MXPA02008658A

MXPA02008658A - Nuevo sistema para el suministro de farmaco auto-emulsificado.

Info

Publication number: MXPA02008658A
Application number: MXPA02008658A
Authority: MX
Inventors: Christina Holmberg
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2003-02-24
Also published as: US20030077303A1; NO20024194L; RU2002122745A; BR0109012B1; IL151380A0; CZ20023006A3; PL358617A1; JP4656479B2; HUP0300539A2; AU3787501A; US20100266683A1; CZ303524B6; BR0109012A; HK1053795A1; SK12582002A3; WO2001066087A1; DE60115402D1; KR20030011788A; DE60115402T2; SE0000774D0

Abstract

La presente invencion reivindica y revela una composicion farmaceutica adecuada para la administracion oral, en forma de un preconcentrado de la emulsion, que comprende (i) un compuesto de formula (I); (Ver formula) (ii) uno o mas surfactantes; (iii) opcionalmente un aceite o una grasa semisolida; la composicion forma una emulsion aceite en agua in situ al contacto con el medio acuoso como los fluidos gastrointestinales. La composicion opcionalmente tambien comprende uno o mas alcoholes de cadena corta. La composicion farmaceutica es util en el tratamiento de dolor e inflamacion.

Description

?O SISTEMA PARA EL SUMINISTRO DE FÁRMACO AUTO- EMULSIFICADO Campo de la Invención La presente invención se dirige a una nueva composición farmacéutica en forma de preconcentrado de la emulsión, una forma de dosis unitaria que comprenden la composición, su uso en terapia así como también un proceso para la preparación de la misma.

Antecedentes de la Invención Los fármacos no esteroidales antiinflamatorios, comúnmente abreviados NSAID (por sus siglas en inglés) , son fármacos bien conocidos para el tratamiento del dolor e inflamación. Una de las principales desventajas con los NSAID es que tienen severos efectos secundarios gastrointestinales. Los pacientes que experimentan tratamiento con los NSAID durante un largo periodo, como el naproxeno, frecuentemente experimentan problemas con los efectos secundarios gastrointestinales en el estómago. Los compuestos NSAID que liberan óxido de nitrógeno (en lo siguiente, NSAID que liberan NO) , recientemente se ha encontrado que tienen un mejor perfil de efectos Ref: 141336 secundarios, ver p.ej., WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 y WO 95/30641. Los NSAID que liberan NO son compuestos lipofílicos con una baja solubilidad acuosa. Pueden clasificarse en 2 clases de acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica propuesto por Amidon et al. { Pharm. Res . 12 (1995) pp. 413- 420) . Los fármacos de esta clase se caracterizan por la baja solubilidad acuosa pero una permeabilidad razonablemente buena. Un problema biofarmacéutico con estos compuestos es que su absorción en el tracto gastrointestinal (GIT, por sus siglas en inglés) puede tener una velocidad de disolución limitada, originando una pobre biodisponibilidad con la administración oral. La patente WO 95/08983 revela una composición con auto- emulsificación para la administración oral que forma una microemulsión in si tu cuando entra en contacto con los fluidos biológicos. Esta composición puede caracterizarse como un sistema para el suministro del fármaco con auto- microemulsificado (SMEDDS, por sus siglas en inglés), y comprende al menos un compuesto activo, una fase lipofílica que consiste de una mezcla de glicéridos y esteres de ácidos grasos, un agente tensoactivo, un cosurfactante, y una fase hidrofílica que se logra después de la ingestión por medio del líquido fisiológico del medio digestivo. La presente invención se diferencia en diferentes aspectos de la patente WO 95/08983 y otros SMEDDS. Mientras que la patente WO 95/08983 forma una microemulsión in si tu, las composiciones de la presente invención forman una emulsión. Los SMEDDS de la patente WO 95/08983 requieren la presencia de una fase lipofílica para solubilizar el compuesto activo. No es necesaria una fase solvente lipofílica para la presente invención ya que el compuesto activo, el NSAID que libera NO, es capaz de constituir por si solo in si tu la fase oleosa de la emulsión. Las composiciones de la patente WO 95/08983 comprende ínter alia un cosurfactante además de un agente tensoactivo. No es necesaria la presencia de un cosurfactante para las Composiciones de la presente invención reduciendo la preocupación toxicológica a un mínimo. La patente EP 274 870 revela una composición farmacéutica que comprende un fármaco no esteroidal antiinflamatorio (NSAID) y un surfactante, la composición es capaz de formar micelas que contienen el NSAID con la administración oral. Estas micelas se han encontrado -presentes en una forma particularmente apropiada para -administrar oralmente los NSAID, mitigando sus efectos adversos en el tacto gastrointestinal (GIT) . Las micelas son agregados en donde las moléculas de surfactante generalmente se asocian en una estructura esferoidal con la región hidrofóbica con el centro protegiéndolo, en una solución acuosa, del agua por medio de una capa de regiones hidrofóbicas externas. El fármaco se solubiliza usualmente en el surfactante. Las micelas se diferencian en términos de su estructura con las emulsiones que se forman por las composiciones de la presente invención. Mientras que las micelas son sistemas termodinámicamente estables de una fase (de acuerdo con la ley de fases de Gíbbs) en donde los agregados usualmente tienen un diámetro de aproximadamente dos veces la molécula del surfactante que lo forma, es decir, en el orden de diez a cien Angstróms (Á) , las emulsiones son mucho más grandes que los agregados, en el orden de nanómetros a micrómetros en diámetro, que consisten de un centro oleoso que esta rodeado por una o varias capas de surfactantes. Las emulsiones son generalmente sistemas de dos fases, y son termodinámicamente inestables (pero pueden ser cinéticamente estables) . Otra principal diferencia entre las composiciones de la patente EP-274 870 y la presente invención es la naturaleza del compuesto activo. Mientras que los NSAID son &? -ÉÉ£ cristalinos por naturaleza, los NSA1D que liberan NO o las mezclas de los NSAID que liberan NO usadas en la presente invención están en forma oleosa o como semisólido termoplástico. Sin embargo, las micelas usualmente requieren una relación mucho mayor de fármaco: surfactante comparada con la relación de aceite: surfactante requerida para formar una emulsión. Una de las características únicas con los NSAID que liberan NO es que varios de estos compuestos son aceites o semisólidos termoplásticos que prácticamente son insolubles en agua. Con una dosis alta de NSAID que liberan NO, p.ej., cuando la dosis está por arriba de 350 mg, es difícil formular una tableta de tamaño razonable con gran cantidad de aceite o semisólido. Los NSAID que liberan NO lipofílicos pueden, sin embargo, formularse como emulsiones aceite en agua donde el compuesto constituye, o es parte de, la fase oleosa emulsificada en agua por uno o más surfactantes. En estudios farmacocinéticos en animales se ha encontrado sorprendentemente que las emulsiones aceite en agua de los NSAID que liberan NO muestran una mejor biodisponibilidad comparada con la sustancia sin emulsionar. Un problema con las emulsiones es, sin embargo, que son termodinámicamente inestables y tiene un mala estabilidad con almacenamiento a largo tiempo ya que frecuentemente tienen a formar una coagulación, crema/sedimentación o separación de fase. Además, no representan una forma de dosis conveniente para la administración oral ya que frecuentemente son necesarios grandes volúmenes para incorporar una dosis, y puede ser un principal problema el sabor amargo o jabonoso desagradable. ínter alia no es posible llenar las emulsiones de aceite en agua en cápsulas de gelatina ya que el gran contenido de agua de la emulsión es incompatible con el revestimiento de la cápsula y la disolvería.

