7 mmol) en CH2C12/DMF (5:1, 37 mL) a 0°C se le agregó HOBT (730 mg, 4.8 mmol) y EDC (920 mg, 4.8 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, después se agregó 3-metilbutilamina (640 mg, 7.4 mmol) y la agitación continuó durante 1 h. La solución se vació en agua y las capas se separaron. • La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y los extractos combinados se lavaron con agua, HCl 1N, NaHC03 saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró hasta un sólido vidrioso (800 mg, 90%) . EM [M + H]+ 243. (b) Ácido metil 1- [N- (3-metilbutil) carbamoil] ciclopentanocarboxílico A una solución de metil l-[N-(3-metilbutil) carbamoil] ciclopentanocarboxilato (820 mg, 3.4 mmol) en 25 mL de THF enfriado hasta 0°C, se le agregó
gota a gota una solución de monohidrato de hidróxido de litio (260 mg, 6.12 mmol) en 5.0 L de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. se removió el THF bajo presión reducida para dar un aceite amarillo el cual se diluyó con 10 mL de HCl ÍN. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (8 x 15 mL) , y los extractos se combinaron, se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron para proporcionar 700mg (90%) de ácido metil l-[N-(3-metilbutil) carbYmoil] -ciclopentanocarboxílico como un sólido blanco. EM [M + H]+ 228. (c) { [N- (3-metilbutil) carbamoil] ciclopentil} -N- (5-metil-6-oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carboxamida Al ácido 1- [N- (3-metilbutil) carbamoil] ciclopentano carboxílico (38 mg, 0.16 mmol) en CH2C1 /DMF (5:1, 15 mL) a 0°C se agregó HOBT (28 mg, 0.18 mmol) y EDC (34 mg, 0.18 mmol) . La -mezcla se agitó durante 10 min, después se agregó 7-amino-5-metil-7H-dibenzoazaperhidroepin-6-ona (40 mg, 0.16 mmol) (obtenida como el primer pico de elución de una mezcla racémica en una columna QUIRALCEL OD con 20% de iPrOH/Hexano con dietilamina) y la agitación continuó por 1 h. La solución se vació en agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y los extractos combinados se lavaron con agua, HCl ÍN, NaHC03 saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró hasta un sólido vidrioso (67 mg,
94%) . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.20-7.80 (m, 9H) , 6.25 (m, ÍH) , 5.25 (d, ÍH) , 3.38 (s, 3H) , 3.27 (m, ÍH) , 2.58-2.05 (m, 5H) , 1.80-1.25 (m, 8H) , 0.95, (m, 6H) . EM [M + H] + 448. Ejemplo 2 { [N- (3 -Metilbutil) carbamoil] ciclopentil} -N- (1-metil-2 -oxo- 5-fenil ( (S) -3H-benzo[f] l,4-diazepin-3-il) ) carboxamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un sólido. EM [M + H] + 475. Ejemplo 3 [ (N-Butilcarbamoil) ciclopentil] -N- (l-metil-2-oxo-5- fenil ( (S) -3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carboxamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un sólido. EM [M + H] + 461. Ejemplo 4 2- (3, 5-Difluorofenil) -N- { [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) -3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carbamoil] ciclohexil} -acetamida
(a) { [ (tert-butoxi) carbonilamino] ciclohexil}-N- (1-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) -3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carboxamida
Diisopropiletilamina (2.5 mL, 15.0 mmol) y HATU (2.85 g, 7.5 mmol) se agregaron a una solución de ácido 1- [ (tert-butoxi) carbonilamino] ciclohexanocarboxílico (1.75 g, 7.2 mmol) en CH2C12 (10 mL) a 0°C y se agitó por 10 min. Se agregó después (S) -3-amino-l-metil-5-fenil-3H-benzoazepin-2-ona (3.0 g, 6.0 mmol) . La solución se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de NaHC03, ácido cítrico al 20%, salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco (2.98 g, 99%) . Este
compuesto no experimentó por purificación adicional LH
RMN (500 MHz, CD30D) d 7.33-7.13 (m, 9 H) , 5.35 (s, 1 H) , 3.48 (s, 3 H) , 2.21-1.29 (m, 10 H) , 1.50. (s, 9 H) . (b) (Aminociclohexil) -N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) -3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carboxamida Una solución saturada de HCl en EtOAc (50 mL) se agregó " a una solución de { (tert-butoxi) carbonilamino] ciclohexil} - (S) -3-N- (l-metil-2-oxo-5-fenil (3H-benzoazepin-3-il) ) carboxamida (2.9 g, 5.9 mmol) en EtOAc (75 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con NaOH ÍN (100 mL) . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar un sólido blanco (1.76 g, 77%) . pf 106-110°C; " XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.33-7.13 (m, 9H) , 5.32 (s, ÍH) , 3.48 (s, 3H) , 1.98-1.25 (m, 10H); Cl EM m/z = 391 [C23H2gN402+H] Y CLAR 100%, tr = 9.17 min. (CLAR Condiciones A) . (c) 2- (3, 5-Difluorofenil) -N-{ [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) -3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carbamoil] -• ciclohexil}acetamida Diisopropiletilamina (0.87 ml, 5.15 mmol) y HATU (979 mg, 2.58 mmol) se agregaron a una solución de ácido 2- (3, 5-difluorofenil) acético (426 mg, 2.47 mmol) en CHC12
(40 mL) a 0°C y se agitaron por 5 min. Se agregó después (aminociclohexil) - (S) -3-N- (l-metil-2-oxo-5-fenil (3H-benzoazepin-3 -il)) carboxamida (800 mg, 2.06 mmol), y la solución se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución, s.aturada de NaHC03, ácido cítrico al 20%, salmuera, se secó sobre Na2S0, se filtró y concentró para dar un solidó blanco. La purificación adicional por cromatografía de columna instantánea proporcionó el compuesto del título (659 mg, 60%) como un sólido blanco: pf 126-129°C; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.72-7.32 (m, 9H) , 6.97 (d, 2H)., 6.80 (t, ÍH) , 5.31 (s, ÍH) , 3.70 (s, 2H) , 3.48 (s, 3 H) , 2.24-1.30 (m 10 H) ; API EM m/z = 545 [C31H30F2N4O3+H] Y CLAR 99.5%, tr = 22.26 min. (CLAR Condiciones- A) . Ejemplo 5 2- (3, 5-Difluorofenil) -N-{ [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S)3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carbamoil] ciclopentil} - acetamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un sólido, pf 112-117°C; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.72-7.31 (m, 9H) , 6.96 (d, 2H) , 6.81 (t, ÍH) 5.33 (s, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 2.41-1.72 (m, 8H) ; API EM m/z = 531 [C30H28F2N4O3+H] +; CLAR 99.4%, tr = 21.23 min. (CLAR Condiciones A). Ejemplo 6 2- (3, 5-Difluorofenil) -N-{ [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) -3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carbamoil] ciclopropil} - acetamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un sólido, pf 212-214°C; XH RMN (500 MHz,
CD3OD) d 7.71-7.30 (m, 9H) , 6.98 (d, 2H) , 6.81 (t, ÍH) ,
5.28 (s, ÍH) , 3.65 (s, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 1.48 (m, 2H) ,
1.08 (m, 2H) ; API EM m/z '= 503 [C28H24F2N403 + H]+; CLAR 97.7%. tr = 19.48 min. (CLAR Condiciones A).
Ejemplo 7 3 -Ciclopentil-N-{ [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) -3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carbamoil] ciclohexiljpropanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un sólido, pf 88-103 °C; ^? RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.71-7.30 (m, 9H) , 5.28 (d, ÍH) , 3.51 (d, 3H) , 2.39-0.82 (m, 23H) ; Cl EM m/z = 516 [C3?H38N403 + H]+; CLAR 96.5%, tr = 14.79 min. (CLAR Condiciones A). Ejemplo 8 2- (3, 5-Difluorofenil) -N-{4- [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil (S) - 3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carbamoil] (4- piperidil) }acetamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.15-7.60 ( , 10H), 6.05-6.80 (m, 3H) , 5.40 (d, ÍH) , 3.60 (s, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 2.90 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.05, (m, 4H) . EM [M + H]Y 546. Ejemplo 9 Fenil 4- [2- (3 , 5-difluorofenil) acetilamino] -4- [N- (1-metil- 2-oxo-5-fenil ( (S) -3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carbamoil] piperidina carboxilato
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.20-7.40 (m, 15H) , 6.45-6.80 (m, 3H) , 5.40 (d, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 4.85 (s, 3H) , 3.85 (m, ÍH) , 3.60 (s, 2H) , 3?40 (s, 3H) , 2.20, (m, 4H) . EM [M + H] + 680.
Ejemplo 10 4-Metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil }pentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. Este compuesto se hizo de la amino bisbenzazepina obtenida como el primer pico de elución de una mezcla racémica en una columna QUIRALCEL OD con iPrOH/Hexano al 20% con dietilamina. El producto se obtuvo como un aceite. 1H RMN
(300 MHz, CD30D) d 7.20-7.60 (m, 8H) , 6.59 (s, ÍH) , 5.20
(d, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 2.40-1.60 (m, 13H) , 0.9, (d, 6H) .
EM [M + H]+ 448. Ejemplo 11 N-{l-Metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) } { [ (fenilmetoxi) carbonilamino] - ciclopentil }carboxamida
El -compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. Este compuesto se* hizo de la correspondiente amino benzodiazepina que, como la forma protegida por CBz, fue el primer pico de elución de una mezcla racémica en una columna QUIRALCEL AD usando acetonitrilo. El producto se obtuvo como .un aceite. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.20-7.40
(m, 13H) , 5.2 (s, 2H) , 5.60 (m, ÍH) , 5.40 (d, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 2.40 (m, 2H) , 2.05-1.80 (m, 6H) . EM
[M + H]+ 579. Ejemplo 12 (2S) -N-{ [N- (l-{ [3- (4-Fluorofenoxi) fenil] metil} -2- oxoazaperhidroepin-3-il) carbamoil] ciclopropil} -2 -hidroxi- 4-metilpentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un aceite. ^? RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.00-6.70 (m, 8H) , 4.45 (m, 5H) , 4.15 (m, 1H) , 3.10-3.40 (m, 2H) , 2.00-1.00 (m, 12H) , 0.90, (m, 6H) . EM [M + H] + 526. Ejemplo 13 (2S)--N-{ [N- (l-{ [3- (4-Fluorofenoxi) fenil] metil} -2 - oxoazaperhidroepin-3-il) carbamoil] ciclopentil} -2-hidroxi- 3 - me t i 1 bu t anami da
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.20-6.80 (m, 8H) , 4.60 (m, 3H) , 4.00 (d, ÍH) , 3.5 (m, 1H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.40-1.05 (m, 17H) , 1.00 (d, 3H) , 0.90 (d, 3H) . EM [M + H]+ 540. Ejemplo 14 2, 2-Difluoro-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] l,4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] -4-fenilbutanamida
El " compuesto del título se preparó en una forma similar al qué se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz, CD30D) d 7.90-7.00 (m, 13H) , 5.45 (d, ÍH) , 3.45 (s, 3H) , 2.80 (m, 2H) , 2.60-2.20 (m, 6H) , 1.80-1.90 (m, 8H) . EM [M + H] + 627. Ejemplo 15 N- [ (N-{l-Metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) }carbamoil) ciclopentil] -3- (4- piperidil) propanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la
amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.00-7.20 (m, 9H) , 6.10 (s, ÍH) , 5.40 (d, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 3.60 (m, ÍH) , 3.40 (s, 3H) 3.15 (m, ÍH) , 2.60-1.20 (m, 14H) . EM [M + H]+ 584. Ejemplo 16 (2S)"-2-Hidroxi-4-metil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- L4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] pentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. EM [M + H] + 559. Ejemplo 17 3-Ciclopropil-N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) Jcarbamoil) ciclopentil] propanamida
El - compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. aH RMN (300 MHz, CD30D) d 7.60-7.20 (m, 8H) , 5.40 (m, ÍH) , 3.45 (s, 3H) , 2.70 (s, 2H) , 2.40 (m, 4H) , 2.05-1.09 (m, 14H) , 0.4 (m, ÍH) , 0.00 (m, ÍH) , EM [M -H H]+ 541. Ejemplo 18 (Aminociclopentil) -N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carboxamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. Este
compuesto se hizo a partir de la amina BZD que, como una forma protegida por CBz, fue el primer pico de una mezcla racémica en una columna QUIRALCEL AD con acetonitrilo. El producto se obtuvo como un aceite. XE RMN (300 MHz, CD30D) d 7.20-7.80 (m, 8H) , 5.45 (m, ÍH) , 3.45 (s, 3H) , 2.20 (m, 3H) , 2.00-1.60 (m, 5H) . EM [M + H] + 445. Ejemplo 19 { [ (Aminociclopentil) carbonilamino] ciclopentil) -N- ( (S) 1- metil-2-oxo-5-fenil (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carboxamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un aceite. t RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.20-7.60 (m, 9H) , 5.45 (d, 1H) , 3.45 (s, 3H) , 2.80-2.00 (m, 8H) , 1.90-1.50 (m, 8H) . EM [M + H] + 445. Ejemplo 20 (2R) -2-Hidroxi-3 -imidazol-2 -il-N- [ (N- { 1-metil -2 -oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] propanamida
El -compuesto del título se preparó en una forma similar " al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. XH-RMN (CDC13) 9.16 (d, ÍH) , 7.69 - 7.52 (m, 5H) , 7.33 (d, ÍH) , 7.24-7.15 (m, 3H) , 5.45 (d, ÍH) , 3.42 (s, 3H) , 2.24-2.14 (m, 3H) , 2.11-1.84 (m, ÍH) , 1.83-1.72 (m, 4H) , 1.66-1.56 (m, 2H) ; EM [M + H] + 583. Ejemplo 21 - 2-Etoxi-N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] acetamida
\
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. ^?-RMN (CDC13) 8.17 (d, ÍH) , 7.76 - 7.60 (m, 5H) , 7.40 (d, ÍH) , 7.32 - 7.23 (m, ÍH) , 6.99 (s, ÍH) , 5.52 (d, ÍH) , 4.01 (d, 2H) , 3.67 - 3.60 (q, 2H) , 3.4-8 (a , 3H) , 2.48 - 2.40 (m. 2H) , 2.14 - 2.08 (m, 2H) , l".8"9 - 1.83 (m, 3H) , 1.64 (s, 2H) , 1.29 (s, 3H) ; EM [M + H]+ 531. Ejemplo 22 3-Ciclopentil-N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] l,4-diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] propanamida
El compuesto del título se preparó en una, forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. ^?-RMN (CDC13) 8.00 (d, ÍH) , 7.68 - 7.51 (m, 5H) , 7.32 (d, ÍH) , 7.23 - 7.17 (m, 2H) ,
.85 (s, ÍH) , 5.41 (d, ÍH) , 3.39 (s, 3H) , 2.42 - 2.22 (m, H) , 2.20 (t, 2H) , 2.10 - 1.90 (m, 2H) , 1.76 - 1.44 (m, 3H) , 1.10 - 1.0 (m, 2H) ; EM [M + H] + 569. Ejemplo 23 (2S) -2 -Hidroxi-3 -metil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] butanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. 1H-RMN (CDC13) 8.50 (d, 1H) , 7.76 - 7.61 (m, 4H) , 7.41 (d, ÍH) , 7.32 - 7.28 (m, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 5.53 - 5.51 (m, 1H) , 4.06 (d, ÍH) , 3.48 (s, 3H) , 2.57 - 2.35 (m, 2H) , 2.30 - 2.10 (m, 2H) , 2.09,- 1.90 (m, ÍH) , 1.80 - 1.70 (m, 5H) , 1.05 (d, ? 3H) , .94 (d, 3H) ; EM [M + H]+ 545.
