MXPA02007187A - Fromulacion medicinal en aerosol. - Google Patents

Abstract

Se describe una formulacion medicinal. La formulacion comprende: una cantidad terapeutica de un medicamento de proteina o peptido, n fluido que contiene el medicamento que tiene un tamano molecular que varia de 1 K Dalton a aproximadamente 150 K Daltons, un portador fluido para contener el medicamento, y un estabilizador seleccionado a partir de un aminoacido, un derivado del mismo o una mezcla de los anteriores.

Description

FORMULACIÓN MEDICINAL EN AEROSOL Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. No. de Serie 60/177,987, presentada el 25 de enero de 2000, que se incorpora en la presente por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención se relaciona con una formulación medicinal en aerosol, y más particularmente, con una formulación medicinal en aerosol que comprende un estabilizador de coloide protector.

Descripción de la Técnica Relacionada La entrega de drogas al pulmón a través de inhalación es un medio importante de tratar una variedad de condiciones, incluyendo condiciones locales comunes como fibrosis sistica, neumonía, asma bronquial y enfermedad pulmonar de obstrucción crónica y algunas condiciones sistémicas incluyendo manejo de dolor, deficiencia inmune, terapia hormonal, erotropolesis, diabetes, etc. Los esteroires, agonistas ß2, agentes anticolinórgicos, proteínas y polipéptidos se encuentran entre las drogas que se administran al pulmón para dichos lM ?L?éÉátt* ****** J¿-*? ai i i mfliit if nür*8*1- A-ts-1 propósitos, Estas drogas se administran comúnmente al pulmón en la forma de un aerosol de partículas de tamaño respirable (menos de aproximadamente 10 um de diámetro) , A fin de asegurar el tamaño de partícula apropiado en el aerosol, las partículas se pueden preparar en tamaño respirable y luego incorporarse en una dispersión coloidal que contiene ya sea un propulsor, como un inhalador de dosis medida a presión (MDI), o aire tal como es el caso con un inhalador en polvo seco (DPI). Alternativamente, las formulaciones se pueden preparar en forma de emulsión o solución a fin de evitar el problema de tamaño de partícula apropiado en la formulación. Las formulaciones en solución, sin embargo, deben surtirse de una manera que produzca partículas o gotitas de tamaño respirable. Para preparaciones de MDI , una vez preparada, la formulación de aerosol se llena en un bote de aerosol equipado con una válvula de dosificación medida. En las manos del paciente, la formulación se surte a través de un accionador adaptado para dirigir la dosis desde la válvula al paciente. Es importante que una formulación de aerosol sea estable de manera que la dosis entregada, descargada de la válvula de dosis medida, sea reproducible. La formación rápida de crema, sedimentación, o floculación tÜÍ,AÉé-ÉÉlÉiÍfiiriit1r<l?? ipi iiiiÉ ' ..^- •- --.- .,....-..,..^^^3 después de la agitación son fuentes comunes de falta de reproducción de dosis en formulaciones en suspensión. Este es especialmente el caso cuando una formulación de aerosol binaria que contiene solamente médicamente y propulsor, v.gr,, 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano , se emplea o cuando dicha formulación contiene cantidades pequeñas de agente tensioactivo también. La adhesión de la válvula también puede ocasionar incapacidad de reproducción de dosis A fin de superar estos problemas, las formulaciones de aerosol de MDI con frecuencia contienen agentes tensioactivos, que sirven como ayudas de suspensión para estabilizar la suspensión durante un tiempo suficiente para permitir la dosificación reproducible. Ciertos agentes tensioactivos también funcionan como lubricantes para lubricar la válvula para asegurar accionamiento suave. Una miríada de materiales se conocen y se describen para uso como ayudas de dispersión en formulaciones de aerosol La calidad apropiada de materiales, sin embargo, depende de la droga particular y del propulsor o clase de propulsor utilizados en la formulación. En ocasiones es difícil disolver cantidades suficientes de agentes tensioactivos convencionales de propulsores de hidrofluorocarbono (HFC) tales como HFC-134a y HFC-227. Los cosolventes, tales como etanol. se han utilizado para superar este problema, como se describe en la Patente de E.U.A. No 5,225,183. Un acercamiento alternativo que evita los cosolventes involucra materiales que son solubles u homogéneamente dispersables en propulsores de hidrof luorocarbono y se dice que son agentes tensioactivos efectivos y ayudas de dispersión en una formulación de aerosol . Entre estos materiales se encuentran ciertos agentes tensioactivos fluorados y ciertos agentes tensioactivos de polietoxi. Los medicamentos que son moléculas relativamente pequeñas son mucho más predecibles en términos de sus características de formulación de aerosol que las macromoléculas. Las macromolóculas , tales como péptidos o proteínas, que varían en tamaño molecular de alrededor de 1K Dalton a aproximadamente 150 K Dalton en tamaño molecular son muy impredecibles y presentan problemas únicos al formar formulaciones en aerosol de las mismas que sean estables y proporcionen dosificación reproducible . La mayoría de las drogas de péptido y proteína, tales como hormonas, v.gr., insulina, amilina, etc., enzimas, antinfectivos, son muy variables en su composición de aminoácido y estructura tridimensional. Consecuentemente, su actividad superficial es altamente variable, y de manera importante, no está todavía Íti??.?.áí?..**¡f*ik4.*>*J...... disponible un modelo que explique las diferencias en actividad superficial de proteína basada en sus propiedades más básicas y estructurales, tales como peso molecular, capacidad de adsorción, solubilidad, coeficiente de división y pH isoelétrico. La hemoglobina, por ejemplo, tiene una afinidad muy superior para superficies sólidas que la albúmina, sin embargo, los pesos moleculares de estas dos proteínas son muy similares. Fundamentalmente, la diversidad en actividad superficial de péptidos y proteínas se origina en la secuencia lineal de aminoácidos que caracteriza de manera única cada tipo de proteína. Las cadenas laterales de aminoácido con frecuencia varían dramáticamente en que algunas no llevan carga a ningún pH, sin embargo exhiben carácter polar considerable (serena, treonina). Otros aminoácidos son ionizables y varían de regularmente acídicos (ácido aspártico y glutámico están completamente cargados en forma negativa al pH fisiológico de 7.4) a funcionalidades básicas, tales como el grupo imidazol en histidina (que lleva una carga positiva parcial a pH de 7.4), y los grupos amino todavía más básicos en lisina y arginina que llevan cargas positivas completas a pH de 7.4. Otro grupo de aminoácidos, algo semejante a hidrocarburo en carácter, parece demostrar generalmente un perfil de solubilidad muy inferior en agua (triptofán. -ífe fenilalanina , isoleucina, etc ) que muchos de los