Breve Descripción de la Invención Los problemas mencionados anteriormente se han resuelto al proveer un novedoso Sistema para el Suministro del Fármaco Auto Emulsificado, comúnmente conocido como SEDDS, adecuado para la administración oral. Más particularmente, la presente invención, se dirige a una composición farmacéutica adecuada para la administración oral, en forma de un preconcentrado de la emulsión, que comprende (i) un compuesto de fórmula (I) ii) uno o más surfactantes; (iii) opcionalmente un aceite o grasa semisólida; la composición forma in si tu una emulsión de aceite en agua al contacto con el medio acuoso, como los fluidos gastrointestinales. La composición de conformidad con la presente invención además puede comprender opcionalmente uno o más alcoholes de cadena corta. La composición formará in si tu una emulsión aceite en agua de pequeñas gotas de tamaño nanométrico o micrométrico al contacto con los fluidos gastrointestinales, las gotas están constituidas de un compuesto de fórmula (I) anterior, que forman el centro de la gota que se reviste por medio de una o varias capas de surfactantes. La emulsión de aceite en agua formada in situ proveerá una buena biodisponibilidad del compuesto de la fórmula (I) con la administración oral. La estabilidad de almacenamiento de la emulsión no es de interés ya que la emulsión no se forma hasta que el paciente se ha tomado el preconcentrado, es decir, al primer momento de administración. El posible sabor desagradable del preconcentrado no es un problema cuando se rellenan en cápsulas. La composición farmacéutica de conformidad con la presente invención es un preconcentrado de la emulsión al Siomento de la administración a un paciente. El preconcentrado de la emulsión puede formularse en formas de dosis unitarias sencillas como cápsulas, ampolletas bebibles y almohadillas de dosificación, o pueden formarse alternativamente como otras formas de dosis adecuadas como pildoras suaves masticables y pastillas con base masticable. Una vez en contacto con el medio acuoso como los fluidos gastrointestinales, el preconcentrado de la emulsión se transforma en una emulsión de aceite en agua. Así, la composición formará una emulsión aceite en agua in si tu en el tracto gastrointestinal (tracto Gl) . La velocidad de liberación del fármaco de la composición se determina por el tamaño de las gotas de la emulsión ín situ y la polaridad de las gotas de emulsión, lo último está regido por el balance hidrofílico-lipofílico (HLB, por sus siglas en inglés) de la mezcla de fármaco/surfactante, y la concentración del surfactante. Generalmente, el pequeño tamaño de las gotas y la alta polaridad provee un incremento de la velocidad de liberación del fármaco (N. H. Shah et al . , Int . J. Pharm. 106 (1994) , pp. 15-23) . El compuesto de fórmula (I) anterior consiste de naproxeno, un separador de butilo y un radical que libera NO, las tres partes se unen en una sola molécula. El naproxeno por naturaleza está en forma de polvo, mientras ?* «&• J? . , ^^^^^^^.. ^i ^i^?-^^-^^^^- •«-' *±** » MB-tth *** y -que el naproxeno que libera NO de la fórmula -flfiMtíriifc l-ior provee un compuesto en forma oleosa como tal a temperatura ambiente, debido al separador. Esta característica dé-|ca j provee la ventaja que no se necesita adicionar ai preconcentrado de la emulsión* ninguna matriz extera» oleosa o semisólida lipofílica, ya que esta &ß una característica inherente del fármaco. Adicionalmente, puede adicionarse ü aceite o grasa semisólida farmacológicamente inerte a la composición farmacéutica por medio de un relleno o como un regulador de viscosidad. Puede requerirse un agente de relleno para incrementar la exactitud en la dosificación para dosis bajas. Puede requerirse un regulador de viscosidad para apustar la viscosidad óptima para llenar la composición en p.ej., cápsulas. En particular la alta velocidad de llenado del líquido de las cápsulas requiere cuidadosos ajustes de la viscosidad dentro del intervalo que previene la salpicadura con la más baja viscosidad y la formación de hilos con la viscosidad más alta. Además, el intervalo de viscosidad debe elegirse para proveer una formación bombeable. El intervalo de viscosidad requerido típicamente para el llenado de las cápsulas es desde 0.1 a 25 Pa s. La cantidad total del compuesto de fórmula (I) usada en la composición de la invención está preferentemente en el •* intervalo de 50-1500 mg por dosis unitaria. Aun en otra modalidad preferida, la cantidad del compuesto de fórmula (I) usado en la composición es de 125-500 mg por dosis unitaria. La redacción "dosis unitaria" se define como la cantidad de compuesto activo administrado en una cápsula sencilla, o disuelto en un vaso con agua. La redacción w surfactante" se define como los compuestos anfifílicos tensoactivos como bloques de copolímeros. Los surfactantes preferidos de conformidad con la presente invención son surfactantes no iónicos, por ejemplo aquellos que contienen cadenas de polietilenglicol (PEG, por sus siglas en inglés), particularmente bloques de copolímeros como poloxámeros. Ejemplos de poloxámeros son Poloxámero 407 (Pluronic F127®); Poloxámero 401 (Pluronic L121®) ; Poloxámero 237 (Pluronic F87®) ; Poloxámero 338 (Pluronic F138®) ; Poloxámero 331 (Pluronic L101®) ; Poloxámero 231 (Pluronic L81®) ; bloque de copolímero de polioxietileno polioxipropileno de etilen diamina, conocido como Poloxamina 908 (Tetronic 908®) ; Poloxa ina 1307 (Tetronic 1307®) ; Poloxamina 1107 bloque de copolímero de polioxietileno polioxibutileno, conocido como Polyglycol BM45®. Esta lista solo se planea que sirva como ejemplificación de los surfactantes que pueden utilizarse de conformidad con ? Iiíi?®éfet?te invención, y no debe considerarse de ningún ¡feodo como exhaustiva o como limitante de la invención. Todos los surfactantes anteriores están comercialmente disponibles en, p.ej., BASF, Dow Chemicals, y Gattefossé. La cantidad total de surfactante (s) de conformidad con la invención puede estar dentro del intervalo desde 12.5-6000 mg, preferentemente desde 100-500 mg. La relación de NSAID que libera NO: surfactante puede variar desde 1:0.1 a 1:10, preferentemente desde 1:0.3 a 1:3. Si se adiciona aceite adicional a la composición farmacéutica este puede ser cualquier aceite siempre y cuando este sea inerte y compatible con el material de la cápsula, así como también sea aceptable para su uso en farmacología. Una persona con experiencia en el arte apreciará que el aceite se selecciona para el propósito proyectado. Ejemplos de aceites adecuados que pueden usarse de conformidad con la presente invención son aceites vegetales como aceite de coco, aceite de soya, aceite de semilla de colza, aceite de cártamo, y aceite de ricino. También los aceites de origen animal como aceite de pescado y triglicéridos son adecuados para los propósitos de la presente invención.

