MXPA02009570A - Forma de dosificiacion oral solida de simeticona. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee una composicion para producir una forma de dosificacion solida comprimida que es una mezcla comprimible de flujo libre de simeticona y adsorbente, y un agente activo opcional, en la cual la relacion en peso de simeticona a adsorbente es al menos 1:2.22; asimismo se incluyen formas de dosificacion solidas elaboradas a partir de una mezcla comprimible de flujo libre de simeticona, un adsorbente y un agente activo opcional, en la cual la relacion en peso de simeticona a adsorbente es al menos 1:2.22.

Description

FORMA DE DOSIFICACION ORAL SOLIDA DE SIMETICONA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a una composición comprimible de flujo libre que contiene simeticona y un adsorbente para producir una forma de dosificación sólida, tal como las formas de dosificación oral sólidas y procedimientos relacionados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los agentes activos, por ejemplo, farmacéuticos, y nutracéuticos y similares hechos para administración oral, a menudo se encuentran en forma sólida, como tabletas, cápsulas, pildoras, grageas o gránulos. Las formas de dosificación se tragan enteras, se mastican en la boca, se desintegran en la boca y se tragan o se disuelven debajo de la lengua. Cuando se administra por vía oral, la simeticona se utiliza como auxiliar en el tratamiento sintomático de flatulencia, meteorismo gástrico funcional y dolores posteriores a una operación provocados por gases. El uso clínico de la simeticona se basa en sus propiedades antiespumantes. Los antiespumantes de silicona se esparcen sobre la superficie de líquidos acuosos formando una película de baja tensión en la superficie, y así provocan el colapso de burbujas de espuma. Por esta razón, para la automedicación en preparaciones de venta sin receta médica, la simeticona se utiliza como un antiflatulante para aliviar los síntomas denominados comúnmente como gases, incluyendo meteorismo gastrointestinal superior, sensación de estar lleno, de tener presión o pesadez. A menudo se combina con otros medicamentos gastrointestinales, tales como antiácido, antiespasmódicos o enzimas digestivas, y ya se han descrito diversas formulaciones de simeticona. La simeticona puede administrarse por vía oral como una preparación líquida o como forma sólida, por ejemplo cápsulas, tabletas masticables o tabletas que pueden tragarse. La ventaja de las tabletas sobre los líquidos es la facilidad de llevarlos con uno mismo. Las ventajas de las tabletas que pueden tragarse sobre las tabletas masticables incluyen la facilidad de ingestión y la ausencia de sabor. Las tabletas recubiertas se prefieren para tabletas que pueden tragarse. Históricamente se han encontrado dificultades en la preparación de formas de dosificación sólidas de simeticona al tratar de incorporar cantidades sustanciales de la simeticona líquida en la combinación final sólida para formar la tableta. La dificultad ha sido lograr la capacidad de flujo suficiente para procesamiento y la cohesión suficiente para la compactación, en particular para la formación de tabletas por compresión directa, de manera que la tableta soporte la severidad de otros procesamientos, por ejemplo recubrimiento con película, inmersión en gelatinas, impresión, empaquetamiento y similares. Asimismo se han encontrado dificultades en cuanto a asegurar que la simeticona líquida viscosa se distribuya de manera uniforme en toda la formulación sólida y se disperse con rapidez al administrase. La patente japonesa No. SHO 39

[1961]-46451 a Kitsusho Yakuhin Kogyo KK describe un método para preparar tabletas de simeticona mezclando y formando granulos de simeticona con silicato de aluminio, metasilicato de magnesio aluminio y silicato de magnesio. En particular, la formulación descrita en la patente japonesa anterior requiere cuando mucho 25% de simeticona y 75% o más de silicato, aglutinador y agente de dispersión. Los aglutinadores descritos fueron almidón y lactosa. El agente de dispersión descrito fue carboxilmetilcelulosa. Además, la patente japonesa anterior describe que cuando la cantidad de simeticona excede 25%, una porción de ésta es quitada, por lo tanto la manejabilidad de la tableta no es deseable. El documento JP 5097681 a Horii Yakuhin Kogyo KK describe una preparación en donde la simeticona se adsorbe a metasilicato de magnesio aluminato y dextrina. Entonces se añadió excipiente y la preparación se tableteó. Después de formar la tableta se añadió un recubrimiento de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, seguido de la aplicación de simeticona y gelatina adicionales. La cantidad de simeticona en la tableta final fue aproximadamente 15%.