otros aminoácidos encontrados en sistemas biológicos Es de observarse que la hidrofobicidad de estos aminoácidos que rechazo de agua varía grandemente con su estructura específica en la proteína Por e]emplo, la cadena lateral de grupo metilo sencillo en alanma contribuye solamente 0.5 kcal/mol a la energía libre de transferencia de agua a una fase orgánica, mientras que el grupo indo! de anillo doble en tpptofán contribuye 0 3.4 kcal. La variedad de cadenas laterales de aminoácido, unto con los muchos tipos diferentes de interacciones químicas que resultan en solución y en superficies, debe esperarse que tenga un impacto considerable sobre la estabilidad de formulación de 5 aerosol así como transporte de estos agentes tioterapóuticos de péptido y proteína a través de las membranas biológicas El carácter diverso de las cadenas laterales de aminoácido, junto con la comple] idad de diversas 0 combinaciones de aminoácidos presentes en cada proteína particular, significa que las propiedades fisicoquímicas de las proteínas, su reactividad intermolecular así como intramolecular, y también su capacidad de mteractuar con superficies deben ser altamente variables Debido a su 5 tamaño grande, y correspondientemente debido a los números grandes de cadenas laterales de aminoácido cargadas, las proteínas tienen muchas cargas distribuidas a través de su superficie exterior Esto podría conducir a variaciones muy grandes en la estabilidad de formulación de aerosol y admisión del pulmón de estos compuestos. Las drogas de póptido y proteína también tienen generalmente múltiples sitios de ionización y, por lo tanto, frecuentemente demuestran perfiles de solubilidad dependientes de pH De manera importante, la naturaleza hidrofílica de estos compuestos proporciona excelentes condiciones para solubilidad acuosa elevada Consecuentemente, la mayoría de las drogas de póptido y proteína presentan características de solubilidad de lípido extremadamente baja, la última siendo posible una razón por la que las dispersiones de estas drogas en propulsores de hidrofluorocarburo serían física y químicamente estables a través de una amplia gama de condiciones de almacenamiento. Una formulación de medicamento en aerosol que comprende drogas de péptido y proteína en medio portador o de formulación dentro del que son virtualmente insolubles, se necesita para reducir la desactivación hidrolítica y química usualmente típica de soluciones acuosas. La combinación de una área superficial grande, portador de absorción delgado, y extensa vasculatura constituye un medio ambiente absorbente favorable para proteínas y péptidos cuando se entregan mediante la ruta pulmonar. Los estudios muestran que la administración intratraqueal (i.t.) de péptidos es rápida y cuantificable; sin embargo, la distribución resultante frecuentemente está localizada en vías aéreas centrales. La administración por aerosol, por ejemplo, dependiendo de la distribución de tamaño de partícula, se puede utilizar para proporcionar distribución más uniforme con mayor penetración alveolar. La absorción de droga de las vías aéreas depende del sitio de deposición, el método de entrega de droga, el tipo de presentación de soluto y composición de la formulación Por lo tanto, las características de formulación y dispositivo tendrán un impacto dramático sobre el régimen y extensión de absorción de péptido desde el pulmón. Los estudios muestran que los regímenes de absorción después de la entrega de aerosol de compuestos de peso molecular pequeño pueden ser aproximadamente el doble de la entrega i.t. Lo que se desea es presentar péptidos y proteínas como dispersiones hidrofóbicas a través de un dispositivo de inhalación de múltiples dosis ("pMDI") a fin de tener mayor penetración de las partículas de droga al pulmón periférico en donde la absorción debe ser significativamente mayor que para la droga depositada centralmente como en el caso con instilaciones acuosas. La cantidad que se puede absorber de insulina del pulmón hacia la corriente sanguínea se ha demostrado mediante un número de científicos. Un artículo de revista de 1990 [Lung, supplement pp 677-684] demostró de múltiples estudios que la insulina en aerosol entregada al pulmón proporcionaba una vida media de 15-25 minutos, pero los resultados fueron muy variables. Los estudios comprensibles han demostrado que la insulina en aerosol proporcionada periféricamente hacia el pulmón de ratones produjo una biodisponibilidad de más de 50.7 por ciento en contraste con 5 6 por ciento de biodispombilidad vista en insulina líquida goteada hacia las vías aéreas centrales. Estos estudios, por lo tanto, soportan la contención de que la insulina en aerosol se debe entregar periféricamente hacia el pulmón para eficiencia máxima y que la disposición central inadvertida de insulina en aerosol inhalada producirá un efecto diez veces inferior que el deseado. Estas variaciones en dosificación de diez veces son claramente inaceptables si la insulina en aerosol debe convertirse en un medio efectivo de tratamiento de diabetes. De esta manera, existe la necesidad de dispositivos de aerosol efectivos, de alta precisión, para lograr la tolerancias requeridas para someter a aerosol insulina a su]etos Si _#t Út'- iiliüálfi' r r humanos. Este concepto para lograr las tolerancias requeridas para poner en aerosol insulina en manejo de diabetes también se aplicaría a amilma y glucagon, hormonas socias de la insulina en la regulación de concentración de glucosa en plasma, que hasta ahora, se debe administrar mediante inyección subcutánea (s.c.). Las presentaciones de polvo seco de drogas de péptido y proteína poseen oportunidades únicas en formulaciones, que no ocurren en presentaciones líquidas tales como pMDIs y soluciones nebulizadas. Los aerosoles de polvo seco de drogas de péptido y proteína, debido a la estabilidad de estado sólido mejorada, son atractivos desde el punto de vista de formulación puesto que mucho de la solución no deseable y efectos interactivos de estado líquido se circunvienen. A este respecto, se hace referencia a Rubsamen y col , Patente de E.U.A No. 5,672,581 y Patton y col., en la Patente de E.U.A. No. 5,775,320. Ambos acercamientos de Rubsamen y Patton son terapéuticamente factibles aún cuando su complejidad y costos inherentes esperados limitan su aplicabilidad en el manejo de un enfermedad crónica como diabetes mellitus. De esta manera, es un problema utilizar un dispositivo complicado, costoso tal como el nebulizador portátil, basado electrónicamente para entregar rutinariamente hipolicómicos a pacientes que los necesitan. Además es un problema utilizar un dispositivo de aerosol de polvo seco grande, voluminoso, difícil de limpiar como el dispositivo de Patton para entregar los hipoglicémicos al cuerpo a través del pulmón. De esta manera, el objetivo primario al formular una droga de péptido o proteína como un aerosol de inhalación de polvo seco (DPI) es permitir que la droga, y en algunos casos, excipientes añadidos, formen un aerocoloide que es química y físicamente estable y puede permanecer en suspensión hasta que la partícula de droga alcanza los sitios alveolares u otros de absorción. Una vez en el sitio de absorción, las partículas de droga se deben atrapar eficientemente en el sitio de deposición, disolver rápidamente en los fluidos de recubrimiento epitelial, y absorberse rápidamente a través de la biomembrana, limitando de esta manera la posible desactivación por enzimas de metabolización en las vías aéreas . El secado por aspersión es un proceso utilizado para preparar partículas de medicamento para formulaciones de droga. El secado por aspersión constituye un proceso de una sola etapa que transforma una solución o suspensión en un polvo fino. Generalmente, el secado por aspersión produce partículas fca* ^*?