Ejemplo 24 (2S) -2-Ciclohexil-2-hidroxi-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo[f] l,4-diazepin-3- il) Jcarbamoil) ciclopentil] acetamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. ^?-RMNÍCDCls) 8.04 (d, ÍH) , 7.67 - 7.51 (m, 4H) , 7.31 (d, ÍH) , 7.23 - 7.18 (m, ÍH) , 7.02 (S, ÍH) , 5.-42 (d, ÍH) , 3.94 (m, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 2.42 -2.25 (m, 2H) , 2.18 - 1.90 (m, 2H) , 1.80 - 1.65 (m, 9H) , 1.30 - 1.00 (m, 6H) ; EM [M + H] + 585. Ejemplo 25 (2R) -2-Ciclohexil-2-hidroxi-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] acetamida
El - compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. XH-RMN(CDC13) 8.17 (d, ÍH) , 7.67
- 7.52 (m, 4H) , 7.32 (d, ÍH) , 7.23 - 7.15 (m, ÍH) , 6.89
(s, ÍH) , 5.45 (d, ÍH) , 3.92 (d, ÍH) , 3.39 (s, 3H) , 2.45 - 2.25 (m, 2H) , 2.10 - 1.95 (m, 2H) , 1.80 - 1.50 (m, 10H),
1.25 - 1.00 (m, 6H) ; EM [M + H] + 585. Ejemplo 26 (2S) -2-Amino-4-metil-N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] pentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. XH-RMN (CDC13) 8.95 (s, ÍH) , 7.79 - 7.63 (m, 5H) , 7.40 - 7.30 (m, 2H) , 5.46 (s, ÍH) , 4.20 (d, 2H) , 4.0 - 3.90 (m, ÍH) , 3.51 (s, 3H) , 2.40 - 2.20 (m, 2H) , 2.10 2.00 (m, 2H) , 1.90 - 1.70 (m, 4H) , 1.40 - 1.20 (m, 2H) ," 1.1Ó - 1.00 (m, 3H) , 1.00 - .90 (m, 3H) ; EM [M + H]+ 559. Ejemplo 27 [ (Ciclohexilcarbonilamino) ciclopentil] -N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } carboxamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. ^-RMN CDCls) 8.10 (d, ÍH) , 7.75 - 7.62 (m, 3H) , 7.42 - 7.39 (m, 3H) , 7.30 - 7.20 (m, ÍH) ,
.11 (s, ÍH) , 5.47 (d, ÍH) , 3.46 (s, 3H) , 2.50 - 2.45 (m, H) , 2.30 - 2.10 (m, ÍH) , 2.09-1.75 (m, 9H) , 1.70 - 1.60 (m, ÍH) , 1.50 - 1.40 (m, 2H) , 1.39 - 1.20 (m, 3H) ; EM [M + ]+ 555. Ejemplo 29 { [N- (3-Metilbutil) carbamoil] ciclopentil} -N- {l-metil-2-oxo- 5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] l,4-diazepin-3- il) }carboxamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. 1H RMN (300 MHz CDC13) 7.78-7.60
(m, 5H) , 7.48-7.22 (m, 3H) , 5.47 (d, ÍH) , 3.49 (s, 3H) , 3.30 (m, 2H) , 2.38-2.22 (m, 4H) , 1.84-1.38 (m, 7H),, 0.90
(d, 6H) . EM [M + H]+ 543.
Ejemplo 30 4-Metil-N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) Jcarbamoil) ciclopentil]pentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz CDC13) 7.78-7.56 (m, 5H) , 7.42-7.20 (m, 3H) , 5.46 (d, ÍH) , 3.44 (s, 3H) , 2.48-2.20 (m, 4H) , 2.05 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) , 1.58 (m, 3H) , 0.88 (d, 6H) . EM [M + H] + 543. Ejemplo 31 (2S) -2-Hidroxi-4-metil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] pentanamida
El " compuesto del título se preparó en una forma similar al qué se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. 1H RMN (300 MHz CDC13) 7.78-7.58 (m, 5H) , 7.43-7.20 (m, 3H) , 5.49 (d, ÍH) , 4.17 (m, 1H) , 3.45 (s, 3H) , 2.40 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 1.92-1.50 (m, 8H) , 0.92 (m, 6H) . EM [M + H] + 559. Ejemplo 32 -3 -Metoxi-N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, -diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] propanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ej emplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. aH RMN (300 MHz CDC13) 7.78-7.56 (m, 5H) , 7.40-7.20 (m, 3H) , 5.51 (d, ÍH) , 3.72 (m, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 2.58-2.30 (m, 4H) , 2.02 (m, 2H) , 1.85 (m, 4H) . EM [M + _H] + 531. Ejemplo 33 (2S) -2'-Hidroxi-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] -3-fenilpropanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz CDC13) 7. 12 - 1.57 (m, 5H) , 7.40-7.20 (m, 3H) , 5.48 (d, ÍH) , 4.37 (m, ÍH) , 3.42 (s, 3H) , 3.20 (q, ÍH) , 2.97 (q, ÍH) , 2.38 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 1.80-1.52 (m, 4H) , EM [M + H] + 593.
Ejemplo 34 N- [ (N-{l-Metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H- benzo[f] l,4-diazepin-3-il) }carbamoil) ciclopentil] -2- (fenilmetoxi) acetamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino benzodiazepina empleada en el Ejemplo 1. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz CDC13) 7.74-7.55 (m, 5H) , 7.40-7.20 (m, 3H) , 5.48 (d, ÍH) , 4.61 (q, 2H) , 4.12 (q, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 2.42 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) , EM [M + H] + 593. Ejemplo 35 (2S) -2-Hidroxi-3-metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carbamoil] ciclopentil} - butanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino bisbenzazepina empleada en el Ejemplo 10. El producto se obtuvo como un aceite. 1H RMN (300 MHz CDC13) 7.64-7.35 (m, 8H) , 5.25 (d, ÍH) , 4.06 (d, ÍH) , 3.35 (s, 3H) , 2.42-2.05 (m, 6H) , 1.80 (m, 4H) , 1.05 (d, 3H) , 0.95 (d, 3H) . - EM [M + HY.450. Ejemplo 36 (2S) -2 -Hidroxi-4-metil-N- { [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentilJpentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino bisbenzazepina empleada en el Ejemplo 10. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz CDC13) 7.64-7.32 (m, 8H) , 5.24 (d, ÍH) , 4.20 (q, 1H) , 3.ß4 (s, 3H) , 2.38 (m, 2H) , 2.20-1.60 (m, 9H) , 0.97 (m, 6H) . EM [M + H]+ 464.
Ejemplo 37 3-Ciclopentil-N- { [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil}propanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino bisbenzazepina empleada en el Ejemplo 10. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz CDC13) 7.64-7.35 (m, 8H) , 5.25 (d, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 2.42-1.45 (m, 21H) . EM [M + H] + 474. Ejemplo 38 (2S) -2-Ciclohexil-2-hidroxi-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carbamoil] ciclopentil } - acetamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino bisbenzazepina empleada en el Ejemplo 10. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300MHz CDC13) 7.62-7.36 (m, 8H) , 5.24 (d, ÍH) , 3.98 (d, ÍH) , 3.33 (s, 3H) , 2.42-1.04 (m, 19H) . EM [M + H] + 490. Ejemplo 39 '3 -Ciclopropil-N- { [N- ( (S) -5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carbamoil] ciclopentil} - propanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un aceite. ^? RMN (300 MHz CDC13) 7.56-7.24 (m, 8H) , 5.16 (d, ÍH) , 3.27 (s, 3H) , 2.38-2.15 (m, 4H) , 2.10-1.82 (m, 2H) , 1.78-1.42 (m, 6H) , 0.64 (m, ÍH) , 0.36 (m, 2H) , 0.02 (m, 2H) . EM [M + H] + 446- Ejemplo 40 N-{ [N- (l-Butil-5-ciclojpentil-2-oxo(3H-benzo[f] 1,4- diazepin-3-il) ) carbamoil] ciclopentil} -4-metiIpentanamida
El -núcleo de amino benzodiazepina se hizo en una forma similar a la que se describe en el Esquema de Reacción 6. El compuesto del título se preparó en una forma similar a la que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un aceite. 1H RMN (300 MHz CDC13) 7.60-7.22 (m, 4H) , 5.25 (d, ÍH) , 4.36 (m, ÍH) , 3.56 (m, ÍH) , 3.31 (m, ÍH) , 2.40-0.78 (m, 34H) . EM [M + H] + 509. Ejemplo 41 N-{ [N- (5-Ciclopentil-1-metil-2 -oxo (3H-benzo [f] 1,4- diazepin-3-il) ) carbamoil] ciclopentil} -4-metiIpentanamida
El núcleo de amino benzodiazepina se hizo de una forma similar a la que se describe en el Esquema de Reacción '6. El compuesto del título se preparó en una forma similar a la que se describe por el Ejemplo 4. El
producto se obtuvo como un aceite. ^? RMN (300 MHz CDC13) 7.58-7.20 (m, 4H),5.30 (d, ÍH) , 3.38 (s, 3H) , 3.30 (m, ÍH) , 2.40-1.20 (m, 21H) , 0.89 (d, 6H) . EM [M + H] + 467. Ejemplo 42 (2S) -2-Hidroxi-3 -metil-N- ({N- [2-oxo-l-benzil (3H,4H,5H- benzo [f] azaperhidroepin-3 - il) ] carbamoil}ciclopentil) butanamida
El núcleo de amino benzoazepina se hizo en una forma similar a la que se describe en J. Med. Chem. 1999, 42, 2621. El compuesto del título se preparó en una forma similar a la que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz CDC13) 7.34-7.10 (m, 9H) , 5.16 (m, ÍH) , 4.76 (m, ÍH) , 4.42 (m, ÍH) , 3.94 (m, ÍH) , 2.64-1.64 (m, 13H) , 1.00-0.86 (m, 6H) . EM [M + H]+ 478. Ejemplo 43 (2S) -4-Metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carbamoil] ciclopentil} - 2- [ (propilsulfonil) amino] pentanamida
El - compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino bisbenzazepina empleada en el Ejemplo 10. El producto se obtuvo como un aceite. 1H RMN (300 MHz CDC13) 7.62-7.32 (m, 8H) , 5.40 (d, ÍH) , 5.24 (d, ÍH) , 4.02 (m, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 2.98 (m, 2H) , 2.42-1.58 (m, 13H) , 0.94-0.85 (m, 9H)_. EM [M + H] + 569. Ejemplo 44 (2S) -2-Amino-4-metil-?-{ [?- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil}pentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino bisbenzazepina empleada en el Ejemplo 10. El
producto se obtuvo como un aceite. XH RMN (300 MHz CDC13) 7.60-7.30 (m, 8H) , 5.22 (d, ÍH) , 3.32 (s, 3H) , 3.08 (m, ÍH) , 2.48 (s, 3H) , 2.46-1.45 (m, 11H) , 0.98-0.92 (q, 6H) . EM [M + H]+ 477. Ejemplo 45 2,2-Difluoro-4-metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carbamoil] ciclopentil} - pentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 4 usando la amino bisbenzazepina empleada en el Ejemplo 10. El producto se obtuvo como un aceite. 1H RMN (300 MHz CDC13) 7.62-7.30 (m, 8H) , 5.23 (d, ÍH) , 3.34 (s, 3H) , 2.42-1.80 (m, 11H) , 1.00 (d, 6H) . EM [M + H] + 484. Ejemplo 56 4-Metil-N- { [N- (6-oxo (5H, 7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil) pentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar .al que se describe por el Ejemplo 4. El producto se obtuvo como un aceite. X RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.91 (d, J = 6.7 Hz", ÍH) , 7.63 (m, ÍH) , 7.51-7.28 (m, 7H) , 7.08 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 5.84 (s, 1H) , 5.25 (d, J = 6.7 Hz, ÍH) , 2.41-0.89 (m, 19 H) ; ESI EM m/z = 434 [C2gH3?N303+H] +. Ejemplo 57 N- ({N- [5- (3,3-Dimetil-2-oxobutil) -6-oxo(7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ] carbamoil} ciclopentil) - 4-metilpentanamida
A una solución de 4-metil-N- { [N- (6-oxo (5H, 7H-dibenzo [d, f] zaperhidroepin-7-il) ) carbamoil] ciclopentil}pentanamida (540 mg, 1.3 mmol), en DMF (25 mL) se le agregó K2C03 (0.52 g, 3.7 mmol) y
bromopinacolona (0.45 g, 2.5 mmol), y la solución se permitió que se agitara durante 40 h a temperatura ambiente. Los contenidos del matraz se dividieron entre EtOAc y una solución de LiCl al 5% (150 mL de cada una) , la fase orgánica se lavó con LiCl 5% (2 x 50 mL) , se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para producir un sólido blanco. Este se purificó además por cromatografía de columna "[gei de sílice, EtOAc/hexanos (35:65)] para proporcionar el compuesto del título (340 mg. 51%) como un sólido blanco. El compuesto del título se separó por CLAR quiral usando las siguientes condiciones: Columna, columna Chiralpak AD (5 cm x 50 cm) ; Eluyente, 96:4 Hexanos/2-Propanol; Relación de Flujo, 100 mL/min; Longitud de onda registrada, 220 nm. Enantiómero A: 158 mg: pf 126-130°C; 1H RMN (300 MHz,
CDC13) d 7.-89 (d, J= 6.7 Hz, ÍH) , 7.62-7.13 (m, 8H) , 5.82
(s, ÍH) , 5.35 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 4.62 (q^, J = 14.1 Hz,
2H) , 2.47-1.59 (m, 13H) , 1.22 (s, 9H) , 0.92 (d, J = 5.8
Hz, 6H) ; IR (KBr) 3410, 2958, 2475, 1724, 1663 cm1; ESI EM m/z = 532 [C32H4?N3?4+H] +; CLAR 97.8%, tr = 24.83 min. (CLAR Condiciones A) . Enantiómero B: 165 mg; pf 126-130°C; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.89 id, J = 6.7 Hz, ÍH) , 7.62-7.13 (m, 8H) , 5.82 (s, ÍH) , 5.35 (d, J- = 7.4 Hz, ÍH) , 4.62 (?tb, J = 14.1 Hz, "2H) , 2.47-1.59 (m, 13H) , 1.22 (s, 9H) , 0.92 (d, J =
5 .8 Hz, 6H) ; IR (KBr) 3410 , 2958 , 2475 , 1724 , 1663 cm"1; ESI EM m/z = 532 [C32H4?N3?4+H] +; CLAR 97 . 8%, tr = 24 . 83 min. (CLAR Condiciones A) . Ejemplo 58 4-Metil-N- [ (N-{6-oxo-5- [ (3-fenoxifenil) metil] (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) }carbamoil) ciclopentil]pentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar al que se describe por el Ejemplo 57. El producto se obtuvo como un sólido blanco: pf 94-100°C; XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.99 (d, J = 6 . 9 Hz, ÍH) , 7.58-6.43 ( , 17 H) , 5.82 (s, ÍH) , 5.39 (d, J- = 7.4 Hz, ÍH) , 5.12 (q^, J-= 14.5 Hz, 2H) , 2.47-1.57 (m, 13H) , 0.82 (d, J = 6.1 Hz, 6H) ; IR (KBr) 3332, 2955, 1660, 1584, 1487 cm"1; ESI EM m/z = 616 [C39H4?N3?4+H]+; CLAR 99.4%, tr = 19.54 min» (CLAR Condiciones A) . Ejemplo 59 N-{ [N- (5-Butil-6-oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil} -4-metilpentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar .al_ que se describe por el Ejemplo 57. El producto se obtuvo como un sólido blanco. Los enantiómeros se separaron por " CLAR quiral usando las siguientes condiciones: Columna, columna Quiralcel OD (5 cm x 50 cm) ; Eluyente, 95:5 Hexanos/2-Propanol; Relación de Flujo, 100 mL/min; Longitud de onda registrada, 270 nm. Enantiómero A: 197 mg: pf 123-126°C; XK RMN (500 MHz, CDC13) d 7.99 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.58-6.43 (m, 8H) , 5.91 (s, 1H) , 5.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.29 (m, 2H) , 3.52 (m,
2H) , 2.43-1.19 (m, 15H) , 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 6H) , 0.62
(m, 3H) ; IR (KBr) 3325 , 2957 , 2871 , 1655 , 1498 cm"1 ; ESI
EM m/z = 490 [C30H39N3O3+H] +; CLAR 100% , tr = 20 . 25 min .
(CLAR Condiciones A) . Enantiómero B; 167 mg: pf 110-115°C; XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.99 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.58t6.43 (m, 8H) , 5.91 (s, ÍH) , 5.26 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 4.29 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 2.43-1.19 (m, 15H) , 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 6H) , 0.62 (m, 3H) ; IR (KBr) 3325, 2957, 2871, 1655, 1498 cm"1; ESI
EM m/z = 490 [C30H39N3O3+H] +; CLAR 100% , tr = 20 . 26 min. (CLAR Condiciones A) . Ejemplo 60 4 -Metil-N- ( {N- [6-oxo-5 -benzil (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ] carbamoil} ciclopentil) pentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar a la que se describe por el Ejemplo 57. El producto se obtuvo como un sólido blanco: pf 103-106°C; 1H
RMN (500 MHz, CDC13) d 8.01 (d, J = 6.8 Hz, ÍH) , 7.52-7.25
(m, 8H) , 7.05 (m, 3H) , 6.78 (m, 2H) , 5.84 (s, ÍH) , 5.36
(d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 5.04 (q^, J = 14.7 Hz, 2H) , 2.41- 1.26 (m, 13H) , 0.91 (d, J = 5.8 Hz 6H) ; IR (KBr) 3325, 2956, 1655, 1498, 1396 cm"1; ESI EM m/z = 524
[C33H37?3?3+H] Y CLAR 100%, tr = 27.04 min. . (CLAR
Condiciones A) . Ejemplo 61 ?-({?- [5- (tert-Butil) -l-metil-2-oxo (3H-benzo [f] 1, 4- diazepin-3-il) ] carbamoil}ciclopentil) -4-metilpentanamida
Esquema de Reacción 7
c) Preparación de 25 A una solución agitada de 23^ (ver Esquema de Reacción 6) (1.0 equiv) en CH2C12 (0.1 M) , se le agregó una solución de HBr al 30% en ácido acético (16 equiv) . La mezcla se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se disolvió en EtOAc y agua y se separó. La capa acuosa se hizo básica usando NaOH 6 N y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos se lavaron con 1 salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El sólido resultante se disolvió en QH2C12 y se agregó a una solución agitada del ácido 24 (1.2 equiv), EDC-HC1 (1.5 equiv), HOBt (1.5 equiv), y DIPEA (5.0 equiv) en CH2C12 (0.15 M). La reacción se agitó durante la noche, se apagó con agua, se lavaron con ácido cítrico al 20%
(3x) , sat NaHC03 (2x) , salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El material crudo se recristalizó de EtOAc y Et20 para dar 25^ (4.4 g, 95%) como un polvo blanco: XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.71-6.98 (m, 6H) , 5.87 (s, ÍH) , 5.29 (d, ÍH) , 2.38 (m, 2H) , 2.21 (t, 2H) 2.01 (m, 2H) , 1.52 (m, 7H) , 1.23 (s, 9H) , 0.88 (d, 6H) . d) Preparación de Ejemplo 61. A una suspensión de 25 (1 equiv) y K2C03 recientemente espolvoreado (3.0 equiv) en DMF (0.05 M) se agregó yoduro de metilo (1.5 equiv). La mezcla se agitó (5 h) . A la reacción se agregó EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con LiCl al 5% (2x) , salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El material resultante se disolvió en Et20 y se concentró in vacuo para proporcionar N- ({N- [5- (tert-butil) -l-metil-2-oxo (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ] carbamoil} -ciclopentil) -4-metilpentanamida (60 mg, 66%) como un polvo blanco: pf 175-178°C; XH RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.71-7.17 (m, 5H) , 5.89 (s, ÍH) , 5.23 (d, ÍH) , 3.34 (s, 3H) , 2.41-2.29 (m, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 2.04 (m, 3H) , 1.80 (m, 4H) , 1.60 (m,
1H) , 1.18 (s, 9H) , 0.90 (d, 6H) ; ESI EM m/z' = 455
[C26H38N4?3+H] +; IR (KBr) = 3324 , 2958 , 1677 , 1508 , 1366 ,
1197 cm"1 ; CLAR 96 . 8% , tr = 15 . 75 min . (CLAR Condiciones
A) .