La patente de E.U.A. No. 4,906,478 describe una preparación de simeticona que incluye un combinado en polvo de silicato de calcio en partículas y simeticona. La patente de E.U.A. No. 5,073,384 describe preparaciones de simeticona que incluyen combinados de maltodextrina aglomerada hidrosoluble y simeticona. La patente de E.U.A. No. 5,458,886 describe una composición en gránulos de flujo libre que incluye bióxido de titanio con tamaño de partículas y área de superficie específicos en combinación con simeticona. La patente de E.U.A. No. 6,103,260 describe el uso de una mezcla de simeticona y uno o ambos de calcio dibásico o fosfato de calcio dibásico o fosfato de calcio tribásico anhidro en gránulos, en donde la mezcla en una composición en gránulos uniforme no rebasaba 1 ,000 mieras de tamaño de partículas, que es adecuado para compresión en una forma de dosificación sólida para administración oral. Aunque la cantidad de simeticona en la composición final se describió como 10% a 50%, el peso final de la tableta excedió 1000 miligramos. Por lo tanto, lo que se necesita es una composición comprimible de flujo libre que contenga simeticona para formar una dosificación sólida, en la cual puedan incorporarse incluso grandes cantidades de simeticona o formas de dosificación sólidas más pequeñas que contengan la misma cantidad de simeticona. De manera sorprendente se ha descubierto que el uso de celulosa microcristalina silicificada y aluminometasilicato de magnesio como sustratos, en los cuales la simeticona u otro ingrediente activo de aceite o líquido se adsorbe, provee dicha composición. De esta manera, la presente invención provee una composición comprimible de flujo libre que contiene simeticona para producir una forma de dosificación sólida que contiene ya sea porcentajes de peso mayores de simeticona, manteniendo al mismo tiempo sustancialmente el mismo tamaño posible que antes o el mismo porcentaje en peso de simeticona en un tamaño menor. Además, la presente invención está dirigida a dichas formas de dosificación oral sólidas procedimientos relacionados.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee una composición para producir una forma de dosificación sólida comprimida que es una mezcla comprimible de flujo libre de simeticona, un adsorbente y un agente activo opcional, en donde la relación en peso de simeticona a adsorbente es al menos 1 :2.22. También se incluyen formas de dosificación sólidas elaboradas a partir de una mezcla comprimible de flujo libre de simeticona, un adsorbente y un agente activo opcional, en donde la relación en peso de simeticona a adsorbente es al menos 1 :2.22.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El término "agente activo" se utiliza en la presente en un sentido amplio y abarca cualquier material que pueda ser llevado o incluido en el sistema. Por ejemplo, el agente activo puede ser un farmacéutico, nutracéutico, vitamina, complemento alimenticio, nutriente o similares y combinaciones de los mismos. Los agentes activos útiles en la presente pueden seleccionarse a partir de clases de las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores ace; alcaloides; antiácidos; analgésicos; agentes anabólicos; fármacos contra angina; agente antialérgicos; agentes contra la arritmia; antiasmáticos; antibióticos; anticolesterolémicos; anticonvulsionantes; anticoagulantes; antidepresores; preparaciones antidiarreicas; antieméticos; antihistaminas; antihipertensivos; anti-infecciosos; anti-inflamatorios; agentes antilípidos; antimaníacos; agentes antimigraña; agentes contra nauseas; antipsicóticos; agentes contra accidentes cerebrovasculares; preparaciones antitiroideas; fármacos anabólicos; agentes antiobesidad; antiparasíticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmodicos; antitrombóticos; agentes antitumorales; antitusivos; agentes antiúlceras; agentes antiuricemia; agentes anxiolíticos; estimulantes del apetito; supresores del apetito; agentes beta bloqueadores; broncodilatadores; agentes cardiovasculares; dilatadores cerebrales; agentes quelatadores; antagonistas y agonistas de colecistocinina; agentes quimioterapéuticos; activadores de cognición; anticonceptivos; dilatadores de coronarias; supresores de tos; descongestionantes; desodorantes; agentes dermatológicos; agentes para la diabetes; diuréticos; emolientes; enzimas; fármacos eritropoyéticos; expectorantes; agentes para la fertilidad; fungicidas; agentes gastrointestinales; reguladores del crecimiento; agentes de reemplazo de hormonas; agentes hiperglucémicos; agentes hipoglucémicos; resinas de intercambio de iones; laxantes; tratamientos para migraña; complementos minerales; mucolíticos; narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares; anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID); aditivos nutricionales; vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas; psicotrópicos; inhibidores de renina; estimulantes respiratorios; sedantes; esteroides; estimulantes; simpaticolíticos; preparaciones tiroideas; tranquilizantes; relajantes uterinos; preparaciones vaginales; vasoconstrictores; vasodilatadores; agentes contra el vértigo; vitaminas; agentes para curar heridas y otros. Los agentes activos que pueden utilizarse en la invención incluyen, pero no se limitan a: acetaminofeno; ácido acético; ácido acetilsalicílico; incluyendo sus formas reguladas de pH; acrivastina; albuterol y su sulfato; alcohol; fosfatasa alcalina; alantoina; aloe; acetato de aluminio, carbonato, hidrato de doral; alprazolán; aminoácidos; ácido aminobenzóico; amoxicilina; ampicilina; amsacrina; amsalog; anetol; ácido ascórbico; aspartame; astemizol; atenolol; azatadina y su maleato; bacitracina; bálsamo perú; dipropionato de beclometasona; benzocaína; ácido benzoico; benzofenonas; peróxido de benzoílo; benzquinamida y su clorhidrato; betanecol; biotina; bisacodilo; subsalicilato de bismuto; acetato de bomilo; bronfeniramina y su maleato; buspirona; cafeína; calamina; carbonato de calcio, caseinato e hidróxido; alcanfor; captopril; carmustina; cáscara sagrada; aceite de ricino; cefaclor; cefadroxilo; cefalexina; centricina y su clorhidrato; cetiricina; alcohol cetílico; cloruro de cetilpiridinio; minerales quelados; cloranfenicol; clorhidrato de clorciclicina; gluconato de clorhexidina; cloroxilenol; cloropentostatina; clorfeniramina y su maleato y sales de tanato; clorpromazina; resina de colestiramina; bitartrato de colina; proteína estimulante condrogénica; cimetidina; clorhidrato de cinamedrina; citaloprán; ácido cítrico; claritromicina; clemastina y su fumarato; clonidina; clofibrato; mantequilla de cacao; aceite de hígado de bacalao; codeina y su fumarato y fosfato; acetato de cortisona; HCI de ciprofloxacina; cianocobalamina; clorhidrato de ciclicina; ciproheptadina; dantrón; maleato de dexbronfeniramina; dextrometorfán y sus hidrohalogenuros; diazepán; dibucaína; dicloralfenazona; diclofenaco sódico; digoxina; dihidroergotamina y sus hidrogenados/mesilatos; diltiacén; dimeticona; dioxibenzona; difenidramina y su sal de citrato; difenidramina y su clorhidrato; divalproex y sus sales de metal alcalino; docusato de calcio, potasio y sodio; hidrato de doxiciclina; succinato de doxilamina; dronabinol; efaroxano; enalapril; enoxacina; ergotamina y su tartrato; eritromicina; estropipato; etinil estradiol; efedrina; bitartrato de epinefrina; eritropoyetina; eucaliptol; famotidina; fenoprofeno y sus sales metálicas; fumarato, gluconato y sulfato ferroso; fexofenadina; fluoxetina; ácido fólico; fosfenitoína; 5-fluorouracilo (5-FU); fluoxetina; flurbiprofeno; furosemida; gabapentina; gentamicina; genfibrocilo; glipicida; glicerina; estearato de glicerilo; granisetrón; griseofulvina; hormona del crecimiento; guaifenesina; hexilresorcinol; hidroclorotiazida; hidrocodona y sus tartratos; hidrocortisona y su acetato; sulfato de 8-hidroxiquinolina; hidroxizina y su pamoato y sales de clorhidrato; ibuprofeno; indometacina; inositol; insulina; yodo; ipecac, hierro, isosorbida y sus mono- y di- nitratos; isoxicam; ketamina; caolín; ketoprofeno; ácido láctico; lactasa, lanolina; lecitina; acetato de leuprolida; lidocaína y su sal de clorhidrato; lisinopril; liotrix; loperamida, loratadina; lovastatina; hormona luteinizante; LHRH (hormona de reemplazo de hormona luteinizante); carbonato, hidróxido, salicilato y trisilicato de magnesio; medicina; ácido mefenámico; ácido meclofenámico; meclofenamato sódico; acetato de medroxiprogesterona; mandelato de metanamina; mentol; clorhidrato de meperidina; sulfato de metaproterenol; metscopolamina y sus nitratos; metisergida y su maleato; nicotinato de metilo; salicilato de metilo; metilcelulosa; metsuximida; metoclopramida y sus halogenuros/hidratos; metronidazol; tartrato de metoprol; nitrato de miconazol; aceite mineral; minoxidilo; morfina; naproxeno y sus sales de sodio de metal alcalino; nifedipina; sulfato de neomícina; niacina; niacinamida; nicotina; nicotinamida; nimesulida; nitroglicerina; nonoxinol-9; noretindrona y su acetato; nistatina; octoxinol; octoxinol-9; PABA de octil dimetilo; metoxicinamato de octilo; olsalacina; ácidos grasos polinsaturados de omega- 3; omeprazol; ondansetrón y su clorhidrato; ácido oxolínico; oxibenzona; oxtrifilina; ácido para-aminobenzóico (PABA); padimato-O; parametadiona; pentostatina; aceite de hierbabuena; tetranitrato de pentaeritritol; pentobarbital sódico; perfenacina; sulfato de fenelcina; fenindamina y su tartrato; maleato de feniramina; fenobarbital; fenol; fenoiftaleína; fenilefrina y sus tanatos y clorhidratos; fenilpropanolamina; fenitoína; pirmenol; piroxicam y sus sales; polidimetilsiloxanos; sulfato de polimixina B; cloruro y nitrato de potasio; prazepán; clorhidrato de procainamida; procaterol; prometazina y su clorhidrato; propoxifeno y su clorhidrato y napsilato; pramiracetán; pramoxina y su sal de clorhidrato; proclorperacina y su maleato; propanol y su clorhidrato; prometacina y su clorhidrato; propranolol; pseudoefedrina y sus sulfatas y clorhidratos; piridoxina; pirilamina y sus clorhidratos y tanatos; quinapril; gluconato y sulfato de quinidina; quinestrol; ranitidina; resorcinol; riboflavina; ácido salicílico; socopolamina; aceite de sésamo; aceite de hígado de tiburón; simeticona; bicarbonato, citrato, y fluoruro de sodio; sucralfato; sulfametoxazol; sulfasalacina; azufre; sumatriptán y su succinato; tacrina y su clorhidrato; teofilina, terfenadina, tietilperacina y su maleato; timolol y su maleato; tioperidona; tramadol; trimetrexato; triazolán; tretinoína, clorhidrato de tetraciclina; tolmetina, tolnaftato; triclosán; trimetobenzamida y su clorhidrato; tripelenamina y su clorhidrato; clorhidrato de triprolidina; ácido undecilénico; vancomicina, clorhidrato de verapamil; fosfato de vidarabína; vitaminas y minerales; hamamelis; clorhidrato de xilometazolina; zinc; sulfato de zinc; undecilenato de zinc. Los agentes activos también pueden incluir, pero no se limitan a, ácidos de alimentos; hidróxidos de metales y minerales insolubles, carbonates, óxidos, policarbófilos y sales de los mismos; adsorbatos y fármacos activos en una base de trisilicato de magnesio y en una base de silicato de magnesio aluminio y mezclas de los mismos. Pueden utilizarse mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de éstos y otros ingredientes activos. Ejemplos de agentes activos adecuados incluyen laxantes estimulantes, tales como bisacodilo, cascara sagrada, dantrón, sena, fenoiftaleína, aloe, aceite de ricino, ácido ricinoléico y ácido dehidrocólico y mezclas de los mismos; antisecretorio; antagonistas de receptor de H2, tales como famotadina, que está comercialmente disponible de McNeil-PPC, Inc., bajo la marca PEPCID; inhibidores de bombeo de protones; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procínéticos gastrointestinales, tales como Prucalopride, antibióticos para H. pylorí, tal como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarréicos, tales como difenoxilato y loperamida, que está comercialmente disponible de Mc-Neil-PPC, Inc., bajo la marca IMMODIUM; glicopirrolato, tal como Robinul; antieméticos, tales como Ondansetrón, analgésicos, tales como mesalamina, comercialmente disponible bajo la marca ASACOL, aspirina y ácido salicílico; y mezclas de los mismos. En una modalidad, el agente activo adicional puede seleccionarse de bisacodilo, famotadina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, e isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.