*t^?IM?JU*l¡H? hj**l?d*!? esféricas, que frecuentemente son huecas, resultando de esta manera en un polvo con baja densidad de volumen comparado con el material inicial. Las características de polvo de materiales secados por aspersión (es decir, distribución de tamaño de partícula, densidad de volumen, porosidad, contenido de humedad, dispersabilidad, etc.) son generalmente buenos en muchos aspectos, pero las partículas fabricadas mediante este proceso demuestran bajas características de flujo. Además, un requisito para calentar durante la formación de partícula mediante este proceso hace al secado por aspersión menos deseable para compuestos sensibles al calor tal como drogas de péptido y proteína. De esta manera, es un problema que la mayoría de los aerosoles en polvo secos demuestren adhesión y baja fluidez a través del equipo del dispositivo hasta el grado que la precisión de entrega de dosis se hace un problema para el paciente Otro problema asociado con las formulaciones de péptido y proteína como aerosoles en polvo seco es aquel de empacar el material como aglomerados en un dispositivo tal que durante la aerolizacion , los aglomerados se rompen, y las partículas individuales se liberan antes de la entrada hacia las vías aéreas La preparación de aglomerados robustos de partículas de tamaño de micrón o submicrón es una tarea razonablemente directa que se puede lograr mediante granulación convencional, con o sin aglutinantes poliméricos. Sin embargo, el requisito de que al entrar a las vías aéreas los aglomerados deben romperse en partículas primarias, probablemente elimina un acercamiento convencional sencillo a la granulación puesto que las fuerzas mterpartícula podrían ser demasiado grandes para permitir la desaglomeración sencilla, eficiente y rápida La fuerza adhesiva total entre dos partículas diferentes o fuerza cohesiva total entre dos partículas semejantes se puede considerar como estando constituida de una suma de una o más fuerzas de atracción Muchas de estas fuerzas se sabe que son responsables de la formación de unidades adhesivas entre polvo seco y partículas de excipiente en formulaciones Por lo tanto, la meta de cualquier manipulación de fuerzas entre partículas será producir aglomerados de entre digamos, 50 y 200 um de diámetro que son suficientemente robustos para soportar el flujo, almacenamiento y empaque en el dispositivo de entrega, pero que se pueden desaglomerar rápida y completamente mediante los esfuerzos cortantes en la corriente de aire inspirada Este problema que es muy común en las formulaciones de aerosol de póptido y proteína se puede evitar completamente en formulaciones líquidas dentro de las que la droga es insoluble, se tJj¡,ÉJÉ¿-t^í ».^--^-.--s-*--j-tf ftl*' tt—rflliff " ' " i r r *1*~^**--*— - presenta como una dispersión coloidal, y se protege estéricamente contra la auto asociación Por lo tanto, un deseo es formular drogas de péptido y proteína como coloides floculados, sueltos en medios no acuosos, como hidrofluorocarburos, que se rompen rápida y fácilmente en partículas discretas durante la aerolización a las vías aéreas Adicionalmente, se desea presentar drogas de péptido y proteína en sistemas de formulación dentro de los cuales las partículas de droga están perpetuamente en movimiento aleatorio, eliminando de esta manera la formación de agregado de las partículas de droga individuales . Otras terapias de diabetes no inyectables se han propuesto, algunas demostrando que una respuesta bioterapeutica se podía producir siguiendo la administración nasal de insulina cuando se formula con detergentes y otros penetrantes de membrana, como se indica en Moses y col.. Diabetes, Vol 32, Noviembre de 1983; y Salzman y col., New England Journal of Medicina, Vol, 312, No 17. La variabilidad entre sujeto significativa y la irritación de membranas nasales a grados variables se observa Puesto que la diabetes es una enfermedad crónica que se debe tratar continuamente mediante la administración de insulina, y puesto que la irritación de mucosa tiende a aumentar con las a*M..-.. ^^?^jj^?* l*m?*ji^fo.*¡* ,i exposiciones repetidas a mejoradores de penetración de membrana, los esfuerzos para desarrollar una insulina administrada nasalmente de manera no invasiva no se han comercializado. Consecuentemente, un medio de entrega seguro, reproducible, efectivo, no invasivo para drogas de póptido y proteína a través del pulmón como pMDIs se desea y necesita.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado sorprendentemente que se pueden obtener formulaciones de aerosol medicinales, novedosas y estables de medicamentos macromoleculares sin el uso de cosolventes, tales como etanol, ni agentes tensioactivos, tales como trioleato de sorbitan que se añaden a una formulación de aerosol primaria de medicamentos de molécula pequeña. Las formulaciones de aerosol medicinal estables se obtienen mediante el uso de un estabilizador de coloide protector.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta solicitud hace referencia a la solicitud de E.U.A. No. de Serie 09/158,369 presentada el 2 de septiembre de 1998, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Esta invención involucra una formulación de aerosol de suspensión estable apropiada para entrega a presión que comprende (1) un medicamento o droga macromolecular en partículas, (2) un propulsor apropiado, y (3) un estabilizador apropiado. Un medicamento o droga macromolecular apropiado es uno que es apropiado para administración mediante inhalación, la inhalación siendo utilizada para terapia de inhalación oral y nasal. Una dispersión coloidal, estable, de un medicamento en un fluido, v gr . , aire, gases de hidrocarburo, propulsores de clorofluorocarburo (CFC) y propulsores de no CFC, tales como tetrafluoroetano (HFA-134a) y heptaf luoropropano (HFA-227) se describe. Un estabilizador de una especie poliiónico, tal como un aminoácido y un péptido de molécula pequeña, como componentes de formulación inactivos que disparan la pérdida de resistencia de enlace adhesivo entre las partículas de medicamento se emplea. Un