-, Si se usa una grasa semisólida como un relleno para la composición farmacéutica, puede seleccionarse preferentemente de mono- di- y triglicéridos, alcoholes de ácidos grasos como alcohol estéricos, Gelucires 33/01®, 5 39/01®, 43/01®, palmitoestearato de glicerilo como Precirol AT05®. La Gelucire es una mezcla obtenida al mezclar mono-, di- y tri-ésteres de glicerol, mono- y di-ésteres de PEG, o PEG libre. Si se usa un aceite o grasa semisólida en la 10 composición farmacéutica de conformidad con la invención, puede servir como un relleno o como un regulador de la viscosidad. La redacción "alcoholes de cadena corta" utilizada de conformidad con la presente invención se define en la 15 presente como mono-, di- o tri-alcoholes lineales o ramificados que tienen 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de alcoholes de cadena corta útiles de conformidad con la invención son etanol, propilenglicol, y glicerol. Si se adiciona un alcohol de cadena corta a la 20 composición farmacéutica de conformidad con la invención, se mejora la solubilidad y se requiere una cantidad más pequeña de surfactante. La composición farmacéutica de la invención se formula en formas de dosis sencillas adecuadas para la u- U - -i^Aa-^^^-^^ administración oral, como cápsulas, ampolletas bebibles, y almohadillas de dosificación, o puede formularse como otras formas de dosis orales adecuadas como pildoras suaves masticables y pastillas con base masticable. En una modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica se llena en cápsulas duras de gelatina, pero también pueden usarse las cápsulas de materiales alternativos como recubrimientos a base de metilcelulosa, cápsulas suaves de gelatina. En una modalidad alternativa de la invención, la composición farmacéutica puede disolverse en, p.ej., un vaso con agua, así permite que el preconcentrado forme una emulsión que puede tomarse como una solución oral. Las composiciones proyectadas para disolución previo a su administración pueden llenarse, p.ej., dentro de cápsulas suaves de gelatina, almohadillas de plástico o aluminio, o ampolletas de plástico o vidrio. Esta característica es particularmente ventajosa para composiciones con altas dosis que requerirían una cápsula grande, para pacientes que tienen dificultad para masticar las cápsulas y para pacientes pediátricos. En una modalidad preferida de la composición farmacéutica de la presente invención se llena dentro de cápsulas. Las cápsulas preferidas son cápsulas de gelatina ------£-- -j-^-h-a-^...¿-^^¿-¿ á-^il F F y . á* , . .»» "• * *>¡ , ^-- -»**-- las cuales pueden ser suaves o duras. La cápsula dura de gelatina consiste de dos piezas, una tapa y un cuerpo, una se ajusta dentro de la otra. Las cápsulas duras de gelatina se producen vacías y se llenan en un paso de operación 5 separado. La cápsula suave de gelatina es una cápsula que se elabora y llena en una sola operación. Como se mencionó anteriormente, el preconcentrado de la emulsión se transforma en una emulsión aceite en agua al contacto con los fluidos gastrointestinales, por medio de 10 esto se libera el fármaco activo. Así, la composición formará una emulsión de aceite en agua in si tu en el tracto gastrointestinal (tracto Gl). La composición farmacéutica de la presente invención se utiliza particularmente en el tratamiento del dolor e 15 inflamación. La redacción "dolor" intenta incluir, pero no limitarse a dolor nociceptivo y neuropático o combinaciones de estos: dolor agudo, intermitente y crónico; dolor de cáncer, migraña, y jaquecas de origen similar. La redacción "inflamación" se intenta que incluya, pero no se limite a 20 artritis reumatoide; osteoartritis; y artritis juvenil.