En otra modalidad, el agente activo adicional puede seleccionarse de acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, ciclobenzaprina, meloxicán, rofecoxib, celecoxib, y sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, ésteres, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados que incluyen pero no se limitan a dimeticona y simeticona son los descritos en la patente de E.U.A. 4,906,478, patente de E.U.A. No. 5,275,822, y patente de E.U.A. No. 6,103,260, cuyos contenidos se incorporan expresamente como referencia. Según se emplea en la presente, el término simeticona se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos, incluyendo simeticona y dimeticona. La lactasa adecuada para utilizarse en la presente incluye una lactasa aislada de Saccharomyces lactis, por Gist-Brocade en Delft, Holanda, y vendida por Enzyme Development Corporation, New York, N.Y.; una lactasa de Aspergillus oryzae, Lactasa Y-400, producida por K. K. Yakult Honsha; una lactasa de Aspergillus oryzae, Plexazym LA 1 , producida por Roehm GmbH; una lactasa de Aspergillus oryzae, producida por Shinnihon Kagaku Kogyo Co.; una lactasa de Kluyveromyces fragilis, producida por Sturges Enzymes, Selby, North Yorkshire, Inglaterra; una lactasa de Aspergillus oryzae, Takamine lactasa, producida por Miles Laboratories, Inc., Elkhart, IN.; una lactasa de Kluyveromyces fragilis producida por Novo Enzymes, Bagsvaerd, Dinamarca, y una lactasa de Aspergillus oryzae, v. g., Lactasa F "Amano" 100, producida por Amano Pharmaceutical Co., Ltd. Naka-ku, Nagoya, Japón. Estos proveedores y otros ofrecen, en general, una composición de lactasa que incluye un diluyente que tiene una potencia entre 14,000 y 100,000 FCC de lactasa unidades/gramo. El agente activo puede estar en la forma de un polvo fino, gránulos o cristales grandes, y tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 µ?? a alrededor de 1000 µ?t?, también de aproximadamente 150 µ?? a alrededor de 500 µpp. Casi siempre, el agente activo utilizado en la presente invención tiene un tamaño promedio mayor a 50 µp?. Si el agente activo tiene un sabor objetable, puede revestirse con un recubrimiento simulador de sabor, como se conoce en la técnica. Los ejemplos de recubrimientos simuladores de sabor adecuados se describen en la patente de E.U.A. No. 4,851 ,226, patente de E.U.A. 5,075,114, y patente de E.U.A. No. 5,489,436. También pueden emplearse agentes activos con sabor simulado disponibles en el mercado. Por ejemplo, las partículas de acetaminofeno que están encapsuladas con etilcelulosa u otros polímeros mediante un procedimiento de coacervación pueden emplearse en la presente invención. El acetaminofeno encapsulado por coacervación puede comprarse en el mercado a Eurand America, Inc. Vandalia, Ohio, o a Circa Inc., Dayton, Ohio. Según se emplea en la presente, todas las escalas que se proveen tienen el propósito de incluir expresamente al menos todos los números que caen entre los puntos extremos de dichas escalas.

