MXPA02007402A - Compuestos de azol condensados y su uso como agentes hipoglicemicos. - Google Patents
Compuestos de azol condensados y su uso como agentes hipoglicemicos.Info
- Publication number
- MXPA02007402A MXPA02007402A MXPA02007402A MXPA02007402A MXPA02007402A MX PA02007402 A MXPA02007402 A MX PA02007402A MX PA02007402 A MXPA02007402 A MX PA02007402A MX PA02007402 A MXPA02007402 A MX PA02007402A MX PA02007402 A MXPA02007402 A MX PA02007402A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- oxo
- group
- ethoxy
- formula
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 203
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 158
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 85
- -1 carboxy, formyl Chemical group 0.000 claims description 79
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 2
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 241000726103 Atta Species 0.000 claims 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims 1
- 241000353355 Oreosoma atlanticum Species 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- LRBPFPZTIZSOGG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound COC(=O)C(C)C(=O)OC LRBPFPZTIZSOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150007166 ensa gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 23
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 201000008633 iridogoniodysgenesis syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCIIDRLDHRQKPH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=CC=C1 MCIIDRLDHRQKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound OC1=NC=CO1 XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DMFAVCDAGDIDPH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[4-(2-chloroethoxy)phenyl]methylidene]propanedioate Chemical class COC(=O)C(C(=O)OC)=CC1=CC=C(OCCCl)C=C1 DMFAVCDAGDIDPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N (4R)-3-[oxo-[(2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl propanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDQBYGXZAXYRU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCN1C(=O)OC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C21 SIDQBYGXZAXYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KALLIHAAPPNDRW-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorobenzoyl)-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NC(=O)S2)C2=C1 KALLIHAAPPNDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRLJTPDYNPGCD-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethenyl)-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C2SC(=O)NC2=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 ZMRLJTPDYNPGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYHRYBZGHHJEU-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)SC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 LVYHRYBZGHHJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQULYFAKUZDRPB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1,3-benzothiazole Chemical compound BrC1=CC2=C(N=C(S2)OC2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F)C=C1 HQULYFAKUZDRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 102000003706 Complement factor D Human genes 0.000 description 1
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033939 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4 Human genes 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 241000251778 Squalus acanthias Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 240000000359 Triticum dicoccon Species 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000020130 leben Nutrition 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RDPLOLUNEKBWBR-UHFFFAOYSA-L magnesium;sodium;sulfate Chemical compound [Na+].[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O RDPLOLUNEKBWBR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-BJUDXGSMSA-N o-methylhydroxylamine Chemical class [11CH3]ON GMPKIPWJBDOURN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical group C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Los compuestos de la formula (I) (ver formula) en donde: X representa un atomo de oxigeno o un. atomo de azufre o un grupo CH2 o(ver formula) Rl y R2 representan un atomo de hidrogeno, o un grupo como se ha definido en la descripcion, A representa una cadena de alquileno como se ha descrito en la descripcion, B es como se define en la descripcion, R3 y R4 representan un atomo de hidrogeno o un grupo como se define en la descripcion, D representa un nucleo de benceno opcionalmente substituido, un nucleo de pirazina opcionalmente substituida, un nucleo de pirimidina opcionalmente substituida o un nucleo de piridazina opcionalmente substituido.
Description
COMPUESTOS DE AZOL CONDENSADOS Y SU USO COMO AGENTES HIPOGLICÉMICOS .
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos nuevos, a un procedimiento para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos. Los compuestos descritos en la invención presente son nuevos y tienen propiedades farmacológicas que son de interés especial: son agentes hipolipidémicos e hipoglicémicos . El tratamiento de la diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina permanece insatisfactorio a pesar de la introducción en el mercado de un gran número de compuestos h ipogl icémicos designados para facilitar la secreción de insulina y para desarrollar su acción en los tejidos de blanco periféricos. Durante los últimos 10 años, una clase de compuestos que tienen estructura de 1-a tiazolidinodiona (Patente de E.U.A. 5 089 514, E.U.A. 5 306 726) han demostrado una actividad antidiabética marcada por la sensibilidad desarrollada a la insulina en los tejidos periféricos de blanco (músculo esquelético, hígado, tejido adiposo) de modelos de animales que tienen diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina. Estos compuestos también bajan los niveles de la insulina y los niveles de los lípidos en los mismos modelos de animales e inducen diferenciación i n vi t ro de líneas de células de preadipocito en líneas de células de adiposito (A. Hiragun y co l . , J. Cell Physiol., 1988, 13 , 124-130; R.F. Kleitzen y col . , Mol. Pharmacol., 1992, 4 , 393-398) . El tratamiento de las líneas de células de preadipocito con ros igl i t a zona t ia zol idinodiona efectúa la inducción de la expresión de los genes específicos del metabolismo de los lípidos, tales como aP2 y adipsin, y también la expresión de los transportadores de glucosa de GLUT1 ? GLUT4, sugiriendo que el efecto de las t ia zo 1 idinodiona s observadas i n vi vo pueden ser reguladas vi a tejido adiposo. Tal efecto específico es obtenido mediante la estimulación de los factores de transcripción nuclear: « gamma receptor activado proliferador de peroxisoma » (PPAR ?2 ) . Tales compuestos son capaces de la restauración de la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos tales como el tejido adiposo o músculo esquelético (J.E. New Engl. Med, 1 , 321, 1231-1245) .
ltí? ..?4 *Mlm?*1 <. * ,- .. , ,«Mitim A. ^ ..-^l^t*^*^^~^..^^* íliu Los compuestos que tienen una estructura de t iazolidinodiona (troglitazona, ros igl i t a zona ) han demostrado efectos colaterales de molestias en el hombre, sin embargo, incluyendo los problemas del hígado (Script No. 2470, 8 de Sep. de 1999, 25) . Un gran número de hipogl icémicos tienen efectos colaterales significativos (hepáticos, cardíacos, hematopoyéticos) los cuales limitan su uso en periodos prolongados en el tratamiento de la diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina. El desarrollo de los agentes terapéuticos nuevos que son menos tóxicos y que son activos en periodos largos son absolutamente necesarios en esta patolog í a . Sin embargo, la hiper 1 ipidemina es frecuentemente observada en los diabéticos (Diabetes Care, 1995, 1_8_
(suplemento 1), 86/8/93) . La asociación de la hipergl icemia y de la hiper 1 ipidemina aumenta el riesgo de las enfermedades cardiovasculares en diabéticos. La hipergl icemina , hiper 1 ipidemia , y la obesidad han desarrollado patologías del mundo moderno marcado por la toma de alimentos en grandes cantidades y la falta crónica de ejercicio. El incremento en la frecuencia de estas patologías llama al desarrollo de agentes
fj,stafp l<.i? ? zé ^ ál terapéuticos nuevos que sean activos en tales desórdenes: compuestos que tengan una actividad hipogl icémica e hipolipidémica excelente mientras que se eviten los efectos colaterales observados con las t iazolidinodionas que son consecuentemente muy benéficas en el tratamiento y/o la profilaxis de estas patologías, y están indicadas especialmente en el tratamiento de la diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina para la reducción de las resistencia de la insulina periférica y para la normalización del control de la glucosa. En adición al hecho de que son uevos, los compuestos de la presente invención encuentran el criterio farmacológico anterior y son agentes hipolipidémicos e hipogl icémicos excelentes. La presente invención se refiere más específicamente a los compuestos de la fórmula (I) :
en donde
l-i,.,-..., ta^tAJfc^,. j gjtt £2j ^,,,J^^^.^. ^yfe..^..,.;-.iitte,) * 7. r^ reaep un át-imo e .-¿¡7.111 re :: e p?;qen(i o un grupo e H O ¿H [en d r.d ?' junto con Ü * o rm a n u p nlace a j i • . "al. * P - y R f los ual s u edén „ r i én i : 5 o difer n es, ca un o r epies ent a p un a t onao de hid dqono, un grupo de alquilo do •: Ci-C,., ) ramificado o lino l, un grupo ar±lo, un grupo a u 11 • ' u a 1 1 d 1 i. d. a i. q u11 o paoLití sét lino i o t :c?±i Z- Ú' ? , n c.£u?o t; -?I i -! i: i ,, u n d r upa de. .axil —a 1 c: DX 1 d e ¡ í. _ —C_, 1 «3 ir'i ri 11d ni l t í ¿t L: .: 1 c111 d& a 1.: L: X i p „,-t. e sel liptídi o T?7\ i f -i -=, , i . p q r upn de -i 1 yn -; e I C . - . ,. ¡ 1 i ne^ l r ayn i i i c a do * un g r u p o .¿e i r z >. i > un grnno a m 1 n o , u r. rupo d aiqu L 1. arp i n o ( Ci - Ct ,? lineal o ramificado o un grupo de dialquilamino en el cual las fracciones de alquilo son de C.- ? lineal o rami f icado . o R1 y R2 juntos forman un grupo de oxo, tioxo o imino , siendo posible además para R2 formar con R'2 un enlace adicional. A representa una cadena de alquileno de (Ci-Ce) en el -cual el grupo CH2 puede ser reemplazado por un átomo hetero seleccionado de oxígeno y azufre, por un grupo NRa (en donde Ra representa un átomo
nuil ?? itffn - ffl j^tanj^anfa « i d i u q _. tia , i.. « p . i u pu LÍ __ alquil o e ( C . - ,. '( ' í".?al a r n i f i c: ¡4 d n # p r u p, g r up is >i= e n i 1 e p o O r a f f- i lena. • E representa un grupo de alquilo (C¡- .) lineal o ramificado o un grupo de alquer.il: de í C i -- .-, 'i lineal :¡ ramificado,, aquellos grupos que están su tituidos po r u v. q r upo R rn.ed i nt e un c, r u po de l fórm l. í II
o por un grupo d-a la ¡ i:i ¿n o n e. fin 1 o s q i u.o o s : - a iti ?t;iiepLd.:??[i *. H^qi. it±ca ü el ej]i: L'e e = y E= p i 11 u a d u 1.1 -a , fi repr senta un gru o c—z* en n .d X z representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y Z' representa un grupo OR o NRR', - y R6 representa un grupo C-Z" II en donde Z' representa un grupo R o Z' . (en donde R y R' , los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa un grupo de R" o -C(Me)2COOR" en donde R" representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C?-C6) lineal o rami ficado, o un grupo de alquenilo ( C2 - C 6 ) linal o ramificado, o un grupo alqumilo (C2-Cß) lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo de aril-
PfEf ~ " '^-"f *-[- - •""[•<-— -*J-*ji t-fc^-.-. ».. .-^^ftj-^-..-. -fittfilAffHt alquilo de (C?-C6) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de ar il-alquenilo de (C2-C6) lineal o ramificado en el cual la fracción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de ap 1-alquin?lo de (C2-C6) en el cual la fracción de alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de heteroarilo, un grupo de he teroar i lo-alquilo de (C?-C6) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de heteroaril-alquenilo de (C2-C6) en el cual la fracción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de heteroari 1-alquinilo de (C2-C6) en el cual la. fracción de alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de cicloalquilo de (C3-Cs), un grupo de cicloalquilo de ( C3-Cs ) -alqui io de (C?-C6) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, o un grupo polihaloalquilo de (Ci-Cß) lineal o ramificado. R3 y R4 , los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo R, OR,, o NRR' (en donde R y R' son como se han definido antes), o R3 y R4 juntos con los átomos de carbono, tienen = p? i H tr,o fi , cuand a .-" Oí- p r. i t a cio a p z dLÍ H ¿ t O.tio a dé rb.. no adyacente, forman un amU11 uue iene 5 o n i pii.ir o H ríe lo que pu e i n t e.n f=t r l.l r..tero átomo -s leccionado de oxigeno, zu±re y r. í t rógeno . * C? r resenta: un núc eo de benceno, en donde X e resenta un r upo <=" como se ha definido antes, o representa ur. núcleo de pi ridina, pir a z ina, p i x imi i n p i x i da z i.na , c u y o n u leo ¿at z: liba t. i t ui a u insüi-j-.11 :. uiao por K. - a J tupüi. Í d ¿ II L 1 C. L? S ilaivii seit. u L: : n adu R, OR; ;-] ( o ;« n R , )°R' fí R R ' r ( z ;. w p, R ' ,
-N ?-C(Z)R' , -N ?-C(Z)OR' (en los cuales, R, R' y Z son como se han definido antes y n es 0,1 ó 2), ciano, nitro y átomos de halógeno. en donde : • Cuando A representa un grupo CH2; B no puede representar un grupo de alquilo (C?-C6) lineal o ramificado substituido por un grupo —-c—NRR' ,
• Cuando los grupos A y B están en la posición orto en relación uno al otro en el núcleo de benceno
q u ri t i ri ñ ni) ¿ I H ni 1 ¿5 pio £ , B no p ede le íeséu t A r MGI grupo e alquilen^ e (C,-!:.,.) l ineal nní f i c: a o Cuando A representa un grupo "CH^ ^~ B ru puede representar un grupo -CH.-COC?, » ? ilo se entenderá que ea un grupo de fenilo, naftilo o i en ilo, los cuales pueden estar cial ment a h 1 r og en do s , * He t tí 1. a a r i 1 o =e rint. eir.de £ ¿i que a 5 un upü di¡; ni ? . l y." o ?? O 11 a - u b 1 - c i c i . i: o u u ti .: u n ietifi !? D rrírirn r os de a r i 11 o , 1 p t:u a Us pued n e-s ar pa cialment hidrogenados en uno de ios anillos en el c a s o d Los h e t e ro ril o 3 b i c lio os y 1 o a cuales contienen de 1 a 3 hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. en donde los grupos de arilo y heteroarilo así definidos pueden estar substituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de (Ci-Ce) lineal o ramificado, alcoxi de (C?-C6) lineal o ramificado, carboxi, formilo, NRbRc (en donde Rb y Rc, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, un grupo de arilo o un grupo de heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano, 0-
C( e) COOR (en donde R es como se ha definido antes) y átomos de halógeno, a sus enantiómeros y dias teroi someros , y a las sales de adición del mismo con un ácido o una base 5 farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar sin implicar cualquier limitación, al ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, 10 pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maiéico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, camfórico, oxálico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar sin implicar ninguna limitación, al 15 hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tert-but ilamina , etc. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) en donde R y R juntos forman un grupo oxo. 20 Un grupo preferido para R y R es el átomo de hidrógeno. De preferencia, A representa una cadena de alquileno, en la cual el grupo CH puede estar remplazado por un hetero átomo. 25
frÉiJi -* -f '- ffi-TT- - fr r - «i^ ^^-.y... ...^_¿..y^.^ L i ij e rt _J _ ú r. ae L 1-2 f i e. £ e rr.a ;. e H e u i a 1 me ¡i1.1. a 1 S ?::':,Ri uer-tc? de l fo rn u i a \ T\ en donde A r epr es en t .-a un q r upo e ,f -. Je no x i . L : e o r?po g íepao s de P son i n u c i o de piridina y el n ? c i o n c n . Los grupos prete idos de D son el núcleo de
D e ? C e n o el nucle< p i r i d i n , lo: rúales están i n 5 ub ? t i t u i d os ubs ti tuido ; efe ncia la p cs?:? o a 6 y m á s e e p e c i a 1 e nte p o x u n •;. r a p c d e C ( Z ) R. ítal como les grupos ie enzoilo, aloten:o?ior bi f eni lc t¡ rboni lo , naf tollo, alcoilo,, indilcj rt o n ilo, al o o i ben ilo, alquilbenzoilo) , R.