Ejemplo 62 N- ({N- [5- (tert-Butil) -l-butil-2-oxo (3H-benzo [f] 1, 4- diazepin-3-il) ] carbamoil}ciclopentil) -4-metiIpentanamida
El compuesto del título se preparó en una forma similar a la que se describe por el Ejemplo 62. El producto se obtuvo como un polvo blanco (450 mg, 70%) : pf
175-177°C; aH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.71-7.13 (m, 5H) ,
5.89 (s, ÍH) , 5.20 (d, ÍH) , 4.36 (m, ÍH) , 3.50 (m, ÍH) , 2.32 (m, 3H) 2.20 (m, 2H) , 2.02 (m, 3H) , 1.80 (m, 4H) ,
1.57 (m, ÍH) , 1.35 (m, 2H) 1.26 (s, 9H) , 1.21 (m, 2H) ,
0.89 (d, 6H) , 0.83 (t, 3H) ; ESI EM m/z = 497
[C29H44N403+H] IR (KBr) = 3321 , 2959 , 2363 , 1676 , 1508 ,
1365 cm"1 ; CLAR 95 . 4 %, tr = 19 . 69 min . (CLAR Condiciones A) . Ejemplo 63 N- ({N- [5-Butil-2-oxo-l- (2-piridilmetil) (3H-benzo[f] 1,4- diazepin-3-il) ] carbamoil}ciclopentil) -4-metilpentanamida
El . compuesto del título se preparó en una forma similar" a la que se describe por el Ejemplo 62. El producto se obtuvo como un polvo blanco: pf 63-67°C; XH RMN (CDC13) d 8.46-7.11 (m, 8H) , 5.89 (s, ÍH) , 5.40 (d, J = 6.87 Hz, ÍH) , 5.28 (d, J = 15.77 Hz, ÍH) , 5.12 (d, J = 15.82 Hz, ÍH) , 2.74 (m, 2H) , 2.43-0.77 (m, 27H) ; ESI EM m/z = 532 [C3?H4N503+H]+; IR (KBr) 3310 (br.), 1670 cm"1; CLAR >95% % tr = 17.07 min. (CLAR Condiciones A). Análisis Calculado para [C31H41N503 • 0.5H0] : C, 68.86; H, 7.83; N, 12.95. Encontrado: C, 68.73; H, 7.86; N, 12.79. Las Tablas 1-4 siguientes proporcionan Ejemplos representativos de los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención.
Tabla 1
Ej# R5 L C - XYZ R11
2 3-Me-butilo NHC(=0) ciclcpentilo Me fenilo
3 n-butilo NHC(=0) ciclcpentilo Me fenilo
4 3,5-diF-bencilo C(=0)NH ciciohexilo Me fenilo
5 3, 5-diF-bencilo C(=0)NH ciclcpentilo Me fenilo
6 3, 5-diF-bencilo C(=0)NH ciclspropilo Me fenilo
7 Ciclspentil C(=0)NH ciciohexilo Me fenilo etilo 8 3, 5-diF-bencilo C(=0)NH 4-piperidilo Me fenilo
9 3, 5 -diF-bencilo C (=0) NH N-bencilcxi- Me fenilo carbanil-4- piperidilo 11 Bencilo 0- ciclqpentilo Me 4-CF3- C(=0)NH fénilo
14 3-fenil-l,l-diF- C(=0)NH ciclopentilo Me 4-CF3- prqpilo fenilo
15 2- (4- C(=0)NH ciclcpentilo Me 4-CF3- piperidil) etilo fenilo
1-hidraxi-3-Me- C(=0)NH ciclcpentilo Me 4-CF3-fenilo butilo 2-ciclcpropil- C(=0)NH ciclqpentilo Me 4-CF3-fenilo etilo 1-amino C(=0)NH ciclcpentilo Me fenilo ciclcpentilo l-hidroxi-2- C(=0)NH ciclcpentilo Me 4-CFj-fenilo i idazol-2-il- etilo Etioxi-metilo C(=0)NH ciclqpentilo Me 4-CF3-fenilo
2-ciclcpentil- C(=0)NH ciclcpentilo Me 4-CF3-fenilo etilo l-hidroxi-2-Me- C(=0)NH ciclopentilo Me 4-CF3-fenilo prqpilo * 1-hidraxi-l- C(=0)NH ciclspentilo Me 4-CF3-fenilo ciclohexil- metilo * 1-hidraxi-l- C (=0)NH ciclcpentilo Me 4-CF3-fenilo ciclohexil- etilo l-NH2-3-Me- C(=0)NH ciclspentilo Me 4-CF3-fenilo butilo Ciciohexilo C(=0)NH ciclcpentilo Me 4-CF3-fenilo
3-Me-butilo NHC(=0) ciclspentilo Me 4-CF3-fenilo
3-Me-butilo C(=0)NH ciclcpentilo Me 4-CF3-fenilo
1-hidraxi-3-Me- C(=0)NH ciclspentilo Me 4-CF3-fenilo butilo 2-metaxi-etilo C(=0)NH ciclcpentilo Me 4-CF3-fenilo
1-hidraxi-2- C(=0)NH ciclcpentilo Me 4-CF3-fenilo fenil-etilo Bencilaxi- C(=0)NH ciclcpentilo Me 4-CF3-fenilo metilo 2-cicloprspil- C(=0)NH ciclcpentilo Me fenilo etilo 3-Me-butilo C(=0)NH ciclqpentilo n-butilo ciclopentilo
3-Me-butilo C(=0)NH ciclopentilo Me ciclopentilo
3-Me-butilo C(=0)NH ciclspentilo Me t-butilo
3-Me-butilo C(=0)NH ciclopentilo n-butilo t-butilo
3-Me-butilo C(=0)NH ciclspentilo 2- n-butilo píridil- metilo
tereoisómeros
Tabla 2
Ej# R L C Z-Y-X-W- 1 3-Me-butilo NHC(=0) ciclopentilo Me
10 3-Me-butilo C(=0)NH cíclopentilo Me
35 l-hidroxi-2- C(=0)NH ciclopentilo Me Me-propilo 36 1-hidroxi-3- C(=0)NH ciclopentilo Me Me-butilo 37 2- C(=0)NH ciclopentilo Me ciclopentil- etilo 38 1-hidroxi-l- C(=0)NH ciclopentilo Me ciclohexil- metilo 43 1- (propil- C(=0)NH ciclopentilo Me sulfamida) -3- Me-butilo
44 1- (N-Me- C(=0)NH ciclopentilo Me amíno) -3-Me- butilo 45 1, l-diF-3-Me- C(=0)NH ciclopentilo Me butilo 56 3-Me-butilo C(=0)NH ciclopentilo H 57 3-Me-butilo C(=0)NH ciclopentilo 3*, 3- dimetil- 2- 10 oxobutilo
58 3-Me-butilo C(=0)NH ciclopentilo 3 -fenoxi- bencilo
59 3-Me-butilo C(=0)NH ciclopentilo n-butilo
60 3-Me-butilo C(=0)NH ciclopentilo bencilo
15 Tabla 3
25
Ej# Z-Y-X-W- 12 1-hidroxi-3- C(=0)NH ciclopropilo 3- (4-F- Me-butilo fenoxi) - bencilo
13 l-hidroxi-3- C(=0)NH ciclopentilo 3- (4-F- Me-propilo fenoxi) - bencilo
Tabla 4
Ej# R5 L C Z-Y-X- W- 42 l-hidroxi-2- C(=0)NH ciclopentilo bencilo Me-propilo
UTILIDAD La producción de Aß se ha implicado en la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) . Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y tratamiento de EA inhibiendo la producción de Aß . Los métodos de tratamiento dirigen la formación de la producción de Aß a través de las encimas involucradas en el procesamiento proteolítico de la proteína precursora ß amiloide. Los compuestos que inhiben la actividad de la ß o ? secretasa, ya sea directamente o indirectamente, controlan la producción de Aß . Tal inhibición de ß o ? secretasas reduce la producción de Aß, y se espera que reduzca o prevenga los padecimientos neurológicos asociados con la proteína Aß, tales como enfermedad de Alzheimer. - Los métodos de separación celular para inhibidores de la producción de Aß, métodos de prueba para la supresión in vivo de la producción Aß, y ensayos para la detección de la actividad de la secretasa, se conocen en la técnica y se han descrito en numerosas publicaciones, que incluyen J. Med. Chem. 1999, 42, 3889-3898, publicación PCT número WO 98/22493, publicación EPO número 0652009, patente EOA 5703129 y patente EOA 5593846; todas incorporadas en la presente para referencia.
Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y tratamiento de padecimientos involucrados en la producción de Aß, tales como padecimientos cerebrovasculares . Los compuestos de la formula (I) se espera que posean actividad inhibitoria de la ?-secretasa. La actividad inhibitoria de la ?-secretasa del compuesto de la p esente invención, se demuestra usando ensayos para tal actividad, por ejemplo, usando el ensayo descrito a continuación. Los compuestos de la presente invención han mostrado que inhiben la actividad de la ?-secretasa, como se determina por el ensayo de inmunoprecipitación Aß. Los compuestos proporcionados por esta invención también serán útiles como un estándar y reactivo para determinar la capacidad de un farmacéutico potencial para inhibir la producción de Aß . Esto se proporcionaría en diversos kit comerciales que comprenden un compuesto de esta invención. Como se usa en la presente "µg" significa microgramo, "mg" significa miligramo, "g" significa gramo, "µL" significa microlitro, "mL" significa mililitro, "L" significa litro, "nM" significa nanomolar, "µM" significa micromolar, "mM" significa milimolar, "M" significa molar, "nm" -significa nanómetro, "SDS" significa sulfato dodecil
de sodio, y "DMSO" significa sulfóxido de dimetilo, y "EDTA" significa ácido etilendiamintetracético. Un compuesto se considera que es activo si tiene un valor ICso o Ki de al menos de alrededor de lOOµM para la inhibición de la producción de Aß. Preferiblemente, el valor IC50 o k± es de menos de alrededor de lOµM; más preferiblemente el Valor IC50 o Ki es de menfs de alrededor de O.lµM. La presente invención ha mostrado que inhibe la producción de la proteína Aß con un valor IC50 o Ki de menos de lOOµM. Ensayo de acumulación de la proteina precursora ß amiloide . Se desarrolló un ensayo novedoso para evaluar la acumulación de la proteína Aß para detectar inhibidores potenciales de la secretasa. El ensayo utiliza la línea de
• célula N 9, que se caracteriza por la expresión de APP exógeno por inmunomanchado e inmunoprecipitación. Él efecto de los compuestos de prueba en la acumulación de Aß en el medio acondicionado, se prueba por inmunoprecipitación. Brevemente, se hacen crecer células N 9 hasta una confluencia en placas de 6 pozos y se lavan dos veces con solución salina amortiguada 1 x Hank. Las células se cosechan en un medio deficiente de metionina/cisteina . durante .30 minutos, seguido por el
reemplazo con un medio deficiente fresco que contiene transetiquetado 150uCi S35 (Amersham) . Los compuestos de prueba disueltos en DMS (concentración final del 1%) se agregan juntos con la adición de radiotiquetado. Las células se incuban durante 4 horas a 37°C en un incubador de cultivo de tejido. Al . final del periodo de incubación, el medio acondicionado se cosecha y se pre-aclara por la adición de 5 µl de suero de ratón normal y 50µl de proteína Sefarosa A (Pharmacia) , mezclado por la rotación final sobre final durante 30 minutos a 4 °C, seguido por una breve centrifugación en un micrófugo. Se cosecha después el sobrenadante y se transfiere a tubos frescos que contienen 5ug de un anticuerpo monoclonal (clon 1101.1; dirigido contra una secuencia de péptido interno en Aß) y 50µl de proteína Séfarosa A. Después de la incubación durante la noche a 4°C, las muestras se lavan tres veces con solución amortiguadora de lavado alta en sal (50mM Tris, pH 7.5, 500mM NaCl, 5mM EDTA, 0.5% Nonidet P-40) , tres veces con solución amortiguadora de lavado baja en sal (50mM Tris, pH 7.5, 150mM NaCl, 5Mm EDTA, 0.5% Nonidet P-40) , -y tres veces con Tris lOmM, pH 7.5. El peletizado después del último lavado se vuelve a suspender en una solución amortiguadora de muestra SDS (Laemmli, 1970) y se hierve durante 3 minutos. El sobrenadante se fracciona después en
geles de SDS Tris/Tricina 10-20% o en geles SDS Tris/Trisina 16.5%. Los geles se secan y se exponen a una película de rayos X o se analizan por fosforoimagen. La imagen resultante se analiza para la presencia de polipéptido Aß. El nivel de etapa de estudio de Aß en presencia del compuesto de prueba, se compara con los pozos tratados solo con DMSO (1%) . Un compuesto de. prueba típico bloquea la acumulación de Aß en el medio acondicionado, y por lo tanto se considera activo, con un IC50 de menos de lOOµM. Ensayo de Acumulación de Proteína Precursora ß Amiloide Terminación-C . El efecto del compuesto de prueba en la acumulación de los fragmentos de terminal C se determina por la inmunoprecipitación de APP y fragmentos de los mismos, de lisados celulares. Células N 9 se etiquetan metabólicamente como anteriormente en presencia o ausencia de compuestos de prueba. Al final del periodo de incubación, el medio acondicionado se cosecha y las células se lisan en solución amortiguadora RIPA (lOmM Tris, pH 8.0 que contiene Tritón X-100 ÁL 1%, desoxicolato al 1%, SDS al 0.1%, NaCl 150mM, Na N3 0.125%). Nuevamente, los lisados se pre-aclaran con suero de conejo normal 5ul / proteína sefarosa A 50ul, seguido por la adición de un antisuero BC-1 (15µL) ; y proteína
sefarosa A 50µl durante 16 horas a 4°C. Los inmunoprecipitados se lavan como arriba, se enlazan a proteínas eluídas, por ebullición en una solución amortiguadora de muestra SDS, y se fraccionan por SDS-PAGE Tris/Tricina. Después de exponer a una película de rayos X o formador de fosforoimágenes, las imágenes resultantes se analizan para la presencia de fragmentos APP de terminal-C. El nivel de etapa de estudio de los fragmentos APP de terminal-C se compara con los pozos tratados solo con DMSO (1%) . Un compuesto de prueba típico estimula la acumulación de fragmentos de terminal-C en los lisados celulares, y por lo tanto se considera activo, con un IC50 de menos de lOOµM. Ensayo de Aß-Inmunoprecipitación Este ensayo de inmunoprecipitación es específico para la ?-secretasa (esto es, la actividad proteolítica requerida para generar el extremo de terminal-C de Aß ya sea por desdoblamiento directo o generando una especie extendida en la terminal-C que posteriormente se proteoliza adicionalmente) . Células N9 se pulsan de manera etiquetada en presencia de un inhibidor de ?-secretasa reportero (MDL 28170) durante 1 hora, seguido por un lavado para remover el radioetiquetado y MDL 28170. El medio se reemplaza y se agregan los compuestos de prueba. Las células se expulsan para incrementar los periodos de
tiempo y la Aß se aisla para el medio acondicionado y los fragmentos de terminal-C de los lisados celulares (ver arriba) . El compuesto de prueba se caracteriza en que una estabilización de fragmentos de terminal-C se observa y en que la Aß se genera de este precursor acumulado. Un compuesto de prueba típico previene la generación de Aß de los fragmentos de terminal-C acumulados y se considera activo con un IC50 de menos de lOOµM. Dosis y Formulación El compuesto de la presente invención puede administrarse oralmente usando cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable conocida en la técnica para tal administración. El ingrediente activo puede suministrarse en formas de dosis sólidas tales como polvos secos, granulos, tabletas o cápsulas, o en formas de dosis líquidas, tales como jarabes o suspensiones acuosas. El ingrediente activo puede administrarse solo, pero generalmente se administra con un portador farmacéutico. Un tratamiento valioso con respecto a las formas de dosis farmacéuticas es el de Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing. El compuesto de la presente invención puede administrarse en tales formas de dosis orales tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación
prolongada) , pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones.