Según se emplea en la presente, simeticona se ajusta a la definición de la farmacopea de E.U.A. (USP XXII) que es una mezcla de polímeros de siloxano lineales completamente metilados que contienen uniones de repetición de polidimetilsiloxano estabilizado con unidades bloqueadoras de extremo de trimetilsiloxi y bióxido de silicio. Asimismo, según se emplea en la presente la dimeticona puede sustituirse por simeticona. La simeticona contiene alrededor de 90.5-99% de polidimetilsiloxano y aproximadamente 4-7% de bióxido de silicio. Los polidimetilsiloxanos que se encuentran en la simeticona son polímeros prácticamente inertes que tienen un peso molecular de 14,000-21 ,000. La mezcla es un fluido viscoso, translúcido y gris que es insoluble en agua. Los excipientes convencionales útiles en la presente incluyen llenadores o aglutinadores secos, tales como carbohidrato simple y complejo hidrosoluble (por ejemplo, sacarosa, glucosa, fructosa, maltosa, lactosa, maltodextrina, almidón, almidones modificados, manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, y eritritol), celulosa y derivados celulósicos (por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa); aglutinadores húmedos, tales como polivinilpirrolidona, metiicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma xantano, goma de carragenina, goma de algarrobo, alginatos y acacia; desintegrantes, tales como gl ¡colato de almidón de sodio, crospovidona, croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón y similares, lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y sus sales farmacéuticamente aceptables, talco, aceites vegetales y ceras; deslizadores, tales como bióxido de silicio coloidal; edulcorantes, que incluyen aspartame, potasio acesulfame, sacaralosa y sacarina, saborizantes, acidulantes, antioxidantes, conservadores, agentes tensioactivos, agentes humectantes y agentes colorantes, y mezclas de los mismos. Según se emplea en la presente, el término "adsorbente" significa un material sólido o combinación de materiales sólidos, el cual tienen la capacidad de adsorber y llevar un material aceitoso o fluido, tal como simeticona, reteniendo al mismo tiempo la capacidad de flujo suficiente para asegurar la uniformidad y capacidad de compactación suficiente del contenido que se procesará en tabletas utilizando métodos de compresión directa. Según se emplea en la presente invención, la celulosa microcristalína silicificada puede ser la marca PROSOLV (Pen West Pharmaceuticals, Patterson, NY). Según se emplea en la presente el aluminometasilicato de magnesio puede ser la marca NEUSILIN, por ejemplo S1 , FH2, US2, y UFL2 (Fuji Chemical Industries (USA) Inc., Robbinsville, NJ). De conformidad con una modalidad de la presente invención, la simeticona se mezcla con el aluminometasilicato de magnesio para formar una mezcla en gránulos de flujo libre uniforme. Entonces se agrega la celulosa microcristalina silicificada, así como cualquier agente activo adicional y opcional, y cualquier excipiente adicional. La composición entonces se mezcla hasta que sea uniforme. La composición en gránulos resultante entonces se comprime. En modalidades en las que se incluyen uno o más agentes activos adicionales, el agente activo adicional puede mezclarse opcionalmente con la simeticona antes de adsorber en el aluminometasilicato de magnesio y la celulosa microcristalina silicificada. La combinación resultante entonces se incorpora más con cualquier agente activo adicional y cualquier excipiente adicional y se comprime en tabletas. En general, se desea que la composición contenga una cantidad proporcionada de simeticona, aluminometasilicato de magnesio y celulosa microcristalina silicificada, lo cual es congruente con la formación de una composición en gránulos de flujo libre. Por ejemplo, las cantidades proporcionadas, en peso, de los ingredientes de la composición de mezcla en gránulos es alrededor de 1 : alrededor de 0.5 a aproximadamente 0.85: alrededor de 0.9 a aproximadamente 1.30 por unidad de dosificación sólida (simeticona: aluminometasilicato de magnesio: celulosa microcristalina silicificada). La relación en peso de simeticona a adsorbente total (por ejemplo aluminometasilicato de magnesio y celulosa microcristalina silicificada) es al menos alrededor de 1.2.22, por ejemplo al menos 1 : 2.00 aproximadamente, o al menos alrededor de 1 : 1.80. En una modalidad, la relación en peso de simeticona a adsorbente total es al menos aproximadamente 1 parte de simeticona a 1.75 partes de adsorbente.

