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MXPA02009019A - Farmacos antineoplasticos de objetivo, que se desdoblan por la peptidasa y su uso terapeutico. - Google Patents

Farmacos antineoplasticos de objetivo, que se desdoblan por la peptidasa y su uso terapeutico.

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Publication number
MXPA02009019A
MXPA02009019A MXPA02009019A MXPA02009019A MXPA02009019A MX PA02009019 A MXPA02009019 A MX PA02009019A MX PA02009019 A MXPA02009019 A MX PA02009019A MX PA02009019 A MXPA02009019 A MX PA02009019A MX PA02009019 A MXPA02009019 A MX PA02009019A
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MX
Mexico
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gly
dox
hof
leu
acetyl
Prior art date
Application number
MXPA02009019A
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English (en)
Inventor
Susan V Dimeo
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
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Abstract

La presente invencion se refiere a agentes antineoplasticos conjugados a peptidos que se desdoblan por la enzima, que comprenden la secuencia de reconocimiento de aminoacido de una peptidasa secretada por la celula y/o enlazada a la membrana, y al uso de tales compuestos conjugados como agentes quimioterapeuticos en el tratamiento objetivo de canceres.

Description

FÁRMACOS ANTINEOPLASTICOS DE OBJETIVO, QUE SE DESDOBLAN POR LA PEPTIDASA, Y SU USO TERAPÉUTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a agentes antineoplásticos conjugados a péptidos que se desdoblan por la enzima, que comprenden la secuencia de reconocimiento de aminoácido de una peptidasa secretada por la célula y/o enlazada a la membrana, y al uso de tales compuestos conjugados como agentes quimioterapéuticos en el tratamiento objetivo de cánceres .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchos compuestos anti-tumorales se restringen en su uso debido a su índice terapéutico estrecho, esto es, toxicidades inducidas cuando los compuestos se administran arriba de ciertos niveles de dosis excediendo los beneficios con ellos proporcionados. La terapia de antraciclina (por ejemplo, doxorubicina) , por ejemplo, se limita en que la administración del fármaco a niveles en exceso acumulativo de 500 hasta 550 mg/doxorubicina/m2, produce un riesgo substancial de cardiotoxicidad y mielosupresión (von Hoff, et al . ) . Sin embargo, los compuestos tales como doxorubicina, a REF: 141434 menudo permanecen en el fármaco de elección por formas particulares de quimioterapia; por lo tanto, sería bastante útil desarrollar medios de disminuir las toxicidades de los compuestos mientras se mantiene su potencial terapéutico. Un medio de acercamiento de este objetivo que se ha sometido a ensayo por varias décadas, es el diseño de moléculas profármacos que son diferencialmente activadas en tejido del tumor, esto es, moléculas de fármaco inactivas o significantemente menos activas después de la administración que son selectivamente procesadas en el tejido del tumor, para ser terapéuticamente efectivas ahí. Leu-Dox (el aminoácido leucina conjugado a la doxorubicina de antraciclina), por ejemplo, es un profármaco encontrado por requerir hidrólisis del aminoácido a partir del profármaco por proteasas intracelulares, con el fin de liberar la antraciclina (Boven, et al. (1990)). La conversión de Leu-Dox a Dox en ratones ocurre rápidamente, aunque incompletamente, a aproximadamente 20% de la conversión total (de Jong, et al. (1992a)) . Se ha hecho una observación similar después de la administración de Leu-Dox a humanos (de Jong, et al. (1992b); Canal, et al.); en un ensayo de Fase I, aproximadamente 25% de conversión de Leu-Dox a Dox ocurre rápidamente en el tejido del tumor. Sin embargo, en un modelo de ratón de xenógrafo de tumor de ovario humano, el Leu-Dox ha mostrado ser un agente anti-tumor más efectivo que la doxorubicina libre, en dosis equitóxicas (Boven et al. (1992)). La conjugación de aminoácidos adicionales a Leu-Dox puede, además, disminuir la disponibilidad de este compuesto a las células las cuales no secretan la proteasa requisito, y por lo tanto, además, limitan la actividad de los compuestos fuera de los tumores. En este sentido, por ejemplo, Denmeade et al., ha mostrado que un pro-fármaco de doxorubicina peptídico es objetivo al antígeno específico de la próstata ("PSA") . El Ac-HSSKLQ-Leu-Dox, es un substrato para la proteasa PSA y es activo frente a las células tumorales de próstata las cuales expresan la actividad de la proteasa.
Además, otros conjugados mono y dipéptidos en antraciclinas además de Leu-Dox, han mostrado también tener actividad biológica (Masquelier, et al.; Baurain et al). Mientras un análisis comprensivo de conjugados dipéptido-antraciclina no se ha reportado, los compuestos que consisten de Leu-Leu-Daunorubicina, Ala-Leu-Daunorubicina, y Leu-Ala-Daunorubicina, han mostrado tener actividad biológica considerable. Se han descrito varias metaloproteinasas de matriz ("MMP"), y se han asociado con ellas, sitios de desdoblamiento peptídico identificables (Nagase, et al.; McGeehan, et. al) . Sin embargo, se ha hecho la asociación entre la progresión del tumor metastático. En este sentido, múltiples investigadores han mostrado que las enzimas MMP-2, MMP-9 y, más recientemente, MMP-14 (MTl-MMP) , están asociadas con la progresión del tumor (véase por ejemplo, McDonnell y Fingleton; McDougall y Matrisian) . La expresión incrementada de MMP-2 también se ha reportado en carcinomas de pulmón, estómago y mama, comparada con los tejidos normales correspondientes. La expresión incrementada de las MMP no está limitada al tumor mismo. La expresión incrementada de MMP-2 y MMP-14 se ha observado en células estromales y endoteliales, las cuales son próximas al tumor (por ejemplo, Soini, Brummer) . De este modo, el nivel de MMP expresado se eleva en el sitio del tumor. La expresión elevada de las MMP en tejidos del tumor y de soporte, implica que la actividad elevada está también presente. Mientras las pro-formas de la enzima MMP-2 y MMP-9 son secretadas por las células y fácilmente detectadas en el suero y orina humano (Garbisa, et al.; Moses, et al.), la forma activa de la enzima se encuentra en la superficie celular. En el caso de MMP-2, la pro-forma puede ser activada en la superficie celular por la enzima de la transmembrana, MMP-14 (Sato, et al.; Kurschatt, et al.). La activación de pro-MMP2 también ha descrito que ocurre a través del enlace de la pro-forma de la enzima a una integrina (Brooks, et al.). La activación de MMP-9 ha mostrado que ocurre a través del enlace específico al antígeno de la superficie celular, CD-44 (Yu y Stamenkovic) . Basados en estos hallazgos, se anticipa que la actividad elevada de la proteasa MMP, será más alta en la superficie de las células tumorales, así la activación diferencial de los pro-fármacos será más alta al sitio del tumor. Safavy et al. (A. Safavy et al. (J. Med. Chem. 42:4919-4924 (1999)), describe la unión de un péptido sintético de siete aminoácidos al paclitaxel del agente antitumoral . Trouet y Baurain describen compuestos de profármacos activados por tumores en la Patente Estadounidense 5,962,216, publicada el 5 de Octubre de 1999. Los documentos WO 99/02175, WO 98/18493 y WO 98/10651, conjugan ciertos péptidos que desdoblan el antígeno específico de la próstata ("PSA"), a agentes citotóxicos. El documento WO 98/16240 une péptidos a lípidos, por inclusión subsiguiente de los conjugados resultantes en liposomas, para suministrar el objetivo del contenido del agente citotóxico de las vesículas a tumores. El documento WO 00/33888 describe conjugados péptidos de doxorubicina que son procesados por una enzima llamada trouasa. El documento WO 00/21571 describe el uso de FAP (Proteína de Activación del Fibroblasto) para suministrar doxorubicina a tumores. El documento WO 00/64486 reivindica conjugados activados por MMP para el suministro de substancias a tumores. Sin embargo, existe una necesidad para desarrollar compuestos profármacos quimioterapéuticos, los cuales son inactivos o significante menos activos después de la administración, con ello, se disminuyen las toxicidades de los compuestos, que son selectivamente procesados en o cerca del tejido del tumor, para llegar a ser agentes anticancerígenos terapéuticamente activos. La invención actual describe nuevos compuestos empleados para el tratamiento del cáncer, los cuales comprenden un conjugado peptídico que se desdobla por la enzima metaloproteinasa de matriz (MMP) a doxorubicina. Además, la invención actual describe nuevos compuestos empleados para el tratamiento del cáncer, los cuales después del desdoblamiento por una metaloproteinasa de matriz, produce un segundo substrato de doxorubicina peptídico, el cual puede ser, además, desdoblado o procesado por aminopeptidasas expresadas en el ambiente del tumor. Ninguna de las referencias anteriores sugiere los compuestos de la invención actual .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un compuesto que comprende un péptido que se desdobla por la enzima conjugado a un agente antineoplástico, por ejemplo, una antraciclina, alcaloide vinca, bleomicina, mitomicina, taxano, nucleótido citotóxico, pteridina o podofilotoxina. Un péptido que se desdobla por la enzima es un péptido que comprende una secuencia de aminoácido capaz de ser selectivamente reconocida y desdoblada por una peptidasa secretada por la célula y/o enlazada a la membrana, por ejemplo una metaloproteinasa de matriz. Tales compuestos son empleados en el tratamiento del cáncer. También proporcionada aquí, está una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, proporcionado aquí, está un método para suministrar compuestos de esta invención a las células de un mamífero afligido con un cáncer, u otro trastorno, el cual comprende poner en contacto las células con el compuesto en la presencia de una peptidasa capaz de desdoblar el péptido. Se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales son para claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, pueden también proporcionarse en combinación con una única modalidad. Contrariamente, varias características de la invención, las cuales son para brevedad descritas en el contexto de una única modalidad, pueden también ser proporcionadas de manera separada o en cualquier otra subcombinación adecuada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un compuesto que comprende un agente antineoplástico conjugado a un péptido que se desdobla por la enzima. En una primera modalidad, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) : E^-A (I) o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en donde; E es un péptido que se desdobla por la enzima conjugado a A y seleccionado a partir de: Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Laa- ; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa; Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Laa-; Cap-Xa2-Sar-Xpl-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Sar-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; y Cap-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, Chg, Fph, Npa, Tzc, o prolina mimética; Xa2 es un aminoácido; Xpl es un aminoácido, en donde -Gly-Xpl- ó -Sar-Xpl- forman un enlace que se desdobla por una matrixina; Xp2 es un aminoácido; Xp3 es un aminoácido; Laa es un aminoácido seleccionado a partir de Leu, lie, Nle, ß-homo-Leu, Hol, Hos, Ala, a-Ala, Cha, Cba, Cba, Cta, 4-piridil-Ala, 3-piridil-Ala, 2- piridil-Ala, Gly, Abu, Aib, Iva, Nva, Ahx, Aph, Amh, Phe, Bip, Glu, Arg, Trp, Tyr, O- (alquilo Ci- CJ -Tyr, O- (fenil (alquilo C?~C4) -) -Tyr, (alquilo C3- Ce)-Gly, y ácido aminoalquil carboxílico; Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido; R es un grupo de cubierta; y A es un agente antineoplástico. [2] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), en donde A es doxorubicina, un derivado de doxorubicina, o un análogo de doxorubicina . [3] En una modalidad más preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), en donde A es doxorubicina. [4] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la): (la) o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en donde; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Laa- ; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa; Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Laa- ; Cap-Xa2-Sar-Xpl-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Sar-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; y Cap-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, Chg, Fph, Npa, Tzc, o prolina mimética; Xa2 es un aminoácido; Xpl es un aminoácido, en donde -Gly-Xpl- ó -Sar- Xpl- forman un enlace que se desdobla por una matrixina; Xp2 es un aminoácido; Xp3 es un aminoácido; Laa es un aminoácido seleccionado a partir de Leu, lie, NIe, ß-homo-Leu, Hol, Hos, Ala, a-Ala, Cha, Cba, Cba, Cta, 4-piridil-Ala, 3-piridil-Ala, 2- piridil-Ala, Gly, Abu, Aib, Iva, Nva, Ahx, Aph, Amh, Phe, Bip, Glu, Arg, Trp, Tyr, 0- (alquilo C?~ C4)-Tyr, 0- (fenil (alquilo Ci-CJ -) -Tyr, (alquilo C3- Cs)-Gly, y ácido aminoalquil carboxílico; Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; H0C(=0)- (CHJvC(=0) -; en donde v es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; H3C0- (CH2CH20) t-CH2C (=0) -, HO2CCH2O- (CH2CH20) t-CH2C (=0) -, H2N-(CH2CH20)t-CH2C(=0)-, y H3CC (=0) HN- (CH2CH2O) t-CH2C (=0) -, en donde t es 1, 2, 3, ó 4; X-dX)-; R1-S(=0)2-; R1-NHC(=0)-; Ria-CH2C(=0) prolina sustituida con -OR ; alquilo C1-C4 sustituido con 0-1 R4; 2-carboxifenil-C (=0) -; y - (0=)C-fenil-C(=0) -; R1 es cicloalquilo C3-CD sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -CO2H; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH, metoxi ó -C02H; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -CO2H; ó alquilo C?-C6 sustituido con 0-4 Rla; Rla es -OH, alquilo Cx-C3, alcoxi C1-C4, -C02H, -N(CHCH2)2N-R:, -S03H; cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi, y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; R2 es H, H2N (alquilo C2-CJ - , acetil (H) N (alquilo C2-C4) -, o acetilo; A es -H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C0, fenilo o bencilo; R4 es -OH, alquilo C1-C3, alcoxi C?-C4, -C02H, cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; ó carbociclo C6-C?0 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de metoxi y -OH. [5] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en donde; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: Ca?-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Laa- ; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Laa- ; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Laa- ; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, Chg, Fph, Npa, Tzc, o prolina mimética; Xa2 es un aminoácido; Xpl es un aminoácido, en donde -Gly-Xpl- forma un enlace que se desdobla por una matrixina; Xp2 es un aminoácido; Xp3 es un aminoácido; Laa es un aminoácido seleccionado a partir de Leu, lie, NIe, ß-homo-Leu, Hol, Hos, Ala, ß-Ala, Cha, Cba, Cba, Cta, 4-piridil-Ala, Abu, Aib, Iva, Nva, Phe, Bip, Tyr, O-bencil-Tyr; y Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido; R se selecciona a partir de: HCC(=0)-; HOC(=0)- (CH2)vC(=0)-; en donde v es 1, 2, 3, ó 4; H3CO- (CH2CH2O) t-CH2C (=0) -, HO2CCH2O- (CH2CH20) t-CH2C (=0) -, H N-(CH2CH20)t-CH2C(=O)-, y H3CC (=0) HN- (CH2CH2O) t"CH;C (=0) -, en donde t es 1, 2, ó 3; R'-C^O)-; R1-S(=0)2-; R -NHC(=0) -; A >la -CH2C(=0) -; prolina sustituida con -ORJ alquilo C1-C4 sustituido con 0-1 R4; HO3SCH2CH (NH2 ) C (=0) - ; 2-carboxifenil-C(=0) -; y - (0=) C-fenil-C (=0) -; R1 es cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -C02H; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH, metoxi ó -C02H; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -C02H; ó alquilo C?-C6 sustituido con 0-4 R? a ; Rla es -OH, alquilo C1-C3, alcoxi C?-C4, -C02H, -N(CH2CH2)2N-R2-, -S03H; cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; R; es H, H2N(alquilo C2-CJ - , acetil (H) N (alquilo C2- CJ - , o acetilo; R3 es -H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-Ce, fenilo o bencilo; R4 es -OH, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, -C02H, -N(CH2CH2)2N-RC; cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; ó carbociclo C6-C?o sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de metoxi y -OH. [6] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Xpl-forma un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada de MMP-2, MMP-9, y MMP-14. [7] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Xpl-forma un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada de MMP-2, y MMP-9. [8] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Xpl-forma un enlace que se desdobla por la matrixina MMP-14. [9] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Xpl-forma un enlace que se desdobla por MMP-2, MMP-9, y MMP-14. [10] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en donde; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa; en donde -Gly-Xpl forma un enlace que se desdobla por la matrixina; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, Chg, Fph, Npa, Tzc, o prolina mimética de la fórmula: ; donde R se selecciona de H, halógeno, alquilo Ci-Cd, -OH, alcoxi Ci-Cß, y benciloxi; y n es 2, 3, 4 ó 5; Xa2 es un aminoácido seleccionado de Hof, Leu, His, Arg, Gln, lie, Val, Lys, (R) -Leu, Orn, ß-Ala, ?-Abu, Cha, Chg, Dap, Cit, N-metil-Leu, valerolactama, N, N-dimetil-Lys, 4-aza-Phe, morfolinilpropil-Gly, N-metilpiperazinpropil-Gly, 4-aza-Hof, Ala, Asn, Asp, Aze, Cys, Glu, Gly, Hyp, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Ser, Thr, Trp, Tyr, Cya, Hca, y Spa; Xpl es un aminoácido seleccionado de Hof; Leu; Bip; Phe; nor-Leu; Tha; Phg; Val; Glu; Asn; Ser; Ala; homo-Tyr; Aze; 4-aza-Hof; O- (3-piridil) -Tyr; O- (4-piridil) -Tyr; 0-bencil-Tyr; O-bencil-Thr; O-bencil-Ser; O-metil-Ser; O-alil-Ser; 4-nitro-Hof; N-metil-Leu; O- (4-piridilmetil) -Tyr; 4-hidroxi-fenil-Gly; fenilpropil-Gly; estiril-Ala, o 2Nal; Xp2 es un aminoácido seleccionado a partir de Tyr; Ala; Ser; Leu; Gln; Val; Glu, His; Lys; Arg; Orn; Aze; Hof; homo-Tyr; Cit; 4-aza-Phe; N, N-dimetil-Lys; Dab; Dap; Asn, Asp, Aze, Cha, Cys, Gly, Hyp, He, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Thr, Trp, Cya, Hca, Spa, morfolinilpropil-Gly; O- (4-piridilmetil) -Tyr; y N-metilpiperazinpropil-Gly; Xp3 es un aminoácido seleccionado a partir de Tyr, Ala, Ser, Leu, Hof, Arg, Asn, Asp, Aze, Cha, Cys, Dpa, Gln, Glu, Gly, His, Hyp, He, Irg, Lys, Met, Orn, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Thr, Trp y Val; Laa es un aminoácido seleccionado a partir de Leu, He, NIe, ß-homo-Leu, Hol, Hos, Ala, ß-Ala, Cha, Cba, Cba, Cta, 4-piridil-Ala, Abu, Aib, Iva, Nva, y Phe; Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido seleccionado a partir de Gly, Pro, ?-Glu, Dmg, Ala, Arg, Asn, Asp, ß-Asp, Aze, Cha, Cys, Dpa, Gln, Glu, His, Hyp, He, Irg, Leu, Lys, Met, Orn, Phe, Sar, Ser, Thr, Trp, Tyr o Val; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; HOC(=0)CH2CH2C(=0)-; HOC (=0) CH2CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2CH2C (=0) -, H3COCH2CH2OCH2C(=0)-, H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H02CCH20CH2CH20CH2C (=0) -, H2NCH2CH2OCH2C (=0) -, H2NCH2CH2?CH2CH2?CH2C (=0) -, H3CC(=0)HNCH2CH2OCH2C(=0)-, H3CC (=0) HNCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H2NCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2NCH2C ( 0 ) - ; H3CC ( =0 ) HNCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2NCH2C ( 0 ) - ; H3CC (=0) N (CH2CH2) 2NCH C (=0) -; 0 (CH2CH2) 2NCH2CH2NHC (0) - H0;CCH2C ( C02H ( OH ) CH C ( =0 ) - , H0 CCH2C(CH3) (OH)CH2C(=0)-, 2-carboxiciclohexil-C (=0) -; 2-carboxiciclopentil-C (=0) -; carbobenciloxi; -metoxi-bencensulfonilo; ciclopropiIcarbonilo; ciclobutilcarbonilo; 3-piridincarbonilo; 2-pirazincarbonilo; tetrazolacetilo; pivaloilo; metoxiacetilo; hidroxiprolina; y 4- (2- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftenil) ) butilo. [11] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Xpl-forma un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada de MMP-2, MMP-9, y MMP-14. [12] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Xpl- forma un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada de MMP-2, y MMP-9. [13] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Xpl-forma un enlace que se desdobla por la matrixina MMP-14. [14] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Xpl-for a un enlace que se desdobla por MMP-2, MMP-9 y MMP-14. [15] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en donde; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Leu-Laa-; Cap-Xp2-Gly-Hof-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Laa- ; Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Laa-; Cap-Xap-Gly-Leu-Xp2-Laa; Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Laa; Cap-Gly-Leu-Xp2-Laa-; y Cap-Gly-Hof-Xp2-Laa; en donde -Gly-Leu- y -Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por una matrixina; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, o Npa; Xa2 es un aminoácido seleccionado de Hof, Leu, His, Arg, Gln, He, Val, Lys, (R) -Leu, Orn, ß-Ala, ?-Abu, Cha, Chg, Dap, Cit, N-metil-Leu, valerolactama, N, N-dimetil-Lys, 4-aza-Phe, morfolinilpropil-Gly, N-metilpiperazinpropil-Gly, 4-aza-Hof, Ala, Asn, Asp, Aze, Cys, Glu, Gly, Hyp, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Ser, Thr, Trp, Tyr, Cya, Hca, y Spa; Xp2 es un aminoácido seleccionado a partir de Tyr; Ala; Ser; Leu; Gln; Val; Glu, His; Lys; Arg; Orn; Aze; Hof; homo-Tyr; Cit; 4-aza-Phe; N, N-dimetil-Lys; Dab; Asn, Asp, Aze, Cha, Cys, Gly, Hyp, He, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Thr, Trp, Cya, Hca, Spa, morfolinilpropil-Gly; 0- (4-piridilmetil) -Tyr; y N-metilpiperazinpropil-Gly; Laa es un aminoácido seleccionado a partir de Leu, Cha, He, NIe, y Hol; Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido seleccionado a partir de Gly, Pro, ?-Glu, y Dmg; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; HOC (=0) CH CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH:CH;CH2CH2C (=0) -, H3COCH2CH2OCH2C (=0) -, H3COCH2CH2?CH2CH2?CH2C(=0)-, H02CCH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H;NCH:CH OCH2C (=0) -, H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H3CC (=0) HNCH2CH2OCH2C (=0) -, H3CC (=0) HNCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H2NCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2NCH2C ( O ) - ; H3CC (=0) HNCH2CH2N(CH2CH2) 2NCH;C (O) -; H3CC(=0)N(CH2CH2)2NCH2C(=0) -; O (CH2CH2) 2NCH2CH2NHC (O) -H02CCH2C(C02H(OH)CH2C(=0)-, H02CCH2C(CH:J (OH)CH2C(=0)-, 2-carboxiciclohexil-C (=0) -; 2-carboxiciclopentil-C (=0) -; carbobenciloxi; 4-metoxi-bencensulfonilo; ciclopropiIcarbonilo; ciclobutiIcarbonilo; 3-piridincarbonilo; 2-pirazincarbonilo; tetrazolacetilo; pivaloilo; metoxiacetilo; hidroxiprolina; y 4-(2-(5,6,7, 8-tetrahidronaftenil) ) butilo. [16] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu-y Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por la matrixina, seleccionado de MMP-2, MMP-9 y MMP-14. [17] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu-y Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por la matrixina, seleccionado de MMP-2 y MMP-9. [18] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu-y Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por la matrixina MMP-14. [19] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu-y Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por MMP-2, MMP-9 y MMP-14. [20] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en donde; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Leu- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Cha- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Nle- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Hol- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Leu- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Cha- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Nle- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Hol- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Leu- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Cha- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Nle- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Hol- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Leu- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Cha- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Nle- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Hol- en donde -Gly-Leu- y -Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por una matrixina; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, o Npa; Xa2 es un aminoácido seleccionado de Hof, Leu, His, Arg, Gln, He, Val, Lys, (R) -Leu, Orn, ß-Ala, ?