Similarmente, estas también pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas usando formas de dosis bien conocidas para aquellos de experiencia ordinaria en las técnicas farmacéuticas. Una cantidad efectiva pero no tóxica " del compuesto deseado, puede emplearse para prevenir o tratar padecimientos neurológicos relacionados a la producción o acumulación de ß-amiloide, tal como enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down. El compuesto de esta invención puede administrarse por cualguier medio que produce contacto del agente activo con el sitio del agente de acción en el cuerpo de un huésped, tal como un humano o un mamífero. El compuesto puede administrarse por cualquier medio convencional disponible para usarse en conjunto con farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación de agentes terapéuticos. El compuesto puede administrarse solo, pero generalmente se administra con un portador farmacéutico seleccionado en base a la ruta de administración y práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosis del compuesto de la presente invención será, por supuesto, variante con dependencia de factores conocidos, tales como las características
farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado- Un medico * o veterinario de experiencia ordinaria podrá fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en dosis diarias sencillas, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. El compuesto de la presente invención puede administrarse en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales apropiados, o por medio de rutas transdermales que usan aquellas formas de parches de piel transdermales bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Para administrarse en la forma de un sistema de entrega transdermal, la administración de dosis, por supuesto, será continua en lugar de intermitente a través del régimen de dosis. En los métodos de la presente invención, el compuesto descrito en la presente en detalle puede formar el
ingrediente activo, y típicamente se administra en una mezcla con diluyentes farmacéuticos apropiados, o portadores, (referidos colectivamente .en la presente como materiales portadores) seleccionados apropiadamente con respecto a la forma pretendida de administración, esto es, tabletas orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales . Por ejemplo, para la administración oral en forma de tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un portador inerte, farmacéuticamente aceptable, no-tóxico, oral, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes de fármaco oral pueden combinarse con cualquier portador farmacéuticamente inerte, no-tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Por otro lado, cuando se desea o es necesario, también pueden incorporarse aglutinantes apropiados, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes de color, en la mezcla. Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o ß-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como - acacia, tragacanto, o alginato de sodio,
carboximetilcelulosa, polietilin glicol, ceras y similares . Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantano,. y similares. El " compuesto de la presente invención también puede administrarse én forma de sistemas de entrega de liposoma, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores de fármaco .dirigibles. Tales polímeros incluyen polivinilpirolidona, copolímero de pirano, polidroxipropilmetacrilamida-fenol, polidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidopolilisina substituido con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para realizar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicálico, caprolactona poliepsilon,
ácido polidroxibutírico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque anfifático o reticulados de hidrogeles. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como la lactosa, almidón derivados de celulosa estearato de magnesio., ácido esteárico, y similares. Pueden usarse diluyentes similares para hacer tabletas comprimidas . Tanto las tabletas como las cápsulas pueden elaborarse como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua de un medicamento durante un periodo de horas . Las tabletas comprimidas pueden recubrirse de azúcar o recubrirse de película para cubrir cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o recubrirse de manera entérica para la desintegración selectiva en el trato gastrointestinal. Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite apropiado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones relacionadas con azúcar y glicoles tales como polietilen glicol o polietilen glicoles, son portadores apropiados para soluciones parenterales . Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes
estabilizantes apropiados, y si es necesario, substancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como disulfato de sodio, sulfato de sodio o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados son agentes estabilizantes apropiados. Se usan también el ácido cítrico y sus sales y el EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden .contener conservadores, tales como cloruro de benzalcónio, metil o propil- paraben, y clorobutanol. Los porta'dores farmacéuticos apropiados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia en este campo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (22)
1 . hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, Oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R21b; ,21a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 R21b; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-3 R21b; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R21b; R21b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S (=0) 2CH3 , C?-C6 alquilo, d-C4 alcoxi , C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi , y C?-C4 haloalquilo-S- ; adicionalmente, dos substituyentes R21 en átomos - adyacentes pueden combinarse para formar radicales fusionados a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en dónde el radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical fusionado heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R23; adicionalment.e, dos substituyentes R21 en el mismo o adyacentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un "C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R23; adicionalmente, dos substituyentes R21 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo; en donde el radical fusionado a benzo está substituido con 0-4 R23; R23, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, d-C6 alquilo, d-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R26 es H; C?-C3 alquilo substituido con 0-3 R26a; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R26b; o Cg-C?o arilo substituido con 0-3 R6b; ,26a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, d-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, arilo y CF3; y R2sb, cada que se presenta, se selecciona .independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, C?-Cg alquilo, d-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, y C?-C4 haloalcoxi.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: L es -NReC(=0)-, -C(=0)NR2S-, ó -OC (=0)NR26-; R3 es - (CHR7)n-R4, - (CHR7) i-N- (CR7R7a)m-R4, o - (CHR7") ?-0- (CR7R7a) m-R4; n es 0 , 1 ó 2 ; * m es 0, 1 ó 2; 1 es 1; el anillo C un carbociclo de 3 hasta 8 miembros substituido con 0-4 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y N(R20) -; R4 es H, OH, OR1 a, d-Cg alquilo substituido con 0-3 Ra, C2-C6 alquenilo substituido con 0-2 R4a, C2-C6 alquinilo substituido con 0-1 R4a, C3~C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, Cg-Cxo arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 Rb; ,4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 - hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene de 5' hasta 6 miembros está substituido con 0-3 t.4b. R' 4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, Br, I , CN, N02 , NR15R16, CF3 , acetilo, SCH3 , S (=0) CH3, S (=0) 2CH3 , d-C4 alquilo, C?-C3 alcoxi , C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi ; R6 es H; R7, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, CF3, metilo, y etilo; el anillo B es una lactama de 7 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N=, -NH-, y -N(R10)-; R 10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0)NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S (=0) 2R17; C?-C3 alquilo opcionalmente substituido con 0-2 R10a; C6-C?o .arilo substituido con 0-4 R10 ; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R10b; R 10a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R1S, CF3, fenilo substituido con 0-4 R10b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R10b; R 10b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, d-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, «O, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S(=0)2NR18R19, CF3; C-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; C6-C?0 arilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C?0 _carbociclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4" heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rllb; ,11a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N0 , NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, d-C haloalquilo, y C?-C4 haloalcoxi; adicionalmente, dos substituyentes R 11 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo; en donde el radical fusionado a .benzo se substituye con 0-2 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde el radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido cb? 0-2 'R13; adicionalmente, ' dos substituyentes R11 en el mismo o adyacentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un C3-C6 carbociclo substituido con 0-2 R13; W es un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- ó -CH (CH3) CH2- ; X es un enlace; fenilo substituido con 0-2 R303; C3-C3 cicloalquilo substituido con 0-2 R303; o hetero.ciclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-2 R333; R333, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C -C4 alquilo, C1-C3 alcoxi, , C?-C2 haloalquilo, y C-C2 haloalcoxi; Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, ó -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - -NH-, -N(CH3)-, ó -N(CH2CH3)-, Z es H; C?-C6 alquilo; C2-C4 alquenilo; C2-C4 alquinilo; C?-C3 alquilo substituido con 1-2 R12 ; C2-C3 alquenilo substituido con 1-2 R12 ; C2-C3 alquinilo substituido con 1-2 R12 ; C3-C?o arilo substituido con 0 -4 R12b; C3-C6 carbociclo substituido con 0 -3 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros substituido con 0- "3 R12b; R 12 cada que' se presenta, se selecciona independientemente de C6-C?0 arilo substituido con 0-4 R1 b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12 ; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; 1.13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, d-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R 14 es H, fenilo, bencilo, d-C4 alquilo, ó C2-C alcoxialquilo; R' 14a es H, fenilo, bencilo, ó C?-C4 alquilo; ,15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, d-C4 alquilo, bencilo, fenetilo, (d-C4 alquilo) -C (=0) - , y (C1-C4 alquilo) - S(=C)2-; R' 16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C4 alquilo, bencilo, fenetilo, (C-C4 alquilo) -C (=0) - , y (C?-C4 alquilo) - S(=0)2-; -.17 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo substituido por 0-3 R17a, o -CH2-fenilo substituido por 0-3 R17a; R' 17a es H, metilo, metoxi, -OH, F, Cl, CF3, o 0CF3; ,18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R 19 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo; R' 20 es H o C(=0)0R17; R 2"6e es H, metilo, o etilo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: el anillo C se selecciona de : en donde el anillo C se substituye con 0-2 R ; y el anillo B se selecciona de:
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, ó -0C(=0)NH-; R3 es R4, -CH2OR4, ó -CH2CH2OR4; R4 es C?-C6 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C6 alquenilo substituido con 0-1 R4 , o C2-C6 alquinilo substituido con 0-1 Ra; R' 4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, NR15R16, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 . hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, " oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, píperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Rb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- ó -CH (CH3) CH2- ; X es un enlace, fenilo, C3-C6 cicloalquilo, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, ó -N(CH2CH3)-, Z es H; C?-C6 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, C?-C3 alquilo substituido con 1-2 R12 ; C -C3 alquenilo substituido con 1-2 R12 ; C2-C3 alquinilo substituido con 1-2 R12 ; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R 12b . C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R 12b heterqciclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionado de nitrógeno, oxigenó, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 12 cada que se presenta, se selecciona independientemente de C6-C?0 arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros se substituye con 0-3 R: 12b en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, ísoxazolilo, y tetrazolilo; R 12b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, _ etilo, própilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; R 13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R 14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; ,15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R 16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) -, etilo- C(=0)-, metilo-S (=0)2-, etilo-S (=0) 2- , y propilo- R 18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, .butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo; R20 es H.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, ó -OC(=0)NH-; R3 es .-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2(CH3)2, -CH (CH3) CH2CH3, CH2CH(CH3)¿, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, - CH2CH2CH2CF3, -CH (OH) CH2CH (CH3) 2, -CH (OH) CH (CH3) 2, CH(NH2)CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH20CH2CH3/ CF2CH2CH ( CH3 ) 2 , - CH (NHCH3 ) CH2CH ( CH3 ) 2 , CH (NHS02CH2CH2CH3) CH2CH (CH3) 2, ciciohexilo- , ciclopentilo-, ciclopropilo-CH2-, ciclobutilo-CH2- , ciclopentilo-CH2- , ciclohexilo-CH2- , ciclopropilo- CH2CH2-, ciclobutilo-CH2CH2-, ciclopentilo-CH2CH2-, ciclohexilo-CH(OH) -, ciclohexilo-CH2CH2-, 1-NH2- ciclopentilo, fenilo-CH2-, (2-F-fenilo) CH2- , (3-F- fenilo)CH2-, (4-F-f enilo) CH2-, (2 -Cl -fenilo) CH2- , (3- Cl-fenilo)CH2-, (4-Cl-f enilo) CH2- , (2,3-diF- f enilo) CH2-, (2, 4-diF-f enilo) CH2- , (2,,5-diF- fenilo) CH -, (2, 6-diF-f enilo) CH2-, (3,4-diF- fenilo) CH -, (3 , 5-diF-f enilo) CH2- , (2,3-diCl- fenilo) CH2-, (2 , 4-diCl-fenilo) CH2- , (2,5-diCl- ffeenniilloo)) CCHH2--,, (2, 6-diCl-f enilo) CH2- , (3,4-diCl- fenilo) CH2-, (3,5-diCl-fenilo)CH2-, (3-F-4-C1- fenilo) CH2-, (3-F-5-Cl-fenilo) CH2-, (3-C1-4-F- fenilo) CH2-, fenilo-CH2CH2- , (2-F-fenilo) CH2CH2- , (3- F-fenilo)CH2CH2-, (4-F-fenilo) CH2CH2-, (2-C1- fenilo) CH2CH2-, (3-Cl-fenilo) CH2CH2-, (4-C1- fenilo) CH2CH2-, (2,3-diF-fenilo)CH2CH2-, (2,4-diF- fenilo) CH2CH2-, (2,5-diF-fenilo)CH2CH2-, (2_, 6-diF- féñi?o)CH2CH2-, (3 , 4-diF-fenilo) CH2CH2- , (3,5-diF- fenilo) CH2'CH2-, (2,3-diCl-fenilo)CH2CH2-, (2,4-diCl- fenilo) CH2CH2-, (2, 5 -diCl- fenilo) CH2CH2- , (2,6-diCl- fenilo) CH2CH2-, (3,4-diCl-fenilo)CH2CH2-, (3,5-diCl- fenilo) CH2CH2-, (3-F-4-Cl-fenilo)CH2CH2-, (3-F-5-C1- fenilo) CH2CH2-, 4-piperidinilo-CH2CH2-, fenilo- CH2CH2CF2- , f enilo-CH2CH (OH) - , imidazolilo-CH2CH (OH) - , o fenilo-CH20CH2-; el anillo C se selecciona de: el anillo B se selecciona de: en donde cada anillo fusionado a benzo se substituye con W es un enlace o -CH-; X es un enlace; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, ó -N(CH3) -, Z es fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-C1- .fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2, 3-diF-fenilo, 2, 4-diF-fenilo, 2, 5-diF-fenilo, 2, 6-diF-fenilo, 3,4-diF-fenilo, 3, 5-diF-fenilo, 2, 3-diCl-fenilo, 2,4-diCl-fenilo, 2 , 5-diCl-fenilo, 2, 6-diCl-fenilo, 3,4-diCl-fenilo, 3, 5-diCl-fenilo, 3-F-4-Cl-fenilo, 3-F-5-Cl-fenilo, 3-Cl-4-F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo_, 2 -MeS-fenilo, 3 -MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fen?lo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-benzimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2- , (3-F-fenil) CH2- , (4-F- fenil)CH2-, (2-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl-fenil) CH2, (4-C1- fenil)CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2- , (2 , 4-diF-fenil) CH2- , (2, 5-diF-fenil) CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2- , (3,4-diF- fenil)CH2-, (3, 5-diF-fenil) CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2-, (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2-, (2,6- diCl-fenil)CH2-, (3, 4-diCl-fenil) CH2- , (3,5-diCl- fenil)CH2-, (3-F-4-C1-Íenil) CH2- , (3-F-5-C1- fenil)CH2-, (3-Cl-4-F-fenil) CH2-, (2-MeO-feni_) CH2-, (3-MeO-fenil)CH2-, (4-MeO-fenil) CH2- , (2-Me- fenil)CH2-, (3-Me-fenil) CH2- , (4-Me-fenil) CH2- , (2-MeS-fenil)CH2-, (3 -MeS-fenil) CH2- , 4-MeS-fenil) CH2- , - 2-CF30-fenil)CH2-, (3-CFsO-fenil) CH2- , (4-CF30- fenil) CH2-, (furanilo) CH2-, (tienilo) CH2-, (piridilo) CH2-, (2-Me-piridilo) CH2- , (3-Me-piridilo) CH2-, (4-Me-piridilo) CH2- , (1-imidazolilo)CH2-, (oxazolilo) CH2-, (isoxazolilo) CH2-, (l-benzimidazolilo)CH2-, (ciclopropilo) CH2-, (ciclobutilo) CH2- , (ciclopentilo) CH2- , (ciclohexil) CH2-, (morfolino) CH-, (N-pipridinilo) CH2-, " "fenilo-CH2CH2-, (fenil) 2CHCH2-, (2-F-fenil)CH2CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2- , (2-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl-fenil) CH2CH2- , (4-Cl-fenil)CH2CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2CH2- , (2,4-diF-fenil) CH2CH2-, (2, 5-diF-fenil) CH2CH2- , (2,6-diF-fenil) CH2CH2-, (3,4-diF-fenil)CH2CH2-, (3,5-diF-feníl)CH2CH2-, (2 , 3-diCl-fenil) CH2CH2- , (2,4-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2CH2- , (2,6-diCl-fenil) CH2CH2-, (3,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (3,5-diCl-fenil) CH2CH2-, (3-F-4-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-F-5-C1-fenil) CH2CH2-, (3-Cl-4-F-fenil)CH2CH2-, (2-Me0-fenil) CH2CH2-, (3-MeO-fenil)CH2CH2-, (4-MeO-fenil) CH2CH2-, (2-Me-fenil)CH2CH2-, (3-Me-fenil) CH2CH2-, (4-Me-fenil) CH2CH2- , (2-MeS-fenil)CH2CH2-, (3-MeS-fenil)CH2CH2-, (4-MeS-fenil) CH2CH2-, (2-CF30-fenil)CH2CH2-, (3-CF3O-fenil)CH2CH2-, (4-CF30-fenil)CH2CH2-, -(furanilo) CH2CH2- , (tienilo) CH2CH2- , (piridilo) CH2CH2-, (2-Me-piridilo)CH2CH2-, (3-Me- piridilo) CH2CH2- , (4-Me-piridilo) CH2CH2- , (imidazolilo) CH2CH2- , (oxazolilo) CH2CH2- , (isoxazolilo) CH2CH2- , (bencimidazolilo) CH2CH2- , (ciclopropilo) CH2CH2- , (ciclobutilo) CH2CH2- , (ciclopentilo) CH2CH2- , (ciciohexilo) CH2CH2- , (morfolino) CH2CH2-, o (N-pipridinilo) CH2CH2- ; ,10 es "H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F- fenilo, "(4-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2- , 4-Cl- fenilo, (4-Cl-fenil)CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2- , 4-CH3- fenilo, (4-CH3-fenil)CH2-, (4-CH3-fenil) CH2CH2- , 4-CF3- fenilo, (4-CF3-fenil)CH2-, o (4-CF3-fenil) CH2CH2- ; R 11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2- , (4-F- fenil)CH2CH2-, 3-F-fenilo, (3-F-fenil) CH2- , (3-F- fenil)CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F-fenil) CH2- , (2-F- fenil)CH2CH2-, 4-Cl-fenílo, (4-Cl-fenil) CH2- , (4-Cl- fenil)CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl- fenil)CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil) CH2-, (4-CH3- fenil)CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3-fenil) CH2- , ,(3-CH3- fenil)CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3-fenil) CH2- , (4-CF3- fenil) CH2CH2-, ciclopentilo, pirid-2-ilo, pirid-3- ilo, y pirid-4-ilo; R13, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl , OH, -CH3, -CH2CH3, - OCH3, y -CF3; y R20 es H.