A las formas de dosificación sólidas de la presente invención se les puede dar forma, en otras palabras, pueden formarse a través de una variedad de métodos conocidos en la técnica. Opcionalmente, la forma de dosificación de la presente invención, con o sin agente activo, puede moldearse, depositarse o compactarse de acuerdo con métodos conocidos comúnmente en la técnica. Las formas de dosificación sólidas de la presente invención pueden formarse mediante compresión directa. Mediante el uso de esta técnica, las formas de dosificación sólidas se producen mediante compactación directa de una combinación del agente activo y cualquier otro ingrediente inactivo apropiado, es decir, excipientes (por ejemplo saborizantes, aglutinadores, lubricantes, etc.). Puede emplearse cualquier método de compactación convencional para producir una forma de dosificación masticable para elaborar el centro suave de la presente invención. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, granulación seca seguida de comprensión y granulación húmeda seguida de secado y compresión. Los métodos de comprensión incluyen compresión giratoria, tecnología con rodillos de compactación, tal como del tipo chilsonator o rodillo de caída, o mediante tecnologías de moldeo, fundición o extrusión. Estos métodos se conocen bien en la técnica y se describen con detalle en, por ejemplo, Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, capítulo 11 , (3a Ed. 1986).

Uno de esos métodos utiliza la colocación de un volumen predeterminado de partículas o componentes en una cavidad del dado de una prensa para tabletas giratoria, que gira continuamente como parte de una mesa de dado desde la posición de llenado a una posición de compactación. En la posición de compactación, las partículas se compactan entre un golpe superior y un golpe inferior. La mesa de dado entonces gira a una posición de expulsión, en la cual la tableta resultante es empujada desde la cavidad del dado mediante el golpe inferior y guiada a una rampa de expulsión mediante una barra de captación estática. Un aspecto de la presente invención es una forma de dosificación sólida comprimida, por ejemplo una tableta o capleta. La dureza de la forma de dosificación sólida es hasta aproximadamente 20 kilopondios por centímetro cuadrado (kp/cm2), por ejemplo, alrededor de 2 a 15 kp/cm2 o aproximadamente 4 a 10 kp/cm2. Según se utiliza en la presente, el término dureza se utiliza para describir la resistencia de rompimiento diametral cuando se mide a través de equipo de prueba convencional para dureza farmacéutica, tal como un medidor de dureza Schleuniger. Con el fin de comparar valores a través de tabletas de diferentes tamaños, la resistencia de rompimiento se normaliza para el área del rompimiento (que puede ser aproximada como veces de espesor del diámetro de la tableta). Este valor normalizado, expresado en kg/cm2, en ocasiones se denomina en la técnica como resistencia a la tensión de la tableta. Una explicación general de prueba de dureza para tableta se encuentra en Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, Volumen 2, 2a ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213-217,327- 329. Las formas de dosificación oral sólidas de la presente invención pueden prepararse en la forma de tabletas, capletas, gelcaps, cápsulas, tabletas masticables, grageas, obleas de disolución rápida y otros modos de suministro por vía oral sólidos y efectivos.

Una forma de dosificación sólida típica de la presente invención puede contener una formulación que contiene diversos componentes de conformidad con lo siguiente: Simeticona alrededor de 1 a cerca de 75% Celulosa microcristalina silicificada alrededor de 5 a cerca de 40% Aluminometasilicato de magnesio alrededor de 5 a cerca de 30% Agente activo adicional alrededor de 0 a cerca de 89% Lubricante alrededor de 0 a cerca de 5% Llenador/aglutinador seco alrededor de 0 a cerca de 35% Aglutinador húmedo alrededor de 0 a cerca de 10% Saborizantes/colorantes/edulcorantes alrededor de 0 a cerca de 5% Todos los porcentajes están como porcentaje en peso. Las modalidades específicas de la presente invención se ¡lustran a través de los siguientes ejemplos. Esta invención no está restringida a las limitaciones específicas explicadas en estos ejemplos, sino al alcance de las reivindicaciones anexas. A menos que se exprese lo contrario, los porcentajes y relaciones que aparecen a continuación están en peso.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 **Nota: 10% agregado con sobremaduración En una mezcladora Hobart de 4 cuartos, se combinaron aluminometasilicato de magnesio y la mitad de la cantidad de carga de la celulosa microcristalina silicificada con la simeticona, intercalando inicialmente la simeticona entre el aluminometasilicato de magnesio (inferior) y la celulosa microcristalina silicificada (superior) y se mezclaron en el ajuste de velocidad "1" durante 5 minutos aproximadamente. La loperamida se tamizó utilizando un cedazo malla No. 40. Después de tamizar se agregó loperamida, glicolato de almidón de sodio y la celulosa microcristalina silicificada restante a la mezcladora Hobart y se mezcló en el ajuste de velocidad "1" durante 5 minutos aproximadamente. El ácido esteárico se tamizó utilizando un cedazo malla No. 30. Después de tamizar, se añadió el ácido esteárico a la mezcladora Hobart y se mezcló durante alrededor de 5 minutos para formar un polvo comprimible de flujo libre.