-Abu, Cha, Chg, Dap, Cit, N-metil-Leu, valerolactama, N, N-dimetil-Lys, 4-aza-Phe, morfolinilpropil-Gly, N-metilpiperazinpropil-Gly, 4-aza-Hof, Ala, Asn, Asp, Aze, Cys, Glu, Gly, Hyp, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Ser, Thr, Trp y Tyr; Xp2 es un aminoácido seleccionado a partir de Tyr; Ala; Ser; Leu; Gln; Val; Glu, His; Lys; Arg; Orn; Aze; Hof; homo-Tyr; Cit; 4-aza-Phe; N, N-dimetil-Lys; Dab; Dap; Asn, Asp, Aze, Cha, Cys, Gly, Hyp, He, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro), Pro, Sar, Thr, Trp; morfolinilpropil-Gly; O- (4-piridilmetil) -Tyr; y N-metilpiperazinpropil-Gly; Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido seleccionado a partir de Gly, Pro, ?-Glu, y Dmg; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; HOC (=0) CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2CH2C (=0) -, H3COCH2CH2OCH2C (=0) -, H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, 2-carboxiciclohexil-C (=0) -; 2-carboxiciclopentil-C (=0) -; y tetrazolacetilo; [21] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu-y Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por la matrixina, seleccionado de MMP-2, MMP-9 y MMP-14. [22] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu-y Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por la matrixina, seleccionado de MMP-2 y MMP-9. [23] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu-y Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por MMP-14. [24] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu-y -Gly-Hof- forma un enlace que se desdobla por MMP-2, MMP-9, y MMP-14. [25] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en donde; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: Cap-Xa2-Gly-Leu-Leu- Cap-Xa2-Gly-Leu-Cha- Cap-Xa2-Gly-Leu-Nle- Cap-Xa2-Gly-Leu-Hol- Cap-Xa2-Gly-Hof-Leu- Cap-Xa2-Gly-Hof-Cha- Cap-Xa2-Gly-Hof-Nle- Cap-Xa2-Gly-Hof-Hol- Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Leu- Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Cha- Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Nle- Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Hol- Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Leu- Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Cha- Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Nle-; y Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Hol- ; en donde -Gly-Leu- y -Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por una matrixina; Xa2 es un aminoácido seleccionado de Hof, Leu, His, Arg, Gln, He, Val, Lys, (R) -Leu, Orn, ß-Ala, ?-Abu, Cha, Chg, Dap, Cit, N-metil-Leu, valerolactama, N, N-dimetil-Lys, 4-aza-Phe, morfolinilpropil-Gly, N-metilpiperazinpropil-Gly, 4-aza-Hof, Ala, Asn, Asp, Aze, Cys, Glu, Gly, Hyp, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Ser, Thr, Trp y Tyr; Xp2 es un aminoácido seleccionado a partir de Tyr, Ala; Ser; Leu; Gln; Val; Glu, His; Lys; Arg; Orn; Aze; Hof; homo-Tyr; Cit; 4-aza-Phe; N, N-dimetil-Lys; Dab; Dap; Asn, Asp, Aze, Cha, Cys, Gly, Hyp, He, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Thr, Trp; morfolinilpropil-Gly; O- (4-piridilmetil) -Tyr; y N-metilpiperazinpropil-Gly; Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido seleccionado a partir de Gly, Pro, ?-Glu, y Dmg; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; HOC (=0) CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2C (=0) -; HOC(=0)CH2CH2CH2CH2C(=0)-, H3COCH2CH2OCH2C (=0) -, H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, 2-carboxiciclohexil-C (=0) -; 2-carboxiciclopentil-C (=0) -; y tetrazolacetilo; [26] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu, y -Gly-Hof forman un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionado a partir de MMP-2, MMP-9 y MMP-14. [27] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu, y -Gly-Hof forman un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada a partir de MMP-2 y MMP-9. [28] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu, y -Gly-Hof forman un enlace que se desdobla por la matrixina MMP-14. [29] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), en donde -Gly-Leu, y -Gly-Hof forman un enlace que se desdobla MMP-2, MMP-9 y MMP-14. [30] En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma, farmacéuticamente aceptable, en donde; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima seleccionado a partir de: SEC ID NO: 185: R-?-E-P-Orn-G-Hof-E-L-; SEC ID NO: 186; R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 187 R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle; SEC ID NO: R-P-L-G- (o-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 189: R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 190: R-P-L-G- (azaHof) -Y-L-; SEC ID NO: 191 R-P-L-G-Hof-Y-L-; SEC ID NO: 192 R-P-L-G-Hof-E-L-; SEC ID NO: 193 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle-; SEC ID NO: 194 R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Nle-; SEC ID NO: 195: R-P-L-G- (azaHof) -Y-Nle-; SEC ID NO: 196 R-P-L-G-Hof-Y-Nle-; SEC ID NO: 197 R-P-L-G-Hof-E-Nle-; SEC ID NO: 198 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Hol-; SEC ID NO: 199: R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Hol-; SEC ID NO: 200 R-P-L-G- (azaHof) -Y-Hol-; SEC ID NO: 201 R-P-L-G-Hof-Y-Hol-; SEC ID NO: 202 R-P-L-G-Hof-E-Hol-; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; en donde v es l, 2, 3, 4, 5 ó 6; H3CO- (CH2CH20) t-CH C (=0) -, HO2CCH2O- (CH2CH2O) t-CH2C (=0) -, H3CC (=0) HN- (CH2CH2O) t-CH2C (=0) -, en donde t es 1, 2, 3 ó 4; Á-C(=0)-; R1-S(=0)2-; R1-NHC(=0)-; Rla-CH2C(=0) -; prolina sustituida con -OR3; alquilo C1-C4 sustituido con 0-1 R4; 2-carboxifenil-C (=0) -; y - (0=) C-fenil-C (=0) -; R1 es cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -C02H; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH, metoxi ó -C0H; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -C02H; ó alquilo C?-C6 sustituido con 0-4 Rla; Rla es -OH, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, -C02H, -N(CH2CH2) 2N-R2-, -SO3H; cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; R2 es H, H2N (alquilo C2-C4)-, acetil (H) N (alquilo C2-CJ -, o acetilo; R3 es -H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo; R4 es -OH, alquilo C?-C3, alcoxi C1-C4, -C02H, -N(CH2CH2)2N-R2; cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; ó carbociclo C6-C?0 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de metoxi y -OH. [31] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma, farmacéuticamente aceptable, en donde; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima seleccionado a partir de: SEC ID NO: 185: R-?-E-P-Orn-G-Hof-E-L-; SEC ID NO: 186: R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 187: R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle; SEC ID NO: R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 189: R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 190: R-P-L-G- (azaHof) -Y-L-; SEC ID NO: 191 R-P-L-G-Hof-Y-L-; SEC ID NO: 192 R-P-L-G-Hof-E-L-; SEC ID NO: 193 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle-; SEC ID NO: 194 R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Nle-; SEC ID NO: 195: R-P-L-G- (azaHof) -Y-Nle-; SEC ID NO: 196: R-P-L-G-Hof-Y-Nle- ; SEC ID NO: 197 R-P-L-G-Hof-E-Nle-; SEC ID NO: 198 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Hol-; SEC ID NO: 199: R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Hol-; SEC ID NO: 200: R-P-L-G- (azaHof) -Y-Hol-; SEC ID NO: 201 R-P-L-G-Hof-Y-Hol- ; SEC ID NO: 202 R-P-L-G-Hof-E-Hol- ; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; HOC (=0) CH2CH2C (=0) - ; HOC (=0) CH2CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2CH2C (=0) -, H3C0CH2CH20CH2C(=0)-, H3COCH2CH2?CH2CH2?CH2C (=0) -, H02CCH20CH2CH20CH2C (=0) -, H NCH2CH20CH2C (=0) -, H NCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H3CC ( =0 ) HNCH2CH2OCH2C ( =0 ) - , H3CC (=0) HNCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H2NCH2CH2N(CH2CH2) ,NCH2C (O) -; H3CC ( =0 ) HNCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2NCH2C ( 0 ) - ; H3CC (=0) N (CH2CH2) 2NCH2C (=0) - ; 0 ( CH2CH2 ) 2NCH2CH NHC ( 0 ) - H02CCH2C (C02H (OH) CH2C (=0) -, H02CCH2C(CH3) (OH)CH2C(=0)-, 2-carboxiciclohexil-C (=0) - ; 2-carboxiciclopentil-C (=0) -; carbobenciloxi ; -metoxi-bencensulfonilo; ciclopropiIcarbonilo; ciclobutiIcarbonilo; 3-piridincarbonilo; 2-pirazincarbonilo; tetrazolacetilo; pivaloilo; metoxiacetilo; hidroxiprolina; y 4-(2-(5,6,7, 8-tetrahidronaftenil) ) butilo . [32] En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: E:p es un péptido que se desdobla seleccionado a partir de: SEC ID NO: 185: R-?-E-P-Orn-G-Hof-E-L- ; SEC ID NO: 186; R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 187 R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle; SEC ID NO: R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 189; R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 190 R-P-L-G- (azaHof) -Y-L-; SEC ID NO: 191 R-P-L-G-Hof-Y-L-; SEC ID NO: 192 R-P-L-G-Hof-E-L-; SEC ID NO: 193; R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle- SEC ID NO: 194 R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Nle-; SEC ID NO: 195 R-P-L-G- (azaHof) -Y-Nle- SEC ID NO: 196: R-P-L-G-Hof-Y-Nle-; SEC ID NO: 197 R-P-L-G-Hof-E-Nle-; SEC ID NO: 19í R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Hol-; SEC ID NO: 199: R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Hol- SEC ID NO: 200 R-P-L-G- (azaHof) -Y-Hol-; SEC ID NO: 201 R-P-L-G-Hof-Y-Hol-; SEC ID NO: 202 R-P-L-G-Hof-E-Hol- ; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; HOC (=0) CH2CH2C (=0) -; HOC ( =0) CH2CH2CH2C ( =0 ) - ; HOC ( =0) CH2CH2CH2CH2C (=0 ) - , H3COCH2CH2OCH2C ( =0 ) - , H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C ( =0) - , y tetrazolacetilo. [33] En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto seleccionado a partir de: SEC. ID. NO: 1: 4-metoxi-bencensulfonil-ß-Ala- G-Hof-Y-L-Dox; SEC. ID. NO: 2 1, 2-C6H (C02) -H-G-Hof-Y-L-Dox; SEC. ID. NO: 3 aceti 1-P-L-G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: 4 acetil-P- (R) L-G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: 5 acetil-P- (ß-Ala) -G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: acetil-P- (?-Abu) -G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: 7 acetil-P-Cha-G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: P-L-G-L-L-Dox; SEC. ID. NO; MeOCH2CH2OCH2C (=0) -P-L-G-L-L- Dox; SEC. ID. NO: 10 (=0) -P-L-G- L-L-Dox; SEC. ID. NO: 11 H2NCH2CH2N (CH2CH2) 2NCH2C (=0) -P-L- G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: 12 AcHNCH2CH2N(CH2CH2) 2NCH2C (=0) -P-L- G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: 13: AcN(CH2CH2)2NCH2C(=0) -P-L-G-L-L- Dox; SEC. ID. NO: 17: Dmg-P-R-Sar-Hof-L-Dox; SEC. ID. NO: acetil-P-H-G-Hof-L-Dox; SECJDJ?O: 19 acetil -P-Qra-G-Hof-L-Dox; SECJDJÍO: 20: acetil-P-Dap-G-Hof-L-Dox SECJDJÍO: 21 acetil -P-Cit-G-HofíUDox SEC.IDJÍO: 22: acetil-P-L-G-(O-(3-pirid ¡l-))Y-L-Dox SEC.ID.NO: 23 acetil -P-L-G-(O-(4-pi ridi l-))Y-L-Dox SECEDLO: 24; acetil-P-L-G-(4-aza-)Hof-L-Do SEC.E) .NO: 25 acetil -P-L-G-(O-bencil-)S-L-Dox; SEC DJÍO: 26: Cbz-P-L-G-(O-{4-pi ridilmetil -))Y-L-Do SECJD-NO: 27 acetil-P-L-Sar-L-L-Dox SECJDJÍO: 28 acetil-P- (N-Me-)L-G-L-L-Dox SEC JD.NO: 29 acetil -P- L-G-(N-Me-)L-L-Dox SECJD.NO: 30: acetil -Hip- l^G-L-L-Dox: SECJDJÍO: 31 acetil -Tzc- L-G-L-L-Dox; SECJDJÍO: 32 acetil-( Homo-P}-L-G-L-L-Do SEC DJÍO: 33 acetii-( Homo-P)-L-G- Hof -L-Dox; SEC.IDJÍO: 34 acetil-( Homo-P)-Q?n-G- Hof -I^Dox SECJDJÍO: 35 acetil -Nipecotato-L-G-L-I^Dox; SECJDJÍO: 36; acetil-Aze-L-G-L-L-Dox SECJD ÍO: 37 acetil -Chg -L-G-L-L-Do SEC JDJIO: 38 acetii-P-valerolactarDa -G-L-L-Dox; SEC.IDJÍO: 41 acetil-L-G-L-Y-L-Dox; SECJDJÍO: 42 ciclopropi lcarboni 1 -LrG-LrY-L-Dox; SECJDJIO: 43 ciclobutilcarbonil -LrG-L-Y-L-Dox SEC.ID.NO: 44 pivalo l -L-G-L-Y-L-Dox. SEG.ID.NO: 45 Hip-G-P-L-G-I^L-Do SECJDJÍO: 46 acetil-P-L-G-L-A-L-Dox SECJDJÍO: 47 acetil-P-L-G-L-Y-L-Dox SECJDJÍO: 48 Peg -P-L-G-I^Y-L-Dox: SECJDJIO: 49 SEC DJÍO: 50: SECJDJIO: 51 SEC D íO: 52 SEC.IDJÍO: 53 O(CH2CH2)NCH2CH2NHC(=O)-G-P-L-G-L-L-Dox; SEC.ID JfO: 55 acetil-P-L-G-L-L-L-Dox: SEC.ID.N0: 58 Cbz-G-P-L-G-L-L-Dox; SEC JD.NO: 5 AcH CH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(=O G-P-L-G-L-L--Dox; SEC.IDJÍO: 60: H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(=O)-G-P-L-G-L-L-Do?; SECIDJÍO: 61 Dmg-P-L-G-L-L-Do SECJDJIO: 62: acetil- ?-E -P-L-G-L-L-Dox; SEC JD.NO: 65 metox iacßtil-G-P-L-G-L-L-Dox; SECJDJÍO: 66 Dmg-P-L-G-Tha-L-Dox; SECJDJÍO: 67 Dmg-P-L-G-Pbg-L-Dox SEC JDJTO: 68 Dmg-P-L-G-(O-benc il-Y)-L-Dox SEC.IDJÍO: 69 Dmg-P-L-G-Bip-L-Dox SEC.IDJÍO: 77: acetil-G-P-Q-G-L-L-Dox SEQ.ID.NO:78 acetil-G-P-R-G-L-L-Do SECIDJíO: 82: acetil -G-P-L-O-V-L-Dox; SEC.IDJÍO: 83 acetil-G-P-L-G-Hof-L-Dox; SECJDNO: 84: acetil-G-P-L-A-L-L-Dox SECJD.NO: 85 Dmg-P-I-G-Bip-L-Dox SEC DJÍO: 86 Dmg-P-Chg-G-Bip-L-Dox SEC.ID-NO: 87 acetil-G-P-V-G-L-L-Dox: SECIDJIO: 88 Dmg-P-I-G-L-L-Dox; SEC.IDJÍO: 89 Dmg-P-R-G-Bip-L-Dox SEC.ID.NO: 91 acetil-G-P-L-G-E-L-Do SEC.ID JíO: 92 Dmg-P-K-G-Bip-L-Dox; SEC.IDJÍO: 95 Dmg -P-R-Sar-Hof-R-L-Dox SECJDJÍO: 96 Dmg -P-R-G-Hof-R-L-Dox; SEC DJÍO: 97 Dmg -P-R-G-Bip-R-L-Dox; SECJD.NO: 98 acetil-G-P-L-G-N-L-Dox; SECJDJÍO: 99 acetil-G-P-L-G-S-L-Dox SECJDiíO: 100: acetil-G-P-L-G-(4-h idroxi - feni l-G)-L-Do SECJDJÍO: 101 acetil-P-L-G-Hof-H-L-Dox SECJDJIO: 102; acetil-P-L-G-Hof-A-L-Dox SECJDJíO: 103 acetil-P-L-G-Hof-Y-l^Dox SECJDJÍO: 104 acetil-P-L-G-Hof- (mor folip ilpropil -G) -L-Dox SECJDJÍO: 105 acetil-?-E -P-L-G-Hof-Y-L-Dox SECJDJÍO: 106 succinil -P-L-G-Hof-Y-L-Dox SECJDJÍO: 107 acetil-P-L-G-Hof- (0-(4-piridil?netil >Y)-L-Dox: SECJDJÍO: 108 acetil-P-L-G-(homo-Y)-Y-L-Dox: SEC.IDJÍO: 109 acetil-P-L-G-(4-aza-Hof)-Y-L-Dox: SEC.ID ÍO: 110 acetil-P-l -( 0-(4-piridil-)-Y)-Y-L-Dox: SEC.ID íO: lll acetil-P-L-G- ( fen i lpropi 1-G) -Y-L-Dox SEC DNO: 112 acetil-P-L-G-( estiril-A)-Y-L-Dox; ÍECJDJÍO: 113 acetil-P-L-G-( 0-beacil-S>Y-L-Dox SECJDJÍO: 114 acetil-P- (NJí-dimetil -K)-G-Hof-Y-L-Do SECJDJÍO: 115: acetil -P-L-G-Hof-Dap-L-Dox SEC.ID-NO: 116: acetil-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox: SECJDJÍO: 117 Peg -P-L-G-Hof-Qm-L-Do SECJDJÍO: 118 acetil-?-E -P-L-G-Hof-Opi-L-Do SECJDJÍO: 119: ?-E -P-L-G-Hof-Orn-L-Do SECIDJÍO: 120: acetil-P-Om-G-Hof-Om-L-Dox; SECJDNO: 121 acetil-P-Orn-G-Hof^Y-L-Dox; SEC.IDJÍO: 122 acetil-?-E -P-Om-G-Hof-E-L-Dox; SECJDJÍO: 123 acetil-P-Orn-G-L-Y-L-Dox; SECJDJIO: 124 acetil-P-(4-aza-F)-G-L-Y-L-Dox; SECJDJÍO: 125 acetil-P-L-G-Hof-Dab-L-Dox; SEU.IDJÍO: 126 acetil-P-LrG-Hof-K-L-Dox; SECJDJÍO: 127 acetil -P-L-G-Hof- (N^-dimetil -K L-Dox; SEC.IDJÍO: 128 Dmg -P-L-G-Hof-{N,N- dimetil -K L-Dox SEC.IDJÍO: 129 Peg -P-L-G-Hof- (NJí-dimetil -K)-L-Dox; SECJDJÍO: 130 acetil-?-E -P-L-G-Hof-(N,N- dimetil -K>L-Dox: ÍECJDJíQ: 131 -?E -P-L-G-Hof-(N Jí- dimetil -K>L-Dox: SECJDJÍO: 132: acetil-P-LG-Hof- (NJí-dimetil -K)-Nle-Dox SECJDJÍO: 133 acetil-P-L-G-Hof- (NJí-dimetil -K)-Cha-Dox SECJDJIO: 134 acet il-P-L-G-Hof-Cit L-Dox SECJDJíO: 135 acetil-?-E -P-L-G-Hof-Cit-L-Dox SECJD.NO: 136 acet il -P-L-G-Hof-Q-L-Dox SECJDJIO: 137 acet il -P-L-G-Hof-(4-aza-F)-L-Dox SECJDJÍO: 138 acetil-P-LG-Hof-V-L-Dox SECJDJTO: 139 acetil--?E -P-L-G-Hof-E-L-Dox: SECJDJÍO: 140: acet il -G-Aze-L^G-L-L-Dox SEC.IDJÍO: 141 acetil-(4-fluoro-F)- L-G-L-L-Dox SECJDJIO: 142 acetil-(l?omo-P)-L-G-L-Y-L-Dox SECJDJÍO: 143 acetil -(homo-P)-L-G-Hof-Qm-L-Dox; SECJDJÍO: 144 acetil-Aze-L-G-IJY-L-Dox SECJDJÍO: 145 acet i 1 -Aze-L-G-Hof-Orn-L-Dox SECJD.NO-. 154 acetil -P-L-G-L-I^A-L-Do SECJDJIO: 155 acet il-P-L-G-L-Y-A-L-Dox: SECJDJ O: 156 acetil-G -P-L-G-L-A-L-Dox SEC-IDJíO: 157 acet il-P-L-G-L-A-A-L-Do SECJDJÍO: 158 acet il-P-L-G-L-A-L-I^Dox SECJDJÍO: 159 acet il -P-L-G-L-L-S-L-Dox SECJDJIO: 160 acet i 1 -P-L-G-L-L-L-L-Dox: SEC.ID.NO: 161 Dmg -P-L-G-L-Y-L-Dox; SEC.ID.NO: 162 Dmg -P-R-G-Phg-Y-L-Dox: SEC.IDJÍO: 163 acetil-G -P-L-O-L-R-L-Dox SEC.ID.NO: 164: 4-(2-(5,6,7,8-tetrahi dronaftenil))butil -G-Hof-Y-L-Dox; SECJD.NO: 165 -P-L-G-Hof-(N-metil piperazinpropil -G)-L-Dox; SECJDJÍO: 166 tetrazol acetil -P-L-G-Hof-Y-L-Dox; SECIDJ O: 167 tetrazol acetil -P-I^G-(0-bepcil-S )-Y-L-Dox; SECJDJÍO: 168 tetrazolacetil -P-L-G-Hof-Y-Nle-Dox; SEO.IDJÍO: 169 P-L-G-(0-bencil-S )-Y-L-Dox; SEC.IDJÍO: 170 acetil-P-L-G-Hof-(homoY L-Dox: SEC.IDJ O: 171 acetil-P-AzaHof-G-AzaHof-Y-L-Dox SEC.ID.NO: 172 acetil-P-L-G-(C alil -S )-Y-L-Do SEC.IDJÍO: 173 acet il-P-L-G-(4-nitro-Hof )-Y-l^Dox; SECJDJÍO: 174 acet il-P-LrG-Hof-AzaHof-L-Dox; SEC.IDJIO: 175 acetil-P-I^G-(0-metil -S Y-L-Dox; SECJDJÍO: 176 acetil-?-E -P-L-G-(0-bencil-S)-Y-:UDox; SEC.IDJ?O: 177 acetil^-E -P-I^G-(O-bencil-S Y-Nle-Dox: SECJDJIO: 178 3-piridincarbonil -P-L-G-Hof-Y-L-Dox; SEC.IDJÍO: 179 2-p i razincarbon i 1 -P-L-G-Hof- Y-L-Dox; SECJDJÍO: 180; acetil-P-L-G-Hof- (NJí-dimetil -K Nle-Dox; SECJDJÍO: 182 acetil -P-L-G-Hof-Y-Hol-Dox; SEC. ID. NO: 183: acetil-P-L-G-Thr (O-bencil) -Y-L-Dox; SEC. ID. NO: 184: acetil-?-E-P-L-G-Hof-Y-Nle-Dox; [34] En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto seleccionado a partir de: SEC-IDJíO: 39 acetil -G-P-L-G-L-F-Dox SEC.ID.NO: 40: aceti 1-G-P-L-G-F-F-Dox SEC.ID.NO: 54 acetil-G-P-L-G-L Y-Dox SECp?NO: 56 acetil-G-P-L-G-Bip-F-Dox SEC JDJSíO: 57 aceti 1 -G-P-L-G-Nle-F-Dox SEC.IDJÍO: 63 aceti 1-G-P-L-G-Tba-F-Dox SEC.ID.NO: 64 aceti 1-G-P-L^G-Phg-F-Dox SEC.ID.NO: 70 acetil-G-P-L-G-F-Bip-Dox SECIDJ O: 71 aceti 1-G-P-L-G-L-Bip-Dox SEC.ID.NO: 72 acetil-G-P-I ?-(2NaI)-Bip-Dox SEC.ID.NO: 73 acetil-G-P-L-G-F-A-Dox: SEC JD.NO: 74 acetil-G-P-L-G-Bip-A-Dox SEC JD.NO: 75 acetil-G-P-L-G-L-A-Dox SECIDJÍO: 76 acedl-G-P-L-G-(O-fcepcil-Y)-F-Dox SECIDJíO: 79 acetil-G-P-L-G-].--(4-pi?idil-A>Do SECJDJÍO: 80 acetil-G-P-L-G-L-R-Do SEC.ID.NO: 81 acetil-G-P-L-G-L-W-Do SECIDJíO: 90 aceti 1 -G-P-L-G-L-(O-benci l-Y -Dox SEC.ID.NO: 93 acetil-G-P-L-G-L-E-Do SECID ^O: 94 acetil-G-P-L-G-Bip-E-Dox: SECIDJSIO: 146 acetil-P-L-G-L-Y-G-Dox: SEC.ID.NO: 147 acetil-P-L-G-Hof-Y-G-Dox; SECJDJÍO: 148 acetil-P-L-G-L-Y-<ß-homo-L>Dox: SECIDJsíO: 149 acetil-P-L-G-Hof-Y-<ß-homo-L>Dox: SEC.ID.NO: 150 acetil-P-L-G-L-Y- (ß-Ala)-Dox; SEC.ID.NO: 151 acetil-P-L-G-L-Y-Ahx -Dox SECJDJÍO: 152 acetil-P-L-G-L-Y-Aph -Do SEQJD.NO: 153 acetil-P-L-G-L-Y-Amh -Dox SEC.ID.NO: 181 acetil-P-L-G-Hof-Y-Hos-Dox: [35] En una segunda modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) ó (la), y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. [36] En una tercera modalidad, la invención se proporciona para un método de tratamiento de un mamífero afligido con un cáncer, que comprende administrar a un mamífero afligido con un cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) ó da) . [37] En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un método de tratamiento de un mamífero afligido con un cáncer, en donde el cáncer es un cáncer de mama, ovario, cerebro, estómago, pulmón, colon, próstata o de hígado, o en donde el cáncer es una leucemia, linfoma, carcinoma, sarcoma, o melanoma. [38] En una cuarta modalidad, la invención se proporciona para un método de suministro de un compuesto a las células de un mamífero afligido con un cáncer, que comprende poner en contacto las células de un mamífero afligido con un cáncer con uno de Fórmula (I) ó (la), en donde el contacto es en la presencia de una peptidasa que comprende una matrixina. [39] En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un método en donde el cáncer es un cáncer de mama, ovario, cerebro, estómago, pulmón, colon, próstata o hígado, o en donde el cáncer es leucemia, linfoma, carcinoma, sarcoma o melanoma. En una quinta modalidad, la invención se proporciona para un compuesto de Fórmula (I): -A (I) que comprende un péptido que se desdobla por la enzima, Ecp, conjugado a un agente antineoplástico A. En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un compuesto de Fórmula (I), en donde el agente antineoplástico es una antraciclina, alcaloide vinca, bleomicina, mitomicina, taxano, nucleótido citotóxico, pteridina o podofilotoxina. En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un compuesto de Fórmula (I), en donde el agente antineoplástico es una antraciclina. En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un compuesto de Fórmula (I), en donde el agente antineoplástico es la doxorubicina de antraciclina. En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un compuesto de Fórmula (I), en donde la secuencia de aminoácido se selecciona del grupo que consiste de PLGL, PLGLL, PLGLAL, PLGLYL, PLGLYAL, PLGLAAL, PLGLLSL, PLGLLAL, PLGLLYL, GPLGL, GPLGLL, PLGHof, PLG- (O-bencil ) -S, PLGHofYL, PLG- (O-bencil) -SYL, PLGHofEL, y GPLGLAL. En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un compuesto de Fórmula (I), en donde la secuencia de aminoácido se selecciona del grupo que consiste de PLGL, PLGLL, PLGLAL, PLGLYL, PLGLLAL, PLGLLYL, GPLGL, GPLGLL y GPLGLAL. En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un compuesto de Fórmula (I), en donde el péptido que se desdobla por la enzima comprende una secuencia de aminoácido reconocida por una peptidasa, en donde la peptidasa es una matrixina. En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un compuesto de Fórmula (I), en donde la peptidasa es una matrixina que comprende MMP-2, MMP-9 ó MMP-14. En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un compuesto de Fórmula (I), en donde el agente es doxorubicina y en donde el péptido que se desdobla por la enzima comprende una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo que consiste de PLGL, PLGLL, PLGLAL, PLGLYL, PLGLLAL, PLGLLYL, PLGLYAL, GPLGL, GPLGLL y GPLGLAL. En una modalidad preferida, la invención se proporciona para un compuesto de Fórmula (I), en donde el agente es doxorubicina y en donde el péptido que se desdobla por la enzima comprende una secuencia de aminoácido reconocida por una peptidasa seleccionada del grupo que consiste de matrixina MMP-2, MMP-9, ó MMP-14. En otra modalidad preferida, la invención se proporciona para una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un método de suministro de un compuesto a las células de un mamífero afligido con un cáncer, que comprende poner en contacto las células de un mamífero afligido con un cáncer, con el compuesto de Fórmula (I), en donde el contacto es en la presencia de una peptidasa que comprende una matrixina. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un método de suministro de un compuesto de Fórmula (I) a las células de un mamífero afligido con un cáncer, en donde el cáncer es un cáncer de mama, ovario, cerebro, estómago, pulmón, colon, próstata o de hígado, o en donde el cáncer es una leucemia, linfoma, carcinoma, sarcoma, o melanoma. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un método de suministro de un compuesto de Fórmula (I) a las células de un mamífero afligido con un cáncer, en donde el agente anticancerígeno es una antraciclina, alcaloide vinca, bleomicina, mitomicina, taxano, nucleótido citotóxico, pteridina o podofilotoxina. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un método de suministro de un compuesto de Fórmula (I) a las células de un mamífero afligido con un cáncer, en donde el agente anticancerígeno es una antraciclina, alcaloide vinca, bleomicina, mitomicina, taxano, nucleótido citotóxico, pteridina o podofilotoxina y en donde el agente es la doxorubicina de antraciclina. También incluidos en la presente invención están compuestos como se expone anteriormente, en donde el péptido que se desdobla por la enzima es selectivamente reconocido por una matrixina que comprende MMP-2, MMP-9 y/o MMP-14 y no reconocido selectivamente por la proteína de activación de la enzima del fibroblasto humano (FAPa) . También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, en donde el aminoácido Laa no es prolina o un análogo de prolina, en donde los sustituyentes en el alfa nitrógeno y sustituyentes en el alfa* carbono, forman un grupo cíclico. También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, con la condición de que el grupo de cubierta amino, Cap, no sea un polihidroxialcanoilo, esto es, en donde los grupos de cubierta hidroxialcanoilo, estén limitados a aquellos con un sustituyente hidroxi en el grupo alcanoilo. También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, en donde el péptido que se desdobla por la enzima es selectivamente reconocido por una matrixina que comprende MMP-2, MMP-9, y/o MMP-14, y no es reconocido selectivamente por la enzima Trouasa. También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, con la condición de que el aminoácido Xa2 sea un aminoácido natural. También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, con la condición de que Cap no sea un aminoácido no natural o succinilo. También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, en donde el péptido que se desdobla por la enzima es reconocido selectivamente por una matrixina que comprende MMP-2, MMP-9, y/o MMP-14 y no es reconocido selectivamente por el antígeno específico de la próstata (PSA) . También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, con la condición de que Ecp no comprenda un enlace dipéptido seleccionado de -Tyr-Ser-; -Tyr -Thr; -Phe-Ser-; -Gln-Ser-; -Gln-Thr-, y -Asn-Ser. También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, con la condición de que Ecp no sea -Gly-Gly-Arg-Leu- . También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, con la condición de que Ecp no sea -Gly-Val-Phe-Arg- . También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, con la condición de que Ecp no sea -Ala-Pro-Gly-Leu- . También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, con la condición de que Ecp no sea 2-tienilalanina-Gly-Ala-Leu- . También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, con la condición de que Ecp no sea 2-naftilalanina-Gly-Ala-Leu- . También incluidos en la presente invención, están compuestos como se expone anteriormente, con la condición de que Ecp no sea -Gly-Leu-Gly-Leu-. "Agentes antineoplásticos" como se usa aquí, significan agentes, los cuales tienen efectos citotóxicos en las células tumorales; estos incluyen tanto compuestos tales como agentes de alquilación, agentes de enlace a la tubulina, como agentes antiproliferativos, así como también proteínas, por ejemplo, factor necrosis del tumor, interferonas y varios factores de crecimiento, los cuales pueden impactar negativamente sobre el crecimiento de las células cancerosas. Los "agentes antineoplásticos" específicos adecuados para usarse aquí incluyen sin limitación: antraciclinas, bleomicina, alcaloides vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) , mitomicina, nucleótidos citotóxicos, taxanos (por ejemplo paclitaxel y taxótero, (véase DeGroot) ) , pteridinas, podofilotoxinas, y derivados de ácido fólico (véase Lu) . Tales compuestos pueden ser modificados, por ejemplo, para mejorar las eficacias terapéuticas potenciales de los compuestos o para mejorar su conjugación a péptidos a varios puntos en sus estructuras, por medios bien conocidos para los artesanos ordinariamente expertos. Como se usa aquí, los "agentes antineoplásticos", los cuales son antraciclinas, están propuestos para incluir doxorubicina, derivados de doxorubicina y análogos de doxorubicina, ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a, doxorubicina (adriamicina) , daunorubicina (daunomicina) , epirubicina, detorubicina, idarubicina, esorubicina, y carminomicina, así como también, mitoxantrona. Una antraciclina preferida es la doxorubicina, referida aquí como "Dox" o "dox". Los péptidos que se desdoblan por la enzima comprenden secuencias de aminoácidos reconocidas y desdobladas por peptidasas secretadas por la célula y/o enlazadas a la membrana, las cuales son enzimas que desdoblan péptidos bien conocidos en la técnica para reconocer secuencias de aminoácido particulares, y para desdoblar dichas secuencias entre los aminoácidos específicos (véase por ejemplo, Ames y Quigley et al.; Knauper et al., McGeehan et al., Nagase et al., Nakajima et al., Odake et al). Tales enzimas incluyen, por ejemplo y sin limitación, metaloproteinasas de matriz o "MMP" (también referidas aquí como atrixinas) , por ejemplo, MMP-2, MMP-9, MMP-14, proteasas de serina, proteasas de cisteína, elastasa, estromelisinas, colagenasas humanas, catepsinas, granzimas, dipeptidilpeptidasas, plásminos, activadores del plasminógeno, lisozi as y por ejemplo, aminopeptidasa P, aminopeptidasa A, y aminopeptidasa N. Los péptidos con substrato MMP adecuado, selectivamente adecuados para conjugación a agentes citotóxicos aquí, incluyen por ejemplo y sin limitación, aquellos que tienen las secuencias de aminoácidos: PLGL, PLGLL, PLGLAL, PLGLYL, PLGLLAL, PLGLALL, PLGLLL, PLGLLYL, PLGLYAL, PLGLAAL, PLGLLSL, GPLGL, GPLGLY, GPLGLL, GPLGLAL, DPLGL, PEQGL, PQGL y PLGL-Dpa-AR y secuencias similares (Nagase) . Cada una de estas secuencias de aminoácido incluyen opcionalmente cualquiera de los varios aminoácidos modificados, por ejemplo, hidroxiprolina, descrita aquí, y cada una de las secuencias son opcionalmente modificadas por cualquiera de las modificaciones amino o carboxi terminal, por ejemplo, acetilo, descrito aquí. De este modo, además de las secuencias de aminoácido específicas expuestas, esta invención también proporciona versiones correspondientes que contienen uno o más aminoácidos naturales, modificados o no naturales, y una o más modificaciones terminales, por ejemplo, esta invención proporciona péptidos que comprenden la secuencia de aminoácido, PLGLYL, así como también Hyp-PLGLYL, AcPLGLYL y AcHypLGLYL . Como se usa aquí "matrixina" está propuesta para describir de manera genérica, metaloproteinasas de matriz o MPP como clases de enzimas, las cuales reconocen los péptidos que se desdoblan por la enzima, de los compuestos de la presente invención. Las MMP preferidas son MMP-2, MMP-9, y/o MMP-14. La matrixina no describe la enzima neprilisina. Como se usa aquí, "un enlace que se desdobla por una matrixina" está propuesto para describir un enlace amida del péptido que se desdobla por la enzima, el cual es receptivo para el desdoblamiento proteolítico in vi tro por una matrixina, como se define aquí. Se propone que las matrixinas, como se definen aquí, sean preferiblemente selectivas para el enlace que se desdobla por una matrixina. También se entiende que la degradación proteolítica del péptido que se desdobla por la enzima puede ocurrir en cualquier enlace en el péptido que se desdobla por la enzima, después de la administración del compuesto in vivo . Los péptidos que se desdoblan por la enzima pueden contener el número mínimo de aminoácidos, substituciones o modificaciones de los mismos, para reconocimiento y desdoblamiento por la peptidasa correspondiente (por ejemplo, PLGL, AA) . Alternativamente, las secuencias de aminoácido peptídicas pueden comprender uno o más aminoácidos además de aquellos mínimamente necesarios para el desdoblamiento mediado por la peptidasa (por ejemplo, péptidos que comprenden, en orden, los aminoácidos, P, L, G y L, pueden tener la secuencia de aminoácido PLGLL, y péptidos que comprenden la secuencia de aminoácido AA pueden actualmente tener la secuencia AAPV) . Tales aminoácidos adicionales están incluidos en los péptidos, en los extremos terminales amino y/o carboxi, por una variedad de razones bien conocidas por artesanos ordinariamente hábiles, dadas las enseñanzas de esta invención, por ejemplo, para disminuir, además, la disponibilidad a las células que no secretan peptidasas de compuestos a los cuales los péptidos están conjugados. Adicionalmente, la secuencia de aminoácido que permanece en el agente citotóxico después de iniciar el desdoblamiento de la peptidasa, aún puede estar compuesta de secuencias que son capaces de ser removidas o procesadas por aminopeptidasas celulares después del desdoblamiento de la peptidasa asociado al tumor, (por ejemplo, LL-Dox- o LAL-Dox) . Los compuestos de la presente invención conjugados a los péptidos que se desdoblan por la enzima, reconocidos y desdoblados por las metaloproteinasas de matriz MMP-2, MMP-9 y/o MMP-14, se cree reconocen secuencias de aminoácido particulares y desdoblan dichas secuencias que contienen glicina o sarcosina en el sitio del desdoblamiento. Como tal, los péptidos que se desdoblan por la enzima de la presente invención, contienen los dipéptidos -Gly-Xpl- o Sar-Xpl- en el sitio de desdoblamiento, en donde Xpl es un aminoácido el cual forma un enlace a Gly o Sar que se desdobla por una matrixina libre o metaloproteinasas de matriz. Los ejemplos preferidos de Xpl incluyen, pero no se limitan a Leu, Hof, azaHof, Ser (O-metilo) , y Ser (Obencilo) . Además de los péptidos anteriores, MMP-2, MMP-9 y/o MMP-14, se cree reconocen y desdoblan secuencias de aminoácido -Paa-Xaa-Gly-Xpl- y Paa-Xaa-Sar-Xpl-, en donde Paa es prolina, derivado de prolina, o prolina mimética y Xaa es un aminoácido. Los ejemplos preferidos de Paa incluyen, pero no se limitan a, Pro y Hyp. Además de las metaloproteinasas de matriz (MMP) , MMP-2, MMP-9, y MMP-14 descritas anteriormente, la presente invención se propone para el uso de matrixinas MMP-13 y MMP-8, y también para ser usadas en un procedimiento objetivo de conjugado de péptido citotóxico. El apareamiento de secuencia de reconocimiento de aminoácido/enzima incluye por ejemplo, reconocimiento de MMP-13 de la secuencia PLGL (véase por ejemplo, Knauper et al.), y MMP-8 que reconoce las secuencias AAPF o AAPM; particularmente, en donde estas han sido modificadas N-terminal por succinilo o metoxisuccinilo (véase por ejemplo, Nakajima et al). Los contenidos de estas descripciones están incorporados aquí por referencia. Tales péptidos, así como también otros péptidos que se desdoblan por la enzima, que incluyen péptidos que contienen aminoácidos naturales o no naturales, modificados, sustituidos en sus secuencias, así como también péptidos modificados en su término amino o carboxi, se elaboran de sus componentes aminoácidos por una variedad de métodos bien conocidos para los artesanos ordinariamente expertos, y practicados con ello, usando materiales y equipo fácilmente disponibles (véase, por ejemplo, The Practice of Peptide Synthesis (2d. Ed. ) , M. Bodanzky y A. Bodanzky, Springer-Verlag, New York, NY (1994), los contenidos de los cuales están incorporados aquí por referencia) . Estos incluyen por ejemplo y sin limitación: síntesis de fase sólida usando el protocolo Fmoc (véase por ejemplo., Change y Meieinhofer, Int. J. Pept. Protein Res. 11:246-9 (1978)). Otros documentos que describen la síntesis peptídica incluyen por ejemplo y sin limitación: Miklos Bodansky, Peptide Chemistry, A Practical Textbook 1988, Springer-Verlag, N.Y.; Peptide Synthesis Protocols, Michael W. Pennington y Ben M. Dunn editors, 1994, Humana Press Totowa, N.J. Como se describe aquí anteriormente, los péptidos que se desdoblan por la enzima comprenden una secuencia de aminoácido la cual sirve como el sitio de reconocimiento para una peptidasa capaz de desdoblar el péptido. Los aminoácidos que comprenden los péptidos que se desdoblan por la enzima, pueden incluir aminoácidos naturales, modificados o no naturales, en donde los aminoácidos naturales, modificados o no naturales, pueden estar en ya sea la configuración D o L. Los aminoácidos naturales incluyen los aminoácidos alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina treonina, valina, triptofano y tirosina. Los aminoácidos naturales, como se usa aquí, tienen las siguientes abreviaturas: Código de Código de Nombre 1-Letra 3-Letras A Ala Alanina C Cys Cisteína D Asp Ácido aspártico E Glu Acido glutámico F Phe Fenilalanina G Gly Glicina H His Histidina I He Isoleucina K Lys Lisina L Leu Leucina M Met Metionina N Asn Asparagina P Pro Prolina Q Gln Glutamina R Arg Arginina S Ser Serina T Thr Treonina U Scy Selenocisteína V Val Valina W Trp Triptofano Y Tyr tirosina Los péptidos que se desdoblan por la enzima pueden también, comprender una variedad de aminoácidos no naturales o modificados, adecuados para sustitución en el péptido que se desdobla por la enzima de la invención. Una lista definida de aminoácidos no naturales se describe en Roberts y Vellaccio, The Peptides, Vol. 5, 341-449 (1983) Academic Press, New York, y se incorpora aquí por referencia para tal propósito. Ejemplos de aminoácidos no naturales o modificados usados aquí incluyen, sin limitación: Código de 3 letras Nombre Aaa Ácido alfa-aminoácido Aad Ácido 2-aminoadípico (ácido 2-aminohexandioico) Aan Alfa-asparagina Abu Ácido 2-aminobutanoico ó ácido 2-aminobutírico ?Abu Ácido -aminobutírico Acá Ácido 2-aminocáprico (ácido 2-aminodecanoico) Acp Ácido 6-aminocapróico Agn Alfa-glutamina Ahe Ácido 2-aminoheptanoico Ahx Ácido 6-aminohexanoico Aib Ácido alfa-aminoisobutírico (2-aminoalanina) 3-Aib Ácido 3-aminoisobutírico ß-Ala Beta-alanina aHyl Alo-hidroxilisina alie Aloisoleucina Amh Ácido 4-amino-7- etilheptanoico Aph Ácido 4-amino-5- fenilpentañóico Código de 3 letras Nombre Apm Ácido 2-aminopimélico (ácido 2-aminoheptandioico) App Ácido gama-amino-beta- hidroxibencenpentañoico Asu Ácido 2-aminosubérico (ácido 2-aminooctandioico) Aze 2-carboxiazetidina Bal Beta-alanina Bas Ácido beta-aspártico Bip Bifenilalanina Bly Ácido 3, 6-diaminohexanoico (beta-lisina) Búa Ácido butanoico Bux Ácido 4-amino-3- hidroxibutañoico Cap Ácido gama-amino-beta- hidroxiciclohexanpentanoico Cba Ciclobutilalanina Cha Ciclohexilalanina Chg Ciclohexilglicina Cit N5-aminocarbonilornitina Cpa Ciclopentilalanina Cta Ciclopropilalanina Cya 3-sulfoalanina o ácido cistéico Dab Ácido 2, 4-diaminobutanoico Dap Ácido diaminopropiónico Dbu Ácido 2, 4-diaminobutírico Dpa Difenilalanina Dmg N,N-dimetilglicina Dpm Ácido diaminopimélico Dpr Ácido 2, 3-diaminopropanoico ó ácido 2, 3- diaminopropiónico Ede S-etiltiocisteína EtAsn N-etilasparagina EtGly N-etilglicina Faf 4-aza-fenilalanina Fph 4-fluoro-fenilalanina Código de 3 Letras Nombre Ggu Ácido gama-glutámico ó (?-E) ó (?-Glu) Gla Ácido gama-carboxiglutámico Glc Ácido hidroxiacético (ácido glicólico Glp Ácido piroglutámico Har Homoarginina Hca Ácido homocistéico Hcy Homocisteína Hhs Homohistidina Hiv Ácido 2-hidroxiisovalérico Hof Homofenilalanina Hol Homoleucina o homo-L Hop Homoprolina o homo-P Hos Homoserina Hse Homoserina Hva Ácido 2-hidroxipentanoico Hyl 5-hidroxilisina Hyp 4-hidroxiprolina Ine 2-carboxioctahidroindol Iqc 3 -carboxiisoquinolina Iva Isovalina Lac Ácido 2-hidroxipropanoico (ácido láctico) Maa Ácido mercaptoacético Mba Ácido mercaptobutanoico MeGly N-metilglicina o sarcosina Mhp 4-metil-3 -hidroxiprolina Mpa Ácido mercaptopropanoico NIe Norleucina Npa Ácido nipecótico Nty Nortirosina Nva Norvalina Oaa Ácido Omega-amino Orn Ornitina Pen Penicilamina (3-mercaptovalina) Phg 2-fenilglicina Pip 2-carboxipiperidina Sar Sarcosina (N-metilglicina) Spa Ácido 2-amino-3-(4-sulfofenil)propiónico Spg 1 -amino- 1 -carboxi ciclopentano Sta Estatina (ácido 4-amino-3-hidroxi-6- metilheptanóico) Código de 3 Letras Nombre Tha 3-tienilalanina Tml Epsilon-N-trimetilisina Tza 3-tiazolilalanina Tzc Ácido tiazolidin-4- carboxílico Und Indefinido Xaa Cualquier aminoácido Wil Ácido alfa-amino-2, - dioxopirimidinpropanoico 2Nal 2-naftilalanina Los péptidos que se desdoblan por la enzima pueden también comprender una variedad de aminoácidos modificados, en donde una función amina o hidroxi de los aminoácidos se ha modificado químicamente con un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo, un grupo heterocíclico, un grupo heterociclicalquilo, un grupo carbocíclico, o un grupo carbociclicalquilo . Ejemplos de sustituyentes de modificación química incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, alilo, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo e imidazolilo. "The Peptides" Vol 3, 3-88 (1981), describe numerosos grupos funcionales de cadenas laterales adecuados para modificar aminoácidos, y está aquí incorporado para tal propósito. Ejemplos de aminoácidos modificados incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos N-metilados, N-metilglicina, N-etilglicina, N-etilasparagina, N,N-dimetillisina, N'-(2-imidazolil) lisina, O-metiltirosina, O-benciltirosina, 0-piridiltirosina, O-piridilmetiltirosina, O-metilserina, 0-t-butilserina, O-alilserina, O-bencilserina, O-metiltreonina, O-t-butiltreonina, O-benciltreonina, ácido O-metilaspártico, ácido O-t-butilaspártico, ácido O-bencilaspártico, ácido 0-metilglutámico, ácido O-t-butilglutámico, y ácido 0-bencilglutámico . Los péptidos que se desdoblan por la enzima, pueden también comprender un aminoácido modificado, el cual es 4-azahidroxifenilalanina (4-azaHof o azaHof) , 4-aminometilalanina, 4-piridilalanina, 4-azafenilalanina, morfolinilpropil glicina, piperazinilpropilglicina, N-metilpiperazinilpropilglicina, 4-nitro-hidroxifenilalanina, 4-hidroxifenilglicina, o una 2- (4, 6-dimetilpirimidinil) lisina . Los péptidos que se desdoblan por la enzima pueden también comprender un aminoácido designado Paa, el cual es la prolina de aminoácido natural o puede ser o un aminoácido no natural o modificado, el cual imita la prolina. "Miméticos de prolina", como se usa aquí, son de la fórmula general donde R se selecciona de H, halógeno, alquilo d-C , -OH, alquilo C1-C3, hidroximetilo, fenoxi, y benciloxi; R6 se selecciona de H, alquilo C?-C¿, -OH, alcoxi C?-C6; y n es 2, 3, 4, ó 5. Los miméticos de prolina preferidos son de la fórmula general R J° J ; en donde Rb se selecciona de H, halógeno, alquilo Ci-Ce, -OH, alcoxi C?-C6, y benciloxi; y n es 2, 3, 4 ó 5. Más preferido n es 3 ó 4. Ejemplos de miméticos de prolina son 4-hidroxiprolina, 3-metilprolina, 4-metilprolina, 5-metilprolina, 4, 4-dimetilprolina, 4-fluoroprolina, 4,4-difluoroprolina, 4-bromoprolina, 4-cloroprolina, 4-hidroximetilprolina, 3-hidroxiprolina, 3-hidroxi-5-metilprolina, 3, 4-dihidroxiprolina, 3-fenoxiprolina, ácido 2-azetidincarboxílico, ácido 4-metil-2-azetidincarboxílico, ácido pipecólico, ácido 5-hidroxipipecólico, y ácido 4,5-dihidroxipipecólico . Ejemplos preferidos de miméticos de prolina son 4-hidroxiprolina, ácido 2-azetidincarboxílico, y ácido pipecólico. Ejemplos de Paa incluyen, pero no se limitan a Pro, 4-hidroxiprolina, dihidroxiprolina, 2- carboxiazetidina, homo-Pro, ciclohexilglicina, 4-fluoro-fenilalanina, ácido nipecótico, y ácido tiazolidin-4-carboxílico. Los péptidos que se desdoblan por la enzima tienen secuencias de aminoácidos en donde uno o más de los aminoácidos, son opcionalmente sustituidos por aminoácidos homólogos o isotéricos, de manera tal que el reconocimiento de péptidos y desdoblamiento por los péptidos secretados por la célula no es adversamente afectado. Por ejemplo, y sin limitación, se pueden hacer las siguientes sustituciones de aminoácidos (en cualquier dirección) : A - G; R - K - Orn; N-Q; D - E; I- V - L - M - NIe; F- W- Y; y S- T. Sin embargo, los péptidos que se desdoblan por la enzima son opcionalmente modificados al final no conjugado al agente antineoplástico, lo que se conoce en la técnica como un grupo de cubierta; por ejemplo, el N-término del péptido que se desdobla por la enzima es modificado con un grupo de cubierta N-término o un "grupo de cubierta amino". Tales modificaciones son por un número de razones; por ejemplo, para incrementar la estabilidad del plasma del péptido contra la degradación enzimática por enzimas no selectivas en el plasma o para incrementar la solubilidad. Los grupos de cubierta amino son conocidos en la técnica y ocurren en una variedad de formas, por ejemplo, varios grupos acilo, tioacilo, alquilo, sulfonilo, fosforilo, y fosfinilo, comprenden de 1 a 20 átomos de carbono; en donde los sustituyentes en estos grupos pueden ser ya sea alquilo, arilo, alquilarilo y así sucesivamente, los cuales pueden contener los heteroátomos, O, S y N como un sustituyente o componente en cadena. Un número de grupos de cubierta amino se reconocen por aquellos expertos en la técnica de síntesis peptídica. Gross y Meinhoffer, eds., The Peptides, Vol 3; 3-88 (1981), Academic Press, New York, y Greene y Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 315-405 (1991), J. Wiley and Sons, Inc., New York, describen numerosos grupos amino protectores adecuados, empleados por la invención aquí y están incorporados aquí por referencia para tal propósito. Además de los anteriores, más "grupos de cubierta amino" pueden ser alcanoilos, alcanoilos hidroxilados, alcanoilos polihidroxilados, aroilos, aroilos hidroxilados, aroilos polihidroxilados, cicloalquiloilos, heterocicloilos, polietilenglicoles, glicosilados, azúcares, carboxi azúcares, aminoácidos, ácidos dicarboxílicos, y éteres corona; cada uno ligado al extremo N-terminal del péptido por medio de un enlace amida. Ejemplos de grupos de cubierta amina incluyen, pero no se limitan a, acetil (Ac) , pivaloilo, metoxiacetilo, malonilo, succinilo (Suc) , glutarilo, benzoilo, etoxi-succinilo (MeO-Suc) , piridincarbonilo, pirazincarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), y t-butoxicarbonilo . Alternativamente, los grupos de cubierta amino que contienen una función amina, tal como varios carboxi azúcares y aminoácidos que contienen aminas básicas; pueden ser enlazados al N-término del péptido conjugado por un enlace urea. Los polietilenglicoles como una clase de compuestos conocido como grupos de cubierta amino, son compuestos etilenoxi de la fórmula general H3CO- (CH2CH20) t~CH2C (=0) -, en donde t es 1 hasta 10. Los polietilenglicoles preferidos son en donde t es 1, 2, 3, ó 4; más preferido es donde t es 1 ó 2. A menos que se especifique de otro modo, "polietilenglicol" o "PEG" o "Peg" significa un grupo de cubierta amino de fórmula H3C0CH2CH20CH2CH20CH2C (=0) . Los polietilenglicoles como grupos de cubierta amino, pueden ser modificados para incluir amino-polietilenglicoles de fórmula H2N- (CH2CH20)t-CH2C(=0)-, en donde t es 1, 2, 3 ó 4, así como también acetamido-polietilenglicoles de fórmula H3CC(=0)HN-(CH2CH20) t-CH2C(=0) -, en donde t es 1, 2, 3 ó 4; así como también carboxi etil-polietilenglicoles de fórmula H02CCH20(CH2CH20)t-CH2C(=0)-, en donde t es 1, 2, 3 ó 4.
