MXPA02008331A - Procesamiento de material mediante expansion-contraccion repetidas de solvente. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para convertir repetidamente un solvente de un estado de solvente a un estado de antisolvente con relativamente pequena perdida de solvente. El metodo es utilizado para permitir el procesamiento de grandes cantidades de material soluto con cantidades minimas de solvente.

Description

PR0IC?&AMIENTO DE MATERIAL MEDIANTE EXPANSIÓN- CONTRACCIÓN REPETIDAS DE SOLVENTE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención La presente invención se refiere en general a un método para facilitar el procesamiento químico mediante la reducción de la cantidad de solvente necesario para conducir un paso de procesamiento, mientras que se permite que el procesamiento tenga grandes cantidades de material soluble con mínimas cantidades de solvente. La invención también s.e refiere a los métodos para reciclar solvente en la conducción de extracción, cristalización, deposición, recubrimiento, impregnación, y reacción química. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método de ajuste de la concentración de fluidos gaseosos en un solvente orgánico para controlar la solubilidad de un soluto en el solvente orgánico. En una modalidad preferida, la concentración del fluido gaseoso es repetitivamente ajustada para expandir y contraer alternadamente el volumen del solvente y para convertir la actividad del fluido de aquella de un solvente a aquella de un anti-solvente .

H 2. Antecedentes de la técnica relacionada Existen numerosas metodologías conocidas en la técnica que requieren procesamiento de materiales con solventes. Los solventes son utilizados para solubilizar materiales para diversos propósitos incluyendo, sin limitación, extracción, cristalización, precipitación, y reacción. Grandes cantidades de solvente son utilizadas en los procesos químicos cada año, particularmente en la industria farmacéutica. Debido a que mucho de este solvente está contaminado durante las etapas del procesamiento, cantidades igualmente grandes de solvente deben ser desechadas anualmente. Ya que muchos solventes son potencialmente tóxicos, el desecho de estos materiales se ha vuelto un gran problema para la industria química y farmacéutica. Los solventes son generalmente líquidos por naturaleza. Sin embargo, los gases han sido utilizados como solventes, en particular, cuando el gas está en un estado supercrítico. El uso de gases como solventes ofrece la venta a de fácil desecho, y si se utiliza el gas correcto, disminuye la toxicidad que muchos solventes orgánicos. Los gases existen en un estado supercrítico cuando éstos se mantienen a temperaturas y presiones que son simultáneamente mayores que su temperatura crítica y su presión crítica. Muchos gases en un estado supercrítico tienen particularmente buenas capacidades de extracción porque éstos muestran densidades muy cercanas a aquellas de los líquidos, con viscosidades y difusividades que caen entre aquellas de los gases y los líquidos. Una discusión extensa de los diversos usos a los cuales las gases supercríticos han sido aplicados, puede encontrarse en McHugh and Kurkonis, Superficial Fluid Extraction (Buttersworth- Heinemann 1994). Un método primario de cristalización de materiales que utiliza gases en un estado supercrítico es conocido como Técnica de Expansión Rápida de Soluciones Supercríticas (RESS) . En REES un material sólido que va a ser recristalizado, es cargado a un recipiente de extracción y un fluido supercrítico apropiado en el cual éste es disuelto se hace pasar a través de la carga. La corriente de alta presión, comprendida del gas más el sólido disuelto, abandona la carga de disolución y es despresurizada a través de una válvula o boquilla de reducción de presión/control de flujo en un medio gaseoso de baja presión. Debido a la despresurización súbita y a la pérdida de energía del solvente, las partículas se precipitan y son recolectadas en un colector. La idea clave detrás de * fS^ti _ REES es la rápida expansión de un solvente comprimido en el cual se disuelve un soluto que conduce a la formación de micropartículas o nanopartículas pequeñas (ver, Tom and Debenedetti, 22 J. Aerosol Science 555- 5 584, 1991) . La expansión rápida de un fluido supercrítico típicamente da como resultado proporciones de supersaturación muy grandes (Mohamed et al., 35 AICHE Journal 325 - 328, 1989) . También se reporta que los 10 cristales de diversas sustancias sólidas pueden ser desarrollados en buena calidad morfológica mediante la disolución de la sustancia sólida en un fluido subcrítico o supercrítico a alta presión, y luego lentamente, y gradualmente disminuir la presión 15 mientras se minimiza la transferencia de calor entre el sistema de solución sólida y su ambiente (ver, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 4,512,846). Las técnicas de recristalización REES han sido utilizadas para recristalizar un número de compuestos, incluyendo 20 preparaciones farmacéuticas (ver, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 4,978, 752 con respecto a los cristales de clorhidrato de cefe ) . Tal técnica también ha sido utilizada para depositar recubrimientos y películas sobre sustratos (ver, por ejemplo, Patente 25 Norteamericana No. 4,582,731) que describe métodos para deposición de película sólida y formación de polvo fino mediante disolución de material sólido en una solución de fluido supercrítico a presión elevada y luego expandir rápidamente la solución a través de un orificio en una región de presión relativamente baja (ver también Patentes Norteamericanas Nos. 4,970,093 y 5,734,305) . La técnica REES está limitada en que muchos compuestos no son solubles en gases no tóxicos. Para superar este problema, ha sido propuesta una técnica de recristalización referida como la técnica de gas antisolvente (GAS). En GAS, el soluto sólido que va a ser recristalizado es primeramente disuelto en un solvente orgánico apropiado. Un gas adecuado que tiene alta solubilidad en el solvente orgánico y poca afinidad por el soluto, se hace pasar posteriormente en el solvente orgánico hasta que suficiente gas es absorbido por la solución para que ocurra la cristalización. Por lo tanto el gas actúa como un antisolvente. La absorción del gas en el solvente da como resultado expansión del líquido y precipitación del soluto. En un procedimiento alternativo para recristalización GAS en lote clásica o continua, y con el fin de mejorar el control del tamaño de partícula, la recristalización puede ser realizada mediante recristalización de antisolvente supercrítico (SAS) que consiste de rociar continuamente una solución que contiene el soluto a ser recristalizado en una cámara llenada con un fluido supercrítico o en una corriente continua de fluido supercrítico (ver, por ejemplo, Yeo et al. Biotechnology and Bioengineering, 1993, Vol. 41, p. 341). Otras alternativas toman ventaja de las fuerzas fricciónales altas (ver, publicación del PCT WO 95/01221) u ondas de sonido de alta frecuencia (ver, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,833,891) para provocar que la solución se desintegre en gotas con el fin de mejorar el rendimiento de los cristales. Ambas técnicas REES y GAS también han sido utilizadas para efectuar reducción de tamaño (ver, por ejemplo Larson and King, 2 Biotechnol. Progress 73 - 82 (1986) y Patente Norteamericana No. 5,833,891) (Fecha de Expedición: Noviembre 1998). Tales técnicas de reducción de tamaño tienen una ventaja sobre la molienda convencional en que la reducción de tamaño es no destructiva. Además, muchos compuestos son extremadamente inestables en procesos de molienda convencional. Los tamaños de partícula promedio menores de una miera, con distribución de tamaño de partícula angosto han sido obtenidos por medio de rocíos supercríticos (ver, por ejemplo, Donsi et al., tLM.á. 65 Acta'. Helv. 170 - 173 (1991)). Muchos fluidos gaseosos son solubles en solventes orgánicos (por "fluido gaseoso" se entiende (1) un fluido o una mezcla de fluidos, que es gaseoso a presión atmosférica y a temperatura relativamente moderada (< 200 °C) , o (2) un fluido que previamente ha encontrado uso como un fluido supercrítíco) . Tales fluidos son al menos parcialmente solubles en el solvente de elección y pueden ser utilizados en cualquier líquido, gas o estado supercrítico para reducir la solubilidad del material sólido en solventes. El dióxido de carbono (C02) es altamente soluble en la mayoría de los solventes orgánicos. Como al principio de los 1950's, Francis A.W. (J. Phys. Chem, 58, 1099-1114, 1954) reportó sobre la solubilidad del líquido C02 en una amplia variedad de solventes orgánicos. Gallager et al. (Am. Chem. Symp. Serie No. 406, 1989) y Krukonis et al. (Patente Norteamericana No. 5,360,478) ambos reportan la explotación de la habilidad del C02 gaseoso para disolverse en solventes orgánicos para cristalizar nitroguanidina insoluble en C02 a partir de una solución orgánica. Rouanet et al.

(Patente Norteamericana No. 5,864,923) reportan un método similar en lotes para cristalizar material aerogel a partir de soluciones orgánicas. de baja solubilidad. Por ejemplo, para un fármaco con una solubilidad de 10 mg/ml en un solvente orgánico 15 particular, un mínimo de 10 litros del solvente podrían ser requeridos para procesar 100 gramos del fármaco. Grandes cantidades de solventes orgánicos son por lo tanto consumidas, haciendo al proceso ambientalmente -no amigable, costoso y no atractivo industrialmente. 20 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es el sustento del procesamiento de cantidades relativamente grandes de 25 material soluble con cantidades mínimas de solvente a través de un método de reciclamiento del solvente con base en la conversión de mezclas de solventes orgánicos y fluidos gaseosos de solventes a antisolvent?s mediante el control de la presión dentro de un recipiente de procesamiento con pérdida mínima de solvente. La conversión de un solvente a antisolveVite está asociada con la expansión y contracción repetidas de la mezcla, con la disminución de la solubilidad del soluto durante la expansión y el incremento durante la contracción. El solvente es contraído en una región que contiene material soluto preferentemente en exceso de su solubilidad en el solvente contraído. Se ha descubierto que al controlar la presión cuidadosamente, y repetitivamente, de modo tal que la fase líquida alterna entre un estado solvente (en donde la solubilización del soluto predomina) y un estado antisolvente (en donde la cristalización u otra deposición del soluto o product-o de reacción predomina) que la extracción de componentes solubles, cristalización de solutos, y deposición de solutos o productos de reacción puede ser maximizada por una variedad amplia de fármacos y químicos con requerimientos mínimos de solventes. Se ha descubierto además que el solvente puede ser expandido y contraído repetidamente con pérdida mínima de solvente dentro de cualquier ciclo de expansión-contracción. Además se ha descubierto que debido a que la expansión del solvente se logra por un cambio en el sitio del líquido dentro de un recipiente de procesamiento, es posible separar la región de cristalización de la región de disolución del soluto. Además, se ha descubierto que un solvente o solución puede ser expandido a través de un medio de filtración que retiene material no disuelto, y contraído a través del medio de filtración para retener el material recristalizado o precipitado. La presente invención proporciona además un proceso para efectuar un número de procesos químicos, los cuales convencionalmente requieren una cantidad significativa de solvente orgánico, con relativamente poco solvente orgánico (mediante lo cual se sustenta el procesamiento ambientalmente amigable) . La presente invención proporciona la habilidad de reducir sustancialmente la cantidad de solvente necesario para llenar un recipiente de procesamiento y conducir una etapa de procesamiento, permitiendo el procesamiento de grandes cantidades de material con pequeñas de solvente orgánico . El procedimiento de expansión-contracción de solvente puede ser explotado en una variedad de aplicaciones de interés para las industrias farmacéuticas, químicas y otras, incluyendo la extracción, cristalización y cristalización fraccional, recubrimiento, purificación con solvente, reacción química, impregnación, mejoramiento de las propiedades 5 físicas a granel de la sustancia medicinal, superando problemas con el desarrollo de la formulación, facilitando el procesamiento de la sustancia medicinal, y la limpieza. En el caso de la recristalización, la presente 10 invención puede ser utilizada para procesar grandes cantidades de material con cantidades relativamente pequeñas de solvente, y producir micropartículas y nanopartículas de una variedad de sustancias medicinales. En el proceso de recristalización, el 15 material sólido a ser procesado es típicamente colocado cerca de, o dentro de, el solvente dentro de un recipiente a alta presión. En el estado contraído, la fracción de solvente en la mezcla fluida solvente/gaseosa es relativamente alta, y la mezcla 20 solubiliza algo del soluto. Alimentando o bombeando fluido gaseoso en la solución de soluto o preferentemente suspensión, se provoca su concentración en la mezcla para incrementar y expandir la fase líquida. El líquido en expansión se hace pasar a 25 través de un medio de filtro que retiene el material insolubilizado. El bombeo adicional del fluido gaseoso provoca que la presión del recipiente se incremente y la solubilidad del fluido gaseoso en el líquido también se incremente. El incremento en la solubilidad de fluido gaseoso provoca una disminución en la solubilidad del soluto y la solución se vuelve supersaturada . La cristalización del soluto tiene lugar cuando está presente supersaturación suficiente. Cuanto más alta es la supersaturación, más grande es la cantidad de soluto recristalizado. Conforme la cristalización tiene lugar en conjunto con un cambio en la posición de la mezcla del solvente dentro del recipiente, el material soluto cristalizado puede ser retenido en un filtro, canasta, o un área separada del sitio del solvente en su estado contraído. Después de la cristalización, la contracción del líquido se efectúa al permitir que la fase gaseosa por arriba del líquido fluya del recipiente y disminuya la presión en el recipiente. Esto provoca que el fluido gaseoso en el líquido se evapore y el líquido se contraiga. Esto dará solvente fresco y purificado con concentración baja de fluido gaseoso, y concentración baja de soluto, nuevamente en contacto con el material soluto. La solubilización del soluto de nuevo tendrá lugar para disolver más soluto presente en el recipiente, por ejemplo soluto en exceso en el fondo del recipiente o en suspensión, o soluto que es agregado a la solución en el recipiente después de cada contracción. La operación es repetida tantas veces como sea necesario para disolver todo el soluto disponible, o una porción sustancial del mismo, y depositar el soluto recristalizado en el filtro. En general, el proceso es repetido hasta que al menos una porción sustancial del soluto es recristalizada . En este contexto, una "porción sustancial" generalmente significa al menos aproximadamente 50% del soluto disuelto, preferentemente al menos aproximadamente 80%, y más preferentemente al menos aproximadamente 99%. Puede ser agregado algo de solvente para compensar la pérdida de solvente durante la baja de presión si se desea. Este proceso de recristalización es especialmente atractivo para procesar fármacos de baja solubilidad, lo que podría de otro modo requerir grandes cantidades de solvente para procesar cantidades relativamente pequeñas de fármaco. La velocidad de expansión del solvente y el grado de expansión pueden ser utilizados para controlar algunas propiedades del material cristalizado tal como el tamaño de partícula. Al final del proceso, el solvente en este estado contraído contiene poco soluto, y el solvente gastado ento del mismo soluto para ahorrar solvente y costos de desecho del solvente .

Las principales ventajas de la presente invención sobre el procesamiento convencional que involucra solventes orgánicos o fluidos supercríticos son: (1) cantidades pequeñas de solvente pueden ser utilizadas para procesar cantidades relativamente grandes de material (el mismo solvente puede ser repetidamente (posiblemente más de 20 veces) utilizado ín situ en el procesamiento del material soluto); (2) la simplicidad y flexibilidad del proceso abre rutas para nuevas aplicaciones de interés para la industria química y farmacéutica; (3) el manejo de la solución sólida u orgánica se minimiza a través del proceso; (4) el proceso ofrece la posibilidad de reutilizar el solvente y reciclar el fluido gaseoso efluente y solvente; y (5) el proceso típicamente emplea presiones que son relativamente más bajas (asualmente < 90 bar, a 35°C) que en procesos correspondientes de fluido supercrítico (los costos de capital y de operación son reducidos por lo tanto cuando se comparan a los procesos correspondientes).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS.,pIEUJOS La Figura 1 es un dibujo esquemático del aparato utilizado para practicar un aspecto de la presente invención. La Figura 2 es un dibujo esquemático del aparato utilizado para practicar un aspecto de la presente invención. La Figura 3 es un dibujo esquemático del 10 aparato utilizado para practicar un aspecto de la presente invención. La Figura 4 muestra el efecto de presión sobre la expansión y contracción de 5 ml de etanol con C02 a 35°C. 15 La Figura 5 muestra el efecto de presión sobre la expansión y contracción de 5 ml de DMSO con C02 a 35°C. La Figura 6 muestra la expansión relativa de 5 ml de etanol y 5 ml de DMSO con C02, a 35°C durante la 20 fase de contracción. La Figura 7 muestra la expansión relativa de 10 ml De etanol y 10 ml de DMSO con C02, a 35°C durante la fase de contracción. La Figura 8 muestra el volumen, nivel de 25 expansión y presión de 15 ml de DMSO repetidamente expandido y contraído don C02 a 35°C. La Figura 9 muestra el volumen, nivel de expansión y presión de 15 ml de etanol repetidamente expandido y contraído con C02 a 35°C. La Figura 10 es una fotografía de un lecho de afcfero inoxidable recubierto con acetaminofén mediante expansión y contracción repetidas de solución de fármaco en etanol.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La solubilidad de fluidos gaseosos en solventes orgánicos generalmente se incrementa con el incremento de presión. La disolución de fluidos gaseosos en solventes orgánicos es típicamente acompañada por un incremento en el volumen de la mezcla líquida. Aplicando estos principios, se ha descubierto que una fase líquida de solvente/fluido gaseoso puede ser repetidamente convertida de una mezcla que muestra actividad solvente en una mezcla que muestra actividad antisolvente, y viceversa. Incrementando la presión al bombear fluido hacia el recipiente tiene el efecto de expandir el solvente. De manera contraria, al reducir la presión mediante la purga de la fase gaseosa, la cual está compuesta principalmente de fluido gaseoso, fuera del recipiente tiene el efecto de contraer el solvente. Preferentemente, cuando se opera a condiciones de presión donde el solvente se expandiría a niveles 5 muy altos, la modulación de presión de la fase líquida de solvente/fluido gaseoso en la presente invención es efectuada para asegurar que la fase líquida no llene el volumen del recipiente completamente, manteniendo la mezcla líquida en contacto con una fase gaseosa a todo 10 lo largo del procesamiento. Cuando se utiliza COz como el fluido gaseoso, se ha notado que incluso a presiones donde el C02 es completamente soluble en el solvente orgánico, el volumen puede ser controlado al modular la presión dentro de un intervalo pequeño, para permitir 15 que la cristalización del soluto tenga lugar por cualquier periodo de tiempo deseado. Con el fin de que tenga lugar la operación eficiente de la presente invención, el material soluto a ser extraído, cristalizado, depositado, etc. debe 20 tener una más baja solubilidad en el fluido gaseoso que en el solvente, y preferentemente debería mostrar solubilidad considerable en el solvente empleado en el proceso. Preferentemente, la reducción de presión se logra al purgar la fase gaseosa sobre la fase líquida 25 fuera del recipiente, de modo tal que poco solvente se ^. y - 18 pierde debido a que la solubilidad en solvente en la fase gaseosa es relativamente baja. Generalmente, la presión es reducida a un nivel tal que una cantidad sustancial de fluido gaseoso es expulsada de la fase líquida, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% del fluido líquido es expulsada, preferentemente al menos 1 I s aproximadamente 80%, más preferentemente al menos 99%. El retiro de la fase gaseosa, que contiene poco solvente, provoca que la presión del recipiente y la 10 concentración de fluido gaseoso en la fase líquida, disminuya, y la fase líquida se contraiga. La fase líquida puede ser repetidamente contraída a un nivel cercano a su volumen original, antes de mezclar con el fluido gaseoso. 15 Los fluidos gaseosos preferidos que pueden ser empleados en la presente invención incluyen óxido nitroso, trifluorometano, etano, etileno, propano, hexafluoruro de azufre, propileno, butano, isobutano, pentano, y mezclas de los mismos. Como sería 20 reconocido por alguien de experiencia ordinaria en la técnica, sin embargo, pueden ser utilizados cualesquiera otros fluidos gaseosos de solubilidad relativamente alta en el solvente orgánico empleado. Un fluido gaseoso particularmente preferido debido a su 25 baja toxicidad y reactividad es el C02.

Los solventa utilizables en la presente invención incluyen tanto solventes orgánicos como inorgánicos. Son empleados preferentemente los solventes orgánicos. Los solventes orgánicos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, etanol, metanol, acetona, propanol, isopropanol, d clorometano, acetato de metilo, sulfóxido de dimetilo (DMSO), hexano, y mezclas de los mismos. El agua puede también estar 10 presente en la mezcla de solvente/gas, si el fluido gaseoso es soluble en la mezcla de agua/solvente. Por ejemplo, el agua puede estar presente en etanol cuando se utiliza C02 como el fluido gaseoso, ya que la solubilidad del C02 en la mezcla de etanol/agua al 60% 15 puede ser tan alta como de 50%. Una aplicación de la presente invención es en procesos que involucran reacción o reacciones químicas. En este caso, la composición de cualquier mezcla de reacción empleada en el proceso actualmente descrito 20 dependerá, por supuesto, del soluto específico, del solvente, reactivos (o productos/intermediarios) involucrados . Como podría comprenderse por alguien de experiencia ordinaria en la técnica, el proceso 25 actualmente descrito podría correr a diferentes i í** 4} t i *f»?-W > - temperaturas y presiones óptimas, dependiendo de la especie química involucrada y de la naturaleza del proceso que se está realizando. Para el C02, en la mayor parte de los solventes orgánicos, es preferido un intervalo de temperatura de 0-50°C y un intervalo de * * pi.i-.sion de 20-100 bar. Se ha descubierto que un número de solventes orgánicos pueden ser repetidamente expandidos varias veces (hasta 30 veces) de su volumen original a presión atmosférica, y contraídos a su volumen original antes * de mezclarse con el fluido gaseoso. La velocidad de expansión y el nivel de expansión son controlados mediante la velocidad de presurización con el fluido gaseoso y la modulación de la presión del estado expandido, respectivamente. El soluto cristalizado puede ser retenido en un filtro, en una canasta o en algún otro dispositivo de atrapamiento. Normalmente no se necesita que los ciclones atrapen partículas formadas, debido a que las partículas son cristalizadas dentro de una mezcla líquida. Puede ser utilizado antisolvente para secar cualquier material cristalino aislado, si se necesita. La fase líquida de solvente/fluido gaseoso es preferentemente contraída nuevamente a un nivel donde la solubilidad del soluto es sustancialmente mayor que á;*lJ i Wß^rStSíf en el líquido expandido. El líquido contraído debe contener sustancialmente menos antisolvente que el _„ liquidó * expandido. La contracción del solvente puede ser lograda mediante la purga de la fase gaseosa por arriba de la fase líquida fuera del recipiente de ? cristalización. La expansión y contracción del solvente puede también ser posiblemente efectuada virtualmente sin pérdida de fluido o solvente gaseoso a través del uso de un pistón de movimiento, dentro del 10 recipiente de procesamiento que podría comprimir la fase gaseosa en el líquido durante la fase de expansión y reducir la presión y el contenido de fluido gaseoso en la fase líquida durante la fase de contracción. Típicamente, el gas efluente debe contener 15 cantidades relativamente pequeñas de solvente y debe ser sustancialmente libre de soluto, especialmente cuando se opera a bajas presiones y temperaturas (por ejemplo la concentración de etanol en un efluente proveniente de una atmósfera de C02/etanol debe ser 20 menor de 3% a 35°C y presiones de aproximadamente 70 bar - concentraciones más bajas de los solventes menos volátiles, tal como DMSO, podrían esperarse) . En una modalidad preferida, la expansión es conducida hasta que virtualmente todo el material dísuelto es 25 recristalizado y se realiza la contracción hasta un punto tal como el nivel de soluto/solvente original en el recipiente de cristalización antes de la expansión. El procedimiento de expansión-contracción es preferentemente repetido hasta que la mayoría de todo el soluto es utilizado y recuperado en el sistema de retención utilizado. Preferentemente más de 3, más preferentemente más de 5, y aún más preferente más de 10 repeticiones del procedimiento de expansión- contracción podrían ser emprendidas. El solvente orgánico efluente puede ser recuperado con alta eficiencia en una trampa fría y luego reciclado en el proceso. Y puede ser reciclado separadamente, o conjuntamente con, el gas efluente. El nivel de expansión se incrementa con un incremento en la presión y una reducción en la temperatura a cualquier presión dada. Se ha encontrado que para el C02 a presiones hasta de 60 bar y temperaturas en o por arriba de 35°C, la expansión es relativamente modesta (generalmente menor de 300%), y el volumen permanece relativamente constante en cualquier presión dada sin necesidad de modulación de presión. Por arriba de esta presión, por ejemplo entre 60 y 90 bar, puede dar como resultado un incremento pequeño en la presión en un incremento agudo en el volumen del líquido, indicando que grandes cantidades $* i *•*£ 23 de fluidos gaseosos están siendo igolubilizados en el líquido . Un intervalo de operación preferido para el C02 a 35°C en el estado no expandido para la mayor parte de los solventes orgánicos está entre aproximadamente 0 hasta aproximadamente 60 bar, al tiempo que en el estado expandido es de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 90 bar, más preferentemente desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 90 bar, 10 para efectuar sustancialmente la cristalización completa. Por supuesto, el intervalo de presiones donde la solución puede ser controlablemente expandida puede cambiar dependiendo de la temperatura y la naturaleza del solvente. En un cierto punto dentro de 15 este intervalo, las velocidades de expansión son más altas y el líquido podría alcanzar la capacidad del recipiente. Si el nivel del líquido alcanza la parte superior del recipiente, la reducción de presión dentro del recipiente podría necesitar el retiro del solvente, 20 del recipiente. Se encontró que la concordancia fina, simple o el cambio de presión dentro de un intervalo angosto a través de la purga y el bombeo de pequeñas cantidades de C02, es típicamente suficiente para mantener el nivel del líquido casi constante en 25 cualquier sitio por debajo de la parte superior del recipiente. Esto proporciona un medio para permitir que la cristalización tenga lugar por Cualquier periodo de tiempo deseado. Debido al cambio definido en la solubilidad de C02 en muchos solventen dentro de este intervalo de presión, la concordancia fina dentro de ± 1 -,|>&r, es frecuentemente suficiente para mantener un h i í fflftSlumen constante. La operación dentro de un intervalo más amplio de presiones también es posible; por ejemplo, presiones de expansión entre 60 hasta 100 bar son posibles si son aceptables fluctuaciones relativamente más grandes en el nivel de líquido. Los niveles de concentración y expansión del fluido gaseoso pueden ser controlados en un amplio intervalo. Pueden ser obtenidos niveles de expansión hasta de 35 veces del volumen original del solvente orgánico antes de la expansión, dando como resultado un líquido expandido que contiene escasamente 3% de solvente y 97% de fluido gaseoso. Es posible la contracción nuevamente a casi el volumen del solvente original antes de mezclar con C02, donde el solvente puede ser casi libre de fluido gaseoso. Los solventes de este modo pueden ser continuamente convertidos de casi libres de C02 a casi libres de solvente orgánico, por ejemplo de solventes en antisolventes. El proceso descrito puede también ser empleado para producir material cristalino con tamaño y morfología controlados. La habilidad para incrementar rápidamente la supersaturación puede ser utilizada para -•§>" producir micropartículas y nanopartículas más pequeñas 5 de una sustancia medicinal, partículas que pueden mejorar la biodisponibilidad de los fármacos de baja solubilidad que pueden ser útiles como polvos farmacológico adecuados para la inhalación. El proceso descrito puede además ayudar en el procesamiento de 10 fármacos difíciles de triturar, tales como proteínas. Un proceso de recristalización gradual puede ser empleado, en donde ya sean varios recipientes de expansión en serie, o un recipiente de expansión que incorpora varias regiones separadas por medios de 15 filtro, son utilizados para fraccionar el material cristalino de acuerdo al tamaño o a otra propiedad cristalina. En este caso, durante la expansión, los primeros cristales pueden empezar a aparecer cuando- el nivel de líquido en el recipiente de expansión es 20 relativamente bajo (en esta región, conforme la concentración del fármaco es relativamente más alta, la nucleación así como las velocidades de desarrollo pueden ser mayores). Conforme la solución se expande adicionalmente, la concentración del fluido gaseoso en 25 la solución se incrementa, pero la concentración del soluto disminuye. Esto puede conducir a cambios en la nucleación y las velocidades de desarrollo, lo cual puede tener un efecto sobre el tamaño del cristal, la morfología, el perfil de impureza y otras propiedades. El cambio dinámico en las condiciones de cristalización conforme la solución se expande, puede ser explotado en el fraccionamiento de cristales de acuerdo a una propiedad específica de interés. Además de la cristalización, el proceso descrito proporciona un método de extracción eficiente que permite que el material sea extraído de una composición con cantidades mínimas de solvente. El proceso encuentra utilidad particular en la extracción de sustancias de peso molecular alto o más polares, incluyendo productos naturales provenientes de fuentes animales y vegetales. En el proceso de extracción, el material a ser extraído es preferentemente colocado cerca, o dentro de, el solvente orgánico. Después de la extracción, el solvente es expandido para precipitar o cristalizar el material. El material cristalizado es atrapado en un material de filtro en una canasta o por medio de cualquier otro medio de atrapamiento. La trampa es preferentemente localizada lejos del material a ser extraído. La mezcla solvente es luego contraída por debajo del nivel del material sustrato para -r #»-* proporcionar solventé*j|¡j|eeáco para la extracción. La operación es repetida hasta que la composición está agotada de la mayor parte de su material extraíble, por ejemplo hasta que1* Ís composición está sustancialmente 5 libre de dicho material. En este contexto, "sustancialmente libre" significa que la composición contiene menos de aproximadamente 50% del material, preferentemente menos de apro-s?nadamente 10%, más preferentemente menos de aproximadamente 1%. Tal 10 proceso de extracción puede ser ventajosamente utilizado, por ejemplo para purificar sustancias medicinales. Si la impureza o el fármaco es soluble en el solvente orgánico y C02, éste puede ser mantenido en solución mientras el fármaco o la impureza 15 respectivamente es recristalizado a su forma más pura. Las ventajas del presente proceso descrito en la extracción sobre procesos de extracción convencionales que involucran el uso de solventes orgánicos o una mezcla de un solvente orgánico y un 20 fluido gaseoso, pueden incluir: (1) consumo mínimo del solvente orgánico y gas, y relativamente bajas temperaturas y presiones de operación que mejoran el ambiente amigable del proceso y reducen los costos de operación y de capital; (2) la energía del solvente y 25 la selectividad pueden fácilmente ser ajustadas mediante el control de la cantidad de gas en el solvente contraído; (3) las presiones típicas empleadas en el proceso son más bajas qu© en la extracción de fluido supercrítico convencional con modificadores; (4) 5 el solvente puede ser reutilizado para la extracción; (5) poco o ningún extracto es típicamente perdido (el efluente no contiene vírtualmente soluto debido a que la operación puede tener lugar a temperaturas y presiones relativamente bajas - la pérdida de soluto 10 puede tener lugar en la extracción de fluido supercrítico debido a que el soluto es solubilizado en el C02/modificador supercrítico y el extracto necesita ser atrapado después de la expansión a presiones más bajas) . 15 El proceso descrito puede también ser útil para recubrir sustratos, tales como tabletas, polvos, material metálico, material plástico, alimentos, u otro material. En esta modalidad, el sustrato es puesto en contacto con la solución expandida que contiene el 20 material de recubrimiento. Siendo insoluble en el fluido gaseoso elegido, el material de recubrimiento precipita o cristaliza después de estar en contacto con la superficie del sustrato. El procedimiento de expansión-contracción es repetido hasta que la cantidad 25 deseada de recubrimiento es depositada en el sustrato.

Opcionalmente, el recubrimiento puede ser secado con el gas utilizado entre los pasos de expansión y contracción. Las tabletas y polvos pueden ser mantenidos fluidizados con el gas durante el secado, 5 previniendo que las tabletas y partículas se agreguen. Otros usos para el proceso actualmente descrito incluyen impregnación de sustratos porosos y limpieza. En la impregnación, el material se acumula en los poros de una matriz y el proceso de expansión- 10 contracción es repetido hasta que la matriz es adecuadamente impregnada con el material. Lo que pudiera ser considerada impregnación adecuada, dependerá, por supuesto, del objetivo e intento de la impregnación, del tipo de matriz y el material a ser 15 impregnado. Alguien de experiencia en la técnica podría fácilmente determinar lo que es adecuado dependiendo del contexto. En general, sin embargo, una impregnación adecuada podría ser de aproximadamente 50%. La impregnación proporciona un medio para 0 incorporar partículas pequeñas de fármacos de ba a solubilidad en portadores porosos. La limpieza, por otro lado involucra el retiro de cantidades pequeñas de contaminantes de las superficies externas, superficies internas o intersticios. 5 La presente invención proporciona un proceso mediante el cual el material contaminado es retirado de un producto deseado. El material contaminado puede ser encontrado en polvos de sustancia medicinal, cápsulas, frascos de vidrio, ropas, componentes electrónicos, o incluáo tambores de desecho peligroso. El material contaminado puede ser mantenido agitado con un propulsor u otro medio de mezcla. Con el fin de que tengan lugar tales procesos de limpieza, los contaminantes que se desea retirar son preferentemente solubles en el solvente expandido. El proceso se entiende que extrae los contaminantes (que están en baja concentración) utilizando el solvente expandido. Los contaminantes son luego retirados junto con el solvente durante la fase de contracción. La contracción sirve para eliminar la fase líquida del material contaminado, dejando el material contaminado en contacto con una fase gaseosa, esencialmente anhidra. Al menos es necesario un ciclo de expansión- contracción, pero los ciclos de expansión-contracción pueden ser repetidos hasta que el contaminante es adecuadamente eliminado del material contaminado. Lo que podría ser considerado adecuado retirar, dependerá, por supuesto del material y su uso, y del tipo de contaminación. Alguien de experiencia en la técnica podría determinar fácilmente lo que es adecuado, •»<-#•• -5? 31 dependiendo del contexto. Generalmente, sin embargo, una eliminación adecuada podría significar eliminar al menos aproximadamente 90% de la contaminación, preferentemente al menos aproximadamente 95%, más 5 preferentemente al menos aproximadamente 99%, dependiendo del contexto. El solvente puede ser reutilizado porque la concentración de contaminante es generalmente baja. Recipientes tales como botellas, latas y tambores pueden ser limpiados al cargarlos en 10 el recipiente de expansión con su extremo abierto de cara al solvente de expansión que está entrando. Los recipientes sellados o herméticamente sellados pueden ser limpiados al perforar los mismos sitios para permitir que el solvente penetre libremente y salga de 15 los recipientes. Este proceso es especialmente atractivo para la limpieza difícil, para alcanzar regiones de un material tal como poros e intersticios. En el caso de ropa, el proceso ofrece la ventaja del uso de cantidades pequeñas de solvente para 20 limpiar grandes cantidades de ropa. El solvente puede luego ser reciclado para tratar otros lotes de ropa (mientras que se minimiza el contacto humano) . Con el fin de reducir las pérdidas de solvente y antisolvente, después de la limpieza, puede ser suficiente una 25 contracción ligera hasta por debajo del nivel inferior del material de ropa. El material de ropa es preferentemente alojado en un recipiente o aparato que está separado del alojamiento del recipiente del solvente. La limpieza puede ser repetida tan recuentemente como se desee, antes del secado final y qufe se emprenda la reducción de la presión en el recipiente de expansión. La expansión y contracción repetidas del solvente permiten la renovación de la interfaz entre la solución y el material sucio o contaminado, lo cual da como resultado velocidades de transferencia de masa más grandes. Los surfactantes pueden también ser utilizados para aumentar la velocidad de extracción. La presente invención puede también encontrar aplicación en sistemas de reacción química. Ésta es especialmente útil para reacciones donde los reactivos son solubles en la mezcla de solvente/fluido gaseoso pero el producto o productos de una reacción entre los reactivos no lo son. Es preferible, pero no obligatorio, utilizar un fluido gaseoso que es no reactivo con los reactivos y productos de reacción. Este procedimiento puede también ser utilizado para minimizar la formación de productos laterales. En este' procedimiento, el solvente es empleado para solubilizar los reactivos. En sistemas de reacción homogéneos, la solución es luego expandida para precipitar el producto en un filtro, canasta o recipiente separado. En al caso de reacciones catalíticas, la mezcla de reacción es puesta en contacto con un lecho catalítico, la reacción iniciada y la mezcla del producto expandida rfara precipitar el producto hacia un dispositivo de retención. La mezcla de solvente es luego contraída nuevamente para solubilizar reactivos y/o ponerse en contacto con el lecho catalizador, y la operación es repetida hasta la terminación. La invención puede también ser utilizada para mejorar las velocidades de reacciones catalíticas tales como alquilasión. En este caso, la reacción es conducida en el medio de solvente expandido/fluido gaseoso. La modulación de presión es luego utilizada para expandir y contraer la mezcla de fluido. La contracción provoca que los productos de reacción o subproductos indeseables o catalizador, se conviertan en coque o ensucien el material en los poros del catalizador, para salir del catalizador. La expansión provoca que el reactivo o reactivos penetren los sitios catalíticos activos en los poros del catalizador, mediante lo cual se incrementan las velocidades de reacción. Como se ilustra en la Figura 1, puede ser utilizado un recipiente simple para conducir el proceso i * de extracción y cristalización, etc. En este caso, una solución, o preferentemente una suspensión del sustrato soluto y la solución orgánica está presente en la cámara de disolución del soluto. Éstos son preferentemente mezclados con un propulsor o alguna otra forma de mezcla para incrementar la velocidad de 3f disolución del soluto. La solución es expandida utilizando un fluido gaseoso, preferentemente C02. La solución se expande a través del medio de filtro hacia 10 la sección de expansión/cristalización del recipiente, por ejemplo, la cámara de expansión/cristalización. Por arriba de un cierto nivel, la cristalización sustancial comienza a tener lugar dentro de la sección de disolución así como dentro de la sección de 15 cristalización del recipiente. El material soluto recristalizado es retenido en el filtro. La contracción es luego efectuada mediante la apertura de la válvula de despresurización hasta que la fases solventes a través del filtro regresan hacia la cámara 20 de disolución del soluto. Al final de los pasos de expansión-contracción, el solvente residual puede ser drenado fuera del recipiente y puede ser utilizado fluido gaseoso para secar el material recristalizado. El principio de la expansión del solvente 25 dentro de la sección de disolución de soluto del a 1 , , i i i I , , ,, recipiente, así como la velocidad de expansión, el ido al cual se expande el solvente y el tamaño de la sección de cristalización, deben ser optimizados para cerciorarse de que tenga lugar la cristalización abrumadoramente dentro de la sección de cristalización. Si el soluto se disuelve dentro del fluido contraído hasta casi su límite de solubilidad, el líquido preferentemente debe ser contraído nuevamente a un nivel tal que la cámara donde tiene lugar la disolución del soluto, es sustancialmente llenada con el líquido. Esto prevendrá que tenga lugar la cristalización a un gran grado dentro de la cámara de disolución durante la fase de expansión del proceso. Si el soluto es disuelto en el solvente contraído por debajo de su saturación, entonces puede ser posible que una cantidad sustancial de expansión antes de que la cristalización tenga lugar. Debido a la baja viscosidad de las mezclas del solvente y fluido gaseoso, puede ser lograda una alta velocidad de expansión de solvente a través del medio de filtro. Esto podría dar como resultado que la cristalización tenga lugar la mayor parte en la sección de cristalización del recipiente de procesamiento. El fluido gaseoso y/o gas inerte pueden también ser rápidamente alimentados a través de la parte superior del recipiente, hasta una presión deseada, antes de iniciar el paso de expansión. Esto provocaría que la expansión iniciara a una presión relativamente alta, y la solución se expandiría rápidamente en la sección de cristalización del recipiente. Alternativamente, cuando sea posible, la presión al final de la etapa de contracción preferentemente sería cercana a aquella a la cual tiene lugar una elevación excesiva en el líquido con pequeños incrementos en la presión. Esto permitirá rápida expansión en la sección de cristalización y provocará una fracción grande del material soluto a cristalizar en la sección de cristalización. La velocidad de contracción sería baja lo suficiente para evitar la entrada de gotas de líquido en la fase gaseosa que podría provocar pérdida de solvente y posible redisolución del material recrístalizado . El medio de filtro preferentemente permitiría flujo rápido del líquido proveniente de la sección de cristalización hacia la sección de disolución. Con el fin de evitar la acumulación progresiva de material líquido en la parte superior del filtro, debido a la tensión superficial, el paso de contracción debe ser disminuido en velocidad cuando el nivel de líquido alcanza el medio de filtro. El fluido gaseoso dirigido a la superficie del filtro puede también ser utilizado para evaporar cualquier solvente residual o para forzar al líquido a través del filtro. El exceso de material soluto en el recipiente de disolución puede estar presente ya sea como material particulado sólido en contacto directo con el solvente o como material sólido en bolsas porosas o microporosas. Alternativamente, material soluto suficiente hasta casi saturar el solvente contraído, puede ser alimentado en la sección de disolución después de cada fase de expansión-contracción. Pueden ser consideradas una variedad de diferentes configuraciones. Por ejemplo, como se ilustra en la Figura 2, la sección de disolución de soluto puede estar en un recipiente separado por sí mismo. Después de la expansión, el recipiente de cristalización puede ser aislado del recipiente de disolución de soluto, utilizando la válvula de aislamiento. La presión del recipiente de disolución de soluto puede entonces ser despresurizada mediante la abertura de la válvula de despresurización . El siguiente ciclo puede iniciar mediante la expansión de la solución en el recipiente de disolución de soluto. Alternativamente, la válvula de aislamiento puede ser abierta para permitir que la mezcla de solvente/fluido gaseoso en el recipiente de cristalización fluya nuevamente hacia el recipiente de disolución de soluto seguida por expansión del recipiente de disolución de soluto hacia el recipiente de cristalización. Este proceso alternativo tiene la ventaja de que el material 5 soluto recristalizado está siempre en contacto con una solución de contenido de fluido altamente gaseosa en la cual éste no es soluble. Puede ser utilizado antisolvente para secar las partículas recristalizadas al final de un paso de contracción, especialmente 10 partículas sobre la superficie del filtro donde, debido a la tensión superficial, el líquido puede acumularse y redisolver potencialmente las partículas recristalizadas. Puede ser utilizado antisolvente o gas inerte para ayudar en la filtración de líquido 15 mediante presión del líquido de contracción a través del filtro de recolección de partículas y el filtro, para las partículas sin disolver. Pueden ser empleadas otras prácticas alternativas, incluyendo el uso de una bomba para 20 reciclar el líquido expandido hacía el recipiente de disolución, mientras las partículas recristalizadas son atrapadas en un filtro dentro de " la cámara de filtro (Figura 3) . En este caso, el material soluto es ya sea mantenido en recipientes porosos o periódicamente 25 cargado hacia el recipiente de disolución-expansión- cristalización después de cada ciclo de expansión- contracción. En primer lugar, la expansión se efectúa al alimentar antisolvente hacia el recipiente de disolución-expansión-cristalización. Las partículas recristalizadas son dirigidas hacia la cámara de filtro ra^cliante el reciclamiento de líquido expandido a través del sistema, utilizando una bomba. El reciclamiento es continuado hasta que la mayor parte de las partículas recristalizadas son recolectadas en la cámara de filtro. La cámara de filtro es posteriormente aislada al cerrar las válvulas directamente corriente arriba y corriente debajo de la cámara de filtro, el líquido en el recipiente de disolución y cristalización es contraído y más soluto se permite que se disuelva en el líquido contraído. El proceso es luego repetido hasta que todo el material soluto ha sido recristalí zado . Los recipientes pueden ser colocados en su posición horizontal, inclinada o en otra posición. Se prefiere que el material cristalizado sea recolectado en una región separada de aquella del solvente en su estado contraído. También se prefiere que el antisolvente sea alimentado hacia, o puesto en contacto con, el solvente. Si el material sólido no está directamente en contacto con el solvente, el solvente puede ser expandido hasta que éste se pone en contacto con el material sólido ya sea en el mismo recipiente o en un recipiente separado, de modo tal que la solubilización del soluto puede tener lugar.

EJEMPLO 1: Habilidad Para Controlar El Nivel De Solvente En Procedimiento De Expansión-Contracción De Solvente La presente invención fue observada para permitir el control del volumen del solvente en una celda de inspección medíante el incremento o reducción de presión a través del ingreso o egreso de C02. A cualquier temperatura, se encontró que el nivel del solvente es capaz de ser mantenido en cualquier sitio por debajo de la parte superior del recipiente o dentro de un intervalo deseado utilizando cambios pequeños en la presión. Esto se logró incluso cuando se operó a condiciones donde la expansión se incrementa claramente con el incremento de presión. Además, se observó que los solventes pueden ser expandidos y contraídos una multitud de veces antes de que incurra un agotamiento mayor en el solvente. Las pérdidas de solvente dentro de cualquier ciclo de expansión-contracción simple se observaron que son relativamente pequeñas, y podrían ser minimizadas mediante el uso de solventes de menor ^ ¿ H * - 41 volatilidad tales como DMSO o con la operación a bajas temperaturas. Además, la pérdida de solvente a través de la fase de vapor puede ser reciclada, mediante lo cual se permiten un gran número de ciclos de expansión- 5 contracción.

EJEMPLO 2: Técnica De Expansión-Contracción De Solvente Los experimentos de expansión y contracción de 10 solvente fueron conducidos utilizando una celda de inspección de alta presión de 80 ml, equipada con una ventana color zafiro a lo largo de su longitud. Una válvula de entrada se utilizó para aislar la celda de observación de la sección de alimentación de C02 y/o 15 para dejar el C02 en la celda de observación. Una válvula de salida se utilizó para contener la fase de vapor dentro de la celda de observación o para dejarla salir de la celda de observación. El volumen asociado con cualquier sitio dentro 20 de la celda de observación se observó sobre una banda cerrada en un lado externo de la celda de observación. El etanol o DMSO se vació primero en el recipiente. Posteriormente el recipiente se colocó en un horno. Después del equilibrio térmico, algo de C02 se dejó 25 fluir a través del fondo del recipiente y a través del solvente. La válvula de salida se mantuvo en su posición de apagado. Entonces se observó el volumen del líquido. Después que pareció que el nivel se había estabilizado, se dejó más C02 en la celda de observación para determinar el nuevo nivel a la nueva presión. El nivel del líquido pareció estabilizarse en unos pocos minutos. Las figuras 4 y 5 ilustran los cambios en los volúmenes de 5 ml de etanol y DMSO (respectivamente) con presión a 35°C - se muestran la expansión del solvente (curvas inferiores) durante el desarrollo de presión así como la contracción del solvente durante la reducción de presión (curvas superiores). La expansión relativa se define como la diferencia entre el volumen expandido y el volumen inicial dividido por el volumen inicial 100 veces. Se necesitan tiempos más prolongados para permitir que el líquido se estabilice durante la fase de expansión, especialmente cuando se utiliza DMSO. El DMSO es relativamente más viscoso (2.0 cp) que los solventes más orgánicos y las velocidades de transferencia de masa del C02 en el solvente son por lo tanto más bajas. Los niveles de expansión en equilibrio pueden ser obtenidos al dejar más tiempo para que tenga lugar el equilibrio o mediante flujo ; i . í 1... . J._£v 'ttt?S-.- 43 continuamente de C02 a través del solvente a presión constante hasta que no hubo cambio en el solvente. Lo último pudo conducir algunas pérdidas de solvente a la fase de vapor. La mezcla de líquido puede ser utilizada para mejorar las velocidades de transferencia <fi.*j ¡m sa de C02 en la fase líquida. En ausencia de mezcla, el nivel de expansión de equilibrio puede ser alcanzado más rápidamente al iniciar desde un estado expandido y reduciendo gradualmente la presión. 10 Se observaron más altos volúmenes durante la fase de contracción debido a que el líquido empieza como un estado supersaturado y procede hacia un estado saturado conforme la presión se reduce. El volumen, a cualquier presión por lo tanto podría no caer por 15 debajo del nivel de equilibrio. Un volumen estable es alcanzado cuando no se observan burbujas de C02 que salgan de la interfaz de líquido-vapor. Las curvas de contracción pueden de este modo ser consideradas cercanas a las curvas de equilibrio. Las Figuras 6 y 7 20 combinan las curvas de contracción de etanol y DMSO para los casos donde se utilizaron 5 ml y 10 ml de solvente (respectivamente) . Como se esperaba, estas curvas son similares (el C02 mostró solubilidad similar en cada solvente orgánico) . 25 La figura 8 muestra el cambio en volumen, expansión volumétrica y presión a todo lo largo de 10 ciclos de expansión-contracción de DMSO. El incremento en volumen y la expansión tiene lugar durante la etapa de incremento de presión. La disminución en volumen y la contracción tiene lugar el paso de reducción de resió . La figura 8 muestra que DMSO puede ser repetidamente expandido hasta volúmenes relativamente altos y contraído nuevamente a casi su volumen original de 15 ml, utilizando C02 a 35°C. El volumen de DMSO después de la contracción (los símbolos de diamante de nivel más bajo) es casi constante a todo lo largo de los 10 ciclos de expansión-contracción. El DMSO puede de este modo ser repetidamente cambiado de solvente a antisolvente con poca pérdida en el solvente, demostrando la utilidad de esta invención en el reciclamiento de solvente y en la reducción del consumo de solvente. La duración de una etapa o ciclo puede ser casi constante o bien, variable. La presencia de un soluto en el solvente generalmente podría tener poco efecto sobre el perfil de expansión-contracción y podría no esperarse que mejore significativamente la pérdida de solvente. La figura 9 muestra que el etanol puede ser repetidamente expandido hasta volúmenes relativamente altos y contraído nuevamente a casi su volumen original 1 üß Í6 ml utilizando C02 é. 35°C. Alguna pérdida de S eanol es, sin embargo, observable después de unos pocos ciclos de expansión-contracción, como se indica ^"s******^ por la disminución de volumen del líquido contraído 5 (símbolos de diamante pequeños). Por supuesto, el dtjaaol es más volátil que el DMSO, y la pérdida de etanol de la purga de la fase de vapor podría por lo tanto ser más apreciable. Después de 10 ciclos de expansión-contracción, aproximadamente 2/3 de la 10 cantidad original de etanol todavía permanece en la celda de observación, indicando que incluso los solventes volátiles pueden ser eficientemente reciclados. La pérdida de solvente puede ser reducida ya sea mediante la disminución de la temperatura, 15 reduciendo el nivel al cual el líquido se expande o incrementando el nivel al cual el líquido se contrae. Nótese que en el caso de etanol, una segunda fase líquida más ligera de volumen relativamente pequeño ( = 4 ml ) se observó en la fase líquida expandida. 20 EJEMPLO 3: Extracción Mediante Expansión-Contracción de Solvente Fue probada la habilidad de los solventes 25 expandidos para limpiar o extraer sustancias líquidas y sólidas. Una sustancia farmacológica sólida en papel filtro "poroso o un lubricante líquido absorbido en un papel filtro fueron cargados en un tubo de vidrio (de 5.33 mm de diámetro interno y 19.05 cm de longitud) a través de su extremo abierto. Luego se insertó un papel poroso en el tubo, para asegurar que el papel permaneciera en su lugar. Posteriormente se vaciaron cinco (5) o diez (10) ml de etanol en una celda de observación de alta presión. El tubo fue luego insertado en la parte superior, hacia abajo, en la celda de observación. El nivel del papel se mantuvo más alto que aquel del etanol. La celda de observación fue luego insertada en un horno. Después del equilibrio térmico, el C02 se dejó en la celda de observación. La mezcla de etanol/C02 se dejó expandir hasta el sitio del lubricante o fármaco y luego se contrajo nuevamente mediante la reducción de presión por abajo del nivel del papel. El procedimiento se repitió varias veces. Los resultados de la extracción del lubricante y un desarrollo de candidato fármaco (X) se muestran en la Tabla 1 siguiente: Al Tabla 1 I "«, Los resultados de la Tabla 1 demuestran que el 5 proceso de expansión-contracción de solvente puede ser utilizado para extraer material y dejar material residual, sin extraer, lejos del extraído. Muestra además que el etanol, el cual es un solvente relativamente volátil, puede ser expandido y contraído 10 un gran número de veces. En la corrida con fármaco (X) a 35°C, aproximadamente 8 ml de solvente se dejaron al final del experimento. En la corrida que involucraba aceite de LPM y únicamente 5 ml de etanol, al final de la última etapa de expansión, el solvente pareció 15 haberse disuelto casi completamente en la fase gaseosa/supercrítica .

EJEMPLO 4: Extracción, Cristalización y Recubrimiento Mediante Expansión-Contracción de Solvente Se cargaron 2 gramos de acetaminofén y 5 ml de etanol en un recipiente de acero inoxidable de 10 ml . Lana de vidrio y tela metálica fueron utilizadas como medios de filtro y para contener el fármaco en el recipiente. Esferas de acero inoxidable pequeñas, de 2 mm fueron luego vaciadas a la mitad del fondo de la celda de observación. Un extremo del recipiente fue luego colocado a la válvula de entrada de la celda de observación. El C02 fue subsecuentemente dejado fluir a través del recipiente en la celda de observación. El solvente se expandió repetidamente con C02 y luego se contrajo de nuevo. Después de la expansión, la solución de etanol se volvió supersaturada con acetaminofén, provocando que se cristalizara sobre las esferas. La contracción fue provocada al retirar el C02 del solvente - el solvente contraído es más estable para disolver más acetaminofén. La expansión posterior provocó que la concentración de C02 en el solvente se incrementara y que el acetammofén se cristalizara. Se encontró que la expansión-contracción repetida tiene un efecto de depositar más y más acetaminofén sobre las esferas de 10 muestra una fotografía óptica de una esfera de acero inoxidable recubierta con acetaminofén. 5 EJEMPLO 5: Recristalización Mediante Expansión- C^ racción de Solvente ?!l Un volumen de 10 ml de etanol se vació en la celda de observación. Se cargó una masa de 220 mg de 10 acetaminofén en un tubo de vidrio. Se utilizó lana de polipropileno para contener el fármaco dentro de su espacio en el tubo y como un medio de filtración que protege contra el arrastre de cualquier partícula de fármaco en el solvente en expansión. El tubo fue luego 15 tapado con esferas de acero inoxidable de 2 mm y luego insertado en la celda de observación y en el solvente. Después de expansión y contracción repetidas, únicamente 8 mg del fármaco se dejaron en el tubo de vidrio. Casi todo el fármaco se recolectó en el tubo, 20 sobre las esferas de acero inoxidable o en la parte superior de la mitad de la celda de observación. Con el fin de evitar el aumento repentino de líquido proveniente de la interfaz de líquido-vapor, que tiende a redisolver el material recristalizado, la velocidad 25 de purga de la fase de vapor se limitó a 50 <•- ->,* aproximadamente 2 litros estándares por minuto de C02. Al menos media hora se dejó que el etanol disolviera el fármaco antes de la expansión. Mientras que la invención ha sido descrita con respecto a las modalidades y ejemplos preferidos, aquellos expertos en la técnica fácilmente apreciarán que pueden realizarse diversos cambios y/o modificaciones a la invención, sin apartarse del espíritu o alcance de la invención, como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (26)

1. que una ene to, de la ase car que la fase líquida de solvente/soluto/fluido gaseoso se expanda a través de un medio de retención que comprende un filtro que puede retener partículas de soluto insolubilizadas; (d) provocar que el fluido gaseoso sea disuelto hasta una concentración tal que la fase líquida de solvente/soluto/fluido gaseoso se expanda hasta que ésta pierde su afinidad para la solubílización del soluto y de los precipitados del soluto; (e) retener el soluto precipitado en un medio de retención que comprende un filtro, cuyo medio de retención es el mismo que el medio de retención utilizado en el paso (c) o es un medio de retención diferente; (f) reducir la presión en la fase líquida hasta un punto donde una cantidad sustancial del fluido gaseoso es expulsada para proporcionar una fase líquida resultante que tiene una afinidad para la solubilización del soluto; y (g) agregar opcionalmente más soluto a la fase líquida producida en el paso (f).
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fluido gaseoso es dióxido de carbono.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el soluto comprende una sustancia medicinal farmacéutica, una impureza o un producto intermediario en la síntesis de una sustancia medicinal farmacéutica.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además la repetición de los pasos (a) al (f) una o más veces, o la repetición de los pasos (a) al (g) una o más veces.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además la repetición de los pasos (a) al (f) al menos tres veces, o la repetición de los pasos (a) al (g) al menos tres veces.
6. 6. Un proceso para recristalización de un íegfMr* y 53 tí «t »# . material en solución disuelto en la solución, laft solución es alojada en un recinto que tiene una porción f I superior y una porción inferior y una porción longitudinal que conecta la porción superior y la porción inferior, que comprende 'los pasos de: (a) imbuir en la solución un fluido gaseoso que es 5*V sustancialirtente no reactivo con el material disuelto y otros componentes de la solución, para expandir el volumen de la solución a un nivel a lo largo de la 10 porción longitudinal del recinto, donde ocurre la cristalización del material disuelto, dicho punto está por debajo de la porción superior del recinto y por arriba de la porción inferior del recinto; (b) reducir la presión en la solución imbuida de fluido gaseoso del 15 paso (a) a un punto tal que el fluido gaseoso es expulsado de la solución imbuida de fluido gaseoso y el volumen de la solución imbuida de fluido gaseoso es contraído a un nivel a lo largo de la porción longitudinal del recinto por debajo del punto donde 20 ocurre la cristalización del material disuelto en el paso (a); (c) si está presente cualquier exceso de material en la porción inferior del recinto o está presente en suspensión en el recinto, se permite que el material en exceso, o una fracción del mismo, sea 25 disuelto en la solución contraída; (d) agregar opcionalmente más material a la solución contraída; y (e) repetir los pasos (a) al (c), o los pasos (a) al (d) , hasta que una porción sustancial del material se recristalice .
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el fluido gaseoso es dióxido de carbono.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el material comprende una sustancia medicinal farmacéutica, una impureza o un producto intermediario en la síntesis de una sustancia medicinal farmacéutica.
9. 9. Un método para extraer material de una composición, que comprende los pasos de: (a) poner en contacto al menos una porción del material con un solvente líquido que tiene una afinidad para la solubilización del material, mediante lo cual se forma una fase líquida de solvente/material; (b) disolver un fluido gaseoso en la fase líquida de solvente/material para formar una fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso, en donde el fluido gaseoso es disuelto hasta una concentración tal que la fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso pierde su afinidad para la solubilización del material y el material se precipít?&f (c) reducir la presión en la II fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso hasta un punto donde una cantidad sustancial del fluido gaseoso en la fase líquida es expulsada para proporcionar una fase líquida resultante que tiene una afinidad para la solubilización del material; y (d) repetir los pasos (a) al (c) hasta que la composición 10 está sustancialmente libre del material.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el fluido gaseoso es dióxido de carbono. 15
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el material comprende una sustancia medicinal farmacéutica, una impureza o un producto intermediario en la síntesis de una sustancia 20 medicinal farmacéutica.
12. 12. Un método para recubrir material sobre un sustrato, que comprende los pasos de: (a) disolver al menos una fracción del material en un solvente líquido 25 que tiene una afinidad por la solubilización del .» material, con lo cual se forma una fase líquida de solvente/material; (b) disolver un fluido gaseoso en la fase líquida de solvente/material para formar una fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso; (c) poner en contacto el sustrato con la fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso; (d) continuar disolviendo el fluido gaseoso en la fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso hasta una concentración tal que la fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso pierde su afinidad para la solubilización del material y el material precipita sobre el sustrato; reducir la presión en la fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso hasta un punto donde una cantidad sustancial del fluido gaseoso es expulsada para proporcionar una fase líquida resultante que tiene una afinidad para la solubilización del material; y (f) repetir los pasos (a) al (e) hasta que el sustrato está parcialmente o completamente cubierto con el material.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde el fluido gaseoso es dióxido de carbono.
14. 14 El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde el material comprende una sustancia medicinal farmacéutica, una impureza o un producto intermediario en la síntesis de una sustancia medicinal farmacéutica. 5 15. Un método para impregnar material en una matriz, que comprende los pasos de: (a) disolver el material en un solvente líquido que tiene una afinidad por la solubilización del material pero no de la 10 matriz, con lo cual se forma una fase líquida de solvente/material; (b) disolver un fluido gaseoso en la fase líquida de solvente/material para formar una fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso; (c) poner en contacto la matriz con la fase líquida de
15. 15 solvente/material/fluido gaseoso; (d) continuar disolviendo el fluido gaseoso en la fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso hasta que éste se disuelve a una concentración tal que la fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso pierde su afinidad 20 para la solubilización del material y el material sale de la fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso y se impregna en la matriz; (e) reducir la presión en la fase líquida de solvente/material/fluido gaseoso hasta un punto donde una cantidad sustancial del fluido 25 gaseoso es expulsada para proporcionar una fase líquida mszss resultante que tiene una afinidad para la solubilización del material; y (f) repetir los pasos (a) al (e) hasta que la matriz es adecuadamente impregnada con el material.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el fluido gaseoso es dióxido de carbono.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el material comprende una sustancia medicinal farmacéutica, una impureza o un producto intermediario en la síntesis de una sustancia medicinal farmacéutica.
18. 18. Un método para eliminar contaminantes de un artículo, que comprende los pasos de: (a) disolver un fluido gaseoso en un solvente líquido para formar una fase líquida expandida de solvente/fluido gaseoso; (b) poner en contacto la fase líquida de solvente/fluido gaseoso con los contaminantes; (c) disolver tales contaminantes en la fase líquida de solvente/fluido gaseoso para formar una fase líquida de solvente/fluido gaseoso/contaminante; (d) reducir la presión hasta un punto donde una cantidad sustancial de > *. 59 u 1 fluido gaseoso es expulsada de la fase líquida de solvente/fluido gaseoso/contaminante, de modo tal que la fase líquida se contrae a un nivel lejos del artículo, dejando el artículo en contacto con un fase 5 gaseosa; y (e) repetir los pasos (a) al (d) hasta que el contaminante es adecuadamente eliminado del artículo.
19. 19. El método de conformidad con la 10 reivindicación 18, en donde el fluido gaseoso es dióxido de carbono.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el artículo se selecciona 15 de superficies, recipientes o intersticios.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde las superficies, recipientes o intersticios comprenden ropa, polvos, 20 botellas, latas, tambores, material poroso, componentes electrónicos o componentes mecánicos.
22. 22. Un método para conducir reacciones químicas para producir productos de reacción, que 25 comprende los pasos de: (a) disolver uno o más ¡$ift--8ßa_&j- reactivos en un solvente líquido, mediante lo cual se forma una fase líquida de solvente/reactivo; (b) disolver un fluido gaseoso en la fase líquida de solvente/reactivo para formar una fase líquida de solvente/reactivo/fluido gaseoso, en donde el fluido gaseoso tiene una baja afinidad por el producto de reacción; (c) continuar disolviendo el fluido gaseoso en la fase líquida de solvente/reactivo/fluido gaseoso hasta una concentración tal que la fase líquida de solvente/reactivo/fluido gaseoso pierde su afinidad de solubilización por el producto de reacción pero no su afinidad de solubilización por los reactivos, y el producto de reacción precipita; (d) retener un producto de reacción precipitado en un medio de retención; y (e) reducir la presión en la fase líquida de solvente/reactivo/fluido gaseoso hasta un punto donde una cantidad sustancial del fluido gaseoso en la fase líquida es expulsada para proporcionar que una fase líquida resultante tenga una afinidad tanto para la solubilización de los reactivos como para el producto de reacción.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el fluido gaseoso es dióxido de carbono.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde los reactivos o el producto de reacción comprenden una sustancia medicinal farmacéutica, una impureza o un producto intermediario e'n la síntesis de una sustancia medicinal farmacéutica.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 22, que comprende además el paso de repetir los pasos (a) al (e), una o más veces.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 22, que comprende además el paso de repetir los pasos (a) al (e) al menos tres veces. fefts,?Si 62 RESUMEN Se describe un método para convertir repetidamente un solvente de un estado de solvente a un estado de antisolvente con relativamente pequeña pérdida de solvente El método es utilizado para permitir el procesamiento de grandes cantidades de material soluto con cantidades mínimas de solvente. ?IV