Métodos de preparación La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse principalmente por medio de los siguientes métodos alternativos: I. Mezclado la) El compuesto aceitoso de la fórmula (I) se pone en un recipiente, se adiciona el surfactante sólido y grasa sólida/aceitosa (opcional) . Se calienta la mezcla a la temperatura correspondiente hasta el punto de fusión de los excipientes, haciendo la formulación fluida, se mezcla completamente hasta homogeneizar (inspección visual) y el preconcentrado se llena en cápsulas adecuadas para la administración oral. Ib) Alternativamente, el compuesto oleoso de la fórmula (I) se pone en un recipiente y se adiciona un surfactante fluido. La mezcla se mezcla completamente hasta homogeneidad (inspección visual) y el preconcentrado se llena en cápsulas adecuadas para la administración oral. Ic) En un método alternativo, el compuesto oleoso de la fórmula (I) se pone en un recipiente, se adiciona el surfactante sólido molido finamente (tamaño de partícula < 177 um) . La mezcla líquida se mezcla * Completamente hasta homogeneidad (inspección visual) y se llena el preconcentrado dentro de cápsulas adecuadas para la administración oral. Id) Aun en una modalidad alternativa el/los surfactante (s) semisólido (s) /sólido (s) se pone en un recipiente, y se adicionan uno o más alcoholes. Se calienta la mezcla a la temperatura correspondiente al punto de fusión de los excipientes, haciendo fluida la formulación, se mezcla completamente hasta homogeneidad (inspección visual) . Se adiciona el compuesto oleoso de la fórmula (I), y se mezcla la mezcla completamente hasta homogeneidad (inspección visual) . El preconcentrado se llena dentro de cápsulas adecuadas para la administración oral. le) Aun en otro método alternativo el/los surfactante (s) líquido se pone en un recipiente, y se adiciona uno o más alcoholes. La mezcla se mezcla completamente hasta homogeneidad (inspección visual) . Se adiciona el compuesto oleoso de la fórmula (I), y se mezcla la mezcla completamente hasta homogeneidad (inspección visual) . El preconcentrado se llena dentro de cápsulas adecuadas para la administración oral. fc-. -J-^ -.»^>-^^.J*^ ^*-iÉii^ A fin de llenar con un líquido una cápsula de dos piezas o una cápsula suave de gel, la formulación debe de estar dentro de un cierto intervalo de viscosidad, que se determina por el fabricante, a la temperatura de llenado adecuada para el proceso. Para una cápsula de dos piezas la temperatura máxima para el llenado es aproximadamente 70 °C. La viscosidad de la formulación normalmente debe estar dentro del intervalo de 50-1000 cPoise (= 0.05-1 Pa s) a la temperatura elegida para el proceso de llenado. Para el llenado de la formulación dentro de las cápsulas suaves, no se permite que la temperatura de proceso exceda los 30-40 °C (la temperatura exacta depende del fabricante) . La formulación debe ser líquida y tener una viscosidad que permita el bombeo a la temperatura de llenado. A fin de convertir la formulación líquida con una viscosidad aceptable, pueden utilizarse diferentes aditivos, por ejemplo Cremophor EL®.