6. Un compuesto de la fórmula (I) : (I) o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo; en donde: L es -NR26C(=0)-, -C(=0)NR26-, -NR26C (=0) O- , -OC(=0)NR26, o -NR2eC(=0)NR2e-; RJ es - (CR7R7a)n-R4, - (CR7R7a)!-S-R4, -(CR7R7a)!-0-R4; -{CR7R7a)?-N(R7b)-R4, -(CR7R7a)?-S(=0) -R4, o -(CR7R7a)1-S(=0)2-R4; n es 0, 1 ó 2; 1 es 1 ó 2 ; R* es H, C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 R a, C2-C8 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C?o carbociclo substituido con 0-3 Rb, Cg-Cio arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido . con 0-3 R4b; R 4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4b, Cg-Cio arilo substituido con 0-3 Rb, y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rb; R4b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R?e, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-8 miembros; en donde el carbociclo de 3-8 miembros está saturado - o parcialmente insaturado; en donde el carbociclo de 3-8 miembros se substituye con 0-4 R21; y opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y -N(R20)-; adicionalmente, dos substituyentes R21 o átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo;. en donde el radical fusionado a benzo se substituye con 0-4 R23; adicionalmente,' dos substituyentes R21 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar radicales fusionados a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde radical fusionado a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R23; adicionalmente, dos substituyentes R21 en el mismo o adyacentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R23; R21, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN„ N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR14a, C?-C4 alquilo, C2-C6 alquenilo, alquinilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-, C3-C6 carbociclo, fenilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R es H, metilo, o etilo; R7, cada que se presenta, es independientemente H o d-C4 alquilo; R 7a cada que se presenta, es independientemente H o C?-C4 alquilo; R 7b es H o C3.-C4 alquilo; el anillo B se selecciona de: R 10 es H, C (=0) R17, C (=0) 0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S (=0) 2R17; C?-C3 alquilo opcionalmente substituido con 0 -3 R10a; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R10b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido - con 0-3 R10b; R X'Oa cada que se presenta, se selecciona independi ntemente de H, d-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o arilo substituido con 0-4 R10b; R 10b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRl5R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C3 alquilo, C?-C alcoxi, C-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R 11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, =0, CN, ?02, ?R18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) ?R18R19, S(=0)2?R18R19, CF3; C?-C3 alquilo opcionalmente substituido con 0-3,Rlla; Cg-C?o arilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido Rlia cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C3 alquilo, OR14, Cl , F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R1G, CF3; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene de 5 hasta 6 miembros substituidos con 0-3 Rllb; R 11b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, d-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; W es un enlace o -(CH2)P-; p es 1 ó 2; X es un enlace; fenilo substituido con 0-2 R303; C2-Ce carbociclo substituido con 0-2 R333; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-2 • R333; R3*, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, d-C3 alcoxi, C?-C3 haloalquilo, C?-C3 haloalcoxi, y C?-C3 halstioalcoxi; es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - .N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bC(=0) -, -NR19bS (=0) 2- , - ,19b. Sf=O)2NR ,1x9abD-, -NR 3DS(=0) -, -S(=0)NR ,1?9ybD-, -C(=0)0-, O OC(=0)-; ' Z es H; C-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R1 b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, -C?-Cg alquilo, C -C alcoxi, d-C haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi , C?-C4 haloalquilo-S- Ce-C o arilo substituido con 0 -4 R 12b C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R ,12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que . tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido " con 0-3 R12b; R 12b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R13, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, d-Ce alquilo, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15Rle, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, d-C6 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, o C3-C6 cicloalquilo; R1 a es H, fenilo, bencilo, o C?-C4 alquilo; R15, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, bencilo, fe?etilo, (C?-Ce alquilo) -C (=0) -, y (C?-C6 alquilo) -S (=0) 2- ; R16, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C3 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) - , y (d-Cß alquilo) - S(=0)2-; R 1'7 es H, C?-C6 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, arílo substituido por 0-4 R17a, o -CH2-arilo substituido por 0-4 R17a; R 17a es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3, S(0)CH3,' S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, o C?-C4 haloalquilo; ,18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, d-Cg alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (d-C6 alquilo) -C (=0) -, y (d-C6 alquilo) -S (=0) 2- ; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; ,19b cada que se presenta, es independientemente H o C?-C4 alquilo; R 2-0 es H, C1-C4 alquilo, o C(=0)0R17; R' 23 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, d~C6 alquilo, d-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; y , R es H o C?-C alquilo.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, de la fórmula (la) : (la) 0 un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: L es -NR26C(=0)-, -C(=0)NR26-, -NR26C (=0) O- , -OC (=0)NR26, o -NR25C(=0)NR26-; R3 es "- (CHR~7)n-R4, -(CHR7)?-S-R4, - (CHR7)?-0-R4; -(CR7R7a)!-N(R7b)-R4, - (CR7R7a)?-S(=0) -R4, o -(CR7R7a)!-S(=0)2-R4; n es 0 , 1 ó 2 ; 1 es 1 ó 2 ; es H, C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquinilo substituido con 0-3 Ra, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4 , Cg-C?o arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rb; R4a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4 , Cg-C?o .arilo substituido con 0-3 R4b, y heterocíclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4" heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R4b; R4b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C3 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S- ; el anillo C en un carbociclo de 3-8 miembros; en donde el carbociclo de 3-8 miembros está saturado o parcialmente insaturado; en donde el carbociclo de 3-8 miembros, está substituido con 0-4 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, y -N(R20)-; adicionalmente, dos substituyentes R21 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fusionado a benzo; en donde el radical fusionado a benzo se substituye con 0-4 R23; adicionalmente, dos substituyentes R21 en el mismo o adyacente átomos de carbono pueden combinarse para formar un C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R23; R 2X cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR14 , C?-C alquilo, C2-C6 alquenilo, alquinilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-, C3-C6 carbociclo, fenilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R cada que se presenta, es independientemente H, metilo, o etilo; R 7'"b es H, metilo, o etilo; el anillo B se selecciona de : R11, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C4 alcoxi, Cl , F, Br, I, =0 , CN, ?02 , ?R18R19 , C ( =0) R17 , C ( =0) 0R17 , C (=0) ?R18R19 , S ( =0) 2?R18R19 , CF3 ; C?-C6 alquilo opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; Cfi-C?o arilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rllb; Rlla, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, OR14, Cl, F, Br, I, =0, C?, ?02, ?Rl5R16, CF3 ; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 Rllb Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S- ; W es un enlace o -(CH2) -; p es 1 ó.2 ;. X es un "enlace; fenilo substituido con 0-2 R3*; C3-C6 carbociclo substituido con 0-2 R333; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-2 ,Xb . R Xb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, C?-C3 alcoxi, C?-C3 haloalquilo, C?-C3 haloalcoxi, y C?-C3 halotioalcoxi; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bC(=0)-, -NR19bS (=0) 2- , - S(=0)2NR19b-, -NR ,1X9SbJ3Sc (=0) -, -S(=0)NR ,1x9b -C(=0)0-, o - OC(=0) -; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-C3 alquenilo substituido con 0-3 R12a; •C2-Cg alquinilo substituido con 0-3 R12a; C6-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-Co carbociclo substituido con 0-4 R ,1x2b heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido - con 0-3 R12 ; R ,1""2a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C3 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, C -C4 haloalquilo-S-, C6-C10 arilo substituido con 0-4 R ,112b C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R ,1x~2b~;. y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R1 b; R12b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R1G, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, d-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, d-C6 alquilo, d-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; 14 R es H, fenilo, bencilo, d-Cß alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, o C3-C6 cicloalquilo; 14a R es H, fenilo, bencilo, o C?-C4 alquilo; R 1- 5 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (d-C6 alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) - S(=0)2-; 16 R cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) - , y (d-C6 alquilo) - S(=0)2-; R' 17 es H, C?-C3 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, arilo substituido por 0-4 R17a, o -CH2-arilo substituido por 0-4 R17a; 17a R es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, o C?-C4 haloalquilo; R 18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (C?-C3 alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) -S (=0)2-; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo; R20 es H, C1-C4 alquilo, o C(=0)0R17; R23, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, d-Cß alquilo, C-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; y R es ? O C1-C4 alquilo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, de la Formula (le) : (le) o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es - (CH2)n-R4-, -(CH2)?-S-R4, -(CH2)?-0-R4, o -(CH2)!-N(R7b)-R4; n es -0 , 1 ó 2 ; 1 es 1 ó 2; R4 es C?-C8 alquilo substituido con 0-3 Ra, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 Ra, C2-C8 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4b, Cß-Cxo arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno", y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R4b; R , cada que se presenta, se selecciona independientemente de . H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 R4b, C6-C?o arilo substituido con 0-3 Rb, y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R4b; R 4b cada que se presenta, se selecciona independientemente H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3 , acetilo, SCH3 , S (=0) CH3 , S (=0) 2CH3 , C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi , C?-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi , y C?-C4 haloalquilo-S- ; R ,7'b" es H, metilo, o etilo; el anillo C es un carbociclo de 3-8 miembros; en donde el carbociclo de 3-8 miembros está saturado o parcialmente insaturado,- en donde el carbociclo de 3-8 miembros se substituye . cpn 0-3 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, y -N(R20)-; R21, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR14a, C?-C alquilo, C2-C alquenilo, C -C4 alquinilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, d-C haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; W es un enlace, -CH2- , -CH2CH2-; X es un enlace,- fenilo substituido con 0-2 R303; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-2 R& ; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituidos con 0- 2 R303; R303, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, d- C3 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, y Cx-C2 haloalcoxi; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S (=0) -S(=0)a- S(=0)2NR19 -, -NR19bS(=0) -, -S(=0)NR1 b-, -C(=0)0-, o - OC(=0)-; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R1 a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; C6-C?0 ari?o substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R1 b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R1b; R-12a cada que se .presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, ?02, ?R15R1S, -C(=0)?R15Rlß, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, d-Cg alquilo, d-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi, C-C4 haloalquilo-S-, Ce-do arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R1 b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; ,12b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi, C -C haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R 13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, d-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y OF3; R 14a es H, fenilo, bencilo, o C?-C alquilo; ,15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, d-Ce alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C4 alquilo) -C (=0) - y (C?-C4 alquilo) - S(=0)2-; R 16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C4 alquilo) -C (=0) -, y (d-C4 alquilo) - S(=0)2-; y R20 es H o C?-C alquilo.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es -R4, -CH2R4, -CH2CH2R4, -CH20R4, o -CH2CH20R4; R4 es C?-C6 alquilo substituido con 0-3 Ra, d-Cg alquenilo substituido con 0-3 R4a, C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 Ra, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, . oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con R 4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15Rlß, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 Rb; ,4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-Ce alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-6 miembros; en donde el carbociclo de 3-6 miembros está saturado o parcialmente insaturado; en donde el carbociclo de 3-6 miembros se substituye con 0-2 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -0-, y -N(R20)-; ,21 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N0 , CF3, acetilo, SCH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, -OCF3, y -SCF3; W es un enlace, -CH2-, -CHCH2-; X es un enlace,- fenilo substituido con 0-1 R333; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-1 R303; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros se substituye con R Xb se selecciona de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, y -0CF3; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3) - ; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0 -3 R12a; C2-C3 alquenilo substituido con 0 -3 R12a; - C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido - con 0-3 R1 b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C-C alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, C?-C4 haloalquilo-S- , C6-C10 arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12 ; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y Cx-C4 haloalquilo-S-; R13, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, d-C6 alquilo, d-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R 15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C4 alquilo, y bencilo; ,16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) - , etilo- C(=0)-, metilo-S (=0)2-, etilo-S (=0) 2- , y propilo- S(=0)2-; y R 20 es H o C?-C4 alquilo.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es -R4, -CH2R4, -CH2CH2R4, -CH20R4, o -CH2CH20R4; R4 es C?-Cg alquilo substituido con 0-3 Ra, C-C6 alquenilo substituido con 0-3 R4a, o C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R4a; RJ 4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R?e, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 Rb, fenilo substituido con 0-3 R4b, y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 Rb; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, - piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; ,4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-6 miembros seleccionado de: en donde el carbociclo de 3-6 miembros se substituye R es selecciona de H, OH, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -OCF3; W es un enlace o -CH2-; X es un enlace, fenilo, C3-Ce cicloalquilo o un heterociclo de 5 hasta 6 miembros; Y es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3) -; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-G6 alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-Ce alquinilo substituido con 0-3 R12 ; Cg-Co ari?o substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros se substituye con 0-3 R12b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, d-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; fenilo substituido con 0-4 R12b; C3-6 carbociclo substituido con 0-4 R12 ; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo tiene de 5 hasta 6 miembros substituidos con 0-3 R12b; R12b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; R13, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R15, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; y R1S, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo; y R' es H, metilo, o etilo.