Entonces el polvo se comprimió en unidades individuales, por ejemplo, tabletas en una prensa Manesty Beta con herramienta cóncava estándar en forma de capleta (diámetro=6.092 mm, longitud= 9.995 mm) a través de compresión previa a 5 kN seguida de compresión principal. El peso objetivo por unidad fue de 400 mg. Cada unidad se midió en cuanto a peso total, espesor (mm) y dureza (kp) a diversas fuerzas de compresión. Dichos datos se presentan a continuación. *algunos se sacaron durante la compresión EJEMPLO 2 Capletas de simeticona (120 mg) loperamida (2 ma) Ingredientes Peso % (P/P) Peso por unitario (mq) carga (g) Simeticona 135 33.75 33.75 Aluminometasilicato de magnesio (NEUSILIN, 85 21.25 21.25 US-2 de Fuji Chemical Ltd) Celulosa microcristalina silicificada 150 37.5 37.5 (PROSOLV HD-90, de Pen West Co.) Loperamida USP 2 0.5 0.5 Glicolato de almidón de sodio NF 26 6.5 6.5 Acido esteárico NF 2 0.5 0.5 Total 100 En un mortero y pistilo de vidrio, la simeticona se pulverizó en aluminometasilicato de magnesio. La celulosa microcristalina silicificada se añadió a la mezcla seca de simeticona/aluminometasilicato de magnesio y se mezcló bien. Se añadieron la loperamida y el glicolato de almidón de sodio mezclando hasta ser uniforme. El ácido esteárico se añadió y se continuó con la mezcla durante cinco minutos aproximadamente. Entonces el polvo se comprimió en unidades individuales, por ejemplo, tabletas en una prensa Manesty Beta con herramienta cóncava estándar en forma de capleta (diámetro=6.092 mm, longitud=19.995 mm) a través de compresión previa a 5 kN seguido de compresión principal. Cada Unidad se midió en cuanto al peso total, espesor (mm) y dureza (kp) a diversas fuerzas de compresión. Dichos datos se presentan a continuación.

Fuerza de Peso promedio de Espesor promedio Dureza promedio compresión tres unidades de tres unidades de tres unidades principal (kN) (mg) (mm) (kp/cm2 3.5 421 5.602 10.16 5 424 5.29 9.62 7 410 4.601 5.71 10 418.3 5.129 7.68 18 402.7 4.89 5.37 EJEMPLO 3 Capletas de simeticona (120 mq) loperamida 12 mq) En una mezcladora Hobart de 4 cuartos se combinaron aluminometasilicato de magnesio y la mitad de la carga de la celulosa microcristalina silicificada con la simeticona intercalando en un principio la simeticona entre el aluminometasilicato de magnesio (inferior) y la celulosa microcristalina silicificada (superior) y se mezcló en el ajuste de velocidad No. 1 durante 5 minutos aproximadamente. La loperamida se tamizó utilizando un cedazo malla No. 40. Después de tamizar se agregaron loperamida, glicolato de almidón de sodio y la celulosa microcristalina silicificada restante a la mezcladora Hobart y se mezcló en el ajuste de velocidad T durante 5 minutos aproximadamente. El ácido esteárico se tamizó utilizando un cedazo malla No. 30. Después de tamizar, el ácido esteárico se agregó a la mezcladora Hobart y se mezcló durante 5 minutos aproximadamente para formar un polvo comprimible de flujo libre. El polvo entonces se comprimió en unidades individuales, por ejemplo, tabletas en una prensa Manesty Beta con herramienta cóncava estándar en forma de capleta (diámetro=6.092 mm, longitud=19.995 mm) a través de compresión previa a 3 kN seguida de compresión principal. Cada unidad se midió en cuanto al peso total, espesor (mm) y dureza (kp) a diversas fuerzas de compresión. Dichos datos se presentan a continuación.

Aunque el peso objetivo por unidad fue 435 mg, con herramienta (604x224x052 BB capleta), es decir, volumen de dado al máximo, sólo fue posible 400 mg en peso aproximadamente.

EJEMPLO 4 Se realizó una prueba de desintegración para comparar una unidad del ejemplo 1 (compresión previa 5 KN y compresión principal 5kN) y una unidad del ejemplo 3 (compresión previa 3kN y compresión principal 5 kN) en agua. Los resultados demostraron que la unidad del ejemplo 1 desintegrada en menos de aproximadamente 2 minutos después de haber colocado la unidad en agua, mientras que la unidad del ejemplo 3 permaneció intacta y estuvo flotando en el agua durante 2 y medio minutos aproximadamente.

EJEMPLO 5 Capletas de simeticona (120 mg) loperamida (2 mo) En un tazón de mezcladora Hobart de 4 cuartos se agregó lentamente simeticona a aproximadamente la mitad de la cantidad de la carga del aluminometasilicato de magnesio y se mezcló con una espátula durante 5 minutos aproximadamente. Se agregó el aluminometasilicato de magnesio restante a la mezcla y se continuó el mezclado hasta ser uniforme, raspando los lados del tazón. La loperamida se tamizó utilizando un cedazo malla No. 40. Después de tamizar se agregaron la loperamida, glicolato de almidón de sodio y celulosa microcristalina silicificada. La mezcla resultante se mezcló en el ajuste de velocidad "1" durante aproximadamente cinco minutos. El ácido esteárico se tamizó utilizando un cedazo malla No. 30.

Después de tamizar se agregó el ácido esteárico y se mezcló durante 5 minutos aproximadamente para formar un polvo comprimible de flujo libre. Entonces el polvo se comprimió en unidades individuales, por ejemplo, tabletas, en una prensa Manesty Beta con herramienta cóncava estándar en forma de capleta (diámetro = 6.092 mm, longitud = 19.995 mm) a través de compresión previa a 3 kN seguido de compresión principal. El peso objetivo fue 400 mg por unidad. Cada unidad se midió en cuanto al peso total, espesor (mm) y dureza (kp) en diversas fuerzas de compresión. Dichos datos se presentan a continuación.