II. Llenado Para el procedimiento de llenado se requiere que la composición esté en forma líquida a la temperatura de llenado. Las composiciones semisólidas termoplásticas por lo tanto se llenan por arriba de la temperatura de licuefacción. Las cápsulas suaves de gelatina se elaboran y llenan en una operación, y pueden llenarse a temperatura de hasta 40 °C, mientras las cápsulas duras de gelatina pueden llenarse a temperaturas de hasta 70 °C. Las cápsulas duras de gelatina se llenan con composiciones que permanecen líquidas a la temperatura de almacenamiento requiriendo sellado, p.ej., al colocar una banda de gelatina, para prevenir la fuga. El proceso de llenado del líquido de las cápsulas duras de gelatina y los requerimientos del producto son p.ej., descritos en W. J. Bowtle, pharmaceutical Technology Europe, Octubre 1998; V.M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging So?rcer, March 1999; y E. T. Coole, Pharmaceuti cal Technology International , Septiembre Octubre 1989. Usando cápsulas de dos piezas permitiendo el llenado de más de una fase en una cápsula simple, esto puede ser deseado para la liberación del fármaco en bi- o multifases [ W. J. Bowtle, et al . , Int. Pharm. 141 (1996) , pp. 9-16) . Pueden llenarse varias fases de material solidificado en pasos sencillos. La fase final puede ser líquida si se requiere. El número de fases solo se restringe por el tamaño de la cápsula, y el volumen de las fases simples. Esta característica especial también puede permitir la liberación controlada o la separación de diferentes sustancias farmacéuticas formuladas en la misma # «•• cápsula. Adicionalmente, las cápsulas pueden procesarle í ' además, p.ej., por revestimiento entérico.

III. Caracterización de las formulaciones 5 A fin de caracterizar las formulaciones, se determina el tiempo requerido de las formulaciones para formar una emulsión aceite en agua al contacto con el fluido gástrico simulado, SGF, (por sus siglas en inglés), (sin enzimas), y al emulsión formada se caracteriza por, el SGF comprende 7 mililitros de ácido clorhídrico concentrado, 2 gramos de Cloruro de sodio y agua destilada para proveer la solución con un volumen total de 1 L. La "prueba de formación de emulsión" se desarrolla en tubos de prueba (vaso de precipitados) con agitador magnético. El tubo de prueba, que contiene un pequeño imán, se llena con 12.5 ml de SGF sin enzimas, que corresponde a un décimo del volumen promedio del fluido gástrico en humanos, y se adiciona la formulación que corresponde a un décimo de la dosis del compuesto activo de la fórmula (I) . 20 El tiempo de formación de la emulsión variará desde 30 segundos y hasta 15 minutos, dependiendo de la composición de la formulación. Si se adicionan uno o más alcoholes de eadena corta, el tiempo para la formación de la emulsión variará entre 2-3 segundos y 3-4 minutos. También se estudió el tamaño de partícula promedio de la emulsión formada con Difracción Láser, LD, (por sus siglas en inglés) , o Espectroscopia de Correlación de Fotones, PCS, (por sus siglas en inglés) . Dependiendo del tamaño de partícula pueden usarse cualquiera de los dos métodos.