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; el anillo C se selecciona de: > & . es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH(CH3)2, -CH2(CH3)2, -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH(0H)CH2CH(CH3)2, -CH (OH) CH (CH3) 2, -CH (NH2) CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2OCH3, -CH20CH2CH3, -CF2CH2CH (CH3) 2, CH(NHCH3) CH2CH (CH3) 3, -CH (NHS02CH2CH2CH3) CH2CH (CH3) 2, ciciohexilo-, ciclopentilo-, ciclopropilo-CH2- , cicÍobutilo-CH -, ciclopentilo-CH2- , ciclohexilo-CH2- , ciclopropilo-CH2CH2- , ciclobutilo-CH2CH2- , ciclopentilo-CH2CH2- , ciclohexilo-CH (OH) - , ciclohexilo-CH2CH2-, l-NH2-ciclopentilo, fenilo-CH2-, (2-F-fenil)CH2-, (3-F-f enil) CH2- , (4-F-f enil) CH2- , (2-Cl-fenil)CH2-, (3-Cl-f enil) CH2- , (4-Cl-f enil) CH2- , (2,3-diF-fenil)CH2-, (2, 4-diF-f enil) CH2- , (2,5-diF-fenil)CH2-, (2 , 6-diF-f enil) CH2- , (3 , 4-diF-f enil) CH2- , (3, 5-diF-f enil) CH2-, (2 , 3-diCl-fenil) CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2, 5-diCl-f enil) CH2- , (2,6-diCl-fenil)CH2-, (3 , 4-diCl-fenil) CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2-, (3 -F-4-Cl-f enil) CH2- , (3-F-5-C1-fenil)CH2-, (3-Cl-4-F-fenil) CH2- , f enilo-CH2CH2- , (2- F-fenil)CH2CH2-, (3-F-fenil)CH2CH2-, , (4-F-fenil) CH2CH2-, (2-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-C1-fenil) CH2CH2-, (4-Cl-fenil)CH2CH2-, (2,3-diF-fenil) CH2CH2-, (2 , 4-diF-fenil) CH2CH2- , (2 , 5-diF--fenil) CH2CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2CH2-, (3,4-diF- fenil )CH2CH2-, (3 , 5-diF-f enil) CH2CH2- , (2,3-diCl- fenil)CH2CH2-, (2 , 4-diCl-f enil) CH2CH2- , (2,5-diCl- fenil)CH2CH2-, (2, 6-diCl-f enil) CH2CH2- , (3,4-diCl- fenil)CH2CH2-, (3, 5-diCl-f enil) CH2CH2- , (3-F-4-C1- fenil)CH2CH2-, (3-F-5-Cl-f enil) CH2CH2- , 4- piperidinilo-CH CH2-, f enilo -CH2CH2CF2- , fenilo- CH2CH(0H)-, imidazolilo-CH2CH(OH) -, o f enilo-CH2OCH2- ; W es un enlace o -CH2-,- X es un enlace; Y es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, o -N(CH3) -, Z es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, alilo, fenilo, 2-F- fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-C1- fenilo, 4-Cl-fenilo, 2 , 3-diF-fenilo, 2 , 4-diF-fenilo, 2, 5-diF-fenilo, 2 , 6-diF-fenilo, 3 , 4-diF-fenilo, 3,5- diF-fenilo, 2 , 3-diCl-fenilo, 2 , 4-diCl-fenilo, 2,5- diCl-fenilo, 2, 6-diCl-fenilo, 3 , 4-diCl-fenilo, 3,5- diCl-fenilo, 3-F-4-Cl-fenilo, 3-F-5-C1-Íenilo, 3-C1- 4-F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cic-lopentilo, ciciohexilo, morfolino, N-piperinilo, feñilo-CH2-, (2-F-fenil)CH2-, (3-F-fenil) CH2- , (4-F-fenil)CH2-', " (2-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl-fenil) CH2, (4-Cl-fenil)CH2-, (2 , 3-diF-fenil) CH2-, (2 , 4-diF-fenil) CH2- , (2, 5-diF-fenil) CH2-, (2 , 6-diF-fenil) CH2- , (3,4-diF-fenil)CH2-, (3 , 5-diF-fenil) CH2- , (2, 3-diCl-fenil) CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2 , 5-diCl-fenil) CH2- , (2, 6-diCl-fenil) CH2- , (3 , 4-diCl-fenil) CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2-, (3-F-4-C1-Íenil) CH2- , (3-F-5-Cl-fenil) CH2-, (3-C1-4-F-Íenil) CH2-, (2-MeO-fenil) CH2-, (3-MeO-fenil) CH2- , (4-MeO-fenil)CH2-, (2-Me-fenil) CH2- , (3-Me-fenil)CH2-, (4-Me-fenil) CH2- , (2-MeS-fenil)CH2-, (3-MeS-fenil) CH2- , 4-MeS-fenil)CH2-, (2-CF30-fenil) CH2- , (3-CF30-fenil)CH2-, (4-CF30-fenil) CH2- , (furanilo) CH2-, (tienilo) CH2- , (piridilo) CH2- , (2-Me-piridilo) CH2-, (3-Me-piridilo) CH2-, -(4-Me-piridilo)CH2-, (1-imidazolilo) CH2-, (oxazolilo) CH2- , (isoxazolilo) CH2-, (1-bencimidazolilo) CH2-, (ciclopropilo) CH2-, (ciclobutilo) CH2- , (ciclopentilo) CH2- , (ciciohexilo) CH2- , (morfolino) CH2- , (N-pipridinilo) CH2- , f enilo-CH2CH2- , (fenil) 2CHCH2-, (2-F-f enil) CH2CH2- , (3-F-fenil)CH2CH2-, (4-F-f enil) CH2CH2- , (2-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl-f enil) CH2CH2- , (4-Cl-f enil )"CH2CH2- , (2 , 3-diF-f enil) CH2CH2- , (2 , 4-diF-f enil) CH2CH2- , (2 , 5-diF-f enil) CH2CH2- , (2, 6-diF-f enil) CH2CH2-, (3 , 4-diF-f enil) CH2CH2- , (3, 5-diF-f enil) CH2CH2-, (2 , 3-diCl-fenil) CH2CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (2 , 5-diCl-f enil) CH2CH2- , (2 , 6 -diCl - fenil ) CH2CH2- , ( 3 , 4 -diCl - fenil) CH2CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2CH2-, (3-F-4-Cl-f enil) CH2CH2- , (3-F-5-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-C1-4-F-Í enil) CH2CH2- , (2-MeO-fenil)CH2CH2-, (3-MeO-fenil) CH2CH2- , (4-MeO-fenil)CH2CH2-, (2-Me-f enil) CH2CH2- , (3-Me-fenil)CH2CH2-, (4-Me-f enil) CH2CH2- , (2-MeS-fenil)CH2CH2-, (3-MeS-f enil) CH2CH2- , (4-MeS-fenil)CH2CH2-, (2-CF30-f enil) CH2CH2- , (3-CF30-fenil)CH2CH2-, (4-CF30-f enil) CH2CH2- , (furanilo) CH2CH2-, (tienilo) CH2CH2- , (piridilo) CH2CH2- , (2-Me-piridilo)CH2CH2-, (3-Me-piridilo) CH2CH2- , ' (4-Me-piridilo) CH2CH2- , (imidazolilo) CH2CH2- , (oxazolilo) CH2CH2- , (isoxazolilo) CH2CH2- , (bencimidazolilo) CH2CH2- , (ciclopropilo) CH2CH2- , (ciclobutilo) CH2CH2- , (ciclopentilo) CH2CH2- , (ciciohexilo) CH2CH2- , (morfolino) CH2CH2- , o (N-pipridinilo) CH2CH- ; R 13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, - OCH3, o ~-CF3, R es H, metilo, o etilo.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, de la formula (Id) o formula (le) , (Id) ( e) o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos, en donde: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es -(CH2)n-R4, -(CH2)!-S-R4, -(CH2)?-0-R4, o -(CH2)!-N(R7b)R4; n es 0, 1 ó 2 ; 1 es 1 ó 2; R4 es C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 Rb, Cg-C?o arilo substituido con 0-3 R , o heterociclo de .5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R4b; R' 4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C10 carbociclo substituido con 0-3 Rb, Cg-C?o arilo substituido con 0-3 Rb, y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rb; R4b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, • C-C6 alquilo, C?-C alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S-; R7b es H, metilo, o etilo; el anillo C es un carbociclo de 3-8 miembros; ' en donde el radical carbocíclico de 3-8 miembros está saturado o parcialmente saturado; en donde el radical carbocíclico de 3-8 miembros está - substituido con 0-3 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y -N(R20)-; ,2X cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR14, C?-C alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S- ; R IX cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; C?-C alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-Cg carbociclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros está substituido con 0-3 R'llb en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y tetrazolilo; ,11a cada . que se presenta, se selecciona independientemente de H, d-C4 alquilo, OR14, F, Cl, =0, NR15R16', CF3, O fenilo substituido con 0-3 Rllb; ,lXb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R1S, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y d-C2 haloalcoxi; W es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-; X es un enlace; fenilo. substituido con 0-2 R303; C3-Ce cicloalquilo substituido con 0-2 R3*; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-2 R X?b R Xb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16,, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, Ci- C3 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, N(RXS) -C(=0)NR X9b -NR 1X9 SbßS, (=0)2-, O -OC(=0) -; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros se substituye con 0-3 R12b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R1S, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C-C3 alquilo, C?-C4 alcoxi, d~C haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, C?-C haloalquilo-S-, Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; ,12b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi., y C?-C4 haloalquilo-S-; 13 R cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, C-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; 14 R es H, fenilo, bencilo, C?-C6 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, o C3-C6 cicloalquilo; 14a R es H, fenilo, bencilo, o C?-C4 alquilo; 15 R cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, d-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-Ce alquilo) -C (=0) - , y (d-C6 alquilo) - S(=0)2-; R 16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C alquilo) -C (=0) - , y (d-C alquilo) - S(=0)2-; ,18 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, d-Ce alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (C?-C6 alquilo) -C (=0) -, y (C?-C6 • alquilo) -S (=0) 2- ; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo; y R20 es H o C?-C4 alquilo.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R? es "-R4, CH2R4, -CH2CH2R4, -CH20R4, o -CH2CH2OR4; R* es C?-Ce alquilo substituido con 0-3 R4 , C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 Ra, C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 Rb, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; R' 4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-G6 alquilo, d-C alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S- ; el anillo C es un carbociclo de 3-6 miembros; en donde el radical carbocíclico de 3-6 miembros está saturado o parcialmente insaturado; en donde el radical carbocíclico de 3-6 miembros se substituye con 0-2 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y -N(R20)-; R 21 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, -OCF3 y -SCF3; ,11 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; C?-C4 alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rllb; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C6 carbociclo substituido con 0 -3 R llb heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, - pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y tetrazolilo; Rlla, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R?e, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C-C2 haloalcoxi; W es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-; X es un enlace; fenilo substituido con 0-1 R323; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-1 R303; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-1 R303; R303 se selecciona de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, y -OCF3; Y es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)~, ó -N(CH2CH3)-; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; ,C2-Cg alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C3 alquínilo substituido con 0-3 R12a; Cg-C?0 arilo substituido con 0-4 R1 b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R1S, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C3 alquilo, C?-C4 alcoxi , C?-C4 haloalquilo , C?-C4 haloalcoxi , C?-C4 haloalquilo-S- , Ce-Cxo arilo substituido con 0 -4 R1 b; C3-C10 carbociclo substituido con 0 -4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-G6 alquilo, C?-C alcoxi, C?-C haloalquilo, C?-C haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S- ; ,13 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, d-C6 alquilo, d-C4 alcoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R 14 es H, fenilo, bencilo, C?-C alquilo, o C2-C alcoxialquilo; ,15 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo; R 16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) - , etilo- C(=0)-, metilo-S (=0)2-, y etilo-S (=0) 2- ; R 1'8 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R20 es H o C?-C4 alquilo.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: L es -NH_C(=0)-, -C(=0)NH-, o -OC(=0)NH-; R3 es "-R4, "-CH2R4, -CH2CH2R4, -CH2OR4, o -CH2CH20R4; R4 es C?-C6 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R4a, o C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 Ra; R4a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-Ce carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 Rb, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4 ; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se seleccionan de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-G4 haloalcoxi., y C?-C4 haloalquilo-S-; el anulo C es un carbociclo de 3-6 miembros seleccionados de: . en onde el carbociclo de 3-6 miembros se substituye con 0-1 R21; R 21 se selecciona de H, OH, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -OCF3; 5H cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19; C?-C alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se seleccionan de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y - tetrazolilo; Rlla, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl , =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituidos con 0-3 Rllb; Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace o -CH2-,-X es un enlace, fenilo, C3-Cg cicloalquilo o heterociclo de 5 hasta 6 miembros; Y es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0 -3 R12a; C2-C6 alquenilo substituido con 0 -3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; Cg-C?o arilo substituido con 0 -4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R1G, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, d-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; fenilo substituido con 0-4 R12b; C3-6 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R12b; cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R1G, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, , C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; R13, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propílo, •butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, cada que se _ presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; y cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo, Rx cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; y R20 es H, metilo, o etilo.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -OC(=0)NH-; el anillo C se selecciona de: R es -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH2CH3 , CH2CH2CH (CH3) 2 , -CH2 (CH3 ) 2 , -CH (CH3 ) CH2CH3 , -CH2CH (CH3) 2 , -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CH(OH)CH2CH(CH3)2, -CH (OH) CH (CH3) 2, -CH (NH2) CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CF2CH2CH (CH3) 2, CH(NHCH3)CH2CH(CH3)2, " -CH (NHS02CH2CH2CH3) CH2CH (CH3) 2, ciciohexilo-, ciclopentilo-, ciclopropilo-CH2- , ciclobutilo-CH2- , ciclopentilo-CH - , ciclohexilo-CH2- , ciclopropilo-CH2CH2- , ciclobutilo-CH2CH2- , cíciopentilo-CH2CH2- , ciclohexilo-CH (OH) - , ciclohexil'o-'CH2CH2-, l-NH2-ciclopentilo, fenilo-CH2-, (2-F-fenil)CH2-, (3-F-f enil) CH2- , (4-F-fenil) CH2- , (2-Cl-fenil)CH2-, (3-Cl-fenil) CH2-, (4-Cl-f enil) CH2- , (2, 3-diF-f enil) CH2-, (2 , 4-diF-f enil) CH2- , (2,5-diF-fenil)CH2-, (2, 6-diF-f enil) CH2-, (3 , 4-diF-f enil) CH2- , (3, 5-diF-f enil) CH2-, (2 , 3-diCl-f enil) CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2,5-diCl-fenil)CH2-, (2, 6-diCl-fenil) CH2- , (3,4-diCl-fenil)CH2-, (3 , 5-diCl-f enil) CH2- , (3-F-4-Cl-fenil)CH2-, (3-F-5-C1-Í enil) CH2- , (3-C1-4-F-fenil)CH2-, f enilo-CH2CH2- , (2-F-f enil) CH2CH2- , (3-F-fenil)CH2CH2-, (4-F-fenil)CH2CH2-, (2-Cl-f enil) CH2CH2- , (3-Cl-fenil)CH2CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2- , (2,3-diF-fenil)CH2CH2-, (2, 4-diF-f enil) CH2CH2-, (2,, 5-diF-fenil) CH2CH2-, (2,6-diF-fenil)CH2CH2-, (3,4-diF- fenil) CH2CH2- , (3 , 5-diF-f enil) CH2CH2- , (2,3-dÍCl- fenil) CH2CH2-, (2 , 4-diCl-f enil) CH2CH2- , (2,5-diCl-fenil) CH2CH2-, (2 , 6-diCl-f enil) CH2CH2- , (3,4-diCl- fenil) CH2CH2-, (3 , 5-diCl-f enil) CH2CH2- , (3-F-4-C1- fenil)CH2CH2-, (3-F-5-Cl-fenil) CH2CH2- , 4- piperidinilo-CH2CH2-, f enilo-CH2CH2CF2- , fenilo- CH2CH(OH)-, imidazolilo-CH2CH(OH) -, o fenilo -CH2OCH2-; W es un enlace o -CH2-; X es un enlace; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, o -N(CH3) -, Z es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, alilo, fenilo, 2-F- fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl- fenilo, 4-Cl-fenilo, 2, 3-diF-fenilo, 2 , 4-diF-fenilo, 2,5-diF-fenilo, 2, 6-diF-fenilo, 3 , 4-diF-fenilo, 3,5- diF-fenilo, 2 , 3-diCl-fenilo, 2 , 4-diCl-fenilo, 2,5- diCl-fenilo, 2 , 6-diCl-fenilo, 3 , 4 -diCl-fenilo,, 3,5- diCl-fenilo, 3-F-4-Cl-fenilo, 3-F-5-Cl-fenilo, 3-Cl- 4-F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30- fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenilo-CH2-, (2-F-fenil) CH2- , (3-F-fenil) CH2- , (4-F-fenil)CH2-, (2-Cl-fenil)CH2-, (3-Cl-fenil) CH2, _ (4-Cl-fenil)CH2-, (2 , 3-diF-fenil) CH2- , (2 , 4-diF-fenil) CH2- , (2,5-diF-fenil)CH2-, (2 , 6-diF-fenil) CH2- , (3,4-diF-fenil)CH2-, (3 , 5-diF-fenil) CH2- , (2 , 3-diCl-fenil) CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2 , 5-diCl-fenil) CH2- , (2,6-diCl-fenil)CH2-, (3 , 4-diCl-fenil) CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2- , (3-F-5-Cl-fenil)CH2-, (3 -Cl-4-F-fenil) CH2- , (2-MeO-fenil)CH2-, (3-MeO-fenil) CH2- , (4-MeO-fenil)CH2-, (2-Me-fenil) CH2- , (3-Me-fenil)CH2-, (4-Me-fenil) CH2- , (2-MeS-fenil)CH2-, (3-MeS-fenil) CH2- , 4-MeS-fenil)CH2-, (2-CF30-fenil) CH2-, (3-CF30-fenil)CH2-, (4-CF30-fenil) CH2- , (furanilo) CH2- , (tienilo) CH2- , (piridilo) CH2-, (2-Me-piridilo)CH2-, (3-Me-piridilo) CH2-, (4-Me-piridilo) CH2-, (1-imidazolilo) CH2-, (oxazolilo) CH2- , (isoxazolilo) CH2- , (1-bencimidazolilo) CH2-, (ciclopropilo) CH2-, (ciclobutilo) CH2- , (ciclopentilo) CH2- , (ciciohexilo) CH2- , (morfolino) CH2- , (N-pipridinilo) CH - , f enilo-CH2CH2- , (fenil) 2CHCH2-, (2-F-fenil) CH2CH2- , (3-F-fenil)CH2CH2-, (4-F-f enil) CH2CH2- , (2-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-Cl-f enil) CH2CH2- , (4-Cl-fenil)CH2CH2-, (2, 3-diF-f enil) CH2CH2- , (2/4-diF~-fenil)CH2CH2-, (2 , 5-diF-f enil) CH2CH2- , (2,6-diF-fenil)CH2CH2-, (3 , 4-diF-f enil) CH2CH2- , (3, 5-diF-f enil) CH2CH2-, (2 , 3-diCl-f enil) CH2CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (2 , 5-diCl-f enil) CH2CH2- , (2,6-diCl-fenil)CH2CH2-, (3 , 4-diCl-f enil) CH2CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2CH2-, (3-F-4-C1-Í enil) CH2CH2- , (3 -F- 5-Cl- fenil )CH2CH2-, (3 -Cl-4 -F- fenil ) CH2CH2- , (2-MeO-fenil)CH2CH2-, (3 -MeO-f enil) CH2CH2- , (4-MeO-fenil)CH2CH2-, (2-Me-f enil) CH2CH2- , (3-Me-fenil)CH2CH2-, (4-Me-fenil) CH2CH2- , (2-MeS-fenil)CH2CH2-, (3-MeS-f enil) CH2CH2- , (4-MeS-fenil)CH2CH2-, (2-CF30-f enil) CH2CH2- , (3-CF30-f enil) CH2CH2- , (4-CF30-f enil) CH2CH2- , (furanilo) CH2CH2-, (tieniío) CH2CH2- , (piridilo) CH2CH2- , (2-Me-piridilo)CH2CH2-, (3-Me-piridilo) CH2CH2- , (4-Me-piridilo)CH2CH2-, (imidazolilo) CH2CH2- , (oxazolilo) CH2CH2- , (isoxazolilo) CH CH2- , -(bencimidazolilo) CH2CH2- , (ciclopropilo) CH2CH2- , (ciclobutilo) CH2CH2- , (ciclopentilo) CH2CH2- , (ciciohexilo) CH2CH2- , (morfolino) CH2CH2- , o (N-pipridinilo) CH2CH2- ; R 1'1 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2- , (4- F-fenil)CH2CH2-, 3-F-fenilo, (3-F-fenil) CH2- , (3-F- fehil)CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F-fenil) CH2- , (2-F- fenil)CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil) CH2- , (4-Cl- fenil) CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl- fenil)CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil) CH2- , (4-CH3- fenil)CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3-fenil) CH2-, (3-CH3- fenil)CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3-fenil) CH2- , (4-CF3- fenil) CH2CH2- , ciclopentilo, pirid-2-ilo, pirid-3- ilo, o pirid-4-ilo; y R13, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, - 0CH3, o -CF3.