I tli C U Jti O £ tí ] tí Jp µ - O , - ü £ £ U p O S ii ?! O £ U C llsj i i a i ?j LM' *= n <.: i 1 u , -¿lqu-. Lt.t-. nuil t. , l ,.": ü X x b H J. U I 1 a , bif enilmet lio , fenil vini lo ) , — CH— R' OR (tal como, por ejemplo (hidroxi) ( feni 1 ) et i lo ) , (tal como, por ejemplo, ( alcoxiimino ) ( fenil ) met ilo , ( hidroxiimino ) ( fenil ) met ilo, i —C=N—OR'
(tal como por ejemplo, ( alcoxiimino ) ( fenil ) met ilo, ( hidroxiimino ) ( fenil ) met i lo , ( alcoxi imino ) (halofenil) metilo, C(Z)NRR' (tal como, por ejemplo, el grupo R I
CONHPh o -N—C(Z)R' (tal como, por ejemplo el grupo
NHCOPh X preferiblemente representa un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre, o cuando D representa un núcleo de piridina, un grupo CHR'¿. De preferencia los grupos B son como sigue: grupos de alquilo o alquenilo substituidos por un grupo de la fórmula (II) , y, más especialmente, grupos de alquilo substituidos por un grupo de la fórmual (II), tal como, por e j emplo ,
OOR el grupo -(CH?-CH -COOR'
en donde m es 1 ó 2, y R y R' los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, tal como por ejemplo metilo o etilo,
OOR el grupo -ÍCHO-CH 'COR*
en donde m es 1 ó 2, R de preferencia representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, tal como por ejemplo metilo o etilo, y R' representa ventajosamente un grupo de arilo, tal como, por ejemplo, fenilo opcionalmente subst ituido , XOOR o el grupo -<CH_)-CH ONHR'
en donde m es l ó 2 y R y R' los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, tal como por ejemplo metilo o etilo, los grupos de alquilo o alquenilo substituidos por un grupo R5 y más especialmente los grupos de alquilo substituidos por un grupo R5, tal como, por ejemplo, el grupo -(CH2)p-COOR en donde p es 1, 2 o 3 y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, tal como por ejemplo metilo o etilo , o arilo tal como fenilo por ejemplo. Aún más especialmente, la invención se relaciona a los siguientes compuestos de la fórmula (I) : * 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3-(2H)- il ) etoxi ] bencilideno } malonato de dietilo. * 2-{4-[2-(2-oxo,l,3-benzoxazol-3-(2H)- il ) etoxi ] bencil }malonato de dietilo, * ácido 3-etoxi-3-oxo-2 - { 4 - [ 2 - ( 2 -oxo-1 , 3- ben,zoxazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil Jpropanóico. * ácido 2-{ 4- [2- (2-oxo-l, 3 -benzoxa zol - 3 (2H) - il)etoxi]bencil}malónico.
2-[4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- i 1 ) etoxi ] benci 1 ideno } malonato de dietilo, 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- il ) etoxi ] benci lideno } malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- i 1 ) etoxi ] bencil } malonato de dietilo, 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- i 1 ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, ácido 3-metoxi-3-oxo-2-{ 4- [2- (2-oxo-l,3- benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] bencil .propanóico, ácido 3-etoxi-3-oxo-2-{ 4- [2- (2-oxo-l,3- benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] bencil Jpropanóico, ácido 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- il etoxi] bencil} malónico, 2- 4-[3-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- il propoxi ] bencilideno } malonato de dietilo, 2- 4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- il etoxi ] bencilideno } propanodiato de tert-butíl met ilo 2- 4-(2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- il etoxi ] bencil }malonato de tert-butil metilo. 2- 4- [2- (ß-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il etoxi ] benci lideno } malonato de dimetilo, 2- 4- [2- (ß-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3- (2H) - il etoxi ] bencil }malonato de dimetilo,
2-{4-[2-(ß-bencil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß-benzoil-2-oxo-l,3-benzoxazol-3-(2H)-il ) etoxi ] benci lideno }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß-benzoil-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß-bencil-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, ácido 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3-(2H)-il) etoxi] fenil}2-propenóico, ácido 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3-(2H)-il ) etoxi ] fenil } propanóico , ácido 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] fenil }-2-propenóico, ácido 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)-il) etoxi] fenil } -2-propanóico, 2-{4-[2-(2-oxo[l,3]oxazol[4,5-b]pirid- 3 ( 2H ) il ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(lH-pirrol[2,3-b]pirid-l-il ) etoxi ] benci 1 } malonato de dimetilo, 3-{4- [2- (ß-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -i 1 ) etoxi ] feni 1 } propanoat o de metilo, 2-{,4-[2-(ß-hidroxi(fenil)metil]-2-oxo-l,3-benzoxazol-3 (2H) -il) -etoxi]bencil}malonato de dimetilo, 3- { 4- [2- ( ß -benzoil -2 -oxo- 1, 3-benzoxazol-3(2H)- il ) etoxi ] feni 1 } propanoat o de metilo, 2- {4- [2- (6- [hidroxi (fenil) metil] -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi]bencil}malonato de dimetilo , 2-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil)metil]-2-oxo-l,3- benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}malonato de dimet ilo, 2-{4-[2-(ß-(2-clorobenzoil)-2-oxo-l,3- benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] bencil} malonato de dimetilo, 2-[4-{2-(6-[ (hidroxi imino) (fenil) etil] -2-oxo- 1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo , 2-{4-[2-(ß-[(l.l'-bifenil]-4-ilcarbonil)-2-oxo- 1, 3-benzotiazol-3- (2H) -il) -etoxi] bencil} malonato de dimetilo, 2-{ 4- [2- ( 6. ([l,l'-bifenil] -4- ilmetil) -2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi]bencil}malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(6-(l-naftoil)-2-oxo-l,3-benzotial-3- ( 2H )- i 1 ) etoxi ] benci 1 } malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß-(3-clorobenzoil)-2-oxo-l,3- benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi]bencil}malonato de dimetilo ,
2- {4- [2- (6- (2-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, 2- { 4 - [2- (6- (3-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2- {4- [2- (6- (1-naftilmetil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-piridilcarbonil)-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}malonato de dimetilo , 2- { 4 - [2- (6- (4-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] -bencil } malonato de dimetilo, ácido 2 - { 4 - [ 2- (ß-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi]bencil}malónico. 2-{4-[2-(ß-(2-naftoil)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3- ( 2H ) -il ) me toxi ] benci 1 } malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß- (4-metoxibenzoil) -2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] -bencil}malonato de dimet ilo, 2- { 4 - [2- (6- (4-clorobenc?l) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] benci 1 } malonato de dimetilo, ácido 2 - { 4- [2- (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] bencil } -3-metoxi-3-oxopropanóico .
2-{,4-[2-(6-[ (3-clorofenil) (metoxiimino)metil]-2-oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(6-[[l,l'-bifenil]-4-il (metoxiimino) metil] -2-oxo-l, 3-benzot iazol-3- (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, ácido 3-metoxi-3-oxo-2-{4-[2-(lH-pirrol[2,3-b] pirid-1-il) etoxi] bencil Jpropanóico, 2 - { 4- [2- (6- (benzoilamino) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3- ( 2H ) -il ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, 3-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil)met?l] -2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }propanoato de me ti lo , ácido 3- { 4- [2- (ß-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] fenil}propanóico, ácido 2-{4-[2-(lH-pirrol(2,3-b]pirid-l-il) etoxi]bencil} malónico, 2-{4-[2-(ß-benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] bencil} -3- (met i lamino) -3-oxopropanoato de met ilo, 2 - { 4- [2- (6- (anilinocarbonil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] bencil} alonato de dimet ilo, 2-(4-{[2-(ß-benzoil-2-oxo-l,3-benzDt?azol-3(2H)-il ) et i 1 ] amino } bencil ) -malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-feniletenil]-l,3-benzotiazol-
..... .^¡^^^...fl m~ii.*¿. ?míJ?kf. f----->--^.
3 ( H ¡ - x 1 i' e i t ] beu L: í 1 f in 1 u na o ds d i rfiri t x 1 o , \. u .? t. a n t i nm,e r o y , d " a s t e r o i a om r a , y í s s le .= e a d i, c ion f a r a o u t i c aT?« fc f e a rept a h l e rf u o n ? r, áÍ: i d o o con una base de los compuestos preteridos de la i nv n c i ón t o rro a n una rt integ al d la ip ven c- 1 ?n - La presente invención se refiere t antier, a un procedimient para la preparación de los compu est os de la fórmula i I), el cual esta caracterizado porque se usa como el material de partida un compuesto de la f 6 rm u l (I V | :
en donde R1, R2, X y D son como se han definido para la fórmula ( I ) , el cual se condensa en un medio básico con un compuesto de la fórmula (V) :
en donde Hal representa un átomo de halógeno y A, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) , con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula
(VI) :
en donde A, D, X, R1, R2 , R3 y R4 son como se han definido antes, el cual se condensa en un medio básico con un compuesto de la fórmula (VII) :
en donde R' 5 y R' 6 pueden tener cualquiera de los significados antes mencionados para R5 y R6 , con la -excepción del grupo COOH, para obtener un compuesto de la fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde D, A, X, R1, R2, R3, R4, R'5, R'd son como se han definido antes, el cual es hidrogenado en la presencia de un catalizador, tal como paladio-sobre-carbono por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de la fórmula ( I ) :
en donde D, A, X, R1, R2, R3, R4, R'5, R'6 son omo se han definido antes, (siendo posible para los compuestos de las fórmulas (I/a) y (I/b) se obtengan mediante condensación
htm*&c ib^*«*uJ? directa de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V ) :
en donde Hal representa un átomo de halógeno y A, R , R4, R' 5 y R' 6 son como se han definido antes), - o el compuesto de la fórmula (VI) se condensa, bajo las condiciones de la reacción de Horner-Emmons, con un compuesto fosfónico correspondiente de un compuesto de la fórmula (VIII) :
Hal-CH2- B' (VIII
En donde Hal representa un átomo de halógeno y B' representa un grupo de alquilo de (C1-C5) lineal o ramificado o un grupo de alquenilo de (C2- C5) lineal o ramificado, siendo estos grupos substituidos por un grupo R , por un grupo de la fórmula II' ) o por un grupo de la
fu rmu l e I TTT' ) - d t .n de 1 o s g ru os P ' y P ' "' y l rep r e 5 en t =3 c i n Z Z c¡_tr.u se a r, de t ini d o antes, 'ara obtener un compuesto de la formula (I/c), un aso particular ae los compuestos de la f 'ó rmu la 1.1. :
en donde D, X, R, E ' _, R R", R" y R" s r:a:nu sse =. r. d finí d O a ti L e ir , el !.:p,. l :f e n^le someter l l r r. q ?~ T I a .- 1.: n : ; a t a i j t r..-$ , en la rei-eric-.d de bal . o, p.?r jem lo, a a ub ner u p r o m p u e s t o d e la f ó rrp u la í I d ) , u n c a s o p rt i c u lar de ios compuesto a de la t o rmu La (I) :
en donde D, A, B', R1, R2 , R3 y R4 son como se han definido antes, o el compuesto de la fórmula (VI) se convierte en un cloruro de ácido correspondiente, el cual se condensa, en la presencia de paladio o un compuesto de estaño por ejemplo, con un compuesto de la fórmula (IX) :
en donde R' 5 y R' 6 son como se han definido antes, para obtener un compuesto de la fórmula (X) :
en donde D, X, A, R1, R2 , R3, R4, R'5, R'6 son como se han definido antes, el cual se somete a la acción de un agente de reducción, tal como Et3S?H por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (I/e) , un caso particular
i.tia.a_a _i-.t -ff *f*tJ*° Mlff-" *- l-_. ¿-y«.. _..Íau«¿aStAa_>.. -. f .f. ¡lc ?iA. ¡, .^kOlk^f^ del compuesto de la fórmula (I
en donde D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5, R'6 son como se han definido antes, en donde los compuestos de la fórmula (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) o (I/e) en donde R' 5 y R'6 representan grupos de éster que pueden estar totalmente o parcialmente hidrolizados con lo cual se obtiene los compuestos gem-dicarboxilados o hemicarboxilados correspondientes de la fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde D, X, A, R R' R y R son como se han
definido antes y B" representa un grupo como se ha definido antes para B, en donde R5 y/o Rd represent a ( n ) un grupo COOH, (siendo posible para los compuestos de la fórmula (I/f) en donde B" representa un grupo -CH=CH-COOH para ser obtenido directamente de un compuesto de la fórmula (VI) mediante la condensación del ácido malónico bajo condiciones de descarboxi lación y para ser reducidos con lo cual se obtienen compuestos de la fórmula (I/f) en donde B" representa un grupo -CH2- CH2-COOH) , los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/f) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales pueden ser purificados de conformidad a una técnica de separación convencional, los cuales son convertidos, si se desea, en las sales de adición, con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, y son opcionalmente separados en sus isómeros de conformidad a una técnica de separación convencional . Los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) están comercialmente disponibles o pueden fácilmente ser obtenidos por una persona experta en la técnica mediante las reacciones químicas convencionales o reacciones químicas descritas en la literatura.
f-* ? *"" ....~ l. C*¿i.mS 4L, V.J.-, ... j . -y-,...-,.j- .. -.«" "*"! -^-' m¡- . ,»»j -. S....,.... -...-«.flf^flj Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas valiosas. Los compuestos demuestran especialmente una actividad excelente en reducir los niveles de la glucosa en sangre. Como un resultado de tales propiedades pueden ser usados terapéuticamente en el tratamiento y/o la profilaxis de la hipergl icemia , dislipidemia, y más especialmente en el tratamiento de la diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina, intolerancia a la glucosa, desórdenes asociados con el síndrome X (incluyendo la hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, ateroesclerosis, hiperlipidemia), enfermedad de las arterias coronarias y otras enfermedades cardiovasculares (incluyendo la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, insuficiencia venosa), desórdenes renales ( incluyendo glomerulonefritis, glomerulescleros is , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva ) , retinopatía, desórdenes asociados con la activación de las células endoteliales, psoriasis, síndrome del ovario policístico, demencia, complicaciones diabéticas y osteoporosis. También pueden ser usados como inhibidores de la reductasa aldosa para mejorar las funciones cognicitivas en la demencia y las complicaciones de la diabetes, desórdenes intestinales inflamatorios, distrofia miotónica, pancreatitis, art erioescleros is y xantoma. La actividad de estos compuestos está también recomendada para el tratamiento y/o la profilaxis de otras enfermedades incluyendo la diabetes del tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, dislipidemia en diabéticos, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, y enfermedades cardiovasculares, especialmente ateroesclerosis. Los compuestos son además indicados para el uso en la regulación del apetito, especialmente en la regulación de la toma de alimentos en sujetos que sufren de desórdenes tales como la obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa. Los compuestos pueden de conformidad ser usados en la prevención en el tratamiento de la hipercolesterolemia, obesidad con efectos ventajosos en la hiperlipidemia, hiperglicemia , osteoporosis, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina o desórdenes en los cuales la resistencia a la insulina es un mecanismo psicopatológico secundario. El uso de estos compuestos permite la reducción
del colesterol total, peso del cuerpo, resistencia a la leptina, glucosa del plasma, triglicéridos, LDLs, VLDLs y también al plasma libre de ácidos grasos. Los compuestos pueden ser usados en asociación con los inhibidores de la reductasa HMG CoA, fibratos, ácido nicotínico, colest i ramina , colestipol o probucol, y pueden ser administrados juntos o en tiempos diferentes para actuar en sinergia en el paciente tratado. También exhiben actividad en las patologías del cáncer y especialmente en cánceres dependientes de hormonas, tales como el cáncer de mama o el cáncer de colón, y también tienen un efecto inhibitorio en los procesos de angiogenesis implicados en tales patologías . Entre las composiciones farmacéuticas de conformidad a la invención se mencionan más especialmente las cuales son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per- o trans- cutánea, rectal, perlingual, ocular, o administración respiratoria y especialmente en tabletas o grageas, tabletas sublinguales, sachets, paquetes, cápsulas de gelatina, glossettes, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y ampolletas inyectables o para beber.
La dosis varia de conformidad con el sexo, edad, y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o cualquier tratamiento asociado y varia desde 0.1 mg a 1 g por 24 horas tomada en 1 o más administraciones. Los ejemplos de los cuales ilustran la invención no la limitarán de ninguna manera. Las Preparaciones siguientes resultan en la síntesis de los compuestos intermediarios para el uso en la preparación de los compuestos de la invención.
Preparación 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzoxazol 3(2H) il) etoxi] benzaldehido
E t apa A : 4 - ( 2 - cl oroe t oxi ) ben za I dehi do
Disolver 4 -hidroxibenzaldehído (0.082mol) en dimet íl formamida (lOOml) y se adiciona carbonato de potasio (0.164 mol) y 1 -bromo-2 -cloroetano (0.246 mol) . Se agita magnéticamente por 5 días a la temperatura ambiente, luego se hidroliza la mezcla de reacción en 500ml de agua y se hace alcalina con 3g de granulos de hidróxido de sodio. Se extrae dos veces con 50ml de éter cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el
éter mediante evaporación bajo presión reducida. Se purifica el aceite resultante mediante cromatografía rápida usando una mezcla de 9/1 de ciciohexano/ éter como el eluyente. Subsecuentemente, eliminar la mezcla de los disolventes mediante evaporación bajo presión reducida y cristalizar el aceite amarillo resultante y almacenarlo en un desecador. Punto de Fusión: 38-40°C.
Etapa B: -[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)~ il) etoxi] benzaldehído
Disolver benzoxazolinona (0.024mol) en dimetilformamida y adicionar carbonato de potasio (0.047mol) . Calentar al reflujo por 20 minutos y luego adicionar el compuesto que se obtiene en la Etapa A (0.021mol) . Agitar magnéticamente al reflujo por 80 minutos. Hidrolizar la mezcla de reacción en 150ml. de agua, filtrar mediante succión el precipitado resultante y recristalizarlo con una mezcla de ciciohexano/ tolueno 5/5. Punto de fusión: 112-113°C.
Preparación 2 : 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) il) etoxi] benzaldehído .
El procedimiento es como en la Preparación 1, con la substitución de la benzoxazolinona con benzotiazolinona . Punto de fusión: 118-120°C.
Preparación 3 : 4- [3- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) propoxi ] benzaldehído .
El procedimiento es como en la Preparación 1, con la substitución del l-bromo-2-cloroetano con 1-bromo-3-cloropropano en la Etapa A y de la benzoxazolinona con la benzotiazolinona en la etapa B.
Preparación 4. 4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzo iazol-3 (2H) -il)etoxi]benzaldehído.
Etapa A : 6-ben zoi lben zo t i a zol in ona .
Moler la benzotiazolinona (lOg) y ácido benzoico (9.7g.) en un mortero. Introducir la preparación en un frasco y adicionar ácido polifosfórico (lOOg.).
Calentar a 140°C por 4 horas con agitación mecánica.
Hidrolizar la mezcla de reacción en hielo. Eliminar el precipitado resultante mediante filtración, lavar con éter y recri stal i zar con una mezcla de 4/6 de ciciohexano/ tolueno. Punto de fusión: 190°C
Etapa B: 4- [ 2- (6 -benzoil-2-oxo-l, 3 -benzotiazol 3 (2H) -il) etoxi ] benzaldehido .
El procedimiento es como en la etapa B de la Preparación 1, con la substitución de la benzoxazolinona con el compuesto obtenido en la Etapa A. Punto de Fusión: 135-139°C.
Preparación 5 : 4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzoxazol- 3 (2H) -il) etoxi] benzaldehido .
El procedimiento es como en la Preparación 4, partiendo de la benzoxazolinona. Punto de Fusión: 105-108°C.
Preparación 6: 4- [2- (2-oxo [ 1 , 3 ] oxazol [ 4 , 5-b] pirid- 3 (2H) -il) etoxi] benzaldehído .
El procedimiento es como en la Preparación 1, con la substitución de la benzoxazolinona con [1,3] oxazol [4, 5-b] pirid-2 ( 3H ) -ona .
Preparación 4- [2- (1H-pirrol [2.3-b] pirid-1- il) etoxi] benzaldehido .
El procedimiento es como en la Preparación 1, con la substitución de la benzoxazolinona con 1H- pirrol [2, 3-b] piridina.
Preparación 8. 4- [2- (lH-pirrol [ 3 , 2-c] pirid-1- il) etoxi] benzaldehído
El procedimiento es como en la Preparación 1, con la substitución de la benzoxazolinona con 1H- pirrol [3, 2-c]piridina.
EJEMPLO 1 : 2- {4- [2- (2-oxo-l, 3 -benzoxazol-3 (2H) - il) etoxi] bencilideno }malonato de dietilo.
Se disuelve el compuesto obtenido en la Preparación 1 (1.20g) en tolueno (80ml.) y luego se le adiciona piridina (0.02ml), ácido acético glacial
(0.05ml) y malonato de dietilo ( 0.70ml . ) . Se calienta a la ebullición por 5 días, con la eliminación de agua mediante destilación azeótropica usando un aparato Dean-Stark. Se deja que se enfríe y luego se elimina el tolueno mediante evaporación bajo presión
^^AÉAM^M^. ......yy^y.,, reducida. Se lleva a cabo la cromatografía rápida usando clorometano como el eluyente con el fin de purificar el aceite resultante. Se elimina el dicloro et ano mediante evaporación bajo presión reducida. Se cristaliza el aceite a partir de éter. Se elimina el sólido resultante mediante filtración y se recristaliza con una mezcla de ciciohexano/ tolueno 5/5. Punto de Fusión: 98-100°C.
EJEMPLO 2- {4- [2- (2-oxo-l , 3-benzoxazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dietilo
Se disuelve el compuesto obtenido del Ejemplo 1 (6.7g.) en una mezcla de dioxano/etanol absoluto
(100ml/20ml) y se adiciona paladio-sobre-carbono
(0.5g.) . Se agita magnéticamente a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno por 76 horas. Se elimina el paladio-sobre-carbono mediante filtración y se elimina la mezcla de los disolventes mediante evaporación bajo presión reducida. Se cristaliza el aceite resultante mediante trituración en éter- de isopropilo. Se recristaliza el precipitado resultante de una mezcla de ciciohexano/ tolueno de 9/1.
Punto de fusión: 68-70°C
EJEMPLO Acido 3-etoxi-3-oxo-2-{ 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzoxazol-3 (2H)-il) etoxi] bencil }propanóico.
Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 2 (0.5g.) en etanol absoluto ( 6.5 i . ) y se le adiciona tetrahidrofurano ( 2ml .) . Subsecuentemente , se enfría la mezcla de reacción usando un baño de hielo y se le adiciona hidróxido de sodio 2N (0.7ml.) se agita magnéticamente por 18 horas a la temperatura ambiente . Se elimina la mezcla de etanol absoluto/ tetrahidrofurano mediante evaporación bajo presión reducida. Se toma el residuo resultante en agua y se extrae dos veces con 50ml. de éter cada vez. Se acidifica la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico 6N hasta que el pH es de 1, luego se extrae dos veces con 50ml de éter cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el éter mediante evaporación bajo presión reducida . Aceite . ,
Ejemplo 4: Ácido 2- { 4- [2 - (2-oxo-l , 3-benzoxazol-3 (2H) -
-_j.-.,.-.j...yt«-"^*>^'".-««-^ —t-¡A¿J»->-'*«t^*i.-ts ya*»-ft--Sf"-1^ ' il) etoxi] bencil }malónico .
Se disuelve el compuesto obtenido en el ejemplo 2 (1.5g.) en tetrahidrofurano (20ml.). Se le adiciona hidróxido de sodio 2N (8ml.) a la mezcla de reacción, se enfría a 0°C usando un baño de hielo. Se agita magnéticamente a la temperatura ambiente por 72 horas. Se elimina el tetrahidrofurano mediante evaporación bajo presión reducida. Se toma el residuo resultante en una solución de ácido clorhídrico 6N a pH 1, y se extrae dos veces con 50ml. de éter cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el éter mediante evaporación bajo presión reducida. Se cristaliza el aceite resultante con éter de isopropilo y se recristaliza el precipitado resultante con ciciohexano. Punto de fusión: 118-120°C.
EJEMPLO 5: 2- {4- [2- (2 -oxo-1,3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno Jmalonato de dietilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la preparación 2. Punto de fusión: 113-114°C.
EJEMPLO 2- {4- [2- (2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] bencilideno Jmalonato de dimetilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 2 y con el reemplazamiento del malonato de dietilo con malonato de dimetilo. Punto de Fusión: 144-146°C.
EJEMPLO 7 : 2- {4- [2- (2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] bencil }malonato de dietilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 5. Aceite .
EJEMPLO 8 : 2- {4- [2- (2 -oxo- 1,3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] bencil } -malonato de dimetilo.
Disolver el compuesto obtenido en el Ejemplo 6 (3g) en una mezcla de metanol/ dioxano (50ml/50ml) y se le adiciona paladio-sobre-carbono ( 0.75g . ) . Dej ar a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno por 5 horas con agitación magnética. Eliminar el paladio-sobre-carbono mediante filtración
y se elimina la mezcla de metanol/ dioxano mediante evaporación bajo presión reducida. Se cristaliza el aceite resultante con éter de isopropilo. Punto de Fusión: 67-70°C.
EJEMPLO 9 : Ácido 3-metoxi-3-oxo-2 - { 4- [2 - (2 -oxo-1 , 3-benzo iazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil } ropanóico .
Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 8 (0.5g.) en metanol (30ml.) y se adiciona hidróxido de potasio (0.07 g.) que ha sido disuelto previamente en metanol. Dejar por una semana a la temperatura ambiente con agitación magnética. Eliminar el metanol-mediante evaporación bajo presión reducida y acidificar el residuo resultante con una solución de ácido clorhídrico 6N hasta que se obtenga un pH de 1. se extrae dos veces con 30ml de éter cada vez, y luego se evapora la fase orgánica bajo presión reducida después de que se ha secado sobre sulfato de magnesio. Se precipita el residuo resultante en éter y se filtra el precipitado que se forma. Punto de fusión: 30-35°C.
EJEMPLO 10: Ácido 3-etoxi-3-oxo-2- { 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil } ropanóico .
Se disuelve el compueto obtenido en el Ejemplo 7 (0.85g.) en etanol absoluto (20ml.) y se enfría la mezcla de reacción usando un baño de hielo. Se le adiciona hidróxido de potasio (0.10g.) y se agita magnéticamente por 90 horas a la temperatura ambiente. Se elimina el etanol absoluto mediante evaporación bajo presión reducida. Se toma el residuo en 20ml. de agua y se extrae dos veces con 30ml. de éter cada vez. Se acidifica la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico hasta que se obtenga un pH de 1. Se extrae dos veces con 30ml. de éter cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el éter mediante evaporación bajo presión reducida. Aceite .
EJEMPLO 11: Ácido 2- { 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malónico .
Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 7
(lg) en una mezcla de etanol absoluto/ tetrahidrofurano (13ml/2ml) . Se le adiciona hidróxido de sodi.o 2N (2.5ml) a la mezcla de reacción la cual ha sido enfriada a 0°C usando una baño con hielo. Se agita magnéticamente a la temperatura ambiente por 48
. l.? . ,!.t^ ..-_^__.
horas. Se elimina la mezcla del etanol absoluto/ tetrahidrofurano mediante evaporación bajo presión reducida. Se toma el residuo resultante con una solución de ácido clorhídrico a pH 1 y se extrae dos veces con 50ml de acetato de etilo cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el acetato de etilo mediante evaporación bajo presión reducida. Se filtra mediante succión y se lava el precipitado resultante con éter y luego se recristaliza con acetonitrilo. Punto de Fusión: 179-181°C.
EJEMPLO 12 : 2- {4- [3- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) propoxi] -bencilideno Jmalonato de dietilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 3.
EJEMPLO 13: 2- {4- [3- (2-oxo-l, 3-benzo iazol-3 (2H) -il-propoxi ] bencil } -malonato de dietilo.
El procedimiento es como en el ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 12.
EJEMPLO 14: Ácido 2- { 4- [ 3- (2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) propoxi] bencil }malónico .
El procedimiento es como en el Ejemplo 4, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 13.
EJEMPLO 15: 2- {4- [2- (2-oxo-l , 3 -benzotiazol -3 (2H) -il) etoxi] -bencilideno }propanodioato de fcert-butil metilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 2 y con la substitución del malonato de dietilo con el malonato de tert-butil metilo.
EJEMPLO 16: 2- {4- [2- (2 -oxo-1,3 -benzo iazol-3 (2H) -il) etoxi] -bencil }malonato de tert-butil metilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 15. Aceite.
EJEMPLO 17: 2- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3 -benzotiazol-3 (2H) -id) -etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 1 partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 4 y con la substitución del malonato de dietilo con malonato de dimetilo. Punto de Fusión: 167-170°C.
EJEMPLO 18: 2- {4- [2- ( 6-benzoil -2 -oxo- 1 , 3 -benzotiazol -3 (2H) -il) -etoxi] bencil }malonato de dimetilo.
Se disuelve el compuesto obtenido en el ejemplo 17 (3.7g.) en una mezcla de metanol/ tetrahidrofurano/ dioxano (10ml/ 30ml/ 30ml) y se le adiciona paladio-sobre-carbono (0.9g) . Se agita magnéticamente bajo una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente por 24 horas. Se elimina el paladio-sobre-carbono mediante filtración y se elimina la mezcla de los disolventes mediante evaporación bajo presión reducida. El producto obtenido es recristalizado de éter de isopropilo. Punto de Fusión: 65-67°C.
EJEMPLO 19: 2- {4- [2- ( 6-bencil-2 -oxo- 1 , 3 -benzotiazol -3 (2H) -il) -etoxi] bencil }malonato de dimetilo.
Disolver el compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (0.7g.) en ácido rifluoroacético (l.dml) y luego se
?ír j- t fl-iiiiiwififitir le adiciona trietil s ilano (0.5ml.) .Se deja a la temperatura ambiente por 2 días con agitación magnética. Se hidroliza la mezcla de reacción y luego se extrae dos veces con 30ml de éter cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. Se somete a cromatografía rápida sobre el residuo resultante usando una mezcla de 8/2 de ciciohexano/ acetato de etilo como el eluyente. Punto de Fusión: 78-81°C.
EJEMPLO 20: 2-{ - [2- ( 6-benzoil -2 -oxo- 1 , 3-benzoxazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 5 y con el remplazamiento del malonato de dietilo con el malonato de dimetilo. Punto de Fusión: 173-176°C.
EJEMPLO 21: 2-{ 4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3 -benzoxazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 18, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 20.
Et¿ a=j«_?_fe_»_íi___iS_fcí_!_ÉJíl_eÉ_.
EJEMPLO 22 2- { 4 [2- ( 6-bencil-2 -oxo-1 , 3 -benzoxazol- 3 (2H) -il) etoxi] -bencil Jmalonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el ejemplo 19, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 21. Punto de Fusión: 73-75°C.
EJEMPLO 23:Ácido 3- {4- [2- (2-oxo-l, 3-benzoxazol-3 (2H) - il) e oxi ] fenil } -2-propénoico .
Se disuelve el compuesto obtenido en la preparación 1 (lg) en una mezcla de tolueno-dioxano (10ml/ 20ml.) se le adiciona ácido malónico (0.92g.) y a-picolina (0.87ml.).Se agita la mezcla magnéticamente en un baño de aceite a 70-80°C por 72 horas. Se elimina la mezcla de tolueno-dioxano mediante evaporación bajo presión reducida. Se toma el aceite resultante en una solución de bicarbonato de sodio acuosa 0.1N y se extrae dos veces con 50 ml . de acetato de etilo cada vez. Se acidifica la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico 6N hasta que se obtiene un pH de 1, y se filtra mediante succión, el filtrado que se ha formado. Se lava al último con éter de petróleo y se recristaliza con una mezcla de ciciohexano /tolueno 4/6.
Punto de fusión: 199-200°C
EJEMPLO 24 Acido 3-{ 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzoxazol- 3 (2H) -il) -etoxi] fenil}-2 -propanóico .
Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 23 (0.45g.) en una mezcla de metanol-dioxano (10ml/20 ml . ) y se le adiciona paladio-sobre-carbono (0.14g.) . Se agita la mezcla magnéticamente a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno por 16 horas. Se elimina el paladio-sobre-carbono mediante filtración y se elimina la mezcla de metanol-dioxano mediante evaporación bajo presión reducida. Se precipita el aceite residual en éter, se elimina el precipitado resultante mediante filtración y se recristaliza con una mezcla de ciciohexano /tolueno 5/ 5. Punto de Fusión: 147-148°C.
EJEMPLO 25: Ácido 3- { 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil } -2-propénoico .
El • procedimiento es como en el Ejemplo 23, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 2, pero, después de acidificar la fase acuosa a pH 1,
usando una solución de ácido clorhídrico 6N, se extrae dos veces con 50ml. de acetato de etilo cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el acetato de etilo mediante evaporación bajo presión reducida. Se filtra mediante succión el precipitado sólido resultante, se lava con éter y se recristaliza con una mezcla de ciciohexano/ tolueno 8/2. Punto de Fusión: 199-201°C.
EJEMPLO 26: Ácido 3- { 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi] fenil} -2 -propanóico .
El procedimiento es como en el Ejemplo 24, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 25, pero, después de la evaporación de los disolventes bajo presión reducida, se filtra mediante succión el precipitado sólido resultante con éter y se recristaliza con una mezcla de ciclohexano/tolueno 7/ 3. Punto de Fusión: 168-170°C.
EJEMPLO, 27: 2- {4- [2- (2 -oxo [ 1 , 3 ] oxazol [ 4 , 5-b] irid-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.
j.ttAJ.t><i.LA, MM El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 6, y con el rempla zamiento del malonato de dietilo con malonato de dimetilo. 5 EJEMPLO 28: 2- {4- [2- (2-oxo[l ,3] oxazol [4 ,5-b]pirid- 3 (2H) -il) etoxijbencil Jmalonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 18, 10 partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 27. Aceite .
EJEMPLO 29: 2-{4-[2-(2- (lH-pirrol[2 , 3-b] pirid-l- il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo 15 El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 7 y con el remplazamiento del malonato de dietilo con malonato de dimetilo. 20 EJEMPLO 30 : 2- {4- [2- ( lH-pirrol [2, 3-b] irid-l- il) etoxi] bencil Jmalonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 18, 25 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 29.
Aceite .
EJEMPLO 31: 3- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3 -benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }propenoato de metilo.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, 1.8 equivalentes de hidruro de sodio se disuelven en THF. Luego se le adicionan 1.4 equivalente de fos fonoacetato de metilo en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se agita desde 15 a 20 minutos y luego 1 equivalente del compuesto obtenido en la Preparación 4 se le adiciona. Después de 24 horas, la mezcla se hidroliza con lOOml de agua y se filtra, y el precipitado resultante se recristaliza con metanol, con lo cual se obtiene el producto del título. Punto de Fusión: 144-146°C.
EJEMPLO 32: 3- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil .propanoato de metilo.
El compuesto obtenido en el ejemplo 31, se disuelve en una mezcla de metanol /dioxano y luego una cantidad catalítica de paladio-sobre-carbono se le adiciona. La reacción se agita a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 a
»-aaa k-faA--aii-te.
15 horas. El carbono luego se filtra y los disolventes se eliminan mediante evaporación a l va cí o . El residuo resultante se recristaliza con metanol con lo cual se obtiene el compuesto del título . Punto de Fusión: 74-77°C.
EJEMPLO 33: 2-{4-[2-(6- [hidroxi (fenil) metil] -2 -oxo- 1 , 3-benzoxazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 21, se disuelve en metanol y 0.25 equivalentes de borohidruro de sodio se le adiciona. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 24 horas, luego ei metanol se evapora a l va cí o y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía rápida usando una mezcla de acetato de etilo/ ciciohexano como el eluyente. El compuesto del título obtenido después se recristaliza con éter de isopropilo . Punto de Fusión: 84-87 °C.
EJEMPLO 34: 3- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo- 1 , 3 -benzoxazol - 3 (2H) -il) etoxi] -fenil } -2-propenoato de metilo.
El procedimiento es como en el ejemplo 31, con la substitución del compuesto obtenido en la preparación 4, con el compuesto obtenido en la preparación 5. Punto de Fusión: 170-173°C.
EJEMPLO 35: 3- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3 -benzoxazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }propanoato de metilo.
El procedimiento es como en el ejemplo 32, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 34. Punto de Fusión: 100-103°C.
EJEMPLO 36: 2-{4-[2-(6- [hidroxi (fenil) me il] -2-oxo-1 , 3-benzo iazol-3 (2H)-il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 33, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 18. Punto de Fusión: 153-156°C.
EJEMPLO 37 2-{4-[2-(6- (2-clorobenzoil) -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilp . Etapa A, 6- (2-clorobenzoil) -1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
ijta.-artatxiwt m.'-» -- —t-y-y.-2.-.
El procedimiento es como en la Etapa A de la Preparación 4, con la substitución del ácido benzoico con el ácido 2-clorobenzóico .
Etapa B: 2 - { 4 - [ 2 - ( 6- (2 -clorobenzoi 1 ) -2 -oxo-1 , 3- benzot ia zol-3 ( 2H) -il ) etoxi ]bencilideno}malonato de dime tilo .
El compuesto obtenido en la Etapa A se disuelve en DMF y 2 equivalentes de carbonato de potasio se le adiciona. Después de la agitación por 20 minutos a 80°C, 1.2 equivalentes de 2-[4-(2- cloroet oxi ) bencilideno ] malonato de dimetilo se le adiciona y la reacción se calienta por 12 horas. La mezcla de reacción luego se hidroliza en agua y se filtra, y el precipitado resultante s recristaliza con metanol con lo cual se obtiene el compuesto del título . Punto de Fusión: 145-149°C.
EJEMPLO 38: 2- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -2- oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo •
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se
disuelve en un mínimo de metanol y luego 4 equivalentes de O-metilhidroxilamina, previamente disuelta en pocos mililitros de agua, y 4.5 equivalentes de piridina se le adiciona en seguida. La mezcla de reacción se calienta al reflujo por 24 horas y luego se hidroliza en agua y se filtra; el precipitado resultante se recristaliza con metanol. Punto de Fusión: 68-72°C.
EJEMPLO 39: 2- { 4- [2- (2-oxo-6- (3-piridilcarbonil) -1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la substitución del ácido 2-clorobenzóico con ácido nicotínico en la Etapa A. El disolvente de recristalización es etanol absoluto . Punto de Fusión: 130-134°C.
EJEMPLO 40 2-{4-[2-(6- (2-clorobenzoil) -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo .
El compuesto obtenido en el ejemplo 37, se disuelve en una mezcla de disolvente de metanol/THF/ dioxano y luego una cantidad catalítica de paladio- sobre-carbono se le adiciona y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. El paladio-sobre-carbono se filtra, y los disolventes se eliminan mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo resultante se toma en éter de isopropilo y se agita magnéticamente. El precipitado resultante se filtra y se recristaliza con metanol . Punto de Fusión: 104-108°C.
EJEMPLO 41: 2-{4-[2-(6- ( 3-clorobenzoil) -2 -oxo-1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencilideno Jmalonato de dimetilo . El procedimiento es como en el ejemplo 37, con el remplazamiento del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido 3-clorobenzóico en la Etapa A. Punto de Fusión: 234-238°C.
EJEMPLO 42: 2-{4-[2-(6-([l,l' -bifenil ] 4-ilcarbonil) - 2-oxo-l , 3-benzo iazol-3 (2H) - il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la
???? ±áJ~*?ái?*¡Li.ÉL^*^ substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-carboxí lico en la Etapa A.
EJEMPLO 43: 2-{4-[2-(6- ( 4-clorobenzoil ) -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido 4 -clorobenzóico en la Etapa A. Punto de Fusión: 234-238°C.
EJEMPLO 44: 2- { 4- [2 - ( 6- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] - 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 38, con la substitución de la O-metilhidroxilamina con el clorhidrato de hidroxilamina. Punto de Fusión: 161-162°C.
EJEMPLO 45: 2-{4-[2-(6-([l,l' -bifenil] -4-ilcarbonil) 2-oxo-ly 3-benzotiazol-3 (2H) -il) e oxi] bencil }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 42. Punto de Fusión: 95-96°C.
EJEMPLO 46: 2- { 4- [2- ( 6-butiril-2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno Jmalonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido butírico en la Etapa A. El disolvente de recristalización es una mezcla de acetato de et ilo/ciclohexano . Punto de Fusión: 154-155°C.
EJEMPLO 47: 2- { 4- [2- ( 6 (l-naftoil) -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el ejemplo 37, con la substitución del ácido 2-clorobenzócio con el ácido naftóico en la Etapa A. Punto de fusión: 143-144°C.
EJEMPLO 48: 2-{4-[2-(6-([l,l' -bifenil] -4 -ilmetil) -2-oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi^bencil }malonato de
iat-j-aJ >_A»-ai-fa.^.^^^.^»a^a?-&p„?MTr. ^ dimetilo
El compuesto que se obtiene en el Ejemplo 45 se disuelve en 15 a 20 equivalentes del ácido trif luroacét ico y 2.5 equivalentes del trietilsilano se le adiciona. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por de 24 a 72 horas y luego se hidroliza con agua y se extrae con éter. Las fases orgánicas se recogen, se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora ai va cí o , y el residuo resultante se recristaliza con acetato de etilo con lo cual se obtiene el compuesto del título. Punto de Fusión: 122°C.
EJEMPLO 49: 2- { 4- [2- ( 6- (l-naftoil) -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 47. El disolvente de recristalización es éter de isopropilo . Punto de Fusión: 62-63°C.
EJEMPLO 50: 2- { 4- [2- ( 6- ( 3-clorobenzoil ) -2-oxo-l , 3-
itL?? a i ^^k**. ®^** ^iatU¡ ^^ benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 41. El disolvente de recristalización es éter de i sopropilo . Punto de Fusión: 90-94°C.
EJEMPLO 51: 2- { 4- [2- ( 6- (2-clorobencil) -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo . El procedimiento es como en el Ejemplo 48, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 40. El disolvente de recristalización es éter de petróleo . Punto de Fusión: 92-96°C.
EJEMPLO 52 : 2-{4-[2-(6- (3-clorobencil) -2-oxo-1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] benzoil }malonato de dimetilo . El procedimiento es como en el Ejemplo 48, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 50. El disolvente de recristalización es éter de petróleo.
Í ^¿-j ?áfct«?_ ¿l¿a aii--aMi^ -_,....-.-¿-y-. .....Jjí,Í ..~.M, ?t.s??ma?i?a Punto de Fusión: 82-86°C.
EJEMPLO 53: 2- {4- [2- ( 6-butiril-2 -oxo-1 , 3 -benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 46. La purificación se lleva a cabo sobre sílica. Punto de Fusión: 74-75°C.
EJEMPLO 54 2-{4-[2-(6- (l-naftilme il) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 48, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 49. El disolvente de recristalización es tolueno. Punto de Fusión: 120-122°C.
EJEMPLO 55: 2- { 4- [2- ( 6-butil-2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencil Jmalonato de dimetilo.
El , procedimiento es como en el Ejemplo 48, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 53. El disolvente de recristalización es hexano.
Punto de Fusión: 73-74°C.
EJEMPLO 56:2-{4- [2- (2-oxo-6- (3-piridilcarbonil) -1,3- benzotiazol-3 (2H)-il) etoxi] bencil }malona o de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 40 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 39 La purificación se lleva a cabo sobre sílica. Punto de Fusión: 129-134°C.
EJEMPLO 57 2-{4-[2-(6- (4-clorobenzoil) -2-oxo-l , 3- benzo iazol-3 (2H)-il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 43 La purificación se lleva a cabo sobre sílica. Punto de fusión: 80-85°C.
EJEMPLO 58 : Acido 2-{ 4- [2- ( 6-benzoil-2-oxo-1 , 3- benzotiazol-3 (2H) etoxi] bencil }malónico .
El procedimiento es como en el Ejemplo 11, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 18.
EJEMPLO 59: 2-{4-[2-(6- ( 4-metoxibenzoil) -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencilideno }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido 4 -metoxibenzóico , en la Etapa A. El disolvente de recristalización es acetato de etilo . Punto de Fusión: 144-145°C.
EJEMPLO 60 : 2-{4-[2-(6- (2 -naftoil) -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 70. El disolvente de recristalización es hexano. Punto de Fusión: 87°C.
EJEMPLO 61: 2-{4-[2-(6- ( 4-metoxibenzoil) -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) etoxi] bencil Jmalonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 59.
i¡ásÁ?,i Punto de Fusión: 114-117°C.
EJEMPLO 62 : 2-{4-[2-(6- ( 4-clorobencil) -2 -oxo-1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 48 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 57. La purificación se lleva a cabo sobre sílica. Punto de Fusión: 40-45°C.
EJEMPLO 63 Acido 2- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3- benzo iazol-3 (2H) -etoxi] bencil } -3-me oxi-3- oxopropanóico . El procedimiento es como en el Ejemplo 9, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 18.
EJEMPL064 2-{4-[2-(6-[ (2- clorofenil) (metoxiimino) metil] -2-oxo-l, 3 -benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi]bencilideno}malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el ejemplo 68 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 37 El disolvente de recristalización es metanol. Punto de Fusión: descomposición a 142 - 146 c C .
EJEMPLO 65 2-{4-[2-(6-[ (3- clorofenil) (metoxiimino) metil] -2-oxo-l ,3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 38, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 50. Punto de Fusión: Descomposición a 121-125°C.
EJEMPLO 66: 2-{4-[2-(6- ( 4-metoxibencil) -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil Jmalonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 48 partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 61. El disolvente de recristalización es metanol. Punto de Fusión: 112-113°C.
EJEMPLO 67 : 2-{4-[2-(6- (2 -naftilmetil) -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil } malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el ejemplo 48 partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 60. El disolvente de recristalización es metanol. Punto de Fusión: 104-105°C.
EJEMPLO 68: 2-{4-[2- (6-[ (3- clorofenil) (metoxiimino) metil] -2-oxo-l , 3 -benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 41, se disolvió en un mínimo de metanol, y luego 4 equivalentes de O-metilhidroxilamina, se disuelve previamente en pocos mililitros de agua, y 4.5 equivalentes de piridina se adicionan en sucesión. La mezcla de reacción se calienta al reflujo por 24 horas y luego se hidroliza en agua y se filtra; el precipitado resultante se recristaliza con acetonitrilo . Punto de Fusión: descmpos ición a 78-82°C luego es > 200°C.
EJEMPLO 69: 2-{4-[2-(6-[ (4- clorofenil) (me oxiimino) metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol' 3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 68
partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 43. Punto de Fusión: descomposición a 118-121°C luego 158-162°C.
EJEMPLO 7_0 : 2-{4-[2-(6- (2 -naftoil) -2 -oxo-1,3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencilideno }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido 2-naftóico en la Etapa A. El disolvente de recristalización es acetato de etilo . Punto de Fusión: 164°C.
EJEMPLO 71 2-{4-[2-(6-[[l,l' -bifenil] -4-il (metoxiimino) metil] -2-oxo-l , 3-benzo iazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 38, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 45. Punto de Fusión: 63-64°C.
EJEMPLO 72 2-{4-[2-(6-[[l,l' -bifenil]-4-il (metoxiimino) metil] -2-oxo-l , 3 -benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencilideno Jmalonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el ejemplo 68, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 42.
-A-i A-,--, El disolvente de recristalización es metanol. Punto de fusión: descomposición a 131-132°C.
EJEMPLO 73: 2-{4-[2-(6-[ (2- clorofenil) (metoxiimino) metil] -2 -oxo-1 , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) oxi] bencil }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 38, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 40. Punto de Fusión: descomposición a 92-95°C.
EJEMPLO 74 Ácido 3-metoxi-3-oxo-2-{4- [2- (1H- pirrol [2 , 3-b] pirid—1-il) etoxi] -bencil }propanóico
El compuesto que se obtuvo en el ejemplo 30, se disuelve en 5ml de metanol y 3ml de THF. La mezcla se enfría a 0°C y 0.44ml de una solución de hidróxido de sodio 2M se le adiciona en porciones. Después de la agitación por 1 hora y 30 minutos a la temperatura ambiente, los disolventes se eliminan mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se toma en agua y se extrae con acetato de etilo. ,La fase acuosa se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 2M y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra, y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se toma en una cantidad mínima de acetato de etilo y se precipita con pentano con lo cual se obtiene el producto del título después de la filtración. Punto de Fusión: 120-122°C.
EJEMPLO 7_5 : 2-{ 4- [2- ( 6-benzoilamino) -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 76. Punto de fusión: 90-94°C.
EJEMPLO 76 2- { 4- [2- (6-benzoilamino) -2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 37. Punto de Fusión: 186-190°C.
EJEMPLO, 77: Acido 3- {4- [2- ( 6-benci1-2 -oxo-1 , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } ropanóico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 78 se disuelve en una mezcla de metanol / THF y 1.2 equivalentes de hidróxido de sodio se adicionan en porciones. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 24 horas y luego se evapora, el residuo resultante se toma en agua y se extrae dos veces con éter, y la fase acuosa se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 6N . El precipitado resultante se filtra y se recristaliza con metanol para obtener el compuesto del título. Punto de Fusión: 158-163°C.
EJEMPLO 78: 3- {4- [2- ( 6-bencil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol- 3 (2H) etoxi] -fenil }propanoato de metilo.
El procedimiento es como en el Ejemplo 48, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 32. El disolvente de recristalización es metanol. Punto de Fusión: 71-75 °C .
EJEMPLO 79: 3- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -2- oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }propanoato de metilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 38,
!___________ L* •-" -• ---J^^--*'Z&-. A ?*iíl^ ?.iflgl_^tií rfÍg i partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 32
EJEMPLO 80 : Acido 3- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) etoxi] fenil }propanóico
El procedimiento es como en el Ejemplo 77, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 32. El disolvente de recristalización es una mezcla de tolueno /ciciohexano . Punto de fusión: 169-173°C.
EJEMPLO 81: Ácido 2- { 4- [2- ( lH-pirrol [2 , 3-b] irid-l-il) etoxi] bencil }malónico .
El compuesto que se obtiene en el Ejemplo 30
(274mg) se disuelve en 5ml de metanol, 2.5ml de THF y
5ml de agua. Una solución de hidróxido de sodio 2M se adiciona (1.8ml) y la mezcla de reacción se agita por
4 días a la temperatura ambiente. Los disolventes luego son evaporados bajo presión reducida, y el residuo resultante se toma en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se enfría a 0°C y se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 2M, y el sólido resultante se filtra. Punto de Fusión: 182-184°C.
EJEMPLO 82: 2- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol- 3- (2H) -il) etoxi] -bencil} -3- (metilamino) -3- oxopropanoato de metilo.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 63 se disuelve en diclorometano anhidro y luego 1.5 equivalentes de cloruro de tionilo se adicionan y la mezcla se calienta al reflujo por 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción luego se enfría usando un baño de hielo, y 1.2 equivalentes de metilamina se adicionan por la parte superior del condensador. La mezcla de reacción se agita por una hora y luego se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con una solución de carbonato de sodio, y con agua, y luego se filtran, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía rápida usando una mezcla de acetato de etilo/ ciciohexano como el eluyente. El producto del título resultante se recristaliza con una mezcla de tolueno/ ciciohexano . Punto de Fusión: 162-164°C.
EJEMPLO 83: 2-{4-[2-(6- (anilinocarbonil) -2 -oxo-1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencil Jmalonato de
dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 84. Punto de Fusión: 104-109°C.
EJEMPLO 84: 2-{4-[2-(6- (anilinocarbonil) -2-oxo-l , 3- benzo iazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 37 Punto de Fusión: 102-105°C.
EJEMPLO 85: 2- {4- [2- (2 -oxo- 6- [2 -feniletenil ] -1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo .
Etapa A : 6-n i tro- l , 3 -ben zo t i a zol -2 ( 3H) -ona .
0.1 mol de benzotiazolinona se disuelve en 100 ml . de anhídrido acético y la solución se enfría a -10°C, lOml de ácido nítrico luego son adicionados en porciones, y la reacción se agita por 2 horas. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua, y luego se purifica mediante cromatografía (eluyente
IÍ ?.AAA *.~**? *I* -fet-» -«. . ¿...^_..j.i.ijJ-_tA? ?->-..-....-jáüBtej itui-Jj-bJL.
CH2C12 luego AcOEt) para obtener el producto del título, el cual es recristalizado con etanol. Punto de Fusión: 248-253°C.
E t apa B : 6-am í n o - 1 , 3 -ben z o t i a z ol -2 ( 3H) - on a .
El compuesto que se obtiene en la Etapa A (0.036mol) se disuelve en 90ml de metanol, y luego 2.5g de paladio sobre carbono y 18g de formiato de
10 amonio son adicionados en sucesión y la mezcla se calienta al reflujo por 18 horas. 40ml de dioxano son adicionados y el reflujo se continúa por 24 horas. El paladio-sobre-carbono luego se filtra. La mezcla de reacción se concentra, el precipitado resultante se
15 filtra, y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se toma en una solución de ácido clorhídrico ÍN y se extrae dos veces con 50ml de acetato de etilo cada vez. La fase acuosa se convierte a alcalina con una solución de
20 carbonato de potasio al 10% y se extrae dos veces con 50ml de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se seca y luego se evapora bajo presión reducida, y el precipitado resultante se recristaliza con acetonitrilo . 25 Punto de Fusión: 220-224°C.
Etapa C: 6- (2- feniletenil) -1,3-benzotiazol- 2 (3H) ona
El compuesto obtenido en la Etapa B (lg) se 5 disuelve en HBF4 (lOml) y la mezcla se enfría a 0°C. 0.44 g. de NaN02 previamente disuelto en agua luego se adiciona y la reacción se agita a 0°C por 1 hora. El precipitado resultante se filtra y se lava con éter, se muele con BF3 (4.5mmol) y acetato de paladio
10 (0.2mmol), y luego se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno antes de la adición de 15. lml de dioxano anhidro. La mezcla de reacción se agita por 5 horas a la temperatura ambiente y luego la hidrólisis se lleva a cabo con 50ml de agua y la extracción se
15 lleva a cabo dos veces con 30ml de éter cada vez. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y luego se evapora bajo presión reducida. El precipitado resultante se lava con éter de isopropilo y se recristaliza con metanol . 20 Punto de Fusión: 179°C.
Etapa D: 2-{ 4- [2- (2 -oxo- 6- [2- feniletenil] -1 ,3- benzotid.zol-3 (2H) -il) -etoxi ] bencilideno } mal onato de dimetilo . 25 El rocedimiento es como en la Etapa B del
-~Í iii ?ií?Mi(rn ?ni? ' k^im**l? wlu»?^injtMU?íltÍuhj^ ..?ÁÍ?ÁLM Ejemplo 37, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C. Punto de Fusión: 90°C.
EJEMPLO 86 2- (4-{ [2- (2-oxo-l, 3 -benzotiazol-3 (2H) - il) etil ] amino }bencilideno) malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en la Etapa B del ejemplo 27, partiendo de la tiazolinona y con la substitución del 2-{4-[2- cloroet oxi ] bencilideno }malonato de dimetilo con el 2- {4-[ ( 2-cloroetil ) amino ] bencilideno } malonato de dimetilo .
EJEMPLO 87: 2-(4-{ [2-(6-benzoil-2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etil] -amino } bencilideno) malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en la Etapa B del ejemplo 37, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A de la Preparación 4 y con la subst ituición de 2- { 4 -[ 2 -cloroetoxi ] -bencilideno } maloanto de dimetilo con elv 2 -{ 4 -[( 2-cloroetil ) amino ] bencilideno }malonato de dimetilo.
EJEMPLO 8 : 2-(4-{ [2- ( 6-benzoil-2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etil] -amino }bencil) malonato de dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 87.
EJEMPLO 89: 2- {4- [2- (2 -oxo- 6- [ 2 -feniletenil ] -1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo.
El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 37 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 85, con la substitución del 2-[4-(2- cloroetoxi ) bencilideno ] malonato de dimetilo con el 2- [ 4 -( 2-cloroetoxi ) bencil ] malonato de dimetilo. Punto de Fusión: 103-107°C.
EJEMPLO 90: 2-{4-[2-(6- ( 3-metilbenzoil) -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencilideno }malonato de
dimetilo .
El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido
3-met ilbenzóico en la Etapa A. Punto de Fusión: 153-154°C.
EJEMPLO 91: 2 -benzoil-3- { 4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi] fenil } -2-propenoato de etilo .
Una mezcla que consiste de 5g del compuesto obtenido en la Preparación 4, 2.14ml de benzoilacetato de etilo, 0.05 equivalentes de piridina, y 0.15ml de ácido acético glacial en 200ml de tolueno anhidro, se calienta al reflujo por 40 horas, el agua formada se elimina mediante destilación azeotrópica usando un aparato de Dean-Stark. La mezcla de reacción luego se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El producto del título se purifica mediante cromatografía (eluyente AcOEt /ciclohexano : 3/7), que se vacía en éter de diisopropilo y se recristaliza con tolueno. Punto de fusión: 189-190°C.
Ejemplo, 92 : 2- {4- [2- ( 6-benzoil-2-oxo-l , 3 -benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] -bencil } -3-oxo-3-fenilpropanoa o de etilo.
.-.-,._.,. ;___•,_ • -- '-- aM -""••t á. _,-_.._. _-,.
El compuesto obtenido en el ejemplo 91, se disuelve en 45ml de una mezcla de EtOH95 /dioxano/ THF (1/4/4) y luego se coloca al va cí o bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita por 4 horas y 30 minutos y luego se filtra, y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El producto del título se purifica mediante cromatografía (eluyente AcOEt /ciciohexano : 3/7) se vacía en éter de diisopropilo y se recristaliza con tolueno/
10 ciciohexano . Punto de Fusión: 93-95°C.
EJEMPLO 93 2- {4- [2- ( lH-pirrol [3, 2-c] pirid-l- il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo. 15 El procedimiento es como en el ejemplo 1, partiendo del compuesto que se obtiene en la
Preparación 8 y con la substitución del malonato de dietilo con el malonato de dimetilo. 20 EJEMPLO 94: 2- {4- [2- (1H-pirrol [ 3 , 2-c] pirid-l- il) etoxi ] bencil Jmalonato de dimetilo.
25 El procedimiento es como en el ejemplo 18,
TiíiimÉIÉÉÉlU-ii , , - , , llll|t^.jA^ .. _.s a_¿a .<í^AJi^^^^^ partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 93
EJEMPLO 95 Acido 3-metoxi-3-oxo-2-{4- [2- (1H-pirrol [3, 2-c] pirid-l-il) etoxi] bencilpropanóico .
El procedimiento es como en el ejemplo 74, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 94.
EJEMPLO 96: Ácido 2- { 4- [2- ( lH-pirrol [ 3 , 2-c] irid-1-il) etoxi] bencil }malónico .
El procedimiento es como en el ejemplo 81, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 94.
EJEMPLO 97: 2- { 4- [2- ( 6-bencil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi] -bencil} -3- [2 -metilamino) fenil] -3-oxopropanoato de metilo .
El procedimiento es como en el ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido benzoico en la Etapa A y con la substitución del 2-[ 4 -( 2-cloroetoxi ) -bencilideno] malonato de dimetilo con el( 2- [ 4- ( 2-cloroetoxi ) bencil ] -3- [ 2- (metilamino) -feni 1 ] - 3-oxopropanoat o de metilo en la Etapa B.
.M-í * i.,,.. tufcA-,-Mtti.,j-~--fe *'»**t?. tom ?n,aF**u«^'t'Mafc^^ ' EJEMPLO 98: 3- (4- [2- (lH-pirrol t2 , 3-b] pirid-l- il) etoxi] fenil } -2-propenoato de metilo
El procedimiento es como en el Ejemplo 31, con la 5 substitución del producto obtenido en la Preparación 4, con el producto obtenido en la Preparación 7.
EJEMPLO 99: 3- {4- [2- (lH-pirrol[2,3-b]pirid-l- il) etoxi] fenil }propanoato de metilo 10 El procedimiento es como en el ejemplo 32, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 98.
15
20
25
^^ ÉitaáA.* . i.hdfrif. ti?,,^ ^a_&_a^.---..tiA^^ti^&J^ * .-^^.^..^^^.^^^^^¿ ^^^^.já ESTUDIO FARMACOLÓGICO
Ejemplo A Estudio de toxicidad aguda
La toxicidad aguda se evalúa después de la administración oral a grupos que comprenden cada uno 8 ratones (26 ± 2 gramos) Los animales son observados a intervalos regulares durante el curso del primer día, y diariamente por dos semanas seguidas del tratamiento. La LD50 (dosis que originan la muerte del 50% de animales) son evaluados y demuestran la toxicidad baja de los compuestos de la invención.
Ejemplo B: Efectividad en modelos genéticos .
Las mutaciones en animales de laboratorio y también las sensibilidades diferentes a regímenes de dieta han permitido el desarrollo de los modelos de los animales que tienen diabetes dependiente de la no-insulina e hiperlipidemia asociada con obesidad y con resistencia a la insulina. Los modelos de ratones genéticos (ob/ob) (diabetes, 1982, 30_ (1), 1-6) y ratones Zucker (fa/fa) han sido desarrollados por varios laboratorios con el fin de entender la fisiopatología de aquellas enfermedades y
•s**-"""- -*• J*a****? at t-1 la prueba de la efectividad de los compuestos antidiabéticos nuevos (Diabetes, 1983, 3_2_, 830-838).