Descripción Detallada de la Invención La invención ahora se describirá con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos, los cuales no se construyeron como limitantes de la invención. Se prepararon los siguientes preconcentrados de las emulsiones .

Ejemplo 1 Cantidad [g] (i) Compuesto de fórmula (i; 1000 (ii) Pluronic F127-» 1000 Se obtuvo una formulación semisólida al fundir 1 kg de Pluronic F127? (Poloxámero 407) al calentar a 62 °C. El fundido se agitó completamente para asegurar que no eistuvieron presentes partículas sólidas. Se adicionó 1 kg del compuesto de fórmula (I) al Pluronic F127—» fundido, y se permitió que la mezcla alcanzara una temperatura de 62 °C.

La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (verificado por inspección visual) . La formulación líquida resultante después se llenó dentro de cápsulas duras de gelatina. La formulación se convirtió en un semisólido al enfriarse (dentro de la cápsula) .

Caracterización 150 miligramos de la formulación se pusieron en 12.5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: 13 minutos Tamaño de partícula promedio: 2-3 µm Se midió la viscosidad en un viscosímetro de cono y placa Stress Tech, el sistema de medición C40 4 PC, con una proporción de esfuerzo cortante de 20 s"1. El flujo fue más o menos Newtoniano.

Ejemplo 2 cantidad [g] (i) Compuesto de fórmula (i; 1000 (ii) Pluronic F121® 1000 Se preparó una formulación liquida al mezclar 1 kg del surfactante líquido Poloxámero 401, con 1 kg del compuesto de fórmula (I) a temperatura ambiente. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (verificado por inspección visual) . La formulación líquida resultante después se llenó dentro de cápsulas duras de gelatina.

Caracterización 150 miligramos de la formulación se pusieron en 12.5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: 20 segundos Tamaño de partícula promedio: 11 u Ejemplo 3 cantidad [g] (i) Compuesto de fórmula (I) 1000 (ii) Polyglycol BM 45® 1000 (iii) Dodeciisulfato de sodio 40 Se obtuvo una formulación al mezclar 1 kg de Polyglycol BM 45® (Poloxamina 1107), 40 gramos de dodeciisulfato de s -sodio, que actúa como cosurfactante, y 1 kg del compuesto de fórmula (I) . La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (verificado por inspección visual) . La formulación líquida resultante después se llenó dentro de las cápsulas duras de gelatina.

Caracterización 150 miligramos de la formulación se pusieron en 12.5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: 15 minutos Tamaño de partícula promedio: 0.7 µm Ejemplo 4 cantidad [g] (i) Compuesto de fórmula (I) 1000 (ii) Pluronic F127® 500 (iii) Cremophor EL® 500 Para poder llenar la formulación semisólída en cápsulas suaves de gelatina, las temperaturas del proceso deben estar por debajo de 30-40 °C (la temperatura específica depende del fabricante) . Esto significa que la formulación debe ser k -. | *» • • •*-**»" -^-^---.-----t^dfli fluida y bombeable por debajo de 30-40 °C. Para obtener una formulación fluida a esta temperatura, se reemplazan algunos de los surfactantes con el Cremophor EL®. Se preparó un fundido como se describe en el Ejemplo 1, excepto por la substitución de 0.5 kg de surfactante con la misma cantidad de Cremophor EL®.

Car act eri za ci ón 150 miligramos de la formulación se pusieron en 12.5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: 9 minutos Tamaño de partícula promedio: 4-5 µm Ejemplo 5 cantidad [g] (i) Compuesto de fórmula (I) 1250 (ii) Pluronic F127® 1500 (iii) aceite de coco fraccionado 1880 Para asegurar que formulaciones con baja dosis tendrán una buena exactitud en el llenado, y para llenar una cápsula de un cierto volumen para minimizar la cantidad de aire presente, el compuesto activo puede llenarse con aceite de coco como parte de la alícuota. Se obtuvo una formulación semisólida al fundir 1.500 kg de Pluronic F127® (Poloxámero 407) al calentar a 62°C. El fundido se agitó completamente para asegurar que no estuvieran presentes particular-, sólidas. Se adicionaron 1.250 kg del compuesto de fórmula (I) y 1.880 kg de aceite de coco fraccionado al Pluronic F127® fundido, y se permitió que la mezcla alcanzara una temperatura de 62 °C. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (verificado por inspección visual) . La formulación líquida después se llenó dentro de cápsulas duras de gelatina.

Caracterización Un décimo de la formulación se puso en 12.5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para formar la emulsión: 10 minutos Tamaño de partícula promedio: 5 µm ^3f ? 6 Cantidad [g] (i) Compuesto de fórmula (I) 62.5 (ii) Poloxámero 407 375 (iii) Aceite de coco fraccionado 312.5 La formulación se preparó como se describe en el Ejemplo 5 anterior.