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 de la formula (If) : (If) 0 un estereoisomero, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es- (CH2)n-R4, - (CH2)?-S-R4, -(CH2)x-0-R4, o -(CH2)?-N(R7b)-R4; n es 0, "1 ó 2; 1 es 1 ó 2; R* es C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C8 alquenilo substituido con 0-3 Ra, C2-C8 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C?0 carbociclo substituido con 0-3 R4b, Cg-Co arilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rb; ,4a cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, JSTR15R1G, CF3, C3-C10 carbociclo substituido con 0 -3 R4b, Cg-C?o arilo substituido con 0 -3 R b, y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 Rb; R 4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-Ce alquilo, C?-C alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloálcoxi y d-C4 haloalquilo-S-; R 7b es H, metilo, o etilo; el anillo C es un carbociclo de 3-8 miembros; en donde el' radical carbocíclico está saturado o parcialmente saturado; en donde el radical carbocíclico se substituye con 0- 3 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y -N(R20)-; R ,2?1 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR1 a, C?-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, Ca-C alcoxi, C?-C4 haloalquilo, d-C4 haloalcoxi, y C?-C haloalquilo-S-; R11 se selecciona de H, =0, NR18R19. CF3 C?-C4 alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 - a. 7 miembros esta substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y tetrazolilo; Rlla, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C4 alquilo, OR14, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R1G, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-; X es un enlace; fenilo substituido con 0-2 R333; • C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-2 R333; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituidos con 0- 2 R303; ,Xb cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R1G, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C4 alquilo, C?~ C3 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Ñ(R19)-," -C(=0)NR19b-, -NR19bC(=0) -, -NR19bS (=0) 2- , -S(=0)2NR15b-, -NR19bS(=0)-, -S(=0)NR19b-, -C(=0)0-, o -0C(=0) -; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12 ; Cg-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C?0 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; R12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R1G, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C6 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, d-C4 haloalquilo-S-, Ce-C?o arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C?0 carbociclo substituido con 0-4 R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, - oxígeno, y. azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con "0-3 R1 b; R12 , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R1S, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, Ci-Cg alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; R14 es H, fenilo, bencilo, d-C6 alquilo, C2-C6 alcoxialquilo, o C3-C6 cicloalquilo; R14a es H, fenilo, bencilo, o C?-C alquilo; R15, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, d-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C -C6 alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) - S(=0)2-,- R16, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, C?-C6 alquilo, bencilo, fenetilo, (C?-C4 alquilo) -C (=0) -, y (C?-C4 alquilo) - S(=0)2-; R18, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, (d-Cg alquilo) -C (=0) - , y (C?-C6 alquilo) -S (=0) 2- ; R 19 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo; y R 20 es H o C?-C4 alquilo.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; R3 es -R4, -CH2R4, -CH2CH2R4, -CH2OR4, o -CH2CH20R4; R4 es C?-C6 alquilo substituido con 0-3 R4a, C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R4a, C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R4a, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenílo substituido con .0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; R4 , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R1G, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 Rb, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con - 0.-3 R4b; R4b, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C-C6 alquilo, C?-C alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, y C?-C4 haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-6 miembros; en donde el radical carbocíclico de 3-6 miembros está saturado o parcialmente saturado; en donde el radical carbocíclico de 3-6 miembros se substituye con 0-2 R21; opcionalmente, el carbociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O- y -N(R20)-; R21, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, -0CF3, y -SCF3; R11 se selecciona de: H, =0, NR18R19, CF3; C1-C4 alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; C3-Ce carbociclo substituido con 0-3 Rllb ; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que - tiene de 5. hasta 7 miembros está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y tetrazolilo; Rlla, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, NR15R1G, CF3 metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, , etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; W es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-; X es un enlace; -fenilo substituido con 0-1 R333; C3-C6 cicloalquilo substituido con 0-1 R303,- o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-1 ,Xb R Xb se selecciona de H, OH, Cl, F, NR15R?e, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, y -0CF3; Y es un - enlace, -C.(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - .NH- , -N (CH3) - , o -N (CH2CH3) - ; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0-3 R12a; C2-Ce alquenilo substituido con 0-3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R12a; C6-C10 arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12b; ,12a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-C3 alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, • C?-C4 haloalcoxi, C?-C4 haloalquilo-S-, Cg-C?0 arilo substituido con 0-4 R12b; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R ,1x2~b~; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido - con 0-3 R12 ; R12 , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, Br, I , CN, N02 , NR15R16, CF3 , acetilo, SCH3, S (=0) CH3 , S (=0) 2CH3 , C?-C6 alquilo , C?-C alcoxi , C?-C4 haloalquilo, d-C haloalcoxi , y d-C4 haloalquilo-S- ; R es H, fenilo, bencilo, d-C4 alquilo, o C2-C 4 alcoxialquilo; R ,1X5, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo; R1G, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) -, etilo-C (=0)-, metilo-S (=0)2-, y etilo-S (=0) 2- ; R18, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R20 es H o C?-C4 alquilo.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: L es -NHC(=0)-, -C(=Q)NH-, o -OC (=0) NH- ; R3 es -R4, -CH2R4, -CH2CH2R4, -CH2OR4, o -CH2CH20R4; R4 es C?-C6 alquilo substituido con 0-3 Ra, C2-C6 alquenilo substituido con 0-3 R4a, o C2-C6 alquinilo substituido con 0-3 R4 ; R4a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, NR15R16, CF3, C3-C6 carbociclo substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo de 5 hast,a 6 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; ,4b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R1S, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, C?-Cg alquilo, C?-C4 alcoxi, C?-C4 haloalquilo, C?-G4 haloalcoxi., y C-C4 haloalquilo-S-; el anillo C es un carbociclo de 3-6 miembros seleccionados de: en donde el carbociclo de 3-6 miembros se substituyen con 0-1 R21; R 21 se selecciona de H, OH, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -OCF3; R 11 se selecciona de H, =0, NR18R19; C?-C4 alquilo opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 7 miembros está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, homopiperidinilo, y - tetrazolilo; Rlia cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R1G, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; R ,1X1XbD, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo; metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y d-C2 haloalcoxi; W es un enlace o -CH2-; X es un enlace, fenilo, C3-C6 cicloalquilo o heterociclo de 5 hasta 6 miembros; Y es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0) -, -NH- , -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-; Z es H; C?-C8 alquilo substituido con 0 -3 R1 a; C2-C3 alquenilo substituido con 0 -3 R12a; C2-C6 alquinilo substituido con 0 -3 R12a; Cg-Cio arilo substituido con 0 -4 R12 ; C3-C10 carbociclo substituido con 0-4 R1 b; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 R12 ; R 12a cada . que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR1SR1G, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C?-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; fenilo substituido con 0-4 R12b; C3-6 carbociclo substituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo que tiene de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 R12b; ,12b cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, d-C2 haloalquilo, y C?-C2 haloalcoxi; R 14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R ,15 , cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; y ,16 cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo. R18, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; y ,20 es H, metilo, o etilo.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque: L es -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, o -0C(=0)NH-; el anillo C se selecciona de: R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH(CH3)2, -CH2(CH3)2, -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, - CH(OH)CH2CH(CH3)2, -CH (OH) CH (CH3) 2, -CH (NH2) CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CF2CH2CH (CH3) 2, -CH (NHCH3) CH2CH (CH3) 2, -CH (NHS02CH2CH2CH3) CH2CH (CH3) 2, ciciohexilo-, ciclopentilo-, ciclopropilo-CH2- , ciclobutilo-CH2- , ciclopentilo-CH2-, ciclohexilo-CH2- , ciclopropilo-CH2CH2- , ciclobutilo-CH2CH2- , ciclopentilo-CH2CH2-, ciclohexilo-CH (OH) -, ciciohexilo - CH2CH2 - , l-NH2-ciclopentilo, fenilo-CH2-, (2-F-feni?)CH2-, (3-F-f enil) CH2- , (4-F-f enil) CH2- , (2-Cl-fenil)CH2-, (3-Cl-f enil) CH2- , (4-Cl-f enil) CH2- , (2, 3-diF-f enil) CH2-, (2 , 4-diF-f enil) CH2- , (2, 5-diF-fenil) CH2-, (2 , 6-diF-fenil) CH2-, (3, 4-diF-f enil) CH2-, (3, 5-diF-f enil) CH2- , (2,3-diCl-fenil)CH2-, (2 , 4-diCl-f enil) CH2- , (2,5-diCl-fenil)CH2-, (2 , 6-diCl-f enil) CH2- , (3,4-diCl-fenil)CH2-, (3, 5-diCl-fenil) CH2- , (3-F-4-Cl-fenil)CH2-, (3-F-5-Cl-f enil) CH2- , (3-Cl-4-F-fenil)CH2-, f enilo- CH2CH2- , (2-F-fenil)CH2CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2- , (4-F-f enil) CH2CH2-, (2-Cl-f enil) CH2CH2- , (3-Cl-fenil)CH2CH2-, (4-Cl-f enil) CH2CH2- , (2, 3-diF-f enil) CH2CH2-, (2 , 4-diF-f enil) CH2CH2- , (2, 5-diF-f enil) CH2CH2-, (2 , 6-diF-f enil) CH2CH2- , (3, 4-diF-f enil) CH2CH2-, (3 , 5-diF-f enil) CH2CH2- , (2,3-diCl-fenil)CH2CH2-, (2 , 4-diCl-fenil) CH2CH2- , (2 , 5 -diCl - fenil ) CH2CH2- , (2 , 6 -diCl - fenil ) CH2CH2- , (3,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (3 , 5-diCl-f enil) CH2CH2- , (3-F-4-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-F-5-C1-Í enil) CH2CH2- , 4-piperidinilo-CH2CH2- , f enilo-CH2CH2CF2- , f enilo-CH2CH (OH) - , imidazolilo-CH2CH (OH) - , o f enilo-CH OCH2- ; W es un enlace o -CH2-; X es un "enlace; Y es un enlace, -C X(=0)f-, -O-, -S- X, -Sf(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, o -N(CH3) -, Z es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, alilo, fenilo, 2-F- fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-C1- fenilo, 4-Cl-fenilo, 2 , 3-diF-fenilo, 2 , 4-diF-fenilo, 2,5-diF-fenilo, 2 , 6-diF-fenilo, 3 , 4-diF-fenilo, 3,5- diF-fenilo, 2, 3 -diCl-fenilo, 2, 4-diCl-fenilo,, 2,5- diCl-fenilo, 2 , 6-diCl-fenilo, 3 , 4-diCl-fenilo, 3,5- diCl-fenilo, 3-F-4-d-fenilo, 3-F-5-Cl-fenilo, 3-C1-4- F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenilo-CH2-, (2-F-fenil) CH2- , (3-F-fenil) CH2- , (4-F-fenil)CH2-, (2-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl-fenil) CH2, (4-Cl-feníl)CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2- , (2, 4-diF-fenil) CH-, (2, 5-diF-fenil) CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2-, (3 , 4-diF-fenil) CH2- , (3, 5-diF-fenil) CH2-, (2 , 3-diCl-fenil) CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2 , 5-diCl-fenil) CH2- , (2,6-diCl-fenil)CH2-, (3 , 4-diCl-fenil) CH2- , (3,5-diCl-fenil)CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2- , (3-F-5-Cl-fenil)CH2-, (3 -Cl-4-F-fenil) CH2- , (2-MeO-fenil)CH2-, (3-MeO-fenil) CH2- , (4-MeO-fenil)CH2-, (2-Me-fenil) CH2- , (3-Me-fenil)CH2-, (4-Me-fenil) CH2- , (2-MeS-fenil)CH2-, (3-MeS-fenil) CH2- , 4-MeS-fenil)CH2-, (2-CF30-fenil) CH2- , (3-CF30-fenil)CH2-, (4-CF30-fenil) CH2- , (furanilo) CH- , (tienilo) CH2- , (piridilo) CH2- , (2-Me-piridilo) CH2-, (3-Me-piridilo) CH2-, (4-Me-piridilo) CH2- , (1-imidazolilo) CH2- , (oxazolilo) CH2- , (isoxazolilo) CH2- , (1-bencimidazolilo) CH2- , (ciclopropilo) CH2- , (ciclobutilo) CH2- , (ciclopentilo) CH2- , (ciciohexilo) CH - , (morfolino) CH2- , (N-pipridinilo) CH2- , f enilo-CH2CH2- , (fenil) 2CHCH2-, (2-F-fenil)CH2CH2-, (3-F-fenil)CH2CH2-, (4-F-f enil) CH2CH2- , (2 -Cl- fenil) CH2CH2- , (3-Cl-f enil) CH2CH2- , (4-Cl-feni'l)CH2CH2-, (2 , 3-diF-f enil) CH2CH2- , (2, 4-diF-f enil )CH2CH2-, (2 , 5-diF-f enil) CH2CH2- , (2 , 6-diF-f enil) CH2CH2- , (3 , 4-diF-f enil) CH2CH2- , (3, 5-diF-f enil) CH2CH2-, (2 , 3-diCl-f enil) CH2CH2- , (2,4-diCl-fenil)CH2CH2-, (2 , 5-diCl-f enil) CH2CH2- , (2, 6-diCl-fenil) CH2CH2-, (3 , 4-diCl-f enil) CH2CH2-, (3,5-diCl-fenil)CH2CH2-, (3-F-4-C1-Í enil) CH2CH2- , (3-F-5-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-C1-4-F-Í enil) CH2CH2- , (2-MeO-fenil)CH2CH2-, (3 -MeO-f enil) CH2CH2- , (4-MeO-fenil)CH2CH2-, (2-Me-f enil) CH2CH2- , (3-Me-fenil)CH2CH2-, (4-Me-f enil) CH2CH2- , (2-MeS-fenil) CH2CH2-, (3-MeS-fenil) CH2CH2-, (4-MeS-fenil)CH2CH2-, (2-CF30-f enil) CH2CH2- , (3-CF30-fenil)CH2CH2-, (4-CF30-fenil) CH2CH2- , (furanilo) CH2CH2-, (tienilo) CH2CH2- , (piridil) CH2CH2- , (2-Me-piridilo) CH2CH2-, (3-Me-piridilo) CH2CH2- , -(4-Me-pirídilo) CH2CH2-, (imidazolilo) CH2CH2-, (oxazolilo) CH2CH2- , (isoxazolilo) CH2CH2- , (bencimidazolilo) CH2CH2- , (ciclopropilo) CH2CH2- , (ciclobutilo) CH2CH2- , (ciclopentilo) CH2CH2- , (ciciohexilo) CH2CH2-, (morfolino) CH2CH2- , o (N-pipridinilo) CH2CH2-; y R11, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2-, (4-F- fenil)CH2CH2-, 3-F-fenilo, (3-F-fenil) CH2- , (3-F- fenil) CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F-fenil) CH2- , (2-F- fenil)CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil) CH2- , (4-C1- fenil)CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-Cl-fenil) CH2- , (3-Cl- fenil)CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil) CH^- , (4-CH3- fenil)CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3-fenil) CH2- , (3-CH3- fenil) CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3-fenil) CHa- , (4-CF3- fenil) CH2CH2- , ciclopentilo, pirid-2-ilo, pirid-3- ilo, o pirid-4-ilo.