EJEMPLO 6 Capletas de simeticona (120 mg) loperamida 12 mg) En un tazón de mezcladora Hobart de 4 cuartos, se agregó lentamente simeticona a aproximadamente la mitad de la cantidad de la carga del aluminometasilicato de magnesio y se mezcló con una espátula durante 5 minutos aproximadamente.

Se agregó el aluminometasilicato de magnesio restante a la mezcla y se continuó el mezclado hasta ser uniforme, raspando los lados del tazón. La loperamida se tamizó utilizando un cedazo malla No. 40. Después de tamizar se agregaron la loperamida, glicolato de almidón de sodio y celulosa microcristalina silicificada. La mezcla resultante se mezcló en el ajuste de velocidad "1" durante cinco minutos aproximadamente. El ácido esteárico se tamizó utilizando un cedazo malla No. 30. Después de tamizar se agregó el ácido esteárico y se mezcló durante 5 minutos aproximadamente para formar un polvo comprimible de flujo libre. Entonces el polvo se comprimió en unidades individuales, por ejemplo, tabletas en una prensa Manesty Beta con herramienta cóncava estándar en forma de capleta (diámetro=6.092 mm, longitud=19.995 mm) a través de compresión previa a 3 kN seguida de compresión principal. El peso objetivo fue 400 mg por unidad. Cada unidad se midió en cuanto al peso total, espesor (mm) y dureza (kp) a diversas fuerzas de compresión. Dichos datos se presentan a continuación. Fuerza de Peso de cinco Promedio de Dureza promedio compresión unidades (mg) espesor de cinco de cinco unidades principal (kN) unidades (mm) (kp/cm2) 1 395.6 5.773 6.94 2.0 398.2 5.672 8.57 3.0 400 5.263 10.23 4.0 395.8 5.296 7.81 5.0 390.8 5.1128 8.48 10 397.6 4.975 <7.26 20 374.8 4.671 7.10 EJEMPLO 7 Capletas de simeticona (120 mal loperamida 12 mq) En un tazón de mezcladora Hobart de 4 cuartos se agregó lentamente simeticona a aproximadamente la mitad de la cantidad de la carga del aluminometasilicato de magnesio y se mezcló con una espátula durante 5 minutos aproximadamente. Se agregó el aluminometasilicato de magnesio restante a la mezcla y se continuó el mezclado hasta ser uniforme, raspando los lados del tazón. La loperamida se tamizó utilizando un cedazo malla No. 40. Después de tamizar se agregaron la loperamida, glicolato de almidón de sodio, y celulosa microcristalina silicificada. La mezcla resultante se mezcló en el ajuste de velocidad "1" durante cinco minutos aproximadamente.

El ácido esteárico se tamizó utilizando un cedazo malla No. 30. Después de tamizar se agregó el ácido esteárico y se mezcló durante 5 minutos aproximadamente para formar un polvo comprimible de flujo libre. Entonces el polvo se comprimió en unidades individuales, por ejemplo, tabletas, en una prensa Manesty Beta con herramienta cóncava estándar en forma de capleta (diámetro= 6.092 mm, longitud=19.995 mm) a través de compresión previa a 3 kN seguida de compresión principal. Cada unidad se midió en cuanto al peso total, espesor (mm) y dureza (kp) a diversas fuerzas de compresión. Dichos datos se presentan a continuación.

Fuerza de Peso promedio Espesor promedio Dureza promedio compresión de cinco de cinco unidades de cinco unidades principal (kN) unidades (mg) (mm) (kp/cm2) 1 399 5.935 7.47 2 398.8 5.898 7.68 3.0 404.2 5.709 8.74 4.0 408 5.438 9.60 5.0 408.8 5.344 9.46 10.0 408.6 5.090 5.80 15.0 405.8 4.944 <4.45 20.0 400.8 4.8716 <4.04 EJEMPLO 8 Caoletas de simeticona (120 mal loperamida (2 ma) **Nota: 10% agregado con sobremaduración En un tazón de mezcladora Hobart de 4 cuartos se agregó lentamente simeticona a aproximadamente la mitad de la cantidad de la carga del aluminometasilicato de magnesio y se mezcló con una espátula durante 5 minutos aproximadamente. Se agregó el aluminometasilicato de magnesio restante a la mezcla y se continuó el mezclado hasta ser uniforme, raspando los lados del tazón. La loperamida se tamizó utilizando un cedazo malla No. 40 después de tamizar se agregaron la loperamida, glicolato de almidón de sodio, NF y la celulosa microcristalina silicificada. La mezcla resultante se mezcló en el ajuste de velocidad " durante 5 minutos aproximadamente.

El ácido esteárico se tamizó utilizando un cedazo malla No. 30. Después de tamizar se agregó el ácido esteárico y se mezcló durante 5 minutos aproximadamente para formar un polvo comprimible de flujo libre. Entonces el polvo se comprimió en unidades individuales, por ejemplo, tabletas, en una prensa Manesty Beta con herramienta cóncava estándar en forma de capleta (diámetro = 6.092 mm, longitud = 19.995 mm) a través de compresión previa a 3 kN seguida de compresión principal (* estas unidades no se comprimieron previamente). El peso objetivo fue 385 mg por unidad. Cada unidad se midió en cuanto al peso total, espesor (mm) y dureza (kp) a diversas fuerzas de compresión. Dichos datos se presentan a continuación.

EJEMPLO 9 Capletas de simeticona (120 mqVacetaminofeno (250 mq) **Nota: 10% agregado con sobremaduración En un tazón de mezcladora Hobart de 4 cuartos se agregó lentamente simeticona a aproximadamente la mitad de la cantidad de la carga del aluminometasilicato de magnesio con mezclado utilizando una espátula durante 5 minutos aproximadamente. Se agregó el aluminometasilicato de magnesio restante a la mezcla y se continuó con el mezclado hasta ser uniforme raspando los lados del tazón. El acetaminofeno se tamizó utilizando un cedazo de malla No. 40. Después de tamizar se agregaron el acetaminofeno, glicolato de almidón de sodio, NF y celulosa microcristalina silicificada. La mezcla resultante se mezcló en el ajuste de velocidad "1" durante 5 minutos aproximadamente.