Caracterización Se desarrolló la caracterización como en el Ejemplo 5 anterior. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para formar la emulsión: 10 minutos Tamaño de partícula promedio: 36 µm ijemplo 7 Cantidad [g] i) Compuesto de fórmula (I) 62.5 (ii) Poloxámero 407® 375 (iii) Aceite de ricino fraccionado 312.5 La formulación se preparó como se describe en el Ejemplo 5 anterior.

Caracterización Se desarrolló la caracterización como en el Ejemplo 5 anterior. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para formar la emulsión: 10 minutos Tamaño de partícula promedio: 81 µm Ejemplo 8 Cantidad [g] (i) Compuesto de fórmula (I) 3 (ii) Pluronic L127® 0.843 (iii) Sorbitanmonolaurato 0.282 (iv) Glicerol 0.375 Se obtuvo una formulación semisólida al fundir 0.843 gramos de Pluronic F127® (Poloxámero 407), 0.282 gramos de sorbitanmonolaurato y 0.375 gramos de glicerol al calentar a 62 °C. El fundido se agitó completamente para asegurar que no estuvieron presentes partículas sólidas. Se adicionaron 3 gramos del compuesto de fórmula (I) a la mezcla. Se permitió que la mezcla alcanzara una temperatura de 62 °C. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (verificado por inspección visual) . Se permitió que se enfriara la formulación líquida resultante a una temperatura de 30 °C, y después se llenó dentro de cápsulas suaves de gelatina. La formulación se convirtió en un semisólido al enfriarse (dentro de la cápsula) .

Caracterización 112 miligramos de la formulación se pusieron en 12.5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: 2.5-3.5 minutos -Ejemplo 9 Cantidad [g] (i) Compuesto de fórmula (I) 3 (ii) Pluronic L127® 0. .843 (iii) Sorbitanmonolaurato 0. .282 (iv) propilenglicol 0. .375 Se obtuvo una formulación semisólida al fundir 0.843 gramos de Pluronic F127® (Poloxámero 407), 0.282 gramos de sorbitanmonolaurato y 0.375 gramos de propilenglicol al calentar a 62 °C. El fundido se agitó completamente para asegurar que no estuvieron presentes partículas sólidas. Se adicionaron 3 gramos del compuesto de fórmula (I) a la mezcla. Se permitió que la mezcla alcanzara una temperatura de 62 °C. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (verificado por inspección visual) . Se permitió que se enfriara la formulación líquida resultante a una temperatura de 30 °C, y después se llenó dentro de cápsulas suaves de gelatina. La formulación permaneció líquida al enfriarse (dentro de la cápsula) .

Caracterización 112 miligramos de la formulación se pusieron en 12.5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: dentro de 20 segundos Ejemplo 10 Cantidad [g] (i) Compuesto de fórmula (I) 3 (ii) Pluronic L101® 0 . , 506 (iii) Sorbitanmonolaurato 0 . . 169 y-yú?: t¿y.* 2fe&ii¿?-L (iv) etanol 0.225 Se preparó una formulación líquida. Se mezcló una solución de 0.506 gramos de Pluronic L101® (Poloxámero 331), 0.169 gramos de sorbitanmonolaurato y 0.225 gramos de etanol hasta homogeneidad (verificado por medio de inspección visual) . Se adicionaron 3 gramos del compuesto de fórmula (I) a la mezcla, a temperatura ambiente. La formulación líquida resultante después se llenó dentro de cápsulas suaves de gelatina.