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado de: { [N- (3-metilbutil) carbamoil] ciclopentil} -N- (5-metil-6- oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carboxamida; { [N- (3-metilbutil) carbamoil] ciclopentil} -N- (1-metil-2 -oxo- 5-fenil ( (S) -3H-benzo[f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carboxamida; [ (N-butilcarbamoil) ciclopentil] -N- (l-metil-2-oxo-5- fenil ( (S) -3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carboxamida; 2- (3, 5-difluorofenil) -N- { [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) - 3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carbamoil] ciclohexil}acetamida; 2- (3, 5-difluorofenil) -N- { [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) - 3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il)") carbamoil] ciclopentil}acetamida; 2- (3,5-difluorófenil) -N- { [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) - 3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carbamoil] ciclopropil}acetamida; 3-ciclopentil-N- { [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) -3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carbamoil] ciclohexil}propanamida; 2- (3, 5-difluorofenil) -N-{4- [N- (l-metil-2-oxo-5-fenil ( (S) - 3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) ) carbamoil] (4- piperidil) }acetamida; fenil 4- [2- (3 , 5-difluorofenil) acetiloamino] -4- [N- (1-metil- 2-oxo-5-fenil ( (S) -3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) ) carbamoil] piperidincarboxilato; 4-metil-N- { [N- (5-metil-6-oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil }pentanamida; N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } { [ (fenilmetoxi) carbonilamino] ciclopentil} carboxamida; (2S) -N-{ [N- (l-{ [3- (4-fluorofenoxi) fenil] metil} -2- oxoazaperhidroepin-3-il) carbamoil] ciclopropil} -2- hidroxi-4-metilpentanamida; (2S) -N-{ [N- (l-{ [3- (4-fluorofenoxi) fenil] metil} -2- oxoazaperhidroepin-3-il) carbamoil] ciclopentil} -2- hid"roxi-3 -metilbutanamida; 2,2-difluoro-N-'[ (N- { 1-metil-2 -oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] -4-fenilbutanamida; N- [(N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) }carbamoil) ciclopentil] -3- (4-piperidil) propanamida; (2S) -2 -hidroxi-4 -metil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] pentanamida; 3-ciclopropil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] propanamida; (2R) -2-hidroxi-3-imidazol-2-il-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-J5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] propanamida; -etoxi-N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] acetamida; -ciclopentil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] propanamida; (2S) -2-hidroxi-3-metil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) Jcarbamoil) ciclopentil] butanamida; (2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-N- [ (N- {l-metilo-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) }carbamoil) ciclopentil] acetamida; (2R) -2-ciclohexil-2-hidroxi-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) Jcarbamoil) ciclopentil] acetamida; (2S) -2-amino-4-metil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) Jcarbamoil) ciclopentil] pentanamida; [ (ciclohexilcarbonilamino) ciclopentil] -N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } carboxamida; { [N- (3-metilbutil) carbamoil] ciclopentil} -N- {l-metil-2-oxo- 5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1 , 4-diazepin- 3-il) } carboxamida; -metil-N- [ (N-{l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] pentanamida; (2S) -2-hidroxi-4-metil-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] pentanamida; 3-metoxi-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (t ifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] propanamida; (2S) -2-hidroxi-N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H-benzo [f] 1, 4-diazepin-3- il) } carbamoil) ciclopentil] -3rfenilpropanamida; N- [ (N- {l-metil-2-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] (3H- benzo [f] 1, 4-diazepin-3-il) } carbamoil) ciclopentil] -2- (fenilmetoxi) acetamida; (2S) -2-hidroxi-3 -metil-N- { [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7-il) ) carbamoil] ciclopentil}butanamida; (2S) -2-hidroxi-4-metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil }pentanamida; 3 -ciclopentil-N- { [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil) propanamida; (2S) -2-ciclohexil-2-hidroxi-N- { [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil}acetamida; 3-ciclopropil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamsil] ciclopentil }propanamida; N-{ [N- (l-butil-5-ciclopentil-2-oxo(3H-benzo[f] 1,4- diázepin-3-il) ) carbamoil] ciclopentil} -4- metilpentánamida; N-{ [N- (5-ciclopentil-l-metil-2-oxo(3H-benzo[f] 1,4- diazepín-3-il) ) carbamoil] ciclopentil} -4- metilpentanamida; (2S) -2-hidroxi-3-metil-N- ({N- [2-oxo-l-bencil (3H,4H,5H- benzo [f] azaperhidroepin-3- il) ] carbamoil} ciclopentil) butanamida; (2S) -4-metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil} -2- [ (propilosulfonil) amino] pentanamida; (2S) -2-amino-4-metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil }pentanamida; 2,2-difluoro-4-metil-N-{ [N- (5-metil-6-oxo (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil }pentanamida; 4-metil -N- { [N- (6-oxo (5H, 7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil }pentanamida; N- ({N- [5- (3, 3 -dimetil-2 -oxobutil) -6-oxo(7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ] carbamoil}ciclopentil) -4 -metiIpentanamida; 4-metil-N- [ (N- {e-oxo-5- [ (3 -fenoxifenil) metil] (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) } carbamoil) ciclopentil] pentanamida; N- { [N- (5-butil 6-oxo (7H-dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ) carbamoil] ciclopentil} -4-metilpentanamida; 4-metil-N- ( {N- [6-oxo-5-bencil (7H- dibenzo [d, f] azaperhidroepin-7- il) ] carbamoil} ciclopentil) pentanamida; N- ({N- [5- (tert-butil) -l-metil-2-oxo (3H-benzo [f] 1,4- diazepin-3-il) ] carbamoil}ciclopentil) -4- metilpentanamida; N- ({N- [5- (tert-butil) -l-butil-2 -oxo (3H-benzo [f] 1,4- diazepin-3-il) ] carbamoil} ciclopentil) -4- etilpentanamida; y N- ({N- [5-butil-2-oxo-l- (2-piridilmetil) (3H-benzo [f] 1, 4- diazepin-3-il) ] carbamoil} ciclopentil) -4- metilpentanamida .
21. El uso del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-20 o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer.
22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-20 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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| EP2109604A1 (en) * | 2007-02-02 | 2009-10-21 | F. Hoffmann-Roche AG | 6-oxo-6,7-dihydro-5h-dibenzo[b,d]azepin-7-yl derivatives |
| CA2676715A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions |
| EA017249B8 (ru) * | 2007-05-10 | 2013-01-30 | Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. | Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидробензо-1,4-диазепины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина |
| DK2222636T3 (da) | 2007-12-21 | 2013-06-03 | Ligand Pharm Inc | Selektive androgenreceptormodulatorer (SARMS) og anvendelser deraf |
| EP2291181B9 (en) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Captodiamine for the treatment of depression symptoms |
| NZ590285A (en) | 2008-07-15 | 2012-10-26 | Novartis Ag | Heteroaryl derivatives as dgat1 inhibitors |
| JP2010116364A (ja) * | 2008-11-14 | 2010-05-27 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | アゼピノン誘導体 |
| US8383812B2 (en) | 2009-10-13 | 2013-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes |
| TWI530489B (zh) | 2011-03-22 | 2016-04-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物 |
| TWI614238B (zh) | 2012-09-21 | 2018-02-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙（氟烷基）－１，４－苯并二氮呯酮化合物及其前藥 |
| EP2897946B1 (en) | 2012-09-21 | 2016-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted bis(fluoroalkkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds as notch inhibitors |
| JP2015531792A (ja) | 2012-09-21 | 2015-11-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | １，４−ベンゾジアゼピノン化合物のプロドラッグ |
| US9133126B2 (en) | 2012-09-21 | 2015-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoroalkyl dibenzoazepinone compounds |
| JP2015534553A (ja) | 2012-09-21 | 2015-12-03 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 置換１，５−ベンゾジアゼピノン化合物 |
| CN104822677A (zh) | 2012-09-21 | 2015-08-05 | 百时美施贵宝公司 | 氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物 |
| US9242941B2 (en) | 2012-09-21 | 2016-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds |
| JP2015529251A (ja) | 2012-09-21 | 2015-10-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｎｏｔｃｈ阻害剤としての三環系複素環式化合物 |
| JP2015529253A (ja) | 2012-09-21 | 2015-10-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｎｏｔｃｈ阻害剤としてのフルオロアルキルおよびフルオロシクロアルキル１，４−ベンゾジアゼピノン化合物 |
| TWI648273B (zh) | 2013-02-15 | 2019-01-21 | 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（三） |
| CN105101968A (zh) | 2013-04-04 | 2015-11-25 | 百时美施贵宝公司 | 治疗增殖性疾病的组合疗法 |
| WO2015108988A2 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| TWI836679B (zh) | 2016-02-05 | 2024-03-21 | 美商戴納立製藥公司 | 化合物、組合物及方法 |
| RS63203B1 (sr) | 2016-12-09 | 2022-06-30 | Denali Therapeutics Inc | Jedinjenja korisna kao inhibitori ripk1 |
| CN114096522A (zh) | 2019-04-19 | 2022-02-25 | 利亘制药公司 | 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法 |
| KR20240132504A (ko) | 2022-01-12 | 2024-09-03 | 데날리 테라퓨틱스 인크. | (s)-5-벤질-n-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리도 [3,2-b][1,4]옥사제핀-3-일)-4h-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드의 결정질 형태 |
Family Cites Families (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897489A (en) * | 1984-12-18 | 1990-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic derivatives, their production and use |
| US4666829A (en) * | 1985-05-15 | 1987-05-19 | University Of California | Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis |
| JPS62123444A (ja) * | 1985-08-07 | 1987-06-04 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | ポジ型感放射線性樹脂組成物 |
| FR2630440B1 (fr) | 1988-04-25 | 1991-09-20 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique |
| ATE119040T1 (de) | 1989-08-04 | 1995-03-15 | Merck Sharp & Dohme | Zentrale cholecystokinin-antagonisten zur behandlung von psychiatrischen krankheiten. |
| CA2026856A1 (en) | 1989-10-05 | 1991-04-06 | Mark G. Bock | 3-substituted-1,4-benzodiazepines useful as oxytocin |
| US5175159A (en) | 1989-10-05 | 1992-12-29 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted-1,4-benzodiazepines as oxytocin antagonists |
| CA2032427A1 (en) | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Mark G. Bock | Benzodiazepines analogs |
| US5206235A (en) * | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone |
| GB9107368D0 (en) | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| IT1260444B (it) | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
| US5766846A (en) * | 1992-07-10 | 1998-06-16 | Athena Neurosciences | Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production |
| PT652871E (pt) | 1992-07-29 | 2002-03-28 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de benzodiazepina |
| US5283241A (en) | 1992-08-28 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
| DE69332860T2 (de) | 1992-12-21 | 2004-03-11 | Smithkline Beecham Corp. | Bicyklische fibrinogen antagoniste |
| MX9308016A (es) | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| WO1994026723A2 (en) | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Genentech, Inc. | ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS |
| WO1994029273A1 (en) | 1993-06-09 | 1994-12-22 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| CZ184194A3 (en) | 1993-08-09 | 1995-03-15 | Lilly Co Eli | Aspartylprotease inhibitor and method of identifying thereof |
| US5602156A (en) | 1993-09-17 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for inhibiting metalloproteinase expression |
| US5545735A (en) | 1993-10-04 | 1996-08-13 | Merck & Co., Inc. | Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone |
| US5426185A (en) | 1993-11-22 | 1995-06-20 | Merck & Co., Inc. | Antiarrhythmic benzodiazepines |
| US5770573A (en) | 1993-12-06 | 1998-06-23 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
| GB9401919D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Bridport Aviat Prod | Luggage bins for the cabins of passenger aircraft |
| US5514716A (en) | 1994-02-25 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop, Inc. | Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof |
| JPH10504545A (ja) | 1994-07-29 | 1998-05-06 | 藤沢薬品工業株式会社 | ベンゾジアゼピン誘導体 |
| US5661161A (en) | 1994-09-29 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1996017833A1 (en) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5639746A (en) | 1994-12-29 | 1997-06-17 | The Procter & Gamble Company | Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases |
| WO1996018602A1 (en) | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5672598A (en) | 1995-03-21 | 1997-09-30 | The Procter & Gamble Company | Lactam-containing hydroxamic acids |
| US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5578629A (en) | 1995-03-29 | 1996-11-26 | Merck & Co., Inc. | Benzamide-containing inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| GB9507799D0 (en) | 1995-04-18 | 1995-05-31 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US5710171A (en) | 1995-05-24 | 1998-01-20 | Merck & Co., Inc. | Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| MX9709278A (es) | 1995-05-29 | 1998-03-31 | Pfizer | Dipeptidos que promueven la liberacion de la hormona de crecimiento, composiciones que los contienen y uso de los mismos. |
| US5756528A (en) | 1995-06-06 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| EP0761680A3 (en) | 1995-09-12 | 1999-05-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity |
| AU7139996A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Chiroscience Limited | Mercaptoamide derivatives and their therapeutic use |
| AU711804B2 (en) | 1995-11-23 | 1999-10-21 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Metalloproteinase inhibitors |
| AU703203B2 (en) | 1996-01-30 | 1999-03-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5968965A (en) | 1996-01-30 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5859012A (en) | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| JP2000507587A (ja) | 1996-04-03 | 2000-06-20 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
| US5919785A (en) | 1996-04-03 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6001835A (en) | 1996-04-03 | 1999-12-14 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5891889A (en) | 1996-04-03 | 1999-04-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| CA2250460A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | John H. Hutchinson | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5869682A (en) | 1996-04-03 | 1999-02-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5852010A (en) | 1996-04-03 | 1998-12-22 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5885995A (en) | 1996-04-03 | 1999-03-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1997036900A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5965578A (en) | 1996-04-03 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| DE19614100C2 (de) | 1996-04-10 | 2000-12-07 | Bosch Gmbh Robert | Vorrichtung zur Ermittlung des Zustandes eines Wischerblattes |
| US5770673A (en) * | 1996-04-10 | 1998-06-23 | Bayer Corporation | Non-sagging, light stable polyurethane compositions, a process for producing them, and their use as seam sealants |
| JP2000513711A (ja) | 1996-04-18 | 2000-10-17 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 癌の治療法 |
| JP2000508335A (ja) | 1996-05-30 | 2000-07-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 癌の治療方法 |
| US5703129A (en) | 1996-09-30 | 1997-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production |
| CA2268281A1 (en) | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor xa inhibitors |
| US6262047B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| DE19647382A1 (de) | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
| CA2272433A1 (en) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | James E. Audia | N-(aryl/heteroaryl) amino acid esters, pharmaceutical compositions, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
| ID21956A (id) | 1996-11-22 | 1999-08-19 | Elan Pharm Inc | Asam n-(aril dan atau heteroarilasetil) amino ester, komposisi farmasi yang mengandungnya, dan metoda untuk menghambat pelepasan betha-amiloid peptida dan atau sintesanya dengan menggunakan senyawa tersebut |
| CA2272065A1 (en) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Thomas E. Mabry | N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting .beta.-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| HUP0001383A3 (en) | 1996-11-22 | 2001-11-28 | Lilly Co Eli | N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives, pharmaceutical compositions comprising same and their use |
| TW523506B (en) | 1996-12-18 | 2003-03-11 | Ono Pharmaceutical Co | Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients |
| AU749658C (en) | 1996-12-23 | 2004-04-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| EP1003374A1 (en) | 1996-12-30 | 2000-05-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6093737A (en) | 1996-12-30 | 2000-07-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6432947B1 (en) | 1997-02-19 | 2002-08-13 | Berlex Laboratories, Inc. | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors |
| IL131475A0 (en) | 1997-02-19 | 2001-01-28 | Berlex Lab | N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors |
| WO1998041510A1 (en) | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel benzolactam derivatives and medicinal compositions comprising the same |
| US5985900A (en) | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| WO1998044797A1 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US6060038A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
| DE19726427A1 (de) | 1997-06-23 | 1998-12-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB9715030D0 (en) | 1997-07-18 | 1997-09-24 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| ATE211482T1 (de) | 1997-08-11 | 2002-01-15 | Cor Therapeutics Inc | Selektive inhibitoren des faktors x, eine azepinonstruktur enthaltend |
| JP2001515842A (ja) | 1997-08-11 | 2001-09-25 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | 選択的Ｘａ因子阻害剤 |
| US6333321B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-12-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6228854B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-05-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| AU735366B2 (en) | 1997-09-29 | 2001-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US6297239B1 (en) | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| CN1139591C (zh) * | 1997-10-14 | 2004-02-25 | 旭化成株式会社 | 酰化六（苄基）六氮杂异武兹烷的方法 |
| US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
| CA2307221A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic .alpha.-amino-e-caprolactams and related compounds |
| AU8248298A (en) | 1998-02-20 | 1999-09-06 | Power Beat International Limited | A multi-layer display and a method for displaying images on such a display |
| WO1999067219A1 (en) | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
| JP2002518483A (ja) * | 1998-06-22 | 2002-06-25 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | β−アミロイドペプチド放出を阻害するための化合物および／またはその合成 |
| JP2002518451A (ja) * | 1998-06-22 | 2002-06-25 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 環状アミノ酸化合物およびその医薬組成物、並びにそれら化合物を用いたβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法 |
| JP2002518482A (ja) | 1998-06-22 | 2002-06-25 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害する化合物 |
| AU1915399A (en) | 1998-07-10 | 2000-02-01 | Cytel Corporation | Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
| HRP990246A2 (en) | 1998-08-07 | 2000-06-30 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production |
| US6331408B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-12-18 | Robert Zaczek | Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production |
| AU778005B2 (en) | 1998-12-24 | 2004-11-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of Abeta protein production |
| JP2003523345A (ja) | 2000-02-17 | 2003-08-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | Ａβタンパク質産生の阻害剤としてのスクシノイルアミノ炭素環および複素環 |
| MXPA02009755A (es) * | 2000-04-03 | 2003-03-27 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Lactamas ciclicas como inhibidores de la produccion de proteina a-beta. |
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