Sin embargo, un grupo de cubierta amino puede opcionalmente ser un aminoácido modificado por un alcanoilo, un ácido dicarboxílico, un ácido tricarboxílico, o un éster de ácido dicarboxílico. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un grupo acetilo (Ac) , metoxiacetilo, malonilo, succinilo (Suc) , glutarilo, 3-hidroxi-3-metilglutarilo (HMG) , citrilo, etoxi-succinilo (MeO-Suc) , metoxi-malonilo o metoxi-glutarilo, modificado en el término amino de, por ejemplo, serina o ácido gama-glutámico. Por ejemplo, acetil-serina (Ac-Ser) , metoxisuccinil-serina (MeO-Suc-Ser) , y succinil-serina (Suc-Ser) . Los péptidos son conjugados a agentes antineoplásticos, para así derivar los compuestos proporcionados aquí; dicha conjugación puede ser vía ya sea el término amino o carboxi del péptido. "Conjugación", como se usa aquí, significa el enlace de un péptido a un agente bioactivo. Tal enlace puede ser directamente, a través de un enlace covalente entre el péptido y el agente, por medios, y usando reactivos bien conocidos por artesanos ordinariamente expertos. El enlace covalente entre el péptido y el agente incluye la formación de un enlace amida entre un grupo amino libre en el agente antineoplástico y el grupo carboxilo a los C-términos de los péptidos, o entre el grupo amino N-terminal del péptido y un grupo carboxilo en el agente. Adicionalmente, los enlaces éster pueden formarse entre el grupo carboxilo C-terminal del péptido y un grupo hidroxilo libre en el agente antineoplástico o vice versa . Alternativamente, el péptido y el agente antineoplástico pueden ser conjugados indirectamente a través de un grupo enlazador que tiene porciones activas, libres, disponibles por interacciones separadas con tanto el péptido como el agente. Tales enlazadores incluyen por ejemplo, y sin limitación, diradicales biscarbonil alquilo, que tienen un grupo disponible para formar un enlace amida con un grupo amino libre en el agente antineoplástico, así como también un segundo grupo libre disponible para formar un enlace amida con el grupo amino N-terminal del péptido. Los grupos enlazadores adecuados también incluyen radicales diaminoalquilos, que tienen grupos amino libres disponibles por la formación del enlace amida, con tanto el grupo carboxilo C-terminal del péptido, como un grupo carboxilo libre en el agente. Los medios para formar tal amida, éster y otros enlaces entre los péptidos y los agentes citotóxicos, ya sea directamente o vía grupos enlazadores, son bien conocidos por aquellos de habilidades ordinarias en la técnica .
Preferiblemente, el agente antineoplástico usado aquí es doxorubicina y el péptido que se desdobla por la enzima comprende una secuencia de aminoácido reconocida y desdoblada por una matrixina, por ejemplo, MMP-2, MMP-9 ó MMP-14. Más preferiblemente, el péptido comprende la secuencia de aminoácido PLGL, y puede incluir las secuencias PLGL, preferiblemente PLGL, PLGL, PLGLL, PLGLAL, PLGLYL, PLGLYAL, PLGLAAL, PLGLLSL, PLGLLAL, PLGLLYL, GPLGL, GPLGLL, PLGHof, PLG- (O-bencilo) -S, o GPLGLAL y otras secuencias como se ejemplifica en las Tablas de Ejemplos. Como se usa aquí, "alquilo" o "alquileno" está propuesto para incluir tanto grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o recta como ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo, "alquilo C?-C6" denota alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, colectivamente o individualmente, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, y 4-metilpentilo . Ejemplos de alquilo C?-C4 incluyen colectivamente o individualmente, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo.
"Alquenilo" o "alquenileno" está propuesto para incluir cadenas de hidrocarburos de ya sea una configuración lineal o recta o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados, los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable junto a la cadena. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenils, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares. "Alquinilo" o "alquinileno" está propuesto para incluir cadenas de hidrocarburos de ya sea una configuración lineal o recta o ramificada y uno o más enlaces tripe carbono-carbono, los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable junto a la cadena, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. "Cicloalquilo" está propuesto para incluir grupos de anillo saturado, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-C6" denota tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. "Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo como se define anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se define anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre. "Halo" o "halógeno" como se usa aquí, se refiere a cloro, bromo y yodo; y "counterion" se usa para representar especies cargadas negativamente, pequeñas, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares. Como se usa aquí, "carbociclo" está propuesto por significar cualquier monocíclico o bicíclico de 3 a 7 elementos, estable, o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 elemento, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4. .0] biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina) . Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "anillo heterocíclico", está propuesto por significar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 7 elementos, estables, o bicíclico de 7 a 14 elementos, el cual es insaturado parcialmente saturado, o insaturado (aromático) , y el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, 0, S y que incluye un grupo bicíclico en el cual, cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a un anillo benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente a cualquier heteroátomo o átomo de carbono el cual resulta en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí, pueden ser sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se nota específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo excede 1, entonces éstos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea más de 1. Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, lH-indazol, 2-pirrolidonil, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2, 6-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxalinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofluoro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolopiridinilo, IH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4, -oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinio, oxindolilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo y xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo, Los heterociclos de 5 ó 6 elementos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, imidazolilo y oxazolidinilo. También incluidos están los compuestos espiro y anillos fusionados que contienen por ejemplo, los heterociclos anteriores. Como se usa aquí, el término "arilo", o residuo aromático, está propuesto para significar una porción aromática que contiene el número especificado de átomos de carbono, tal como fenilo y naftilo. También proporcionadas aquí están composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos proporcionados aquí y un portador farmacéuticamente aceptable. Tales portadores son medios aceptados de manera general en la técnica, para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables son formulados de manera general, de conformidad con un número de factores también dentro de la revisión de aquellos de habilidades ordinarias en la técnica, para determinarlos y considerarlos. Estos incluyen sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo a ser formulado; el sujeto al cual se administra la composición que contiene el agente; la ruta propuesta de administración de la composición, y, la indicación terapéutica de objetivo. La frase "farmacéuticamente aceptable" es empleada aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales están dentro del ámbito del juicio médico legítimo, adecuadas para uso en contacto con el tejido de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación conmensurada con una relación de beneficio/riesgo razonable. Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos aquí, en donde el compuesto original es modificado haciendo sales acidas o bases de las mismas. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tal como aminas; sales álcalis u orgánicas de residuos acídicos tal como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales, incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tal como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tal como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etan disulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Las X? sales farmacéuticamente aceptables" de la presente invención, pueden ser sintetizadas a partir del compuesto original, el cual contiene una porción básica o acídica por métodos químicos convencionales. De manera general, tales sales pueden ser preparadas al hacer reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; de manera general, son preferidos medios no acuosos como el éter, acetato de etilo, etano, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington '' s Pharmaceutical Sci ences, 17ava. Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, descripción de la cual está con ello, incorporada por referencia. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos como no acuosos, así como también una variedad de formas de dosificación sólidas y semi-sólidas. Tales portadores pueden incluir un número de ingredientes diferentes y aditivos además del agente activo, tales ingredientes adicionales están incluidos en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, bien conocido por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, y factores involucrados en su selección, se encuentran en una variedad de fuentes fácilmente disponibles, por ejemplo, Remington r s Pharmaceuti cal Sciences, 17ava. Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, los contenidos de la cual están incorporados aquí por referencia. Los compuestos de esta invención son administrados por ejemplo, parenteralmente en varios medios acuosos, tal como dextrosa acuosa y soluciones salinas; soluciones de glicol son también portadores útiles. Las soluciones para administración parenteral preferiblemente contienen una sal del ingrediente activo soluble en agua, agentes de estabilización adecuados, y si es necesario, substancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sean solos o en combinación, son agentes de estabilización adecuados. También son usados ácido cítrico y sus sales y EDTA. Además, las soluciones parenterales pueden contener preservativos tal como cloruro de benzalconio, metil o propil parabeno, y clorobutanol. Alternativamente, los compuestos son administrados oralmente en formas de dosificación sólidas, tal como cápsulas, tabletas y polvos; o en formas líquidas tal como elixires, jarabes, y/o suspensiones. Las cápsulas de gelatina pueden ser usadas por contener el ingrediente activo y un portador adecuado tal como, pero no limitado a lactosa, almidón, estearato de magnesio, ácido esteárico, o derivados de celulosa. Diluyentes similares pueden ser usados para elaborar tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas pueden ser manufacturadas como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua de medicación sobre un periodo de tiempo. Las tabletas comprimidas pueden ser revestidas de azúcar o revestidas de películas para enmascarar cualquier sabor desagradable, o usadas para proteger los ingredientes activos de la atmósfera, o dejar la desintegración selectiva de la tableta en el tracto gastrointestinal. Además, proporcionado aquí, está un método de suministro del compuesto de esta invención, a las células de un mamífero en necesidad del tratamiento antineoplástico, dicho método comprende poner en contacto las células con cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos en la presencia de la peptidasa correspondiente. "Cantidades terapéuticamente efectivas", son cualesquiera cantidades de un compuesto efectivo para mejorar, aliviar, disminuir o inhibir los síntomas, progresión de los mismos, o manifestaciones fundamentales de un padecimiento particular, trastorno o condición; típicamente por tratamiento in vivo, cantidades terapéuticamente efectivas son desde alrededor de 0.1 mg de un compuesto por kg de peso corporal del mamífero a ser tratado, hasta alrededor de 1000 mg/kg. Dichos mamíferos pueden sufrir de cáncer de mama, ovario, cerebro, estómago, pulmón, colon, próstata o de hígado, o leucemias, linfomas, carcinomas, sarcomas o melanomas, así como también otras formas de cánceres. Los compuestos conjugados de la presente invención son empleados como agentes quimioterapéuticos en el tratamiento objetivo de cánceres. Por ejemplo, en el tratamiento de cánceres, péptidos y agentes antineoplásticos son conjugados para producir conjugados estables, los cuales pueden ser administrados a mamíferos y circular en la corriente sanguínea estables a la degradación enzimática no específica, por ejemplo, neprolisina. La conjugación también reduce la habilidad del agente antineoplástico para ejercer sus efectos en el tejido, es decir, tejido no objetivo, saludable; de manera que la toxicidad del agente se reduce principalmente en comparación con el uso en su forma libre, no conjugada. Sin embargo, una vez que el péptido es desdoblado a partir del agente antineoplástico por unas o una combinación de peptidasas secretadas por la célula y/o enlazadas a la membrana, el agente es liberado, de manera que puede ejercer su efecto terapéutico deseado en las células en el área circundante. Mientras las múltiples peptidasas pueden estar involucradas en la remoción o procesamiento de los aminoácidos a partir del agente antineoplástico, se requiere una iniciación del evento de desdoblamiento de la peptidasa para activar estos conjugados. Las peptidasas, tal como las matrixinas MMP-2, MMP-9 y MMP-14, se encuentran en el ambiente tumoral. Por lo tanto, la conjugación de una matrixina o péptido que se desdobla por la enzima MMPP a un agente antineoplástico, ofrece medios nuevos para suministrar el agente, tal como una entidad terapéutica específicamente a tumores, mientras se reduce la toxicidad del agente en el tejido no objetivo saludable. Sin embargo, el conjugado está también diseñado de manera que el producto del primer evento proteolítico sea un sustrato aceptable para aminopeptidasas expresadas en el tejido del tumor, el cual, además, remueve o procesa los aminoácidos restantes a partir del agente antineoplástico. Se sabe que tales aminopeptidasas por ejemplo, aminopeptidasa dipetidilo y aminopeptidasa neutral, son expresadas en tejido tumoral (Pasqualini) . De este modo, los compuestos de la presente invención, después del primer desdoblamiento proteolítico por una metaloproteinasa de matriz, no están propuestos para producir Dox no conjugados. Los conjugados de agente antineoplástico/péptido de la presente invención, son estables en el plasma, tal estabilidad es demostrada por un número de medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por incubación en varios medios (véase por ejemplo, Ejemplo 6 aquí posteriormente) . Sin embargo, los conjugados de la presente invención pueden ser efectivamente usados como entidades terapéuticas para administración a mamíferos. Las matrixinas y aminopeptidasas, son conocidas por ser producidas en células neoplásticas, y se encuentran en las células, o en su vecindad. Las células endoteliales y estromales, las cuales pueden encontrarse en proximidad al tumor, pueden también contener actividades de peptidasas que contribuyen al suministro de entidades terapéuticas al tumor. Tales matrixinas y aminopeptidasas, como se describe aquí anteriormente, han mostrado reconocer y desdoblar péptidos que se desdoblan por la enzima, desdoblados, conjugados a agentes citotóxicos aquí, (véase Ejemplo 7, aquí más adelante) , liberando el péptido, en una forma completa o truncada, y el agente, con o sin aminoácidos unidos. El desdoblamiento libera el agente antineoplástico citotóxico a partir del conjugado, de manera tal que puede ejercer su efecto terapéutico benéfico en las células neoplásticas. En consecuencia, la conjugación de una matrixina o péptido que se desdobla por la enzima MMP, a un agente citotóxico, proporciona suministro objetivo del agente como una entidad terapéutica específica a tumores, mientras se minimiza el impacto adverso del agente en el tejido no objetivo, saludable. La siguiente es información bibliográfica para los documentos citados aquí posteriormente.
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Rhusolahti, Cáncer Research En otra modalidad, la invención describe un método de tratamiento del cáncer, en un paciente en necesidad el mismo, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se expone anteriormente, o una forma de sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: carcinoma tal como carcinoma de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cáncer pulmonar de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de las células B, linfoma de las células T, linfoma Hodgkins, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas crónicas y agudas; síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwanomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma Kaposi. En otra modalidad, la invención describe un método de tratamiento del cáncer en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) ó (la), como se expone anteriormente, o una forma de sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación (administrada en conjunto o secuencialmente) , con tratamientos anti-cancerígenos conocidos, tal como terapia por radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos, en donde tales agentes se seleccionan del grupo que consiste de: agentes interactivos de ADN, tal como cisplatina o doxorubicina; inhibidores de la topoisomerasa II, tal como etoposidos; inhibidores de la topoisomerasa I, tal como CPT-11 ó topotecano; agentes de interacción con la tubulina, tal como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas; agentes hormonales, tal como tamoxifeno; inhibidores de la sintasa timidilato, tal como 5-fluorouracilo; y anti-metabolitos, tal como metoxtrexato. En otra modalidad, la invención describe un método de tratamiento del cáncer en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o (la), como se expone anteriormente, o una forma de sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación (administrada en conjunto o secuencialmente) , con agentes anti-proliferativos conocidos, seleccionados del grupo que consiste de: altretamina, busulfano, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, meloreta ina, melfalano, tiotepa, cladibrina, fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina, tioguanina, pentostatina, metotrexato, 6-mercaptopurina, citarabina, carmustina, lomustina, estreptozotocina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, iproplatina, tetraplatina, lobaplatina, JM216, JM335, fludarabina, aminoglutetimida, flutamida, goserelina, leuprolido, acetato de megestrol, acetato de ciproterona, tamoxifeno, anastrozol, bicaluta ida, dexametasona, detiestilbrestol, prednisona, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxirubicina, idarubicina, mitoxantrona, losoxantrona, mitomicina-c, plicamicina, paclitaxel, docetaxel, CPT-11, epotilonas, topotecano, irinotecano, 9-amino-camptotecano, 9-nitro ca ptotecano, G2-211, etoposido, teniposido, vinblastina, vincristina, vinorelbina, procarbazina, asparaginasa, pegaspargasa, metoxtrexato, octreotido, estramucina, e hidroxiurea. Como se usa aquí, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto/composición de conformidad con la presente invención, efectiva en producir el efecto terapéutico deseado. Co o se usa aquí, el término "tratamiento" se refiere a: (i) prevenir un padecimiento, trastorno o condición de que ocurra en un animal, el cual puede estar predispuesto al padecimiento, trastorno y/o condición, pero aún no se le ha diagnosticado como tal; (ii) inhibir el padecimiento, trastorno o condición, es decir, arrestando su desarrollo; y (iii) relevando el padecimiento, trastorno o condición, es decir, causando regresión del padecimiento, trastorno y/o condición. Como se usa aquí, el término "paciente" incluye tanto humanos como otros mamíferos. Como se usa aquí, el término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (la), y al menos un componente seleccionado del grupo que comprende portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes, adyuvantes, excipientes, o vehículos tal como agentes preservadores, rellenadores, agentes desintegradores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, agentes endulzantes, agente saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes distribuidores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes isoestearil etoxilados, esteres de polioxietilen sorbitol y sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonina, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas substancias. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Puede también ser deseable, incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse cerca por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Ejemplos de portadores adecuados, diluyentes, solventes o vehículos, incluyen agua, etanol, polioles, mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, leche azucarada, citrato sódico, carbonato de calcio, fosfato fosfato dicálcico. Ejemplos de agentes de desintegración incluyen almidón, ácidos algínicos y ciertos complejos de silicatos. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, talco, así como también como polietilenglicoles de peso molecular alto. Esta invención será mejor entendida cuando se lea en vista de los siguientes Ejemplos. Sin embargo, aquellos de habilidad ordinaria en la técnica, fácilmente entenderán que los ejemplos son meramente ilustrativos de la invención como se define en las reivindicaciones las cuales siguen posteriormente.
EJEMPLOS Conjugación de Péptidos Compuestos Antineoplásticos Ejemplo 00. Síntesis de Ac-PLGL-Dox. El ácido péptido se sintetizó en la fase sólida a partir de la resina Fmoc-Leu-Wang (0.40 g, 0.6 mmol), comercialmente disponible. La síntesis se realizó en un sintetizador peptídico ABI 433A, usando cuatro equivalentes de aminoácidos Fmoc protegidos y activación de HBTU. La resina peptídica se sometió a acetilación con anhídrido acético. El péptido se desdobló de la resina con TFA al 90% en agua por 2 horas. Después de la remoción del solvente, el péptido se disolvió en H20:CH3CN y se secó por congelamiento. El producto se confirmó por ES EM 496.3 (M-H). La CLAR analítica en una columna de fase inversa Metachem Monochrom C18 (50 X 4.6 mm) , mostró el péptido crudo por ser 85% puro. A este intermediario (0.0199 g, 0.04 mmol), disuelto en DMF (0.2 mL) en un frasco ámbar pequeño, se agregó Pybop (0.0208 g, 0.04 mmol). Se agregó clorhidrato de doxorubicina (0.0186 g, 0.032 mmol), como una suspensión en DMF (0.1 mL) , seguido por diisopropiletilamina (DIEA) (0.0139 mL; 0.08 mmol). La reacción se agitó por 2 horas. El solvente se removió bajo vacío. La muestra se disolvió en H20:CHCN y purificó usando una columna de fase inversa Dynamax C18 (41.4 x 250 mm) , con un gradiente lineal de 30-50% acetonitrilo, 0.05% acetato de amonio, durante 20 minutos con una velocidad de flujo de 45 mL/minuto. Las fracciones se vertieron y secaron por congelamiento para proporcionar el conjugado de péptido-Dox purificado (ES EM 964.6 (M-H)).
Síntesis de Fase Sólida de Conjugados de Doxorubicina Ejemplo 47. Síntesis de Ac-PLGLYL-Dox. El ácido péptido se sintetizó en la fase sólida a partir de la resina Fmoc-Leu-Wang (0.42 g, 0.25 mmol), comercialmente disponible. La síntesis se realizó en un sintetizador peptídico ABI 433A, usando cuatro equivalentes de aminoácidos Fmoc protegidos y activación de HBTU. La resina peptídica se sometió a acetilación con anhídrido acético. El péptido se desdobló de la resina con TFA al 90% en agua por 2 horas. Después de la remoción del solvente, el péptido se disolvió en H20:CH3CN y se secó por congelamiento. El producto se confirmó por ES EM 717.4 (M+H) . La CLAR analítica en una columna de fase inversa Metachem Monochrom C18 (50 X 4.6 mm) , mostró el péptido crudo por ser 80% puro.
A este intermediario (0.0286 g, 0.04 mmol), disuelto en DMF (0.2 mL) en un frasco ámbar pequeño, se agregó Pybop (0.0208 g, 0.04 mmol). Se agregó clorhidrato de doxorubicina (0.0186 g, 0.032 mmol), como una suspensión en DMF (0.1 mL) , seguido por diisopropiletilamina (DIEA) (0.0139 mL; 0.08 mmol). La reacción se agitó por 2 horas. El solvente se removió bajo vacío. La muestra se disolvió en H20:CH3CN y purificó usando una columna de fase inversa Dynamax C18 (41.4 x 250 rom) , con un gradiente lineal de 35-55% acetonitrilo, 0.05% acetato de amonio, durante 20 minutos con una velocidad de flujo de 45 mL/minuto. Las fracciones se vertieron y secaron por congelamiento para proporcionar el conjugado de péptido-Dox purificado (ES EM 1240.7 (M-H)).
Ejemplo 116. Síntesis de Ac-PLGL-Hof-Orn-L-Dox. El ácido péptido (Ac-PLG-Hof-Orn (alil) -L-COOH) , se sintetizó en la fase sólida a partir de la resina Fmoc-Leu-Wang (0.28 g, 0.25 mmol), comercialmente disponible. La síntesis se realizó en un sintetizador peptídico ABI 433A, usando cuatro equivalentes de aminoácidos Fmoc protegidos y activación de HBTU. La resina peptídica se sometió a acetilación con anhídrido acético. El péptido se desdobló de la resina con TFA al 90% en agua por 2 horas. Después de la remoción del solvente, el péptido se disolvió en H20:CH3CN y se secó por congelamiento. El producto se confirmó por ES EM 800.7 (M+H) J 822.7 (M+Na)t. La CLAR analítica en una columna de fase inversa Metachem Monochrom C18 (50 X 4.6 mm), mostró el péptido crudo por ser 90% puro. A este intermediario (0.320 g, 0.04 mmol), disuelto en DMF (0.2 L) en un frasco ámbar pequeño, se agregó Pybop (0.204 g, 0.04 mmol). Se agregó clorhidrato de doxorubicina (0.148 g, 0.26 mmol), como una suspensión en DMF (0.1 mL) , seguido por diisopropiletilamina (DIEA) (0.28 L, 1.6 mmol). La reacción se agitó por 2.5 horas. El solvente se removió bajo vacío. La muestra se disolvió en H20:CH3CN y purificó usando una columna de fase inversa LUNA C18 Phenomenex (250 x 21.2 mm) , con un gradiente lineal de 45-55% acetonitrilo, 0.05% acetato de amonio, durante 30 minutos con una velocidad de flujo de 18 mL/minuto. Las fracciones se vertieron y secaron por congelamiento para proporcionar el Ac-PGL-Hof-Orn (alilo) -L- Dox purificado (ES EM 1325.4 (M+H)+, 911.4 (M+H+414)+). El péptido protegido de cadena lateral (0.076 g, 0.06 mmol), se disolvió en DCM seco (7 mL) bajo Ar2. Se agregó [(Ph3)P] Pd (0.041 g, 0.012 mmol) en DCM (1 mL) seguido por morfolina (0.052 mL; 0.6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se monitoreo por CLAR. El producto se precipitó de EtOAc y se lavó con EtOAc (2x) . El solvente se removió con un flujo de N2. El conjugado no protegido (Ac-PLG-Hof-OrnL-Dox) se purificó usando una columna de fase inversa LUNA C18 Phenomenex (250 x 21.2 mm) con un gradiente lineal de 20-40% acetonitrilo, 0.05% acetato de amonio, durante 30 minutos con una velocidad de flujo de 18 mL/minuto. Las fracciones se vertieron y secaron por congelamiento para proporcionar el producto purificado (95% puro) (ES EM 1241.9 (M+H)+, 827.7 (M+H-414 ) J .
Síntesis de Fase Sólida Alterna de Conjugados de Doxorubicina Ejemplo 11: Síntesis de Acp-PLGLL-Dox Acp = 4- (2-aminometil) -1-carboximetil piperazina.
El ácido péptido protegido Fmoc (Fmoc-Acp-PLGLL-COOH) se sintetizó en la fase sólida a partir la resina Fmoc-Leu-Wang (1.6 g, 1.0 mmol) comercialmente disponible. La síntesis de la resina PLGLL realizó en un sintetizador peptídico ABI 433A, usando tres equivalentes de aminoácidos Fmoc protegidos y activación de HBTU. Una porción de la resina peptídica (0.18 g, 0.1 mmol) se acopló entonces a diclorhidrato de Fmoc-Acp (0.193 g, 0.4 mmol) con HBTU (0.152 g, 0.4 mmol) y DIEA (0.143 mL, 0.8 mml) en DMF (2 ml) por 2 horas. El péptido se desdobló de la resina con TFA al 90% en agua por 2 horas. Después de la remoción del solvente, el péptido se disolvió en H20:CH3CN y se secó por congelamiento. A este intermediario (0.036 g, 0.04 mmol), disuelto en DMF (0.2 mL) en un frasco ámbar pequeño, se agregó Pybop (0.021 g, 0.04 mmol). Se agregó clorhidrato de doxorubicina (0.018 g, 0.032 mmol), como una suspensión en DMF (0.1 mL) , seguido por diisopropiletilamina (DIEA) (0.014 mL, 0.08 mmol). La reacción se agitó por 2 horas. El solvente se removió bajo vacío. La muestra se disolvió en H20:CH3CN y purificó usando una columna de fase inversa LUNA C18 Phenomenex (250 x 21.2 mm) , con un gradiente lineal de 20-50% acetonitrilo, 0.05% acetato de amonio, durante 30 minutos con una velocidad de flujo de 18 mL/minuto. Las fracciones se vertieron y secaron 10 por congelamiento para proporcionar el Fmoc-Acp-PLGLL-Dox (ES EM 1428.9 (M+H", 1014.7 (M+H-414) t) . El péptido protegido Fmoc (0.020 g, 0.014 mmol) se disolvió en una solución fría de dietilamina al 50% en DCM (6 mL) . La reacción se agitó protegida de la luz a 0°C por 3 horas. El solvente se removió bajo vacío. El DCM se agregó para disolver nuevamente la muestra y se removió bajo vació 4X. La muestra se secó, además, con un flujo de N2. La muestra entonces se lavó con Hex:Et?0, 1:1 5X, seguida por evaporación bajo vacío y un flujo final de N2. La muestra se disolvió en amortiguador de acetato: CH3CN y purificó usando una columna de fase inversa LUNA C18 Phenomenex (250 x 21.2 mm) con un gradiente lineal de 15-50% de acetonitrilo, 0.05% de acetato de amonio, durante 35 minutos con una velocidad de flujo de 18 mL/minuto. Las fracciones se vertieron y secaron por congelamiento para proporcionar el Acp-PLGLL-Dox purificado (90% puro) (ES EM 1207 (M+H)+, 793 (M+H-414)+). Para ejemplos de esta invención en donde aminoácidos inusuales están acoplados al agente terapéutico, por ejemplo doxorubicina, el soporte sólido requisito no está frecuentemente comercialmente disponible. Los siguientes ejemplos ilustran como el soporte modificado es preparado en estos casos.
