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MXPA02008349A - Composiciones farmaceuticas que contienen derivados de azetidina, nuevos derivados de azetidina y su preparacion. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que contienen derivados de azetidina, nuevos derivados de azetidina y su preparacion.

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Publication number
MXPA02008349A
MXPA02008349A MXPA02008349A MXPA02008349A MXPA02008349A MX PA02008349 A MXPA02008349 A MX PA02008349A MX PA02008349 A MXPA02008349 A MX PA02008349A MX PA02008349 A MXPA02008349 A MX PA02008349A MX PA02008349 A MXPA02008349 A MX PA02008349A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
radical
alk
alkyl
methyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
MXPA02008349A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Filoche
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
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Abstract

La presente invencion se refiere a las composiciones farmaceuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de la formula: (ver formula) en la cual R1 representa un radical -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R.5, -N(R4)-SO2R6 o una de sus sales aceptables farmaceuticamente, a los nuevos derivados de la formula (I), a sus sales farmaceuticamente aceptables y a su preparacion.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN DERIVADOS DE AZETIDINA, NUEVOS DERIVADOS DE AZETIDINA Y SU PREPARACIÓN Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un comouesto de la fórmula: * c r-a de sus sales farmacéuticamente aceptables, a nuevos derivados de ia fórmula (I) , a sus sales farmacéuticamente aceptables y a su preparación. El compuesto de la fórmula (I) para el cual R2 y R3 representa radicales fenilo, R: representa un radical -N (R S02R,.., R, representa un radical fenilo y Rc representa un radical metilo, se describe como intermediario de síntesis en la parenie WO99/01 51. Los otros compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son novedosos y por lo tanto Ref.141188 como tales forman parte de la invención. En la fórmula (I) : Ri representa un radical -N(R4)R;, -N (R, ) -CO-Rs, -N(R4) -SO¿RÍ, R2 y R , idénticos o diferentes, representan ya sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo e indenilo, estos aromáticos no están substituidos o están substituidos por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifiuorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, COOalq, -CONR-R&, -CO-NH-NR9R?G, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfipilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alq- RtR ; o un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, croir-snilo, 2, 3-dihidrobenzofurilc, 2, 3-dihidrobenzotienilo, furíic, imidazolilo, ísocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo -y tienilo, estos heteroaromáticoe pueden estar no substituidos o estar substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, COOalq, -CO-NH-NRaRio, -C0NR7RR, -alq-NRqRio, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo, R4 representa un radical -C (R (R12) -Het, -Het, - (CR-) (R- ) -Ar, Ar, cicloalquilo o norbornilo, Rf representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR-R&/ -alq-NR-Rfr, alcoxi, Ar, Het, -CHAr, -CH2Het o alquilo eventualmente substituido por uno o varios halógenos, R¿ representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CQNR7Rt, -alq-NR-R6, alcoxi, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo substituido eventualmente por 1 o varios halógenos, R- y R-, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R7 y e forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, R? y Rio/ idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo o bien R? y R-forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios de alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxiaiquilo, -alq-O-alq o -CO-NH, R-_: representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilc, -alq-COOalq, -alq-C0NR7R£, -alq-NRtRb, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CHrHet o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, R:2 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidrcxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CO RRs, -alq-NR-Rs, alcoxialquilo o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, o bien R:-, y R: forman junto con el átomo de carbono al cual los mismos están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Ar representa un radical fenilo, naftilo o indenilo, estos diferentes radicales están substituidos eventualmente por uno o varios halógenos, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOaiq, -CONR13Ri , -CO-NH-NR- ie, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -alq-NR15R?6, -NR15R1£, alquiltioalquilo, formilo, CF-,, OCF¿, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, SOrNH;, hidroxi, hidroxialquilo, -NHCOalq, NHCOOAlq o sobre 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetiieno, Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene 3 a 10 cadenas y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno eventualmente substituido por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, los heterociclos nitrogenados están eventualmente bajo su forma N-oxidada, Ri.i y R:_, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R;3 y Ri. forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, R:~ y ur idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R?S y Ríe forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventuaimente por uno o varios alquilos, alq representa un radical alquilo o alquileno.
En las definiciones precedentes y las que siguen, salvo mención en contrario, los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena recta o ramificada y contienen 1 a 6 átomos de carbono y los radicales cicloalquilo contienen 3 a 10 átomos de carbono. Entre los radicales alquilo se pueden citar los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo. Entre los radicales alcoxi se pueden citar los radicales metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi. Entre los radicales cicloalquilo, se pueden citar los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo. El término halógeno comprende cloro, flúor, bromo e yodo. Entre los heterociclos representados por Het, se pueden citar los heterociclos siguientes: bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazol, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazoi, piperidina, piperazina, triazol, furano, tetra iaroisosuínolina, tetrahidroquinolina, estos heterociclo= están substituidos eventualmente por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxc, hidroxi, OCF. o CF;, . Los compuestos de la fórmula (I) pueden presentarse bajo la forma de enantiómeros y de diastereoisómeros. Estos isómeros y sus mezclas forman igualmente parte de la invención. De manera preferente, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos para los cuales: R: representa un radical -N(R4)R=, -N (R.,) -SOiRe, R2 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifiuoro etilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONR-Rt, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, piri idilo, tiazolilo y tieniio, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR-R?, -alq-NR9R?C, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxiaiquilo, R; representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometiio, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -C0NR-R, hidroxialquiic o -alq-NR-Rt; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pírimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR7R&. -alq-NR-R?0, alquiisulfanilo, alqulsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquiio, R-¡ representa un radical -C(Rn) (R;?)-Het, -Het, -C(R- (R:i)-Ar, Ar o norbornilo, R= representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR-R£, -alq-NR7R&, alcoxi, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo, R£ representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR-Re, -alq-NR-RL, alcoxi, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo, R- y Re, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R- y Re forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Ro y R;. idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicioalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq o hidroxialquilo o bien R9 y Rit. forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios de alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, oxo, hidroxialquilo o -C0-NH2, Rxi representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -aiq-COOalq, -alq-C0NR7R&/ -alq-NR7R& alcoxialquiio, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, Rii representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONRiRe, -alq-NR-Rg, alcoxialquilo o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, o bier. R-_: y R— forman junto con el átomo de carbono al cual ios mismos están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Ar representa un radical fenilo o naftilo, estos diferentes radicales están substituidos eventualmente por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR13R14/ alquilsulfonilo, -alq-NR15R_6. -NR5R?C, CF3, OCF3, S02NH2, 'hidroxi, hidroxialquilo o sobre 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno, Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene 3 a 10 cadenas y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno eventualmente substituido por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, oxo, hidroxi, los heterociclos nitrogenados están eventualmente bajo su forma N-oxidada y, más particularmente, Het representa un heterociclo elegido entre bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrólo, piridina, imidazol, indol, isoquinolinar, pirimidina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina, estos heterociclos están substituidos eventruaimente por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, 0CF3 o CF3.
R:, y R-, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien Ri3 y R- i forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Rie y IÓ/ idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R:5 y R:6 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios aíquilos.
Todavía más preferentemente, los compuestos de la fórmula (I) son elegidos entre los compuestos siguientes: R-_ representa un radical -N (R- ) -SO-R,;, R2 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR7Re, hidroxialquiio o -alq-NR-Rj; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR7Rs, o hidroxialquilo, R3 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometílo, trifluorometoxi, ciano, -CONR7R. , hidroxialquilo o -alq-NR-Rd; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C0NRR&, o hidroxialquilo, Rr representa -Het o Ar, R¿ representa un radical hidroxialquilo o alquilo, R- y Rc, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno c un radical alquilo o bien R- y R. forman junto con el átomo de nitrógeno al cual ios mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Ar representa un radical fenilo o naftilo, estos diferentes radicales' están substituidos eventualmente por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR?3R?4, -als- R1£R?c, - R1ER:£, CF3, OCF3, S02NH2, hidroxi o hidrcxialquiío, Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene 3 a 10 cadenas y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno eventualmente substituido por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, oxo, hidroxi y más particularmente, Het representa un heterociclo elegido entre bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrólo, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquínolina y tetrahidroquinolina, estos heterociclos están substituidos eventualmente por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, -alcoxicarbonilo, oxo, hidrcxi, OCF; o CF3, R::- y i./ idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien Ri3 y Ri4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventuaimente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, R:Í y Ri-/ idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R?¡ y R:? forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmíhte por uno o varios alquilos.
Entre los compuestos preferidos, se pueden citar ios siguientes compuestos: N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidip-3-il}-N- (6-cloropirid-2-il) -metil-sulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il} - - (6-etilpirid- 2-ii -metii-sulfonamida, N- {1- [bis- ( 4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N-quinol-6-il-metil-sulfonamida, N- {1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N-quinol-5-il-metil-suífonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N-isoquinol-5- il-metil-sulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metil-sulfonamida, N-{ 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il]-N- (1-oxido-pirid-3-il) -metilsulfonamida, -(1R, 2S, 4S) -biciclo [2, 2, 1 ] ept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }-metilsulfonamida, N- (IR, 2R, 4S) -biciclo [2, 2, 1] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clcrofenil) metil] zetidin-3-il } -metilsulfonamida, N- { 1- [bis- ( -clorofenii) etil] azetidin-3-il } -N- (3,5-difiuorofenil) -metilsulfonamida, N-{l-[bis- (4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N- (tiazol-2-ii; metiisulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il }-N- (3-metoxifenil) -metilsulfonamida, N-{l-[bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (3-hidroxifenil) -metilsulfonamida, N- [1- [bis- ( -clorofenil) -metil] -azetidin-3-il }-N- (3-hidroximetil-fenil) -metilsulfonamida, - { 1- [bis- ( -clorofenil) metil] -azetidin-3-il }-N- (metiisulfonil) -3-aminobenzoato de etilo, N- { 1- [bis- ( -clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N- (1-isobutil-piperid-4-il) -metilsulfonamida, N-bencil-N-{l- [bis ( -clorofenil) metil] azetidin-3-il } amina, N-{1- [bis(4-cíorofenil)metil]azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorobencil) amina, N-{l-[bis (4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobencil) etilsulfonamida, N-{1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-3-il- etil) -metiisulfonamida, N-{1- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (RS) -N-{1- [ (4-clorofenil) -pirid-3-il-metil] -azetidin-3-il }-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (R) - - {I- [ (4-clorofenil) -pirid-3-i1-metil] -azetidin-3-il } -N- (3, 5-difluorofenii) -metilsuifonamida, (S) -N- { 1- [ (4-clorofenil) -pirid-3-il-metil] -azetidin-3-il }-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (RS)-N-{1- [ (4-clorofenil) -pirid-4-il-metil] -azetidin-3-il }-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (R) - - { 1- [ ( -clorofenil) -pirid-4-il-metil] -azetidin-3-il }-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (S)-N-{l-[ (4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (RS) -N- { 1- [ (4-ciorofenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il }-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (R) -N- { i- [ (4-clorofenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il]-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (S) -K- {1- [ (4-clorofenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il }-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, N-{ 1- .bis- ( -clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (3,5-difluorofer-il) -bencilsulfonamida, sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables .
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales Ri representa un radical -N(R)R£ en el cual Rs es un átomo de hidrogeno, -N(R. ) -CO-R^, -N (R, ) -S0;R.:, R. es un radical -C(R_:/ (Rn)-Ar o -C(R:) (R-j-Het y R:i es un átomo de hidrógeno, pueden ser preparados según el esquema de reacción siguiente: En estas fórmulas R2, R3, Rt- y R-_? tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Rb representa el radical Ar o Het que tiene los mismos significados que en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno y de preferencia cloro o bromo.
La etapa se efectúa generalmente en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, el dioxano, un solvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 15 y 30 °C, en la presencia de una base tal como una trialquilamina (trietilamina, dipropiletilamina por ejemplo) o en el seno de la piridina, a una temperatura entre 0 y 30 °C. La etapa b se efectúa de preferencia en el seno del metanol, en un autoclave, a una temperatura comprendida entre 50 y 70 °C. La etapa c se efectúa generalmente en el seno de un solvente inerte tal como un solvente clorado (diclorometano por ejemplo), en la presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético, a una temperatura próxima a los 20 °C. Las etapas d y e se efectúan generalmente en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, el dioxano, un solvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), en la presencia de una amina tal como una trialquilamina (trietilamina por ejemplo) , a una temperatura comprendida entre 5 °C y 20 °C. Los derivados Rb-CORn son comercializados o pueden ser obtenidos según los métodos descritos por ejemplo por R.C. LAROCK, Coprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Los derivados Hal-S02Re son comercializados o pueden ser obtenidos por halogenación de los ácidos sulfónicos correspondientes, especialmente in situ en la presencia de isocianato de clorosulfonilo y alcohol, en el seno de un solvente halogenado (diclorometano, cloroformo por ejemplo). Los derivados Hal-COR; son comercializados o pueden ser preparados por halogenación de los ácidos carboxílicos correspondientes, especialmente in situ en la presencia de cloruro de tionilo en el seno de un solvente halogenado (diclorometano, cloroformo por ejemplo) . Los azetidinoles 1 pueden ser obtenidos por aplicación o adaptación de los métodos descritos por KATRITZKY A.R. y colaboradores, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) o DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) y en los ejemplos. Se opera generalmente según el esquema de reacción siguiente : I B T Hal en estas fórmulas R2 y R3 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de cloro o de bromo . En la etapa A, se opera de preferencia en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático de 1-4C (etanol, metanol por ejemplo), eventualmente en la presencia de un hidróxido de metal alcalino, a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
En la etapa B, la reducción se efectúa generalmente, por medio de hidruro de litio y de aluminio, en el seno del tetrahidrofurano a la temperatura de ebullición del medio de reacción. . En la etapa C, se opera de preferencia en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático de 1-4C (etanol, metanol por ejemplo) , en la presencia de carbonato ácido de sodio, a una temperatura comprendida entre 20 °C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. En la etapa D, se opera según el método descrito por GRISAR M. y colaboradores en J. Med. Chem., 885 (1973). Se forma el compuesto magnésico del derivado bromado luego se hace reaccionar el nitrilo, en el seno de un éter tal como el éter etílico, a una temperatura comprendida entre 0 °C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Después de la hidrólisis con un alcohol, la imina intermedia es reducida in si tu por ei borohídruro de sodio a una temperatura comprendida entre 0 °C y la temperatura de ebullición del medio de la reacción. Los derivados R2-C0-R_. son comercializados o pueden ser obtenidos por aplicación o adaptación de los métodos descritos por KUNDER N.G. y colaboradores J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M. , Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER y colaboradores, J. Med.
Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. y colaboradores, Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. y colaboradores, J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. y colaboradores, Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CQNSONNI R. y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 y JP-94-261393. Los derivados R3Br son comercializados o pueden ser obtenidos por aplicación o adaptación de los métodos descritos por 3RANDSMA L. y colaboradores, Synth. Comm., 2_0 (11) 1697 y 3153 (1990); LEMAIRE M. y colaboradores, Synth. Comm., 2_4 (1) 95 (1994); GODA H. y colaboradores, Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993) . Los derivados R;CN son comercializados o pueden ser obtenidos por aplicación o adaptación de los métodos descritos per BOUYSSOU P. y colaboradores, J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. y colaboradores, J. Chem. Soc.
Chem. Comía., 1523 (1984); MARBURG S. y colaboradores, J. Het.
Chem., 17 1333 (1980), PERCEC V. y colaboradores, J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995). Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales Rj representa un radical -N(R4)RS pueden ser preparados según el esquema de reacción siguiente: En estas fórmulas R2, R;., R. y Rs tienen los mismos significados que en la fórmula (I) . Esta reacción se efectúa generalmente en el seno de un solvente inerte tal como un solvente clorado (diclorometano por ejemplo), en la presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético, a una temperatura próxima a los 20 °C. Los compuestos HN(R )R; son comercializados o pueden ser preparados según los métodos clásicos conocidos por el experto en el arte o por aplicación o adaptación de los métodos descritos por Park K.K. y colaboradores, J. Org. Chem., 60 (19) 6202 (1995); Kalir A. y colaboradores, J. Med. Chem., 12 (3) 473 (1969); Sarges R., J. Org. Chem., 40 (9) 1216 (1975); Zaugg H.E., J. Org. Chem., 33 (5) 2167 (1968); Med. Chem., 1_0_, 128 (1967); J. Am. Chem. Soc, 2244 (1955); Chem. Ber., 106, 2890 (1973); Chem. Pharm. Bull., 16 (10) 1953 (1968); Bull. Soc. Chim. Fr., 835 (1962).
Las azetidinonas 2 pueden ser obtenidas por oxidación de los azetidinoles correspondientes, de preferencia en el seno del sulfóxido de dimetilo, por medio del complejo de trióxido de azufre-piridina, a una temperatura próxima a los 20 °C o por medio de sulfóxido de dimetílo, en la presencia de cloruro de oxalilo y de trietilamina, a una temperatura comprendida entre -70 °C y -50 °C. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R2 representa un radical -N(R4)C0RÍ O -N(R4)S02RÓ pueden ser preparados según el esquema de reacción siguiente: En estas fórmulas, Rl7 R3, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno y de preferencia cloro. Las etapas a y b se efectúan generalmente en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, el dioxano, un solvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo) , en la presencia de una amina tal como una tria!quilamina (trietilamina por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 5 °C y 20 °C. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R; representa un radical -N (R) -SOi-R6 para el cual R4 es un radical Het o Ar pueden ser preparados por el siguiente essuema de reacción: En estas fórmulas R2, R, y R, tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Rd representa un radical Ar o Het (Het y Ar tienen los mismos significados que en la fórmula (I)) y Ms representa un radical metilsulfoniloxi . La etapa a se efectúa generalmente en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, en la presencia de trifenilfosfina y de azodicarbozilato de dietilo, a una temperatura comprendida entre 0 °C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa b se efectúa generalmente en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, el dioxano, un solvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 15 °C y 30 °C, en la presencia de una base tal como una trialquilamina ( rietilami a, dipropiletilamina por ejemplo) o en el seno de la piridina, a una temperatura entre C °C y 30 °C. La etapa c se efectúa de preferencia, en el seno de un solvente inerte tal como el dioxano, en la presencia de CsC03, a reflujo de la mezcla de reacción. Los derivados para los cuales Rd representa un heterociclo nitrogenado N-oxidado pueden ser reducidos por compuestos no oxidados según el método descrito por SANGHANEL E. y colaboradores, Síntesis 1375 (1996) .
Los derivados Rd-NH-S02R? pueden ser obtenidos según el es uema de reacción: Ha!-SO2-Rg Rd-NH„ Rd- H-SOj-Re En estas fórmulas Hal representa un átomo de halógeno y Rd representa un radical Het o Ar. La reacción se efectúa en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, el dioxano, un solvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 15 °C y 30 °C en la presencia de una base tal como una trialquilamina (trietilamina, dipropiletilamina por ejemplo) o en el seno de la piridina, .a una temperatura comprendida entre 0 °C y 30 °C. Los derivados para los cuales Rd representa un heterociclo nitrogenado N-oxidado pueden ser obtenidos según el método descrito por RHIE R., Heterocycles, 4JL (2) 323 (1995) . Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados igualmente según el esquema de reacción siguiente: R2-CO-R3 R3Br + Rj-CHO R2-CHOH-R3 Fr- estas fórmulas R:, R y R3 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Ph representa un fenilo. La etapa a se efectúa generalmente en el seno de un alcohol tal como el metanol, en la presencia de borohidruro de sodio, a una temperatura próxima a los 20 °C. En la etapa b, se prepara el compuesto magnésico del derivado bromado y se hace reaccionar, en el seno de un solvente inerte tal como el éter etílico o el tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0 °C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa c se efectúa por medio de una gente de halogenación tal como el ácido bromhídrico, el bromuro de tionilo, el cloruro de tionilo, una mezcla de trifenilfosfina y de tetrabromuro o tetracloruro de carbono, en el seno del ácido acético o un solvente inerte tal como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono o el tolueno, a una temperatura comprendida entre 0 °C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa d se efectúa por medio de hidrógeno, en la presencia de carbón con paladio, en el seno de un alcohol tal como el- metanol, a una temperatura próxima a los 20 °C. La etapa e se efectúa en el seno de un solvente inerte tal como el acetonitriio, en la presencia de un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo) e yoduro de potasio, a una temperatura comprendida entre 2D °C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Los derivados R Br y los derivados R2-CHO son comercializados o pueden ser obtenidos según los métodos descritos por ejemplo por R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales Ri representa un radical -N(R) -S02-R£ para el cual R_ es un radical piperid-4-ilo eventualmente substituido por un radical alquilo pueden ser preparados igualmente según el esquema de reacción siguiente: En estas fórmulas R2, R3 y R¿ tienen los mismos significados que en la fórmula (I), alq representa un radical alquilo y Re representa un radical terc-butilcarboniloxi .
La etapa a se efectúa en el seno de un solvente inerte tal como un solvente clorado (diclorometano por ejemplo) , en la presencia de un hidruro tal como el triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético, a una temperatura comprendida entre 0 °C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa b se efectúa generalmente en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, el dioxano, un solvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo) , en la presencia de una amina tal como una trialquilamina (trietilamina por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 5 °C y 20 °C. La etapa c se efectúa por medio de ácido clorhídrico, en el seno del dioxano, a una temperatura comprendida entre 0 °C y la temperatura de ebullición del reacción. La etapa d se efectúa por cualquier medio conocido por el experto en el arte para alquilar una amina sin tocar el resto de la molécula. Se puede utilizar por ejemplo un halogenuro de alquilo, en la presencia de una base orgánica tal como la trietilamina, un hidróxido de metal alcalino (sosa, potasa por ejemplo), eventualmente en la presencia de bromuro de tetrabutilamonio, en el seno de un solvente inerte tal como el sulfóxido de dimetilo, la dimetilformamida o la piridina, a una temperatura comprendida entre 20 y 50 °C. Los compuestoe de la fórmula (I) para los cuales R: representa un radical -N (R4) -S02-R¿ para la cual R es un radical fenilo substituido por un radical pirrolid-1-ilo pueden ser preparados igualmente por la acción de la pirrolidina sobre un compuesto de la fórmula (I) correspondiente para la cual R representa un radical -N(R4)S02RÍ para la cual Rr es un radical fenilo substituido por un átomo de halógeno. Esta reacción se efectúa de preferencia, en el seno del sulfóxido de dimetilo, a una temperatura comprendida entre 50 y 95 °C. Se entiende por el experto en el arte que, para poner en funcionamiento los procedimientos según la invención descritos precedentemente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones amino, hidroxi y carboxi para evitar las reacciones secundarias. Estos grupos son aquellos que permiten ser eliminados sin tocar el resto de la molécula. Como ejemplos de los grupos protectores de la función amino se pueden citar los carbamatos de terc-butilo o de metilo que pueden ser regenerados por medio de yodotrimetilsilano o de alilo por medio de catalizadores de paladio. Como ejemplos de los grupos protectores de la función hidroxi, se pueden citar trietilsililo, terc-butildimetiisililo que pueden ser regenerados por medio de fluoruro de tetrabutilamonio o bien los acétales disimétricos (metoximetiio, tetrahidropiranilo por ejemplo) con la regeneración por medio de ácido clorhídrico. Como grupos protectores de las funciones carboxi, se pueden citar los esteres (alilo, bencilo por ejemplo), los oxazoles y las 2-alsuil-1, 3-oxazolinas . Otros grupos protectores utilizables son descritos por GREENE T.W. y colaboradores, Protecting Groups in Organic Shyntesis, segunda edición, 1991, John Wiley & Sons. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser purificados por los métodos conocidos habituales, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción. Los enantiómeros de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser obtenidos por desdoblamiento de los compuestos racémicos por ejemplo por cromatografía sobre columna quiral según PIRCKLE W.H. y colaboradores, síntesis asimétricas, vol. 1, Academic Press (1983) o por formación de las sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los diastereoisómeros pueden ser- preparados según los métodos clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los precursores quirales) .
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser transformados eventualmente en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por la acción de uno de tales ácidos en el seno de un solvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un solvente clorado. Estas sales forman igualmente una parte de la invención. Como ejemplos de ias sales farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las siguientes sales: bencensulfonato, bro hidrato, clorhidrato, citrato, etansulfonato, fumarato, gíuconato, yodato, isetionato, maleato, metansulfonato, metileno-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrats, tecfilinacetato y p-toluensulfonato. Los compuestos de la fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Estos compuestos poseer- una fuerte afinidad hacia los receptores canabinoides y particularmente aquellos del tipo CBl. Estos son antagonistas del receptor CBl y así son útiles en el tratamiento y la prevención de los desórdenes que afectan al sistema nervioso central, al sistema inmunitario, al sistema cardiovascular o endocrino, al sistema respiratorio, al aparato gastrointestinal y a los trastornos de la reproducción (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny y Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds, CRC Press, 1992) . Así es como estos compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento o la prevención de las psicosis incluso la esquizofrenia, problemas ansiosos, de la depresión, de la epilepsia, de la neurodegeneración, de los trastornos cerebelosos o espinocerebelosos, transtornos cognoscitivos, traumas craneales, ataques de _pánico, neuropatías periféricas, glaucomas, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, síndrome de Raynaud, temblores, trastornos compulso-obsesivos, demencia senil, trastornos tímicos, síndrome de Tourette, discinesia tardía, trastornos bipolares, cánceres, trastornos del movimiento inducidos por los medicamentos, distonías, choques endotoxémieos, choques hemorrágicos, hipotensión, insomnia, enfermedades inmunológicas, esclerosis en ias placas, vómitos, asma, trastornos del apetito (bulimia, anorexia) , obesidad, trastornos de la memoria, en la privación en los tratamientos crónicos y el abuso del alcohol o de los medicamentos (opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetaminas, fenciciida, alucinógenos, benzodiazepinas por ejempio) , como analgésicos o potenciadores de la actividad analgésica de los medicamentos narcóticos y no narcóticos.
Los mismos pueden ser utilizados igualmente para ei tratamiento o la prevención del tránsito intestinal. La afinidad de los compuestos de la fórmula (I) hacia los receptores de cannabis ha sido determinada según el método descrito por KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAYCOCK D.A. en J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993) . En esta prueba, la CI50 de los compuestos de la fórmula (I) es inferior o igual a 1000 nM. Su actividad antagonista ha sido mostrada por medio del modelo de hipotermia inducida por un agonista de los receptores de cannabis (CP-55940) en el ratón, según el método descrito por Pertwee R.G. en Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985) . En esta prueba, la DE50 de los compuestos de la fórmula (I) es inferior o igual a 50 mg/kg. Los compuestos de la fórmula (I) presentan una toxicidad reducida. Su DL50 es superior a 40 mg/kg por la vía subcutánea en el ratón. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 La N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il }-N- (6-cioropirid-2-il) -metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 1.54 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ol y de 1.22 g de N-(6-cloropirid-2-il) metilsulfonamida, en 120 cnr de tetrahidrofurano anhidro, se agregan -bajo argón 2.4 cm" de azodicarboxilato de dietilo y 1.44 g de trifenilfosfina. Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla de la reacción es concentrada a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040-0.063 mm, altura 30 cm, diámetro 4.5 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen), y recogiendo fracciones de 60 cm" .
Las fracciones 6 a 9 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.75 g de N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (6-cloropirid-2-il) -metilsulfonamida, bajo la forma de un merengue blanco [Espectro de R.M.N. tE (300 MHz, CDC13, d en ppm): de 2.85 a 3.00 (mt : 2K) ; 2.91 (s : 3H) ; 3.57 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz : 2H) ; 4.25 (s : 1H) ; 4.64 (mt : 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 9H) ; 7.36 (dd, J = 8 y 1 Hz : 1H) ; 7.71 (t, J = 8 Hz : 1H) ] .
El 1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ol puede ser preparado según el modo operativo descrito por KATRITZKY A.R. y colaboradores, J. Heterocycl . Chem., 271 (1994), partiendo de 35.5 g de clorhidrato de [bis (4- clorofenil) etil] amina y 11.0 cm3 de epiclorhidrina. Se aislan 9.0 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ol . El clorhidrato de [bis (4-clorofenil)metil] amina puede ser preparado según el método de GRISAR M. y colaboradores, J. Med. Chem., 885 (1973). La N- (6-cloropirid-2-il) metulsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a +5 °C de 2-amino-6-cloropiridina en 12.5 era" de pirídina, se vacían gota a gota en 1 hora 7.8 cm" de cloruro de metílsulfonilo. Después de regresar a la temperatura ordinaria y 20 horas de agitación, la mezcla de reacción negra es adicionada con 140 cm"' de agua y se extrae con 200 cirr de diclorometano. La fase orgánica es decantada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo aceitoso obtenido se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.200 mm, altura 30 cm, diámetro 4 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 cm" . Las fracciones 5 a 11 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 17 g de N- (6-cloropirid-2- il) -metilsulfonamida, bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 2 La N-{1- [bis- ( -clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N- (6-etilpirid-2-il) -metilsulfonamida puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 1, a partir de 0.61 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ol, de 0.40 g de N- (6-etilpirid-2-il) metilsulfonamida, de 50 cm3 de tetrahidrofurano anhidro, de 0.96 cm" de azodicarboxilato de dietilo y de 0.577 g de trifenilfosfina. Al producto sin refinar se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice '.granuiometrí 0.040-0.063 mm, altura de 20 cm, diámetro de 2 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm3. Las fracciones 6 a 9 son reunidas y concentrada bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.3 g de un aceite que se tritura en una mezcla de 5 cm" de óxido de dietilo y 5 cmJ de óxido de diisopropilo. La suspensión es filtrada, el sólido escurrido luego se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.11 g de N- { 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3- il] -N- ( 6-etilpirid-2-il) -metilsulfonamida, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. 'H (300 MHz, CDC1„, d en ppm): 1.26 (t, J = 7.5 Hz : 3H) ; 2.76 (c, J = 7.5 Hz : 2H) ; de 2.35 a 2.95 (mt : 2H) ; 2.90 (s : 3H) ; 3.53 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz : 2H) ; 4.22 (s : 1H) ; 4.69 (mt : 1H) ; 7.07 (d, J = 7.5 Hz : 1H) ; de 7.15 a 7.30 (mt : 9H) ; 7.64 (t, J = 7.5 Hz : 1H) ] . La N- (d-etilpirid-2-iljmetilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -5 °C de 2.50 g de 2-amino-6-etilpiridina en 2.50 cm~ de piridina se vacían por goteo 1.56 cm3 de cloruro de metiisulfonilo. Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla de reacción es adicionada con 8 cirr de agua y se filtra. El filtrado se concentra a sequedad a 50 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Ai residuo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040-0.063 mm, altura 30 cm, diámetro 4 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con 1.5 litros de diclorometano luego con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 en volumen) y se recuperan fracciones de 60 cm Las fracciones 8 a 12 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 2.8 g de N- (6-etilpirid-2-il ) etilsulfonamida, bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 3 La N- [1- [bis- ( -clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N-quinol-6-il-metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 0.50 g de N-quinol-6-il-metilsulfonamida en 50 cm3 de tetrahidrofurano anhidro, se agregan bajo argón 0.70 g de l-[bis-(4-clorcfenil)metil] azetidin-3-ol, 0.597 g de trifenilfosfina luego se vacían 0.40 cm3 de azodicarboxilato de dietilo. Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla de reacción es calentada a la temperatura de reflujo durante 4 horas luego se adicionan 2.98 g de trifenilfosfina y 2.0 cm" de azodicarboxilato de dietilo. Después de 48 horas de agitación a 20 °C, la mezcla es concentrada a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es recibido en 30 cm3 de óxido de dietilo, la suspensión obtenida es filtrada, el filtrado se concentra a sequedad. Una fracción del residuo obtenido (0.90 g) es purificada sobre una columna Bond Elut de resina SCX ácido sulfónico intercambiador de cationes (granulometría 0.054 mm, altura 4 cm, diámetro 3 cm) , eluyendo primero con metanol luego con una solución de amoníaco 2M en metanol para eluir el producto logrado, recogiendo fracciones de 5 aa°. Las fracciones 16 a 19 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.33 g de un aceite que se agita en 10 cm" de óxido de diisopropilo. La suspensión resultante es filtrada. El filtrado, filtrado de nuevo, produjo después de 15 minutos, un sólido que se seca a 50 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 83 mg de N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil ] azetidin-3-il } -N-quinol-6-il-metilsulfonamida, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. :H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.87 (s : 3H) ; 2.89 (mt : 2H) ; 3.55 (t desdoblado, J = 7 y 1 Hz : 2H) ; 4.18 (s : 1H) ; 4.69 (mt : 1H) ; de 7.15 a 7.30 (mt : 8H) ; 7.47 (dd, J = 8.5 y 4 Hz : 1H) ; 7.58 (dd, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 7.73 (d, J = 2.5 Hz : 1H) ; 8.10 a 8.20 (mt : 2H) ; 8.97 (dd, J = 4 y 1.5 Hz : 1H) ] . Lá N-quinol-6-il-metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a +3 °C de 1.98 g de 6-aminoquinoleína en 1.75 cm" de piridina se vacían por goteo en 1 hora 1.1 cmJ de cloruro de metiisulfonilo. Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla de reacción es adicionada con 10 cm^ de agua y 50 cnr de diclorometano, luego se filtra. El filtrado es decantado, la fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, luego se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.15 g de N-quinol-6- il-metilsulfonamida, bajo la forma de un sólido amarillo crema .
Ejemplo 4 La N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N-quinol-5-il-metilsulfonamida puede ser ^preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 0.50 g de N- (quinol-5-il)metilsulfonamida en 70 cm~ de tetrahidrofurano anhidro, se agregan b o argón 0.70 g de l-[bis-(4-clorofenil) etil] azetidin-3-ol, 0.597 g de trifenilfosfina luego se vacían 0.40 cm" de azodicarboxilato de dietilo y 0.45 g de 1, 2-bis- (difenilfosfin) etano . Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla de reacción es concentrada a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Ei residuo es recibido en 70 cm" de acetato de etilo, la solución resultante es lavada con 30 cm" de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra luego se concentra a sequedad a 50 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El aceite violeta obtenido es purificado por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.200 mm, altura 35 cm, diámetro 3.9 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (40/60 luego 30/70 y 20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 cm3. Las fracciones 6 a 12 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es recibido en 15 cm" de metanol, la suspensión blanca resultante es filtrada, el sólido escurrido, luego secado a 50 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.35 g de N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N-quinol-5-il-metilsulfonamida, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. '? (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.60 (t, 7 Hz : 1H) ; 2.84 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2.99 (s : 3H) ; 3.36 (t desdoblado, J = 7 y 2.5 Hz : 1H) ; 3.56 (t desdoblado, J = 7 y 2.5 Hz : 1H) ; 4.01 (s : 1H) ; 4.85 (mt : 1H) ; de 7.10 a 7.25 (mt : 8H) ; 7.40 (dd, J = 7.5 y 1 Hz : 1H) ; 7.54 (dd, J = 8.5 y 4 Hz : 1H) ; 7.74 (dd, J = 8 y 7.5 Hz : 1H) ; 8.20 (d amplio, J = 8 Hz : 1H) ; 8.54 (d amplio, J = 9 Hz : 1H) ; 8.99 (dd, J = 4 y 1.5 Hz : IH) ] . La N- (quinol-5-il) metilsulfonamida puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 2.0 g de 5-aminoquinoleína, 3.0 cm3 de piridina, 1.1 cm3 de cloruro de metiisulfonilo. Se obtienen 2.47 g de N- (quinol-5-il) metilsulfonamida, bajo la forma de un sólido amarillo pardo.
Ejemplo 5 La N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- isoquinol-5-ii-metilsulfonamida puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 4, a partir de 0.497 g de N- (isoquinol-5-il) metilsulfonamida, 70 cm" de tetrahidrofurano anhidro, 0.712 g de 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ol, 0.597 g de trifenilfosfina, de 0.40 cm3 de azodicarboxilato de dietiio y de 0.45 g de 1, 2-bis- (difenilfosfin) etano. El aceite pardo sin refinar obtenido, es purificado por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.200 mm, altura 38 cm, diámetro 3 cm) , eluyendo con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (30/70 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 cm" . Las fracciones 8 a 23 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es agitado en 15 cm" de óxido de dietilo, la suspensión es filtrada y a las substancias insolubles se les practica cromatografía sobre una columna de resina SCX (altura 4 cm, diámetro 3 cm) , lavando primeramente con una mezcla de metanol y de diclorometano (50/50 en volumen) luego eluyendo con una solución de amoniaco 2M en metanol y recogiendo fracciones de 20 cir . Las fracciones 1 a 6 son reunidas y la substancia blanca insoluble que aparece es filtrada, el sólido es escurrido, luego secado a 50 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.169 g de N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il } -N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. :H (300 MHz, CDCI3, d en ppm) : 2.64 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2.81 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2.98 (s : 3H) ; 3.36 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz : 1H) ; 3.55 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz : 1H) ; 4. C2 (s : 1H) ; 4.86 (mt : 1H) ; de 7.10 a 7.25 (mt : 8H) , 7.60 (dd, J = 8 y i Hz : 1H) ; 7.66 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7.93 (d amplio, J = 6 Hz : 1H) ; 8.06 (d amplio, J = 8 Hz : 1H) ; 8.66 (d, J = 6 Hz : 1H) ; 9.32 (s amplio : 1H) ] . La N- (isoquinol-5-il)metilsulfonamida puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 4, a partir de 2.0 g de 5-aminoisoquinoleína, 3.0 cm" de piridina y de 1.1 cm" de cloruro de metiisulfonilo. Se obtienen 2.3 g de N- (isoquinoi-5-ii) metilsul onamida, bajo la forma de un sólido beige.
Ejemplo 6 La N-{ 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N-pirid-3-il-metilsulfonamida puede ser preparada de la siguiente manera: A una solución de 0.144 g de N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N- (l-óxido-pirid-3-il) - metilsulfonamida en 5 cm3 de cloroformo, se vacían 0.042 cnr de tricloruro de fósforo, luego se calienta la mezcla a la temperatura de reflujo. Después de 1 hora y 30 minutos de agitación, la mezcla de reacción se deja llegar a la temperatura ordinaria, luego es adicionada con 5 cm° de ácido clorhídrico 0.1N, luego se agita y se decanta. La fase orgánica es diluida con 20 cm" de cloroformo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.200 mm, altura 9 cm, diámetro 1.8 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 bar de argón con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volumen) y recogiendo fracciones de 15 cm"' . Las fracciones 2 a 4 son reunidas y concentradas en sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se agita con 15 cm" de óxido de dietiio, la suspensión es filtrada, el sólido escurrido luego secado bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 35 mg de N-{1- [bis- ( -clorofenil) metil] azetidin-?-il }-N-pirid-3-il-metilsulfonamida, bajo la forma de un sólido crema [Espectro de R.M.N. lE (300 MHz, CDC13, d en ppm) : de 2.80 a 2.95 (mt : 2H) ; 2.87 (s : 3H) ; 3.51 (t desdoblado, J = 7 y 1.5 Hz : 2H) ; 4.18 (s : 1H); 4.65 (mt : 1H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 8H) ; 7.37 (dd amplio, J = 8 y 5 Hz : 1H) ; 7.64 (d desmultiplicado, J = 8 Hz : 1H) ; 8.52 (d amplio, J = 2 Hz : 1H) ; 8.61 (d amplio, J = 5 Hz : 1H) ] .
Ejemplo 7 La N- {1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (l-óxido-pirid-3-il) -metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 0.265 g de l-[bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ol y de 0.162 g de N- (l-óxido-pirid-3-il)metilsulfonamida, en 25 cm3 de tetrahidrofurano anhidro, se agregan bajo argón 0.16 cm3 de azodicarboxilato de dietilo y 0.226 g de trifenilfosfina. Después de 20 horas de agitación a 20 °C, luego 24 horas a la temperatura de reflujo, la mezcla de reacción es concentrada a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 20 cm, diámetro 1.5 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 cm". Las fracciones 26 a 64 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es agitado en 10 cm" de óxido de dietilo, la suspensión es filtrada, las substancias insolubles se escurren, luego se secan bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.10 g de N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3- il } -N- (l-óxido-piridin-3-il) -metiisulfonamida, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. "JH (400 MHz, (CD3)2SO dß, d en ppm) : 2.78 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3.06 (s : 3H) ; 3.37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 4.45 (s : 1H) ; 4.71 (mt : 1H) ; de 7.30 a 7.50 (mt : 10H) ; 8.21 (d amplio, J = 6.5 Hz : 1H) ; 8.27 (s amplio : 1H) ] . La N- (l-óxido-pirid-3-il) metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 1.81 g de N-pirid-3-il-metilsulfonamida en 71 cm" de N,N-dimetílformamida y 3 cm" de metanol, se agregan en fracciones 7.1 g de ácido 3-cloroperoxibenzóico al 50-55% luego 0.56 cm3 de ácido fluorhídrico al 40%. Después de 1 hora de agitación a 20 °C, la mezcla de la reacción es vertida en 500 g de hiele, se agita, luego se filtra. El filtrado es concentrado a sequedad a 60 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es recibido en 50 cm" de una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen) luego se filtra. Al filtrado se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 27 cm, diámetro 4 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2, 97/3 luego 50/50 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 cm3. La fracción 62 es concentrada a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.96 g de N- (l-oxido-pirid-3-il)metilsulfonamida, bajo la forma de un sólido amarillento. La N-pirid-3-il-metilsulfonamida puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 1, a partir de 2 g de 3-aminopiridina, 5 cm3 de piridina y de 1.8 cm3 de cloruro de metiisulfonilo. El producto sin refinar obtenido es agitado en 40 cm3 de óxido de dietilo, la suspensión es filtrada luego el sólido es escurrido y secado bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 2.47 de N-pirid-3-il-metilsulfonamida, bajo la forma de un sólido rosáceo.
Ejemplo 8 La N- { 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] azetidin-3-il }-N-ciciohexil-metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 1.8 g de N- { 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidih-3-il }-N-ciclohexilamina, de 0.7 cnr de trietilamina y de 20 mg de 4-dimetilaminopiridina en 25 cm" de diclorometano, se agregan bajo agitación 0.4 cm" de cloruro de metiisulfonilo. Después de 48 horas de agitación a 20 °C, se agregan a la mezcla de reacción 20 cm° de diclorometano, 20 cm3 de agua y se agita y se decanta. La fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio y se concentra a 50 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo aceitoso pardo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 20 cm, diámetro 2.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 bar de argón con una mezcla de diclorometano y metanol (96/4 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm". Las fracciones 2 a 4 y 5 a 10 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 30 cm, diámetro 1.5 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 c " . Las fracciones 7 a 10 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.10 g de N- [ 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] azetidin-3-il}-N-ciclohexil-metilsulfonamida, bajo la forma de un merengue crema [Espectro de R.M.N. ? (300 MHz, CDCI3, d en ppm) : de 0.80 a 1.90 (mt : 10H) ; 2.82 (s : 3H) ; 3.36 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H); 3.46 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 3.59 (mt : 1H) ; 4.08 (mt : 1H) ; 4.42 (s : 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ] . La N-{1- [bis- ( -clorofenil) etil] azetidin-3-il }-N-ciclohexilamina puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 1.5 g de l-[bis-(4-clorofenil) metil ] azetidin-3-ona en 25 cm3 de dicloro-1,2- etano, se agregan 0.5 g de ciclohexilamina, 1 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.3 cm" de ácido acético al 100%. Después de 20 horas de agitación a 20 °C, se agregan a la mezcla de reacción con agitación 20 cm3 de diclorometano y 10 c " de agua luego se neutraliza hasta pH 7 a 8 con una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN. La mezcla es decantada, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a 50 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.8 g de N- { 1- [bis- (4- clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N-ciclohexilamina, bajo la forma de una pasta cremosa que será utilizada tal cual en la siguiente etapa. La 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ona puede ser preparada según el modo operativo siguiente: a una solución de 5.0 íe" de cloruro de oxalilo en 73 cm" de diclorometano enfriado a -78 °C, se adiciona una solución de 8.1 cm" de sulfóxido de dimetilo en 17.6- cm"" de diclorometano. Después de 0.5 horas a -78 °C, se vacía una solución de 16.0 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ol disuelta en 50 cm"" de diclorometano. Después de 5 horas a -78 °C, se agregan 26.6 cm3 de trietilamina por goteo y se deja que la mezcla de reacción llegue a la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción es lavada 4 veces con 200 cm3 de agua luego con 200 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo obtenido se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04-0.06 mm, diámetro de 9.2 cm, altura de 21 cm) , bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (40/60 en volumen) como eluyentes y recogiendo fracciones de 200 cm" . Las fracciones 15 a 25 son reunidas luego concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 8.9 g de 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ona bajo la forma de cristales de color amarillo tenue que funden a 111 °C.
Ejemplo 9 La N- { i- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il]-N-ciclopropil-metilsulfonamida puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 1.6 g de N-{1- [bis- ( -clorofenil) etil] azetidin-3-il}-N-ciclopropilamina, de 25 cm"" de diclorometano, de 0.7 cpr de trietilamina, de 20 mg de 4-dimetilaminopiridina y de 0.4 cm" de cloruro de metiisulfonilo, agitando la mezcla durante 20 horas a 20 °C. Al producto sin refinar se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 30 cm, diámetro 2.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 bar de argón con una mezcla de diclorometano y de metanol (97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm". Las fracciones 6 a 9 y 10 a 20 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo obtenido se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 30 cm, diámetro 2.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm3. Las fracciones 6 a 11 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.14 g de N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N-ciclopropil-metilsulfonamida, bajo la forma de un merengue crema [Espectro de R.K.K. :H (300 MHz, CDC1„, d en ppm) : 0.79 (mt : 2H) (mt ¿p 11 ( t 1H) ; 2.84 (s : 3H) ; 3.17 (t amplio, J = 7 Hz : 2H) ; 3.50 (mt : 2H) J 4.18 (mt : 1H) ; 4.29 (s : 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ] . La N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N-ciclopropilamina puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de" 1.5 g de l-[bis-(4-clorofenil) metil ] azetidin-3-ona, de 25 cm3 de dicloro-1,2-etano, de 0.37 cirT de ciclopropilamina, de 1 g de triacetoxiborohidruro de sodio y de 0.3 cm3 de ácido acético al 100%. Se obtienen, 1.6 g de N-{ 1- [bis- (4- clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N-ciclopropilamina, bajo la forma de un aceite pardo que será utilizado tal cual en la etapa siguiente.
Ejemplo 10 La N- (IR, 2S,4S)-biciclo[2,2, 1] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il]-metilsulfonamida, puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 2.0 g de N- (IR, 2S, 4S) -biciclo [2, 2, 1] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il} amina, de 25 cm3 de diclorometano, de 0.7 c " de trietilamina, de 20 mg de 4-dimetila inopiridina y de 0.4 cm" de cloruro de metilsuifonilc, agitando durante 20 horas. Al residuo aceitoso pardo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 30 cm, diámetro 2.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 bar de argón con una mezcla de diclorometano y de metanol (97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm"\ Las fracciones 6 a 18 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 30 cm, diámetro 2.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm". Las fracciones 8 a 14 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.70 g de N- (IR, 2S,4S) -biciclo [2,2,1 ] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] azetidin-3-il] -metilsulfonamida, bajo la forma de un merengue crema [Espectro de R.M.N. 2H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : de 1.20 a 1.75 (mt : 7H) ; 1.84 (t amplio, J = 12.5 Hz : 1H) ; 2.29 (mt : 1H) ; 2.35 (mt : 1H) ; 2.82 (s : 3H) ; de 3.35 a 3.55 (mt : 3H) ; 3.66 (mt : 1H) ; de 3.90 a 4.05 (mt : 2H) ; 4.51 (s : 1H) ; de 7.20 a 7.45 (mt : 8H) ] . La N- (IR, 2S,4S) -biciclo [2,2,1 ] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il Jamina puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 1.5 g de 1- [bis- (4-ciorofenii) metil] azetidin-3-ona, de 25 c " de dicloro-l,2-etano, de 1.5 g de N- (IR, 2S, 4S) -biciclo [2, 2, 1] heptil-2-amina, de 1 g de triacetoxiborohidruro de sodio y de 0.3 cirr de ácido acético al 100%. Se obtienen 2 g de N- (lR,2S,4S)-biciclo[2,2, 1] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il } amina, bajo la forma de un aceite pardo que será utilizado tal cual en la siguiente etapa.
Ejemplo 11 La N-(1R, 2R, S) -biciclo [2,2,1 ] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-metilsulfonamida puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 1.8 g de la N- (IR, 2R, 4S) -biciclo [2, 2, 1 ] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il } amina, de 25 cm3 de diclorometano, de 0.7 cm3 de trietilamina, de 20 mg de 4-dimetilaminopiridina y de 0.4 cm" de cloruro de metiisulfonilo, agitando durante 20 horas. Al residuo aceitoso pardo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 30 cm, diámetro 2.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (60/40 en volumen] y recogiendo fracciones de 10 cm". Las fracciones 3 a 12 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 30 cm, diámetro 2.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm3. Las fracciones 4 a 10 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.10 g de N- (IR, 2R, 4S) -biciclo [2, 2, 1] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4- clorofenil) metil] azetidin-3-il} -metilsulfonamida, bajo la forma de un merengue amarillo [Espectro de R.M.N. :H (300 MHz, CDCI3, d en ppm) : de 1.00 a 1.85 (mt : 8H) ; 2.14 (mt : 1H) , 2.33 (mt : 1H) ; 2.82 (s : 3H) , de 3.40 a 3.60 (mt : 4H) ; 3.71 (dd amplio, J = 8 y 6 Hz : 1H) ; 4.10 (mt : 1H) ; 4.47 (s : 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ] . La N- (IR, 2R, 4S) -biciclo [2, 2, 1] ept-2-il-N- { 1- [bis- [4-ciorofenil)metil] azetidin-3-il} amina puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 1.5 g de i- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ona, de 25 cm3 de dicloro-1, 2-etano, de 0.6 g de (1R,2R,4S)-biciclo [2, 2, l]heptil-2-amina, de 1.0 g de triacetoxiborohidruro de sodio y de 0.3 cmJ de ácido acético ai .00%. Se obtienen de N- (1R,2R, 4S)-bicicio [2, 2, I ] hept-2-il-N- { 1- [bis- (- -clorofenil) metil] -azetidin-3-ii } amina, bajo la forma de una pasta cremosa que será utilizada tal cual en la siguiente etapa.
Ejemplo 12 La N- [ (1-benzhidril) azetidin-3-il] -N-fenil-metiisulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera. A una solución de 2 g de 1-benzhidril 3-anilino azetidina, en 40 cm3 de diclorometano, se vacían 0.7 cm" de cloruro de metiisulfonilo luego se agregan 1.34 cm" de trietilamina. Después de 4 horas y 15 minutos de agitación a 20 °C, la mezcla de reacción es lavada 2 veces con 20 c " de agua, la fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada a sequedad a 50 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El aceite marrón obtenido se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.2 mm, altura 26 cm, diámetro 3.6 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 cm". Las fracciones 10 a 15 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , el residuo es triturado en óxido de dietilo, la suspensión es filtrada, el sólido escurrido, luego secado bajo p_resión reducida (2.7 k?a) . Se obtienen 35 mg de N- [ (1-benzhidril) azetidin-3-il] -N-fenil-metilsulfonamida, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. :H (300 MHz, (CD3)2SO d6 con la adición de algunas gotas de CDCOOD d4, d en ppm): 2.72 (mt : 2H) ; 2.92 (s : 3H) , 3.36 (mt : 2H) ; 4.32 (s : 1H) ; 4.73 (mt : 1H) ; de 7.10 a 7.45 (mt : 15H) ] . La 1-benzhidril 3-anilino azetidina puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 5 g de 1-benzh?dril azetidin-3-ona, de 1.92 cm3 de anilina, de 74 cm3 de dicloro-1, 2-etano, de 74 cm3 de dicloro- 1,2-etano, de 6.3 g de triacetoxiborohidruro de sodio y de 1..2 cm3 de ácido acético al 100%. Se obtienen 8.81 g de 1-benzhidril 3-anilino azetidina, bajo la forma de una goma marrón que será utilizada tal cual en la siguiente etapa.
Ejemplo 13 La N-[l- [bis- (4-clorofenil)metil]azetidin-3-il]-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una mezcla de 1.23 g de metilsulfonato de 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilo y de 0.66 g de N- (3, 5-difluorofenil) metilsulfonamida, en 25 cm3 de dioxano, se agrega 1.0 g de carbonato de cesio. Después de 5 horas de agitación a la temperatura de reflujo luego 20 horas a 20 °C, la mezcia de la reacción es adicionada con 50 cm~ de óxido de dietilo y de 30 cm"" de salmuera, luego se agita y se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra luego se concentra a sequedad a 50 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) Al aceite anaranjado obtenido se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040-0.063 mm, altura 25 cm, diámetro 2.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (65/35 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 cm3. Las fracciones 6 a 10 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040-0.063 mm, altura 15 cm, diámetro 1.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (65/35 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 cm". La fracción 7 es concentrada a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.11 g de N-{l-[bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il }-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de R.M.N. :H (300 MHz, CDC15, d en ppm) : 2.82 (s : 3H) ; 2.85 (mt : 2H) ; 3.52 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz : 2H) ; 4.22 (s : 1H) ; 4.47 (mt : 1H) ; de 6.75 a 6.90 (mt : 3H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Método 2 A una solución de 1.41 g de l-[bis-(4-clorofenil) metil] azetidin-3-ol y de 0.95 g de N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida en 100 cm3 de tetrahidrofurano anhidro, se agregan bajo argón 0.78 cm3 de azodicarboxilato de dietilo y 1.31 g de trifenilfosfina. Después de 16 horas de agitación a 20 °C, son adicionados 300 cm3 de acetato de etilo, la mezcla de la reacción es lavada 2 veces con 100 cm3 de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.20-0.063 mm, altura 50 cm, diámetro 4 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.6 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (75/25 en volumen) y recogiendo fracciones de 125 cm". Las fracciones 6 a 12 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.8 g de un sólido que es disuelto en caliente en una mezcla de acetato de etilo/éter diisopropílico (15/2 en volumen) , se enfría, se diluye con 100 cirr' de pentano para empezar la cristalización. Después de filtración y secado, se obtiene l.Q g de N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il]-N- (3, 5-dífluorofenil) -metilsulfonamida bajo la forma de cristales blancos que funden a 154 °C. La N- (3, 5-difluorofenil) metilsulfonamida, puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 3.5 g de 3, 5-difluoroanilina en 75 cm3 de diclorometano, se agregan lentamente 2.0 cm" de cloruro de metiisulfonilo, 3.8 cm" de trietilamina y 20 mg de 4-dimetilaminopiridina . Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla de reacción, adicionada con 20 cm3 de diclorometano y de 20 cm" de agua, es agitada luego decantada. La fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, luego concentrada a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.200 mm, altura 20 cm, diámetro 2.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 bar de argón con diclorometano y recogiendo fracciones de 25 cm". Las fracciones 14 a 20 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.66 g de N- (3, 5-difluorofenil) etilsulfonamida, bajo la forma de un polvo blanco. El metilsulfonato de l-[bis(4- clorofenil) metil] azetidin-3-ilo puede ser preparado operando de la siguiente manera: A una solución de 12 g de l-[bis-(4- clorofenil) etil ] azetidin-3-ol en 200 cm3 de diclorometano, se agregan bajo argón en 10 minutos 3.5 cmJ de cloruro de 'metiisulfonilo, luego se enfría a -t-5 °C y se vacían en 10 minutos 3.8 cm" de piridina. Después de 30 minutos de agitación a -"-5 °C luego 20 horas a 20 °C, la mezcla de reacción es diluida con 100 cm3 de agua y 100 cm3 de diclorometano. La mezcla, primero filtrada es decantada. La fase orgánica es lavada con agua, luego secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al aceite obtenido se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.200 mm, altura "40 cm, diámetro 3.0 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm" . Las fracciones 4 a 15 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 6.8 g de metilsulfonato de l-[bis(4- clorofenil) metil] azetidin-3-ilo, bajo la forma de un aceite amarillo . El 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ol puede ser preparado según el modo operativo descrito por KATRITZKY A.R. y colaboradores, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), partiendo de 35.5 g de clorhidrato de [bis (4-clorofenii) metil] amina y 11.0 c " de epiclorhidrina. Se aislan 9.0 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetídin-3-ol . ?l clorhidrato de [bis (4-clorofenil) metil] amina puede ser preparado según el método descrito por GRISAR M. y colaboradores, J. Med. Chem., 885 (1973).
Ejemplo 14 La N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N- (4, 6-dimetiIpirimid-2-il) -metilsulfonamída, puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 13 (método 2), a partir de 0.20 g de N- (4, 6-dimetilpirimid-2-il) -metilsulfonamida y 0.308 g de l-[bis-(4-clorofenil) metil ] azetidin-3-ol. Después de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06-0.04 mm, altura 50 cm, diámetro 2 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.6 bar de argón con diclorometano luego una mezcla de diclorometano + 1% de metanol luego una mezcla de diclorometano + 2% de metanol y recogiendo fracciones de 200 cm", las fracciones 4 a 7 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Después de cristalización en éter diisopropílico, filtración y secado, se obtienen 0.20 g de N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (4, 6-dimetilpirimid-2-il) -metilsulfonamida bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. "H (300 MHz, CDC1;, d en ppm) : 2.39 (s : 6H) ; 2.89 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 3.51 ^s : 3H) ; 3.77 (mt : 2H) ; 4.27 (s : 1H) ; 4.77 (mt : 1H) ; 6.73 (s : 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] . La N- (4, 6-dimetilpirimid-2-il) -metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: a una mezcla de 1.23 g de 2-amino-4, 6-dimetilpirimidina, 0.77 cm3 de cloruro de metiisulfonilo y 50 mg de 4.dimetilaminopiridina disueltos en 50 ' cm" de diclorometano, se agregan 1.4 crn"' de trietilamina a 0 °C. Después de 16 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción es lavado 2 veces con 100 cm" de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra luego se evapora a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 1.0 g de un polvo amarillo que es tratado con 15 cm3 de sosa al 10% a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción es extraída con 2 veces con 50 cm" de diclorometano. La fase acuosa es acidificada a pH = 1 con 5 cmJ de ácido clorhídrico ION y se extrae 2 veces con 50 cm" de diclorometano. Las fases orgánicas obtenidas son reunidas, lavadas con 50 cpr3 de agua, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas. Se obtienen 0.20 g de N- (4, 6-dimetilpirimid-2-il) -metilsulfonamida bajo la forma de un polvo amarillo.
Ejemplo 15 La N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (1, 3, -tiadiazoi-2-il) -metilsulfonamida puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 13 (método 2), a partir de 0.10 g de N- (1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -metilsulfonamida y 0.215 g de 1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ol. Después de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06-0.04 mm, altura 25 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.8 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 20/80 luego 40/60 en volumen y recogiendo fracciones de 60 cm3, las fracciones 26 a 31 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Después de cristalización en éter diisopropíiico, filtración y secado, se obtienen 40 mg de N- { 1- [bis- (4-clorofenil) etil] azetidin-3-il}-N- (1, 3, -tiadiazol-2-il) -metilsulfonamida bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. :H (300 MHz, CDC1S, d en ppm) : 3.01 (s : 3H) ; 3.09 (t desdoblado, J = 7 y 1.5 Hz : 2H) ; 3.70 (t desdoblado, J = 7 y 1.5 Hz : 2K) ; 4.28 (s : 1H) ; 4.76 (mt : 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ; 9.01 (s : 1H) ] . La - (i, 3, 4-tiadiazol-2-il) -metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: a una mezcla de 2.02 g de 2-amino-l, 3, 4-tiadiazol en 10 cm3 de piridina, se agregan 1.5 cm3 de cloruro de metiisulfonilo. Después de 2 horas a temperatura ambiente, son adicionados 60 cm3 de agua, ei medio de reacción es filtrado. La fase acuosa recogida es acidificada a pH = 2 con ácido clorhídrico 1N, se extrae 2 veces con 50 cm3 de acetato de etilo, la fase orgánica lavada 2 veces con 50 cmJ de agua, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada luego evaporada a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 0.1 g de un polvo amarillo.
Ejemplo 16 La N-{1- [bis- ( -clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N- (tiazol-2-il) -metilsulfonamida, puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 15, a partir de 0.50 g de N- (tiazol-2-iI) -metilsulfonamida y 0.5 g de l-[bis-(4- clorofenil) metil] zetidin-3-ol. Después de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06-0.04 mm, altura 60 cm, diámetro 2 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.9 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 20/80 luego 40/60 en volumen y recogiendo fracciones de 30 cm"\ las fracciones 9 a 12 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) .
Después de cristalización en éter diisopropílico, filtración y secado, se obtienen C.21 g de N- { i- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il]-N- (tiazol-2-il) -metilsulfonamida bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. "H (300 MHz, CDCI3, d en ppm) : de 2.95 a 3.10 (mt : 2H) ; 3.00 (s : 3H) ; 3.59 (mt : 2H) ; 4.22 (s amplio : 1H) ; 4.69 (mt : 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 9H) , 7.60 (mt : 1H) ] . La N- (tiazol-2-il) -metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: a una mezcla de 1.0 g de 2-aminotiazol en 5 cm" de piridina, se agregan 1.15 g de cloruro de metiisulfonilo. Después de 2 horas a temperatura ambiente, 20 cm" de agua son adicionados, el medio de reacción es filtrado y el sólido recogido (0.35 g) . La fase acuosa recogida es acidificada a pH = 2 con ácido clorhídrico 1N, se extrae 2 veces con 40 cm" de acetato de etilo, la fase orgánica se lava 2 veces con 30 cm" de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra luego se evapora a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.15 g de un sólido blanco con las características espectrales próximas ai sólido filtrado correspondiente a una mezcla de N- (tiazoi-2-il) -metilsulfonamida y N- (tiazol-2-il) -di (metilsulfonil) imida que se utiliza tal cual para la siguiente etapa.
Ejemplo 17 La N- { 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (3-hidroxifenil) -metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: a una mezcla de 0.5 g de N-{ 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il }-N- (3-metoxifenil) -metilsulfonamida en 20 cm" de diclorometano, se agregan por goteo a 2 °C 7.63 cm" de una solución 1M de tribromuro de boro. Después de 20 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción es vertido sobre hielo y se extrae con 60 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se lava 3 veces con 80 cm" de agua luego 2 veces con 80 cmJ de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra luego se evapora a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.33 g de un merengue blanco que es recibido en acetonitrilo, se filtra y seca para obtener 0.20 g de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. :H (300 MHz, CDC1,, d en ppm) : 2.81 (s : 3H) ; 2.86 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2K) ; 3.50 (t amplio, J = "? .5 Hz : 2H) ; 4.20 (s : 1E) ; 4.53 (mt : 1H) ; 5.36 (mf : 1H) ; de 6.70 a 6.85 (mt : 3K) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 9H) ] .
Ejemplo 18 La N- { 1- [bis- (4-clcrofenil) -metil] -azetidin-3-il }-N- (3-metoxifenil) -metilsulfonamida " puede ser preparada operandc COITO se describe en el ejemplo 15, a partir de 1.58 g de N- (3-metoxifenil) metilsulfonamida y 2.0 g de l-[bis-(4-clorofenil) metil ] azetidin-3-ol . Después de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06-0.04 mm, altura 24 cm, diámetro 7.8 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.7 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 50/50 luego 40/60 en volumen y recogiendo fracciones de 100 cpT, las fracciones 7 a 10 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) (2.05 g) . Después de cristalización en éter diisopropílico, filtración y secado, se obtienen 0.21 g de N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (3-metopxifenil) -metilsulfonamida . La N- (3-metoxifenil) metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera : a una mezcla de 5.0 g de 3-metoxianilina en 150 cm3 de piridina, se agregan a 3 °C, 3.14 cm3 de cloruro de metiisulfonilo. Después de 20 horas a temperatura ambiente, 200 cm3 de agua y 400 cm3 de acetato se etilo son adicionados y el medio de reacción decantado. La fase orgánica es lavada 3 veces con 400 cm3 de agua y 400 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra luego se evapora a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Después de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06-0.04 mm, altura 23 cm, diámetro 7.8 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.7 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 25/75 en volumen y recogiendo fracciones de 100 cm3, las fracciones 24 a 36 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , se obtienen 6.21 g de N- (3-metoxifenil) metilsulfonamida bajo la forma de un aceite anaranjado.
Ejemplo 19 La N-{1- [bis- ( -clorofenil) -metil] -azetidin-3-il }-N- (3-hidroximetil-fenil) -metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: a una mezcla de 0.5 g de N- {1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il }-N- (metilsulfonil) -3-aminobenzoato de etilo en 20 cm3 de tolueno, se agregan por goteo a -50 °C , 1.46 cm3 de una solución toluénica al 20% de hidruro de diisopropil-aluminio. Después de 1.5 horas a 0 °C y 1.5 horas a 10 °C, el medio de reacción es enfriado a 0 °C y 20 cm3 de agua son adicionados lentamente. Después de la filtración del precipitado y extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava 2 veces con 80 cm cm3 de agua luego con 80 cm3 de una solución "acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra luego se evapora a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.46 g de un aceite al que se le practica cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06-0.04 mm, altura 16 cm, diámetro 4 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.7 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 40/60 en volumen y recogiendo fracciones de 20 cm3, las fracciones 72 a 76 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.20 g de N-{ 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (3-hidroximetil-fenil) -metilsulfonamida bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. aH (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 1.80 (mt : 1H) ; 2.83 (s : 3H) ; 2.87 (mt : 2H) ; 3.52 (mt : 2H) ; 4.21 (s amplio : 1H) ; 4.60 (mt : 1H) ; 4.74 (d amplio, J = 4 Hz : 2H) ; de 7.10 a 7.45 (mt : 12H) ] .
Ejemplo 20 El N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (metilsulfonil) -3-aminobenzoato de etilo puede ser preparado operando como se describe en el ejemplo 15, a partir de 1.58 g de N- (metilsulfonil) -3-aminobenzoato de etilo y 2.0 g de 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ol .
Después de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06-0.04 mm, altura 24 cm, diámetro 7.8 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.7 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 50/50 luego 40/60 en volumen y recogiendo fracciones de 100 cm3, las fracciones 7 a 10 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) para obtener 2.0 g de un aceite amarillo. El N- (metilsulfonil) -3-aminobenzoato de etilo puede ser preparado operando de la siguiente manera : a una mezcla de 5.0 g de 3-aminobenzoato de etilo en 150 cm3 de piridina, se agregan a 3 °C, 2.35 cm3 de cloruro de metiisulfonilo.
Después de 20 horas a temperatura ambiente, 200 cm3 de agua y 400 cm3 de acetato de etilo son adicionados y el medio de reacción decantado. La fase orgánica es lavada 3 veces con 400 cm3 de agua y 400 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra luego se evapora a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Después de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06-0.04 mm, altura 25 cm, diámetro 7.8 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.7 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 25/75 en volumen y recogiendo fracciones de 100 cm3, las fracciones 27 a 36 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , obteniendo 5.24 g de N- (metilsulfonil) -3-aminobenzoato de etilo bajo la forma de un aceite anaranjado.
Ejemplo 21 La N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (l-isobutil-piperid-4-il) -metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 0.47 g de N- { 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (piperid-4-il) -metilsulfonamida en 20 cm3 de diclorometano, se agregan 0.11 cm3 de isobutiraldehído, 0.057 cm3 de ácido acético al 100% y 320 mg de triacetoxiborohidruro de sodio.
Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla de reacción es adicionada con 50 cm3 de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se decanta. La fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es purificado por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063-0.200 mm, altura 20 cm, diámetro 2 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (40/60 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm3. Las fracciones 3 a 15 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.22 g de N-{1- [bis- (4-clorofenil) etil] azetidin-3-il}-N- (l-isobutil-piperid-4-il) -metilsulfonamida, bajo la forma de un merengue blanco [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 0.87 (d, J = 7 Hz : 6H) ; de 1.60 a 1.90 (mt : 5H) ; 1.93 (t amplio, J = 11.5 Hz : 2H) , 2.03 (d, J = 7.5 Hz : 2H) ; 2.84 (s : 3H) ; 2.89 (d amplio, J = 11.5 Hz : 2H) ; 3.38 (t amplio, J = 7 Hz : 2H) ; 3.47 (t amplio, J = 7 Hz : 2H),_ 3.62 (mt : 1H) ; 4.08 (mt : 1H) ; 4.43 (s : 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ] . La N-{1- [bis- (4-clorofenil) etil] azetidin-3-il}-N-(piperid-4-il) -metilsulfonamida puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 19 g de N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (1-terc-butoxicarbonil piperid-4-il) -metilsulfonamida en 100 cm3 de dioxano, se vacían lentamente 50 cm3 de una solución de ácido clorhídrico 6N en dioxano. Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla de reacción es concentrada a 50 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es recibido en 200 cm3 de acetato de etilo y en 200 cm3 de agua. La fase acuosa es alcalinizada con una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N luego se extrae con 200 cm3 de acetato de etilo. Esta fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 15.5 g de N- { 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (piperidin-4-il) -metilsulfonamida, bajo la forma de un merengue cremoso . La N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (l-terc-butoxicarbonilpiperid-4-il) -metilsulfonamida, puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 14.7 g de 4-{l- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ilamino}- (1-terc-butoxicarbonil) ) -piperidina en 250 cm3 de diclorometano, se agregan lentamente 4.60 cm3 de cloruro de metiisulfonilo luego 4.60 cm3 de trietilamina y 100 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla de reacción es adicionada con 200 cm3 de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio luego se agita durante 30 minutos y se decanta. La fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El merengue obtenido recibido en 250 cm3 de diclorometano, nuevamente es adicionado lentamente con 4.60 cm3 de cloruro de metiisulfonilo luego con 4.60 cm3 de trietilamina y con 100 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla es adicionada con 200 cm3 de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio luego se agita durante 30 minutos y se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es purificado por cromatografía sobre una columna de gel de silice (granulometría 0.063-0.200 mm, altura 35 cm, diámetro 5 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 bar de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 250 cm3. Las fracciones 4 a 18 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 19 g de N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (1-terc-butoxicarbonilpiperid-4-il) -metilsulfonamida bajo la forma de un merengue cremoso, que será utilizado tal cual en la siguiente etapa. La 4-{l- [bis- ( -clorofenil) metil] zetidin-3-ilamino}- (1-terc-butoxicarbonil) -piperidina puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 9.22 g de 1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ilamina, en 300 cm3 de diclorometano, se agregan 6.58 g de 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ona. A la mezcla, enfriada a +5 °C se agregan en dos porciones 9.54 g de triacetoxiborohidruro de sodio, luego se vacían 1.72 cm3 de ácido acético al 100%. Después de 20 horas de agitación a 20 °C, la mezcla de reacción es adicionada lentamente con 500 cm3 de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, luego se agita y se decanta. La fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada a sequedad a 50 °C bajo una presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 15 g de 4- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilamino } - ( 1-terc-butoxicarbonil ) -piperidina bajo la forma de un merengue cremoso que será utilizado tal cual en la siguiente etapa.
Ejemplo 22 N-{1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il} amina : A una solución de 369 mg de l-[bis(4-clorofenil) etil] azetidin-3-ilamina en 15 cm3 de diclorometano se agregan, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, 0.134 cm3 de benzaldehído. 'La mezcla es enfriada a cerca de 0 °C, antes de agregar allí progresivamente 382 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, luego 70 mm3 de ácido acético. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente la mezcla es vertida sobre 50 cm3 de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, luego se extrae dos veces con 25 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas son secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volumen)]. Se. obtienen 0.29 g de N-{1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-illamina bajo la forma de un aceite incoloro [Espectro de R.M.N. aH (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.71 (t amplio, J = 7 Hz : 2H) ; 3.42 (mt : 2H) , 3.49 (mt : 1H) , 3.70 (s : 2H) ; 4.25 (s : 1H) ; de 7.20 a '"7.40 (mt : 13H) ] . La 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il-amina puede ser obtenida de la siguiente manera: A 27 g de metilsulfonato de 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilo contenidos en un autoclave enfriado previamente a -60 °C se agregan 400 cm3 de una mezcla de metanol y de amoníaco líquido (50/50 en volumen) . El medio de reacción es agitado en seguida a 60 °C durante 24 horas, luego dejado al aire libre para permitir la evaporación de amoníaco y por último concentrado bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es recibido en 500 cm3 de una solución acuosa 0.37N de hidróxido de sodio y se extrae cuatro veces con 500 cm3 de éter etílico. Las fases orgánicas reunidas son lavada sucesivamente dos veces con 100 cm3 de agua destilada y 100 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volumen)]. Se obtienen 14.2 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il-amina bajo la forma de un aceite, que se concreta en un sólido de color crema.
Ejemplo 23 N-bencil-N-{l- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-iljmetilsulfonamida : A una solución de 120 mg de N-bencil-N-{1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il] amina en 5 cm3 de diclorometano se agregan, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, 104 mm3 de trietilamina. La mezcla es enfriada a casi 0 °C, antes de agregar allí 46.4 mm3 de cloruro de metiisulfonilo, luego se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de la reacción es diluida con 20 cm3 de diclorometano, luego se lava dos veces con 15 cm3 de agua destilada. La fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , proporcionando una laca que se hace cristalizar por trituración en metanol. Se obtienen así 42 mg de N-bencil-N- {1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il]metilsulfonamida, bajo la forma de un polvo cremoso que funde a 171 °C.
Ejemplo 24 La N- { 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorobencil) amina puede ser preparada como en el ejemplo 22 pero utilizando 188 mg de 3, 5-difluorobenzaldehído y 369 mg de 1-bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il-amina y 382 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, sin purificación por cromatografía instantánea. Se obtienen 0.48 g de N-{1-[bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (3,5-difluorobencil) amina bajo la forma de un aceite incoloro [Espectro de R.M.N. H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.73 (mt : 2H) ; de 3.40 a 3.55 (mt : 3H) ; 3.70 (s : 2H) ; 4.26 (s : 1H) , 6.69 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 6.83 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 25 N-{l-[bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N- (3,5-difluorobencil) metilsulfonamida A una solución de 433 mg de N-{l-[bis(4 clorofenil) metil] azetidin-3'-il}-N- (3, 5-difluorobencil) amina en 30 cm3 de diclorometano se agregan, a temperatura ambient bajo atmósfera de argón, 347 mm3 de trietilamina. La mezcl es enfriada a casi 0 °C, antes de que se agregue allí un solución de 46.4 mm3 de cloruro de metiisulfonilo en 5 cm3 d diclorometano, luego se agita a temperatura ambiente durant 1 hora. La mezcla de reacción es diluida con 20 cm3 d diclorometano, luego se lava dos veces con 20 cm3 de agu destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato d magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presió reducida (2.7 kPa) . El residuo es introducido en solución e metanol sobre un cartucho Bond Elut® SCX (10 g) , eluyend sucesivamente con metanol y con una solución 1M de amoníac en metanol. Las fracciones amoniacales son unidas concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . S obtienen así 0.44 g de N- { 1- [bis (4-clorofenil) etil] azetidin 3-il}-N- (3, 5-difluorobencil) metilsulfonamida bajo la forma d un merengue de color crema [Espectro de R.M.N. lE (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.81 (s : 3H) ; 3.02 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 3.38 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 4.23 (s : 1H) ; 4.40 (mt : 1H) ; 4.54 (s : 2H) ; 6.75 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 6.95 (mt : 2H) ; 7.25 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 26 N-{1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorobencil) acetamida A una solución de 2 g de N-{l-[bis(4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorobencil) amina en 75 cm3 de diclorometano se agregan, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, 1.6 cm3 de trietilamina. La mezcla es enfriada a casi 0 °C antes de agregar allí por goteo 0.66 cm3 de cloruro de acetilo, luego se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción es diluida con 50 cm3 de diclorometano, luego se lava dos veces con 20 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (98/2 en volumen)]. Se obtienen 1.2 g de N-{ 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il]-N- (3,5- difluorobencil) acetamida bajo la forma de un aceite incoloro [Espectro de R.M.N. tE (300 MHz, CDC13, d en ppm) . Se observa una mezcla de rptámeros. * 2.06 y 2.14 (2s : 3H en su totalidad); 2.97 (mt : 2H) , 3.43 (mt : 2H) ; 4.20 y 4.25 (2s : 1H en su totalidad); 4.54 y de 4.75 a 4.80 (mt : 1H en su totalidad); 4.68 y 4.78 (2s amplios : 2H en su totalidad); 6.70 (mt : 3H) ; 7.24 (s amplio : 8H) ] .
Ejemplo 27 N-{1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-4-ilmetil) acetamida A una solución de 398 mg de N-{l-[bis(4-'clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-4-ilmetil) amina en 8 cm3 de diclorometano se agregan, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, 346 mm3 de trietilamina. La mezcla es enfriada a casi 0 °C, antes de agregar allí 155 ram3 de cloruro de metiisulfonilo, luego se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción es diluida con 35 cm3 de diclorometano, luego se lava dos veces con 20 cm3 de agua destilada. La fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volumen) ] . Se obtienen 288 mg de N-{1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-4-il-metil) metilsulfonamida bajo la forma de un merengue de color crema [Espectro de R.M.N. XH (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.83 (s : 3H) ; 3.02 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 3.40 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 4.23 (s : 1H) ; 4.43 (mt : 1H) ; 4.57 (s : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ; 7.32 (d amplio, J = 5.5 Hz : 2H), 8.60 (d amplio, J = 5.5 Hz : 2H) ] .
Ejemplo 28 La N- {1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-4-il-metil) amina puede ser preparada de la siguiente manera: A una solución de 369 mg de l-[bis(4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilamina en 15 cm3 de diclorometano se agregan, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, 0.126 cm3 de pirid-4-il-carboxaldehído. La mezcla es enfriada a casi 0 °C, antes de agregar allí progresivamente 382 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, luego 70 mm3 de ácido acético. Después de 72 horas de agitación a temperatura ambiente la mezcla es vertida sobre 100 cm3 de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, luego se extrae dos veces con 100 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas son lavadas con 50 cm3 de agua destilada, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es introducido en solución en 5 cm3 de metanol sobre un cartucho Bond Elut® SCX (10 g) , eluyendo sucesivamente con 50 cm3 de metanol y con 60 cm3 de una solución 1M de amoniaco en metanol. Las fracciones amoniacales son unidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen así 0.48 g de N-{l-[bis(4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-4-il-metil) amina bajo la forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 29 N-{1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-3-il-metil) -metilsulfonamida Operando según el modo operativo del ejemplo 27 pero a partir de 380 mg de N-{l-[bis(4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-3-il-metil) -amina se obtienen 319 mg de N-{1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-3-il-metil) -metilsulfonamida bajo la forma de un merengue de color crema [Espectro de R.M.N. H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.80 (s : 3H) ; 3.02 (t desdoblado, J = 7 y 1.5 Hz : 2H) ; 3.38 (t desdoblado, J = 7 y 1.5 Hz : 2H) ; 4.22 (s : 1H) ; 4.35 (mt : 1H) ; 4.56 (s : 2H) , 7.23 (s amplio : 8H) , 7.31 (dd, J = 8 y 5 Hz : 1H) ; 7.80 (d amplio, J = 8 Hz : 1H) ; 8.57 (dd, J = 5 y 1.5 Hz : 1H) ; 8.63 (d amplio, J = 1.5 Hz : 1H) ] .
Ejemplo 30 La N-{1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-3-il-metil) amina puede ser preparada como en el ejemplo "28 pero a partir de 0.124 cm3 de pirid-3-il- carboxaldehído, 0.36 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin- 3-il-amina y de 0.38 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se obtienen así 0.44 g de N- { 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-"3-il}-N- (pirid-3-il-metil) amina bajo la forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 31 N-{1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -amina A 386 mg de . metilsulfonato de l-[bis(4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilo en solución en 10 cm3 de dimetilformamida se agregan 182 mg de 1,1-dióxido de 1,2- bencisotiazol-3-amina y 326 mg de carbonato de cesio. El medio de reacción es agitado en seguida a 100 °C durante 9 horas, luego se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo es lavado cuatro veces con 5 cm3 de agua destilada en ebullición, disgregada por agitación en 5 cm3 de agua destilada a temperatura ambiente, luego recuperada por filtración y purificada por cromatografía instantánea sobre gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (98/2 en volumen)]. Se obtienen 53 mg de N-{l-[bis(4- clorofenil) metil] azetidin-3-il]-N- (1, 1-dioxo-lH-l?6- benzo [d] isotiazol-3-il) -amina bajo la forma de un producto pastoso [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 3.17 (mt : 2H) ; 3.61 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 4.37 (s : 'lH); 4.75 (mt : 1H) ; de 6.30 a 6.40 (mf : 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ; 7.62 (d amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 7.69 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 7.76 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 7.93 (d amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ] . El 1, 1-dióxido de 1, 2-bencisotiazol-3-amina puede ser preparado según el método descrito por Stoss, P. y colaboradores, Chem. Ber. (1975), 108(12), 3855-63.
Ejemplo 32 La N-{1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il]-N- (3, 5-difluorofenil) -N' -terc-butiloxicarbonilsulfamida puede ser preparada de la siguiente manera: A una solución de 0.095 cm3 de alcohol terc-butílico en 2 cm3 de diclorometano anhidro, se agregan 0.048 cm3 de isocianato de clorosulfonilo, después de 2 minutos de agitación son agregados sucesivamente, 0.21 g de N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -amina en 1.25 cm3 de diclorometano anhidro, luego 0.084 cm3 de trietilamina. Después de 1 hora de agitación a una temperatura próxima a los 20 °C, se agregan bajo agitación intensa 2 cm3 de una solución saturada de bicarbonato de sodio. El medio de reacción es decantado, secado sobre sulfato de magnesio, filtrado luego concentrado a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo obtenido se le practica cromatografía sobre un cartucho Varian (6 cm3) provisto con 3 g de sílice fino (0.040-0.063 mm) , acondicionado luego eluído con una mezcla de éter de petróleo-acetato de etilo con la ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 cm3. Las fraciones 6 a 17 son reunidas y concentradas a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40 °C durante 2 horas. Se obtienen así 61 mg de N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorof enil) -N' -terc-butiloxicarbonilsulf amida bajo la forma de un merengue blanco [Espectro de R.M.N. lE (400 MHz, CDC13, d en ppm) : 1.47 (s : 9H) ; 2.77 (t amplio, J = 8 Hz : 2H) ; 3.52 (mt : 2H) ; 4.19 (s : 1H) ; 5.06 (mt : 1H) ; de 6.75 a 6.90 (mt : 3H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 8H] .
Ejemplo 33 La (RS)-N-{l-[ (4-clorofenil) -piridin-3-il-metil] -azetidin-3-il]-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida puede ser obtenida de la siguiente manera: A una mezcla de 0.2 g de 3- [bromo- (4-clorofenil) -metil] -piridina y de 0.22 g de clorhidrato de N-azetidin-3-il-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida en 10 cm3 de acetonitrilo se agregan 0.2 g de carbonato de potasio y 23 mg de yoduro de potasio luego se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Después de haber agregado 0.2 g de carbonato de potasio se calienta a reflujo durante 15 horas suplementarias. Después de enfriamiento a 21 °C, se eliminan las materias insolubles por filtración luego se concentra a sequedad a 40 °C bajo 2.7 kPa. Se obtienen 170 mg de una laca incolora que se purifica por cromatografía sobre un cartucho de sílice (referencia SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Reino Unido) eluyendo con una mezcla de ciciohexano : acetato de etilo 1:1 (6 cmV in, fracciones de 5 cm3) . Las fracciones de Rf=5/57 (ciciohexano: acetato de etilo 1:1, placa de sílice, Merck referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) son reunidas y concentradas bajo 2.7 kPa a 40 °C para conducir a 100 mg de (RS) -N- { 1- [ (4-clorofenil) -piridin-3-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida que funde a 110 °C [Espectro de R.M.N. aH (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2.77 (mt : 2H) ; 2.98 (s : 3H) ; 3.38 (mt : 2H) ; 4.50 (s : 1H) ; 4.70 (mt : 1H) , 7.11 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 2H) ; 7.34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7.41 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7.72 (d amplio, J = 8 Hz : 1H) ; 8.40 (dd, J = 5 y 1.5 Hz : 1H) ; 8.58 (d, J = 1.5 Hz : 1H) ] . Los dos isómeros de la (RS) -N- {1- [ (4-cloro-fenil) -piridin-3-il-metil] -azetidin-3-il]-N- (3, 5-difluoro-fenil) -metilsulfonamida pueden ser separados sobre la fase estacionaria quiral CHIRACEL OD. Primer isómero: espectro de R.M.N. H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.82 (s : 3H) ; 2.87 (mt : 2H) ; 3.53 (mt : 2H) ; 4.29 (s : 1H) ; 4.47 (mt : 1H) ; 6.80 (mt : 3H) ; 7.19 (dd, J = 8 y 5 Hz : 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 4H) ; 7.62 (d amplio, J = 8 Hz : 1H) ; 8.45 (d .amplio, J = 5 Hz : 1H) , 8.59 (s amplio : 1H) .
Segundo isómero: espectro de R.M.N. H (300 MHz, CDCI3, d en ppm) : 2.82 (s : 3H) ; 2.87 (mt : 2H) ; 3.54 (mt : 2H) ; 4.29 (s : 1H) ; 4.48 (mt : 1H) ; 6.80 (mt : 3H) ; 7.19 (dd amplio, J = 8 y 5 Hz : 1H) ; de 7.25 a 7.35 (mt : 4H) ; 7.62 (dt, J = 8 y 2 Hz : 1H) ; 8.46 (dd, J = 5 y 2 Hz : 1H) ; 8.59 (d amplio, J = 2 Hz : 1H) . El clorhidrato de N-azetidin-3-il-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida es obtenido de la siguiente manera: En un hidrogenador de 500 cm3, una solución de 1 g de N- (l-benzhidril-azetidin-3-il) -N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida en una mezcla de 2.5 cm3 de ácido clorhídrico 1M y de 0.41 cm3 de ácido acético, es hidrogenada en la presencia de 0.161 g de hidróxido de paladio bajo 30 bares de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador es eliminado por filtración sobre un lecho de celita luego el filtrado es concentrado a sequedad a 40 °C bajo 2.7 kPa para dar 630 mg de N-azetidin-3-il-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, que funde a 216 °C. La N- (l-benzhidril-azetidin-3-il) -N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida puede ser obtenida operando como en el ejemplo 13 (método 2) de la siguiente manera: A una solución de 2 g de l-benzhidril-azetidin-3-ol en 100 cm3 de tetrahidrofurano se agregan sucesivamente 0.86 g de N-(3, 5-difluorofenil) metilsulfonamida, 3.28 g de trifenil fosfina luego 2 ml de azodicarboxilato de dietilo. Se observa un aumento de la temperatura que pasa de 22 °C a 29 °C, asi como a la formación de un precipitado al final de la adición del azodicarboxilato de dietilo. Después de 20 h a 22 °C, se elimina el precipitado por filtración luego se concentra el filtrado a sequedad a 40 °C bajo 2.7 kPa. El residuo es triturado con 5 cm3 de metanol durante 20 minutos a 21 °C proporcionando 1.07 g de N- (l-benzhidril-azetidin-3-il) -N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida bajo la forma de un sólido amorfo blanco. El l-benzhidril-azetidin-3-ol puede ser preparado según el método operativo descrito por KATRITZKY A.R. y colaboradores, J. Hetecycl. Chem., 271 (1994). La 3- [bromo- (4-clorofenil) -metil] -piridina es obtenida de la siguiente manera: A 1.5 g de (4-clorofenil) -piridin-3-il-metanol se agregan 3.5 cm3 de una solución de ácido bromhídrico al 48% en ácido acético y 1 cm3 de bromuro de acetilo. La mezcla de color ambarino así obtenida es calentada a reflujo durante 4 horas luego se enfría a 20 °C, se concentra sequedad a 40 °C bajo 2.7 kPa conduciendo a 1.53 g de 3- [bromo- (4-clorofenil) -metil] -piridina (Rf=75/90, 254nm, Placas de Sílice, referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) .
El (4-clorofenil) -piridin-3-il-metanol es obtenido de la siguiente manera: A una solución de 3 g de piridin-3-carboxaldehído en tetrahidrofurano a 5 °C, se agregan 20 cm3 de una solución molar de bromuro de 4-clorofenil magnesio en éter etílico. Después de recalentamiento a 20 °C, se deja reaccionar durante 15 horas bajo agitación. Se agregan entonces 20 cm3 de una solución saturada de cloruro de amonio luego 20 cm3 de acetato de etilo. La mezcla es decantada y las fases orgánicas son extraídas con 20 cm3 de acetato de etilo suplementarios. Los extractos orgánicos son reunidos, secados sobre sulfato de magnesio luego concentrados a sequedad a 40 °C bajo 2.7 kPa. Al residuo obtenido se le practica cromatografía sobre sílice (Amicon, 20-45 µm, 500 g de sílice, columna de diámetro de 5 cm) eluyendo con una mezcla de ciciohexano : acetato de etilo 80:20 a 50:50 bajo una presión de argón de 0.4 bar. Las fracciones que contienen el compuesto de Rf=13/53 (Placas de Sílice Merck, referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) son reunidas y evaporadas a sequedad a 40 °C bajo 2.7 kPa para dar 2.53 g de 4-clorofenil-piridin-3-il-metanol .
Ejemplo 34 N-{1- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -azetidin-3-il }-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida es obtenida de la siguiente manera: A una mezcla de 0.2 g de cloruro de 4,4'-difluorobenzhidrilo y de 0.26 g de clorhidrato de N-azetidin-3-il-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida en 10 cm3 de acetonitrilo se agregan 0.36 g de carbonato de potasio y 27 mg de yoduro de potasio luego se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Después de enfriamiento a 21 °C, se eliminan las materias insolubles por filtración luego se concentra a sequedad a 40 °C bajo 2.7 kPa. Se tritura el residuo con 30 cm3 de acetato de etilo luego se elimina el sólido por filtración. Se concentra el filtrado a sequedad a 40 °C bajo 2.7 kPa y se obtienen 90 mg del sólido amarillo tenue que se purifica por cromatografía sobre un cartucho BondElut SCX que contiene 2 g de sílice incorporado (referencia 1225-6019, Varian Associates, Inc. 24201 Frampton Avenue, Harbor City, CA90710, USA) eluyendo' con una solución 2M de amoníaco metanólico. Las fracciones de Rf=16/82 (ciclohexano-acetato de etilo 7/3), placa de sílice, referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) son reunidas y concentradas bajo 2.7 kPa a 40 °C para conducir a 243 mg de N- {1- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -azetidin-3-il }-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida que funde a 98 °C [Espectro de R.M.N. ? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2.74 (t amplio, J = 7 Hz : 2H) ; 3.00 (s : 3H) ; 3.37 (t amplio, J = 7 Hz : 2H) ; 4.43 (s : 1H) ; 4.69 (mt : 1H) ; de 7.05 a 7.20 (mt ' : 6H) , 7.28 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 7.40 (mt : 4H) ] .
Ejemplo 35 La (RS) -N-{1- [ (4-clorofenil) -piridin-4-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida puede ser obtenida de la siguiente manera: Una mezcla de aproximadamente 100 mg de (4-piridil) - (4-clorofenil) -clorometano, 143 mg de clorhidrato de N-azetidin-3-il-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, 17 mg de yoduro de potasio y 200 mg de carbonato de potasio en 5 cm3 de acetonitrilo, es agitada aproximadamente 18 horas a una temperatura cercana a 20 °C. La mezcla de reacción es llevada en seguida a reflujo durante 3 horas, adicionada con 17 mg de yoduro de potasio y se deja a reflujo durante 2 horas suplementarias. Después de enfriamiento hasta una temperatura próxima a 20 °C, el medio de reacción es filtrado sobre vidrio calcinado. El sólido es enjuagado con acetonitrilo, luego 2 veces con 3 cm3 de acetato de etilo. Los filtrados son concentrados a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen 230 mg de una pasta amarilla tenue que se purifica por cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [4 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254, 20x20 cm; espesor 0.5 mm] , eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (5-95 en volumen) . Después de elución de la zona correspondiente al producto deseado, la filtración sobre vidrio calcinado, luego la evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura próxima a los 40 °C, se obtienen 12 mg de (RS) -N- { 1- [ (4-clsrofenil) -piridin-4-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida [Espectro de R.M.N. 2H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.82 (s : 3H) ; 2.96 (mf : 2H) ; de 3.50 a 3.80 (mt : 2H) ; 4.33 (mf : JH) ; 4.54 (mt : 1H) ; 6.82 (mt : 3H) ; de 7.20 a 7.45 (mt : 6H) ; 8.53 (d amplio, J = 5.5 Hz : 2H) ] . Los dos isómeros de la (RS) -N-{ 1- [ (4-cloro-fenil) -piridin-4-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluoro-fenil) -metilsulfonamida pueden ser separados sobre una fase estacionaria quiral CHIRACEL OJ. Primer isómero : espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.83 (s : 3H) , 2.87 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) , 3.51 (mt : 1H) ; 3.60 (mt : 1H) ; 4.24 (s : 1H) ; 4.50 (mt : 1H) ; 6.82 (mt : 3H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 6H) ; 8.50 (d amplio, J = 5.5 Hz : 2H) . Segundo isómero : espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCI3, d en ppm) : 2.83 (s : 3H) ; 2.88 (t, J = 7.5 Hz : 2H) ; 3.51 (mt : 1H) ; 3.61 (mt : 1H) ; 4.25 (s : 1H) ; 4.51 (mt : 1H) ; 6.81 (mt : 3H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 6H) ; 8.50 (d amplio, J = 5.5 Hz : 2H) . El (4-piridil) - (4-clorofenil) -clorometano puede ser preparado de la siguiente manera : A una suspensión de 100 mg de (4-piridil) - (4-clorofenil) -metanol en 2 cm3 de tolueno, enfriada a una temperatura próxima a 0 °C, se agregan 0.0598 cm3 de cloruro de tionilo. Después de 2 horas a una temperatura próxima a 0 °C y 1 hora a una temperatura próxima a 20 °C, el medio de reacción es concentrado bajo presión reducida. Se obtienen aproximadamente 100 mg de (4-piridil)- (4-clorofenil) -clorometano bajo la forma de un sólido blanco. El (4-piridil) - (4-clorofenil) -metanol puede ser preparado de la siguiente manera: A una solución de 2 g de la 4- (4-clorobenzoil) -piridina en 160 cm3 de etanol, son agregados, a una temperatura próxima a los 20 °C, 348 mg de tetrahidroboruro de sodio. Después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a los 20 °C, se agregan 90 mg de tetrahidroboruro de sodio. Después de aproximadamente 1.5 horas a la misma temperatura, se diluye el medio de reacción con 200 cm3 de diclorometano y 200 cm3 de agua. El pH de la fase acuosa es ajustado a aproximadamente un valor de 5 por la adición de aproximadamente 13 cm3 de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN. Después de decantación, la fase acuosa es extraída 3 veces con 100 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas son reunidas, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas bajo presión reducida. Se obtienen así 2 g de (4-piridil) - (4-clorofenil) -metanol bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 36 A una solución de 330 mg de {l-[bis(4-clorofenil) metil] azetidin-3-il} (3, 5-difluorobencil) amina •' en 25 cm3 de tetrahidrofurano se agregan, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, 24.4 mg de una dispersión de hidruro de sodio al 75% en aceite mineral. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar allí 59 mm3 de cloroformiato de metilo, luego la agitación es mantenida 18 horas en las mismas condiciones. La mezcla de reacción es adicionada con 0.3 cmJ de agua destilada y el tetrahidrofurano es desechado por medio de un rotavapor. El residuo obtenido es extraído con diclorometano, la fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice [eluyente diclorometano/metanol (97.5/2.5 en volumen)]. Se obtienen 328 mg de {l-[bis(4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }- (3, 5-difluorobencil) carbamato de metilo bajo la forma de un aceite incoloro [Espectro de R.M.N. H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.97 (mt : 2H) ; 3.39 (mt : 2H) ; 3.71 (s : 3H) ; 4.24 (s amplio : 1H) ; 4.45 (mf : 1H) ; 4.57 (s : 2H) ; de 6.65 a 6.80 (mt : 3H) ; de 7.15 a 7.30 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 37 La (RS) -N-{l-[ (4-cloro-fenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluoro-fenil) -metilsulfonamida puede ser obtenida operando como en el ejemplo 33, a partir de 0.16 g de bromhidrato de (RS) -5- [bromo- (4-cloro-fenil) -metil] -pirimidina, de 0.131 g de clorhidrato de N-azetidin-3-il-N- (3, 5-difluorofenil) -metansulfonamida en 5 cm3 de acetonitrilo, de 303 mg de carbonato de potasio y de 95 mg de yoduro de potasio, se obtienen así 26 mg de (RS) -N- { 1- [ (4-cloro-fenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluoro-fenil) -metilsulfonamida bajo la forma de un merengue amarillo [Espectro de R.M.N. lE (400 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.83 (s : 3H) ; 2.91 {mt : 2H) ; 3.57 (mt : 2H) ; 4.31 (s : 1H) , 4.50 (mt : 1H) ; de 6.75 a 6.90 (mt : 3H) ; 7.29 (s : 4H) ; 8.71 (s : 2H) ; 9.08 (s : 1H) ] .
Los medicamentos según la invención están constituidos por al menos un compuesto de la fórmula (I) o un isómero o una sal de tal compuesto, en el estado puro o bajo la forma de una composición en la cual está asociado con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden ser empleados por la vía oral, parenteral, rectal o tópica. Como composiciones sólidas para administración oral, pueden ser utilizados comprimidos, pildoras, polvos (cápsulas de gelatina, tabletas) o granulos. En estas composiciones, el principio activo según la invención es una mezcla de uno o varios diluyentes inertes, tales como el almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo una corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente substancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz. Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender substancias diferentes que los diluyentes, por ejemplo productos emolientes, endulzantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes. Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser de preferencia soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como solvente o vehículo, se puede emplear agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, esteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros solventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener igualmente adyuvantes, en particular agentes emolientes, isotonantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varias maneras, por ejemplo por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Los mismos pueden ser preparados igualmente bajo la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento de su empleo en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable. Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles. En terapéutica humana, los compuestos según la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de psicosis y comprenden la esquizofrenia, trastornos ansiosos, de la depresión, epilepsia, neurodegeneración, transtornos cerebelosos y espinocerebelosos, trastornos cognoscitivos, trauma del cráneo, ataques de pánico, neuropatías periféricas, glaucomas, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, síndrome de Raynaud, temblores, trastornos compulso-obsesivos, demencia senil, trastornos timicos, síndrome de Tourette, discinecia tardía, trastornos bipolares, cánceres, trastornos del movimiento inducidos por los medicamentos, distonías, choques endotoxémicos, choques hemorrágicos, hipotensión, insomnio, enfermedades inmunológicas, esclerosis en las placas, vómitos, asma, trastornos del apetito (bulimia, anorexia) , obesidad, trastornos de la memoria, trastornos del tránsito intestinal, en la privación en los tratamientos crónicos y el abuso del alcohol o medicamentos (opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetaminas, feniciclida, alucinógenos, benzodiazepinas, por ejemplo), como analgésicos o potenciadores de la actividad analgésica de los medicamentos narcóticos y no narcóticos. Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; las mismas están comprendidas generalmente entre 5 mg y 1000 mg por día por la vía oral para un adulto con dosis unitarias que tienen de 1 mg a 250 mg de substancia activa. De una manera general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los otros factores apropiados para el sujeto a tratar. Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones según la invención: EJEMPLO A Se preparan, según la técnica habitual, cápsulas dosificadas a 50 mg del producto activo que tienen la composición siguiente: Compuesto de la fórmula (I) 50 mg Celulosa 18 mg - Lactosa 55 mg - Sílice coloidal 1 mg Carboximetilalmidón sódico 10 mg Talco 10 mg - Estearato de magnesio 1 mg EJEMPLO B Se preparan según la técnica habitual, comprimidos dosificados a 50 mg de producto activo que tienen la siguiente composición: - compuesto de la fórmula (I) 50 mg Lactosa 104 mg Celulosa 40 mg Polividona 10 mg - Carboximetilalmidón sódico 22 mg Talco 10 mg - Estearato de magnesio 2 mg - Sílice coloidal 2 mg - Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3.5-24.5) c.s.p. 1 comprimido cubierto con una película, terminado a 245 mg EJEMPLO C Se prepara una solución inyectable que contiene 10 mg del producto que tiene la siguiente composición: Compuesto de la fórmula (I) 10 mg Acido benzoico 80 mg Alcohol bencílico 0.06 ml Benzoato de sodio 80 mg Etanol al 95% 0.4 ml Hídróxido de sodio 24 mg Propilenglicol 1.6 ml Agua c.s.p. 4 ml Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

-y- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 5
1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene como el principio activo al menos un compuesto de la fórmula: 15 caracterizada porque: Rx representa un radical -N(R4)R3/ -N (R4) -CO-R5, -N(R4)-S02R6 20 R2 y R3, idénticos o diferentes, representan ya sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo e indenilo, estos aromáticos no están substituidos o están substituidos por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, COOalq, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R?0, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o estar substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, COOalq, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R3, -alq-NR9R?o/ alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo, R4 representa un radical -C(Rn) (Ri2) -Het, -Het, - (CRu) (R12) -Ar, Ar, cicloalquilo o norbornilo, Rs representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7Ra/ alcoxi, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo eventualmente substituido por uno o varios halógenos, R6 representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxi, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo substituido eventualmente por 1 o varios halógenos, R7 y R8/ idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente substituido por uno o varios alquilos, R9 y Rio idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo o bien R9 y R10 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios de alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq o -CO-NH2, Rn representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONRRa, -alq-NR7R8, alcoxialquilo o alquilo substituido eve?tualmente por uno o varios halógenos, o bien Rn y R?2 forman junto con el átomo de carbono al cual los mismos están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Ar representa un radical fenilo, naftilo o indenilo, estos diferentes radicales están substituidos eventualmente por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR?3R? , -CO-NH-NR?5R16, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -alq-NR?5R16, -NR15R?6 alquiltioalquilo, formilo, CF3, OCF3, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, S02NH2, hidroxi, hidroxialquilo, -NHCOalq, NHCOOAlq o sobre 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno, Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene 3 a 10 cadenas y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno eventualmente substituido por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, los heterociclos nitrogenados están eventualmente bajo su forma N-oxidada, .•' R13 y i4/ idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R13 y R14 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, R15 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R15 y R16 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, alq representa un radical alquilo o alquileno, los radicales y porciones de alquilo y alquileno y los radicales y porciones de alcoxi son de cadena recta o ramificada y contienen 1 a 6 átomos de carbono y los radicales cicloalquilo contienen 3 a 10 átomos de carbono, los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables.
2. La composiciones farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula (I) Het es elegido entre bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazol, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, piperidina, piperazina, triazol, furano, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, estos heterociclos están substituidos eventualmente por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF3 o CF3.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula (I) : Rx representa un radical -N(R)R5, -N (R4) -S02R6 R2 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR7R8, -alq-NR9R?0, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquilo, R3 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR7Ra, -alq-NR9R?o, alquilsulfanilo, alqulsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquilo, R4 representa un radical -C(Ru) (R12)-Het, -Het, -C(Ra) (R?2)-Ar, Ar o norbornilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8 -alq-NR7R8, alcoxi, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo, R6 representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxi, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo, R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, R9 y Rio idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq o hidroxialquilo o bien R9 y Rio forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios de alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, oxo, hidroxialquilo o -C0-NH2, Ru representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, o bien Ru y R12 forman junto con el átomo de carbono al cual los mismos están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Ar representa un radical fenilo o naftilo, estos diferentes radicales están substituidos eventualmente por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR?3R?4, alquilsulfonilo, -alq-NR?5Ri6/ -NR?5R?6, CF3, OCF3/ S02NH2, hidroxi, hidroxialquilo o sobre 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno, Het representa un heterociclo elegido entre bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, guinolina, pirrólo, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina, estos heterociclos están substituidos eventualmente por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, 0CF3 o CF3. ía y Ri4/ idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien Ri3 y Ri forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, R15 y íe idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R?5 y R?6 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está ^ substituido eventualmente por uno o varios alquilos, los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico aceptables farmacéuticamente.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula (I) Ri representa un radical -N (R4) -S02R6, R2 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR7R8, o hidroxialquilo, R3 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C0NR7Ra, o hidroxialquilo, R4 representa -Het o Ar, R6 representa un radical hidroxialquilo o alquilo, R7 y Rß, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Ar representa un radical fenilo o naftilo, estos diferentes radicales están substituidos eventualmente por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONRx3R?4, -alq-NR15Ri6/ -NR?5R?6, CF3, OCF3, S02NH2, hidroxi o hidroxialquilo, Het representa un heterociclo elegido entre bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrólo, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina, estos heterociclos están substituidos eventualmente por uno o varios de alquilo, alcsxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, 0CF3 o CF3, R13 y i4 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien Ri3 y Ri forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, R15 Y Rd/ idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien Ri5 y Ríe forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables .
5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es elegido entre los siguientes compuestos: N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (6-cloropirid-2-il) -metil-sulfonamida, N-fl-Tbis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (6-etilpirid-2-il) -metil-sulfonamida, N-{ 1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N-quinol-6-il-metil-sulfonamida, N-{l-[bis- (4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil) -metilsulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (3-hidroxifenil) -metilsulfonamida, N-{l-[bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (3-hidroximeti1-fenil) -metilsulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il]-N- (metilsulfonil) -3-aminobenzoato de etilo, N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil]azetidin-3-il}-N- (1-isobutil-piperid-4-il) -metilsulfonamida, N-bencil-N- [1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il] amina, N- { 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (3,5-difluorobencil) amina, N- { 1- [bis ( -clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (3,5-difluorobencil) metilsulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-3-il-metil) -metilsulfonamida, N-{1- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (RS) -N-{1- [ (4-clorofenil) -pirid-3-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (R) -N- { 1- [ (4-clorofenil) -pirid-3-il-metil] -azetidin-3-il } -N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (S) -N-{1- [ (4-clorofenil) -pirid-3-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (RS) -N- { 1- [ (4-clorofenil) -pirid-4-il-metil] -azetidin-3-il }-N-(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (R) -N-{l-[ (4-clorofenil) -pirid-4-il-metil] -azetidin-3-il }-N-(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (S) -N- [ 1- [ (4-clorofenil) -pirid-4-il-metil] -azetidin-3-il }-N-(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (RS) -N- { 1- [ (4-clorofenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (R) -N-{1- [ (4-clorofenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (S) -N-{ 1- [ (4-clorofenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -bencilsulfonamida, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: Ri representa un radical -N(R4)R5, -N(R4) -CO-R5, -N (R4) -S02R¿ R2 y 3 idénticos o diferentes, representan ya sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo e indenilo, estos aromáticos no están substituidos o están substituidos por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, COOalq, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o estar substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, COOalq, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alq-NR3R?o, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo, R4 representa un radical -C (Ru) (R12) -Het, -Het, - (CRn) (R12) -Ar, Ar, cicloalquilo o norbornilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxi, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo eventualmente substituido por uno o varios halógenos, R6 representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxi, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo substituido eventualmente por 1 o varios halógenos,
7 y R&, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente substituido por uno o varios alquilos, R9 y R?_o, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo o bien R9 y Rio forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios de alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq o -CO-NH2, Rxl representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, o bien Ru y R12 forman junto con el átomo de carbono al cual los mismos están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Ar representa un radical fenilo, naftilo o indenilo, estos diferentes radicales están substituidos eventualmente por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -alq-NR?5Ri6/ -NR?5R?6, alquiltioalquilo, formilo, CF3, OCF3, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, S02NH2, hidroxi, hidroxialquilo, -NHCOalq, NHCOOAlq o sobre 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno, Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene 3 a 10 cadenas y que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno eventualmente substituido por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, los heterociclos nitrogenados están eventualmente bajo su forma N-oxidada, R13 y Ri idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien RX3 y Ri forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, 15 y i6/ idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R5 y Rie forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, alq representa un radical alquilo o alquileno, los radicales y porciones de alquilo y alquileno y los radicales y porciones de alcoxi son de cadena recta o ramificada y contienen 1 a 6 átomos de carbono y los radicales cicloalquilo contienen 3 a 10 átomos de carbono, los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables con la excepción del compuesto para el cual R2 y R3 representan radicales fenilo, Ri representa un radical -N(R)S02R6 para el cual R4 representa un radical fenileno y R6 representa un radical metilo. 7. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Het es elegido entre bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazol, pirrol, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, piperidina, piperazina, triazol, furano, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, estos heterociclos están substituidos eventualmente por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, 0CF3 o CF5.
8. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: Ri representa un radical -N(R4)R5, -N (R4) -S02Re/ R2 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONRR8, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluprometoxi, -CONR7R8, -alq-NR9R?0, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquilo, R3 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alq, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos •* o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C0NR7R8, -alq-NR9R?0, alquilsulfanilo, alqulsulfinilo, alquilsulfonilo o hidroxialquilo, R4 representa un radical -C(Ru) (R?2)-Het, -Het, -C(R??) (Ri2) -Ar, Ar o norbornilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxi, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo, Rs representa un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7Ra/ -alq-NR7R8, alcoxi, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo, R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, R9 y Rio idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq o hidroxialquilo o bien R9 y Rio forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios de alquilo, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, oxo, hidroxialquilo o -CO-NH2, Ru representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, i2 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo o alquilo substituido eventualmente por uno o varios halógenos, o bien RX1 y R12 forman junto con el átomo de carbono al cual los mismos están unidos un ciclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Ar representa un radical fenilo o naftilo, estos diferentes radicales están substituidos eventualmente por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR?3R?4, alquilsulfonilo, -alq-NR15R16, -NRX5R?6, CF3, 0CF3, S02NH2, hidroxi, hidroxialquilo o sobre 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno, Het representa un heterociclo elegido entre bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrólo, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidrqquinolina, estos heterociclos están substituidos eventualmente por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF3 o CF3. R13 y R-.4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien Ri3 y R14 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, R15 y Ríe, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R15 y R16 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico aceptables farmacéuticamente, con la excepción del compuesto para el cual R2 y R3 representan radicales fenilo, Ri representa un radical -N(R4)S02Re para el cual R4 representa un radical fenilo y R6 representa un radical metilo.
9. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: Ri representa un radical -N (R4) -S02Rß/ R2 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONR7R8, o hidroxialquilo, R3 representa ya sea un fenilo no substituido o substituido por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo o -alq-NR7R8; o un heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo y tienilo, estos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C0NR7R8, o hidroxialquilo, R4 representa -Het o Ar, R6 representa un radical hidroxialquilo o alquilo, R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando substituido eventualmente por uno o varios alquilos, Ar representa un radical fenilo o naftilo, estos diferentes radicales están substituidos eventualmente por uno o varios de halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alq, ciano, -CONR?3R?4, -alq-NR15Ri6, -NR?5R?6, CF3, OCF3, S02NH2, hidroxi o hidroxialquilo, Het representa un heterociclo elegido entre bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrólo, piridina, imidazol, indol, isoquinolina, tiazol, tiadiazol, furano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina, estos heterociclos están substituidos eventualmente por uno o varios de alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, OCF3 o CF3, R13 y Ri4/ idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien Ri3 y RX4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, 15 y íe, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R^ y R?6 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene 3 a 10 cadenas, que contiene eventualmente otro, eteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y está substituido eventualmente por uno o varios alquilos, los isómeros ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables, con' la excepción del compuesto para el cual R2 y R3 representan radicales fenilo, Ri representa un radical -N(R4)S02Re para el cual RA representa un radical fenilo y Rb representa un radical metilo.
10. El compuesto de la fórmula (19 de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se elige entre los compuestos siguientes: N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil]azetidin-3-il}-N- (6-cloropirid-2-il) -metil-sulfonamida, N-{l-[bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (6-etilpirid-2-il) -metil-sulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil) etil] azetidin-3-il }-N-quinol-6-il-metil-sulfonamida, N-{I- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il} -N-quinol-5-il-metil-sulfonamida, N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il } -N-isoquinol-5-il-metil-sulfonamida, N- { 1- [bis- ( -clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-meti1-sulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il }-N- (1-oxido-pirid-3-il) -metilsulfonamida, N-(1R, 2S,4S) -biciclo [2,2,1] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il} -metilsulfonamida, N- (IR, 2R, 4S) -biciclo [2,2, 1 ] hept-2-il-N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil ] azetidin-3-il } -metilsulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -raetilsulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (tiazol-2-il) metilsulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] azetidin-3-il]-N- (3-metoxifenil) -metilsulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] azetidin-3-il}-N- (3-hidroxifenil) -metilsulfonamida, N- [1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (3-hidroximetil-fenil) -metilsulfonamida, N- {1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il }-N- (metilsulfonil) -3-aminobenzoato de etilo, N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N- (1-isobutil-piperid-4-il) -metilsulfonamida, N-bencil-N-{l- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il] amina, N-{1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorobencil) amina, N-[l- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorobencil) metilsulfonamida, N-{1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il}-N- (pirid-3-ilmetil) -metilsulfonamida, N-fl- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (RS)-N-{l-[ (4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (R)-N-{l-[ (4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (S)-N-{l-[ (4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (RS) -N- { 1- [ (4-clorofenil) -pirid-4-il-metil] -azetidin-3-il } -N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (R) -N-íl-[ (4-clorofenil) -pirid-4-il-metil] -azetidin-3-il}-N-(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (S)-N-{l-[ (4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (RS) -N-{1- [ (4-clorofenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il]-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (R) -N-{1- [ (4-clorofenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, (S) -N- { 1- [ (4-clorofenil) -pirimidin-5-il-metil] -azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, N- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il }-N- (3,5-difluorofenil) -bencilsulfonamida, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptables.
11. La N-{1- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral y orgánico farmacéuticamente aceptables. 12. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, para los cuales Ri representa un radical -N(R)R5 en el cual Ra es un átomo de hidrógeno, R es un radical -CRuR?2-Ar o -CRuR_-.-Het y Ri2 es un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado Rb-CORu para el cual Ru tiene los mismos significados que en la reivindicación 6 con un derivado de la fórmula:
Rb representa el radical Ar o Het, R2, R3, Ru, Ar y Het tienen los mismos significados que en la reivindicación 6, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en su sal farmacéuticamente aceptable. 13. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, para los cuales Ri representa un radical -N(R4)-CO-R5 en el cual R4 es un radical -C (Ru) (RX2) -Het o -C (Rn) R12) -Ar y R12 es un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado Hal-COR5 con un derivado de la fórmula:
Hal representa un átomo de halógeno, Rb representa un radical Ar o Het, y R?, R3, R5, 1 Ar y Het tienen los mismos significados que en la reivindicación 6, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en su sal farmacéuticamente aceptable.
14. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, para los cuales Rx representa un radical -N(R4)-S02R6 en el cual R4 es un radical -C(Ru) (Ri2) -Ar o -C(R??) (Ri2) -Het y R12 es un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado Hal-S02R6 con un derivado de la fórmula: R?, R3, Ru, R5 tienen los mismos significados que en la reivindicación 6, Hal representa un átomo de halógeno y Rb representa un radical Ar y Het, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en su sal farmacéuticamente aceptable.
15. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, para los cuales Ri representa un radical -N(R4)R5, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado R5(R4)NH con un derivado de la fórmula: R2 R3, R, R5 tienen los mismos significados que en la reivindicación 6, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en su sal farmacéuticamente aceptable.
16. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, para los cuales Rx representa un radical -N(R4)S02R6/ caracterizado porque se hace reaccionar un derivado Hal-S02Re sobre un derivado de la fórmula: R2, Rs, 4 y R,j tienen los mismos significados que en la reivindicación 6 y Hal representa un átomo de halógeno, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en su sal f rmacéuticamente aceptable.
17. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, para los cuales Ri representa un radical -N(R4)COR5, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado Hal-COR6 con un derivado de la fórmula: R2, R3, R y R5 tienen los mismos significados que en la reivindicación 6 y Hal representa un átomo de halógeno, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en su sal farmacéuticamente aceptable.
18. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6 para los cuales Rx representa un radical -N(R4) -S02-R-, R. es un radical Het o Ar, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado Rd-NH-S02-R6 con un derivado de la fórmula: Rd representa un radical Ar o Het, R2, R3, y Re tienen los mismos significados que en la reivindicación 6 y Ms representa un radical metilsulfoniloxi, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en su sal farmacéuticamente aceptable.
19. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado R2-CHBr-R3 con un derivado de la fórmula: i/ ?r Y Rs tienen los mismos significados que en la reivindicación 6, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en su sal farmacéuticamente aceptable.
20. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6 para los cuales Rt representa un radical -N(R4) -SO_j-R6 para el cual R es un radical piperid-4-ilo substituido sobre el nitrógeno por un radical alquilo, caracterizado porque se alquila un compuesto de la fórmula (I) correspondiente para el cual Ri representa un radical -N(R) -S02-Re para el cual R4 es un radical piperid-4-ilo, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en su sal farmacéuticamente aceptable.
21. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6 para los cuales Ri representa un radical -N(R4) -S02-R6 para el cual R4 es un radical fenilo substituido por un radical pirrolid-1-ilo, caracterizado porque se hace reaccionar la pirrolidina sobre un compuesto de la fórmula (I) correspondiente para la cual Ri representa un radical -N(R4)S02Re para el cual R4 es un radical fenilo substituido por un átomo de halógeno, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en su sal farmacéuticamente aceptable.
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