El ácido esteárico se tamizó utilizando un cedazo malla No. 30. Después de tamizar se agregó el ácido esteárico y se mezcló durante 5 minutos aproximadamente para formar un polvo comprimible de flujo libre.

EJEMPLO 10 Capletas de simeticona (120 mq)/i bu proferto (200 mg) **Nota: 10% agregado con sobremaduración En un tazón de mezcladora Hobart de 4 cuartos se añadió lentamente simeticona a aproximadamente la mitad de la cantidad de la carga del aluminometasilicato de magnesio con mezclado utilizando una espátula durante 5 minutos aproximadamente. Se agregó el aluminometasilicato de magnesio restante a la mezcla y se continuó con el mezclado hasta ser uniforme, raspando los lados del tazón. El ibuprofeno se tamizó utilizando un cedazo malla No. 40. Después de tamizar se agregaron el ibuprofeno, glicolato de almidón de sodio, NF y celulosa microcristalina silicificada. La mezcla resultante se mezcló en el ajuste de velocidad "1 " durante 5 minutos aproximadamente. El ácido esteárico se tamizó utilizando un cedazo malla No. 30. Después de tamizar se agregó el ácido esteárico y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos para formar un polvo comprimible de flujo libre.

EJEMPLO 11 Capletas de simeticona (120 mqVmesalamina (400 mq) "Nota: 10% agregado con sobremaduración En un tazón de mezcladora Hobart de 4 cuartos se agregó lentamente simeticona a aproximadamente la mitad de la cantidad de la carga del aluminometasilicato de magnesio y se mezcló con una espátula durante 5 minutos aproximadamente. Se agregó el aluminometasilicato de magnesio restante a la mezcla y se continuó el mezclado hasta ser uniforme, raspando los lados del tazón.

La mesalamina se tamizó utilizando un cedazo malla No. 40. Después de tamizar se agregaron la mesalamina y la celulosa microcristalina silicificada. La mezcla resultante se mezcló en el ajuste de velocidad "1" durante aproximadamente cinco minutos. El ácido esteárico se tamizó utilizando un cedazo malla No. 30. Después de tamizar se agregó el ácido esteárico y se agregó y mezcló durante 5 minutos aproximadamente para formar un polvo comprimible de flujo libre.

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición para producir una forma de dosificación sólida comprimida que comprende una mezcla comprimible de flujo libre de simeticona y un adsorbente, en donde la relación en peso de simeticona a adsorbente es al menos aproximadamente 1 :2.22. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación en peso de simeticona a adsorbente es al menos 1:

2.00 aproximadamente.

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el adsorbente comprende una combinación de celulosa microcristalina silicificada y aluminometasilicato de magnesio.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque también comprende al menos un agente activo adicional.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente activo se selecciona del grupo que consta de bisacodilo, famotadina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres,. isómeros y mezclas de los mismos.

6. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el agente activo es loperamida o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o isómeros del mismo.

7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene al menos 30% en peso de simeticona.

8. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque tiene de aproximadamente 31% en peso a alrededor de 35% en peso de simeticona.

9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene de aproximadamente 19% en peso a alrededor de 27% en peso de celulosa microcristalina silicificada y tiene de aproximadamente 31% en peso a alrededor de 39% en peso de aluminometasilicato de magnesio.

10. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque tiene de aproximadamente 23% en peso a alrededor de 27% en peso de celulosa microcristalina silicificada y de aproximadamente 33% en peso a aproximadamente 37% en peso de aluminometasilicato de magnesio.

11. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición está comprimida en una tableta que tiene un valor de dureza de al menos 2 kp/cm2.

12. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque la composición está comprimida en una tableta que tiene un valor de dureza de aproximadamente 5 a alrededor de 10 kp/cm2.

13. - Una forma de dosificación oral sólida que comprende una mezcla comprimida de simeticona, celulosa microcristalina silicificada y aluminometasilicato de magnesio, en la cual la simeticona es adsorbida en la celulosa microcristalina silicificada y aluminometasilicato de magnesio.

14. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la relación en peso de simeticona a adsorbente es al menos 1 :2.00.

15. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el adsorbente comprende celulosa microcirstalina silicificada y aluminometasilicato de magnesio.

16. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende al menos un agente activo adicional.

17. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el agente activo se selecciona del grupo que consta de bisacodilo, famotadina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos.

18. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el agente activo es loperamida o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o isómeros del mismo.

19. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque tiene al menos 30% en peso de simeticona.

20. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque tiene de aproximadamente 31% en peso a alrededor de 35% en peso de simeticona.

21. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque tiene de aproximadamente 19% en peso a alrededor de 27% en peso de celulosa microcristalina silicificada y tiene de aproximadamente 31% en peso a alrededor de 39% en peso de aluminometasilicato de magnesio.

22. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque tiene de aproximadamente 23% en peso a alrededor de 27% en peso de celulosa microcristalina silicificada y de aproximadamente 33% en peso a alrededor de 37% en peso de aluminometasilicato de magnesio.

23. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la composición está comprimida en una tableta que tiene un valor de dureza de al menos 2 kp/cm2.

24. - La forma de dosificación oral sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la composición está comprimida en una tableta que tiene un valor de dureza de aproximadamente 5 a alrededor de 10 kp/cm2.

25. - Una composición para producir una forma de dosificación sólida que comprende una mezcla comprimible de flujo libre de simeticona, celulosa microcristalina silicificada, aluminometasilicato de magnesio.

26. - Una forma de dosificación sólida comprimida que comprende una mezcla de simeticona, celulosa microcristalina silicificada, aluminometasilicato de magnesio, en la cual la relación en peso de simeticona a adsorbente es al menos 1 :2.00.

27.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el agente activo es bisacodilo o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o isómeros del mismo.

28.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente se selecciona del grupo que consta de acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, ciclobenzaprina, meloxicán, rofecoxib, celecoxib, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos.