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MXPA02007134A - Inhibidores de girasa y usos de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de girasa y usos de los mismos.

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MXPA02007134A
MXPA02007134A MXPA02007134A MXPA02007134A MXPA02007134A MX PA02007134 A MXPA02007134 A MX PA02007134A MX PA02007134 A MXPA02007134 A MX PA02007134A MX PA02007134 A MXPA02007134 A MX PA02007134A MX PA02007134 A MXPA02007134 A MX PA02007134A
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MX
Mexico
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aliphatic
optionally substituted
ring
compound
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA02007134A
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English (en)
Inventor
Dean Stamos
Original Assignee
Vertex Pharma
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Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
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Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula (I) en donde el anillo A es un tiazol, oxazol, imidazol o pirazol, y los substituyentes son como se describen en la especificacion, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos inhiben la actividad de la girasa bacteriana, y por lo tanto son utiles para tratar infecciones bacterianas en mamiferos.

Description

INHIBIDORES DE GIRASA Y USOS DE LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud provisional de EE.UU. con número de serie 60/176,671, presentada el 18 de enero de 2000, y la Solicitud provisional de EE.UU. con número de serie 60/254,331 presentada el 8 de diciembre de 2000.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención está en el campo de la química medicinal y se relaciona con compuestos nuevos, y con composiciones farmacéuticas de los mismos, que inhiben las ADN girasas . La invención también se relaciona con métodos para usar los compuestos y composiciones de esta invención para tratar infecciones bacterianas, que incluyen infecciones hospitalarias, que son susceptibles a la inhibición de girasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La resistencia bacteriana a los antibióticos ha sido reconocida desde hace mucho tiempo, y hoy se considera que es un problema de salud mundial serio. Como resultado de esta resistencia, algunas infecciones bacterianas son ya sea difíciles de tratar con antibióticos, o aun intratables. Este problema ha llegado a ser especialmente serio con el desarrollo reciente de resistencia múltiple a medicamentos en cierta cepas de bacterias, tales como Streptococcus pneumoniae (SP) , Mycobacterium tuberculosis y JEnterococcus . La aparición de enterococcus resistentes a vancomicina fue particularmente alarmante, debido a que la vancomicina era en otro tiempo el único antibiótico efectivo para tratar esta infección, y había sido considerada para muchas infecciones la droga de "último recurso" . Mientras que muchas otras bacterias resistentes a medicamentos no provocan enfermedades que amenazan la vida, tal como los enterococos, existe el temor de que los genes que inducen la resistencia puedan diseminarse a organismos más mortales, tales como Staphylococcus aureus, en donde la resistencia a la meticilina ya es prevalente (De Clerq, y colab., Current Opinión in Anti -infectave Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific Jímerican, Marzo, 1998) . Otra preocupación es cuan rápidamente puede diseminarse la resistencia a los antibióticos. Por ejemplo, hasta los 1960 's el SP era universalmente sensible a la penicilina, y en 1987 solamente el 0.02 % de las cepas de SP en los EE.UU. era resistente. Sin embargo, en 1995 se reportó que la resistencia de SP a la penicilina era de alrededor de siete por ciento, y tan alto como 30 % en algunas partes de los EE.UU. (Lewis, FDA Consumer Magazine (Septiembre de 1995) ; Gershman en The Medical Repórter, 1997) . Los hospitales, en particular, sirven como centros para la formación y transmisión de organismos resistentes a medicamentos. Las infecciones que ocurren en hospitales, conocidas como infecciones hospitalarias, llegan a ser un problema cada vez más serio. De los dos millones de estadounidenses infectados en hospitales cada año, más de la mitad de estas infecciones son resistentes al menos a un antibiótico. El Centro para el Control de Enfermedades reportó que en 1992, más de 13,000 pacientes hospitalarios murieron de infecciones bacterianas que eran resistentes a tratamiento con antibióticos (Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections" , FDA Consumer magazine, Septiembre, 1995) . Como resultado de la necesidad de combatir bacterias resistentes a medicamentos y la creciente falla de los medicamentos disponibles, ha resurgido el interés en descubrir nuevos antibióticos. Una estrategia atractiva para desarrollar nuevos antibióticos es inhibir la ADN girasa, una enzima bacteriana necesaria para la replicación del ADN, y por lo tanto, necesaria para el crecimiento y división de la célula bacteriana. La actividad de la girasa también está asociada con eventos en la transcripción, P1551 reparación y recombinación del ADN. La girasa es una de las topoisomerasas, un grupo de enzimas que catalizan la interconversión de isómeros topológicos de ADN (ver en general, Kornberg y Baker, DNA Replication, 2a Ed. , Capítulo 12, 1992, . H. Freeman and Co. ; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica y Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377) . La girasa misma controla el superenrollado del ADN y alivia la tensión topológica que ocurre cuando las hebras de ADN de un dúplex paterno son desenrolladas durante el proceso de replicación. La girasa también cataliza la conversión de ADN dúplex circular relajado y cerrado a una forma negativamente superhelicoidal, que es más favorable para la recombinación. El mecanismo de la reacción de superenrollado involucra el enrolado de la girasa alrededor de una región del ADN, ruptura de la doble hebra en esa región, paso de una segunda región del ADN a través de la ruptura, y unión de nuevo de las hebras divididas. Tal mecanismo de escisión es característico de una topoisomerasa de tipo II. La reacción de superenrollado es accionada por la unión de ATP a la girasa. El ATP es hidrolizado luego durante la reacción. Esta unión y subsecuente hidrólisis del ATP provoca cambios conformacionales en la girasa unida al ADN que son necesarios para su actividad. También se ha encontrado que el nivel de superenrollado (o relajación) del ADN es dependiente de la relación de ATP/ADP. En ausencia de ATP, la girasa solamente es capaz de relajar ADN superenrollado. La ADN girasa bacteriana es un tetrámero de proteína de 400 kilodalton, que consiste de dos subunidades A (gyrA) y dos B (gyrB) . La unión y escisión del ADN son asociados con gyrA, mientras que el ATP es unido e hidrolizado por la proteína gyrB. GyrB consiste de un dominio amino-terminal que tiene la actividad de ATPasa, y un dominio carboxi-terminal que interactúa con gyrA y ADN. Por contraste, las topoisomerasas de tipo II eucarióticas son homodímeros que pueden relajar superenrollados negativos y positivos, pero no pueden introducir superenrollados negativos. Idealmente, un antibiótico basado en la inhibición de ADN girasa bacteriana sería selectivo para esta enzima, y sería relativamente inactivo contra las topoisomerasas de tipo II eucarióticas. Los ampliamente usados antibióticos de quinolona inhiben la ADN girasa bacteriana. Los ejemplos de las quinolonas incluyen los compuestos anteriores tales como ácido nalidíxico y ácido oxolínico, así como los posteriores, más potentes fluoroquinolonas tales como norfloxacina, ciprofloxacina, y gatifloxacina. Estos compuestos se unen a gyrA y estabilizan el complejo escindido, inhibiendo así la función total de la girasa, dando lugar a la muerte celular. Sin embargo, la resistencia a los medicamentos también ha sido reconocida como un problema para esta clase de compuestos ( HO Report, "Use of Quinolones in Food Animáis and Potential Impact on Human Health", 1998). Con las quinolonas, como con otras clases de antibióticos, las bacterias expuestas a los compuestos anteriores frecuentemente desarrollan rápidamente resistencia cruzada a compuestos más potentes de la misma clase. Existen menos inhibidores conocidos que se unen a gyrB. Los ejemplos incluyen las cumarinas, la novobiocina y la cumermicina Al, ciclotialidina, cinodina y clerocidina. Se ha demostrado que las cumarinas se unen a gyrB muy estrechamente. Por ejemplo, la novobiocina hace una red de uniones de hidrógeno con la proteína, y varios contactos hidrofóbicos. Mientras que la novobiocina y el ATP parecen unirse dentro del sitio de unión del ATP, existe una superposición mínima en la orientación de unión de los dos compuestos. Las porciones de superposición son la unidad de azúcar de la novobiocina y la adenina del ATP (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997 , 5, 102) . Para las bacterias resistentes a cumarinas, la mutación puntual más prevalente está en un residuo de arginina superficial que se une al carbonilo del anillo de cumarina (Argl36 en gyrB de E. coli) . Mientras que las enzimas con esta mutación muestran un menor superenrollado y actividad de ATPasa, también son menos sensibles a la inhibición por medicamentos de cumarina (Maxwell, Mol . Microbiol . , 1993, 9, 681). A pesar de ser potentes inhibidores del superenrollado de girasa, las cumarinas no han sido usadas ampliamente como antibióticos. Por lo general no son adecuadas debido a su baja permeabilidad en bacterias, su toxicidad eucariótica, y pobre solubilidad en agua (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997 , 5, 102) . Sería deseable tener un nuevo y efectivo inhibidor de girasa que superara estos inconvenientes . Tal inhibidor sería un antibiótico candidato atractivo, sin una historia de problemas de resistencia que plagaran otras clases de antibióticos. Como la resistencia bacteriana a los antibióticos ha llegado a ser un problema de salud pública importante, existe una necesidad continuada de desarrollar antibióticos más nuevos y más potentes. Más particularmente, existe una necesidad de antibióticos que representen una nueva clase de compuestos no usados previamente para tratar una infección bacteriana. Tales compuestos serían particularmente útiles para tratar infecciones hospitalarias en hospitales en donde la formación y transmisión de bacterias resistentes están llegando a ser P1551 cada vez más prevalentes.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para tratar infecciones bacterianas. Estos compuestos tienen la fórmula general I: en donde R-1 es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático de C?_6, -C(R4)2(CH2)nNRCOR, -C(R)=N-0R, -C (R4) =N-0C (=0) (alifático de C?_6) , -C(R4)=NNRC02 (alifático de C?-6) , -C (R4) =NNRC0R, C(R4)=NN(R)2, -C (R4) 2 (CH2)nNRC02- (alifático de -1-6 ), C02 (alifático de L-6) , -C0N(R)2, -C (R4) 2 (CH2) nC0N (R) 2, C(R)2(CH2)nS02N(R)2, -CONH-OR, -S02N(R)2, C (R4) 2 (CH2) nNRS02 (alifático de d-6) ; n es cero o uno ; P15S1 cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de C±.6 opcionalmente substituido; R2 se selecciona de hidrógeno o, cuando R1 es -C02 (alifático de C?-3) o -CONH (alifático de C?_3) , R2 se selecciona adicionalmente de -halo, -CN, -alifático de C?_4, un heterociclilo de tres a cinco miembros, o un heteroarilo de cinco miembros; el anillo A es un anillo de heteroarilo seleccionado de tiazol, oxazol, imidazol o pirazol, en donde el imidazol está opcionalmente unido por un puente de C?-3 desde un átomo de nitrógeno del anillo de imidazol a Ar para formar un anillo fusionado de cinco a siete miembros; Z es C-R3 o N-R3; R3 es - (CH2) PN(R5) 2 o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de alifático de C?-8, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; cada se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de C?_6 opcionalmente substituido; o dos R4 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo alifático de tres a seis miembros; cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de C?- opcionalmente P1551 substituido; o dos R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; p es un entero desde cero a cuatro cuando Z es C-R3, o un entero desde uno a cuatro cuando Z es N-R3; y Ar es un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente substituido. Como se usa en la presente, las siguientes definiciones se van a aplicar a menos que se indique de otra manera. El término "alifático" como se usa en la presente significa hidrocarburos de C?_?2 de cadena recta, ramificada o cíclica que están completamente saturados, o que contienen una o más unidades de insaturación. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales, ramificados o cíclicos substituidos o no substituidos, e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) -alquilo o (cicloalquil) alquenilo. El término "alquilo" o "alcoxi" usado solo o como parte de una porción más grande se refiere a ambas cadenas, recta y ramificada que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" usados solos o como parte de una porción más grande van a incluir ambas cadenas, recta y ramificada que contienen de dos a doce átomos de carbono. Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" P1551 significan alquilo, alquenilo o alcoxi, como puede ser el caso, substituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, C?, Br, o í. El término "heteroátomo" significa N, 0 o S. Los compuestos que contienen nitrógeno de esta invención también incluyen los N-óxidos correspondientes de los compuestos, así como aquellos que tienen una forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Los anillos que tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O, o S incluyen anillos heterocíclicos aromáticos (o heteroarilos) y anillos heterocíclicos no aromáticos. Los ejemplos de anillos heterocíclicos aromáticos incluyen el 2 -furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2 -imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, o 3 -tienilo, los ejemplos de anillos heterocíclicos no aromáticos incluyen el 2-tetrahidrofuranilo, 3 -tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2 -morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2 -tiomorfolino, 3 -tiomorfolino, 4- P1551 tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2 -pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2 -piperazinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3 -piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-substituido, 1-ftalimidinilo, benzoxano, benzotriazol-1-ilo, benzopirrolidina, benzopiperidina, benzoxolano, benzotiolano, tetrahidroisoquinolina, decahidro-isoquinolina, y benzotiano. Un grupo arilo (carbocíclico o heterocíclico) o un grupo aralquilo, tal como bencilo o fenetilo, pueden contener uno o más substituyentes. Los ejemplos de substituyentes adecuados sobre un átomo de carbono insaturado de un grupo arilo incluyen halógeno, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, OH protegido (tal como aciloxi) , fenilo (Ph) , Ph substituido, -OPh, -OPh substituido, anillo de cinco a seis miembros substituido o no substituido que tiene de uno a cuatro heteroátomos, -N02, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, NHCOR, -NHCONHR, -NHC0N(R)2, -NRCOR, -NHC02R, -COzR, -C02H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(0)2R, -S0NH2, -S(0)R, -S02NHR, o -NHS (O) 2R, en donde R es un grupo alifático o un grupo alifático substituido. Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más substituyentes. Los ejemplos de substituyentes adecuados sobre un carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico P1551 no aromático incluyen aquellos enlistados arriba para el carbono insaturado, así como los siguientes: =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-0R, =NNHC0R, =NNHC02R, =NNHS02R, o =NR. Una cadena de alquilideno es una cadena de hidrocarburo que puede estar saturada o insaturada, tal como -(CH2)n-/ (CH=CH)m(CH2)n-, o - (C C)m(CH2)n-/ en donde m y n son enteros desde cero a seis. Una cadena de alquilideno puede estar substituida de la misma manera que un grupo alifático. Un nitrógeno que puede estar substituido o un anillo heterocíclico aromático o no aromático puede estar opcionalmente substituido. Los substituyentes adecuados sobre el nitrógeno incluyen R, COR, S(0) R, y C02R, en donde R es un grupo alifático o un grupo alifático substituido. Será aparente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, y todas las formas de los compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, se entiende también que las estructuras representadas en la presente incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.
P1551 Esta invención se relaciona también con un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero que necesita del mismo, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I. Los subconjuntos de compuestos de esta invención incluyen I-A, I-B, I-C, I-D e I-E mostrados abajo: en donde R , R , R , y Ar son como se describen arriba, y R7 es hidrógeno o un grupo alifático de C?_6. Los compuestos de fórmula I-A son novedosos. Los grupos R1 preferidos incluyen -C (R4) 2NHC0R, -C (R4)2NHC02R, -C02R, y -CONHR, en donde R es un grupo alifático de C?- opcionalmente substituido, y cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-3, o dos R4 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo alifático de tres o cuatro miembros. Los ejemplos de R preferidos incluyen -alquilo de C1-4, -haloalquilo de C?_4, -alilo, -CH2C CR6, CH (alquilo de C-s) C CR6, y -C(Me)2C CR6, en donde R6 es hidrógeno, -alifático de C?_4, -CH2N(Me)2, o -CH20 (alquilo de C1-3) • Un grupo R2 preferido es el hidrógeno. Cuando R1 es -CONH (alquilo de C?.3) o -C02 (alquilo de C1-3) , otros grupos R2 preferidos son halo, -CN y alquilo de C?- . Los grupos R3 preferidos incluyen alifáticos de C1-6 opcionalmente substituidos por alcoxi, alquilamino o dialquilamino, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridilo, fenilo o bencilo opcionalmente substituido. Los grupos Ar preferidos son los grupos arilo y heteroarilo, incluyendo anillos de fenilo, piridilo y pirimidinilo opcionalmente substituidos. Los ejemplos de los substituyentes opcionales unidos a Ar incluyen uno o más de los siguientes: alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, halo, S02R, S02NHR, amino, alquilamino, dialquilamino, y piridilo. Los compuestos seleccionados de fórmula I se muestran en la Tabla 1 (R2 es hidrógeno) . La numeración de P1551 estos ejemplos está basada en los subconjuntos descritos arriba: IA se refiere a tiazoles del anillo A (X es azufre) , IB a oxazoles (X es oxígeno) , IC a imidazoles (X es NH) , ID a pirazoles (Y es nitrógeno) , e IE a pirazoles (Z es nitrógeno) .
Los compuestos de esta invención pueden ser preparados en general por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica para compuestos análogos, y refiriéndose a los esquemas sintéticos mostrados abajo. Una referencia general es Katritz y y Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, 1984, Pergamon Press. En las rutas mostradas abajo, el grupo Ar de la fórmula I puede ser representado por un anillo de fenilo. Será aparente para un experto en la técnica que estas rutas son por lo general aplicables a compuestos que tienen grupos arilo diferentes de fenilo.
Esquema I P1551 Reactivos y condiciones: (a) (Et02C) 2CHBr, piridina, tolueno, calor (b) anhídrido triflico, 2 , 6-lutidina, CH2C12, 0 o C (c) MßaAlCl, MeNHOMe-HCl, CH2Cl2, 0°C (d) piperidina, tolueno, calor (e) LiC CCH2N (Li) C02t-Bu, THF, 0°C -> TA (f) H2NNH2, EtOH, TA (g) ácido trifluoroacético, CH2C12 (h) éster metílico del ácido imidazol-1-carboxílico, acetonitrilo, calor. El Esquema I de arriba muestra una ruta para la preparación de compuestos de tiazol de esta invención, en donde la posición 4 (R3) del anillo de tiazol está substituida por un grupo amino, ilustrada aquí cuando Ar es fenilo y R3 es piperidina. Será aparente para un experto en la técnica que el reactivo de piperidina en la etapa (d) puede ser reemplazado por otras aminas para proporcionar otros tiazoles 4- (substituidos en el grupo amino) .
Esquema II P155X 8 Reactivos y condiciones: (a) Et02CCH (Cl) C (=0) R3, EtOH, calor (b) Me2AlCl, MeNHOMe •HCl , CH2C12, 0°C (c) LiC CCH2N(Li)C02t-Bu, THF, 0°C ? TA (d) H2NNH2, EtOH, TA (e) ácido trifluoroacético, CH2C12 (f) éster metílico del ácido imidazol-1-carboxílico, acetonitrilo, calor. El Esquema II de arriba muestra una ruta general para compuestos de tiazol de fórmula IA en donde R3 es un grupo alquilo o arilo.
P1551 Esquema III 13 Reactivos y condiciones: (a) Et02CCH (Cl) COCH2OCH3, EtOH, calor (b) Me2AlCl, MeNHOMe-HCl, CH2C12, 0°C (c) MeMgBr, THF, 0°C (d) KotBu, oxalato de dietilo, THF, TA (e) H2NNH2/ ácido acético, EtOH (f) BBr3, CH2C12 (g) (R4)2NH, THF (h) P1S51 LiAlH4, THF (i) S0C12, CH2C12, 0°C (j ) NH3, dioxano (k) éster metílico del ácido imidazol-1-carboxílico, acetonitrilo, calor (1) EtNH2, MeOH, calor. El esquema III de arriba muestra una ruta general a los compuestos de fórmula IA en donde R3 es (CH2)PN(R4) 2 , Y p es uno.
Esquema IV 14 15 16 17 18 19 20 P15S1 Reactivos y condiciones: (a) Et02CCHS+ (Me) 2Br", NaH al 60 %, THF, (b) decalina, 195°C (c) anhídrido tríflico, 2,6-lutidina, CH2C12, 0°C (d) Me2AlCl, MeNHOMe-HCl, CH2C12, 0°C -» TA (e) piperidina, tolueno, 90 °C (f) CH CCH2NHC02tBu, n-BuLi, -15°C -» 10°C (g) H2NNH2-H20, EtOH, TA (h) CH2Cl2-TFA (4:1) (i) ClC02Me, EtOAc, NaHC03 1.0 N. El Esquema IV de arriba muestra una ruta para la preparación de compuestos de oxazol IB de esta invención en donde la posición 4 (R3) del anillo de oxazol está substituida por un grupo amino, ilustrado aquí cuando Ar es fenilo y R3 es piperidina. La formación del anillo de oxazolona de acuerdo a las etapas (a) y (b) está basada en el método reportado en Tetrahedron, Vol. 29, 1983-1990 (1973) .
Esquema V P1551 23 24 Reactivos y condiciones: (a) (C0C1)2/ benceno, CH2C12, TA (b) MeNHOMe • HCl , Et3N, 0°C -» TA (c) piperidina, tolueno, 90°C (d) CH CCH2NHC02tBu, n-BuLi, -15°C ? 10°C (e) H2MNH2-H20, EtOH, TA (f) CH2C12-TFA (4:1) (i) ClC02Me, EtOAc, NaHC03 1.0 N El esquema V de arriba muestra una ruta para la preparación de oxazoles IB en donde la posición 4 del anillo de oxazol (R3) está substituida por varios grupos, por ejemplo, un grupo alifático. La formación del anillo de oxazol de acuerdo a la etapa (a) está basada en el método reportado en J. Chem. Soc., Chem. Commun., 29-30 (1995).
P1551 Esquema VI 25 26 27 Reactivos y condiciones: (a) C1S02C1, CH2C12, TA (b) PhC0NH2, sin mezcla, 150 °C (c) NaOH 2 N, dioxano (d) i. Carbonildiimidazol, THF; ii. MeNHOMe- HCl, Et3N (e) CH CCH2NHC02tBu, n-BuLi, -15 °C ? 10 °C (f) H2NNH2-H20, EtOH, TA (g) CH2C12-TFA (4:1) (h) ClC02Me, EtOAc, NaHC03 1.0 N El Esquema VI de arriba muestra una ruta para la preparación de compuestos IB en donde la posición 4 del anillo de oxazol (R3) está substituida por un grupo arilo, como se ilustra aquí usando un grupo fenilo.
P1551 Esquema VII 40 41 Reactivos y condiciones: (a) PhNHNH2, Et20, TA (b) NaOH acuoso, MeOH (c) carbonildiimidazol, THF (d) MeNHOMe- HCl, diisopropiletilamina, DMF, 80 °C (e) LiC CCH2N (Li) C02tBu, THF, 0°C ? TA (f) H2NNH2, EtOH, TA (g) CH2Cl2, TFA (h) éster metílico del ácido 1-imidazolcarboxílico, acetonitrilo, calor El Esquema VII de arriba muestra una ruta general a los pirazoles de fórmula ID. Esta ruta es particularmente P1551 adecuada para compuestos en donde el substituyente R3 es alifático o arilo.
Esquema VIII 35 36 Reactivos y condiciones: (a) KOtBu, oxalato de dietilo, THF, TA (b) (i) H2NNHR, HOAC, EtOH (ii) separar (c) NaOH acuoso, MeOH (d) carbonildiimidazol, THF (e) MeNHOMe •HCl , diisopropiletilamina, DMF, 80 °C (f) LiC CCH2N (Li) C02tBu, THF, 0°C ? TA (g) H2NNH2, EtOH, TA (h) CH2C12, TFA (i) éster metílico del ácido 1-imidazolcarboxílico, P1551 acetonitrilo, calor El Esquema VIII de arriba muestra una ruta general para la preparación de pirazoles de fórmula IE. Las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención serán útiles en general para controlar infecciones bacterianas in vivo. Los ejemplos de organismos bacterianos que pueden ser controlados por las composiciones y métodos de esta invención incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus tecalis , Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps . , Proteus sps . , Pseudomonas aeruginosa, E. coli , Serratia marcesens, S . aureus, Staph . Coag. Neg. , Acinetobacter sps . , Salmonella sps . , Shigella sps . , Helicobacter pylori , Mycobacterium tuberculosis , Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium fortui tum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium kansasii , Haemophilus influenzae, Stenotrophomonas mal tophilia, y Streptococcus agalactiae . Las composiciones y métodos por lo tanto serán útiles para controlar, tratar o reducir el avance, severidad o efectos de infecciones hospitalarias o no hospitalarias. Los ejemplos de usos en infecciones hospitalarias incluyen de forma enunciativa y no limitativa infecciones del tracto urinario, pneumonía, infecciones de heridas quirúrgicas, P1551 infecciones del hueso y articulaciones, e infecciones de la corriente sanguínea. Los ejemplos de usos no hospitalarios incluyen de forma enunciativa y no limitativa infecciones del tracto urinario, pneumonía, prostatitis, infecciones de la piel y tejido liso, infecciones del hueso y las articulaciones, infecciones intra-abdominales, meningitis, absceso cerebral, diarrea infecciosa e infecciones gastrointestinales, profilaxis quirúrgica, y terapia para pacientes neutropénicos febriles. El término "infecciones no hospitalarias" es referido también como infecciones adquiridas en la comunidad. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden opcionalmente comprender un agente terapéutico adicional. Tales agentes incluyen, de forma enunciativa y no limitativa, un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa de matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citocina, un inmunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto anti-hiperproliferación vascular. El término "portador farmacéuticamente aceptable" P1551 se refiere a un portador no tóxico que puede ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo. Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, de forma enunciativa y no limitativa, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitína, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno y disodio, fosfato de hidrógeno y potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias con base de celulosa, polietilen glicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, copolímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina y sistemas de suministro de medicamentos auto-emulsificantes (SEDDS) tales como a-tocoferol, succinato de polietilenglicol 1000, u otras matrices de suministro poliméricas similares. En una composición farmacéutica que comprende solamente un compuesto de fórmula I como el componente P1551 activo, los métodos para administrar estas composiciones pueden adicionalmente comprender la etapa de administrar al sujeto un agente adicional. Tales agentes incluyen, de manera enunciativa y no limitativa, un antibiótico, un agnete anti-inflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa de matriz, un inhibidor de lipooxigenasa, un antagonista de citocina, un inmunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto anti-hiperproliferación vascular. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para tratar o mejorar una infección bacteriana en un paciente. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para prevenir o reducir substancialmente una infección bacteriana en un paciente. Los compuestos de esta invención pueden ser empleados de una manera convencional para controlar los niveles de infecciones bacterianas in vivo, y para tratar enfermedades o reducir el avance o la severidad de efectos que son mediados por bacterias . Tales métodos de tratamiento, sus niveles de dosificación y requerimientos pueden ser seleccionados por aquellos de ordinario expertos en la técnica, a partir de métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede P1551 ser combinado con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para su administración a un paciente que sufre de una infección o enfermedad bacteriana de una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para reducir la severidad de esa infección o severidad. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser usados en composiciones y métodos para tratar o proteger a individuos contra infecciones o enfermedades bacterianas durante periodos de tiempo prolongados. Los compuestos pueden ser empleados en tales composiciones ya sea individualmente o junto con otros compuestos de esta invención, de una manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de enzimas en composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede ser combinado con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas, y administrado en cantidades profilácticamente efectivas para proteger a individuos durante un periodo de tiempo prolongado contra infecciones o enfermedades bactrianas . Los compuestos de fórmula I también pueden ser co-administrados con otros antibióticos para incrementar el efecto de la terapia o profilaxis contra varias infecciones bacterianas . Cuando los compuestos de esta invención son administrados en terapias de combinación con otros agentes, P1551 pueden ser administrados secuencialmente o concurrentemente al paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo a esta invención comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente terapéutico o profiláctico. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, por aerosol para inhalación tópicamente, vía solución o pomada oftálmica, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vagínalmente o vía un depósito implantado. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquiera portadores, adyuvantes o vehículos convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el pH de la formulación puede ser ajustado con ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral como se usa en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril . Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a técnicas P1551 conocidas en la técnica, usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden ser empleados están el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede ser empleado cualquier aceite fijo blando, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ác±do oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de preparaciones inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva y el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite también pueden contener un diluente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como aquellos descritos en la Pharmacopeia Helvética, o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, de forma P1551 enunciativa y no limitativa, cápsulas, tabletas, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen la lactosa y el almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de una cápsula, los diluentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones y soluciones acuosas y el propilen glicol se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, pueden ser agregados ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser administradas en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, de forma enunciativa y no limitativa, manteca de cacao, cera de abejas y polietilen glicoles. La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos P1551 fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópicamente a la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de forma enunciativa y no limitativa, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilen glicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsificadora y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede ser formulada con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, de forma enunciativa y no limitativa: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser aplicadas tópicamente al tracto intestinal inferior por una formulación de supositorio rectal, o en una formulación adecuada de enema. Los parches transdérmicos administrados tópicamente también están incluidos en esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo a técnicas muy P1551 conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y pueden ser preparadas como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Los niveles de dosificación de entre alrededor de 0.01 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre 0.5 y alrededor de 75 mg/kg de peso corporal por día, y más preferiblemente entre alrededor de 1 y 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de ingrediente activo son útiles en una monoterapia para la prevención y el tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por bacterias tales como Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps . , Proteus sps . , Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, S. aureus, y Staph . Neg. Coag. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas desde alrededor de 1 a 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede ser usada como una terapia aguda o crónica. La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinado con los materiales del portador para producir una forma de dosificación individual variarán dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Una preparación típica contendrá desde alrededor de 5 % a alrededor de 95 % de compuesto activo (peso/peso) . Preferiblemente, tales preparaciones contienen desde alrededor de 20 % a alrededor de 80 % de compuesto activo. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, ambos, el compuesto y el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosificación de entre alrededor de 10 % a 80 % de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Con la mejoría de la condición de un paciente, puede ser administrada, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención. Subsecuentemente, la dosificación, forma de dosificación, o frecuencia de administración, o ambas, pueden necesitar ser modificadas. En algunos casos, los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente sobre una base de largo plazo con cualquier recurrencia o síntoma de la enfermedad. Como el técnico experto apreciará, pueden ser requeridas dosis menores o mayores que aquellas citadas arriba. Las dosificaciones y regímenes de tratamiento P1551 específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de medicamentos, la severidad y el curso de la enfermedad, la disposición del paciente a la enfermedad, y el juicio del médico. Una modalidad de esta invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección o enfermedad bacteriana en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto cualquier compuesto, composición farmacéutica, o combinación descrita en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención son también útiles como reactivos comerciales que se unen de forma efectiva a la enzima girasa B. Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus derivados, pueden ser usados para bloquear la actividad de la girasa B en ensayos bioquímicos o celulares para la girasa B bacteriana o sus homólogos, o pueden ser derivatizados para que se unan a una resina estable como un substrato unido para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Estos y otros usos que caracterizan a los inhibidores de la girasa B comerciales serán evidentes para aquellos de ordinario P1S51 expertos en la técnica. Para que esta invención se entienda más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son para el propósito de ilustración solamente, y no van a interpretarse como limitantes del alcance de la invención en modo alguno.
Ejemplos Sintéticos Ejemplo 1. Ester etílico del ácido 2-fenil-4- trifluorometansulfoniloxi- iazol-5-carboxílico La materia prima, el éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-fenil-tiazol-5-carboxílico, se prepara según el procedimiento descrito por Kedersky et al., J. Med. Chem. , 34, 2158 (1991) . A una solución de la materia prima (2.3 mmoles) en CH2CL2 (10 mL) a 0°C se le agrega sucesivamente 2,6-lutidina (2.53 mmoles) y anhídrido trifluorometansulfónico (2.53 mmoles). La reacción se agita y lleva desde 0°C hasta temperatura ambiente durante un P1551 período de dos horas. La mezcla de la reacción se diluye con CH2C12 y se lava sucesivamente con 5% NaHS04, agua, NaHC03, y salmuera saturada, luego se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice de la materia cruda proporciona 82% del producto deseado del compuesto del título en forma de un sólido cristalino color blanco con Hí NMR (CDC13) : d 1.4(t,3H), 4.4(q,2H), 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.95 (m,2H) consistente.
Ejemplo 2. Ester etílico del ácido 2-fenil-4-piperidin-1- il-tiazol-5-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2-fenil-4-trifluorometansulfoniloxi-tiazol-5 -carboxílico (0.75 mmol) anteriormente preparado, en tolueno (5mL) , se le agrega piperidina (4.5 mmoles). La mezcla de reacción se calienta hasta 80 °C durante 2 horas. Luego, la mezcla se diluye en acetato etílico, se lava sucesivamente con agua y salmuera, y se seca sobre MgS0 . La cromatografía en gel de sílice de la mezcla cruda proporciona el compuesto del título (96%) a manera de un aceite amarillento.
Ejemplo 3. Metoxi-metil-amida del ácido 2-fenil-4• piperidin-1—il-tiazol-5-carboxílico A una solución de clorhidrato de N, 0-dimetilhidroxilamina (3.62 mmoles) en CH2C12 seco (5 ml) a 0°C se somete a tratamiento gota a gota con cloruro de dimetilaluminio puro (3.62 mmoles) y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 0.5 horas. Luego, se la mezcla se entibia a temperatura ambiente antes de agregar, gota a gota, el éster etílico del ácido 2-fenil-4-piperidin-l-il-tiazol-5-carboxílico anteriormente preparado (0.724 mmol) en CH2C12 (2 ml) . Luego, la mezcla amarilla se agita a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1 hora y se vuelve a enfriar a 0°C. La mezcla se extingue lentamente al agregar gota a gota 2. ON NaOH, se entibia a temperatura ambiente y se extrae con dos porciones de CH2C12. La fase orgánica se lava sucesivamente con 1.0N NaOH y salmuera, se P1551 seca sobre MgS04 y se concentra al vacío para dar un aceite color amarillo. La cromatografía en gel de sílice proporciona 3 en forma de un sólido cristalino color amarillo pálido (98% de producción). 1H NMR (CDC13) : d 3.35 (s,3H), 1.6-1.8 (m,6H), 3.3 (s,3H), 3.5 (m,4H), 3.7 (s,3H), 7.3-7.4 (m,3H) , 7.95(m,2H).
Ejemplo 4. 1- (2-fenil-4-piperidin-l-il-tiazol-5-il) -etanona A una solución de metoxi-metil-amida del ácido 2-fenil-4-piperidin—1-il-tiazol-5-carboxí1ico anteriormente preparada (0.754 mmol), en THF (5mL) , se le agrega a 0°C, MeLi-LiBr (0.83 mmol) . La mezcla de reacción se agita hasta que se ha terminado la reacción, luego se extingue mediante la adición de cloruro de amonio saturado y se extrae con acetato etílico. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío para dar un aceite color café. La cromatografía en gel de sílice proporciona el compuesto del título (72%) a manera de un aceite amarillento XH NMR (CDC13) : d 1.6-1.8 (m, 6H) , 2.45 (s,3H), 3.5 (m,4H), 7.4-7.5 (m, 3H) , 8.0 (m, 2H) .
Ejemplo 5. Ester etílico del ácido 5- (2-£enil-4-piperidin- l-il-tiazol-5-il) -2ff-pirazol-3 -carboxílico Una solución de la 1- (2-fenil-4-piperidin-l-il-tiazol -5-il) -etanona anteriormente preparada (0.545 mmol), en THF (5 mL) seco, se somete a tratamiento gota a gota con 1.0M t-butóxido de potasio en solución THF (0.654 mmol). La suspensión se agita en nitrógeno a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 minutos. Se agrega el oxalato dietílico (0.600 mmol) y la suspensión color café se diluye con THF adicional (6 mL) y se le deja agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se extingue agregando ácido acético muy frío (0.710 mmol) y etanol (5 mL) . El solvente se retira al vacío dejando un aceite residual que se disuelve en EtOH P1551 absoluto (5 mL) . La solución etanólica se somete a tratamiento con hidrazina monohidratada (0.655 mmol) y la mezcla se calienta a 80 °C durante 1 hora. La suspensión resultante color amarillo se concentra al vacío dejando un aceite residual que se disuelve en acetato etílico. Esta fase orgánica se lava con agua, NaHC03 saturado y salmuera, y luego se seca sobre MgS04 y se evapora al vacío para producir un sólido aceitoso color amarillo. La cromatografía en gel de sílice proporciona el compuesto del título (59%) en forma de un sólido color amarillo. 1H NMR (CDC13) : d 1.4 (t,3H), 1.6-1.9 (6H) , 3.1 (m, 4H) , 4.4 (q,2H), 6.9 (s amplia, 1H) , 7.4-7.5 (m, 3H) , 7.9 (m, 2H) .
Ejemplo 6. Ester metílico del ácido 4-metoximetil-2-£enil- iazol-5 -carboxílico Una solución de CH302CCH (Cl) C0CH20CH3 (68 mmoles 1.2 eq) , que se prepara según De Kimpe et al., Synthesis, 188 (1986) , en EtOH absoluto (75 ml) se somete a tratamiento con tiobenzamida (7.8 g, 56.7 mmoles 1.0 eq) y la mezcla resultante color café se pone en reflujo en nitrógeno durante 8 horas. La mezcla se divide entre acetato etílico y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lava con agua dos veces y salmuera, luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío para producir un aceite color café. La cromatografía en gel de sílice se eluye con (9:1) hexano-acetato etílico, proporciona 6.98 g (47%) del compuesto del título a manera de un sólido cristalino color amarillo. XH NMR (CDC13) : d 3.6 (s,3H), 3.9 (s,3H), 4.95 (s,2H), 7.4-7.5 (m, 3H) , 8.0 (m,2H).
Ejemplo 7. Metoxi-metil-amida del ácido 4-metoximetil-2- fenil- iazol-5-carboxílico Una solución de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (13.3 g, 136.3 mmoles 6.0 eq) en CH2C12 P1551 (250 ml) seco, a 0°C, se somete a tratamiento gota a gota con cloruro de dimetilaluminio puro (12.7 ml, 136.3 mmoles 6.0 eq) y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas, y luego se entibia a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agrega gota a gota, una solución del éster metílico del ácido 4 -metoximetil-2-fenil-tiazol-5-carboxílico anteriormente preparado (5.98 g, 22.71 mmoles, 1.0 eq) en CH2C12 (20 ml) . Luego, la mezcla color amarillo se agita a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1 hora y se vuelve a enfriar a 0°C. La" mezcla se extingue lentamente agregando gota a gota 2.0N NaOH, se entibia a temperatura ambiente y se extrae con dos porciones de CH2C12. La fase orgánica se lava sucesivamente con 1.0N NaOH y salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío para dar un aceite color amarillo. La cromatografía en gel de sílice se eluye con (4:1) hexano-acetato etílico produce 6.5 g (97%) del compuesto del título a manera de un sólido cristalino color amarillo pálido. 1H NMR (CDC13) : d 3.35 (s,3H), 3.5 (s,3H), 3.7 (s,3H), 4.95 (s,2H), 7.4-7.5 (m,3H) , 8.0 (m, 2H) .
Ejemplo 8. 1- (4-metoximetil-2-fenil-tiazol-5-il) -etanona A una solución de metoxi-metil-amida del ácido 4-metoximetil -2 -fenil-tiazol-5-carboxílico anteriormente preparada (6.706 g, 22.9 mmoles, 1.0 eq) en THF (25 ml) seco, se le agrega gota a gota a 0°C, una solución de 1.4M bromuro de metilmagnesio en (3:1) tolueno-THF (32.7 ml) , 45.8 mmoles, 2.0 eq) . La suspensión resultante color café claro se agita en nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se extingue mediante la adición de cloruro de amonio saturado y se extrae con acetato etílico. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío para dar un aceite color café. La cromatografía en gel de sílice utilizando una elución con gradiente de (9:1) a (4:1) hexanos-acetato etílico, proporciona el compuesto del título (6.033 g, 81%) a manera de un sólido cristalino color amarillo. 1H NMR (CDC13) : d 2.7 (s,3H), 3.5 (s,3H), 4.9 (s,2H), 7.4-7.5 ( , 3H) , 8.0 (m,2H).
P1551 Ejemplo 9. Ester etílico del ácido 5- (4-metoximetil-2- fenil-tiazol-5-il) -2ff-pirazol-3 -carboxílico A una solución de 1- (4 -metoximetil-2 -fenil-tiazol-5-il) -etanona anteriormente preparada (5.22g, 21.12 mmoles, 1.0 eq) , en THF (100 ml) seco, se le agrega gota a gota a -15 °C, una solución de 1. OM t-butóxido de potasio en THF (31.7 ml, 31.7 mmoles, 1.5 eq) y la suspensión se agita en nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega el oxalato dietílico (4.4 ml, 31.7 mmoles, 1.5 eq) , la suspensión color café se diluye con THF adicional (60 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extingue agregando ácido acético muy frío (3.2 ml, 2.6 eq) . El THF se retira al vacío, y el aceite residual se disuelve en etanol absoluto (175 ml) y se somete a tratamiento con hidrazina monohidratada (1.4 ml, 30 mmoles, 1.4 eq) . Esta mezcla se calienta a 70°C durante 3 horas. La suspensión resultante color amarillo se P1551 concentra al vacío dejando un aceite residual que se disuelve en acetato etílico. La fase orgánica se lava con agua, NaHC03 saturado y salmuera, luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío para dar un sólido aceitoso color amarillo. La cromatografía en gel de sílice utilizando una elución con gradiente de (9:1)- (4:1) hexanos-acetato etílico, proporciona un sólido color amarillo que se tritura con hexanos, se filtra y se seca al vacío para dar 3.69 g (51%) del compuesto del título como un sólido color blanco grisáceo. XH NMR (CDC13) : d 1.4 (t,3H), 3.5 (s,3H), 4.4 (q,2H), 4.8 (s,2H), 7.0 (s,lH), 7.4 (m, 3H) , 7.9-8.0 (m, 2H) .
Ejemplo 10. Ester etílico del ácido 5- (4-bromometil-2- fenil- iazol-5-il) -2H-pirazol-3 -carboxílico C?2fct Una solución a -78 °C del éster etílico del ácido 5- (4-metoximetil-2-fenil-tiazol-5-il) -2Jí-pirazol-3- P1551 carboxílico anteriormente preparado (1.5 g, 4.37 mmoles, 1.0 eq) en CH2C12 (20 ml) seco, se somete a tratamiento con una solución de 1,0M BBr3 en CH2C12 (5.24 ml, 5.24 mmoles, 1.2 eq) y la mezcla se agita a -78 °C durante 45 minutos, luego se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante una hora. La mezcla de reacción se extingue agregando NaHC03 saturado, se agita durante 30 minutos y se extrae dos veces con CH2C12. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío para producir un sólido color amarillo. La cromatografía en gel de sílice utilizando una elución con gradiente de (3:2) -(1:1) hexanos-acetato etílico proporciona 610 mg (36%) del compuesto del título a manera de un sólido color blanco grisáceo. XH NMR (CDC13) : d 1.4 (t,3H), 4.4 (q,2H), 4.9 (s,2H), 7.2 (s,lH), 7.4 (m, 3H) , 7.95 (m,2H), 11.1 (bs,lH).
P1551 Ejemplo 11. Ester etílico del ácido 5- (4-morfolin-4- ilmetil-2-fenil-tiazol-5-il) -2ff-pirazol-3 -carboxílico Una solución del éster etílico del ácido 5- (4-bromometil-2 -fenil -tiazol -5-il) -2ff-pirazol-3 -carboxílico (20 mg) , en THF (1.0 ml) seco, se somete a tratamiento con morfolina (2 gotas) y Et3N (1 gota) y la mezcla se agita a temperatura ambiente en nitrógeno durante 2.5 horas . La mezcla de la reacción se divide entre acetato etílico y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío para producir un sólido aceitoso. La cromatografía en gel de sílice utilizando una elución con gradiente de (9:1)- (4:1) hexanos-acetona, proporciona 18 mg (89%) del compuesto del título a manera de un sólido color blanco. 1H NMR (CDC13) : d 1.45 (t,3H), 2.7 (bm,4H), 3.8 (bm, 4H) , 3.9 (s,2H), 4.45 (q,2H), 6.95 (s,lH), 7.45 (m, 3H) , 7.9 (m, 2H) .
P1551 Ejemplo 12. 1- (2-fenil-tiazol-5-il) -etanona Una mezcla de 10.0 g (72.9 mmol) de tiobenzamida y 17.4 g (146 mmol) de dimetilacetalo de dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Los productos volátiles se evaporan a una presión reducida. El residuo se disuelve en etanol (40 ml) . A esta solución, se agrega 1.0 g (109 mmol) de cloroacetona y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de la reacción se diluye con acetato etílico y se lava dos veces con bicarbonato sódico acuoso, una vez con agua, una vez con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora a una presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 3:97 acetona : hexanos como eluyente (líquido de agotamiento) para dar 3.5 g del compuesto del título (25%) . XH NMR (500MHz, CDC13) d 8.36 (s,lH), 8.01 (d, 2H) , 7.49 (m, 3H) , 2.61 (s, 1H) .
P1551 Ejemplo 13. Ester etílico del ácido 5- (2-fenil-tiazol-5- il) -2H-pirazol-3 -carboxílico H A una solución de 0.10 g (0.49 mmol) de la l-(2-fenil-tiazol—5-il) -etanona anteriormente preparada, se le agregan 0.11 g (0.98 mmol) de 1M ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano . La solución se agita durante 0.5 horas . Se agregan 0.15 g (0.98 mmol) de oxalato dietílico y a la solución se agita durante 2 horas. La reacción se extingue con cloruro de amonio acuoso y se divide con acetato etílico. La fase orgánica se lava dos veces con cloruro de amonio acuoso, una vez con agua, una vez con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora a presión reducida y el residuo se disuelve en etanol (10 ml) . A la solución etanólica se agregan 0.04 g (0.64 mmol) de ácido acético muy frío seguido de 0.03 g (0.64 mmol) de hidrazina monohidratada. La solución se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 9:1 hexanos: P1551 acetato etílico como eluyente para producir 75 mg del compuesto del título (51%). XH NMR (500MHz, CDC13) d 8.10 (S,1H), 7.98 (m,2H), 7.47 (m, 3H) , 7.10 (s,lH), 4.42 (q, 2H) , 1.42 (t,3H) .
Ejemplo 14. Ester etílico del ácido 4-Bromo-5- (2-fenil- tiazol-5-il) -2ff-pirazol-3 -carboxílico A una mezcla de 0.03 g (0.10 mmol) del éster etílico del ácido 5- (2-fenil-tiazol—5-il) -2H-pirazol-3-carboxílico anteriormente preparado, en acetonitrilo (2 ml) y dimetilformamida (1.5 ml) , se le agrega 0.02 g (0.10 mmol) de N-bromosuccinamida. La reacción se agita durante 2 horas y se diluye con acetato etílico. La solución se lava 3 veces con bicarbonato de sodio acuoso, una vez con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 9:1 hexanos: acetato etílico como eluyente para producir 28 mg del compuesto del título (74%) . 1H NMR (500 MHz, CDC13) d P1?51 8.53 (s,lH) 8.01 (d, 2H) 7.48 (m, 3H) 4.47 (q, 2H) 1.44 (t, 3H) .
Ejemplo 15. Ester etílico del ácido 4-cloro-5- (2-fenil- tiazol-5-il) -2H-pirazol-3 -carboxílico A una solución de 25 mg (0.084 mmol) de éster etílico del ácido 5- (2-fenil-tiazol—5-il) -2H-pirazol-3-carboxílico anteriormente preparado, en diclorometano, se le agregan 23 mg (0.168 mmol) de cloruro de sulfurilo y se agita durante la noche a temperatura ambiente . La solución se diluye con acetato etílico, se lava 1 vez con bicarbonato de sodio acuoso, una vez con agua y una vez con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 7:93 acetato etílico ¡hexanos como eluyente para producir 23 mg del compuesto del título (82%) . 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 8.39 (S,1H) 7.94 (d, 2H) 7.40 (m, 2H) 4.40 (q, 2H) 1.38 (t, 3H) .
P1551 Ejemplo 16. Etilamida del ácido 4-cloro-5- (2-fenil-tiazol- 5-il) -2H-pirazol-3 -carboxílico H A 15 mg (0.045 mmol) del éster etílico del ácido 4-cloro-5- (2-fenil-tiazol—5-il) -2fí-pirazol-3 -carboxílico anteriormente preparado, se le agregan 45 mg (1.0 mmol) de 2M etilamina en tetrahidrofurano seguido por la adición de 2 gotas de agua. La mezcla se calienta a 60 °C en un tubo sellado y se agita durante la noche. El solvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 2:5 de acetato etílico:hexanos como eluyente para producir 5 mg del compuesto del título (33%). H NMR (500 MHz, CDC13) d 8.39 (s,lH) 8.00 (d, 2H) 7.47 (m, 3H) 6.78 (m, 1H) 3.58 (m, 2H) 1.32 (t, 3H) .
P1551 Ejemplo 17. Metoxi-metil-amida del ácido 2-£enil-tiazol-5- carboxílico A una solución de 3.72 g (93 mmol) de hidróxido de sodio en agua (20 ml) , se le agrega a 0°C por goteo, 3.72 g (23.2 mmol) de bromo. La reacción se entibia a temperatura ambiente y se agita durante 15 minutos. La solución se agrega en 1.05 g (5.17 mmol) de 1- (2-fenil-tiazol-5-il) -etanona anteriormente preparada, en dioxano (50 ml) y se agita durante 3 horas. La solución se vierte sobre hielo, se acidifica con ÍN ácido clorhídrico y se extrae 2 veces con acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora a presión reducida para producir 1.01 g (4.9 mmol) de ácido carboxílico. Al ácido en THF (10 ml) , se le agrega 1.04 g (6.4 mmol) de 1, 1-carbonildiimidazol . La solución se calienta a 50 °C y se agita durante 1 hora. La solución se enfría a temperatura ambiente. Se agregan 0.79 g (7.9 mmol) de trietilamina y 0.672 g (6.9 mmol) de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina y se agita durante la noche. La solución se diluye con acetato etílico y se P1551 lava 1 vez con sulfato ácido de potasio acuoso, una vez con agua, una vez con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 7:93 de acetato etílico : exanos como eluyente para producir 0.66 g del compuesto del título (54%). ^ NMR (500 MHz, CDC13) d 8.58 (s,lH) 8.00 (m, 2H) 7.46 (m,3H) 3.82 (s,3H) 3.40 (s,3H).
Ejemplo 18. 1- (2-fenil-tiazol-5-il) -propan-1-ona A una solución de 0.32 g (1.3 mmol) de metoxi-metil-amida del ácido 2-fenil-tiazol-5-carboxílico anteriormente preparado, en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, se le agrega 0.34 g (2.6 mmol) de 1M bromuro de magnesio etílico en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción agita durante 1 hora. La reacción se extingue con cloruro de amonio acuoso y se divide con acetato etílico. La fase orgánica se lava una vez con cloruro de amonio acuoso, una vez con agua, una vez con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora a presión reducida y el P1551 residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 1:19 acetato etílico : hexanos para dar 0.26 g del compuesto del título (93%) . ^ NMR (500 MHz, CDC13) d 8.36 (s,lH) 8.0 (m, 2H) 7.49 (m, 3H) 2.98 (q, 2H) 1.27 (t,3H) .
Ejemplo 19. Ester etílico del ácido 2-hidroxi-3-metil-4- oxo-4- (2-fenil-tiazol-5-il) butírico A una solución a -78°C de 0.26 g (1.2 mmol) de 1- (2-fenil-tiazol-5-il) -propan-1-ona anteriormente preparada, se le agregan 0.24 g (1.4 mmol) de 1M bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 0.5 horas y luego se agregan 0.38g (1.5 mmol) de 1M triisopropóxido de clorotitanio en hexanos. La reacción se entibia a -20 °C y se agita durante 15 minutos. La reacción vuelve a enfriarse hasta -78 °C y se agregan 0.25 g (0.24 mmol) de glioxalato de etilo en tolueno (50%) . La solución se entibia a temperatura ambiente y se agita durante 0.5 horas . La reacción se extingue con tartrato sódico de potasio acuoso P1551 tetrahidratado, y se divide con acetato etílico. La fase orgánica se lava dos veces con tartrato sódico de potasio acuoso tetrahidratado, una vez con agua, una vez con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 1:9 acetato etílico : hexanos para producir 0.15 g del compuesto del título (40%). XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.42 (s,lH) 8.01 (d, 2H) 7.48 (m,3H) 5.8 (m, 1H) 4.27 (q,2H) 3.75 (m, 1H) 3.28 (m,lH) 1.37 (d,3H) 1.26 (t,3H).
Ejemplo 20. Ester etílico del ácido 4-metil-5- (2 -fenil- tiazol-5-il) -2H-pirazol-3 -carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, una mezcla de 0.39 g (0.91 mmol) de periodinano de Dess-Martin y 0.07 g (0.91 mmol) de alcohol ter-butílico en diclorometano (2 ml) . La solución se enfría a 0°C y a la misma se le agregan 0.15 g (0.45 mmol) de éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-metil-4-oxo-4- (2-fenil-tiazol-5-il) - P1551 butírico anteriormente preparado, en diclorometano (2 ml) . La reacción se agita a 0°C durante 3 horas y se extingue con bisulfito de sodio en bicarbonato de sodio acuoso al 50%. La mezcla se diluye con diclorometano y se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava dos veces con bicarbonato de sodio acuoso, una vez con agua, una vez con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora a presión reducida y se disuelve en alcohol etílico (5 ml) . Se agregan 41 mg (0.68 mmol) de ácido acético muy frío seguido por la adición de 34 mg (0.68 mmol) de hidrazina monohidratada. La solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas . El solvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 1:99 alcohol etílico: diclorometano como eluyente para producir 0.035 g del compuesto del título (25%). ^ NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.08 (s,lH) 8.00 (d, 2H) 7.47 (m,3H) 4.45 (q,2H) 2.54 (s,3H) 1.44 (t,3H).
Ejemplo 21. Metoxi-metil-amida del ácido 4-metil-2-fenil- oxazol-5-carboxílico P1551 Una suspensión de N-benzoil-DL-alanina comercialmente disponible (3.0 g, 15.5 mmoles, 1.0 eq) en benceno seco (62 ml) y diclorometano seco (23 ml) se trató con cloruro de oxalilo puro (13.5 ml, 155 mmoles, 10 eq) agregado a gotas y la suspensión color blanco se agita a temperatura ambiente en nitrógeno durante la noche . Luego la mezcla homogénea resultante de color amarillo se evapora al vacío hasta formar un aceite, se somete dos veces a un proceso azeotrópico con benceno y se evapora para producir un cloruro ácido crudo a manera de un aceite amarillo. Esto se utiliza inmediatamente en el siguiente paso sin mas purificación. Ver Crooks et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. , 2335 (1995) . Se somete a tratamiento una solución a 0°C del cloruro ácido crudo anterior (15.5 mmoles 1.0 eq) en THF (50 ml) seco, con clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (2.27 g, 23.3 mmoles, 1.5 eq) seguido por Et3N (6.5 ml, 46.5 mmoles 3.0 eq) y la suspensión color café oscuro se agita durante la noche en nitrógeno. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con una solución al 5% de KHS04, agua y salmuera, luego se seca sobre sulfato sódico anhidro. La concentración al vacío proporciona un aceite crudo color café. El aceite crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una elución con gradiente de (4:1) a P1551 (7:3) hexanos-éter para dar 1.82 g (48%) del compuesto del título a manera de un sólido cristalino color amarillo. """H NMR: (CDC13) d 2.5 (s,3H) 3.35 (s, 3H) 3.9 (s,3H) 7.4-7.5 (m,3H) 8.05 (m,2H) .
Ejemplo 22. Ester ter-butílico del ácido [4- (4-metil-2- fenil-oxazol-5-il) -4-oxo-but-2-inil] -carbámico Una solución a -15 °C de N-BOC propargilamina (65.1 mg, 4.2 mmoles 3.5 eq) en THF (12 ml) seco, se somete a tratamiento gota a gota con una solución de 1.6M n-BuLi en hexanos (5.25 ml, 8.4 mmoles 7.0 eq) y la solución dianiónica color amarillo pálido se agita a -15 °C en nitrógeno. Se agrega gota a gota una solución seca de THF (3 ml) de la metoxi-metil-amida del ácido 4-metil-2-fenil-oxazol-5-carboxílico (296 mg, 1.2 mmoles, 1.0 eq) anteriormente preparada a la solución dianiónica a -15 °C y la mezcla se agita a 0°C durante 2 horas en nitrógeno. La mezcla se extingue agregando una solución de 2M NaH2P04 (5 ml) , se entibia a temperatura ambiente, y luego se extrae P1551 con acetato etílico. La fase orgánica se lava con agua y salmuera luego se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título a manera de un aceite crudo color café. El aceite crudo se utiliza en el siguiente paso sin más purificación.
Ejemplo 23. Ester ter-butílico del ácido [5- (4-metil-2- £enil-oxazol-5-il) -2üT-pirazol-3-ilmetil] -carbámico Se somete a tratamiento una solución del éster ter-butílico del ácido [4- (4-metil-2-fenil-oxazol-5-il) -4-oxo-but-2-inil-carbámico (~ 1.2 mmoles) en etanol absoluto (7 ml) con un exceso de hidrazina monohidratada (6 gotas) y la mezcla color café se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evapora al vacío hasta formar un aceite y se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una elución de gradiente de (4:1) hexanos-acetato etílico. Se obtienen 258 mg (61%) de 3 a manera de un sólido color amarillo pálido con una buena 1H P1551 NMR (CDCI3) : ? 1.55 (s, 9H) , 2.5 (s, 3H) , 4.35 (d, 2H) , 5.2 (bt, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 7.4-7.5 (m, 3H) , 8.05 (m, 2H) .
Ejemplo 24. C- [5- (4-metil-2-fenil-oxazol-5-il) -2ff-pirazol- 3-il] -metilamina Se somete a tratamiento una solución del éster ter-butílico del ácido [5- (4-metil-2 -fenil-oxazol-5-il) -2H-3-ilmetil] -carbámico (258 mg, 0.728 mmoles 1.0 eq) en CH2C12 seco (4 ml) , con ácido trifluoroacético (1 ml, exceso), y la mezcla homogénea color café se agita en nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se divide entre CHC12 y l.ON NaOH, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al vacío para dar 177 mg (96%) del compuesto del título a manera de un sólido blancuzco. El sólido crudo se utiliza sin más purificación.
P1551 Ejemplo 25. Ester etílico del ácido [5- (4-metil-2-£enil- oxazol-5-il) -2H-pirazol-3-ilmetil3 -carbámico Una mezcla heterogénea del c- [5 (4-metil-2-fenil-oxazol-5-il) -2H-pirazol-3-il] -metilamina anteriormente preparada (31 mg, 0.122 mmoles 1.0 eq) en acetato etílico (0.5 ml) y l.ON NaHC03 (0.5 ml)se somete a tratamiento con un exceso de cloroformato de metilo (5 gotas) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se divide entre acetato etílico y NaHC03 saturado.
La fase orgánica se lava con agua y salmuera, luego se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora al vacío para producir un sólido color amarillo. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con (4:1) hexanos-acetona proporciona 28 mg (74%) del compuesto del título a manera de un sólido color blanco. ^ NMR (DMSO-d6) :d 2.6 (s, 3H) , 3.6 (s, 3H) , 4.25 (m, 2H) , 6.5 (s, 1H) , 7.5 (m, 3H) , 7.7 (bm, 1H) , 8.0 (m, 2H) .
P1551 Ejemplo 26. Ester etílico del ácido 2,4-difenil-oxazol-5- carboxílico El cetoéster inicial PhCOCH (Cl)C02Et se prepara según De Kimpe, et al., Synthesis, 188 (1986) . El cetoéster inicial (-27 mmoles 1.08 eq) y benzamida (3.0 g, 25.0 mmoles 1 eq) se calientan sin mezcla a 150 °C durante 4 horas. Luego, la mezcla se divide entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al vacío. La benzamida residual se precipita con éter. El producto filtrado se concentra y luego se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (95:5) hexanos-éter para proporcionar 500 mg del compuesto del título a manera de un sólido color blanco. XH-NMR (CDC13) : d 1.4 (t,3H), 4.4 (q, 2H) , 7.4-7.6 (m, 3H) , 8.1 (dd, 1H) , 8.25 (dd, 1H) .
P1551 Ejemplo 27. Acido 2,4-difenil-oxazol-5-carboxílico Se somete a tratamiento una solución del éster etílico del ácido 2 , 4-difenil-oxazol-5-carboxílico (500 mg, 1.70 mmoles 1.0 eq) en dioxano (6 ml) , con 2N NaOH (1.7 ml, 3.4 mmoles 2.0 eq) la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche en nitrógeno. La mezcla luego se divide entre acetato etílico y 2.0N HCl. La fase orgánica se lava con 0.5N HCl y salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al vacío para producir 426 mg del compuesto del título a manera de un sólido crudo color amarillo. El producto utiliza directamente en el segundo paso, sin más purificación.
Ejemplo 28. Metóxi-metil-amida del ácido 2,4-difenil- oxazol-5-carboxílico P1551 Se somete a tratamiento una solución del ácido 2,4-difenil-oxazol-5-carboxílico (427 mg, 1.61 mmoles, 1.0 eq) en THF seco con carbonildiimidazol (340 mg, 2.09 mmoles 1.3 eq) y la mezcla se calienta a 50 °C durante 3 horas. Se agrega trietilamina 360 uL, 2.58 mmoles 1.6 eq) y N,0-dimetilhidroxilamina-HCl (236 mg, 2.42 mmoles 1.5 eq) y la mezcla se calienta a 50 °C durante 3 horas. La mezcla se divide entre acetato etílico y agua. La fase orgánica se lava con KHS04 al 5% y salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al vacío hasta producir un aceite color café. El aceite crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (7:3) hexanos-éter para dar 371 mg (75%) del compuesto del título a manera de un sólido cristalino color café. XH NMR (CDC13) d 3.35 (s, 3H) , 3.8 (s, 3H) , 7.3-7.6 (m, 6H) , 7.95 (dd, 2H) , 8.15 (dd, 2H) .
Ejemplo 29. Ester ter-butílico del ácido [4- (2,4-di£enil- oxazol-5-il) -4-oxo-but-2-inil] -carbámico P1551 Se somete a tratamiento una solución a -15 °C de N-BOC propargilamina (641 mg, 4.13 mmoles 3.5 eq) en THF (12 ml) seco gota a gota con una solución de 1.6M n-BuLi en hexanos (5.16 ml, 8.3 mmoles 7.0 eq) y la solución dianiónica resultante color amarillo pálido se agita a -15 °C durante 30 minutos en nitrógeno. Se agrega gota a gota, una solución de THF seco (3 ml) de la metoxi-metil-amida del ácido 2, 4-difenil-oxazol-5-carboxílico anteriormente preparado (365 mg, 1.18 mmoles 1.0 eq) gota a gota a la solución dianiónica a -15 °C y la mezcla se agita a 0°C durante 2 horas en nitrógeno. La mezcla se extingue agregando una solución de 2M NaH2P0 (5 ml) , luego se entibia a temperatura ambiente y se extrae con acetato etílico. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, luego se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite crudo color café. El aceite crudo sin purificación se utiliza inmediatamente en el siguiente paso .
P1551 Ejemplo 30. Ester ter-butílico del ácido [5- (2, 4-difenil- oxazol-5-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] carbámico Una solución del éster ter-butílico del ácido [4- (2,4-difenil-oxazol-5-il) -4-oxo-but-2-inil] -carbámico anteriormente preparado (~1.2 mmoles) en etanol absoluto (7 ml) se somete a tratamiento con un exceso de hidrazina monohidratada (6 gotas) y la mezcla color café se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío hasta formar un aceite y se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (4:1) hexanos-acetato etílico. El compuesto del título (251 mg) se obtiene en forma de un sólido color amarillo pálido, XH NMR (CDC13) : d 1.50 (s, 9H) , 2.5 (s, 3H) , 4.3 (m, 2H) , 5.2 (bt, 1H) , 6.5 (s, 1H) , 7.3-7.5 (m, 6H) , 7.9 (m, 2H) , 8.15 (m, 2H) .
P1551 Ejemplo 31. Ester metílico del ácido [5- (2,4-difenil- oxazol-5-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] carbámico Se somete a tratamiento una solución del éster ter-butílico del ácido [5- (2 , 4-difenil-oxazol-5-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] -carbámico anteriormente preparado (251 mg 1.0 eq) en CH2C12 seco (8 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml, exceso) y la mezcla homogénea color café se agita en nitrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 horas . La mezcla se divide entre CH2C12 y l.ON NaOH. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al vacío para producir 181 mg de bencilamida cruda a manera de un sólido color café claro. La bencilamida cruda se utiliza sin mas purificación. Se somete a tratamiento una mezcla heterogénea de bencilamida (32 mg, 0.101 mmoles 1.0 eq) en acetato etílico (1.5 ml) y l.ON NaHC03 (1.5 ml) con un exceso de cloroformato de metilo (5 gotas) y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla se divide entre acetato etílico y NaHC03 P1551 saturado. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, luego se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al vacío para dar un aceite color amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice con una elución de gradiente de (85:15) a (4:1) hexanos-acetona proporciona 24 mg del compuesto del título en forma de un sólido color blanco. XH NMR (DMSO-d6) : d 3.6 (s, 3H) , 4.3 (3, 2H) , 6.5 (s, 1H) , 7.35-7.6 (m, 6H) , 7.7 (bm, 1H) , 8.1 (m, 2H) , 8.2 (m, 2H) .
Ejemplo 32. Ester etílico del ácido 5-£enil-2H-pirazol-3- carboxílico H A una mezcla a temperatura ambiente de acetofenona (1.0 mL, 8.54 mmoles) y oxalato dietílico (1.75 mL, 12.86 mmoles) en THF (15 mL) se agrega t-butóxido de potasio (8.57 mL de una solución 1.0 M en t-BuOH) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla oscura resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . La reacción cruda luego se diluye con acetato etílico, se extingue con P1551 6 N HCl y luego se diluye con salmuera y suficiente agua para disolver todos los sólidos. Las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. El dicetoéster crudo, se diluye en EtOH (10 mL) , luego se somete a tratamiento de manera secuencial con ácido acético (2 mL) e hidrazina (1 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción cruda se concentra al vacío hasta producir un aceite espeso, se diluye con acetato etílico, se lava secuencialmente con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, se concentra al vacío y se somete a una cromatografía rápida (gel de sílice, gradiente de hexanos/acetato etílico) para producir el compuesto del título (1.76 g, 95% de producción) en forma de un sólido color amarillo. """H NMR (CDC13, 400 MHz: 7.83 (d, 2H) ; 7.25 (dd, 2H) ; 7.28 (dd, 1H) ; 7.09 (s, 1H) ; 4.59 (q, 2H) ; 1.39 (t, 3H) .
Ejemplo 33. Ester etílico del ácido 2-etil-5-fenil-2H- pirazol-3 -carboxílico P1551 A una mezcla a 0°C del éster etílico del ácido 5-fenil-2íT-pirazol -3 -carboxílico anteriormente preparado (350 mg, 1.62 mmoles) e iodoetano (260 µL, 3.23 mmoles) en DMF (3 mL) se agrega LiH puro (punta de la espátula, en exceso) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción en crudo se enfría a 0°C, se extingue con NH4C1, acuoso y se diluye con acetato etílico y suficiente agua para disolver todos los sólidos. Las fases se separan y la fase orgánica se lava secuencialmente con agua y salmuera, se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. Los productos regioisoméricos se separan y purifican mediante ,una cromatografía rápida (gel de sílice, gradiente de hexanos/acetato etílico) para producir el compuesto del título (167 mg, 42% de producción, un mayor valor RF en hexanos/etilacetato) y el regioisómero indeseado (175 mg, 44% de producción) como sólidos color blanco. XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7.81 (d, 2H) ; 7.40 (dd, 2H) ; 7.29 (dd, 1H) ; 7.13 (s, 1H) ; 4.63 (q, 2H) ; 4.37 (q, 2H) ; 1.47 (t, 3H) ; 1.41 (t, 3H) .
P1551 Ejemplo 34. Metóxi-metil-amida del ácido 2-etil-5-fenil-2H- pirazol-3 -carboxílico A una solución a temperatura ambiente, del éster etílico del ácido 2-etil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico anteriormente preparado (165 mg, 675 µmoles) en MeOH (2 mL) , se le agrega NaOH acuoso (215 µL de una solución 10 N, 215 µmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se acidifica con 6N HCl, se diluye con acetato etílico y salmuera, y las fases se separan. La fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se concentra al vacío. El ácido crudo se suspende en THF (2 mL) , y se agrega carbonildiimidazol (140 mg, 860 µmoles) , y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La acilimidazolida resultante se somete a tratamiento con una mezcla preformada de MeON(H)Me"HCl (140 mg, 1.43 mmoles) e isopropiletilamina (250 µL, 1.43 mmoles) en DMF (1 mL) y la mezcla resultante se calienta a 90 °C durante la noche. La P1551 reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato etílico. La capa orgánica se lava con 1 M NaHS04 (3x) , salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. La cromatografía rápida (en gel de sílice, gradiente hexanos/acetato etílico) proporciona el compuesto del título (130 mg, 74% de producción) en forma de un aceite espeso.
Ejemplo 35. Ester ter-butílico del ácido [4- (2-etil-5- fenil-2H-pirazol-3-il) -4-oxo-but-2 -inil-carbámico A una solución a -10 °C de propargilamina de N-t-butoxicarbonilo (502 mg, 3.24 mmoles) en THF (5 mL) se le agrega gota a gota, durante 10 minutos, nBuLi (3.7 mL de una solución de 1.6 M en hexanos, 5.94 mmoles). La mezcla dianiónica resultante se agita a -10 °C durante 15 minutos, luego se somete a tratamiento con una solución de THF (2 mL) de la metoxi-metil-amida del ácido 2-etil-5-fenil-2H- P1551 pirazol-3 -carboxílico anteriormente preparado (125 mg, 482 µmoles) , se entibia a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se enfría a 0°C, se extingue con 2 M NaH2P04, se diluye con acetato etílico y se agita vigorosamente durante 5 minutos. Las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. El compuesto crudo del título se utiliza directamente en el siguiente paso.
Ejemplo 36. Ester ter-butílico del ácido (2 ' -etil-5 ' -fenil- ÍH, 2 'H- [3,3'] bipirazolil-5-ilmetil) -carbámico Se agrega hidrazina monohidratada (en exceso, 5 gotas) , al éster ter-butílico del ácido [4- (2-etil-5-fenil-2H-pirazol-3-il) -4-oxo-but-2-inil] -carbámico anteriormente preparado en EtOH (5 mL) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentra al vacío hasta formar un aceite espeso, se diluye con acetato etílico, se lava secuencialmente con P1551 agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra al vacío. La cromatografía rápida (gel de sílice, gradiente hexanos/acetato etílico) proporciona el compuesto del título (175 mg, 98% producción) en forma de una espuma color blanco. XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7.86 (d, 2H) ; 7.39 (dd, 2H) ; 7.28 (dd, 1H) ; 6.72 (s, 1H) ; 6.36 (s, 1H) ; 5.12 (dd amplia, 1H) ; 4.58 (q, 2H) ; 4.31 (d, 2H) ; 1.49 (s, 9H) .
Ejemplo 37. Ester metílico del ácido (2 ' -etil-5 ' -fenil-lH, 2 'H- [3,3 ' ]bipirazolil-5-ilmetil) -carbámico A una solución a temperatura ambiente del éster ter-butílico del ácido (2 ' -etil-5 ' -fenil-lH-2 'H- [3 , 3 '] bipirazolil-5-ilmetil) -carbámico (25 mg, 68 µmoles) en CH2C12 (2 mL) se le agrega ácido trifluoroacético (0.5 mL, en exceso) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentra y se somete a una azeotropía con acetonitrilo (3x) al vacío.
P1551 Se agrega trietilamina al producto crudo resultante de la desprotección en acetonitrilo, luego 1-metoxicarbonilimidazol (26 mg, 204 µmoles) y la mezcla se calienta a 90 °C durante 2 horas. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato etílico, y 1 M NaHS0 y se agita vigorosamente durante 20 minutos, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra al vacío. La cromatografía rápida (gel de sílice, gradiente hexanos/acetato etílico) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido color blanco. """H NMR (CDC13, 400 MHz): 7.87 (d, 2H) ; 7.41 (dd, 2H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 6.75 (s, 1H) ; 6.42 (s, 1H) ; 5.30 (dd, 1H) ; 4.68 (q, 2H) ; 4.40 (d, 2H) ; 3.73 (s, 3H) ; 1.51 (t, 3H) .
Ejemplo 38. Ester etílico del ácido 1 ' - (3-cloro-fenil) -5 ' -metil-1H, 1 'H- [3,4' ]bipirazolil-5-carboxílico (Compuesto ID- 28 P1551 A una solución de 47 mg (0.2 mmoles) de l-[l-(3-clorofenil) -5-metil-lH-pirazol-4-il] etan-1-ona (comercialmente disponible) en 2 mL de THF, se le agrega sucesivamente 0.4 mL (0.4 mmol) de 1M KOtBU en THF y 54 µl (0.4 mmol) de oxalato dietílico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se extingue con agua y se diluye con acetato etílico. La solución se lava sucesivamente con cloruro amonio acuoso saturado, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El residuo se diluye con 2 mL de etanol y 15 mL (0.3 mmol) de hidrazina monohidratada que se agrega luego de 15 mL (0.3 mmol) de ácido acético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa para producir 8 mg del compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. MS m/e esperado M+l 333.18, encontrado m/e 333.01. XH NMR (DMS0-de) d 14.0 (s, 0.45H), 13.8 (s, 0.55H), 8.05 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 7.1 (br s, 0.45H), 6.8 (br s, 0.55H), 4.3 (br s, 2H) , 2.65 (br s, 1.4H), 2.4 (br s, 1.6H) , 1.3 (t, 3H) .
P1551 Métodos Biológicos Método A. Análisis de Susceptibilidad en un Medio Líquido Los compuestos de esta invención también pueden analizarse para determinar su actividad antimicrobiana mediante un análisis de susceptibilidad en un medio líquido. Estas valoraciones pueden llevarse a cabo dentro de los lineamientos del último documento NCCLS que gobierna estas prácticas "M7-A5 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Quinta Edición (2000) " . Otras publicaciones como "Antibiotics in Laboratory Medicine" (Editada por V. Lorian, Editores Williams y Wilkins, 1996) proporcionan las técnicas prácticas esenciales en los análisis en laboratorio de los antibióticos. Esencialmente, se transfieren varias colonias bacterianas distintas (3 a 7) a partir de una placa recién estriada, a un caldo rico de cultivo que sea apropiado, tal como el MHB, suplementado cuando sea apropiado para los organismos más exigentes. Esto se cultiva durante la noche hasta obtener una alta densidad seguido de una dilución de 1000 a 2000 veces para dar una densidad de inoculación de entre 5 x 105 y 5 x 106 UFC por mL. Alternativamente, las colonias recién seleccionadas pueden incubarse a 37 °C durante P1551 aproximadamente 4 a 8 horas hasta que el cultivo iguale o exceda una turbidez estándar de 0.5 McFarland (aproximadamente 1.5 x 108 células por mL) y se diluye para dar las mismas UFC por mL como antes . En un método más conveniente, se puede preparar el inoculo utilizando un dispositivo mecánico comercialmente disponible (el BBL PROMPT System) que implica tocar directamente a 5 colonias con una varita, que contengan en su parte inferior estrías cuadriculadas, seguido de la suspensión de las bacterias en un volumen apropiado de solución salina. Se puede hacer la dilución hasta la densidad apropiada de células de inoculo a partir de esta suspensión celular. El caldo de cultivo utilizado para el análisis consiste de MHB suplementado con 50 mg por L de Ca2+ y 25 mg por L de Mg+. Los paneles convencionales de dilución de los antibióticos testigo se hacen y se almacenan de conformidad con la Norma M7-A5 de NCCLS, la gama de dilución normalmente está en 128 µg por mL a 0.015 µg por mL (mediante una dilución de 2 veces en serie) . Los compuestos del análisis se disuelven y se diluyen recién hechos para su experimentación en el mismo día; se utilizan gamas de concentración iguales o similares que las anteriores. Los compuestos del análisis, y sus P1551 testigos, se distribuyen en una placa multipocillos y las bacterias del análisis se agregan en forma tal, que la inoculación final sea de aproximadamente 5 x 104 UFC por pocilio y el volumen final sea de 100 µL. Las placas se incuban a 35°C durante la noche (16 a 20 hr) y se verifican visualmente para determinar la turbidez utilizando un espejo para la lectura del análisis, o bien, se cuantifican con un lector de placa multipocillos. El valor final de la concentración mínima inhibitoria CMI es la concentración más baja del fármaco a la cual los microorganismo analizado ya no puede crecer. Estas determinaciones también se comparan con las Tablas apropiadas contenidas en las dos publicaciones anteriores para asegurarse de que la gama de actividad antibacteriana se encuentre dentro de la gama aceptable para esta valoración estandarizada. Se descubrió que los compuestos seleccionados de esta invención son activos en el análisis anterior de Susceptibilidad en Medio Líquido.
Método B. Valoración de ATPasa La actividad de hidrólisis del ATP de la ADN girasa se cuantifica al acoplar la producción del ADP a P1551 través de la piruvato cinasa/lactato deshidrogenasa para la oxidación del NADH. Este método se ha descrito anteriormente. (Tamura y Gellert, 1990, J. Biol.. Chem. 265, 21342-21349. Las valoraciones ATPasa se llevan a cabo a 30 °C en soluciones amortiguadas que contienen 100 mM TRIS pH 7.6, 1.5 mM MgCl2, y 150 M KCl. El sistema de acoplamiento contiene (en concentraciones finales) 2.5 mM de fosfenol piruvato, 200 µM de nicotinamida-adenín-dinocleótido (NADH) , 1 mM DTT, 30 ug/ml piruvato cinasa, y 10 ug/ml lactado deshidrogenasa. Se agregan 40 nM de enzima (374 kDa Gyr A2B2 de E coli) y una solución DMSO del inhibidor en una concentración final del 4% y la mezcla de reacción se incuba durante 10 minutos a 30°C. Luego la reacción inicia mediante la adición de ATP a una concentración final de 0.9 mM y se cuantifica la velocidad de extinción del NADH durante el transcurso de 10 minutos, a 340 nm. Los índices i se determinan a partir de los perfiles de velocidad contra la concentración inhibitoria. La Tabla 2 muestra las actividades de los compuestos representativos analizados en una valoración de A2B2 ATPasa de girasa de E. coli. Los compuestos que tienen P1551 un Ki menor a 500 nM se toman como "A", los compuestos que tienen un Ki entre 500 nM y 1500 nM se toman como "B" y los compuestos que tienen un Ki mayor a 1500 nM se toman como "C" .
Tabla 2. Actividad contra girasa de E. coli Aunque hemos descrito una variedad de modalidades P1551 de esta invención, es aparente que nuestras estructuras básicas pueden alterarse para proporcionar otras modalidades que utilizan los procesos y los productos de esta invención.
P1551

Claims (14)

REIVIHDICACIONES !
1. Un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero que necesita del tratamiento, que comprende los pasos de administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rx es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático de C?-6, -C(R4)2(CH2)nNRCOR, -C(R)=N-OR, -C (R4) =N-OC (=0) (alifático de C?-6) , -C(R4)=NNRC02 (alifático de d_ß) , -C (R4) =NNRC0R, -C(R4)=NN(R)2, -C (R4) 2 (CH2)nNRC02- (alifático de d-e) , -C0a (alifático de C?_6) , -C0N(R)2, -C (R4) 2 (CH2) nC0N(R) 2, -C(R4)2(CH2)nS02N(R)2, -CONH-OR, -S02N(R)2, •C (R4) 2 (CH2) nNRS02 (alifático de CX-6) ; n es cero o uno ; P155X cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de C?_6 opcionalmente substituido; R2 se selecciona de hidrógeno o, cuando R1 es -C02 (alifático de C?-3) o -CONH (alifático de C?_3) , R2 se selecciona adicionalmente de -halo, -CN, -alifático de C?_4, un heterociclilo de tres a cinco miembros, o un heteroarilo de cinco miembros; el anillo A es un anillo de heteroarilo seleccionado de tiazol, oxazol, imidazol o pirazol, en donde el imidazol está opcionalmente unido por un puente de C?-3 desde un átomo de nitrógeno del anillo de imidazol a Ar para formar un anillo fusionado de cinco a siete miembros; Z es C-R3 o N-R3; R3 es - (CH2)pN(R5) 2 o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de alifático de -1-8, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de C?_6 opcionalmente substituido,- o dos R4 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo alifático de tres a seis miembros; cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de C?_4 opcionalmente P1551 substituido; o dos R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; p es un entero desde cero a cuatro cuando Z es C-R3, o un entero desde uno a cuatro cuando Z es N-R3; y Ar es un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente substituido.
2. El método según la reivindicación 1, en conde el compuesto tiene la fórmula IA: I-A
3. El método según la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene una o más de las siguientes características : (a) R1 se selecciona a partir de -C (R ) 2NHCOR, -C(R4)2NHC02R, -C02R, y -CONHR, en donde R es un grupo alifático de C?-4 opcionalmente substituido, y cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-3, o dos R4 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo alifático de tres o P1551 cuatro miembros; y/o (b) R3 es un grupo alifático de C?_8 opcionalmente substituido con alcoxi, alquilamino o dialquilamino, morfolinilo , piperazinilo, piperidinilo, piridilo, fenilo o bencilo opcionalmente substituidos; y/o (c) Ar es un anillo opcionalmente substituido seleccionado a partir de fenilo, piridilo o pirimidinilo.
4. El método según la reivindicación 3 , en donde el compuesto tiene las siguientes características : (a) R1 se selecciona a partir de -C (R4) 2NHCOR, - C (R4) 2NHC02R, -C02R, y -CONHR, en donde R es un grupo alifático de C?-4 opcionalmente substituido, y cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_3, o dos R4 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo alifático de tres o cuatro miembros; y/o (b) R3 es un alifático de C?_8 opcionalmente substituido por alcoxi, alquilamino o dialquilamino, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridilo, fenilo o bencilo opcionalmente substituidos; y/o (c) Ar es un anillo opcionalmente substituido seleccionado a partir de fenilo, piridilo o pirimidinilo.
5. El método según la reivindicación 4, en donde R se selecciona a partir de alquilo de C?-4, haloalquilo de -4, -alilo, -CH2C CRe, -CH (alquilo de C?_ P1551 3)C CR6, y -C(Me)2C CR6, en donde R6 es hidrógeno, -alifático de C?_4, -CH2N(Me)2, o -CH20 (alquilo de C .3) .
6. El método según la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona a partir de los compuestos listados en la Tabla 1.
7. El método según cualquiera de las reivindicaciones l a 6, en donde la infección bacteriana que se va a tratar se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps . , Proteus sps . , Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia arcesens, S. aureus, Staph. Coag . Neg. , Acinetobacter sps . , Salmonella. sps . , Shigella sps. , Helicobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium fortui tum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium kansasii, Haemophilus influenzae, Stenotrophomonas maltophilia, y Streptococcus agalactiae.
8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la infección bacteriana la infección bacteriana que se va a tratar se selecciona de uno o más de las siguientes : infecciones del tracto urinario, pneumonía, infecciones de heridas quirúrgicas e infecciones de la corriente sanguínea, prostatitis, P1551 infecciones dérmicas y de tejidos blandos, infecciones en huesos y articulaciones, infecciones intra-abdominales, meningitis, absceso cerebral, diarrea infecciosa e infecciones gastrointestinales, profilaxis quirúrgica, y terapia para pacientes neutropénicos febriles.
9. Un compuesto de la fórmula IA: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático de C?-6, -C(R4)2(CH2)uNRCOR, -C(R4)=N-0R, -C (R4) =N-OC (=0) (alifático de Ci-e) , -C(R4) =NNRC02 (alifático de C?-6) , -C (R4) =NNRC0R, C(R4)=NN(R)2, -C (R4) 2 (CH2)nNRC02- (alifático de C?_6) , C02 (alifático de C?_6) , -C0N(R)2, -C (R4) 2 (CH2) nC0N(R) 2, C(R)2(CH2)nS02N(R)2, -CONH-OR, -S02N(R)2, o C (R4) 2 (CH2)nNRS02 (alifático de C?_6) ; n es cero o uno; cada R se selecciona independientemente de P1551 hidrógeno o un grupo alifático de C?_6 opcionalmente substituido; R2 se selecciona de hidrógeno o, cuando R1 es -C02 (alifático de C1-3) o -CONH (alifático de C?_3) , R2 se selecciona adicionalmente de -halo, -CN, -alifático de C?_4, un heterociclilo de tres a cinco miembros, o un heteroarilo de cinco miembros; el anillo A es un anillo de heteroarilo seleccionado de tiazol, oxazol, imidazol o pirazol, en donde el imidazol está opcionalmente unido por un puente de C?_3 desde un átomo de nitrógeno del anillo de imidazol a Ar para formar un anillo fusionado de cinco a siete miembros; Z es C-R3 o N-R3; R3 es - (CH2) PN (R5) 2 o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de alifático de C?_8, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de C?_6 opcionalmente substituido; o dos R4 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo alifático de tres a seis miembros; cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de C?_4 opcionalmente substituido; o dos R5 tomados junto con el átomo de P1551 nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; p es un entero desde cero a cuatro cuando Z es C-R3, o un entero desde uno a cuatro cuando Z es N-R3,- y Ar es un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente substituido.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto tiene una o más de las siguientes características : (a) R1 se selecciona a partir de -C (R4) 2NHC0R, -C(R4)2NHC02R, -C02R, y -CONHR, en donde R es un grupo alifático de CX-4 opcionalmente substituido, y cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_3, o dos R4 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo alifático de tres o cuatro miembros; y/o (b) R3 es un grupo alifático de Ci-opcionalmente substituido por alcoxi, alquilamino o dialquilamino, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridilo, fenilo o bencilo opcionalmente substituidos; y/o (c) Ar es un anillo opcionalmente substituido seleccionado a partir de fenilo, piridilo o pirimidinilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde el compuesto tiene las siguientes características: (a) R1 se selecciona a partir de -C (R4) 2NHC0R, - P1551 C(R4)2NHC02R, -C02R, y -CONHR, en donde R es un grupo alifático de C?-4 opcionalmente substituido, y cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_3, o dos R4 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo alifático de tres o cuatro miembros ; y/o (b) R3 es un grupo alifático de C?-8 opcionalmente substituido por alcoxi, alquilamino o dialquilamino, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridilo, fenilo o bencilo opcionalmente substituidos; y/o (c) Ar es un anillo opcionalmente substituido seleccionado a partir de fenilo, piridilo o pirimidinilo.
12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde R se selecciona a partir de alquilo de C?_4/ haloalquilo de C?_ , -alilo, -CH2C CR6, -CH (alquilo de CX_3)C CR6, y -C(Me)2C CR6, en donde R6 se selecciona de hidrógeno, -alifático de CX-4, -CH2N(Me)2, o -CH20 (alquilo de C?-3) -
13. El compuesto según la reivindicación 12 , en donde el compuesto se selecciona a partir de los compuestos IA-1 a IA-70 listados en la Tabla 1.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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