Ejemplo 182: Síntesis de Ac-PLGL-Hof-Y-Hol-Dox. Acoplamiento de aminoácidos no naturales al soporte sólido. Se disolvió trifenilfosfina (4.78 g, 18.25 mmol) en DMF (100 mL) y la solución se enfrió a 0°C. La resina Wang (5.2 g, 4.45 mmol) se agregó, la reacción se agitó por 10 minutos, seguido por adición de tetrabromuro de carbono (6.06 g, 18.25 mmol) . La reacción se agitó por 5 horas. La resina se lavó y secó. Una porción de la resina (0.281 g, 0.25 mmol) se expandió en DMF (2.5 L) , se agregó Fmoc-Hol (0.138 g, 0.375 mmol), seguida por DIEA (0.065 mL, 0.375 mmol) y yoduro de Cesio (0.065 g, 0.25 mmol) . La reacción se elevó durante la noche. La resina se lavó y la terminación de la reacción se corroboró por ensayo de ninhidrina. La resina entonces se transfirió al sintetizador peptídico para acoplamientos subsecuentes. El acoplamiento a doxorubicina se hizo como en el Ejemplo 47. Ac-PLG-Hof-Y-Hol-Dox (ES EM 1326.3 (M+Na)+, 890.4 (M+H-414D .
Esquema de reacción 1 Síntesis de Fase Sólida de Conjugados de Doxorubicina Síntesis en Fase de Solución de Conjugados Ejemplo 104: Síntesis de Ac-Pro-Leu-Gly-Hof-Gly (morfolinpropil) -Leu-Dox (Esquema 2) (Paso la): A una mezcla de Z-Leu-OH (2.65 g, 10 mmol), clorhidrato de H-Gly-OtBu (1.7 g, 10 mmol) y EDCI (2.3 g, 12 mmol) en 200 mL de CH2C12, se agregó diisopropiletilamina (3.0 mL) lentamente a 0°C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura por 30 minutos y a temperatura ambiente por 2 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con solución de ÍN HCl, NaHC0 saturada, agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la filtración y concentración, el dipéptido deseado Z-Leu-Gly-OtBu se obtuvo como un sólido blanco (3.75 g, >95%). MS encontrado (M+H)+ 379.2.
(Paso lb) : El dipéptido obtenido de (Paso la) (3.75 g, 10 mmol) , se disolvió en metanol (200 mL) , y la mezcla se hidrogenó en la presencia de una cantidad catalítica de Pd/C (0.1 % mol) y unas cuantas gotas de 4N HCl en dioxano a 1 atmósfera por 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, concentró y se seco. La amina obtenida anteriormente se disolvió en CH?C12 (500 ml), y a esta mezcla se agregó Ac-Pro-OH (1.57 g, 10 mmol), EDCI (2.3 g, 12 mmol), cantidad catalítica de HOBT (100 mg) y diisopropiletilamina (4.0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3.5 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con solución ÍN HCl, NaHCOs saturada, agua y salmuera, se secó sobre MgS04. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20% en hexanos) proporcionó el tripéptido deseado Ac-Pro-Leu-Gly-OtBu como un sólido blanco (3.63 g, 95%). EM encontrado (M+1T 384.3.
(Paso le). El tripéptido obtenido del (Paso 1) (3.63 mg, 9.5 mmol), se disolvió en CH2C12 (100 mL) y TFA (100 mL) se agregó lentamente a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos, y a temperatura ambiente por 2 horas. La evaporación del solvente proporcionó el ácido deseado Ac-Pro-Leu-Gly-OH como un sólido blanco (3.08 g, >95%). EM encontrado (M+H)t 328.2.
(Paso 2a): Una mezcla de Z-Glu-OtBu (3.0 g, 8.9 mmol), morfolina (2.0 L, 23 mmol), EDCI (2.22 g, 11.6 mmol), cantidad catalítica de HOBT (50 mg) y diisopropiletilamina (2.0 mL) en THF (60 ml), se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mayoría de solvente se removió, el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con solución ÍN HCl, NaHC03 saturada, agua y salmuera, se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco (3.6 g, >95%) . EM Encontrado (M+H) + 407.2.
(Paso 2b): El material de (Paso 2a) (3.5 g, 8.62 mmol) se disolvió en THF (50 mL) . A esta mezcla se agregó BH3 THF (1.0M, 10 mL) y la mezcla resultante se agitó a reflujo por 1.5 horas y a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se removió, el residuo se disolvió en EtOAc (100 L) y se lavó con NaHC03 saturada, agua, salmuera, la cromatografía en gel de sílice (60% EtOAc en hexano) proporcionó el Z-Gly (morfolinopropil) -OtBu deseado como un sólido blanco (2.7 g, 81%). EM encontrado (M+H)+ 393.1.
(Paso 2c) : Siguiendo un procedimiento análogo a (Paso le) (2.7 g, 689 mmol), el material de (Paso 2b) se trató con TFA para dar Z-Gly (morfolinilpropil) -OH ácido como un sólido blanco (2.3g, >95%). MS encontrado (M-l)+ 335.1.
(Paso 2d) : El material obtenido de (Paso 2c) (392 mg, 1.0 mmol) se disolvió en DMF (10 L) . A esta mezcla se agregó sal de clorhidrato de H-Leu-Ome (182 mg, 1.0 mmol), BOP (442 mg, 1.0 mmol) y DIEA (0.52 L, 3.0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mayoría del solvente se removió, y el residuo se diluyó con EtOAc (80 mL) , se lavó con solución ÍN HCl, NaHC03 saturado, agua, salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la purificación por CLAR (CNCH3/CH20) , se obtuvo el dipéptido deseado Z-Gly (morfolinilpropil) -Ley-Ome como un sólido blanco (393 mg, 85%). EM encontrado (M+l)+ 464.6.
(Paso 2e) . El dipéptido obtenido de (Paso 2d) (393 mg, 0.85 mmol), se disolvió en metanol (100 mL) , y la mezcla se hidrogenó en la presencia de cantidad catalítica de Pd/C (0.1 % mol) y unas cuantas gotas de 4N HCl en dioxano a 1 atmósfera por 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, concentró y se secó. Siguiendo un procedimiento análogo al (Paso 2d) , el material de arriba se acopló con Boc-Hof-OH para proporcionar el tripéptido Boc-Hof-Gly (morfolinilpropil) -Leu-Orne deseado como un sólido blanco (381 mg, 76%) . EM encontrado (M+l) + 591.4.
(Paso 2f) : Siguiendo un procedimiento análogo a (Paso le) , el material obtenido de (Paso 2e) (381 mg, 0.65 mmol), se trató con TFA para proporcionar la amina correspondiente. EM Encontrado (M+H)+ 491.4. Siguiendo un procedimiento análogo a (Paso 2d) , el material de arriba se acopló con el tripéptido Ac-Pro-Leu-Gly-OH para proporcionar el hexapéptido deseado Ac-Pro-Leu-Gly-Hof-Gly (morfolinilpropil) -Leu-OMe como un sólido blanco (437 mg, 84%). EM encontrado (M+l)t 800.5.
(Paso 2g) : A una solución del material (400 mg, 0.5 mmol), obtenida de (Paso 2f) en THF (5 L) a 0°C, se agregó solución ÍN LiOH (5 mL) . Después de la agitación a esta temperatura por 3 horas, la mezcla de reacción se acidificó con ÍN HCl (5 mL) a pH 5. El solvente se removió y la mezcla se purificó por CLAR (CNCH3/H20) . El hexapéptido deseado se obtuvo como un sólido blanco (337 mg, 86%). EM encontrado (M-l)" 784.5.
(Paso 2h) : A una solución del material obtenido a partir de (Paso 2g) (39 mg, 0.05 mmol) en DMF (5 mL) a 0°C, se agregó BOP (27 mg, 0.06 mmol) y DIEA (0.05 L) . Después de agitación a esta temperatura por 5 minutos, se agregó clorhidrato de doxorubicina (30 mg, 0.05 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla resultante se agitó en la oscuridad a 0°C por 1 hora y a temperatura ambiente por 2 horas. La mayoría del solvente se removió y el residuo se purificó por CLAR [CHCN (0.1% NH4Ac)/H20 (0.1% NH4Ac)]). MS encontrado (M-l)" 1309.1. (Nota: Hubo dos picos de CLAR con las masas deseadas. Estas pueden ser los dos disatereómeros causados por racemización durante el acoplamiento) .
Esquema de reacción 2: Síntesis en Fase de Solución de un Conjugado de Doxorubicina Representativo EDCI H2 Ac-Pro-OH ^u-OH - H-Gly-O^-^^^— Z^-Gly-OtBu _— ^ ___ CH2Cl2 Dj^ AcPro-Leu-Gly-OÜJu •>• Ac-Pro-Leu-Gly-OH CH2C12 Se conoce la metodología sintética en la literatura de acilación selectiva del paclitaxel del agente quimioterapéutico importante. Por ejemplo, L-alanina se ha introducido en 2' hidroxilo de paclitaxel (Sundfor, 1998) . El éster debe demostrar tener propiedades de estabilidad subóptimas, se sabe en la técnica que una estrategia de enlazador a base de carbamato generará más conjugados estables (de Groot) . Esta metodología ha sido previamente usada para suministrar paclitaxel a tumores usando plásmino; sin embargo, la ingeniería genética apropiada de la secuencia del péptido como se describe en esta invención, debe generar conjugados que sean desdoblados por las MMP.
Esquema de reacción 3: Síntesis de Conjugados de Paclitaxel Cap-NH-péptido-COOH Acoplamiento Se ha mostrado en la literatura que péptidos pueden unirse a alcaloides vinca, tal como vinblastina o vincristina. Por ejemplo, el grupo carbometoxi de vinblastina puede ser selectivamente activado y unido al N-término de una cadena peptídica (Kandukuri) . Un experto artesano podrá combinar esta tecnología con las secuencias peptídicas de esta invención para generar conjugados alcaloides vinca que se desdoblan por MMP.
Ejemplo 1000: Evaluación de Estabilidad de Conjugados en la Sangre La estabilidad de péptidos conjugados a doxorubicina en sangre de ratones desnudos o de humanos se evaluó por CLAR de fase inversa con detección fluorescente, después de un 80% de extracción con acetonitrilo. Los péptidos individuales se prepararon como soluciones 60 ¡amolares en amortiguador Hepes pH 7.5 (50 mM) , con CaCl2 (10 mM) , Brij-35 (0.1%), seguido por dilución a 10 µmolar en amortiguador o sangre completa fresca heparinizada. Las soluciones se incubaron (37°C) con elevación continua lenta. Se terminaron 50 µl de reacciones a tiempos designados que varían desde 1 minuto hasta 24 horas sometiéndolas a vórtices en 200 µl de acetonitrilo. Después de una breve centrifugación (1 min, 14,000 x g) a la pelotilla del precipitado, el acetonitrilo se colecta y evapora a sequedad bajo un flujo de nitrógeno. Las muestras extraídas se resuspendieron en 50 µl de acetonitrilo, seguidas por 100 µl de H20 destilada, y se transfirieron a frascos autoinyectores de CLAR. Las muestras se sometieron a cromatografía usando una columna Nova Pack C18 (3.9 x 150 mm; WAT086344, Waters Corp. Milford, Ma) , con un gradiente lineal de 12 minutos de 33.3 hasta 77.7% de acetonitrilo, TFA a 0.1%, usando una velocidad de flujo de 1 ml/ min. Un detector fluorescente de exploración (#474, Waters Corp) monitoreando a 480 nm de excitación, cantidades de emisión a 580 nm AUC de picos de interés; la masa se extrapoló de una curva estándar generada bajo condiciones de igualación. Los resultados están presentes en la Tabla 1, abajo.
Tabla 1 Sumario de Estabilidad del Conjugado en la Sangre Después de 5.5 horas (porcentaje de Control (En amortiguador, T=0) ) Evaluación de Conjugados a MMP y Sustratos de Neprilisina Los compuestos de esta invención deben ser buenos sustratos para MPPs específicas pero no deben ser sustratos para las proteasas relacionadas, las cuales no son expresadas exclusivamente en el ambiente del tumor. Un ejemplo de tal actividad de la proteasa indeseada es la neprilisina, la cual se identificó como una metaloproteinasa principal en varias líneas celulares de tumor humano. La neprilisina es expresada en riñon, macrófagos, y tejidos cerebrales (Li et al.). Para mejorar el objetivo de conjugados al tejido del tumor, los conjugados se sometieron a prueba como sustratos para las MMP y neprilisina. Los compuestos de esta invención tienen kcat/Km >1000 -mM"1 s~" cuando se someten a ensayo usando MMP relevante y tienen kcat/Km < 1000 mM"1 s"1 cuando se someten a ensayo usando neprilisina.
Ejemplo 10001 Desdoblamiento de conjugados peptídicos de doxorubicina con las MMP y Neprilisina Los conjugados de peptídicos de doxorubicina disolvieron en DMSO a 10 mM. El conjugado fue inicialmente diluido a 10 µM en Amortiguador de Reacción de Metaloproteasas (50 mM Hepes pH 7.5, 0.1% Briji 35, 10 mM CaC12). MMP2, 9 ó 14, o neprilisina, fueron diluidos a una concentración final de 10 µM en Amortiguador de Reacción de Metaloproteasa más 400 mM NaCl. En un volumen de reacción de 1 ml, el conjugado dox se diluyó a 1 µM en amortiguador de reacción de Metaloproteasa. La reacción se equilibró a 37°C. La enzima se agregó para iniciar la reacción, 2 mM MMP-9, ó 4 nM MMP-2, ó 2.5 nM MMP-14 ó 10 nM neprilisina. Se retiraron 100 µL alícuotas a puntos de tiempo indicados (0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 minutos) y se enfriaron rápidamente con 10 µL de 0.5M EDTA. Los conjugados y productos se separaron por CLAR de fase inversa en un sistema CLAR Waters Alliance (módulo de 2690 separaciones con detector de fluorescencia de exploración 474) . Se cargó una muestra de 20 µL en una columna Novapack Waters C18 3.9 mm x 150 mm, y se eluyó con un gradiente de 12 minutos de 27% hasta 63% de acetonitrilo/TFA al 0.1% a 1 ml/minuto. Los picos que contienen doxorubicina se detectaron por fluorescencia, excitación a 480 nM, emisión a 580 nM. Las áreas de pico se integraron y el área del pico de sus sustratos se trazaron contra el tiempo. Los datos se fijaron a una curva de decaimiento exponencial única, en donde y = Aoe[-kt]. D es el valor inicial de y, el área del pico sustrato, y k es la constante de velocidad de la reacción. Puesto que la reacción se corrió primero bajo condiciones ordenadas (sustrato «Km), kCat/Km puede ser calculado de kcat/Km = k[Et]). Los resultados están presentados en la Tabla 2.
Tabla 2 * En donde se toma más de una medición, el valor proporcionado es el promedio de las mediciones múltiples.
Ejemplo 1002 Evaluación de conjugados como sustratos de aminopeptidasas Se incubaron conjugados con 1 nM de MMP2 por 3 horas a 37°C en 50 mM de HEPES, 10 mM CaCl2, 0.1% Brij, pH 7.5 para generar LYL-Dox, el producto post-MMP. Entonces se agregó la aminopeptidasa N (Boehringer Mannheim #102 768) a 12.5 mUnidades/ml para iniciar el procesamiento post-MMP. Alícuotas de la mezcla de reacción (0.045 mL) se removieron después de varios tiempos (3, 6, 9, 15, 20, 30 y 100 minutos) y se agregaron a los tubos con 0.005 ml 0.5 mM EDTA, para inhibir la actividad de la aminopeptidasa. Una mitad de la alícuota de cada tiempo se separó en una columna Novapack C18 (3.9 x 150 mm) a una velocidad de flujo de 1 ml/min usando el gradiente resumido en la Tabla 3. Para los gradientes de CLAR: el Solvente A es 14 mM NaPi, 0.5 mM trietilamina, pH 4.2; el Solvente B es 50% A, 50% Acetonitrilo; y el Solvente C es Acetonitrilo. La composición fraccional se determinó usando las áreas de pico integradas.
Tabla 3. Gradiente CLAR Ejemplo 1003 Evaluación de Citoxocicidad de Conjugados/ Los conjugados se sometieron a prueba por su efecto citotóxico frente a la línea celular HT1080, la cual expresa MMP múltiples. Las células pueden variar significantemente en la expresión de MMP activas; de este modo, una línea celular dada no puede ser óptima para la evaluación de un conjugado dado. Las células HT1080 en cultivo, tienen niveles significantes de MMP, 2, 9, y 14 y son consecuentemente especialmente adecuadas para la evaluación de conjugados que son sustratos para tal enzima. La línea celular se hizo crecer en tejido MEM con sales Earl que contienen 10% de suero bovino fetal (FBS) . Al día uno, 500 células se sembraron en placas de 96 pocilios en 200 ul de medio de cultivo celular que contiene 10% FBS, el cual se ha retirado de gelatinasas de bovino previo al paso sobre una columna de gelatina-sefarosa. Al día dos, • conjugados de peptidil-doxorubicina y doxorubicina como un control, se agregaron a las placas. Las células se incubaron por tres días a 37°C, 5% C02 en un incubador celular de cultivo de tejidos. El reactivo MTS se agregó a cada pocilio de microplaca usando las instrucciones del fabricante (ref) . Las placas se incubaron por 2 horas a 37°C, 5% C02. Las placas se leyeron en un lector de placa Spectropmax 250 de Molecular Devices a 490 nM. La biodisponibilidad de las células en cada pozo entonces se calculó para cada concentración de compuesto sometido a prueba y se comparó con los pocilios de control en donde no se agregó el compuesto. Los compuestos representativos de la presente invención han demostrado EC50 por muerte celular </=10 µM en este ensayo; los compuestos más preferiblemente representativos de la presente invención, han demostrado EC50 por muerte celular <1 µM.
Tabla 4 Citotoxicidad de Conjugados en Células HT1080 Alternativamente, el suministro del agente citotóxico activo puede ser valorado incubando los conjugados con las células y sometiendo a ensayo los niveles de especies activas por CLAR. A continuación un ejemplo de este método de evaluación.
Ejemplo 1004: Análisis de procesamiento por cultivos HT1080 Células HT1080 que crecen activamente, se sembraron en una placa de 12 pocilios a 2 x 10° células por pocilio en DMEM con 10% de suero. Al siguiente día, el medio se removió y las células se lavaron dos veces con PBS. 1.5 de DMEM que contiene 0.1% BSA, 1 µM Ac-PLG-Hofk (Me2) L-Dox, y 40 mM PMA entonces se agregó a cada pocilio. Se agregó un inhibidor MMP de amplio espectro a algunas muestras, de manera que la cantidad de procesamiento que es debida al MMP puede determinarse. A los tiempos indicados, se removieron 0.1 ml alícuotas, se agregaron a 0.4 mL de acetonitrilo, se sometieron a vórtices, y centrifugaron por 2 minutos. 0.4 de sobrenadante depurado se removió y se secó usando una corriente de nitrógeno. La pelotilla seca se suspendió en 0.12 ml de Amortiguador A de CLAR y analizó como en el Ejemplo 1000. Los resultados a partir de un análisis típico se resumen en la Tabla 5. A tiempos usados en este experimento, el único metabolito detectable es L-Dox. Hofk (Me2) L-Dox y K(Me2)L-Dox no son detectados, puesto que son rápidamente convertidos a L-Dox. A tiempos finales, el Dox se forma a partir de L-Dox. El procesamiento es principalmente reducido por el inhibidor MMP que muestra que las MMP son las enzimas de procesamiento principales en estas células.
Tabla 5 Análisis de procesamiento en cultivos HT1080 Ejemplo 1005: Estudios cromatográficos diseñados para evaluar la acumulación preferencial de Dox en xenógrafos HT1080 relativos a tejidos de corazón y plasma, son descritos como sigue Administración de conjugado y cosecha de tejidos: Tumores HHT1080 se transplantaron en ratones desnudos Suizos na?ve, a partir de fragmentos de xenógrafo de tumor y se dejaron crecer in vivo por 1 semana. Los conjugados Dox experimentales se disolvieron en N,N-dimetil-acetamida (DMAC) y después de diluyeron con agua para proporcionar la concentración deseada del conjugado en 10% DMAC. 0.2 ml de solución de conjugado entonces se inyectó en las venas de la cola. A varios tiempos después de la inyección, tres ratones se anestesiaron con C02 y la sangre se colectó por punción cardiaca en una jeringa que contiene 0.1 mL de citrato de Na. La sangre se transfirió a un tubo micrófugo y se centrifugó por 2 minutos en un centrifugo Eppendorf. 0.3 ml de plasma es entonces transferido a un tubo fresco y congelado usando nitrógeno líquido. Después de la muerte, el tumor, riñon izquierdo y corazón, se removieron y congelaron usando nitrógeno líquido. Los tejidos se almacenaron a -80C hasta la extracción.
Extracción de Tejido: Las muestras se cebaron, pesaron y desmenuzaron con tijeras y se agregó plasma de ratón cifrado, frío (Cocalico Biological (#30-0931) . Las suspensiones heladas se homogeneizaron por alrededor de 1 minuto con un homogenizador Ultra-Turrex IKA y 0.5 ml son entonces transferidos a un tubo micrófugo. 0.1 ml de solución de nitrato de plata al 33% se agregó inmediatamente después de la homogenización. Entonces se agregan 0.5 ml de acetonitrilo y la mezcla resultante se somete a vórtices brevemente, se mezcla por 15 minutos, y se centrifuga por 5 minutos. El sobrenadante es transferido a un tubo fresco, se seca con una corriente de nitrógeno a 37 grados C, y se almacena a -80 grados C .
Separación, identificación y cuantificación de Dox y compuestos que contienen Dox en muestras extraídas : Se agregan 0 . 06 ml a las muestras secas, cebadas y sometidas brevemente a vórtices . Entonces se agregan 0.6 ml de Amortiguador A, y se somete a vórtices brevemente, seguido por 1 minuto de sonicación en un baño de agua. Las muestras se centrifugan por 10 minutos para remover el material insoluble y el sobrenadante depurado es diluido con 60 UL de Amortiguador A para igualar la composición del amortiguador CLAR después de la inyección . Entonces se inyecta 0.1 ml en una columna Novapack C18 (3.9 x 150 mm) a una velocidad de flujo de 1 ml/min y se eluye con el siguiente gradiente: Tiempo %A %B %C 0 50 50 0 12 0 100 0 18 0 100 0 19 0 0 100 33 0 0 100 34 50 50 0 40 50 50 0 0 ((final de la corrida) Amortiguador A: 14 mM NaPi, 0.5 mM Trietilamina, pH 4.2 Amortiguador B: 50% Amortiguador A, 50% Acetonitrilo Amortiguador C: 100% Acetonitrilo El método de detección es fluorescencia, con excitación a 480 nm, emisión de 580 mm.
Las muestras de tejidos de ratón típicamente muestran tres picos principales que co-emigran con el conjugado parental, Leu-dox y Doxorubicina auténtico. Para calcular la .cantidad de estas especies, las áreas de picos a partir de las muestras de tejido son convertidas a pmol/inyección usando la ecuación derivada de una curva estándar Dox. Los valores pmol/inyección son entonces multiplicados por 2.4 para proporcionar pmol/muestra. Los valores pmol/muestra se dividen por la masa del tejido analizada (plasma = 0.3 ml, tumor = 0.086 mg, corazón, riñon, hígado = 0.042 mg) para proporcionar pmol/masa. Los promedios y errores estándares son entonces calculados a partir de los valores pmol/masas por las tres muestras de cada tiempo y tejido. La concentración - curvas de tiempo, parámetros PK, y distribución de tejido relativos se determinan de estos valores pmol/masa promedios.
Los ejemplos adicionales de esta invención se han preparado usando los métodos descritos aquí y evaluados usando la metodología descrita en los Ejemplos anteriores. Representativos de esta invención se proporcionan en la Tabla 6a hasta 6g.
Tabla 6a Ejemplo Cap— Pl— Pl'— P2'— X-Doxorubicina M/Z: Ejemplo 164 4-(2-(5t6r7,8-tetrahldronaftenll))butll -G-Hof-Y-L-Dox 1256.6 (M+H+H20) Tabla 6b Ejemplo Cap— P2— Pl— Pr— P2'— X-Doxorubicina M/Z: Ejemplo 1 4-metoxi -benzensulfopil- ß -Ala-G-Hof-Y-L-Dox 1277.1 (M-H) Ejemplo 2 1,2-CßH, (CO)z- H-G-Hof-Y- Dox 1305.5 (M+H) Ejemplo 41 aoetil - L-G-L-Y-L-Dox 1145.8 (M+H) Ejemplo 42 ciclopropilcarbonil - L-G-L-Y-L-Dox 1171.7 (M+H) Ejemplo 43 c¡ clobuti Icarbon i 1 - L-G-L-Y-L-Dox 1185.7 (M+H) Ejemplo 44 pivaloi 1 - L-G-L-Y-L-Dox 1187.8 (M+H) Tabla 6c Ejemplo Cap— P3— P2— -Pl— Pl*— X~Daxorubicina M Z: Ejemplo 3 Acetil - P-L-G-L-L-Dox 1079 Ejemplo 4 Acetil- P-(R )L-G-L-L-Dox 1079 Ejemplo 5 Acetil- P -<ß -Ala) -G-L-L-Dox 1037 Ejemplo 6 Acetil- P -(?-Ab ) -G-L-L-Dox 1051 Ejemplo 7 Acetil-P-Cha-G-L-L-?>ox 1119 (M+Na) Ejemplo 8 P-L-G-L-L-Dox 10593 (M+Na) Ejemplo 9 MeOCH?CHzOCHzCísO)- P-I^G-L-L-Dox 1153 Ejemplo 10 P-L-G-L-L-Dox 11975 (M+H) Ejemplo 1 P-L-G-L-L-Dox 1206 Ejemplo 12 P-l ?-L-L-Dox 1248 Ejemplo 13 P-L-G-L-L-Dox 1205 Ejemplo 17 Dmg- P-R-Sar-Hof-L-Dox 1227 Ejemplo 18 Acetil-P-H-G-Hof-L^Dox 11512 (M+H) Ejemplo 19 Acetil-P-Ona-G-Hof-L-Dox 1128.4 (M+H) Ejemplo 20 Acetil-P-Dap-G-Hof-L-Dax 1100 Ejemplo21 Acetil-P-Cit-G-Hof-L-Dox 1171 Ejemplo 22 Acetil-P-L-G-(O-(3-piridil-))Y-L-Dox 1206523 (M+H) Ejemplo 23 Acetil-P-L-G-(0-(4-piridil,))Y-L-Dox 1206324 (M+H) Ejemplo 24 Acet il-P-L-G-(4-a2a-)Hof-L-Dox 1128317 (M+H) Ejemplo 25 Acet il-P-L-G-(0-benci l-)S-L-Dox 11413 (M-H) Ejemplo 26 Cbz-P-L-G-(0-(4-?iridilmetil-))Y-L-Dox 1312.8 (M+H) Ejemplo 27 Acet il-P-L-Sar-L-L-Dox 1093334 (M+H) Ejemplo 28 Acetil-P- (N-Me-)L-G-L-L-Dox 1115.518 (M+Na) Ejemplo 29 Acet il-P- L-G-(N-Me-)L-L-Dox 1115317 (M+Na) Ejemplo 30 Acet il-H p- L-G-L-L-Dox 1117.494 (M+Na) Ejemplo 31 Acet il-Tzc-L-G-L-L-Dox 1119.454 (M+Na) Ejemplo 32 AcetiH Horao-P L-G-L-L-Dox 1115.516 (M+Na) Ejemplo 33 Acet iH Homo-P>L-G- Hof -L-Dox 1163316 (M+Na) Ejemplo 34 Acetil-( Homo-P)-Orn-G- Hof -L-Dox 1142529 (M+Na) Ejemplo 35 Acetil- Nipecotato-L-G-L-L^Dox 1142329 (M+Na) Ejemplo 36 Acet il - Aze-L-G-L-L-Dox 1087.485 (M+Na) Ejemplo 37 Acet il- Chg - L-G-L-L-Dox 1143348 (M+Na) Ejemplo 38 Acetil- P-valerolactam -G-L-L-Dox 1085.468 (M+Na) Ejemplo 39 Acet il-G-P-L-G-L-F-Dox 1170.9 (M+H) Ejemplo 40 Acet il-G-P-L-G-F-F-Dox 1204.9 (M+H) Ejemplo 141 Acetil-(4-fluoro-F L-G-L-L-Dox 1226328 (M+Na) Tabla 6d Ejemplo Cap— P3— -P2— Pl— Pl'— P2'— X-Doxorubicina M Z: Ejemplo 46 acetil- P-L-G-L-A-L-Dox 1148.8 (M-H) Ejemplo 47 acetil- P-L-G-L-Y-L-Dox 12405 (M-H) Ejemplo 48 Peg - P- G-L-Y-L-Dox 13605 (M+H) Ejemplo 49 H3CC(=0)NH-Peg - P- G-L-Y-L-Dox 1388 Ejemplo 50 AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(=0 P-L-G-L-Y-L-Dox 1411.8 (M+H) Ejemplo 51 acetil- P-L-G-L^S-LDox 1166 Ejemplo 55 acetil- P-L-G-L-L-L-Dox 1193.4 (M+H) Ejemplo 101 acetil- P-IX?-Hof-H-L-Dox 12643 (M+H) Ejemplo 102 acetil- P-L-G-Hof-A-L-Dox 1196.8 (M-H) Ejemplo 103 acetil- P-L-G-Hsf-Y-L-Dox 1288.8 (M-H) Ejemplo 104 acetil- P-L-G-Hof- (morfolinilpropi)-G) -L-Dox 1311.6 (M+H) Ejemplo 106 suocinil - P-L-G-Hof- Y-L-Dox 1349.6 (M+H) Ejemplo 107 acetil- P-L-G-Hof- (0-(4-piridilmetil)-Y>L-Dox 1381.8 (M+H) Ejemplo 108 acetil- P-L-G-(homo-Y>Y-L-Dox 1304.6 (M-H) Ejemplo 109 acetil- P-L-G-<4-aza-Hsf)-YtL-Dox 1291.8 (M+H) Ejemplo 110 acetil- P-L-G-( 0-( -piridil-)-Y>Y-L-Dox 1367.6 (M-H) Ejemplo 111 acetil- P-L-G- (f en ilpropil-G) -Y-L-Dox 1302.4 (M-H) Ejemplo 112 acetil- P-L-G- stiriI-A)-Y-L-Dox 13003 (M-H) Ejemplo 113 acetil- P-L-G-( 0-bencil-S)-Y-L-Dox 1367.6 (M-H) Ejemplo 114 acetil- P- (N,N-dip?etil-K)-G-Hof-Y-L-Dox 1333 Ejemplo 115 acetil- P-L-G-Haf-D^>-L-Dox 1213.4 (M+H) Ejemplo 116 acetil- P-L-G-Hof-Oro-L-Dox 1241.6 (M+H) Ejemplo 117 Peg - P-L-G-Hof-Orn-L-Dox 1359.9 (M+H) Ejemplo 120 acetil- P-Qra-G-Hof-Oro-L-Dox 1242 Ejemplo 121 acetil - P-Om-G-Hof-Y-L-Dox 1351 Ejemplo 123 acetil - P-Orn-G-L-Y-L-Dox 1243.3 (M+H) Ejemplo 124 acetil- P-(4-aza-F)-G-L-Y- Dox 1277 Ejemplo 125 acetil - P-L-G-Hof-Dab-L-Dox 1227.6 (M+H) Ejemplo 126 acetil - P-L-G-Hof-K-L-Dox 1254 Ejemplo 127 acetil- P-L-G-Hof- (N,N-dimetil-K)-L-Dox 1283.6 (M+H) Ejemplo 129 Peg - P-L-G-Hof- (N,N-dimetiI-K)-L-Dox 1401 Ejemplo 132 acetil- P-L-G-Hof- (N,N-dimetil-K)-Nle-Dox 1283 Ejemplo 133 acetil - P-LG-Hof- (N,N-dimetil-K)-Cha-Dox 1323 Ejemplo 134 acetil- P-L-G-Hof-CSt-L-Dox 1284.4 (M+H) Ejemplo 136 acetil- P-LG-Hof-Q-L-Dox 1255.8 (M+H) Ejemplo 137 acetil- P-L-G-Hof- 4-aza-F)-L-Dox 1275.6 (M+H) Ejemplo 138 acetií - P-L-G-Hof-V-L-Dox 1224.1 (M-H) Ejemplo 142 acetil- (homo-P)- G-L- Y-L-Dox 1278.578 (M+Na) Ejemplo 143 acetil- (bomo-P)-L-G-Hof-Orn-L-Dox 1256.624 (M+Na) Ejemplo 144 acetil -Aze-L-G-L-Y-L-Dox 1250349 (M+Na) Ejemplo 145 acetil -Aze-L-G-Hof-Orn-L-Dox 1227385 (M+Na) Eiemplo 146 acetil -P-L-G-L-Y-G-Dox 1208302<XM+Na) Ejemplo '. 47 acetii-P-L-G-Hof-Y-G-Dox 12563040(M+Na) Ejemplo . ' 48 acetil -P-L-G- Y-f-homo-L)-Dox 12783830(M+Na) Ejemplo 1 149 acetil -P- G-Hof-Y-íß-homo-L)-Dox 13263810(M+Na) Ejemplo ; 150 acetil-P-L-G-L-Y- (ß-Ala Dox 12223150(M+Na) Ejemplo 151 acetil-P-L-G-L-Y-Ahx -Dox 12643650(M+Na) Ejemplo 152 acetil -P-L-G-L-Y-Aph -Dox 13263820(M+Na) Ejemplo ; 153 acetil-P-L-G-LY-Amh -Dox 12923950(M+Na) Ejemplo ; 165 acetil-P-L-G-Hof-(N-p?etilpipera2Ícpropil-G)-L-Dox 1324.6 (M+H) Ejemplo ; 166 tetrazolacetil -P-L-G-Hsf-Y-L-Dox 1356.4 (M-H) Ejemplo ' 167 tetrazolacetil -P-L-G-(0-bencil.S >Y-L-Dox 13723 (M-H) Ejemplo 168 tetrazolacetil -P-L-G-Hof- Y-Nle-Dox 13563 (M-H) Ejemplo 169 P-L-G-(0-benciI-S )-Y-L-Dox 12643 (M+H) Ejemplo 170 acetil -P-L-G-Hof- homoY L-Dox 13023 (M-H) Ejemplo 171 acetil -P-AzaHof-G-AzaHof-Y-L-Dox 1340.4 (M+H) Ejemplo 172 acetil -P-L-G-(Q-alil-S >Y-L-Dox 1254.6 (M-H) Ejemplo ! 173 acetil -P-L-G-{4-nitro-Hof >-Y-L-Dox 1333.4 (M-H) Ejemplo ; 174 acet i 1 -P-I^G-Hof-AzaHof-LDox 1289.6 (M+H) Ejemplo 175 acetil-P-L-G-(0-metil-S Y-L-Dox 1228.6 (M-H) Ejemplo 178 3-piridinca? onil -P-L-G-Hof- Y-L-Dox 1353.6 (M+H) Ejemplo ' [79 2-pira2incar onil -P- G-Hof-Y-L-Dox 1352.7 (M-H) Ejemplo : L80 Ac-P-L-G-Hof-K(ME2)-Nle-Dox 12833 (M+H) Ejemplo ' L81 Ac-P-L-G-Hof-Y-Hos Dox 13003 (M+Na) Ejemplo ; [82 Ac-P-L-G-Hof-Y-Hol-Dox 1326.2 (M+Na) Ejemplo : 183 Ac-P-L-G-Thr(OBzl>-Y-L-Dox 1342.4 (M+Na) Tabla 6e Ejemplo Cap-P4— P3— P2— Pl— Pl'— X-Doxorubicina M Z: Ejemplo 45 Hip-G-P-L-G-L-L-Dox 1207 Ejemplo 52 acetil-G-P-L-G-L-L-Dox 1136 Ejemplo 53 0(CH2CHa)NCHICH2NHC(=0)-G-P-LG-L-L-Dox 1250 Ejemplo 54 acetil-G-P-L-G-L-Y-Dox 12083 (M+Na) Ejemplo 56 acetil-G-P-L-G-Bip-F-Dox 1280 Ejemplo 57 acet i 1-G-P-L-G-Nle-F-Dox 1170 Ejemplo 58 Cfaz-G-P-L-G- L-Dox 1251 Ejemplo 59 AcHNCH2CH2N(CH2CH2>zNCH2C(=0)-G-P-I^G-L-L-Dox 1306 Ejemplo 60 H2 CH2CH3 (CH2CH2)2NCH2C(=0)-G-P- -G-L- Dox ] 1262 Ejemplo 61 Dmg-P-L-G-L-L-Dox 1122 Ejemplo 62 acetil- ?-E -P-L-G-L-L-Dox 1208 Ejemplo 63 acet i 1-G-P-L-G-Tha-F-Dox 1210 Ejemplo 64 acet i 1-G-P-L-G-Phg-F-Dox 1190.8 (M+H) Ejemplo 65 metoxiacetil-G-P-L-G-L-L-Dox 1166 Ejemplo 66 Dmg-P-L-G-Tha-L-Dox 1220 Ejemplo 67 Dmg-P-L-G-Phg-L-Dox 1199 Ejemplo 68 Dmg-P- G-<0-bepcil-Y)-L-Dox - 1319 Ejemplo 69 Dmg-P-L-G-Bip-L-Dax [289 Ejemplo 70 acetil-G-P-L^G-F-Bip-Dox L279 Ejemplo 71 acet il-G-P- G-L-Bip-Dox 1247 Ejemplo 72 acetil-G-P-LG-(2Nal>Bip-Dox 1130 Ejemplo 73 acetil-G-P-L-G-F-A-Dox 1127 Ejemplo 74 acetil-G-P-LrG-Bip-A-Dox 204 Ejemplo 75 acetil-G-P-L-G-L-A-Dox 1094 Ejemplo 76 acetil-G-P-L-G-(0- bencil- Y)-F-Dox 1310 Ejemplo 77 acetil-G-P-Q-G-L-L-Dox 1151.8 (M+H) Ejemplo 78 acetil-G-P-R-G- L-Dox 1179 Ejemplo 79 acetil-G-P-l^G-L(4-piri il-A)-Dox 1171 Ejemplo 80 acet i 1-G-P-L-G-L-R-Dox 1178 Ejemplo 81 acetil-G-P-L-G-L-W-Dox [208 Ejemplo 82 acettl-G-P-L-G-V-L-Dox 1121 Ejemplo 83 acetil-G-P-L-G-Hof-L-Dox 1 184.8 (M+H) Ejemplo 84 acetil-G-P-L-A-L-L-Dox 1 150 Ejemplo 85 Dmg-P-I-G-Bip-L-Dox 1 232.8 (M+H) Ejemplo 86 Dmg-P-Chg-G-Bip-L-Dox 1 258 Ej mplo 87 acetil-G-P-V-G-L-L-Dox 1 122 Ejemplo 88 Drag-P-I-G-L-L-Dox ] L122 Ejemplo 89 Dmg-P-R-G-Bip-L-Dox 1 1274 Ejemplo 90 acetil-G-P-L-G-L-{0-bencil-Y)-Dox 276 Ejemplo 91 acetil-G-P-L-G-E-L-Dox 1 1152 Ejemplo 92 Dmg-P-K-G-Bip-LDox 1 1247 Ejemplo 93 acettl-G-P-L-G- E-Dox 1 1152 Ejemplo 94 acetil-O-P-LG-Bip-E-Dox ! 1262 Ejemplo 98 acetil-G-P-L-G-N-L-Dox 1 137 Ej mplo 99 acetil-G-P-L-G-S-LDox 1 L U0.3 (M+H) Ejemplo 100 acetil-G-P-L-G-(4-h idroxi-f enil-G)-L-Dox ] 1172 Ejemplo 140 acet i 1-G- Aze-L-G-L- Dox [1443 (M+Na) Tabla 6f Ejemplo Cap-P4—P3—P2—Pl—Pr—P2*— -Doxorubicina M Z: Ejemplo 95 Dmg -P-R-Sar-Hof-R-L-Dox 1384 Ejemplo 96 Dmg -P-R-G-Hof-R-L-Dox 1370 Ejemplo 97 Dmg-P-R-G-Bip-R-L-Dox 1432 Ejemplo 105 acetil- ?-E -P-L-G-Hof-Y-L-Dox 1419.8 (M+H) Ejemplo 118 acetil- ?-E -P-L-G-Hof-Om-L-Dox 1370 Ejemplo 119 ?-E -P-L-G-Hof-Om-L-Dox 1328 Ejemplo 122 aceti 1- ?-E -P-O -G-Hof-E-L-Dox 1386 Ejemplo 128 Dmg -P-LG-Hof-(NJí-di???etil-K)-LDox 1326 Ejemplo 130 acetil- ?-E -P-L-G-Hof-(N,N-dimetil-K L-Dox 1410 Ejemplo 131 ?-E -P-L-G-Hof-(NJí-dimetil-K)-L-Dox 1370 Ejemplo 135 acetil- -E -P-L-G-Hof-Cit-L-Dox 1413 Ejemplo 139 aceti 1- ?-E -P-L-G-Hof-E-L-Dox 1407.4 (M+Na) Ejemplo 156 aceti 1-G -P-L-G-L-A-L-Dox 1207 Ejemplo 161 Dmg -P-LG-L-Y- Dox 1285 Ejemplo 162 Dmg -P-R-G-Phg-Y-L-Dox 1348 Ejemplo 163 acetil-G -P-L-G-L-R-LDox 1292 Ejemplo 176 acetil- ?-E -P-L-G-(0-benciI-S)-Y-L-Dox 14333 (M-H) Ejemplo 177 acetil- ?-E -P-L-G-(0-bepcil-S Y-Nle-Dox 14333 (M-H) Ejemplo 184 Ac-?-E-P-L-G-Hof-Y-Nle-Dox 1419.9 (M+H) Tabla 6 g Ejemplo Ca?-P3— P2— Pl— Pl'— P2'— P3'-X-Doxorubicina M/Z: Ejemplo 154 acetil -P-L-G-L-L-A-L-Dox 1263 Ejemplo 155 acetil -P-L-G-L-Y-A-L-Dox 1313 Ejemplo 157 acetil -P-L-G-L-A-A-L-Dox 1221 Ejemplo 158 acetil -P-L-G-L-A-L-L-Dox 1263 Ejemplo 159 acetil -P-L-G-L-L-S-L-Dox 1279 Ejemplo 160 acetil -P-L-O-L-L-L-I^-Dox 1306 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
LISTADO DE SECUENCIA <110> DuPont Phapnaceuticals Company <120> FÁRMACOS ANTINEOPLÁSTICOS DE OBJETIVO , QUE SE DESDOBLAN POR LA PEPTIDASA, Y SU USO FARMACÉUTICO <130> EH-7134 <150> 60/189,387 <151> 2000-03-15 <160> 210 <170> Patentln versión 3.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sln comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> 4-metoxi-benzensulforiil-beta-alanina <220> <221> OD_RES <222> (3).. (3) <223> homofenilalanina <40D> 1 Xaa Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> s comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> l,2-C6H4(CO)2-histidina <220> <221> MOD_RES <222> (3).. (3) <223> homof enilalanina <400> 2 Xaa Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (D - - (1) <223> acetil-prolina <400> 3 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <400> 4 Xaa Leu Gly Leu Leu <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (2).. (2) <223> beta alanina <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-prolina <400> 5 Xaa Xaa Gly Leu Leu 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (2).. (2) <223> ácido 4-aminob tirico <220> <221> MOD_RES <222> (1}..U) <223> acetil-prolina <400> Xaa Xaa Gly Leu Leu 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (2).. (2) <223> ciclohexilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <400> 7 Xaa Xaa Gly Leu Leu 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <400> 8 Pro Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> MeOCH2CH20CH2 (=0) -prolina <400> 9 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <2 1> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> MeOCH2CH20CH2CH20CH2C(=0) -prolina <400> 10 Xaa Leu Gly -Leu Leu 1 5 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> H2NCH2CH2N(CH2CH2) 2NCH2C <=0) - prolina <400> 11 Xaa Leu 'Gly Leu Leu 1 5 <210> 12 <211> 5 <212> ERT <213> Artificial <220> <22ß> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(=0) -prolina <400> 12 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 13 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> AcN (CH2CH2 ) 2NCH2C ( =0) - prolina <400> 13 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 14 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> O-bencil-serina <400> 14 Pro Leu Gly Xaa 1 <210> 15 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <400> 15 Xaa Leu Gly Leu 1 <21Q> 16 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> acetil-glicina <400> 16 Xaa Pro Leu Gly Leu 1 5 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario < 20> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <2 3> N,N-dimetilglicina <220> <221> MOD_RES <222> (3).. (3) <223> (N-metilglicina) sarcosina <220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> homof enilalanina <400> 17 Xaa Pro Arg Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 18 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_-RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 18 Xaa His Gly Xaa Leu 1 5 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (2).. (2) <223> ornitina <220> <221> MODERES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 19 Xaa Xaa Gly Xaa Leu 1 5 <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> < 21> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> {2 ) . . (2) <223> ácido diaminoprop iónico <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 20 Xaa Xaa Gly Xaa Leu 1 5 <210> 21 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> 0D_RES <222> (2).. (2) <223> N5-aminocarbonilornitina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 21 Xaa Xaa Gly Xaa Leu 1 5 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <2 3> sin comentario <220> <221> MOD_R.ES <222> (1) ..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> (O- (3-piridil-) ) tirosina <400> 22 Xaa Leu Gly Xaa Leu 1 5 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> (O- (4-piridil-) ) tirosina <400> 23 Xaa Leu Gly Xaa Leu 1 5 <210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> ( -aza-) homofenilalanina <400> 24 Xaa Leu Gly Xaa Leu 1 5 <210> 25 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> (O-bencxl-) serina <400> 25 Xaa Leu Gly Xaa Leu 1 5 <210> 26 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..{1) <223> carbobenciloxi-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> (O- (4-piridilmetil-) ) tirosina <400> 26 Xaa Leu Gly Xaa Leu 1 5 <210> 27 <211> 5 <212> PRT <213>" Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1J <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (3).. (3) <223> (N-metilglicina) sarcosina <400> 27 Xaa Leu Xaa Leu Leu 1 5 <210> 28 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetxl-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (2).. (2) <223> ( -Me) leucina <400> 28 Xaa Xaa Gly Leu Leu 1 5 <210> 29 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> ( 1 ) . . ( 3J <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> (N-Me-) leucina <400> 29 Xaa Leu Gly Xaa Leu 1 5 <210> 30 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil 4-hidroxiprolina <400> 30 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil- (tiazolidina-4-carbonilo) <400> 31 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 32 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil- (Homo-prolina) <400> 32 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 33 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil- (Homo-prolina) <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 33 Xaa Leu Gly Xaa Leu 1 5 <210> 34 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil- (Homo-prolina) <220> <221> MOD_RES <222> ( 2 ) . . (2 ) <223> ornitina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 34 Xaa Xaa Gly Xaa Leu 1 5 <210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-Nipecotato <400> 35 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 36 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> U)..(l) <223> acetil-2-carboxiazetidina <400> 36 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 37 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> OD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-ciclohexilglicxna <400> 37 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 38 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MODERES <222> (2)..(2) <223> valerolactama <400> 38 Xaa Xaa Gly Leu Leu 1 5 <210> 39 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> OD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <400> 39 Xaa Pro Leu Gly Leu Phe 1 5 <210> 40 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glisina <400> 40 Xaa Pro Leu Gly Phe Phe 1 5 <210> 41 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <400> 41 Xaa Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 42 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ciclopropilcarbonil-leucina <400> 42 Xaa Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 43 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> sislobutilcarbonil-leucina <400> 43 Xaa Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 44 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pivaloil-leucina <400> 44 Xaa Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 45 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-hidroxprolina <400> 45 Xaa Gly Pro Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 46 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <400> 46 Xaa Leu Gly Leu Ala Leu 1 5 <210> 47 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> acetil-prolina <400> 47 Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 48 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> polietilenglicol-prolina <400> 48 Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 49 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> H3CC (=0}NH-polietilenglicol-prolina <400> 49 Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 50 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> AcHNCH2CH2N(CH2CH2) 2NCH2C (=0) -prolina <400> 50 Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 51 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD RES <222> (D-. (1) <223> acetil-prolina <400> 51 Xaa Leu Gly Leu Ser Leu 1 5 <210> 52 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> {1)..(1) <223> acetil-glicina <400> 52 Xaa Pro Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 53 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> O (CH2CH2 ) NCH2CH2NHC ( =0) -glicina <400> 53 Xaa Pro Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 54 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223 sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <400> 54 Xaa Pro Leu Gly Leu Tyr 1 5 <210> 55 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <22 > sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1).. (1) <223> asetil-prolina <400> 55 Xaa Leu Gly Leu Leu Leu 1 5 <210> 56 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MODJRES <222> (1) .. (1) <223> acetil-glisina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> bifenilalanina <400> 56 Xaa Pro Leu Gly Xaa Phe 1 5 <210> 57 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> norleucina <400> 57 Xaa Pro Leu Gly Xaa Phe 1 5 <210> 58 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> carbobenciloxi-glisina <400> 58 Xaa Pro Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 59 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> AcHNCH2CH2N {CH2CH2 ) 2NCH2C (=0) - glicina <400> 59 Xaa Pro Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 60 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> 0D_RES <222> (1)..{1) <223> H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(=0) -glicina <400> 60 Xaa Pro Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 61 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin coment <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglisina <400> 61 Xaa Pro Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 62 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> ácido acetil -gama-glutámico <400> 62 Xaa Pro Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 63 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> ( 1 ) . . {1 ) <223> acetil-glisina <220> <221> M0D_RES <222> (5).. (5) <223> 3-tienilalanina <400> 63 Xaa Pro Leu Gly Xaa Phe 1 5 <210> 64 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..{1) <223> acetil-glicina <220> <221> M0D_RES <222> (5).. (5) <223> 2-fenilglicina <400> 64 Xaa Pro Leu Gly Xaa Phe 1 5 <210> 65 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> metoxiacetil-glicina <400> 65 Xaa Pro Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 66 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglicina <220> <221> MODERES <222> (5) .. (5) <223> 3-tienilalanina <400> 66 Xaa Pro Leu Gly Xaa Leu 1 5 <210> 67 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_KES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglisina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. 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(6) <223> bifenilalanina <400> 71 Xaa Pro Leu Gly Leu Xaa 1 5 <210> 72 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> < 1 ) . . (1 ) <223> acetil-glicina <220> <221> HOD_RES <222> (5.).. (5) <223> 2-naftilalanina <220> <221> MOD_KER <222> (6)...(6) <223> bifenilalanina <400> 72 Xaa Pro Leu Gly Xaa Xaa 1 5 <210> 73 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glisina <400> 73 Xaa Pro Leu Gly Phe Ala 1 5 <210> 74 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <220> <221> OD_RES <222> (5).. (5) <223> bifenilalanina <400> 74 Xaa Pro Leu Gl? Xaa Ala 1 5 <210> 75 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> ( !) . . ( ! ) <223> acetil-glicina <400> 75 Xaa Pro Leu Gly Leu Ala 1 5 <210> 76 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-glicina <220> <;221> MOD_RES <222> (5 ) . . ( 5 ) <223> O-bensil-tirosina <400> 76 Xaa Pro Leu Gly Xaa Phe 1 5 <210> 77 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-glicina <400> 77 Xaa Pro Gln Gly Leu Leu 1 5 <210> 78 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <400> 78 Xaa Pro Arg Gly Leu Leu 1 5 -<210> 79 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> asetil-glicina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> 4-piridil-alanina <400> 79 Xaa Pro Leu Gly Leu Xaa 1 5 <210> 80 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <400> 80 Xaa Pro Leu Gly Leu Arg 1 5 <210> 81 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> 36 <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-glisina <400> 81 Xaa Pro Leu Gly Leu Trp 1 5 <210> 82 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-glicina <400> 82 Xaa Pro Leu Gly Val Leu 1 5 <210> 83 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-glisina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> homofenilalanina <400> 83 Xaa Pro Leu Gly Xaa Leu 1 5 <210> 84 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <400> 84 Xaa Pro Leu Ala Leu Leu 1 5 <210> 85 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> N,N-dimetilglicina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> bifenilalanina <400> 85 Xaa Pro lie Gly Xaa Leu 1 5 <210> 86 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial 8 <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglicina <220> <221> OD_RES <222> (3).. (3) <223> ciclohexilglicina <220> <221> MOD RES <222> (5)-. (5) <223> bifenilalanina <400> 86 Xaa Pro Xaa Gly Xaa Leu 1 5 <210> 87 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <400> 87 Xaa Pro Val Gly Leu Leu 1 5 <210> 88 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglicina <400> 88 Xaa Pro He Gly Leu Leu 1 5 <210> 89 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglicina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> bifenilalanina <400> 89 Xaa Pro Arg Gly Xaa Leu 1 5 <210> 90 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <220> <221> MOD_RES <222> (6) . . (6) <223> O-bencil-tirosina <400> 90 Xaa Pro Leu Gly Leu Xaa 1 5 <210> 91 <211> 6 <212> .PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD RES <222> (1) - . ( i) <223> acetil-glicina <400> 91 Xaa Pro Leu Gly Glu Leu 1 5 <210> 92 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1) .. (1) <223> N,N-dimetilglicina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> bifenilalanina 41 <400> 92 Xaa Pro Lys Gly Xaa Leu 1 5 <210> 93 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MODJRES <222> (1)..{1) <223> asetil-glicina <400> 93 Xaa Pro Leu Gly Leu Glu 1 5 <210> 94 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <220> <221> "MOD_RES <222> (5).. (5) <22 > bifenilalanina <400> 94 Xaa Pro Leu Gly Xaa Glu 1 5 <210> 95 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglicina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> (N-metilglisina) sarsosina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> homofenilalanina <400> 95 Xaa Pro Arg Xaa Xaa Arg Leu 1 5 <210> 96 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> M0D_RES <222> (1 )..(!) <223> N,N-dimetilglisina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> homofenilalanina <400> 96 Xaa Pro Arg Gly Xaa Arg Leu 1 5 <210> 97 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglicina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> bifenilalanina <400> 97 Xaa Pro Arg Gly Xaa Arg Leu 1 5 <210> 98 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glisina <400> 98 Xaa Pro Leu Gly Asn Leu 1 5 <210> 99 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <2 3> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-glicina <400> 9-9 Xaa Pro Leu Gly Ser Leu 1 5 <210> 100 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> ( 1 ) . . ( 1 ) <223> acetil-glisina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> 4-hidroxi-fenil-glisina <400> 100 Xaa Pro Leu Gly Xaa Leu 1 5 <210> 101 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial < 20> <223> sin comentario <220> <221> MODJRES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (-4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 101 Xaa Leu Gly Xaa His Leu 1 5 <210> 102 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..{1) <223> asetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 102 Xaa Leu Gly Xaa Ala Leu 1 5 <210> 103 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolxna <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 103 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 104 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (5).. (5) <223> morfolinilpropil-glicina <400> 10.4 Xaa Leu Gly -Xaa Xaa Leu 1 5 <210> .105 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin aomentario <220> <221> MODERES <222> (1)..{1) <223> ásido acetil-gama-glutámico <220> <221> M0D_RES <222> (5).. (5) <223> homofenilalanina <400> 105 Xaa Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 106 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> 11 ) .. (1) <223> sucsinil-prolina <220> <221> 0D_RES <222> (4) ... (4) <223> homofenilalanina <400> 106 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 107 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> (0- (4-piridilmetil) -tirosina) <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 107 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 108 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homo-tirosina <400> 108 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 109 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..U) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> 4-aza-homofenilalanina <400> 109 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 110 211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (! ) . . ( ! ) <223> asetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> (O- (4-piridil-) -tirosina) <400> 110 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 111 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> {1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> fenilpropil-glicina <400> 111 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 112 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MQD_RES <222> (4).. (4) <223> es iril -prolina <400> 112 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 113 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> . (4) .. (4) <223> O-bensil-serina <400> 113 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 114 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD RES <222> (2).. (2) <223> N ,N-dimetil-lisina <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) < 23> homofenilalanina <400> 114 Xaa Xaa Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 115 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetilprolina <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> ácido diaminopropionóico <400> 115 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 116 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223 homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> ornitina <400> 116 -Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 117 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MODERES <222> (1).. (1) <223> polietilenglicol-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> ornitina <400> 117 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 118 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ásido asetil-gama-glutámiso <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> ornitina <400> 118 Xaa Pro Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 119 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> {1)..(1) <223> ácido gama-glutámico <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> homofenilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (6).. (6) <223> ornitina <400> 119 5 Xaa Pro Leu Gly Xaa Xaa .Leu 1 5 <210> 120 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> M0D_RES <222> {L)..(l) <223> asetilprolina <220> -¿221> .M0D_RES <222> (2).. (2) <223> ornitina <220> <221> M0D_RES <222> (4) .. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (5).. (5) <223> ornitina <400> 120 Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 121 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin aomentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (2) .. (2) <223> ornitina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <40.0> 121 Xaa Xaa Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 122 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) -<223> ásido asetil-gama-glutámiso <220> <221> MOD_RES <222> (3).. (3) <223> ornitina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> homofenilalanina -<400> 3.22 Xaa Pro Xaa Gly Xaa Glu Leu 1 5 7 <210> 123 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> ^221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (2).. (2) <223> ornitina <400> 123 Xaa Xaa Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 124 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (2).. (2) <223> 4-aza-fenilalanina <400> 124 Xaa Xaa Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 125 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221 MOD_RES <222> (5).. (5) <223> ácido 2 , 4-diaminobutanóico <400> 125 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 126 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1 ) . . (1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 126 Xaa Leu Gly Xaa Lys Leu 1 5 <210> 127 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> ( 1 ) . . ( 1 ) <223> asetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> -(5).. (5) <223> N,N-dimetil-lisina <400> 127 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 128 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MODERES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglisina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> homofenilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (6) .. (6) <223> N ,N-dimetil-lisina <400> 128 Xaa Pro Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 129 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> polietilengliso-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (5).. (5) <223> N,N-dimetil-lisina <400> 129 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 130 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> M0D_RES <222> (1) .. (1) <223> ácido acetil-gama-glutámiso <220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> N,N-dimetil-lisina <400> 130 Xaa Pro Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 131 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1}..(1) <223> ásido gama-glutámiso <220> <221> M0D_RES <222> (5).. (5) <223> homofenilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (6).. (6) <223> N,N-dimetil-lisina <400> 131 Xaa Pro Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 132 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> N,N-dimetil-lisina <220> <221> MOD_R?S <222> (6).. (6) <223> norleusina <400> 132 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 133 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> N,N-dimetil-lisina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> cislohexilalanina <400> 133 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 134 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> ( ! ) . . (! ) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. 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(5) <223> 4-aza-fenilalanina <400> 137 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 138 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD RES <222> (4) ..(4) <223> homofenilalanina <400> 138 Xaa Leu Gly Xaa Val Leu 1 5 <210> 139 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ácido asetil-gama-glutámico <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> homofenilalanina <400> 139 Xaa Pro Leu Gly Xaa Glu Leu 1 5 <210> 140 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MODERES <222> (1)..(1) <223> asetil-glisina <220> <221> MOD_RES <222>' (2).. (2) <223> 2-carboxiazetidina <400> 140 Xaa Xaa Leu Glv Leu Leu 1 ' 5 <210> 141 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil- (4-fluoro-fenilalanina) <400> 141 Xaa Leu Gly Leu Leu 1 5 <210> 142 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-homofenilalanina <400> 142 Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 143 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> ornitina <400> 143 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 144 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-2-sarboxiazetidina <400> 144 Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 145 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-2-carboxiazetidina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> ornitina <400> 145 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 146 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <400> 146 Xaa Leu Gly Leu Tyr Gly 1 5 <210> 147 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..U) <223> acetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 147 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Gly 1 5 <210> 148 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (6).. (6) <223> beta-homo-leusina <400> 148 Xaa Leu Gly Leu Tyr Xaa <210> 149 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> beta-homo-leusina <400> 149 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 150 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (6).. (6) <223> beta-alanina <400> 150 Xaa Leu Gly Leu Tyr Xaa 1 5 <210> 151 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> ( 6 ) . . ( 6) <223> ácido 6-aminohexanóico <400> 151 Xaa Leu Gly Leu Tyr Xaa 1 5 <210> 152 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> ácido 4-amino-5-fenilpentanóico <400> 152 Xaa Leu Gly Leu Tyr Xaa 1 5 <210> 153 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD RES <222> (1).. (1) <223> asetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> ásido 4-amino-7-metilheptanóiso <400> 153 Xaa Leu Gly Leu Tyr Xaa 1 5 <210> 154 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-prolina <400> 154 Xaa Leu Gly Leu Leu Ala Leu 1 5 <210> 155 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> <1)..(1) <223> asetil-prolina <400> 155 Xaa Leu Gly Leu Tyr Ala Leu 1 5 <210> 156 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1 ) . . ( 1 ) <223> asetil -glicina <400> 156 Xaa Pro Leu Gly Leu Ala Leu 1 5 <210> 157 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <400> 157 Xaa Leu Gly Leu Ala Ala Leu 1 5 <210> 158 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD RES <222> (1).. (1) <223> acetil-prolina <400> 158 Xaa Leu Gly Leu Ala Leu Leu 1 5 <210> 159 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <400> 159 Xaa Leu Gly Leu Leu Ser Leu 1 5 <210> 160 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-prolina <400> 160 Xaa Leu Gly Leu Leu Leu Leu 1 5 <210> 161 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglicina <400> 161 Xaa Pro Leu Gly Leu Tyr Leu 1 5 <210> 162 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N,N-dimetilglicina <220> <221> M0D_RES <222> (5).. (5) <223> 2-fenilglicina <400> 162 Xaa Pro Arg Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 163 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> asetil-glisina <400> 163 Xaa Pro Leu Gly Leu Arg Leu 1 5 <210> 164 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4- (2- (5, 6, 7,8-tetrahidronaftenil) )butil-glicina <220> <221> MODJRES <222> (2).. (2) <223> homofenilalanina <400> 164 Xaa Xaa Tyr Leu 1 <210> 165 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> N-metilpiperazinpropil-glicina <400> 165 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 166 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> tetrazolacetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 166 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu <210> 167 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> tetrazolaaetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> O-bensil-serina <400> 167 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 168 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> tetrazolasetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> norleucina <400> 168 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 169 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> O-bencil-serina <400> 169 Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 170 <211> 6 <212> PRT . <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (5) .. (5) <223> homo-tirosina <400> 170 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 171 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> M0D_RES <222> (2).. (2) <223> 4-aza-hidroxi-fenilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> 4-aza-hidroxi-fenilalanina <400> 171 Xaa Xaa Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 172 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD RES <222> (1) . . (i) <223> asetil-prolina 2 <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> O-alil-serina <400> 172 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 173 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> asetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> 4-nitro-homofenilalanina <400> 173 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 174 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4) . . ( 4 ) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> 4 -aza-hidroxi-f enilalanina <400> 174 Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 175 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetil-prolina <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> O-metil-serina <400> 175 Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 176 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ácido asetil-gama-glutámiso <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> O-bensil-serina <400> 176 Xaa Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 177 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (D..(l) <223> ácido asetil-gama-glutámiso <220> <221> MOD_RES <222> (5).. (5) <223> O-bencil-serina <220> <221> MOD_RES <222> (7).. 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(5) <223> O-bencil-serina <400> 186 Xaa Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 90 <210> 187 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ácido gama-glutámico <220> <221> MOD RES <222> (5).. (5) <223> O-bencil-serina <220> <221> M0D_RES <222> (7).. (7) <223> norleucina <400> 187 Xaa Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 188 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> O-bencil-serina <400> 188 Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 91 <210> 189 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> O-metil-serina <400> 189 Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 190 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> 4-aza-hidroxi-fenilalanina <400> 190 Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 191 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina 92 <400> 191 Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu 1 5 <210> 192 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 192 Pro Leu Gly Xaa Glu Leu 1 5 <210> 193 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> O-bensil-serina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> norleucina <400> 193 Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 194 93 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> O-metil-serina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> norleucina <400> 194 Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 195 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> 4-aza-hidroxi-fenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> norleucina <400> 195 Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 196 <211> 6 94 <212> PRT <213> Artificial <220> <223 sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> norleucina <400> 196 Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 197 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> norleucina <400> 197 Pro Leu Gly Xaa Glu Xaa 1 5 <210> 198 <211> 6 <212> PRT 5 <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> O-bensil-serina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> homoleusina <400> 198 Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 199 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223 O-metil-serina <220> <221> MOD_RES <222> (6) .. (6) <223> homoleusina <400> 199 Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 200 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial 96 <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> 4-aza-hidroxi-fenilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (6).. (6) <223> homoleucina <400> 200 Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 201 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (6).. (6) <223> homoleucxna <400> 201 Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa 1 5 <210> 202 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial 97 <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <220> <221> M0D_RES <222> (6).. (6) <223> homoleucina <400> 202 Pro Leu Gly Xaa Glu Xaa 1 5 <210> 203 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial • <220> <223> sin somentario <400> 203 Pro Leu Gly Leu 1 <210> 204 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <400> 204 Pro Leu Gly Leu Leu Tyr Leu 1 5 <210> 205 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin somentario <400> 205 Gly Pro Leu Gly Leu 1 5 <210> 206 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <400> 206 Asp Pro Leu Gly Leu 1 5 <210> 207 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <400> 207 Pro Glu Gln Gly Leu 1 5 <210> 208 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <400> 208 Pro Gln Gly Leu 1 <210> 209 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial 99 <220> <223> sin comentario <220> <221> M0D_RES <222> (5).. (5) <223> difenilalanina <400> 209 Pro Leu Gly Leu Xaa Ala Arg 1 5 <210> 210 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sin comentario <220> <221> MOD_RES <222> (4).. (4) <223> homofenilalanina <400> 210 Pro Leu Gly Xaa 1

Claims (39)

130 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de Fórmula (I) : E^-A (I) o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima conjugado a A y seleccionado a partir de: Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa- ; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa; 1 Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Laa-; Cap-Xa2-Sar-Xpl-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Sar-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; y Cap-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, Chg, Fph, Npa, Tzc, o prolina mimética; Xa2 es un aminoácido; Xpl es un aminoácido, en donde -Gly-Xpl- ó -Sar-Xpl- forman un enlace que se desdobla por una matrixina; Xp2 es un aminoácido; Xp3 es un aminoácido; Laa es un aminoácido seleccionado de Leu, lie, Nle, ß-homo-Leu, Hol, Hos, Ala, a-Ala, Cha, Cba, Cba, Cta, 4-piridil-Ala, 3-piridil-Ala, 2-piridil-Ala, Gly, Abu, Aib, Iva, Nva, Ahx, Aph, Amh, Phe, Bip, Glu, Arg, Trp, Tyr, O- (alquilo Ci-CJ -Tyr, 0- ( fenil (alquilo C?-C4) -) -Tyr, (alquilo C3-C8)-Gly, y ácido aminoalquil carboxílico; 132 Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido; R es un grupo de cubierta; y A es un agente antineoplástico.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es doxorubicina, un derivado de doxorubicina, o un análogo de doxorubicina.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A es doxorubicina.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, de Fórmula (la) : (la) o una forma de sal de la misma f rmacéuticamente aceptable, caracterizado porque; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, 133 seleccionado a partir de: Cap-Paa-Xa2-Gly-Zpl-Laa-; Cap-Xa2-Gly-XPl-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Laa- ; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa; Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Laa- Cap-Xa2-Sar-Xpl-Laa- Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Laa- Cap-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Laa- Cap-Sar-Xpl-Xp2-Laa- Cap-Paa-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa- Cap-Xa2-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; y Cap-Sar-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, Chg, Fph, Npa, Tzc, o prolina mimética; Xa2 es un aminoácido; Xpl es un aminoácido, en donde -Gly-Xpl- ó -Sar- 134 Xpl- forman un enlace que se desdobla por una matrixina; Xp2 es un aminoácido; Xp3 es un aminoácido; Laa es un aminoácido seleccionado a partir de Leu, lie, NIe, ß-homo-Leu, Hol, Hos, Ala, a-Ala, Cha, Cba, Cba, Cta, 4-piridil-Ala, 3-piridil-Ala, 2- piridil-Ala, Gly, Abu, Aib, Iva, Nva, Ahx, Aph, Amh, Phe, Bip, Glu, Arg, Trp, Tyr, 0- (alquilo Ci- CJ-Tyr, 0- (fenil (alquilo C?~C4) -) -Tyr, (alquilo C3- Cs. -Gly, y ácido aminoalquilo carboxílico; Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; H0C(=0)- (CHJvC(=0) -; en donde v es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; H3C0- (CH2CH2O) t-CH2C (=0) -, H02CCH20- (CH2CH20) t-CH2C (=0) -, H2N-(CH2CH20) t-CH2C(=0)-, y H3CC (=0) HN- (CH2CH2O) t-CH2C (=0) -, en donde t es 1, 2, 3, ó 4; R^C^O)-; R2-S (=0) 2-; 135 R1-NHC(=0)-; Rla-CH2C(=0)-; prolina sustituida con -OR"; alquilo C?-C sustituido con 0-1 R4; 2-carboxifenil-C (=0) -; y - (0=)C-fenil-C(=0)-; R1 es cicloalquilo C3-Ce sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -C02H; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH, metoxi ó -C02H; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -C02H; ó alquilo C?-C6 sustituido con 0-4 Rla; Rla es -OH, alquilo C1-C3 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi, y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; 136 fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; R- es H, H2N(alquilo C2-CJ - , acetil (H) N (alquilo C:-CJ - , o acetilo; R3 es -H, alquilo C?-C , cicloalquilo C3-C5, fenilo o bencilo; R4 es -OH, alquilo C1-C3, alcoxi C?~C4/ -C02H, -N(CH2CH2)2N-R2; cicloalquilo C3-Ce sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; ó carbociclo C6-C?0 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de metoxi y -OH.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: 137 Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Laa-; Cap-Xa2-Gly-XPl-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, Chg, Fph, Npa, Tzc, o prolina mimética; Xa2 es un aminoácido; Xpl es un aminoácido, en donde -Gly-Xpl- forma un enlace que se desdobla por una matrixina; Xp2 es un aminoácido; Xp3 es un aminoácido; Laa es un aminoácido seleccionado a partir de Leu, lie, NIe, ß-homo-Leu, Hol, Hos, Ala, ß-Ala, Cha, Cba, Cba, Cta, 4-piridil-Ala, Abu, Aib, Iva, Nva, Phe, Bip, Tyr, O-bencil-Tyr; y Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; 138 Xa4- es un aminoácido; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; H0C(=0)- (CH2)vC(=0)-; en donde v es 1, 2, 3, ó 4; H3C0- (CH2CH20)t-CH2C(=0) -, H02CCH20- (CH2CH20) t-CH2C (=0) -, H,N- (CH2CH20)t-CH2C(=0)-, y H3CC (=0) HN- (CH2CH20) t-CH,C (=0) -, en donde t es 1, 2, ó 3; R1-C(=0)-; R1-S(=0)2-; R1-NHC(=0)-; Rla-CH2C(=0)-; prolina sustituida con -OR3; alquilo C?-C4 sustituido con 0-1 R4 ; HO3SCH2CH (NH2) C (=0) -; 2-carboxifenil-C (=0) -; y - (0=)C-fenil-C(=0)-; R1 es cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -C02H; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados 13 de N, O y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH, metoxi ó -C02H; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -C02H; ó alquilo C?-C6 sustituido con 0-4 Rla; Rla es -OH, alquilo C?~C3, alcoxi C?-C4, -C02H, -N(CH2CH2)2N-R2-, -S03H; cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; R2 es H, H2N(alquilo C2-C4)-, acetil (H) N (alquilo C2-C4 ) -, o acetilo; R3 es -H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, fenilo o bencilo; R4 es -OH, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, -C02H, -N(CH2CH2)2N-R2; cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 140 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; ó carbociclo C6-C?0 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de metoxi y -OH.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque -Gly-Xpl- forma un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada de MMP-2, MMP-9, y MMP-14.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque -Gly-Xpl- forma un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada de MMP-2, y MMP-9.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque. -Gly-Xpl- forma un enlace que se desdobla por la matrixina MMP-14.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque -Gly-Xpl- forma un enlace que se desdobla por MMP-2, MMP-9, y MMP-14. 141
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Laa- ; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-; Cap-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa; en donde -Gly-Xpl forma un enlace que se desdobla por la matrixina; Paa es Pro, Hyp, Aze, ho o-Pro, Chg, Fph, Npa, Tzc, o prolina mimética de la fórmula: ; donde R se selecciona de H, halógeno, alquilo C?-C6, -OH, alcoxi C?-C6, y benciloxi; y n es 2, 3, 4 ó 5; 142 Xa2 es un aminoácido seleccionado de Hof, Leu, His, Arg, Gln, lie, Val, Lys, (R) -Leu, Orn, ß-Ala, ?-Abu, Cha, Chg, Dap, Cti, N-metil-Leu, valerolactama, N,N-dimetil-Lys, 4-aza-Phe, morfolinilpropil-Gly, N-metilpiperazinpropil-Gly, 4-aza-Hof, Ala, Asn, Asp, Aze, Cys, Glu, Gly, Hyp, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Ser, Thr, Trp, Tyr, Cya, Hca, y Spa; Xpl es un aminoácido seleccionado de Hof; Leu; Bip; Phe; nor-Leu; Tha; Phg; Val; Glu; Asn; Ser; Ala; homo-Tyr; Aze; 4-aza-Hof; O- (3-piridil) -Tyr; O- (4-piridil) -Tyr; 0-bencil-Tyr; O-bencil-Thr; O-bencil-Ser; O-metil-Ser; O-alil-Ser; 4-nitro-Hof; N-metil-Leu; O- (4-piridilmetil) -Tyr; 4hidroxi-fenil-Gly; fenilpropil-Gly; estiril-Ala, o 2Nal; Xp2 es un aminoácido seleccionado a partir de Tyr; Ala; Ser; Leu; Gln; Val; Glu, His; Lys; Arg; Orn; Aze; Hof; homo-Tyr; Cit; 4-aza-Phe; N, N-dimetil-Lys; Dab; Dap; Asn, Asp, Aze, Cha, Cys, Gly, Hyp, lie, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Thr, Trp, Cya, Hca, Spa, morfolinilpropil-Gly; O- (4-piridilmetil) -Tyr; y N-metilpiperazinpropil-Gly; Xp3 es un aminoácido seleccionado a partir de Tyr, Ala, Ser, Leu, Hof, Arg, Asn, Asp, Aze, Cha, Cys, Dpa, Gln, Glu, Gly, His, Hyp, lie, Irg, Lys, Met, Orn, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Thr, Trp y Val; 143 Laa es un aminoácido seleccionado a partir de Leu, lie, NIe, ß-homo-Leu, Hol, Hos, Ala, ß-Ala, Cha, Cba, Cba, Cta, 4-piridil-Ala, Abu, Aib, Iva, Nva, y Phe; Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido seleccionado a partir de Gly, Pro, ?-Glu, Dmg, Ala, Arg, Asn, Asp, ß-Asp, Aze, Cha, Cys, Dpa, Gln, Glu, His, Hyp, lie, Irg, Leu, Lys, Met, Orn, Phe, Sar, Ser, Thr, Trp, Tyr o val; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; HOC (=0) CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2CH2C (=0) -, H3C0CH2CH20CH2C(=0)-, H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H02CCH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H2NCH2CH2OCH2C (=0) -, H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H3CC ( =0 ) HNCH2CH2OCH2C ( =0 ) - , H3CC (=0) HNCH2CH20CH2CH20CH2C (=0) -, H2NCH2CH2N(CH2CH2) 2NCH2C (O) -; H3CC ( =0 ) HNCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2NCH2C ( 0 ) - ; 144 H3CC ( =0 ) N ( CH2CH2 ) 2NCH2C ( =0 ) - ; 0 (CH2CH2) 2NCH2CH2NHC (0) - H02CCH2C (C02H (OH) CH C (=0) -, H02CCH2C(CH3) (0H)CH2C(=0)-, 2-carboxiciclohexil-C (=0) -; 2-carboxiciclopentil-C (=0) -; carbobenciloxi ; 4-metoxi-bencensulfonilo; ciclopropiIcarbonilo; ciclobutilcarbonilo; 3-piridincarbonilo; 2-pirazincarbonilo; tetrazolacetilo; pivaloilo; metoxiacetilo; hidroxiprolina; y 4- (2- (5, 6,7, 8-tetrahidronaftenil) ) butilo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque -Gly-Xpl- forma un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada de MMP-2, MMP-9, y MMP-14.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque -Gly-Xpl- forma un 145 enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada de MMP-2, y MMP-9.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque -Gly-Xpl- forma un enlace que se desdobla pox la matrixina MMP-14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque -Gly-Xpl- forma un enlace que se desdobla por MMP-2, MMP-9 y MMP-
14.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Laa-; Cap-Xa2-Gly-Leu-Laa-; Cap-Xp2-Gly-Hof-Laa-; Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Laa- ; Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Laa-; Cap-Xap-Gly-Leu-Xp2-Laa; Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Laa; Cap-Gly-Leu-Xp2-Laa-; y Cap-Gly-Hof-Xp2-Laa; 146 en donde -Gly-Leu- y -Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por una matrixina; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, o Npa; Xa2 es un aminoácido seleccionado de Hof, Leu, His, Arg, Gln, lie, Val, Lys, (R) -Leu, Orn, ß-Ala, ?-Abu, Cha, Chg, Dap, Cti, N-metil-Leu, valerolactama, N, N-dimetil-Lys, 4-aza-Phe, morfolinilpropil-Gly, N-metilpiperazinpropil-Gly, 4-aza-Hof, Ala, Asn, Asp, Aze, Cys, Glu, Gly, Hyp, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Ser, Thr, Trp, Tyr, Cya, Hca, y Spa; Xp2 es un aminoácido seleccionado a partir de Tyr; Ala; Ser; Leu; Gln; Val; Glu, His; Lys; Arg; Orn; Aze; Hof; homo-Tyr; Cit; 4-aza-Phe; N, N-dimetil-Lys; Dab; Asn, Asp, Aze, Cha, Cys, Gly, Hyp, lie, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Thr, Trp, Cya, Hca, Spa, morfolinilpropil-Gly; 0- (4-piridilmetil) -Tyr; y N-metilpiperazinpropil-Gly; Laa es un aminoácido seleccionado a partir de Leu, Cha, He, NIe, y Hol; Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido seleccionado a partir de Gly, Pro, ?-Glu, y Dmg; R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; 147 HOC (=0) CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2CH2C (=0) -, H3C0CH2CH20CH2C (=0) -, H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C ( =0 ) - , H02CCH20CH2CH20CH2C (=0) -, H2NCH2CH20CH2C (=0) -, H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H3CC (=0) HNCH2CH2OCH2C (=0) -, H3CC (=0) HNCH2CH20CH2CH20CH2C (=0) -, H2NCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2NCH2C ( O) - ; H3CC ( =0 ) HNCH2CH2N ( CH2CH ) 2NCH2C ( O ) - ; H3CC (=0) N (CH2CH2) 2NCH2C (=0) -; O (CH2CH2) 2NCH2CH2NHC (O) -H02CCH2C(C02H(OH)CH2C(=0)-, H02CCH2C(CH3) (OH)CH2C(=0)-, 2-carboxiciclohexil-C (=0) -; 2-carboxiciclopentil-C (=0) -; carbobenciloxi; 4-metoxi-bencensulfonilo; ciclopropiIcarbonilo; ciclobutiIcarbonilo; 3-piridincarbonilo; 148 2-pirazincarbonilo; tetrazolacetilo; pivaloilo; metoxiacetilo; hidroxiprolina; y 4- (2- (5, 6,7, 8-tetrahidronaftenil) ) butilo.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque -Gly-Leu- y Gly-Hof-forman un enlace que se desdobla por la matrixina, seleccionado de MMP-2, MMP-9 y MMP-14.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque -Gly-Leu- y Gly-Hof-forman un enlace que se desdobla por la matrixina, seleccionado de MMP-2 y MMP-9.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque -Gly-Leu- y Gly-Hof-forman un enlace que se desdobla por la matrixina MMP-14.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque -Gly-Leu- y Gly-Hof-forman un enlace que se desdobla por MMP-2, MMP-9 y MMP-14.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque; 149 Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Leu- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Cha- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Nle- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Hol- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Leu- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Cha- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Nle- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Hol- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Leu- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Cha- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Nle- Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Hol- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Leu- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Cha- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Nle- Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Hol- en donde -Gly-Leu- y -Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por una matrixina; Paa es Pro, Hyp, Aze, homo-Pro, o Npa; Xa2 es un aminoácido seleccionado de 150 Hof, Leu, His, Arg, Gln, He, Val, Lys, (R) -Leu, Orn, ß-Ala, ?-Abu, Cha, Chg, Dap, Cit, N-metil-Leu, valerolactama, N, -dimetil-Lys, 4-aza-Phe, morfolinilpropil-Gly, N-metilpiperazinpropil-Gly, 4-aza-Hof, Ala, Asn, Asp, Aze, Cys, Glu, Gly, Hyp, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Ser, Thr, Trp y Tyr; Xp2 es un aminoácido seleccionado a partir de Tyr; Ala; Ser; Leu; Gln; Val; Glu, His; Lys; Arg; Orn; Aze; Hof; homo-Tyr; Cit; 4-aza-Phe; N, N-dimetil-Lys; Dab; Asn, Asp, Aze, Cha, Cys, Gly, Hyp, He, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Thr, Trp, Cya, Hca, Spa, morfolinilpropil-Gly; 0- (4-piridilmetil) -Tyr; y N-metilpiperazinpropil-Gly; Cap es un grupo N-término seleccionado de R- ; Xa4- ; y R-Xa4- ; Xa4- es un aminoácido seleccionado a partir de Gly, Pro , ?-Glu, y Dmg; R se selecciona a partir de : H3CC (=0) - ; HOC (=0) CH2CH2C (=0) - ; HOC (=0) CH2CH2CH2C (=0) - ; HOC (=0) CH2CH2CH2CH2C (=0) - , H3C0CH2CH20CH2C (=0) - , H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) - , 2-carboxiciclohexil-C (=0) - ; 2-carboxiciclopentil-C (=0) -; y tetrazolacetilo;
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque -Gly-Leu- y Gly-Hof-forman un enlace que se desdobla por la matrixina, seleccionado de MMP-2, MMP-9 y MMP-14.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque -Gly-Leu- y Gly-Hof-forman un enlace que se desdobla por la matrixina, seleccionado de MMP-2 y MMP-9.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque -Gly-Leu- y Gly-Hof-forman un enlace que se desdobla por MMP-14.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque -Gly-Leu- y -Gly-Hof- forma un enlace que se desdobla por MMP-2, MMP-9, y MMP-14.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15 de Fórmula (la), o una forma de sal de la misma farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima, seleccionado a partir de: 152 Cap-Xa2-Gly-Leu-Leu- Cap-Xa2-Gly-Leu-Cha- Cap-Xa2-Gly-Leu-Nle- Cap-Xa2-Gly-Leu-Hol- Cap-Xa2-Gly-Hof-Leu- Cap-Xa2-Gly-Hof-Cha- Cap-Xa2-Gly-Hof-Nle- Cap-Xa2-Gly-Hof-Hol- Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Leu- Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Cha- Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Nle- Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Hol- Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Leu- Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Cha- Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Nle-; y Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Hol-; en donde -Gly-Leu- y -Gly-Hof- forman un enlace que se desdobla por una matrixina; Xa2 es un aminoácido seleccionado de Hof, Leu, His, Arg, Gln, He, Val, Lys, (R) -Leu, Orn, ß-Ala, ?-Abu, Cha, Chg, Dap, Cit, N-metil-Leu, valerolactama, N, N-dimetil-Lys, 4-aza-Phe, morfolinilpropil- 153 Gly, N-metilpiperazinpropil-Gly, 4-aza-Hof, Ala, Asn, Asp, Aze, Cys, Glu, Gly, Hyp, Irg, Met, Phe, Phe (4-f luoro) , Pro, Sar, Ser, Thr, Trp y Tyr; Xp2 es un aminoácido seleccionado a partir de Tyr; Ala; Ser; Leu; Gln; Val; Glu, His; Lys; Arg; Orn; Aze; Hof; homo-Tyr; Cit; 4-aza-Phe; N, N-dimetil-Lys; Dab; Dap; Asn, Asp, Aze, Cha, Cys, Gly, Hyp, He, Irg, Met, Phe, Phe (4-fluoro) , Pro, Sar, Thr, Trp, Cya, Hca, Spa, morfolinilpropil-Gly; O- (4-piridilmetil) -Tyr; y N-metilpiperazinpropil-Gly; Cap es un grupo N-término seleccionado de R-; Xa4-; y R-Xa4-; Xa4- es un aminoácido seleccionado a partir de Gly, Pro, ?-Glu, y Dmg; R se selecciona a partir de: H CC(=0)-; HOC(=0)CH2CH2C(=0)-; HOC (=0) CH2CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH2CH2CH2CH2C (=0) -, H3C0CH2CH20CH2C (=0) -, H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, 2-carboxiciclohexil-C (=0) -; 2-carboxiciclopentil-C (=0) -; y tetrazolacetilo; 154
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque -Gly-Leu, y -Gly-Hof forman un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada a partir de MMP-2, MMP-9 y MMP-14.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque -Gly-Leu, y -Gly-Hof forman un enlace que se desdobla por la matrixina seleccionada a partir de MMP-2 y MMP-9.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque -Gly-Leu, y -Gly-Hof forman un enlace que se desdobla por la matrixina MMP-14.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque -Gly-Leu, y -Gly-Hof forman un enlace que se desdobla MMP-2, MMP-9 y MMP-14.
30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 de Fórmula (I), o una forma de sal de la misma, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima seleccionado a partir de: SEC ID NO: 185: R-?-E-P-Orn-G-Hof-E-L-; SEC ID NO: 186: R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 187: R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle; 155 SEC ID NO: 188 R-P-L-G- (o-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 189; R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 190: R-P-L-G- (azaHof) -Y-L-; SEC ID NO: 191 R-P-L-G-Hof-Y-L- ; SEC ID NO: 192 R-P-L-G-Hof-E-L-; SEC ID NO: 193 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle-; SEC ID NO: 194 R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Nle- SEC ID NO: 195: R-P-L-G- (azaHof) -Y-Nle-; SEC ID NO: 196: R-P-L-G-Hof-Y-Nle- ; SEC ID NO: 197 R-P-L-G-Hof-E-Nle- SEC ID NO: 198 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Hol-; SEC ID NO: 199: R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Hol- SEC ID NO: 200: R-P-L-G- (azaHof) -Y-Hol- SEC ID NO: 201 R-P-L-G-Hof-Y-Hol- ; SEC ID NO: 202 R-P-L-G-Hof-E-Hol- ; R se selecciona a partir de: HCC(=0)-; HOC(=0)-(CH2)vC(=0)-, en donde v es l, 2, 3, 4, 5 ó 6; H3CO- (CH2CH20) t-CH2C (=0) -, H02CCH20- (CH2CH20) t-CH2C (=0) -, H2N-(CH2CH20)t-CH2C(=0)-, y H3CC (=0) HN- (CH2CH20) t-CH2C (=0) -, en donde t es 1, 2, 3 ó 4; R'-C^O)-; R -S (=0)2-; R1-NHC(=0)-; Rla-CH2C(=0) -; prolina sustituida con -OR3; alquilo C?-C4 sustituido con 0-1 R4; 2-carboxifenil-C (=0) -; y - (0=)C-fenil-C(=0)-; R1 es cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -C0?H; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH, metoxi ó -C02H; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi y -C02H; ó alquilo C?-C6 sustituido con 0-4 Rla; Rla es -OH, alquilo C?-C3 alcoxi C1-C4, -C02H, -N(CH2CH2)2N-R2-, -S03H; cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, 157 ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; R2 es H, H2N (alquilo C2-CJ - , acetil (H) N (alquilo C;-C4)-, o acetilo; R3 es -H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C-C6, fenilo o bencilo; R4 es -OH, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, -C02H, -N ( CH2CH2 ) 2N-RJ- cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de metoxi y -OH; heterociclo de 5-6 elementos; dicho heterociclo es saturado, parcialmente saturado o insaturado; dicho heterociclo contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; ó carbociclo C6-C?o sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de metoxi y -OH. 1
31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, de Fórmula (I), o una forma de sal de la misma, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque; Ecp es un péptido que se desdobla por la enzima seleccionado a partir de: SEC ID NO: 185: R-?-E-P-Orn-G-Hof-E-L- ; SEC ID NO: 186: R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 187 R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle; SEC ID NO: 188 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 189: R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 190 R-P-L-G- (azaHof) -Y-L-; SEC ID NO: 191 R-P-L-G-Hof-Y-L-; SEC ID NO: 192 R-P-L-G-Hof-E-L-; SEC ID NO: 193 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle-; SEC ID NO: 194 R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Nle-; SEC ID NO: 195 R-P-L-G- (azaHof) -Y-Nle-; SEC ID NO: 196: R-P-L-G-Hof-Y-Nle- ; SEC ID NO: 197 R-P-L-G-Hof-E-Nle-; SEC ID NO: 198 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Hol-; SEC ID NO: 199: R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Hol-; SEC ID NO: 200: R-P-L-G- (azaHof) -Y-Hol-; SEC ID NO: 201 R-P-L-G-Hof-Y-Hol-; Y 159 SEC ID NO: 202: R-P-L-G-Hof-E-Hol-; R se selecciona a partir de: HCC(=0)-; HOC ( =0 ) CH2CH2C ( =0 ) - ; HOC ( =0 ) CH2CH2CH2C ( =0 ) - ; HOC (=0) CH2CH2CH2CH2C (=0) -, H3C0CH2CH20CH2C (=0) -, H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H02CCH20CH2CH20CH2C (=0) -, H2NCH2CH20CH2C(=0)-, H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H3CC (=0) HNCH2CH2OCH2C (=0) -, H3CC (=0) HNCH2CH2OCH2CH2OCH2C (=0) -, H2NCH2CH2N (CH2CH2) 2NCH2C (0) -; H3CC (=0) HNCH2CH2N (CH2CH2) 2NCH2C (0) -; H3CC ( =0 ) N ( CH2CH2 ) 2NCH2C ( =0 ) - ; 0 (CH2CH2) 2NCH2CH2NHC (0) - H02CCH2C (C02H (OH) CH2C (=0) -, H02CCH2C(CH3) (0H)CH2C(=0)-, 2-carboxiciclohexil-C (=0) -; 2-carboxiciclopentil-C (=0) -; carbobenciloxi; 4-metoxi-bencensulfonilo; 160 ciclopropiIcarbonilo; ciclobutiIcarbonilo; 3-piridincarbonilo; 2-pirazincarbonilo; tetrazolacetilo; pivaloilo; metoxiacetilo; hidroxiprolina; y 4- (2- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftenil) ) butilo.
32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, Fórmula (I), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque : iCp es un péptido que se desdobla seleccionado a partir de: SEC ID NO: 185 R-?-E-P-Orn-G-Hof-E-L-; SEC ID NO: 186 R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 187 R-?-E-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle; SEC ID NO: lí R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 189 R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-L-; SEC ID NO: 190 R-P-L-G- (azaHof) -Y-L-; 190: SEC ID NO: 191 R-P-L-G-Hof-Y-L-; 161 SEC ID NO: 192 R-P-L-G-Hof -E-L-; SEC ID NO: 193 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Nle-; SEC ID NO: 194 R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Nle-; SEC ID NO: 195: R-P-L-G- (azaHof) -Y-Nle- SEC ID NO: 196: R-P-L-G-Hof -Y-Nle- SEC ID NO: 197 R-P-L-G-Hof -E-Nle- SEC ID NO: 198 R-P-L-G- (O-bencil-S) -Y-Hol-; SEC ID NO: 199: R-P-L-G- (O-metil-S) -Y-Hol- SEC ID NO: 200 R-P-L-G- (azaHof) -Y-Hol-; SEC ID NO: 201 R-P-L-G-Hof -Y-Hol-y SEC ID NO: 202 R-P-L-G-Hof -E-Hol- R se selecciona a partir de: H3CC(=0)-; HOC(=0)CH2CH2C(=0)-; HOC (=0) CH2CH2CH2C (=0) -; HOC (=0) CH CH2CH2CH2C (=0) -, H3COCH2CH2OCH2C (=0) -, H3COCH2CHcOCH2CH2?CH2C ( =0 ) - , y tetrazolacetilo .
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir de: SEC. ID. NO: 1: 4-metoxi-bencensulfonil-ß-Ala- G-Hof-Y-L-Dox; SEC. ID. NO: 1, 2-C6Hj (C02) -H-G-Hof-Y-L-Dox; SEC. ID. NO: aceti 1-P-L-G-L-L-Dox ; SEC. ID. NO: acetil-P- (R) L-G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: acetil-P- (ß-Ala) -G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: acetil-P- (?-Abu) -G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: 7 acetil-P-Cha-G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: 8 P-L-G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: 9: MeOCH2CH2OCH2C (=0) -P-L-G-L-L- Dox; SEC. ID. NO: 10 Me0CH2CH20CH2CH20CH C (=0) -P-L-G- L-L-Dox; SEC. ID. NO: 11 H2NCH2CH2N ( CH2CH2 ) 2NCH2C ( =0 ) -P-L- G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: 12 AcHNCH2CH2N (CH2CH2) 2NCH2C (=0) -P-L- G-L-L-Dox; SEC. ID. NO: 13: AcN (CH2CH2) 2NCH2C (=0) -P-L-G-L-L- Dox; SEC. ID. NO: 17 Dmg-P-R-Sar-Hof -L-Dox ; SEC. ID. NO: acet il-P-H-G-Hof -L-Dox; O <-p Ui 164 SECJDJÍO: 66: Dmg-P-L-G-Tha-L-Dox SEC JD.NO: 67: Dmg-P-L-G-Pbg-L-Dox SECJDJÍO: 68: Dmg-P-L-G-(O-benc il-Y)-L-Dox SECJDJfO: 69: Dmg-P-L-G-Bip-H o SEC.mJíO: 77: acetil-G-P-Q-G-L-L-Do SEQ.IDJíO:78: acetil-G-P-R-G-L-L-Dox: SECIDJ O: 82: acetil-G-P-L-G-V-L-Dox SEC.IDNO: 83: acetil-G-P-L-G-Hof-L-Do SEC JD.NO: 84: acetil-G-P-L-A-L-L-Dox SECJD.NO: 85: Dmg-P-I-G-Bip-L-Dox SECJDJIO: 86: Dmg-P-Chg-G-Bip-L-Dox SEC.IDJíO: 87: acetil-G-P-V-G-L-L-Dox SECIDJÍO: 88: Dmg-P-I-G-L-L-Dox SEC.ID.NO: 89: D g-P-R-G-Bip-L-Dox SEC.ID.NO: 91: acetil-G-P-L-G-E-L-Dox SEC.E)JÍO: 92: Dmg-P-K-G-Bip-L-Do SEC.IDJÍO: 95: Dmg -P-R-Sar-Hof-R-L-Dox: SECJD.NO: 96: Dmg -P-R-G-Hof-R-L-Dox; SECJD.NO: 97: Dmg -P-R-G-Bip-R-L-Dox; SECJDJíO: 98: acetil-G-P-L-G-N-L-Do SECJD.NO: 99: acetil-G-P-L-G-S-L-Dox SECJDJfO: 100: acetil-G-P-L-G-(4-h idroxi - f eni l-G)-L-Dox: SECJDNO: 101: acetil-P-L-G-Hof-H-L-Dox SECJDJÍO: 102: acetil-P-L-G-Hof-A-L-Dox SEC.IDJÍO: 103: acetil-P-L-G-Hof- Y-I^Dox: SECJDJÍO: 104: acetil-P-L-G-Hof- (morfolinilpropil -G) -L-Dox SECJDJÍO: 105: acetil-?-E -P-L-G-Hof-Y-L-Dox SEC.IDJÍO: 106: succinil -P-L-G-Hof-Y-L-Dox SECJDJÍO: 107: acetil-P-L-G-Hof- (0-(4-piridilmetil )-Y L-Dox: SECJDJIO: 108: acetil -P-L-G-(homo-Y)-Y-L-Do SEC.IDNO: 109: acetil-P-L-G-(4-aza-Hof)-Y-L-Dox; SECJDJÍO: 110: acetil-P-L-G-( 0-(4-piridil-)-Y)-Y-L-Dox: SEC.IDJIO: lll: acetil-P-L-G- ( fenilpropil-G) -Y-L-Dox SECJDJÍO: 112: acetil-P-UG-( estir il-A)-Y-L-Dox; ÍECJDJÍO: 113: acetil-P-L-G-( O-bencil-S)- Y-L-Dox SEC D.NO: 114: acetil-P- (N^J-dimetil -K G-Hof-Y-L-Do SECJDJíO: I15: acetil -P-L-G-Hof-Dap-I^Do SECID IO: 116: acetil-P-I^G-Hof-Orn-WDo SECJDNO: 117: Peg -P-L-G-Hof-Oro-L-Do SECJDJÍO: 118: acetil-?-E -P-L-G-Hof-Om-L-Dox; SECJDJÍO: 119: ?-E -P-L-G-Hof-Opi-L-Dox: SEC.IDJÍO: 120: acetil-P-Om-G-Hof-Om-I^Dox SEC.IDJÍO: 121: acetil-P-Om-G-Hof- Y-L-Dox; SEC.IDNO: 122: acetil-?-E -P-Om-G-Hof-E-L-Dox; SEC.IDJÍO: 123: acetil-P-Opi-G-L-Y-L-Dox SECJDJÍO: 124: acetil-P-(4-aza-P)-G-L- Y-L-Dox SECJDJÍO: 125: acetil-P-L-G-Hof-Dab-L-Dox; SEU.IDJíO: 126: acet il-P-L-G-Hof-K-L-Dox: 165 SECIDJíO: 127 acetil-P-L-G-Hof- (NJí-dimetil -K L-Dox; SECIDJÍO: 128: Dmg -P-L-G-Hof-( Jí- dimetil -K L-Dox; SEC.IDJÍO: 129: Peg -P-L-G-Hof- (NJí-dimetil -K)-L-Dox; SEC.IDJÍO: 130: acetil-?-E -P-L-G-Hof-(N,N- dimetil -K)-L-Dox ÍEC.ID.NO: 131 ^E -P-L-G-Hof-(N,N- dimetil -K>L-Do SECJDJÍO: 132 acetil-P-L-G-Hof- (N^í-dimetil -K)-NIe-Dox SECJDJÍO: 133 acetil-P-L-G-Hof- (N^í-dimetil -K)-Cha-Dox SECJDJÍO: 134 acet il-P-L-G-Hof-CiÜL-Dox SECJD.NO: 135 acetil-?-E -P-L-G-Hof-Cit-L-Dox SECJDJÍO: 136 acet il -P-L-G-Hof-Q-L-Dox SEC.IDJÍO: 137 acet il-P-L-G-Hof-(4-aza-F L-Dox SECJDJÍO: 138 acet il-P-L-G-Hof-V-L-Do SECJDJíO: 13 acetil-?-E -P-L-G-Hof-E-L-Dox; SECJDJÍO: 140: acet il -G-Aze-L^G-L-L-Dox SEC.IDJÍO: 141 acetil-(4-íluoro-F)- L-G-L-L-Dox SECJDJÍO: 142 acet il~(homo-P)-L-G-l-- Y-L-Dox: SECJDJÍO: 143 acetil -(homo-P)-L-G-Hof-Qp^L-Dox SECJDJÍO: 144; acetil-Aze-I^G-DY-L-Dox SECJDJÍO: 145 acet i 1 -Aze-L-G-Hof-Om-L-Dox SECJDJÍO: 154: acetil SECJDJÍO: 155 acetil-P-L-G-L-Y-A-L-Do SEC.IDJÍO: 156 acetil-G -P-L-G-l^A-L-Dox: SEC.IDJÍO: 157 acet il-P-L-G-L-A-A-L-Do SECJDJÍO: 158 acet il-P-L-G-I^A-L-L-Dox SECJDJÍO: 159 acet il-P-L-G-L-L-S-L-Dox; SECJDJ O: 160: acetil-P-l^G-L-L-L-L-Dox: SEC.ID.NO: 161 Dmg -P-L-G-L-Y-L-Dox SEC.ID.?ÍO: 162: Dmg -P-R-G-Phg-Y-L-Dox: SEC.IDJÍO: 163 acetil-G -P-L-G-LrR-L-Dox SECID.NO: 164 4-(2-(5,6,7,8-tetrahi dronaftenil))b\?til -G-Hof-Y-L-Dox; SECJD.NO: 165 -P-L-G-Hof-(N-metil piperazinpropil -G)-L-Dox SECIDJíO: 166: tetrazol acet il -P-L-G-Hof-Y-L-Dox; SECIDJÍO: 167 tetrazo] acetil -P--UG-(O-bepcil-S )-Y-L-Dox SEC.IDJÍO: 168 tetrazolacetil -P-L-G-Hof- Y-Nle-Dox; SEO.IDJÍO: 16 P-L-G-(0-bencil-S )-Y-L-Dox; SEC.IDJÍO: 170: acet il-P-L-G-Hof-<h?moY)-L-Dox; SEC.ID.NO: 171 acet il-P-AzaHof-G-AzaHof-Y-L-Dox SEC.ID.NO: 172 acetil-P-LrG-(C alil -S )-Y-L-Dox: SEC.IDJÍO: 173 acet il-P-L-G-(4-nitro-Hof )-Y-L-Dox; SECJDJÍO: 174: acet il-P-L-G-Hof-AzaHof-L-Dox; SEC.ID.NO: 175 acetil-P-I^G-(O-metil -S >Y-L-Dox; SECJDJÍO: 176: acetil-?-E -P-L<5-(0- enc i 1-S)- Y-L-Dox; SEC.1DJIO: 177 acet il-?-E -P-I^G-(O-benci 1 -S)-Y- le-Dox: SEC.IDJ O: 178 3-piridincarbonil -P-L-G-Hof-Y-L-Dox; SEC.IDJÍO: 17 2-pirazincar onil -P-L-G-Hof- Y-L-Dox; SEC D ÍO: 180 acetil-P-L-G-Hof- (NJí-dimetil -KJ-NlerDox; SECJDJÍO: 182 acetil -P-L-G-Hof-Y-Hol-Dax; 166 SEC. ID. NO: 183: acetil-P-L-G-Thr (O-bencil) -Y-L-Dox; SEC. ID. NO: 184: acetil-?-E-P-L-G-Hof-Y-Nle-Dox;
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir de: SEC.ID.NO: 39 acetil -G-P-L-G-L-F-Do SECIDJsrO: 40: aceti 1-G-P-L-G-F-F-Do SEC.ID.NO: 54 acetil-G-P-L-G-L-Y-Dox; SEC.ID.NO: 56 acetil-G-P-L-G-Bip-F-Dox SECJDJÍO: 57 acetil-G-P- -G-Nle-F-Dox: SECID ÍO: 63 acetil-G-P-L-G-Tha-F-Dox SECJDJÍO: 64 aceti 1-G-P-l^G-Phg-F-Dox: SEC.ID.NO: 70 acetil-G-P-L-G-F-Bip-Dox¡ SECJDJ O: 71 aceti 1-G-P-L-G-L-Btp-Dox; SEC.ID.NO: 72 acetil-G-P-L-G-(2Nal)-Bip-Dox SEC.ID.NO: 73 acetil-G-P-L-G-F-A-Dox SEC JD.NO: 74 aceti 1 -GrP-L-G-Bip-A-Dox; SEC.ID.NO: 75 acetil-G-P-L-G-L-A-Dox: SEC JDJJO: 16 aceti 1 -G-P-L-G-(O-benci l-Y)-F-Dox; SECJDJíO: 79 acetil-G-P-L-G- 4-piridil -A Dox; SECJDJíO: 80 acetil-G-P-L-G-L-R-Dox: SEC.ID.NO: 81 acet i 1-G-P-L-G-L-W-Do SEC.ID.NO: 90: acetil-G-P-L-G-L-(O-bepcil-Y)-Dox SEC.ID.NO: 93 acet i 1-G-P-L-G-L-E-Dox: SEC.IDJÍO: 94 acetil-G-P-L-G-Bip-E-Do SECIDJÍO: 146 acetil-P-L-G-I^Y-G-Dox; SEC.ID.NO: 147 aceti 1-P-L-G-Hof-Y-G-Dox; SECJDJÍO: 148 acetil-P-L-G-L-Y-(ß-ho?no-L)-Dox; SEC.ID.NO: 149 acetil-P-L-G-Hof-Y-<ß-homo-L>Dox: SEC.ID.NO: 150: acetil-P-L-G-L-Y- (ß-Ala)-Dox; SEC.ID.NO: 151 acetil-P- -G-l Y-Ahx -Dox: SECJDJÍO: 152 acetil-P-L-G-].--Y-Aph -Dox: SEQJDJíO: 153 acetil-P-L-G-l^Y-Ap? -Dox: SEC.IDJÍO: 181 acetil-P-L-G-Hof-Y-Hos-Dox: 167
35. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-34, y un portador farmacéuticamente aceptable.
36. El uso de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-34 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un mamífero afligido con un cáncer.
37. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el cáncer es un cáncer de mama, ovario, cerebro, estómago, pulmón, colon, próstata o de hígado, o en donde el cáncer es una leucemia, linfoma, carcinoma, sarcoma, o melanoma .
38. El uso de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-34, donde el contacto es en la presencia de una peptidasa que comprende una matrixina para la manufactura de un medicamento para suministrar un compuesto a las células de un mamífero afligido con un cáncer.
39. El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el cáncer es un cáncer de mama, ovario, cerebro, estómago, pulmón, colon, próstata o hígado, o en donde el cáncer es leucemia, linfoma, carcinoma, sarcoma o melanoma.
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