electreto o partículas aerocoloides estéricamente estabilizadas de los medicamentos seleccionados se forma de esta manera. Los electretos son el equivalente electrostático de imanes permanentes pero pueden ser susceptibles a rotura en presencia de humedad, tal como aquella presente en aire o en condiciones de humedad ambiental del tracto respiratorio. Consecuentemente, la presente invención se aplica a aerosoles en polvo seco, sistemas nebulizadores portátiles, así como formulaciones de inhalador de dosis medida a presión. El aerocoloide resultante es química y físicamente estable y puede permanecer en suspensión hasta que las partículas de medicamento o droga seleccionadas alcanzan los sitios de absorción alveolar u otros en las vías aéreas de un paciente, v.gr., humano, animal, que se está tratando Una vez en el sitio de absorción, las partículas de droga se deben atrapar eficientemente en el sitio de deposición como resultado de la humedad en el ambiente, se disuelven rápidamente en los fluidos de recubrimiento epitelial, y se absorben rápidamente a través de las biomembranas del paciente, limitando de esta manera la posible desactivación mediante encimas de metabolización en las vías aéreas. Un medicamento apropiado al que la presente invención está dirigida es uno que forma una dispersión hidrofóbica estable, apropiada para entrega a un paciente, v.gr., humano o animal. De manera típica, el medicamento incluye un póptido, polipéptido, o proteína bioterapéutica que varía de 0.5 K Dalton a 150 K Dalton en tamaño molecular. En particular, el péptido, polipóptido o medicamento bioterapóut ico de proteína incluye ayudas diabéticas; insulinas y análogos de insulina; amilina; glucagon; agentes tensioactivos; péptidos de inmunomodulación tales como citocinas, quimiocinas, linfocinas, interleucinas tales como taxol, interleucina-1 , interleucina-2 , e inter feronas; eritroproteínas; trombolíticos y heparinas; anti proteasas, antitripsinas y amilorida; rhDNase; antibióticos y otros antiinfectivos, hormonas y factores de crecimiento tales como hormonas paratiroideas, análogos de LH-RH y GnRH; ácidos nucleicos; DDAVP; calcitoninas; ciclosporina; ribavirina; enzimas; heparinas; factores hematopoiéticos , ciclosporinas; vacunas; inmunoglobulinas; póptidos vasoactivos; agentes antisentido; genes, oligonucleótidos, y análogos de nucleótido. El término ayuda diabética incluye medicamentos naturales, sintéticos, semisintóticos y recombinantes tales como activina, glucagon, insulina, somatostatina, proinsulina, amilina, y lo semejante El término "insulina" se interpretará que abarca insulina humana extraída natural, insulina humana producida recombinantemente, insulina extraída de fuentes bovinas y/o porcinas, insulina porcina y bovina recombinantemente producida y mezclas de cualquiera de estos productos de insulina. El término se pretende que abarque el polipéptido normalmente utilizado en el tratamiento de diabéticos en una forma substancialmente purificada, pero abarca el uso del término en su forma farmacéutica comerciamente disponible, que incluye excipientes adicionales. La insulina de preferencia se produce de manera recombinante y se puede deshidratar (completamente seca) o en solución. Los términos "análogo de insulina", "insulina monomérica" y lo semejante también se utilizan en la presente de manera intercambiable y se pretende que abarquen cualquier forma de "insulina" como se define arriba, en donde uno o más de los aminoácidos dentro de la cadena de polipóptido se ha reemplazado con un aminoácido alternativo y/o en donde uno o más de los aminoácidos se han omitido y en donde uno o más aminoácidos adicionales se ha añadido a la cadena de polipéptido o secuencias de aminoácido que actúan como insulina al disminuir los niveles de glucosa en la sangre. En general, los "análogos de insulina" de la presente invención incluyen "análogos de insulina lispro", como se describen en la Patente de E.U A. No. 5,547,929, incorporada en la presente por referencia en su totalidad, análogos de insulina incluyendo insulina LysPro e insulina humáloga, y otros "análogos de super insulina", en donde la capacidad del análogo de insulina de afectar los niveles de glucosa en suero se mejora ki.¿.. a^taj-Hm* t fi-p-JF*-" -t«--•----J-fc ----- *i »J-ja*jtf¡M-aa-i-a»-------.»-«-- substancialmente en comparación con la insulina convencional así como análogos de insulina heptoselectiva que son más activos en el hígado que en tejido adiposo. Los análogos preferidos son análogos de insulina monoméricos, que son compuestos semejantes a insulina utilizados para el mismo propósito general que la insulina tal como insulina lispro, es decir, compuestos que se administran para reducir los niveles de glucosa en la sangre El término "amilina" incluye amilina humana natural, amilina bovina, porcina, de rata, ratón, así como amilina sintética, semisintética o recombinante o análogos de amilina incluyendo pramlmtida y otros agonistas de amilina como se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,686,411, y Patente de E U A No 5,854,215, ambas de las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad El término "proteínas de inmunomodulación" incluye citocinas, qui iocinas, componentes de complemento de linfocinas, moléculas de accesorio y adhesión del sistema inmune y sus receptores de especificidad humana o animal no humana Los ejemplos útiles incluyen GM-CSF, IL-2 , IL-12 OX40, OX40L (gp34), linfotactina, CD40, CD0OL . Los ejemplos útiles incluyen interleucinas por ejemplo interleucinas 1 a 15, ?. J.i Ml*.tAHfah. - .....^JaU^fca interferonas alfa, beta o gamma, factor de necrosis de tumor, factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófago (GM-CSF) , factor de estímulo de colonia de macrófago (M-CSF) , factor de estímulo de colonia de granulocito (G-CSF) , quimiocinas tales como proteína de activación de neutrofilo (NAP), quimioatractivo de macrófago y factor de activación (MCAF), RANTES, péptidos inflamatorios de macrófago MlP-la y MlP-lb, componentes de complemento y sus receptores, o una molécula accesoria tal como B7.1 , B7.2 , ICAM-1,2 o 3, y receptores de citocina, OX40 y ligando-OX40 (gp34) son ejemplos útiles adicionales de proteínas inmunomodulatorias. Las proteínas inmunomodulatorias para diversos propósitos pueden ser de especificidad humana o no humana animal y se pueden representar para los propósitos presentes, como sea el caso y como pueda ser conveniente, mediante dominios extracelulares y otros fragmentos con la actividad de enlace de las proteínas que ocurren naturalmente, y muteínas de las mismas, y sus proteínas de fusión con otras secuencias de polipéptido, v.gr., con dominios constantes de cadena pesada de inmunoglobulina. Cuando se insertan secuencias de nucleótido que codifican más de una proteína de inmunomodulación , por ejemplo, pueden comprender más de una citocina o una combinación de citocinas y moléculas accesorios/de adhesión.

El término "interferona" o "IFN" como se utiliza en la presente significa la familia de proteínas específicas en especie altamente homologas que inhiben réplica viral y proliferación celular y respuesta inmune de modulado. Las interferonas están agrupadas en tres clases basadas en su origen celular y antigenicidad, alfa-inter ferona (leucocitos), beta-mterferona (fibroblastos) y gamma-interferona (células inmunocompetentes) . Las formas recombinantes y análogos de cada grupo se han desarrollado y se encuentran comercialmente disponibles. Los subtipos en cada grupo se basan en características antigénicas/estructurales . Cuando menos 24 interferona alfas (agrupadas en subtipos A a H) que tienen distintas secuencias de aminoácido se han identificado aislando y codificando DNA en secuencia estos póptidos. Ver también Viscomi , 1996 Biotherapy 19 '59-86, los contenidos del cual se incorporan por referencia en la presente en su totalidad Los términos "alfa . -mterferona" , "alfa inte ferona", "mterferona alfa", "interferona de leucocito humano" e IFN se utilizan intercambiablemente en la presente para describir miembros de este grupo Ambas alfa interferonas que ocurren naturalmente y recombinantes, incluyendo la interferona de consenso tal como aquella descrita en la Patente de E.U A No. 4,897,471, el Í,_-_-._*_ij--i -A_.il. _-,.*.*-.. --S -a. contenido de la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad, se puede utilizar en la práctica de la invención, La interferona de leucocito humano preparada de esta manera contiene una mezcla de interferonas de leucocito humano que tienen diferentes secuencias de aminoácido. Las alfa interferonas humanas naturales purificadas y mezclas de las mismas que se pueden utilizaren la práctica de la invención incluyen, pero no están limitadas a mterferona alfa-nl Surniferon RTM disponible de Sumitomo, Japón, interferona alfa-nl (Ins) Welfferong disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña; e interferona alfa-n3 Alferon RTM disponible de la Purdue Fredepck Co , Norwalk, Conn El término "eritropoietina" se aplica a productos de polipéptido aislados sintéticos, semisintéticos , recombinantes, naturales, humanos, de mono, u otro animal o microbiológicos que tiene parte o toda la conformación estructural primaria (es decir, secuencia continua de residuos de aminoácido) y una o más de las propiedades biológicas (v.gr , propiedades inmunológicas y actividad biológica in vivo e ín vitro) de erotropoietina que ocurre naturalmente, incluyendo variantes alélicos de la misma Estos polipéptidos también se caracterizan de manera única por ser el producto de expresión de huésped procariótico o |¿^j j §¿ > *...- .._..»*.-_«-»>,...-. --- -*------<- «fe---* aj-a eucariótico (v gr , mediante células bacterianas, de levadura y mamíferas en cultivo) de secuencias de DNA exógenas obtenidas mediante clonación genómica o de cDNA o mediante síntesis de gene Los productos de expresión microbiana en células de vertebrado (v gr , mamífero o ave) se pueden caracterizar además por libertad de asociación con proteínas humanas u otros contaminantes que se pueden asociar con eritropoietina en su ambiente celular mamífero natural o en fluidos extracelulares tales como plasma u orina. Los productos de levadura típica (v.gr., Saccaromyces cerevisiae) o procariote (v.gr., E. coli) células huésped están libres de asociación con cualesquiera proteínas mamíferas Dependiendo del huésped empleado, los polipéptidos de la invención se pueden glicosilar con carbohidratos mamíferos u otros eucorióticos o pueden estar no glicosilados Los polipéptidos de la invención también pueden incluir un residuo de aminoácido de metionina inicial (en la posición -1) Los productos de glicoproteína novedosos de la invención incluyen aquellos que tiene conformación estructural primaria suficientemente capaz de duplicación de aquella de una eritropoietina que ocurre naturalmente (v gr., humana) para permitir la posesión de una o más de las propiedades biológicas de la misma y que tiene una composición de carbohidrato promedio que difiere de aquella de eritropoietina que ocurre naturalmente (v gr . , humana). Los términos "heparinas" y " trombolíticos" incluyen factores anticoagulación tales como heparina, heparina de bajo peso molecular, activador de plasminógeno de tejido (TPA), uroquinasa (Abbokinase) y otros factores utilizados para controlar coágulos. Los términos "anti proteasas" e "inhibidores de proteasa" se utilizan intercambiablemente y se aplican a agentes sintéticos, semisintéticos, recombinantes, que ocurren naturalmente o que ocurren no naturalmente, solubles o inmovilizados reactivos con receptores, o actúan como anticuerpos enzimas o ácidos nucleicos. Estos incluyen receptores que modulan una respuesta inmune humoral, receptores que modular una respuesta inmunecelular (v.gr., receptores de T-célula) y receptores que modulan una respuesta neurológica (v.gr., receptor de glutamato, receptor de glicina, ácido gamma-amino butírico (receptor (GABA) ) Estos incluyen los receptores de citocina (implicados en artritis, choque séptico, rechazo de trasplante, enfermedad autoinmune y enfermedades inflamatorias), los receptores de histocompatibilidad principal (NHC) Clase I y II asociados con presentación de antígeno a receptores de T-célula citotóxica y/o receptor de célula T-ayudadora Í? S l. ?.i *?*- t .i . -^-- -.- —- - - - - —- -—. - —- ~ .-.-->«- ~ .~..- ...-*>^ AA.l lj (implicados en enfermedades autoinmunes) y el receptor de trombina (implicada en coagulación enfermedad cardiovascular). La lista también incluye anticuerpos que reconocen auto antígenos tales como aquellos anticuerpos implicados en desórdenes autoinmunes y anticuerpos que reconocen antígenos virales (v gr , HIV, virus de herpes simplex) y/o microbianos Los términos "hormonas" y "factores de crecimiento" incluyen hormona que libera hormonas tales como hormona de crecimiento, hormona tiroidea, hormona que libera tiroides (TRH) , hormona que libera gonadotropina (GnRH), hormona de leuteinización, hormona liberadora de hormona de leutemización (LHRH, incluyendo los superagonistas y antagonistas tales como leuotrplida, deltirelix, gosorelina, nafarelina, danazol, etc.) de fuentes naturales, humanas, porcinas, bovinas, ovinas, sintéticas, semisintéticas o recombmantes . Estas también incluyen análogos de somatostatina tales como octreotida (Sandostatin) . Otros agentes en esta categoría de bioterapeúticos incluyen medicamentos para contracción uterina (v gr , oxitocma), diuresis (v gr . , vasopresina), neutropenia (v.gr , GCSF), desórdenes respiratorios (v.gr., dismutasa de superóxido), RDS (v.gr., agentes tensioactivos, opcionalmente incluyendo apoproteínas) , y los semejantes Í.Á 1AÁ W-i . -....t ¿¿t-L- i- ?. -.„»....,J. a..._.t>. ^ ,iriÉ.Íifc,t El término "enzimas" incluye desoxipbonucleasa recombinante tal como DNAse (Genentech) de Corporation, proteasas (v.gr., proteasas de suero tales como tripsina y trombina), polimerasas (v gr , polimerasas de RNA, polimerasas de DNA), transcpptasas y cmasas de reversa, enzimas implicadas en artritis, osteoporosis, enfermedades inflamatorias, diabetes, alergias, rechazo de trasplante de órgano, activación de oncógeno (v.gr., reductasa de dihidrofolato) , transducción de señal, regulación de auto ciclo, transcripción, réplica de DNA y reparación . El término "ácidos nucleicos" incluye cualquier segmento de DNA o RNA que contiene nucleósidos que ocurren natural o no naturalmente, u otros agentes proteinoideos capaces de ligarse específicamente a otros ácidos nucleicos u oligonucléotidos a través de enlace de hidrógeno complementario y también son capaces de aglutinarse a ligados de ácido no nucleico A este respecto, se hace referencia a Bock, L , y col , Nature 355:564-566 (1992) que reporte la inhibición de conversión catalizada con trombina de fibpnógeno a fibrina utilizando DNA de aptámero Los ejemplos de moléculas biológicas para las que las moléculas de plomo se pueden sintetizar y seleccionar de conformidad con la invención incluyen, pero no están limitadas a, agonistas y antagonistas para receptores de membrana de célula, neurotransmisores, toxinas y venomos, epítopes virales, hormonas, opiatos, esteroides, péptidos, substratos de enzima e inhibidores, cofactores, drogas, lectinas, azúcares, oligonucleótidos, ácidos nucleicos, oligosacáridos, lípidos, proteínas, y análogos de cualquiera de las moléculas anteriores, El término "análogo" se refiere a una molécula, que comparte una actividad funcional común con la molécula a la que se considera que es análoga y típicamente comparte particularidades estructurales comunes también. El término "recombinante" se refiere a cualquier tipo de bioterapeútico clonado expresado en células procarióticas o molécula hecha mediante ingeniería genética, o libraría combinatorial de moléculas que se pueden procesar adicionalmente hacia otro estado para formar una segunda librería combinatoria, especialmente moléculas que contienen grupos protectores que mejoran la seguridad fisiocoquímica, farmacológica y clínica del agente bioterapéutico . El término "vacunas" se refiere a composiciones terapéuticas para estimular respuestas inmunes humorales y celulares, ya sea aisladas, o a través de una célula » k ? ¿-* • fe-*^-"-- * .. ?*L- ..,..,.. •* - -- ------ •-- -,.«* * ?Í? ? ? que presenta antígeno, tal como una célula dendrítica activada, que es capaz de activa células T- para producir una respuesta inmune celular multivalente contra un antígeno seleccionado. La célula que presenta antígeno potente se estimula exponiendo la célula in vitro a un complejo de polipéptido. El complejo de polipéptido puede comprender una proteína de enlace de célula dendrítica y un antígeno de polipéptido, pero de preferencia, el antígeno de pollpéptido es ya sea un antígeno de tumor específico de tejido o un producto de gene oncógeno. Sin embargo, se observa que otros antígenos, tales como antígenos virales se pueden utilizar en dicha combinación para producir respuestas inmunoestimulantes . En otra modalidad preferida, la proteína de enlace de célula dendrítica que forma parte del complejo de polipéptido mmunoestimulante es GM-CSF. En una modalidad preferida adicional, el antígeno de polipóptido que forma parte del complejo es la fosfatasa de ácido prostático de antígeno específico de tumor. En todavía otras modalidades preferidas, el antígeno de polipéptido puede ser cualquiera de los antígenos de péptido de producto oncógeno. El complejo de polipóptido también puede contener, entre la proteína de enlace de célula dendritica y el antígeno de pollpéptido, un péptido de enlace. El complejo de polipéptido puede |tt t,a_,.-l.J. i -...-..I i.I . jfc-a..- ..-.-...-ü a, «&JLá.. i comprender una proteína de enlace de célula dendrítica enlazada covalentemente a un antígeno de polipéptido, dicho complejo de polipéptido estando formado de preferencia de una proteína de enlace de célula dendrítica, de preferencia GM-CSF, y un antígeno de polipéptido, El antígeno de polipéptido es de preferencia un antígeno de tumor específico de tejido tal como fosfatasa de ácido prostático (PAP), o un producto oncógeno, tal como Her2, p21RAS, y p53, sin embargo, otras modalidades, tales como antígenos virales, también quedan dentro del alcance de la invención El término "inmnoglobulinas" abarca oligonucleótidos de polipéptido involucrados en mecanismos de defensa de huésped tales como codificación y descodificación por uno o más vectores de gene, conjugando diversas fracciones de enlace de ácidos nucleicos en células de defensa de huésped, o acoplando vectores expresados para ayudar en el tratamiento de un sujeto humano o animal. Los medicamentos incluidos en esta clase de polipéptidos incluyen IgG, IgE, IgM, IgD, ya sea individualmente o en combinación uno con el otro. Para propósitos de las formulaciones de esta invención, que se pretenden para inhalación hacia los pulmones, el medicamento o droga se hace micrónica de preferencia mediante lo cual una cantidad terapéuticamente efectiva o fracción (v.gr., noventa por ciento o más) de la droga está en partículas. De manera típica, las partículas tienen un diámetro de menos de aproximadamente 10 micrones, y de preferencia menos de alrededor de 5 micrones, a fin de que las partículas se puedan inhalar hacia el tracto respiratorio y/o pulmones. El medicamento o droga seleccionado está presente en las formulaciones de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, una cantidad tal que la droga se puede administrar como una dispersión, aerosol, vía oral o inhalación nasal, y ocasiona su efecto terapéutico deseado, típicamente preferido con una dosis, o a través de varias dosis. La droga se administra típicamente como un aerosol de una válvula convencional, v.gr., una válvula de dosis medida, a través de un adaptador de aerosol también se conoce como un accionador. El término "cantidad" como se utiliza en la presente se refiere a una cantidad o a una concentración como sea apropiado al contexto. La cantidad de una droga que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varía de conformidad con factores tales como la potencia de la droga particular, la ruta de administración de la formulación, y el sistema mecánico utilizado para administrar la formulación. Una cantidad terapéuticamente efectiva de una droga particular se puede seleccionar por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo con debida consideración a dichos factores. Generalmente, una cantidad terapéuticamente efectiva será de alrededor de 0.001 partes en peso a aproximadamente 5 partes en paso basado en 100 partes en peso del fluido o propulsor seleccionado. Un fluido apropiado incluye aire, un hidrocarburo tal como n-butano, propano, isopentano, etc., o un propulsor. Un propulsor apropiado es cualquier fluorocarburo, v gr , un 1-6 hidrógeno que contiene f luorocarburo (tal como CHF2CHF3, CF3CH2F, CH2F2CH3 y CF3CHFCF3) , un perf luorocarburo , v gr . , un perf luorocarburo de 1-4 carbones, (tal como CF3CF3, CF3CF2CF3) ; o cualquier mezcla de los anteriores, que tiene una presión de vapor suficiente para hacerlos efectivos como propulsores Algunos propulsores apropiados típicos incluyen propulsores de clorofluorocarburo (CFC) convencionales tales como propulsores 11, 12 y 114 o una mezcla de los mismos Los propulsores de no CFC tales como 1 , 1 , 1 , 2-tetraf luoroetano (Propulsor 134a), 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptaf luoropropano (Propulsor 227) o una mezcla de los mismos se prefieren El fluido o propulsor de preferencia está presente en una cantidad suficiente para impulsar una pluralidad de dosis ^íj^ ...^ Aá.1 i 1.. seleccionadas de droga de un bote de aerosol cuando el mismo se emplea. Se selecciona un estabilizador apropiado. Un estabilizador apropiado incluye (1) un aminoácido seleccionado de (a) un ácido monoamino carboxílico de la fórmula, H2N-R-COOH (I), (b) un ácido monoamino dicarboxílico de la fórmula H2N-R(COOH)2 (II) y (c) un ácido diamino monocarboxílico de la fórmula (H2N)2R COOH (III), en donde R es un radical alquilo recto o ramificado de 1 a 22 átomos de carbono, que puede estar mono o poli-substituido con fracciones tales como sulfuro (-S-), óxido (-0-), hidroxilo (-OH), amida (-NH), sulfato (-S04); arilo de la fórmula en donde X es hidrógeno, halógeno (F, Cl , BR, I), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y nitro; un heterocíclico, tal como compuestos tienilo, furilo, piranilo, imidazolilo, pirrolilo, tizolilo, oxazolilo, piridilo, y pipmidinilo ; (2) un derivado del aminoácido seleccionado de (a) sales de adición de ácido del grupo a mo, obtenido de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico.

I? i-a ?. *.*. h**? .L *. *.*_- ""-'>---»* --h-JHii..1.1 sulfúrico, nítrico, fosfórico y perclórico, así como ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, oxálico; (b) amidas del grupo de ácido carboxílico, v.gr., glutamina, di-péptidos, v.gr., sales y esteres de L-cisteinilglicina oxidada y no oxidada, gamma-L-glutamil-L-cisteina, N-acetil-L-cisteina-glicina , ya sea formas conjugadas, no conjugadas o poliméricas de L-Gly-L-Glu y L-Val-L-Thr, L-aspartil-L-fenilalanina, dipéptidos de muramilo, nutrientes tales como L-tirosil-L-tirosina, L-alani 1-L-tirosina, L-arginil-L-tirosina , L-tirosil-L-arginina, N-Cbz-L-Leu-L-Leu-OCH ? sus sales o esteres, glicil-glicina , N-acetil-L-aspartato-L-glutamato (NAAG) , etc.; y tripóptidos, v.gr , gamma-L-glutamil-L- cisteinilglicina oxidada y no oxidada; tripéptidos de muramilo, etc. (c) esteres del grupo de ácido carboxílico obtenido de alcoholes alifáticos de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, v gr . , metiléster de L-aspartil-L-fenilalanina (Aspartame(R) ) , (3) un éter de cualquiera de lo anterior; (4) un hidrato o semihidrato de cualquiera de los anteriores, y (5) una mezcla del aminoácido y el derivado del aminoácido Los aminoácidos apropiados de la fórmula I incluyen glicina, alanina, valina, leucma, isoleucina, leucilalanina, metionina, treonina, isovalina, y- ?¡.á x . 35 fenilalanina, tirosina, serina, cisteina, N-acetil-L-cisteina, histidina, triptofan, prolina, e hidroxiprolina, v.gr., trans-4-hidroxi prolina. Los compuestos de la fórmula II incluyen, ácido aspártico, y ácido glutámico, los compuestos de la fórmula (III) incluyen arginina, glutamina, lisina, hidroxilisina, ornitina, asparagina y citrulina. Una formulación fluida o de aerosol de preferencia comprende un estabilizador de coloide protector en una cantidad efectiva para estabilizar la formulación con relación a una formulación idéntica que no contiene el estabilizador, de modo que la droga no se sedimente, acreme o flocule después de la agitación tan rápidamente como para impedir dosificación reproducible de la droga. La dosificación reproducible se puede lograr si la formulación retiene una concentración de droga substancialmente uniforme durante alrededor de quince segundos a aproximadamente cinco minutos después de la agitación. Para comportamiento funcional y terapéutico óptimo de la formulación en aerosol, ya sea corno un polvo seco o como una suspensión en aerosol, el estabilizador está presente ya sea como un portador grueso (v.gr., 20-90 um) o como un polvo finamente micronizado^ <_ 10 um de diámetro. En cualquier caso, la dosimetría de droga 'Í A.? ?.? A,..L,KÁ.? .,.. .J^-,.:,,.. _____________ti ____________ ..... Ja-feiti. i. reproducible se obtiene sin necesidad de calificar la maniobra de inspiración del paciente. Consecuentemente, se obtiene excelente uniformidad de dosis a flujos de entrada de hasta 2 litros, o a regímenes de flujo de inspiración de tan bajo como 15 litros por minuto a aproximadamente 90 litros por minuto La cantidad particular de estabilizador que constituye una cantidad efectiva depende del estabilizador particular, el propulsor particular, y de la droga particular utilizada en la formulación Por lo tanto no es práctico enumerar cantidades efectivas específicas para utilizarse con formulaciones específicas de la invención, sino que dichas cantidades se pueden determinar fácilmente por aquellos experimentados en el ramo con la debida consideración de los factores anteriormente expuestos. Por lo general, sin embargo, el estabilizador puede estar presente en una formulación en una cantidad de alrededor de 0 001 partes por millón a aproximadamente 200,000 partes por millón, más preferentemente alrededor dd 1 parte por millón a aproximadamente 10,000 partes por millón, de manera más preferible de alrededor de 10 partes por millón a aproximadamente 5,000 partes por millón de la formulación total . Se ha encontrado sorprendentemente que la formulación de la invención es estable sin la necesidad de emplear un cosolvente, tal como etanol, o agentes tensioactivos. Sin embargo, componentes adicionales, tales como lubricantes convencionales o agentes tensioactivos, cosolventes, etanol, etc , también pueden estar presentes en una formulación de aerosol de la invención en cantidades apropiadas fácilmente determinadas por aquellos experimentados en el ramo A este respecto, se hace referencia a la Patente de E.U.A. No. 5,225,183, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Generalmente, las formulaciones de la invención se pueden preparar combinando ( i ) una droga en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticamente efectivas (n) el estabilizador en una cantidad efectiva para estabilizar cada una de las formulaciones; (iii) el fluido o propulsor en una cantidad suficiente para impulsar una pluralidad de dosis, v gr . , a partir de un bote de aerosol, y (ív) cualesquiera componentes opcionales adicionales, v gr , etanol como un cosolvente, y dispersar los componentes. Los componentes se pueden dispersar utilizando un mezclador u homogeneizador convencional, mediante agitación, o mediante energía ultrasónica Los componentes también se pueden dispersar utilizando un molino de bolas o un microf luidizador Las formulaciones en volumen se pueden transferir a viales de aerosol individuales más pequeños utilizando métodos de transferencia de válvula a válvula, llenado a presión, o utilizando métodos de llenado en frío convencionales. No se requiere que un estabilizador utilizado en una formulación de aerosol de suspensión sea soluble en el propulsor. Aquellos que no son suficientemente solubles se pueden revestir sobre las partículas de droga en una cantidad apropiada y las partículas revestidas luego se pueden incorporar en una formulación como se describe arriba . Los botes de aerosol equipados con válvulas convencionales, de preferencia válvulas de dosis medida, se pueden utilizar para entregar las formulaciones de la invención. Se ha encontrado, sin embargo, que la selección de conjuntos de válvula apropiados para uso con las formulaciones en aerosol depende del estabilizador particular y otros adyuvantes utilizados (si los hay), en el propulsor, y en la droga particular que se está usando. El neopreno convencional y cauchos de válvula buna utilizados en válvulas de dosis medida para entregar formulaciones de CFC convencionales frecuentemente tienen características de entrega de válvula menores que las óptimas y facilidad de operación cuando se utiliza con formulaciones que contienen HFC-134a o HFC-227 Por lo tanto, ciertas formulaciones de la invención se surten de preferencia a través de un conjunto de válvula en donde el diafragma está hecho de un caucho de nitrilo tal como DB-218 (American Gasket and Rubber, Schiller Park, 111.) o un caucho de EPDM tal como VistalonMR (Exxon), Royalene"* (UniRoyal, bunaEP (Bayer), También son apropiados diafragmas hechos mediante extrusión moldeo por inyección o moldeo por compresión de un material elastomérico termoplástico tal como FLEXOMERMR GERS 1085 NT políole fina (Union Carbide) Los botes de aerosol convencionales, revestidos o no revestidos, anodizados o no anodizados, v.gr., aquellos de aluminio, vidrio, acero inoxidable, tereftalato de polietileno, y los botes revestidos con epon, epoxi, etc., se pueden utilizar para contener una formulación de la invención. Se pueden emplear sistemas nebulizadores convencionales con las formulaciones de esta invención, así como aerosoles en polvo. La formulación de la invención se puede entregar al tracto respiratorio y/o pulmón mediante inhalación oral a fin de efectuar la broncodilatación o a fin de tratar una condición susceptible de tratamiento mediante inhalación, v.gr, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica Las formulaciones de la invención también se pueden entregar mediante inhalación nasal a fin de tratar, v.gr , rinitis alérgica, rinitis, diabetes (local) o (sistómica), o se pueden entregar a través de administración tópica (v.gr , bucal) a fin de tratar, v.gr., angina o infección local ,: i-Á ? A. ± . I- -.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1.- Una formulación medicinal, que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento de proteína o póptido que tiene un tamaño molecular que varía de alrededor de 1K Dalton a aproximadamente 150 K Daltons; (b) un portador fluido para contener el medicamento; y (c) un estabilizador seleccionado a partir de un aminoácido, un derivado del mismo, o una mezcla de lo anterior .

2.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento se selecciona a partir del grupo que consiste en una insulina, un análogo de insulina, una amilina, una proteína inmunornoduladora , una interleucina, un inteferon, una cri ropoietina , una heparina, un trombolítico, una antitripsina, una antiproteasa, una hormona, un factor de crecimiento, una enzima, una ácido nucleico, una inmunoglobulina, un antibiótico, un antiinfectivo, una calcitonina, un factor hematopoiótico , una vacuna, un péptido vasoactivo, un agente antisentido, un oligonucleótido, DNasa, una ciclosprina, ribavirina, o una mezcla de cualquiera de los documentos anteriores. f ,i....k. - i. i, üil-la _*-»__¿A., ni I1?*l II ti-Milíil 'I llJühlTTT i **•!*-* •'

3.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento se selecciona a partir del grupo que consiste en una insulina, un análogo de insulina, una amilina, glucagon, LH-RH, deltirex, leuprolida, gosorelina, nafarelina, octreotido, somatostatina, una calcitonina, hormona paratiroides, TRH, hormona liberadora de hormona de crecimiento, G-CSF, G-SF, una citocina, rhDNAse, una heparina, un antibiótico, albúmina, ovalbúmina, ammoloruro , DDAVP , VIP, una ciclosporina, una eri tropoietina , un inferieron, IgG, IgE, IgM, IgA, IgD, una interleucina , IRAP , papaína, peroxidasa, serratio peptidasa, catalasa, a-1-antitripsina , un gene; un vector, un amiloruro, un rhDNAse, un oligonucleótido, ribavipna, o una mezcla de cualquiera de los medicamentos anteriores

4.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el estabilizador se selecciona a partir del grupo que consiste en veinte aminoácidos existentes, cualquier mezcla de los mismos, y cualquier derivado de los anteriores.

5.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el estabilizador se selecciona a partir del grupo que consiste en (1) un di-péptido seleccionado a partir del grupo que consiste en una sal y un éster de L-cisteinilglicina oxidada y no oxidada, ta-*-Aj¿á? .*8*fc«.at-aa. >-J---..^. .... .. -,__»- gamma-L-glutamil-L-cisteina , N-acetil-L-cistma-gli ciña ; (2) una forma conjugada, no conjugada o polimérica de L-Gly-L-Glu y L-Val-L-Thr; (3) L-aspartil-L-fenilalanina; (4) un dipéptido de muramilo; (5) un nutriente seleccionado a partir del grupo que consiste en L-tirosil-L-tirosina, L-alanil-L-tirosina , L-arginil-L- tirosina, L-tirosil-L-argmina , N-Cbz-L-Leu-L-Leu-OCH y sales o esteres de los anteriores; (6) glicil-glicina; (7) N-acetil-L-asparato-L-glutamato, (NAAG), (8) un tripéptido seleccionado a partir del grupo que consiste de una forma oxidada y una no oxidada de gamma-L-glutamil-L-cisteinilglicina o un tripéptido de muramilo y (9) una mezcla de cualquiera de los estabilizadores anteriores.

6.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el portador fluido es un propulsor seleccionado a partir del grupo que consiste en 1,1,1, 2-tetrafluoroetano , 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoropropano o una mezcla de los mismos .

7.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el portador fluido es un propulsor de hidrocarburo seleccionado a partir del grupo que consiste en n-butano, propano, isopentano o una mezcla de los mismos. Í . ?.li?.t..^ ^á?L^??? ?á a u ??á0k -* .. - - , -aA --------.--- ___,___—& ---------?.

8.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que incluye además un cosolvente 9 - La formulación de conformidad con la reivindicación 8, en donde el cosolvente comprende etanol . 10.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el estabilizador está presente en una cantidad efectiva para impedir la sedimentación, formación de crema o floculación de la formulación durante un tiempo suficiente para permitir la dosificación reproducible de la droga después de la agitación de la formulación 11 - La formulación de conformidad con la reivindicación 10, en donde el estabilizador está presente en una cantidad que varía de alrededor de 0 001 partes por millón a aproximadamente 200,000 partes por millón del peso total de la formulación 12.- Un método para preparar una formulación en aerosol medicinal, estable, de conformidad con la reivindicación 1, que comprende (a) combinar (i) el medicamento en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticamente efectivas, (n) el portador fluido en una cantidad suficiente para propulsar una pluralidad de las dosis terapéuticamente efectivas, y (m) el iXi?, .Í -Á ?..: estabilizador en una cantidad efectiva para estabilizar la formulación; y (b) dispersar los componentes (i), (ii) y (iü) - 13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde la formulación en aerosol medicinal comprende además combinar en el paso (a) un cosolvente y en el paso (b) dispersar los componentes (i), (ii), (üi) con el cosolvente 14.- Un método par tratar en un humano o un animal una condición capaz de tratamiento mediante inhalación oral o nasal, que comprende, administrar una formulación de conformidad con la reivindicación 1 al humano o animal mediante inhalación oral o nasal 15.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 1 en un bote de aerosol equipado con una válvula de dosis medida. 16.- Un método para estabilizar una formulación en aerosol de suspensión, que comprende un propulsor y un medicamento de proteína o péptido, que comprende : incorporaren la formulación un estabilizador seleccionado a partir del grupo que consiste en un aminoácido apropiado, un derivado del mismo, o cualquier mezcla de los anteriores, en una cantidad que es efectiva HBt S i l .i, -;. -. ,.„--.--?..¿--.. a J» . -.--tJt-a.---. para impedir la sedimentación formación de crema o floculación de la formulación durante un tiempo suficiente para permitir dosificación reproducible de la droga después de la agitación de la formulación 17 - Un inhalador de dosis medida que contiene una formulación medicinal en aerosol la formulación comprendiendo (a) un medicamento de proteina o peptido en una cantidad terapéuticamente efectiva (b) un propulsor y (c) un estabilizador apropiado seleccionado a partir de un aminoácido, un derivado de aminoácido o una mezcla de los anteriores, presente en una cantidad suficiente para estabilizar la formulación para impedir la sedimentación formación de crema o floculación durante un tiempo suficiente para permitir la dosificación reproducible de la droga después de la agitación de la formulación 18 - El inhalador de dosis medida de conformidad con la reivindicación 17 en donde el estabilizador se selecciona a partir del grupo que consiste de veinte aminoácidos existentes cualquier mezcla de cualquiera de los anteriores y cualquier derivado de los anteriores