Caracterizaci ón 97 miligramos de la formulación se pusieron en 12.5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados: Tiempo para la emulsión: dentro de 20 segundos Estudio in vivo de las formulaciones en cerdos Minipig Un estudio de biodisponibilidad de las formulaciones de conformidad con la presente invención se desarrolló después de la administración oral en cerdos Minipig atados. Se utilizaron en el estudio 6 cerdos Minipig machos Gottingen SPF. Al inicio del periodo de aclimatación, la animales «tuvieron 4 meses de edad y tuvieron un peso desde 7.7 a 10.1 kg. Los animales se ataron durante 12 horas antes del tratamiento y hasta que se tomó la muestra 4 horas posterior al tratamiento. También se dio diariamente un suministro de heno cocido en un autoclave. Dos veces al día, se les ofreció de beber a los animales agua con calidad domestica. Se administró a cada uno de los animales una composición farmacéutica de la invención, se preparó en una forma de dosis unitaria adecuada de conformidad con la invención. Los niveles de dosis fueron aproximadamente 15 µmol/kg de peso corporal. Se les dio 10 ml de agua del grifo para facilitar la deglución de la cápsula o la dosis unitaria correspondiente. Se registraron diariamente todos los signos visibles de mala salud y cualquier cambio en el comportamiento. Cualquier desviación de lo normal se registró con respecto al tiempo de inicio, duración y severidad. Se hicieron observaciones de consistencia de las heces incluidas en la verificado diaria de la salud. Todos los animales se pesaron al arribo y el primer día de cada tratamiento. Se tomaron muestras sanguíneas (5 ml) de la vena yugular en tubos Vacutainer que contenían heparína. Se tomaron las muestras sanguíneas antes del tratamiento (0) y ----ll-L-fe-U-l-- .-»ifcA......Ja--^ ^ *??i?áaM.i¡¿ Í?Jm?£l ?t??iAt a los 15, 30 y 45 minutes?" 1, 1.5, 2, 4, 7 y 24 horas después del tratamiento. Se hace constar que con relación a este fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica adecuada para la administración oral, en forma de un preconcentrado de la emulsión, caracterizada porque comprende (i) un compuesto de la fórmula (I) (ii) uno o más surfactantes; 15 (iii) opcionalmente un aceite o grasa semisólída; la composición forma una emulsión de aceite en agua in si tu al contacto con el medio acuoso como los fluidos gastrointestinales .
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la 20 reivindicación 1, caracterizada porque además comprende uno o más alcoholes de cadena corta.
3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la cantidad del ~ !¡g3g,.....ySstlk compuesto de fórmula (I) es de 50-1500 mg por dosis unitaria.
4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 125-500 mg por dosis unitaria.
5. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el surfactante es un bloque de copolímero.
6. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el surfactante es un surfactante no iónico.
7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el surfactante no iónico es un Poloxámero.
8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el surfactante se "selecciona de cualquiera de los Poloxámero 407; Poloxámero 401; Poloxámero 237; Poloxámero 338; Poloxámero 331; Poloxámero 231; Poloxamina 908; Poloxamina 1307; Poloxamina 1107; y bloque de copolímero de polioxietileno polioxibutileno . --I? 1LJI ¿
9. Una composición farmacéutica de conformidad .con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cantidad de surfactante (s) es dé 12.5-6000 mg.
10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicaciones 9, caracterizada porque la cantidad total de surfactante (s) es de 100-500 mg.
11. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación del compuesto de fórmula (I) : surfactante está dentro del intervalo de 1:0.1 - 1:10.
12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la relación del compuesto de fórmula (I) : surfactante está dentro del intervalo de 1:0.3 - 1:3.
13. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está presente un aceite.
14. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el aceite es un aceite vegetal.
15. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el aceite vegetal se selecciona del aceite de coco, aceite de maíz, aceite de H li^^j^j Soya, aceite de semilla de colza, aceite de cártamo y aceite de ricino.
16. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el aceite es un aceite de origen animal.
17. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el aceite de origen yanimal es un aceite pescado o uno o más mono-, di- o triglicéridos.
18. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicación precedentes, caracterizada porque se utiliza una grasa semisólida como relleno.
19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la grasa semisólida se selecciona de mono-, di- y triglicéridos.
20. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque los mono-, di- y triglicéridos se seleccionan de palmitoestearato de glicerilo, o una mezcla de mono-, di- y triésteres de glicerol, mono- y di-ésteres de polietilenglicol o polietilenglicol libre.
21. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-20, caracterizada porque el alcohol de cadena corta se selecciona del etanol, propilenglicol, y glícerol.
22. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicación precedentes, caracterizada porque además comprende un cosurfactante.
23. Una forma de dosis unitaria, caracterizada porque se prepara con una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
24. Una forma de dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque se selecciona de cualquiera de las cápsulas, ampolletas bebibles, almohadilla de dosificación, pildoras suaves masticables, y tabletas con base masticable.
25. Una forma de dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque está en forma de cápsula.
26. Una forma de dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la cápsula es una cápsula dura de gelatina.
27. Una forma de dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la cápsula es una cápsula suave de gelatina.
28. Una solución oral, caracterizada porque comprende una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 disuelta en agua.
29. Un método para el tratamiento del dolor, caracterizado porque una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, se administra a un paciente con necesidad de este tratamiento.
30. Un método para el tratamiento de la inflamación, caracterizado porque una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, se administra a un paciente con necesidad de este tratamiento. tWPW x» invenció ta presente invención reivindica y revela una composición farmacéutica adecuada para la administración oral, en forma de un preconcentrado de la emulsión, que 5 comprende (i) un compuesto de fórmula (I); (ii) uno o más surfactantes; (iii) opcionalmente un aceite o una grasa semisólida; la composición forma una emulsión aceite en agua in si tu al 15 contacto con el medio acuoso como los fluidos gastrointestinales. La composición opcionalmente también comprende uno o más alcoholes de cadena corta. La composición farmacéutica es útil en el tratamiento de dolor e inflamación. 20 PA/a/ 200 2 \ x <h>*s x