Efecto hipolipidémico y antidiabético en ratones ob/ ob. Los ratones hembra de 10 semanas ob/ob (Harían) se usan para las pruebas i n vi vo . Los animales se mantienen en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas a 25°C. Los ratones tienen una hiperglicemia basal de 2g/l. Los animales son seleccionados al azar en términos de su glicemia para formar grupos de 6. Los compuestos probados via intraperitoneal son disueltos en una mezcla de sulfóxido de dimetilo (10%) y solutol (15%) para ser administrados a lOmg/kg en un volumen de 2.5 ml/kg dos veces al día por 4 días. Por la vía per o s , los compuestos son probados a 30 mg/kg administrados en un volumen de 2.5 ml/kg de HEC al 1% dos veces al día por 4 días. Los grupos de control reciben los disolventes bajo las mismas condiciones como los grupos tratados. La actividad de los productos es evaluada mediante la medición de la glicemia 24 horas después de la administración final y mediante la medición del peso del cuerpo diariamente. TÍOS compuestos de la invención demuestran una capacidad muy buena para reducir la glicemia tal que es comparable a los efectos obtenidos con la ros igli ta zona , la cual se usa como substancia de referencia, pero con una variación insignificante en el peso del cuerpo, con lo cual bajo las mismas condiciones la ros iglitazona exhibe un incremento significativo de + 4% en cuatro días. Además, no hay efectos colaterales observados durante las pruebas ín vi vo . Por vía de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 18, substancialmente reduce la glicemia por 43% cuando se administran a 30 mg/kg per os , y por 45% cuando se administra i.p. a 10 mg/kg.
Ejemplo C : Composición Farmacéutica.
1000 tabletas conteniendo cada una dosis de 5mg de 2 - { 4- [2- (benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo (Ej.18) 5 g. Almidón de trigo 20 g. Almidón de maíz 20 g . Lactosa 30 g . Estearato de magnesio 2 g. Sílica 1 g . Celulosa de hidroxipropilo 2 g.
Claims (25)
1.- Un compuesto de la fórmula (I) en donde : X representa un átomo de azufre o de oxígeno o un R" grupo de CH2 o I CH (en donde R' 2 junto con R2 forman un enlace adicional. R1 y R2 , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo de (Ci-Cg) ramificado o lineal, un grupo arilo, un grupo alquil-arilo de (C?-C6) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de ariloxi, un grupo de aril-alcoxi de (Ci-Cß) en donde la fracción de alcoxi puede ser lineal o ramificada, un grupo de alcoxi de (C_- Ce) lineal o ramificado, un grupo de hidroxi, un grupo amino, un grupo de alquilamino de (Ci-Ce) lineal o ramificado o un grupo de dialquilamino en el cual las fracciones de alquilo son de C?~ C6 lineal o rami ficado . o R1 y R2 juntos forman un grupo de oxo, tioxo o imino , siendo posible además para R2 formar con R' un enlace adicional. A representa una cadena de alquileno de (Ci-Ce) en el cual el grupo CH2 puede ser reemplazado por un átomo hetero seleccionado de oxígeno y azufre, por un grupo NRa (en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, o un grupo de alquilo de (Ci-Cß) lineal o ramificado, o por un grupo de fenileno o naft ileno . B representa un grupo de alquilo (Ci-Cß) lineal o ramificado o un grupo de alquenilo de (Ci-Cß) lineal o ramificado, aquellos grupos que están substituidos por un grupo R mediante un grupo de R5 la fórmula (II): _/ (II), = R° o por un grupo de la fórmula (III) : III) en donde en los grupos: la representación de significa que el enlace es sencillo o doble, . R repreaent a un girupa c 7—Z en d umi e z representa n átomo de oxigeno ? un átotno e ? utrfi y Z' representa un grupo OR o MRR' , y R1"' representa un grupo "-S" ert donde Sw Z representa un grupo R o 2' . ¡en donde R y P r * los cuales pueden ser iguales diferentes, cada uno representa un grupo de R" o "C (Me !• COOR" en donde P." representa un átomo i ró q no o un g r up o d al uil o { C \ -Cf-, ) lineal o ramificado, o on grupo de alquenilo (Cp- fij linal o ramificado, o un grupo alquinilo (C--CÍ) lineal o ramificado, un grupo a rilo, un qrupo de atii- alquilo de (C?~C6) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de aril-alquenilo de (C2-C6) lineal o ramificado en el cual la fracción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de aril-alquinilo de (C2-C6) en el cual la fracción de alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de heteroarilo, un grupo de heteroarilo-alquilo de (Ci-Cß) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de heteroaril-alquenilo de (C2-C6) en el cual la fracción de alquenilo puede ser línea! o r-npuf íc a, un grupo de he t e r p a r i 1 - a lqiun; 1 o e i, i - - C_ ) n e 1 cua l la lrru:ci ? n de al qu i p i 1 p> p u R e ;er * i nea l o ramificada, n grupo d ci c 1 oa 1 qu ilo d , C j ™ d ) . un upo d cid oa 1 qu i 1 o de i C_. - Cy . - alquilo de (C]-C ) en el cual ia fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, o ur. grupo polihaloalquilo de (C-¡-Cfi) lineal o rami f ica o . * R ' y R " , los cuales pueden ser iguales o dif? t antes , cada uno representa un á oreo e Jriirir ?aétjO, un ¿lí, omo de .. loqeno, o r qtüp? R, OR. o NRR' (en. idur.de R y P' suu L: ütf¡a = ¿ .4a efinido -a n t e s !' . o R3 y R4 juntos con los átomos de carbono, tienen los mismos, cuando son portados por dos átomos de carbono adyacente, forman un anillo que tiene 5 ó 6 miembros de anillo y que puede contener un hetero átomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno . D representa : un núcleo de benceno, en donde X representa un grupo CH como se ha definido antes, o D representa un núcleo de piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, cuyo núcleo está subs ituí-la o insuby L i t uido puf de 1 3 qtq s i én icos diferentes se I ecc . unadr»s de R, OR, ¿? .0 ) r.R y C < K j OF , N R, ' , C ) N RR' , —« ?—cvzµt , - IN-CGZKW len l?5 cuales, R, R' y X sor. como se han definido antes y n es ti,! ó 2.# ci no, nitro y átomos d halóg no, en donde: * cuando A representa un grupo H__ no puede representar un grupo de alquilo í Ci- e,) lineal o t air.I f i c 3Ldo substituido po r u a q r upo —NRR* * * cuando los grupos A y R están en 1 posición orto p-n GP I a r. i ?n uno al otro en -F . n cle de benceno que tienen a los mismos, B no puede representar un grupo de alquileno de (C2-C6) lineal o ramificado substituido por un grupo —Q— ? * cuando A representa un gruipo -CH2HQH B no puede representar un grupo -CH2COOH, * arilo se entenderá que es un grupo de fenilo, naftilo o bifenilo, los cuales pueden estar parcialmente hidrogenados, * heteroarilo se entenderá que es un grupo aromático mono- o bi-cíclico que contiene de 5 a 10 miembros de anillo, los cuales pueden estar parcialmente hidrogenados en uno de los anillos en el caso de los heteroarilos bicíclicos y los cuales contienen de 1 a 3 hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. en donde los grupos de arilo y heteroarilo así definidos pueden estar substituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de (C?-C6) lineal o ramificado, alcoxi de (C?-C6) lineal o ramificado, carboxi, formilo, NRbRc (en donde Rb y Rc, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, un grupo de arilo o un grupo de heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano, O-C ( Me ) 2COOR" (en donde R" es como se ha definido antes) y átomos de halógeno , a sus enantiómeros y dias teroisómeros , y a las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
2.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 forman un grupo oxo, sus enantiómeros y diasteroisómeros , y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .
3.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 y R4 simultáneamente representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y dias teroi someros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
4.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un grupo de alquileno en el cual un grupo CH2 puede ser remplazado por un hetero átomo, sus enantiómeros y dias teroi someros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
5.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un grupo etilenodioxi , sus enantiómeros y dias teroisómeros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
6.- Los compuestos de la fórmuala (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un grupo de alquileno en el cual el grupo CH2 puede estar remplazado por un grupo de fenileno o naftileno, sus enantiómeros y diasteroisómeros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
7.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, sus enantiómeros y diasteroisómeros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
8.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, en donde X representa un grupo CHR'2 y D representa un núcleo de piridina, sus enantiómeros y diasteroisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
9.- Los compuestos de la fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, en donde B representa un grupo de alquilo o alquenilo, estando estos grupos substituidos por un grupo de la fórmula (II), sus enantiómeros y diasteroisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
10.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, en donde B representa un grupo de alquilo o alquenilo, estando estos grupos substituidos por un grupo R5, sus enantiómeros y diasteroisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base ¡¡M Miá?J tí ák ¿*^^<*áb?A*8c?&**l ?*?A farmacéuticamente aceptables.
11.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, en donde D representa un núcleo de benceno insubstituido, sus enantiómeros y diasteroisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
12.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, en donde D representa un núcleo de benceno substituido por un grupo de arilcarbonilo, sus enantiómeros y diasteroisómeros y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
13.- Los compuestos de la fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, en donde D representa un núcleo de piridina, sus enantiómeros y diasteroisómeros y las sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptables .
14.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde D representa un núcleo de pirazina, pirimidina o piridazina, sus enantiómeros y diasteroisómeros y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
15.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencilideno }malonato de dietilo, 2-{4-[2-(2- oxo-1 , 3-benzot iazol-3 ( 2H ) - il ) etoxi ] bencilideno }malonato de dietilo y 2-{4-[3- (2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) propoxi ] bencilideno }malonato de dietilo, y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
16.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil }malonato de dietilo, ácido 3-etoxi-3- oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil } propanóico , ácido 2- { 4 - [ 2- ( 2-oxo-l , 3- benzoxazol-3 (2H) -i 1) etoxi] bencil} malónico, 2- { 4- [2- (2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil} malonato de dietilo, 2- { 4- [ 2- ( 2-oxo-l , 3-benzot iazol-3 ( 2H) -il ) - etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, ácido 3-metoxi-3- oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil } propanóico , ácido 3-etoxi-3-oxo-2 - { 4 - [2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil } propanóico y ácido 2- { 4 - [ 2- ( 2-oxo- 1 , 3-benzotia zol-3 ( 2H) -il ) etoxi ] bencil }malónico y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
17.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(6- benzoil-2-oxo-l, 3-benzoxazol-3 (2H) - il ) etoxi ] bencil (malonato de dimetilo, 2- { 4 - [ 2- ( 6- ( 2- clorobenzoil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) et oxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(6- ( [1, 1' -bifenil] -4-ilcarbonil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H) -il ) etoxi ] bencil }maloanto de dimetilo, 2-{4-[2- (6-(l-naftoil)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2- { 4- [ 2- ( 6- ( 3- clorobenzoil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, 2 - { 4 - [ 2- ( 2 -oxo- 6- (3-piridilcarbonil) -1, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] bencil }maloanto de dimetilo, 2 - { 4 - [ 2 - ( 6- ( 4 - clorobenzoil) -2-oxo-l, 3 -benzot iazol -3 (2H) - il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, ácido 2-{4-[2- (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] bencil} malónico, 2-{4-[2-(6-(2-naftoil)-2- oxo-1 , 3-benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] bencil }maloanto de dímetilo, 2- { 4 - [ 2- ( 6- ( 4 -metoxibenzoi 1 ) -2 -oxo-1 , 3- benzot iazol-3 ( 2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de ?¿ A.ú Ímá?A^Í^?i*,**í~*¡'.-e.£ dimetilo, ácido 2- { 4 - [ 2- ( 6-benzoil-2 -oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }-3-metoxi-3-oxopropanóico y 2 - { 4 - [ 2 - ( 6-benzoi 1-2 -oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil} -3- (metilamino) -3-oxopropanoato de metilo, y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .
18.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-l, 3-benzoxazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2- { 4- [ 2- ( 6- ( 2-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzot?azol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2- { 4 - [ 2- ( 6- ( 3-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2- { 4- [ 2- ( 6- ( 1-naftilmetil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil (malonato de dimetilo, y 2-{4-[2-(ß-(4-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil (malonato de dimetil metilo, y las sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
19.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son .A_fc c+bz. *a¿.M*Al ?Báil.L *-"»»--'"*» -*"- *^*H»*M ¡ 2-{4-[2-(2-oxo[l,3]oxazol[4,5-b]pirid-3(2H)- il ) etoxi ] bencil (malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(lH- pirrol[2,3-b]pirid-l-il)etoxi]bencil(malonato de dimetilo y el ácido 2- { 4 - [ 2- ( lH-pirrol [ 2 , 3 -b ] pirid-1 - il ) etoxi ] bencil (malónico y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .
20.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(6-[hidroxi(fenil)metil]-2-oxo-l,3- benzoxazol-3 ( 2H) il ) etoxi ] bencil } maloanto de dimetilo y el 2-{ 4- [2- (6- [hidroxi ( fenil ) met il ] -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil]malonato de dimetilo, y las sales de adición de los mismos, con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
21.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil) metil]-2-oxo-1,3- benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] bencil (malonato de dimetilo, 2- { 4- [ 2- ( 6- [ ( hidroxiimino ) ( fenil ) metil ] -2- oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil (maloanto de dimetilo, 2- { 4 - [ 2 - ( 6- [ ( 3- clorofenil) (metoxiimino)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] bencil (malonato de dimetilo y 2-{4-[2- (6- [ [1, 1' -bifenil] -4-il (metoxiimino)metil] -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] bencil (malonato de dimetilo y las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
22.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son el ácido 3- { 4- [3- ( 2-oxo-l , 3-benzoxazol-3 (2H) -il ) propil ] fenil } -2-propénoico, ácido 3- { 4 - [ 3- ( 2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H) -il) propil] fenil }2-propanóico, ácido 3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-propil ] fenil } -2 -propenóico , ácido 3- { 4 - [ 3- ( 2 -oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) -propil] fenil(-2-propanóico, 3-(4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzoxazol-3 (2H) -il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) ( fenil ) met il ] -2-oxo-l , 3-benzot ia zol-3 ( 2H ) -il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo y ácido 3-(4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il ) etoxi ] fenil } propanóico y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .
23.- Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la y____ÉÍ reivindicación 1, caracterizado porque se usa co o material de partida un compuesto de la fórmula (IV) : en donde R1, R2, X y D son como se han definido para la fórmula (I), el cual se condensa en un medio básico con un compuesto de la fórmula (V) : en donde Hal representa un átomo de halógeno y A, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I), para dar un compuesto de la fórmula (VI) : ü.....-. ij-ri-i-r.. .;.¿,..ti, -¿J-ii; <¡>«ilm. » k en donde A, D, X, R:, ", RJ R son contó a# an de f i n i do antes, tí 1 cual se ?or.d«psa en un medio h s i cu, con un : om p u sto de l t ó rrr, u i a i V 11. : CH3 VI: . en donde R' ^ y R'r pueden tener cualquiera de los significados antes mencionados para R5 y R' con la excG cic?n del grupo CüOH . para obtener un compuesto de la f?_.tt.ula. ( 1 / a. ) , un c; a= o pditic-d-ií é 1 o a r,:o?rlp u a a t. ó H l t ú rtfl.rj i ¿t I, I } ; en donde D, A, X, R1, R2 , R3, R4, R'5, R'6, son como se han definido antes, el cual se hidrogena en la presencia de un catalizador, tal como paladio-sobre-carbono por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de la fórmula ( I ) : en donde D, A, X, RJ R' R- R' R' y R' i 6 son como se han definido antes, (siendo posible para los compuestos de las fórmulas (I/a) y (I/b) para ser obtenidos mediante la condensación directa de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V ) : en ,donde Hal representa un átomo de halógeno, y A, R3, R4, R'5, R'6 son como se han definido antes ) , i?&, j*᣿c.*i.>,. * ,.: w«JM-*.-«ito --i<fcjfc---^->t»---.At -"-'*• •">-*»•--'*-»- ...^u m^Mim.* - o e 1 c: o :p u s ?. o la f ? r p. U 1 ^ ( V 1 ) 3 é u: O ensa, a u 1 a 5 c on d oi pt? 3 de pr.a rea r i o n de Ho rner* En.ro ? n a , c; o n 1 ¿ n c Í un p , Í e s t o f o s f ? n i o c rr spondi n e de un compuesto de la íormulaa I. V III) Hal-CH. (VIII en donde Hal representa un átomo de halógeno, y B' representa un grupo de alquilo (C1-C5) lineal o ramificado o un. grupo de alquenilo do ÍC -C5) lineal o r mificado, siendo estos grupos substituidos por -_? grupo Rf -' , por un grupo de la Rb .muid II') Q por un grupo de la <. fórmula (III' ) en las cuales R' y R' la representación son como se han definido antes , para obtener un compuesto de la fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde D, X, A, B', R1, R2 , R3 y R4 son como se han definido antes, el cual se puede someter a una hidrogenación catalítica, en la presencia de paladio por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde D, A, X, B' , R1, R2, R3 y R4 son como se han definido antes. - o el compuesto de la fórmula (VI se convierte en el cloruro de ácido correspondiente el cual se condensa, en la presencia de un compuesto de paladio o de estaño por ejemplo, con un compuesto de la fórmula (IX) : ?»A.y..,-. . -¿fet_t^..^^,,<^,Jtt,.^y,.i^^^^;^.^<^¿r.¿i,íri¿,t?ata„tí en donde R' 5 y R' 6 son como se han definido antes, para obtener un compuesto de la fórmula (X) en donde D, X, A, R1, R2 , R3, R4, R'5, R' 6 son como se han definido antes, el cual se somete a la acción de un agente de reducción, tal como Et3SiH, por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en ,donde D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5, R' 6 son cornos e han definido antes, en donde los compuestos de las fórmulas (I/a), (I/b), átá (I/c), (I/d) o (I/e) en las cuales R' 5 y R'6 representan los grupos de éster, que pueden estar total o parcialmente hidrolizados para obtener los compuestos gemdicarboxi lados o hemicarboxilados correspndiente de la fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde D, X, A, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido antes y B" representa un grupo como se ha definido antes para B en donde R5 y/o R6 representa ( n ) un grupo COOH, (siendo posible para los compuestos de la fórmula (I/f) en donde B" representa un grupo -CH=CH-COOH para obtener directamente de un compuesto de la fórmula (VI) por la condensación del ácido malónico bajo condiciones de descarboxilación y para ser reducidos para dar los compuestos de la fórmula (I/f) en donde B" representa un grupo -CH2-CH2-COOH ) , los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/f) constituyendo la totalidad de los compuestos de ilA-tAI i tUmm? 4«& i fai- ,--..-^.. la invención, compuestos que pueden ser purificados de conformidad a una técnica convencional, que son convertidos si se desea, en las sales de adición, con una ácido o una base farmacéuticamente aceptable, y están opcioanlemente separados en sus isómeros de conformidad a una técnica de separación convencional.
24.- Las composiciones farmacéuticas que comprenden como un ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo con un ácido o una base, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
25.- Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 24, para usarse en la preparación de un médicamente para el tratamiento y/o la profilaxis de la hiperglicemia , dislipidemia, y más especialmente, en el tratamiento de la diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, desórdenes asociados con el síndrome X, enfermedad de las arterias coronarias y otras enfermedades cardiovasculares, desórdenes renales, retinopatía, desórdenes asociados con la activación de las células endoteliales, psoriasis, síndrome del ovario policístico, demencia, osteoporosis, desórdenes inflamatorios intestinales, distropía miotónica, pancreatitis, arterieesclerosis, xantoma, pero también en el tratamiento o prevención de la diabetes del tipo I, obesidad, regulación del apetito, anorexia, bulimia, anorexia nerviosa, así como patologías de cáncer y especialmente cánceres dependientes de hormonas, tales como el cáncer de mama, o cáncer de colón, y como inhibidores de angiogenesis .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0001289A FR2804431A1 (fr) | 2000-02-02 | 2000-02-02 | Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2001/000304 WO2001057002A1 (fr) | 2000-02-02 | 2001-02-01 | Derives d'azoles condenses et leur utilisation comme agents hypoglycemiants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA02007402A true MXPA02007402A (es) | 2002-12-09 |
Family
ID=8846564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA02007402A MXPA02007402A (es) | 2000-02-02 | 2001-02-01 | Compuestos de azol condensados y su uso como agentes hipoglicemicos. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6919362B2 (es) |
| EP (1) | EP1252150B1 (es) |
| JP (1) | JP2003521541A (es) |
| KR (1) | KR100495365B1 (es) |
| CN (1) | CN1211374C (es) |
| AR (1) | AR030048A1 (es) |
| AT (1) | ATE242223T1 (es) |
| AU (1) | AU775281B2 (es) |
| BR (1) | BR0108046A (es) |
| CA (1) | CA2398674A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20022646A3 (es) |
| DE (1) | DE60100335T2 (es) |
| DK (1) | DK1252150T3 (es) |
| EA (1) | EA004676B1 (es) |
| ES (1) | ES2201029T3 (es) |
| FR (1) | FR2804431A1 (es) |
| HU (1) | HUP0204354A3 (es) |
| MX (1) | MXPA02007402A (es) |
| NO (1) | NO20023662L (es) |
| NZ (1) | NZ520260A (es) |
| PL (1) | PL356911A1 (es) |
| PT (1) | PT1252150E (es) |
| SK (1) | SK11162002A3 (es) |
| WO (1) | WO2001057002A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200205599B (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2845601B1 (fr) * | 2002-10-11 | 2005-07-08 | Servier Lab | Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2845998A1 (fr) * | 2002-10-18 | 2004-04-23 | Servier Lab | Nouveaux composes benzoxazoles ou oxazolopyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7129264B2 (en) * | 2003-04-16 | 2006-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents |
| WO2004108133A2 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of vr1 receptor |
| FR2858321B1 (fr) * | 2003-07-28 | 2006-01-20 | Servier Lab | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2868313B1 (fr) * | 2004-03-31 | 2008-08-15 | Servier Lab | Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2881137B1 (fr) * | 2005-01-27 | 2007-03-02 | Servier Lab | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE102005026808A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzooxazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| DE102005026762A1 (de) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| FR2894965B1 (fr) * | 2005-12-20 | 2008-01-25 | Servier Lab | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2898125B1 (fr) * | 2006-03-06 | 2008-06-13 | Servier Lab | Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2903404B1 (fr) * | 2006-07-10 | 2008-08-22 | Servier Lab | Nouveaux derives tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| RU2478635C2 (ru) | 2006-10-19 | 2013-04-10 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений |
| US20100158829A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Method and Composition for Color Modulation |
| DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
| BR112015021985B1 (pt) | 2013-03-15 | 2022-12-13 | Global Blood Therapeutics, Inc | Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, respectivos usos e composição |
| EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4116090A1 (de) * | 1991-05-17 | 1992-11-19 | Basf Ag | (alpha)-phenylacrylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen und schadpilzen |
| DE19546918A1 (de) * | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Bicyclische Heterocyclen |
-
2000
- 2000-02-02 FR FR0001289A patent/FR2804431A1/fr active Pending
-
2001
- 2001-02-01 NZ NZ520260A patent/NZ520260A/en unknown
- 2001-02-01 EA EA200200810A patent/EA004676B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 PL PL01356911A patent/PL356911A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 BR BR0108046-6A patent/BR0108046A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CZ CZ20022646A patent/CZ20022646A3/cs unknown
- 2001-02-01 KR KR10-2002-7009942A patent/KR100495365B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 CN CNB018043399A patent/CN1211374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 WO PCT/FR2001/000304 patent/WO2001057002A1/fr not_active Ceased
- 2001-02-01 AU AU31953/01A patent/AU775281B2/en not_active Ceased
- 2001-02-01 DE DE60100335T patent/DE60100335T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 JP JP2001556852A patent/JP2003521541A/ja active Pending
- 2001-02-01 MX MXPA02007402A patent/MXPA02007402A/es active IP Right Grant
- 2001-02-01 AT AT01904021T patent/ATE242223T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 SK SK1116-2002A patent/SK11162002A3/sk unknown
- 2001-02-01 DK DK01904021T patent/DK1252150T3/da active
- 2001-02-01 US US10/203,113 patent/US6919362B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 PT PT01904021T patent/PT1252150E/pt unknown
- 2001-02-01 CA CA002398674A patent/CA2398674A1/fr not_active Abandoned
- 2001-02-01 EP EP01904021A patent/EP1252150B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 HU HU0204354A patent/HUP0204354A3/hu unknown
- 2001-02-01 ES ES01904021T patent/ES2201029T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 AR ARP010100496A patent/AR030048A1/es unknown
-
2002
- 2002-07-12 ZA ZA200205599A patent/ZA200205599B/en unknown
- 2002-08-01 NO NO20023662A patent/NO20023662L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA02007402A (es) | Compuestos de azol condensados y su uso como agentes hipoglicemicos. | |
| WO2008006969A2 (fr) | Nouveaux derives tetracycuques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US7071221B2 (en) | Heterocyclic oxime compounds | |
| EP1844029B1 (fr) | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et leur utilisation comme agents hypoglycemiants et hypolipemiants | |
| AU2007222292A1 (en) | Novel heterocyclic cycloalkyl derivatives, method for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU2006208812A1 (en) | Novel heterocyclic oxime derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| HK1115127A (en) | Novel heterocyclic oxime derivatives, method for preparing same and use thereof as hypoglycaemic or hypolipidemic agents | |
| HK1071748B (en) | New heterocyclic oxime compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |