MXPA02006248A - Uso de agentes quimioterapeuticos. - Google Patents
Uso de agentes quimioterapeuticos.Info
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Abstract
La invencion se refiere al uso de agentes quimioterapeuticos para la produccion de un medicamento para el tratamiento topico y/o local de enfermedades causadas por bacterias y/o para la profilaxis en humanos o animales.
Description
USO DE AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
Descripción de la invención
La presente invención se refiere al uso de agentes quimioterapéuticos para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico y/o local de enfermedades causadas por bacterias y/o para la profilaxis en humanos o animales. Las bacterias pueden ser la causa de un gran número de enfermedades y pueden además deteriorar la curación de heridas. En la región oral, por ejemplo, la deterioración del diente (caries) es causada por microbios específicos de la boca. Las bacterias orales convierten carbohidratos dietarios en ácidos capaces de disolver el esmalte del diente (enamelum) y dentina (dentinum) . Si se rompe la superficie de esmalte, las bacterias penetran al interior de la dentina subyacente. Los túbulos dentinarios radiales contienen procesos de pulpa, por lo gue la infección parcial o total y por consiguiente la inflamación de la pulpa ocurre al desarrollarse la situación. El efecto de inflamación de la pulpa es el de incrementar la congestión de sangre. Ya que la pulpa se localiza en la cavidad de pulpa rígida, no puede expandirse y ocurre dolor. Si la situación se de a sin
REF: 140167 tratamiento, las consecuencias son necrosis del tejido de la pulpa y descomposición bacteriana (gangrena) . Si la materia gangrenosa no se remueve, ésta es seguida por inflamación fuera de la punta de la raíz. Pueden desarrollarse granulomas, quistes, fistulación o abscesos. La formación de gas exacerba también el dolor en esta etapa. La inflamación del periodonto también incluye bacterias. El periodonto consiste en la encía, el ligamento anular del radio, la membrana periodontal y las fibras de S arpey intermedias. Una inflamación, periodontitis, puede afectar regiones individuales o el periodonto completo. La periodontitis, al igual que las caries, es causada por placa dental en los márgenes de la encía, la cual se endurece y forma sarro debido a infiltraciones calcáreas. Las bacterias que viven en la placa forman productos metabólicos que ocasionan enfermedad periodontal . La encía se contrae gradualmente y la membrana peridontal y el hueso alveolar comienzan a desintegrarse. Se forman sitios de infección en el tejido circundante. Las consecuencias son la destrucción continua de los huesos y el aflojamiento de los dientes, los cuales finalmente se caen. El daño en la región oral también puede llevar a enfermedades en otros órganos del cuerpo.
Preparaciones de hidróxido de calcio o de óxido de zinc/aceite de clavo (eugenol) se usan para el tratamiento de caries profundas, tanto en el caso de pulpa expuesta como cuando la cubierta de dentina está aún sin romperse. Se remueve la pulpa infectada y necrosada lo más posible y la cavidad de la pulpa se rellena con empastes de raíz adecuados. Si la pulpa está gangrenosa, sólo se puede esperar tener éxito si el sistema del canal de raíz contaminado y la dentina cerca del canal pueden desinfectarse. Los problemas principales son la inaccesibilidad del delta apical infectado con bacterias de los canales de la raíz, el cual es difícil de limpiar, y también del sistema de pared de canal infectado, el cual tiene que ser removido con esfuerzo considerable usando instrumentos. Un tratamiento de gangrena es por lo tanto normalmente una solución comprometedora y es ampliamente rechazada por algunas escuelas. En principio, las contraindicaciones para un tratamiento de gangrena son dientes de raíces múltiples y procesos apicales visibles por rayos X. La extracción del diente es indicada en estos casos. Las enfermedades periodontales se tratan mediante la remoción de concrementos gingivales. Otros tratamientos usan medicamentos tales como agentes cáusticos, antiinflamatorios o vitaminas. Las infecciones de la región oral se tratan usando antibióticos y agentes quimioterapéuticos con una acción antibacteriana, aunque éstos sólo deben administrarse después de un diagnóstico crítico. Los agentes que se prefieren son antibióticos tales como penicilina G o penicilina orales. Las alternativsa posibles son eritromicína, lincomicina, clindamicina y, si es adecuado, sulfonamidas. Los agentes que se prefieren en el caso de infecciones mixtas con microbios Gra -negativos son penicilinas de amplio espectro tales como ampicilina, la cual puede ser reemplazada opcionalmente por tetraciclinas. Los antibióticos y agentes quimioterapéuticos siempre se administran sistémicamente. De acuerdo con la escuela de enseñanza prevaleciente, los agentes usados para quimioterapia sistémica no deben usarse como antibióticos locales. El uso actual de sustancias antimicrobianas en medicina dental se describe por B.M. Owens y N.J, Schtiroan (Journal of Clinical Pediatric Dentistry, 1994 (Winter), 18, 129-134; citado en Medline, NA 94331337) . De acuerdo con estos autores, existen dos categorías distintas de sustancias antimicrobianas, a saber las sustancias que ocurren naturalmente de hongos (penicilinas y cefalosporinas), bacterias y actinomicetos (aminoglucósidos) , y sus derivados, las cuales se llaman antibióticos, y compuestos de origen sintético (sulfanilamidas y quinolonas) , los cuales son llamados agentes quimioterapéuticos. El grupo de antibióticos que son importantes para la medicina dental son las penicilinas, cefalosporinas y aminoglucósidos, así coito eritromicina. Debido a su buena eficacia, bajo costo y facilidad de uso, estos antibióticos son los agentes que se prefieren para muchas si no es que la mayoría de las infecciones odontógenas. Las sustancias de origen sintético tienen menos valor en la medicina dental. De acuerdo con la escuela de enseñanza prevaleciente, se caracterizan frecuentemente por alto costo, falta de eficacia y toxicidad para el paciente. La sensibilidad a agentes antimicrobianos de los microbios que causan periodontitis progresiva o abscesos odontógenos ha sido estudiada in vi tro por S. Eick et al. (Int. J. Antimicrob. Agents, 1999, 12, 41-46) usando antibióticos y agentes quimioterapéuticos modernos, es decir, penicilina, amoxicilina, cefoxitina, clindamicina, doxiciclina, metronidazol y ciprofloxacino. El resultado fue
el de recomendar clindamicina para tratamientos antimicrobianos . Los antibióticos se han usado en medicina dental tanto sistémica como tópicamente para tratar pacientes. U. Wahlmann et al . (Int. J. Antimicrob. Agents, 1999, 12, 253-256) han reportado los efectos de la administración sistémica de cefuroxim diez minutos antes de una extracción dental . La bacteremia ocurrió con menor frecuencia en el grupo tratado con cefuroxim que en el grupo no tratado. K. Kosowska y P.B. Heczko (Med. Dosw. Mikrobiol-,
1977, 29, 101-106; citado en Chemical Abstracts, CA 88:69315) han reportado el uso tópico de una variedad de antibióticos. Trataron dientes infectados con varios antibióticos, a saber eritromicina, neomicina, cloramfenicoi, colistína, nistatina o dexametasona. La flora aeróbica en los canales de raíz fue eliminada en aproximadamente 55% de los casos. Sin embargo, la resistencia a antibióticos de los microorganismos aislados de los canales de raíz después del tratamiento había incrementado a consecuencia del tratamiento. La resistencia de Staphylococc?s epidermis a eritromicina o meticilina se incrementó tres veces o dos veces . La mayoría de cepas de Staphylococc?s aure?s fueron resistentes a eritromicina, cloramfenicoi y penicilina.
^^-^•?jti llfÜlft l iltti Los autores de las referencias de literatura anteriores están todos de acuerdo en que el uso tópico de antibióticos y agentes quimioterapéuticos administrados como tabletas para chupar, tabletas para tragarse, trociscos, agujas, conos, polvos o ungüentos son sólo de muy poca importancia debido a la frecuente ocurrencia de la resistencia incrementada de los patógenos y debido a la alto grado de sensibilización. El beneficio terapéutico es también generalmente limitado en heridas con drenaje externo adecuado. Las sustancias usadas son débilmente absorbidas, si lo son, por lo que no puede esperarse que su acción penetre más profundo en el tejido. En consecuencia, dado el estado actual de la técnica en medicina dental humana y veterinaria, existe una gran necesidad de agentes que tengan una alta actividad contra los microbios que ocurren en la región de la boca, dientes y mandíbulas, o en heridas orales, que tengan una rápida acción bactericida, que tengan una adecuada tolerabilidad local, que desarrollen una baja tendencia a generar resistencia a antibióticos, que puedan aplicarse tópicamente y/o localmente y que por consiguiente sean fáciles de administrar, presenten una carga sistémica mínima en el organismo cuando se les administre tópica/oralmente, y que tengan una adecuada penetración de tejidos, y cuyo uso asegure la conservación de los dientes dañados. Las bacterias también son importantes en el cuidado de heridas. Las heridas son defectos del tejido sobre la superficie del cuerpo y pueden ser causadas por lesiones, operaciones, infecciones o procesos patofisiológicos. Las heridas son peligrosas entre otras cosas debido a posibles infecciones ocasionadas por la penetración de bacterias patógenas. La colonización bacteriana de la herida puede retrasar o evitar el proceso de curación, o llevar a otras complicaciones tales como linfangitis, sepsis o infecciones crónicas . Las heridas infectadas deben recibir un tratamiento antimicrobiano para controla los microbios patógenos. Además, de una manera similar a las heridas necróticas, la herida debe ser limpiada para remover cuerpos extraños y detrito de células para que pueda progresar a la siguiente fase de curación. El tratamiento de una herida infectada normalmente consiste en un enfoque sistémico y local combinado en el que se usan opcionalmente antibióticos y se aplica un aposito adecuado que puede a su vez tener una acción antibacteriana. En muchos casos las infecciones de heridas pueden tratarse exitosamente mediante la
?tí?riMi^ii ?írt?-^¿ "^ aiÉlÉ administración de antibióticos sistéifticame te activos, pero la administración sistémíca de un antibiótico necesariamente implica al organismo completo. Esto puede ser contraindicado en muchos casos, por ejemplo debido a la situación clínica del paciente, a si el paciente tiene enfermedades primarias o a si existe un potencial de alergia. En tales casos es adecuado aplicar el antibiótico tópicamente y/o local ente para que también pueda ser usado a una concentración más alta para tejidos. Las aplicaciones tópicas/locales también pueden ser favorecidas por otros factores, como en el caso de ciertas epidemiologías hospitalarias o aspectos económicos tales como las cantidades requeridas, los precios de los medicamentos y los costos debido a efectos secundarios. Sin embargo, el uso de antibióticos tópicos no se recomienda generalmente porque puede llevar a reacciones alérgicas O a la formación de especies de bacterias resistentes a antibióticos. Se considera por lo tanto particularmente importante limitar el uso de antibióticos tópicos. Actualmente se usa un tratamiento con antibióticos locales sólo para infecciones superficiales de la piel, porque el antibiótico puede actuar directamente en los patógenos. Una aplicación local no es exitosa en el caso de infecciones profundas de la piel, porque los antibióticos no
í. ; .-4 km ^^^^jS ^ á^ i.kt^^ penetran en la piel intacta. Existen tres grupos preferidos de antibióticos locales en uso actualmente. Estos son polipéptidos tales como bacitracina, tirotricina, colistina y polimíxina B, o aminoglucósidos tales como neomicina, ana icina y paromicina o mupirocina. Sin embargo, con la presencia de toxicidad local o sistémica y el peligro del • desarrollo secundario de resistencia bacteriana, los antibióticos locales sólo deben usarse con gran restricción. En terapias locales con inhibidores de girasa, la incorporación en materiales plásticos ha sido propuesta como una aplicación clínica posible, además de formas convencionales de administración tales como gotas oftálmicas, gotas óticas, soluciones para instilación, polvos y ungüentos de curación (Sí. Stille, Fortschritte der antí ikrobiellen und antineoplastischen Chemotherapie (Avances en quimioterapia antimicrobiana y antineoplásica) , vol. 6-10, 1987, pp. 1575- 1583) . En consecuencia, dado el estado actual de la técnica, existe también la necesidad en la medicina humana y veterinaria de agentes tópica y/o localmente aplicables con una acción antibíótica que tengan una alta actividad contra los microbios que ocurren en heridas, que tengan una rápida acción bactericida, que tengan una adecuada tolerabilidad local, que desarrollen una baja tendencia a generar resistencia a antibióticos, que sean fáciles de administrar mediante aplicación tópica y/o local, presenten una carga sistémica mínima en el organismo cuando se les administre tópica/oralmente, que tengan una adecuada penetración de tejidos, que sean adecuados también para el tratamiento de infecciones profundas y que además aceleren el proceso de curación de heridas . Se ha encontrado ahora, de manera sorprendente, que ciertos agentes quimioterapéuticos, administrados localmente y/O tópicamente, tienen un efecto extremadamente positivo en una variedad de formas en el tratamiento de enfermedades causadas por bacterias en la región oral de humanos y animales, por ejemplo enfermedades dentales y periodontalßs, y en la curación de heridas. Los medicamentos que contienen estos agentes quimioterapéuticos pueden usarse exitosamente en medicina dental contra microbios encontrados en el tejido suave y/o en el tejido duro, en donde llevan a inflamaciones. Los medicamentos son generalmente adecuados para él tratamiento local de síndromes endodontales tales como pulpitis ocasionada por enfermedades cariosas, para la profilaxis de heridas en la dentina, para el tratamiento tópico del canal de raíz infectado y el tejido periapical, y
J AO, . M.finfcit^tl.- ^ también para el tratamiento tópico de enfermedades pe iodontales, de heridas oseomucosas con curación de heridas alterada, por ejemplo después de la extracción dental, y de infecciones de tejido suave. Estas enfermedades son causadas por bacterias en el tejido dental duro, por ejemplo en el caso de infecciones en la dentina de la corona y la raíz, en la dentina dentro del canal de raíz y en el cemento de raíz en la región apical de la raíz del diente. Se incluyen también las infecciones bacterianas del hueso mandibular y el hueso alveolar. También deben entenderse como incluyendo infecciones en los tejidos suaves, por ejemplo en la pulpa, en el tejido periodontal, en la mucosa gingival, en la mucosa alveolar, en la mucosa labial y bucal, en la mucosa palatina y en la periglotis. Se ha encontrado además, de manera sorprendente, que el uso de estos agentes quimioterapéuticos en medicina humana y veterinaria también tiene un efecto positivo en una variedad de formas en el tratamiento y profilaxis de heridas. Esto se mostró en el tratamiento de diferentes formas de heridas, por ejemplo en infecciones quirúrgicas tales como infecciones de heridas postoperatorias o postrau áticas, en profilaxis perioperatoria, en quemaduras infectadas, en infecciones de las manos, en sepsis postoperatorias, en úlceras infectadas y gangrenas, y en
'(¡I infecciones de la piel tales como infecciones de la piel agudas y crónicas, dermatosis infectadas secundariamente o acné y rssácea. Estas listas son ejemplos y no implican una limitación a las áreas mencionadas. Estas enfermedades pueden tratarse de acuerdo con la invención mediante la aplicación local y/o tópica de agentes quimioterapéuticos . En términos de la invención, los agentes quimioterapéuticos son derivados de ácido quinoloncarboxílico o ácido naftiridoncarboxílico de la fórmula general (I) :
en la cual : A es CH, C-halógeno, C-CH3, C-CÑ, C-OCH3, C-0CHF2 o
H, Rl es alquilo de C1-C5, alquenilo de CI-CB, 2-fluoroetilo, cicloaiquilo, bicicloalquilo, 2-fluorociclopropilo, l-oxetan-3-ilo, metilamino, fenilo o piridilo sustituido opcionalmente, o A y Rl forman juntos el grupo C-0-CH2-CH(CH3)-, R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C3 sustituido opcionalmente por hidroxilo, halógeno o amino, R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, amino o R4 es hidrógeno, halógeno o ammo, y R5 es un aliciclo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente monosustituido o polisustituido y el cual es saturado o tiene por lo menos un doble enlace, y el cual tiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo en el sistema de anillo, o un mono-, bi- o triciclo aromático que tiene opcionalmente al menos un heteroátomo, y/o 4H-4-oxoquínolizinas de la fórmula general (II) :
en la cual: Rl es hidrógeno o alquilo de C1-C3, y R2 es un aliciclo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente monosustituido o polisustituido y el cual es saturado o tiene por lo menos un doble enlace, y el cual tiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo en el sistema de anillo, o un mono-, bi- o triciclo aromático que tiene opcionalmente al menos un heteroátomo, y/o sus hidratos correspondientes y/o sus sales acidas de adición fisológicamente compatibles correspondientes y/o opcionalmente las sales fisiológicamente compatibles correspondientes de los ácidos carboxílicos en los cuales están basados, es decir, los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R2 es H y/o los compuestos de la fórmula general (II) en la cual Rl es H, y/o enantiómeros correspondientes y/o diastereómeros correspondientes y/o racematos correspondientes y/o mezclas correspondientes de por lo menos dos de los compuestos mencionados anteriormente. Cuando se administran tópicamente y/o localmente, estos compuestos tienen una acción benéfica en el tratamiento de enfermedades causadas por bacterias en la región oral de humanos y animales, especialmente en el tratamiento de pulpitis, incluyendo infecciones del canal de raíz y el tejido periapical, enfermedades periodontales e infecciones en tejido suave oral u odontógenas, en la profilaxis de heridas de dentina, en el tratamiento de formas de heridas en humanos y animales que se originen de infecciones quirúrgicas tales como infecciones de heridas postoperatorias o postraumáticas, en profilaxis perioperatoria, en quemaduras
?* Ü^?** >** lW l infectadas, en infecciones de las manos, en sepsis postoperatorias, en úlceras infectadas y gangrenas, en infecciones bacterianas de la piel agudas y crónicas, dermatosis infectadas secundariamente o acné y rosácea,- Y en 5 general para la aceleración de la curación de heridas en humanos y animales . Se prefiere usar por lo menos uno de estos compuestos para preparar un producto farmacéutico, especialmente un medicamento, para el tratamiento tópico y/o
10 local de enfermedades causadas por bacterias o para la aceleración de la curación de heridas. Se prefiere usar los compuestos de la fórmula (I) en la cual A es CH, CF, CC1, CBr, C-CH3, C-CN, C-0CH3, C-0CHF2 15 o N, Rl es etilo, 1, 1-dimetiletils, 1-etenilo, 1.1- dimetilprop-2-inilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, biciclo (1.1.l)pent-l-ilo, 2-fluorociclopropilo, l-oxetan-3- ilo, metilamino, 4-fluorofenilo, 2, -difluorofenilo, 5-amíno- 20 2, -difluorofenilo, 5-fluoropiridin-2-ilo o 6-amino-3,5- difluoropirídin-2-ilo, o A y Rl forman juntos el grupo C-0- CH2-CH(CH3) -, la parte -CH(CH3)- de este grupo estando unida al átomo de nitrógeno del heterociclo,
R2 es hidrógeno, metilo o etilo, R3 es hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, amino o NH-NH2/ R4 ee hidrógeno, F o amino, y R5 es ciclopropilo, azetidinilo, pirrolidínilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirrplilo, piridilo o imidazolilo opcionalmente monosustituido o polisustituido, siendo también posible opcionalmente que por lo menos dos sustituyentes sean copulados entre sí, y/o los compuestos de la fórmula general (II) en la cual : Rl es hidrógeno, y R2 es ciclopropilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente monosustituido o polisustituido, siendo también posible opcionalmente que por lo menos dos sustituyentes sean copulados entre sí . Se prefiere particularmente usar los compuestos de la fórmula (I) en la cual A es CH, CF, CC1, C-CN, C-0CH3 o N, Rl es ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 4- fluorofenilo o 2, 4-difluorofenilo, o A y Rl forman juntos el grupo C-0-CH2-CH(CH3)-, la parte -CH(CH3)- de este grupo estando unida al átomo de nitrógeno del heterociclo,
R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o ammo, R4 es hidrógeno o F, y R5 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente monosustituido o polisustítuido, siendo también posible opcionalmente que por lo menos dos sustituyentes sean copulados entre sí. Se prefiere muy particularmente usar los compuestos de la fórmula (I) en la cual A es CH, CF, CC1, C-0CH3 o N, Rl es ciclopropilo o 2, 4-difluorofenilo, o A y Rl forman juntos el grupo C-0-CH2-CH(CH3}-, la parte -CH(CH3)- de este grupo estando unida al átomo de nitrógeno del heterociclo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o amino, R4 es hidrógeno o F, y R5 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o 3-azabiciclo {3.1.0) hexilo sustituido opcionalmente por amino, metilo, aminometilo y/o metoxiimino, o piperidinopirrolidinilo. Se entiende también que los aliciclos bi- o tricíclicos o bi- o triciclos aromáticos R5 en la fórmula
7 * * ! i I i i general (I) y R2 en la fórmula general (II) incluyen sistemas de anillo fusionado que pueden tener opcionalmente por lo menos un doble enlace y/o por lo menos un heteroátomo en el sistema de anillo. Ejemplos de radicales R5 en los compuestos de la fórmula (I) son 1-aminociclopropilo, 3-hidroxiazetidin-l-ilo, 3-aminoazetidin-l-ilo, 3-metilaminoazetidin-l-ilo, 3-amlnQ-2-metilazetidin-l-ilo, 3-amino-3-metilazetidin-l-ilo, 3-amino-2, 3-dimetilazetidin-l-ilo, 3-aminopirrolidin-l-ilo, 3-(2-amino-1-oxopropil) amino-1-pirrolidín-l-ilo, 3-norvalilnorvalilamino-1-pirrolidini-l-ilo, 3-amino-3-fluoromefilpirrolidin-1-ilo, 3-amino-4-metilpirrolidin-l-ilo, 3-amino-4-fluorometilpirrolidin-l-ilo, 4-aminQ-2~ metilpirrolidin-1-ilo, 4-amino-3, 3-dimetil-l-pirrolidin-l-ilo, 3-amino-3-fenilpirrolidin-l-ilo, 3-amino-4-ciclopropilpirrolidin-1-ilo, 3-aminometilpirrolidin-l-ilo, 3-etilaminometilpirrolidin-1-ilo, 3- (1-aminoetil) -1-pirrolidin-1-ilo, 3- (l-amino-l-metiletil)pirrolidin-l-ilo, 3-amínometil-3-metilpirrol?din-l-ilo, 3-aminometi1-3-fluorometil-pirrolidin-1-ilo, 3-aminometil-4-metilpirrolidin-l-ilo, 3-a inometi1-4-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-aminometil-4-cloropirrolidin-1-ilo, 3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-ilo, 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il)pirrolidin-l-ilo, 3-(4-
¿*¡?t.i . •'-- » .j».il.>— itt¿ metil-1, 2, 3-triazol-l-il)pirrolidin-l-ilo, 3- metilaminopiperídin-l-ilo, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, 4- hidroxiimino?iperidin-1-ilo, piperazini-1-ilo, 3-metil-l- piperazinilo, 4-metilpíperazin-l-ilo, 4-etílpiperazín-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, 4-(5-metil-2-oxo-l,3-díoxol-4- il)metilpiperazin-l-ilo, 4- (3-carboxi-l-oxopropíl)piperazin- 1-ilo, 3, 5-dimetilpiperazin-l-ils, 2,4,5-trimetilpiperazin-l- ilo, 3,4, 5-trimetilpíperazin-l-ilo, 2-aminometilmorfolin-4- ilo, 2-dimetilamínometilmsrfolin-4-ilo, 3- metilaminometílmorfolin-4-ilo, 7-amino-5-azaspíro (2.4)héptan- 5-ilo, 8-amino-6-azaspiro (3.4) octan-6-ilo, 6-amino-3- azabiciclo (3.1.0) hexan-3-ilo, 6-alanilalanílamino-3- azabiciclo (3.1.0) hexan-3-ilo, ß-amino-l-metil-3-azabiciclo- (3.2.0)heptan-3-ilo, 6-metil-2, 5-diazabiciclo (2.2.i)heptan-2- ilo, 2, 5-diazabiciclo (2.2. l)heptan-2-ilo, 8-metil-3,8- diazabiciclo (3.2.1) octan-3-ilo, 5-araino-2-aza-2~spiro- [4.4]nonilo, l-aminometil-8-aza-8-biciclo [4.3.0] onilo, 5- aminometil-7-aza-2-oxo-7-biciclo [3.3.0] octilo, 1-aminometil- 7-aza-3-oxo-7-biciclo [3.3.0] octilo, 2, 7-diaza-7-biciclo- {3.3.0]octilo, 3, 7-diaza-3-biciclo [3.3.0] octilo, 2,8-diaza-8- biciclo[4.3.0] onilo, 5, 8-diaza-2-oxo-8-biciclo [4.3.0]nonilo? 3, 8-diaza-8-bícíclo[ .3.0] nonilo, 2, 7-diaza-7-biciclo- [ .3.0]nonilo, 3, 9-diaza-9-bic?clo [ .3.0] nonilo, 3, 9-diaza-3-
«tu biciclo [4.3.0] onilo, 7-amino-3-aza-3-biciclo[4,1.0]heptilo, 7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-ilo o 7-metilamino-5-azaspiro- [2.4]hept-5-ilo, 2, 7-diaza-2-biciclo [3.3.0]octilo, 4-afíno-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquino-linilo, hexahidropirrolo[3, 4-b]pirrol-5 (1H) -iio, octahidro-6H~pirrolo[3, -b]piridin-6-ilo, hexahidropirrolo[3,4-b]-:L,4-oxazin-6 (2H) -ilo, 2, 3-dihidro-l-metil-lH-isoindol-5-ilo, piridin-4-ilo, 2, 6-dimetilpiridin-4-ilo, IH-pirrol-l-ilo o 1H-imidazol-l-ilo . Ejemplos de radicales R2 en los compuestos de. la fórmula (II) son azetidin-1-ilo, 2-hidroximetilazetidin-l-ilo, 2-aminometilazetidin-l-ilo, pirrolidin-1-iio. isoxazolin-1-ilo, 2-metilpirazolídin-l-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ils, 3-carboxipirrolidin-l-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, 3-aminometilpirrolidin-l-ilo, 3-metilaminopirrolidin-1-ilo, 3-etilaminopirrolidin-l-ilo, 3-fluoroetilaminopirrolidin-1-ilo, 3-trifluoroetila ino-pirrolidin-1-ilo, 3-metoxíetilaminopirrolidin-l-ilo, 3- {N-metil-N-ciclopropilamino)pirrolidin-l-ilo, 3-amino-4-ciclopropilpirrolidin-l-ilo, 4-metil-3-metilaminopirrolidin-l-ilo, 3-ciclopropilamino-4-metilpirrolidín-l-ilo, 3-{l-amino-8-aza-8-biciclo [4.3.0] nonilo, 3-aminometilpirrolidin-l-ilo, 3-aminometil-3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 5-amino- 2-aza-2-spiro[4.4]nonilo, 1-aminometil-8-aza-8- biciclo [4.3.O]nonilo, 5-aminometil-7-aza-2-oxo-7-biciclo- [3.3. ]octilo, l-aminometil-7-aza-3-oxo-7-biciclo- [3.3.0]octilo, 2,7-diaza-7-biciclo [3.3.0]octilo, 3,7-díaza-3- biciclo[3.3.0]octilo, 2, 8-diaza-8-biciclo [4.3.0] nonilo, 5,8- diaza-2-oxo-8-biciclo [4.3.0] nonilo, 3, 8-diaza-8-bicicló- [4 ,3.0]nonilo, 2, 7-diaza-7-b?ciclo [ .3. OJnonilo, 3,9-diaza-9- biciclo [4.3.0] onilo, 2,7-diaza-2-bibilo[3.3.0]octilo, piperidin-1-ilo, 3-aminopiperidin-l-ilo, 3-amino-4- metilpiperidin-1-ilo, 3, 9-díaza-3-biciclo [4.3.0] onilo, 7- amino-3-aza-3-biciclo [ .1.0]heptilo, 7-amino-5-azaspiro- [2.4] hept-5-ilo o 7-metilamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-ilo. Ejemplos de compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) son ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1, -dihidro-8-metoxí-7- [3- (metilamino) -1-piperidinil] -4-oxo-3-quinolincarboxílico (balofloxacino) , monoclorhidrato de ácido 8-cloro-l- ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro-7- [ (aS, 7aS) -ictahidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il] -4-oxo-3-quinolincarboxílico (BAY Y3118), clorhidrato de ácido l-ciclopropil-6-fluoro-8- difluorometoxi-1, 4-dihidro-7- ( (3S) -metii-l-piperazinil)-4- oxo-3-quinolincarboxílico (caderofloxacino) , ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7- (1-piperazinil) -3- quinolincarboxílico (ciprofloxacino), ácido 7- (3-amino-l-
pirrolidinil) -8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (clinafloxacino) , ácido (la, 5 , €ß>- {+) -7- (6-amino-l-metil-3-azabiciclo [3.2.0]hept-3-il) -1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico (ecenofloxacino) , ácido l-etil-6-fluoro-<-l,4~ dihidro-4-oxo-7- (1-piperazinil) -1, 8-naftiridino-3-carboxíiico
(enoxaci o) , ácido l-ciclopropil-7- (4-etil-l-piperazinil>-6-fluoro-1, 4-díhidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico enrofloxacino) , ácido 6-fluoro-l- (5-fluoro-2-piridinil) -1, 4-dihidro-7- (4-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico
(fandofloxacino) , ácido 6, 8-dífluoro-l- (2-fluoroetil) -1, -dihidro-7- (4-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico
(fleroxacino) , ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metoxi-7- (3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (gatifloxacino) , ácido 7- [ (4Z) -3- (aminometil) -4- (metoxii ino) -l-pirrolidinil] -l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico (gemifloxacino) , ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-5-metil-7- (3-metil- 1-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (grepafloxacino) , ácido (3S) -9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-10- (4-metil-l-piperazinil) -7-oxo-7H-pirido [1, 2, 3-de] -1, 4-benzsxazino-6-carboxílico (levofloxacino) , ácido l-etil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-7- (3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (lomefloxacina) , ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidr©-8~ metoxi-7-[ (4aS, 7aS) -octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6~il] - 4-oxo-3-quinolincarboxílico (moxifloxacino) , ácido 9-fluoro- 6, 7-dihidro-8- (4-hidroxi-l-piperidinil) -5-metil-l-oxo-lH, 5H- benzo[ij]quinazolino-2-carboxílico (nadifloxacino) , ácido 1- etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-7- (1-piperazinil) -3- quinolincarboxílico (norfloxacino) , ácido 9-fluoro-2,3- dihidro-3-metil-10- (4-metil-l-piperazinil) -7-oxo-7H- pirido [1, 2, 3-de] -1, 4-benzoxazino-6-carboxílico (ofloxacino) , ácido 5-amino-7- [ (7S) -7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-íl]-l- ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-8-metil-4-oxo-3- quinolincarboxílico (olamufloxacmo) , ácido (3S)-10-(1- aminaciclopropil) -9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H- pirido[l,2, 3-de]-l, 4-benzoxazino-6-carboxílico (pazufloxacino) , ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-7- (4- metil-1-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (perfloxacino) , 6-fluoro-l-metil-7- [4- [ (5-metil-2-oxo-l, 3- dioxol-4-il) metil] -1-piperazinil] -4-oxo-lH, 4H- [1, 3] tiazeto [3, 2-a] quinolino-3-carboxílico (prulifloxacins) , ácido 1-etil-l, -dihídro-4-oxo-7- (4-piridinil) -3- quinolincarboxílico (rosoxacino) , ácido 7- [ (7S)-7-amino-5- azaspiro[2.4]hept-5-il]-8-cloro-ß-fluoro-l-[ (lR,2S)-2- fluorociclopropil]-!, -dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
^&áÉ¡á^ á *¡^ á? M á ?¡m jm (sitafloxacino) , ácido 5-amino-l-ciclopropil-7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-1-piperazinil] —6, 8-difluoro-l,4-díhidro-4-oxo-3-quinolincarb?2tílico (sparfloxacino) , ácido 7- (3-amino-l-pirrolidinil) -1- (2, 4-dilfuorofenil) -6-fluoro-1, -dihidro-4-oxo-1, 8-naftiridino-3-carboxílico (tosufloxacino) o ácido 7- (la, 5a, 6a-6-amíno-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-íl) -l-{2, 4-difluorofenil) -6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico (trovafloxacino) . Si se usan las sales acidas de adición fisológicamente compatibles correspondientes de los compuestos de la fórmula general (I) y/o de los compuestos de la fórmula general (II), éstas pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, metansulfonato y toluensulfonato. Si se usan las sales fisiológicamente compatibles correspondientes de los ácidos carboxílicos en los cuales se basan los compuestos, éstas pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en sales metálicas alcalinas, sales metálicas alcalinotérreas, sales de amonio, sales de guanidinío y sales de plata. También es posible usar mezclas de por lo menos dos de las sales fisiológicamente compatibles mencionadas arriba.
ffl i } f
Los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (II) mencionados arriba se conocen y pueden prepararse mediante procedimientos convencionales familiares para aquellos expertos en la técnica. Se sabe también que los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) tienen una acción antibiótica y que tienen un espectro antibacteriano contra microbios Gram-positivos y Gram-negativos . Se sabe también que es posible usar los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) para el tratamiento sistémico de enfermedades que pueden ser causadas por microorganismos Gram-negativos, Gram-positivos o bacteroides. Se sabe también que el ciprofloxacino puede usarse en forma tópica en oftalmología. Los compuestos de la fórmula general (I) o de la fórmula general (II) pueden usarse para el tratamiento tópico y/o local de una variedad de enfermedades causadas por bacteria y para la profilaxis en humanos y animales. Los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) pueden usarse particularmente en medicina dental y/o para mejorar la curación de heridas en medicina general o en medicina veterinaria. Los usos de acuerdo con la invención de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) incluyen de preferencia a) tratamientos endodontales tales como el tratamiento tópico de pulpitis causada por enfermedades cariosas, la profilaxis de heridas de dentina o el tratamiento tópico del canal de raíz infectado y la región periapical, b) el tratamiento tópico de enfermedades periodontales, c) el tratamiento tópico de heridas oseomucssas con curación de heridas alterada, o el tratamiento profiláctico, por ejemplo después de extracciones, cistectomía o incisiones ocasionadas, por ejemplo, por flemones o párulis, d) el tratamiento tópico y/o local de infecciones de heridas postoperatorias o postraumáticas, e) profilaxis perioperatoria, f) quemaduras infectadas, g) infecciones de las manos, h) sepsis postoperatoria, i) úlceras infectadas y gangrenas, j) infecciones bacterianas de la piel agudas y crónicas, k) dermatosis infectadas secundariamente, 1) acné y rosácea o ) ulceraciones en las mucosas. Los usos que se prefieren de acuerdo con la invención se describen a continuación usando las áreas de medicina dental y de curación de heridas como ejemplos.
Tratamiento tópico de pulpitis ocasionada por enfermedades cariosas Los problemas particulares asociados con el tratamiento de la pulpa son el pequeño suministro de linfa, su posición como un órgano terminal con una peqaeí?a circulación colateral, y la influencia de estímulos externos dada su localizacisn en una cavidad rígida e inflexible. En el caso de defectos cariosos, los microorganismos avanzan en la dirección de la pulpa, cruzan la entrecara de esmalte- dentina y ablandan el cono de dentina. Si el proceso carioso alcanza la mitad de la capa de dentina total, la pulpa ya es modificada histológicamente, incluso a pesar de que síntomas clínicos aún estén ausentes comúnmente. Si la caries avanza más sin penetrar el resto de la cubierta de dentina, se experimentan normalmente los síntomas de la pulpitis. Si la caries alcanza la pulpa, se originan diferentes formas histopatológicas. Estas consecuencias del proceso carioso son atribuibles al hecho de que la dentina tiene canales radiales, llamados túbulos dentinales, que corren a través de ésta, dichos túbulos contienen procesos de pulpa. Estos procesos de las células dentinogénicas (odontoblastos) , los cuales se localizan en la periferia de la pulpa, sirven entre otras cosas para conducir estímulos. Se sabe que los microorganismos y sus toxinas siguen los túbulos dentínales. Si la caries penetra extensamente la capa de dentina o alcanza la pulpa, la condición es conocida como caries profunda.
El problema particular asociado con el diagnóstico de una enfermedad de la pulpa es que los cuadros histológicos y clínicos comúnmente son bastante diferentes. Ya que se siente dolor y se interpreta de manera diferente por diferentes pacientes, existe siempre el riesgo de un diagnóstico falso. La infección de la pulpa comúnmente ha progresado más de lo que puede determinarse clínicamente. Bajo el tratamiento convencional, existe entonces el peligro de dejar atrás microbios residuales. En el tratamiento convencional de las caries usado normalmente en estos días, la materia cariosa se remueve primero. Posteriormente se desinfecta la cavidad, por ejemplo con peróxido de hidrógeno, y, dependiendo del grado de inflamación de la pulpa, se recubre indirecta o directamente. Esto significa que una delgada cubierta de dentina residual se deja sin tocar o que la pulpa expuesta se recubre con un medicamento. Esto se hace usando ya sea hidróxido de calcio u óxido de zinc/eugenol. Ambos medicamentos son fuertemente alcalinos, tienen una acción antibacteriana e inducen necrosis cáustica en una región local de la pulpa. Esto tiene el efecto de acumular dentina secundaría, dependiendo del grado del daño previo y de la situación de resistencia. El agente de recubrimiento se cubre con una recapa, por ejemplo un cemento de fosfato de zinc. En la misma sesión o en una siguiente vez, se prepara * el empaste definitivo, por ejemplo con un cemento mixto. En casos de síntomas de dolor particulares o cuando la pulpa ya no reacciona a estímulos externos, se presume que la pulpa ya no puede regenerarse o que está muerta. En estos casos la pulpa se remueve y se lleva a cabo el tratamiento de la raíz. El tratamiento tópico de la dentina infectada y de la pulpitis con antibióticos se ha descrito hasta la fecha en literatura científica como no exitoso. Como el principal argumento contra este método de tratamiento, se señala que los microbios en cuestión (anaerobios y aerobios) sólo fueron regulados hasta un grado muy limitado por los antibióticos probados. Se estableció además que los antibióticos probados anteriormente para estas indicaciones generalmente tienen sólo una acción bacteriostática y no una acción bactericida. Esto permite que microbios resistentes se salgan de control y se pueden desencadenar reacciones de hipersensibilidad contra un antibiótico particular. Se ha encontrado ahora, de manera sorprendente, que cuando se aplican tópica y/o localmente al intersticio periodontal en odontología, los antibióticos de la fórmula (I) o la fórmula (II) controlan completamente las bacterias
¡ M& ' que ocurren en las infecciones odontógenas, y además que las desventajas del tratamiento convencional descritas arriba no se originan. Se ha encontrado además que los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) tienen una alta penetración de tejidos en la región odontógena. Se ha encontrado también que, bajo tratamiento con los compuestos de la fórmula Cl) o la fórmula (II), los microbios de las infecciones odontógenas no tienen tendencia a desarrollar resistencia. Esto es de gran importancia porque, por ejemplo en el caso de caries profundas, siempre es necesario decidir si la dentina residual suavizada puede dejarse sobre la pulpa. En virtud de una eliminación completa de los microbios presentes, existe ahora un método de tratamiento novedoso en el que puede dejarse una delgada cubierta de dentina suavizada si se usan los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) . Este método de tratamiento hace posible liberar de microbios las capas de dentina infectadas y detener las infecciones de la pulpa. Esto significa que se eliminan las reacciones de dolor y que las infecciones de la pulpa se curan hasta cierto grado. La pulpa permanece vital. La aplicación tópica de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) siguió a la remoción de la dentina cariosa. Los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) se
aplicaron por ejemplo en solución acuosa, en una forma de consistencia gelatinosa o en un vehículo inerte, por ejemplo por medio de un tapón de lana de algodón. La cavidad sobrepuesta se ocluyó con un cemento para sellar los márgenes. El tapón de lana de algodón se dejó en la cavidad durante tres a seis días. Los compuestos de la fórmula Cl) o la fórmula (II) se pueden usar en concentraciones de 0,005 mg/ml a 200 mg/ml. Las concentraciones que se prefieren son aquellas que varían de 0.5 mg/ml a 150 mg/ml, y las concentraciones que se prefieren particularmente son aquellas que varían de 10 a 100 mg/ml. De manera sorprendente, se observó en un gran número de casos que la acción de los compuestos de la fórmula
(I) o la fórmula (II) dio como resultado inclusive una regeneración del tejido de la pulpa. Esto fue demostrado por el hecho de que, después de la extirpación de la pulpa infectada e inflamada, la aguja nerviosa pudo introducirse tan lejos como el foramen fisiológico. Aproximadamente dos semanas después de la aplicación tópica de un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II), se observó un nuevo crecimiento de tejido de pulpa fresco que se caracterizaba además porque se encontró que el volumen del canal vertical se había encogido cuando se inspeccionó con instrumentos, y que el
tejido de pulpa fresco había crecido de nuevo en el canal en la dirección de la corona. Este tejido de pulpa era vital.
Profilaxis de heridas de dentina En el tratamiento de defectos cariosos o después de la preparación de superficies de dentina para recibir, por ejemplo, empastes, incrustaciones, onlays, coronas o puentes, los túbulos dentinales que están conectados directamente a la pulpa, y que por consiguiente proporcionan acceso a la pulpa, se cortan. Cada superficie de dentina preparada se cubre por una capa orgánica y residuos de preparación (capa de frotis) . Si el trabajo preparatorio se lleva a cabo también en dentina modificada por caries, esta superficie normalmente contiene microorganismos. La práctica usual es la de enjuagar la herida de la dentina con peróxido de hidrógeno y después secarla cuidadosamente con la jeringa de aire. Incluso cuando las paredes de la cavidad son "duras para la sonda* después de la remoción de la caries y de la preparación de la cavidad, y de que la cavidad ha sido tratada con desinfectantes, existe aún la posibilidad de que los microbios hayan avanzado más en los túbulos dentinales en la dirección de la pulpa y de que sean inalcanzables por los
desinfectantes. Esto puede ocasionar hipersensibilidades en la dentina y posteriormente caries secundarías. Se ha encontrado ahora que el uso tópico profiláctico de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula 5 (II) después de cada preparación asociada con defectos cariosos en la región de la dentina también puede destruir microbios que han avanzado muy dentro de los tübulos dentinales, y que estos compuestos tienen entonces un efecto adecuado en los procedimientos de conservación de dientes.
10 Por esta razón, después de la remoción de las regiones cariosas, los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (II) se aplican a las cavidades preparadas y se frotan ahí dentro. Estos compuestos se aplican en forma de soluciones, geles o suspensiones para formar un depósito local con una
15 acción antibiótica antes de que se coloque encima la recapa, y/o en el fundamento de las incrustaciones, onlays, coronas o puentes. Esto da como resultado la destrucción efectiva de los patógenos residuales no sólo sobre la superficie de la cavidad, sino también en los túbulos dentinales. Una ventaja
39 más es que la estructura del túbulo no es modificada o desnaturalizada aquí, como es frecuentemente el caso con los procedimientos actuales que usan agentes protectores de dentina y agentes de impregnación. Las condiciones libres de
* ?Aá M ááAú.^,..,,,.^.^ >.^ ¿ ji j^¿ tt&Ai * tk zki- M A A Í microbios logradas de esta manera tienen un efecto benéfico permanente en los procedimientos prostéticos toda vez que se evitan en forma efectiva las hipersensibilidades de la dentina y posteriormente las caries secundarias. La aplicación de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) puede reemplazar o complementar el tratamiento de desinfección con peróxido de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) se pueden aplicar en forma disuelta o como un gel, opcionalmente en presencia de solubilizantes para promover una profunda penetración de los agentes quimioterapéuticos en los túbulos dentinales. Se usan geles en el cuidado provisional de heridas de dentina y de preferencia se usan soluciones antes de la fijación definitiva de, por ejemplo, coronas y puentes. Las soluciones o geles de los agentes quimioterapéuticos usados se aplican a las superficies de dentina preparadas y se frotan suavemente hacia adentro. Los residuos se remueven después, por ejemplo, con una torunda de lana de algodón o chorro de aire. Las incrustaciones, onlays, coronas o puentes pueden fijarse después. Los compuestos de la fórmula
(I) o fórmula (II) se pueden usar en concentraciones de 0.005 mg/ml a 200 mg/ml. Las concentraciones que se prefieren son aquellas que varían de 0.5 mg/ml a 150 mg/ml, y las
concentraciones que se prefieren particularmente son aquellas que varían de 10 a 100 mg/ml.
Tratamiento tópico del canal de raíz infectado y de la región periapical En el método convencional normalmente usado en estos días para el tratamiento tópico del canal de raíz infectado y de la región periapical, se pueden esperar fallas si, después de infecciones extensas de la pulpa y por consiguiente del canal de raíz, el diagnóstico extremadamente difícil se estableció en forma incorrecta. En estos casos microbios patógenos están presentes en las ramas laterales de la pulpa, en el delta apical, en la región periapical y en la capa de dentina exterior de la cavidad de pulpa. Se sabe que el tejido infectado no puede removerse completamente con instrumentos en muchas de estas regiones de canal debido a las condiciones anatómicas. Las diversas ramas, por ejemplo un delta apical o ramas laterales, y los canales medulares no pueden normalmente alcanzarse y prepararse con instrumentos- Los desinfectantes usuales también son comúnmente poco exitosos. Una situación particularmente difícil se origina cuando los microbios han avanzado más allá de la abertura del canal de la raíz (foramen apical) . Esta región periapical no
puede alcanzarse con instrumentos o desinfectantes para el canal de raíz en forma de insertos para canal de raíz. En el tratamiento convencional, la pulpa se remueve con una aguja nerviosa y el canal se prepara usando instrumentos para el corte del canal de raíz. Debe entenderse que esto significa el ensanchamiento del lumen del canal y la remoción de la pared del canal infectada. La preparación mecánica se combina con el uso de agentes químicos. El empaste de raíz definitivo se lleva a cabo después de concluir este tratamiento. Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (II) también pueden usarse para el tratamiento tópico del canal de raíz infectado y de la región periapical . Se encontró que los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) destruyen todos los microbios que ocurren en el canal de la raíz y en la región periapical, incluyendo aquellos en todas las ramas mecánicamente inaccesibles del canal de la raíz y más allá de la punta de la raíz en la región periapical. No se encontraron resistencias bacterianas cuando se usaron las compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) . Este comportamiento de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula
(II) hace posible prescindir de una preparación extensa en la forma practicada hasta la fecha. En el uso clínico de los compuestos de la fórmula
(I) o fórmula (II), se remueven primero los residuos de pulpa. La preparación de los canales se lleva a cabo con mínima incomodidad para el paciente. Los canales se enjuagan después con peróxido de hidrógeno. Pueden omitirse otros métodos de desinfección. Los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II), en una forma líquida de administración, se introducen después en el canal de la raíz bajo presión usando una cánula. Los compuestos de la fórmula (I) o (II) se inyectan después en forma disuelta o en una forma gelatinosa de administración. El canal de la raíz se ocluye subsecuentemente en la región de la corona, primero con un tapón de lana de algodón y después con cemento de fosfato de zinc para sellar los márgenes. Si los canales no están gangrenosos, los antibióticos permanecen en los canales durante tres días. Si los canales están gangrenosos, se ha probado que es adecuado renovar la aplicación durante tres días adicionales. Este tratamiento da como resultado una terapia exitosa de los canales de raíz infectados y de la región apical. Los compuestos de la fórmula (I) o fórmula
(II) pueden usarse en concentraciones de 0.005 mg/ml a 200 ptg/ml. Las concentraciones que se prefieren son aquellas que varían de 0.5 mg/ml a 150 mg/ml y las concentraciones que se prefieren particularmente son aquellas que varían de 10 a 100 mg/ml. La aplicación tópica al canal de la raíz también puede conplementarse en forma adecuada mediante la inyección local de una solución de los compuestos de la fórmula Cl) o fórmula (II) en el intersticio periodontal. En esta técnica de aplicación, la cual se conoce de la anestesia intraligamental, el diente se inunda completamente con la solución antibacteriana de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) en la región de raíz completa. Esto destruye de manera efectiva los microbios que han invadido el intersticio periodontal y la región periapical. Las formas de administración de la inyección intraligamental que se prefieren son soluciones de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) en concentraciones de 0.005 mg/ml a 200 mg/ml. Las concentraciones que se prefieren son aquellas que varían de 0.5 mg/ml a 150 mg/ml y las concentraciones que se prefieren particularmente son aquellas que varían de 1 a 100 mg/ml . Una ventaja particular de usar los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) es que es posible conservar
dientes que en el pasado comúnmente tenían que ser extraídos o en los cuales se tenía que llevar a cabo una resección de la punta de la raíz. Puede esperarse que se reduzcan notoriamente los costos resultantes, por ejemplo de preparar una prótesis dental.
Tratamiento tópico de enfermedades periodontales Las enfermedades periodontales son comúnmente la consecuencia de una deficiente higiene oral y en muchos casos se curan completamente mediante procedimientos locales, por ejemplo, remoción del sarro. Sin embargo, el éxito depende de la profundidad de la cavidad y de si los microbios patógenos pueden removerse mediante raspado supragingival . Si este procedimiento de tratamiento no es exitoso, se recomienda la combinación con la aplicación local de antibióticos. El procedimiento usual es la aplicación local de tetraciclinas por medio de hilos. Estos se empujan al interior de la cavidad gingival durante varios días. La ventaja de este método es que se puede evitar en muchos casos una intervención quirúrgica. Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (II) también son adecuados para el tratamiento de enfermedades periodontales. Para hacer esto, hilos o las llamadas astillas impregnados con soluciones o preparaciones gelatinosas de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) se insertan en la cavidad gingival. Una posible alternativa es la de usar vehículos para medicamentos en forma de bandejas o placas que cubran los dientes y la ncía. Antes de ser aplicadas, las aplicaciones gelatinosas de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) se instilan en las cavidades gingivales. Además, el gel que contiene los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) también puede colocarse en el vehículo para medicamentos. Este uso de vehículos para medicamentos es adecuado porque el tiempo de tratamiento puede reducirse por el rápido inicio de acción aproximadamente a los 15 a 30 minutos, por lo que el tratamiento se puede llevar a cabo directamente en la cirugía. Los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) se pueden usar en concentraciones de 0.005 mg/ml a 200 mg/ml. Las concentraciones que se prefieren son aquellas que varían de 0.5 mg/ml a 200 mg/ml y las concentraciones que se prefieren particularmente son aquellas que varían de 10 a 150 mg/ml . Las enfermedades periodontales también pueden tratarse administrando los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) mediante inyección intraligamental, siendo posible el uso de concentraciones que varíen de 0.005 mg/ml a 200 mg/ml, de preferencia de 0.5 mg/ml a 200 mg/ml. Para los antibióticos comúnmente usados en estos días, tales como tetraciclinas, una inyección intraligamental no es razonable porque estos compuestos con una acción predominantemente bacteriostática se enjuagan rápidamente debido al rápido intercambio de fluidos en el intersticio periodontal, y no pueden desarrollar su acción. Las tetraciclinas pueden por lo tanto sólo desarrollar sus efectos mediante formulaciones de depósito. En contraste, los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) tienen una acción muy rápida y también bactericida, por lo que su tiempo de residencia en el intersticio periodontal es suficiente para destruir los microbios. Los procedimientos de tratamiento se caracterizaron por ser muy efectivos ya que cubrieron el espectro bacteriano completo implicado en las enfermedades periodontales. Las velocidades de curación fueron muy altas. Como regla, el procedimiento de tratamiento también fue marcadamente más rápido que aquellos usados convencionalmente hasta la fecha. Se obtuvieron generalmente resultados clínicos satisfactorios después de sólo el tercer período de descanso. Los prospectos de éxito de este método novedoso para tratar enfermedades períodontales se han mejorado sustancialmente mediante el uso de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) . En muchos casos, este enfoque puede evitar una intervención quirúrgica. Se encontró de manera sorprendente que cuando los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se aplicaron a la cavidad gingival, el tejido gingival se regeneró muy rápidamente, alcanzó una consistencia firme y ya no sangró más. En consecuencia, la aplicación tópica y/o local de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) lleva a una rápida regeneración de los tejidos periodontales. Esto a su vez lleva a un rápido recrecimiento de los tejidos de soporte de dientes y a una refijación de los dientes.
Tratamiento tópico de heridas oseomucosas Las infecciones bacterianas del hueso y tejidos suaves en la región de la boca y la mandíbula y en la cara comúnmente tienen causas odontógenas. El origen es normalmente dientes con pulpa muerta, residuos de raiz, quistes odontógenos, denti tio difficilis y enfermedades periodontales progresivas. Los abscesos odontógenos son expuestos normalmente de manera quirúrgica y se drenan hasta ? que la causa baya sido eliminada. Las diferentes infecciones en la región oral requieren de diferentes procedimientos terapéuticos. De esta manera es generalmente posible prescindir de una quimioterapia sistémica, por ejemplo en el caso de infecciones cerca de procesos alveolares, mientras que, por ejemplo, el tratamiento de flemones siempre requiere de la administración sistémica de antibióticos. Sin embargo, como una regla, la combinación con la aplicación tópica de antibióticos es aconsejable. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula
(I) s fórmula (II) también puede usarse para el tratamiento tópico de heridas oseomucosas, con un efecto benéfico en la terapia. El uso tópico de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) normalmente lleva a cabo una rápida disminución de los síntomas inflamatorios y un inicio temprano de curación. Se ha observado que el proceso de curación ocurre normalmente mucho más rápido que en los métodos usados comúnmente en estos días. Los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) tienen entonces un efecto extremadamente positivo, es decir, efecto acelerador, en el proceso de curación de las heridas. La aplicación se lleva a cabo mediante enjuague y/o por medio de insertos de tira impregnados con compuestos de
fórmula (I) o fórmula (II) . Son para usarse por ejemplo para infecciones postoperatorias después de intervenciones de toquirúrgicas (extracciones) . Para este propósito el g$l que contiene el compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) se coloca directamente con una jeringa en la herida de la extracción o sobre una esponja de colágeno que permanece en la herida de extracción. La herida se cierra durante aproximadamente media hora mordiendo un fampón» Las aplicaciones profilácticas han sido particularmente exitosas después de la extracción de dientes con infecciones focales. Las formas líquidas de administración adecuadas para enjuagar fístulas son aquellas que contienen los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) en concentraciones de 0.005 mg/ml a 250 mg/ml. Las concentraciones que se prefieren son aquellas que varían de 0.5 a 100 mg/ml. Las formas adecuadas para recubrir tiras son geles que contienen los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II), así como soluciones acuosas o suspensiones. Estas aplicaciones pueden contener los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) en concentraciones de 0.005 mg/ml a 200 mg/ml. Las concentraciones que se prefieren para las soluciones son aquellas que varían de 0.1 a 50 mg/ml. Las
formas gelatinosas de administración en concentraciones de 25-150 mg/ml se prefieren en el caso de insertos de tira.
Cuidado de heridas Las infecciones de heridas postoperatorias pueden ocurrir generalmente en casos de una profilaxis de infección inadecuada después de las intervenciones quirúrgicas. Las infecciones de heridas postraumáticas pueden originarse debido a cortes, picaduras, moretones, mordidas o heridas de bala. La profilaxis perioperatoria local puede llevarse a cabo en el caso de operaciones asépticas con un ligero riesgo de infección. También es posible usar profilaxis perioperatoria local además de profilaxis perioperatoria sistémica, por ejemplo en el caso de infecciones con un riesgo de infección incrementado, tales como implantes, operaciones del corazón, trasplantes, operaciones neuraquirúrgicas, operaciones en un área altamente contaminada tal como la cavidad oral, esófago, recto o colon, histerectomía, operaciones de ductos biliares, operaciones en pacientes con resistencia disminuida o amputaciones. El tratamiento local de quemaduras de primero, segundo o tercer grado puede administrarse profilácticamente o después de la infección. El tratamiento local antibacteriano es de gran
beneficio especialmente en el caso de quemaduras severas. Ejemplos de infecciones de las manos son panariti?m cutaneu f panariti?m s?bc?taneum, panariti?m ossale, panariti?m articulare o tendovaginitis purulenta. En sepsis postoperatoria las heridas infectadas se pueden hacer sustancial o completamente libres de microbios mediante la aplicación tópica de agentes antibacterianos. Las gangrenas pueden manejarse mediante el tratamiento local con antibióticos, además de terapia con antibióticos parenterales. Ejemplos de infecciones bacterianas de la piel agudas son pioderma, erisipelas, furúnculos, carbúnculo^, flemones, abscesos, úlcera de pierna, pie diabético, úlceras de decubitales infectadas, ampollas de sangre, erisipeloides o eritrasraa. Ejemplos de infecciones de la piel bacterianas crónicas son lupus vulgar, granuloma de alberca, úlceras de Buruli o actinomicosis. Las infecciones bacterianas secundarias ocurren por ejemplo en infecciones por virus tales como herpes simple, herpes zoster o viruela. Las infecciones bacterianas secundarias de dermatosis ocurren por ejemplo en eczema, la etapa de exudación de neurodermatitis, dermatosis vesiculares o dermatitis por contacto. Las formas más leves y moderadas de acné y rosácea también pueden tratarse localmente. En todos los casos mencionados, la estos de la fórmula (I) o fórmula (II) se puede usar ya sea sola o además de la aplicación sistémica. La aplicación local de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) ha probado ser adecuada porque la amplia eficacia de estos compuestos también hace posible tratar infecciones mixtas . Los antibióticos tópicos anteriores sólo tienen un espectro de acción restringido y por consiguiente son menos efectivos. Otra ventaja de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) es el muy rápido inicio de la acción antibacteriana. Esto permite una respuesta terapéutica mientras el paciente está aún en la cirugía. Estos compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) tienen una excelente acción bactericida y por consiguiente son superiores a los antibióticos tópicos actuales, los cuales comúnmente sólo tienen una acción bacteriostática y en consecuencia tienen que usarse en forma mucho más frecuente y durante períodos mucho más largos. Otra ventaja de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) en comparación con los antibióticos locales actuales es su adecuada penetración de tejidos. Su penetración a través de la piel intacta permite también el tratamiento local exitoso de infecciones de la piel más profundas . El hecho de que los
compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) tengan un potencial considerablemente más bajo que los antibióticos locales convencionales para la generación de resistencia a bacterias debe considerarse como una ventaja adicional. Esto les hace posible ser usados de una forma mucho más segura. Otra ventaja de los compuestos de la fórmula .(I) o fórmula / (II) es un efecto acelerador generalmente observable en la curación de heridas. Una ventaja adicional del uso local de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) es la prevención de complicaciones tales como línfangitis, sepsis o inf cciones locales crónicas . De manera sorprendente, la aplicación tópica de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) también ha probado ser particularmente efectiva en la terapia del síndrome de pie diabético. De acuerdo con la práctica médica actual, cualquier lesión que se encuentre que tenga inflamación local, con o sin signos de infección sistémica,, demanda un tratamiento inmediato con un antibiótico de amplio espectro. Debe tomarse en cuenta aquí que el proceso inflamatorio normalmente implica una infección mixta con microbios Gram-positivos y Gram-negativos y con anaerobios y aerobios. Inicialmente, la administración sistémica de amoxicílina, ácido clavulánico o clindamicina, cada uno en
combinación con un inhibidor de girasa, probó ser efectiva. De acuerdo con el resultado del frotis de herida tomado antes de la administración de los antibióticos, la antibiosis puede entonces ser dirigida. Sin embargo, el tiempo que se requiere para la terapia con antibióticos, especialmente en el caso de defectos osteomielíticos, es el sujeto de discusión controversial. La administración sistémica de altas dosis de antibióticos durante un período de meses parece ser inútil si el examen de rayos X no muestra una tendencia detectable de la osteolisis a curarse; una intervención quirúrgica será entonces inevitable en tal caso. En la terapia actualmente usada para el pie diabético, un prerrequisito esencial para una cura sin complicaciones es una herida libre de infección. Por lo tanto, si la herida está infectada, un tratamiento rápido y confiable de la infección tiene la más alta prioridad- Una terapia con antibióticos local o sistémica implica el riesgo de alergia y el desarrollo de resistencia. Los apositos que consisten en carbón activado y plata elementa} han probado ser particularmente adecuados. La plata elemental no tóxica controla la infección local en forma muy efectiva. El carbón activado se une a microorganismos y detrito celular, y hace posible remover las partículas indeseables cuando el aposito
á X íX^l^^ se cambia. Se excluyen las irritaciones locales o alergias y el desarrollo de resistencia, y se logra al mismo tiempo el ambiente húmedo necesario. En el tratamiento moderno de heridas, los colorantes, con la excepción de complejos de PVP/yodo, ya no son importantes como desinfectantes. El permanganato de potasio tiene problemas de dosificación y puede ocasionar severas quemaduras de la piel. El lactato de etacridina tiene un alto índice de alergia y sólo una eficacia antimicrobiana limitada. La merbromina, que contiene mercurio, es altamente tóxica, deteriora la granulación y tiene problemas de eliminación. Otros colorantes, por ejemplo, verde brillante, violeta de metilo y fucsina, son obsoletos debido a su baja eficacia y especialmente debido a su efecto dañino en el epitelio. En consecuencia, en el estado actual de la técnica, el tratamiento del pie diabético requiere también de antibióticos tópicos y/o locales que tengan una alta actividad contra los microbios que ocurren en las heridas, tengan una rápida acción, tengan una adecuada tolerabilidad local, desarrollen una baja tendencia a generar resistencia a antibióticos, sean fáciles de administrarse tópica y/o localmente, presenten una carga sistémica mínima en el organismo cuando se apliquen de manera tópica/local, tengan
una adecuada penetración de tejidos, sean también adecuados para el tratamiento de infecciones profundas y aceleren además el proceso de curación de heridas. Se ha encontrado ahora que la aplicación tópica de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) también pueden lograr un resultado satisfactorio en la terapia del síndrome de pie diabético. Esto se demostró particularmente por el hecho de que, en pacientes con severas microangiopatías de los pies que acompañan a los síndromes de píe diabético, los tratamientos sistémicos intentados con Avalox 400 (moxifloxacino) y/o Clont 400 (2-metil-5-nitro-lH- imidazol-1-etanol) no ocasionaron cambios significativos en los descubrimientos ya que estos ingredientes activos sólo fueron capaces de lograr concentraciones en tejido muy bajas después de la administración sistémica debido a microangiopatías pronunciadas. Sin embargo, de manera sorprendente, la aplicación tópica de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) llevó a mejoras significativas en el proceso patológico. Ulceras de diferentes grados de severidad (úlceras D I a D V) pudieron ser tratadas. Las úlceras grasosas se hicieron limpias, se encostraron y se hicieron de tamaño más pequeño e incluso se curaron completamente. Este tratamiento fue exitoso después de
varias aplicaciones tópicas de los compuestos de la fórmula
(I) o fórmula (II) a intervalos semanales, estos compuestos aplicándose a la herida directamente en forma disuelta o, por ejemplo, como un gel o por medio de compresas o apositos impregnados. Estos compuestos de la fórmula (I) o fórmula
(II) se pueden aplicar a la herida en concentraciones de 0.005 mg/ml a 200 mg/ml, las concentraciones que se prefieren para soluciones o geles siendo aquéllas que varían de 0.1 a 150 mg/ml. En el caso de comprensas o apositos impregnados, las formas gelatinosas de administración pueden usarse en concentraciones de 25-150 mg/ml. Se ha encontrado además que la aplicación local y/o tópica de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula {II) también es benéfica en medicina veterinaria. Estudios recientes han mostrado que, en muchos países, dos tercios de perros y más del 80% de gatos de más de cuatro años de edad requieren de tratamiento dental. Además, más del 10% de los gatos y 7.5% de los perros de más de cuatro años de edad sufren de periodontitis severa, la cual puede llevar a infecciones renales, hepáticas y cardíacas. Se ha encontrado ahora, de manera sorprendente, que los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) también son adecuados para el tratamiento de enfermedades dentales en animales. Se pueden
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llevar a cabo tratamientos endodontales usando los mismos métodos y las mismas concentraciones de ingrediente activo de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) que aquellas explicadas arriba para tratamientos en medicina dental humana. Para el tratamiento de enfermedades periodontales, hilos impregnados con soluciones o preparaciones gelatinosas de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) se insertan en la cavidad gingival del animal. Una posibilidad alternativa es la de usar bandejas o placas de silicón. Los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) se pueden usar en concentraciones de 0.005 mg/ml a 200 mg/ml. Las concentraciones que se prefieren son aquellas que varían de 0.5 mg/ml a 200 mg/ml y las concentraciones que se prefieren particularmente son aquellas que varían de 10 a 150 mg/ml. Cuando se introducen cuerpos extraños en la región oral de un animal durante un período de tiempo prolongado se pueden producir episodios de reacción, por lo que comunmente es adecuado tratar las enfermedades periodontales con los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) mediante instilación directa en la cavidad gingival, mediante inyección intraligamental o por medio de un vehículo para medicamentos, por ejemplo una bandeja o placa de silicón. En el último caso el animal que será tratado se anestesia y una protuberancia de material de impresión de silicón trabájatele* como el usado convencionalmente en medicina dental humana, se presiona contra la mandíbula superior. Después de que se ha cerrado la boca se hace una impresión del diente inferior y, al presionar el material aún plástico, las regiones marginales completas de la encía se cubren para traslaparse en la cavidad bucal. Después de la curación, se remueve la impresión total de los dientes superiores e inferiores y las áreas gingivales, y un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) se instila en las cavidades gingivales y se pone opcionalmente en las cavidades de la impresión. El molde se coloca sobre las mandíbulas del animal nuevamente. La boca se mantiene cerrada durante 15 a 30 minutos adicionales, permitiendo que los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) hagan contacto tópico con el tejido. La aplicación tópica y/o local de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) lleva a cabo una rápida destrucción de las bacterias y una rápida regeneración de los tejidos periodontales. Esto lleva a un rápido recrecimiento de los tejidos de soporte de dientes y a una refijación de los dientes. Una ventaja adicional de este método de tratamiento es que el fuerte olor bucal del animal se controla de manera efectiva y causal. Los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) se pueden usar como soluciones o geles en concentraciones que varíen de 0.005 mg/ml a 200 mg/ml, de preferencia de 0.5 mg/ml a 200 mg/ml. Los compuestos d«a la fórmula (I) o la fórmula (II) también pueden usarse en combinación con otros agentes anti-infecciosos tales como sustancias antíbacterianas, antimicóticas o antivirales. Los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (II) se pueden usar en concentraciones de 0.005 mg/ml a 200 mg/ml. Las concentraciones que se prefieren son aquellas que varian de 0.5 mg/ml a 200 mg/ml y las concentraciones que se prefieren particularmente son aquellas que varían de 10 a 150 mg/ml . Los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) se pueden usar como soluciones, geles, suspensiones, emulsiones o liposomas, o en micelas. Ejemplos de soluciones son soluciones acuosas en presencia de solubilizantes. Ejemplos de solubilizantes son sales, polioles, alcoholes de azúcar, poliglicoles o cosolventes tales como glicerol, etilenglisol, propilenglicol, furfural, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, i-propanol, n-propanol o acetona. Los geles acuosos se preparan mediante la adición de agentes de gelificación tales como pectinas, gel de monometacrilato de etilenglicol, alginatos, hidroxietilcelulosa, carboximetilhidroxi-
etilcelulosa/ metacrilatos de poliglicerilo o polisacáridos. Otros aditivos adecuados son espesantes tales como celulosa, alquilcelulosa, hidroxietilcelulosa, agar-agar, carboximetilguar y éteres de celulosa, o solubilízantes hidrotrópicos tales como etilendiamina, urea o ciclodextrinas. Las formas galénicas también pueden contener solubilizantes tales como agentes tensoactivos o conservadores. Ejemplos de posibles constituyentes de suspensión son tragacanto, celulosa, agentes humectantes, glicoles, políoles, mucinas o éteres de celulosa. Los constituyentes de emulsión posibles son emulsificantes tales como polisorbatos, agentes tensoactívos, lecitinas, mucinas, gelatina o carboximetilcelulosa. Otras formas adecuadas de administración son insertos en la cavidad dental que consisten en un material acarreador inerte, los cuales se impregnan con el ingrediente activo y opcionalmente otras sustancias auxiliares y liberan gradualmente el ingrediente activo medíante disolución. Ejemplos de formas posibles de administración para empastes de raíz son tampones, tampones de lana de algodón o grageas de espuma. La aplicación en el caso de infecciones del tejido suave puede llevarse a cabo con insertos de tira o de hilo. También es posible usar sustancias farmacéuticas o sustancias auxiliares para el
ias auxiliares posibles para formular los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) son antioxidantes, agentes quelantes, desinfectantes, dispersantes, estabilizadores de emulsión, hidrocoloides, conservadores, solubilizantes, agentes humectantes, compuestos de amonio cuaternario, estabilizadores, agentes de suspensión o espesantes. Los constituyentes mencionados arriba también pueden usarse en combinación unos con otros. Las formulaciones gelatinosas estables y adecuadas son aquellas que, aparte de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II), están compuestas de poliéteres, celulosas modificadas y agua. Las formulaciones en gel que se prefieren son aquellas que contienen los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) en mezclas de propilenglicol, solución de Tween 20 e hidroxietilcelulosa muc. Las composiciones que se prefieren consisten en compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) en cantidades de 0.001 a 100 mg/ml, polipropilenglicol en cantidades de 5 a 250 mg/ml, solución de Tween 20 al 1% en cantidades de 5 a 200 mg/ml e hídroxietilcelulosa muc. hasta 1 g/ml. Las formulaciones gelatinosas de que se prefieren particularmente consisten en los compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) en cantidades de 1 a 100 mg/ml, propilenglicol en cantidades de 50 a 200
mg/ml, solución de Tween 20 ai 1% en cantidades de 3 a 150 mg/ml e hidroxicelulosa muc. hasta 1 g/ml. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención sin limitar el espíritu general de la invención. EJEMPLOS
Ejemplos de diferentes formulaciones
Ejemplo 1: Moxifloxacino • solución HCl
clorhidrato de moxifloxacino 500 mg agua inyectable ad 100 L
Ejemplo 2: Formulación de alta viscosidad: moxifloxacino • gel
HCl
clorhidrato de raoxifloxacino 1.0 g hídroxietilcelulosa 0.5 g propilenglicol 1-5 g agua destilada ad 10.0 g
t » * ¡ . Ejemplo 3: Formulación de baja viscosidad con estabilizador! moxifloxacino • gel HCl
clorhidrato de moxifloxacino 1.0 g hidroxietilcelulosa 0.25 g propilenglicol 1.5 g solución de Tween 20 al 1% 1.0 g agua destilada ad 10.0 g
Ejemplo 4: Moxifloxacino • gel HCl
clorhidrato de moxifloxacino 0.1 g hidroxietilcelulosa 0.25 g propilenglicol 1.5 g solución de Tween 20 al 1% 1.0 g agua destilada ad 10.0 g
A. Enfermedades endodontales
A.l Tratamiento tópico de pulpitis ocasionada por enfermedades cariosas
Paciente A 1:1 (masculino, 43 años) . Diagnóstico clínico: diente 24, defecto carioso mesial (esmalte/dentina) , diente vital, sensibilidad incrementada al frío. Curso de tratamiento: remoción de caries. Cubierta de dentina residual ligeramente ablandada. Inserto de pella impregnado con gel de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml) , oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 4 días: el paciente estaba libre de síntomas. Recapado con dropsina, empaste final con material mixto. Revisión después de 3 semanas: diente vital, paciente libre de síntomas.
Paciente A 1.2 (masculino, 33 años). Diagnóstico clínico: dientes 11, 13, defectos cariosos mesi les y distales mayores (esmalte/dentina) , todos los dientes vitales, diente 11 sensible al frío, diente 13 ligeramente sensible al calor. Curso del tratamiento: remoción de caries. Cubierta de dentina residual dura. Insertos de pella con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) ,
oclusión de cavidad provisional. Revisión después de uha semana: dientes 11 y 13 libres de síntomas. Recapado con dropsiona, empaste final con material mixto. Revisión después de 14 días: dientes vítales, paciente libre de síntomas .
Paciente A 1.3 (femenino, 18 años). Diagnóstico clínico: diente 24, defecto carioso distal mayor (esmalte/dentina) , diente vital, sensible al frío, dulce y agrio. Curso de tratamiento: remoción de caries. Cubierta de dentina residual dura. Inserto de pella con gel de clorhidrato de oxífloxacino (25 mg/ml) , oclusión de cavidad provisional. Revisión después de una semana: aún ligera incomodidad de origen desconocido, repetición del inserto. Revisión después de 3 días: diente vital, paciente libre de síntomas. Recapado con dropsina, empaste final con ionómero de vidrio.
Paciente A 1.4 (masculino, 23 años). Diagnóstico clínico: diente 11, defecto carioso mesial mayor, diente vital, sensibilidad al calor y frío, dolor nocturno. Curso de tratamiento: remoción de caries. Cubierta de dentina residual ligeramente ablandada. Insertos de pella con gel de
clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml} , oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 7 días: paciente libre de síntomas, diente vital . Recapado con fosfato de zinc, empaste final con ionómero de vidrio.
Paciente A 1.5 (masculino, 43 años) . Diagnóstico clínico: diente 13, defecto carioso distal mayor, diente débilmente vital, sensible al frío, dolor nocturno. Curso de tratamiento: remoción de caries. Cubierta de dentina residual dura. Inserto de pella con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 4 días: paciente libre de síntomas, diente vital. Recapado con dropsina, empaste final con material mixto.
Paciente A 1.6 (femenino, 42 años). Diagnóstico clínico: diente 36, defecto carioso mesial mayor, diente con vitalidad reducida, sensibilidad a frío y calor, dolor nocturno. Curso de tratamiento: remoción de caries, inserto de pella con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 g/mi), oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 6 días: aún ligera sensibilidad al calor y frío. Repetición del inserto. Revisión después de 7 días: paciente libre de
ft f í síntomas, diente vital. Recapado con cemento de fosfato de zinc, empaste final con material mixto.
Paciente A 1.7 (femenino, 18 años). Diagnóstico clínico: diente 44, defecto carioso mesial mayor, diente con vitalidad reducida, sensibilidad al frío, dolor nocturno. Curso de tratamiento: remoción de caries. Cubierta de dentina residual ligeramente ablandada. Insertos de pella con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) , oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 4 días: paciente libre de síntomas. Recapado con cemento de fosfato de zinc, empaste final con material mixto.
Paciente A 1.8 (masculino, 38 años). Diagnóstico clínico: diente 36, defecto carioso distal mayor, diente con vitalidad reducida, sensibilidad al frío, calor, dulce y agrio, ligeramente sensible a percusión, dolor nocturno. Curso de tratamiento: remoción de caries. Cubierta de dentina residual ligeramente ablandada. Inserto de pella con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 3 semanas: paciente libre de síntomas, diente vital, recapado con fosfato de zinc, empaste final con material mixto.
*Hi Paciente A 1.9 (femenino, 50 años). Diagnóstico clínico: diente 27, defecto carioso distal mayor, diente vital, sensibilidad al frío, ligera sensibilidad al calor, ligero dolor nocturno. Curso de tratamiento: remoción de caries. Cubierta de dentina residual ablandada. Inserto de pella con gel de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml) , oclusión provisional. Revisión después de 7 días: paciente libre de síntomas, diente vital.
Paciente A 1.10 (masculino, 17 años). Diagnóstico clínico: dientes 16, 17, 27, 36, 37, 46 con caries oclusivas, dientes vitales, sensibilidad al frío, dulce y agrio, algunas veces al calor, no localízable. Curso de tratamiento: remoción de caries. Cubiertas de dentina residual duras. Insertos de pella con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 14 días: paciente libre de síntomas, dientes vitales. Recapado con dropsina, empaste final con material mixto.
Paciente A 1.11 (masculino, 33 años). Diagnóstico clínico: diente 22, defecto carioso distal (esmalte/dentina), diente vital, ligera sensibilidad al calor. Curso de tratamiento: remoción de caries, cubierta de dentina residual
muy ligeramente ablandada. Inserto de pella impregnado con gel de clorhidrato de grepafloxacino (25 mg/ml) , oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 5 días: el paciente estaba libre de síntomas. Recapado con cemento de fosfato de zinc, empaste final con material mixto. Revisión después de 4 semanas: diente vital, paciente libre de síntomas.
Paciente A 1.12 (masculino, 38 años). Diagnóstico clínico: dientes 22, 23 con defectos cariosos distales mayores (esmalte/dentina) , dientes vitales, sensibilidad al frío. Curso de tratamiento: remoción de caries, cubierta de dentina residual dura. Insertos de pella con gel de grepafloxacino (50 mg/ml), oclusión de cavidad provisional. Revisión después de una semana: dientes libres de síntomas. Recapado con dropsina, empaste final con material mixto. Revisión después de 14 días: dientes vitales, paciente libre de síntomas.
Paciente A 1.13 (femenino, 48 años). Diagnóstico clínico: diente 14, defecto carioso mesial mayor
(esmalte/dentina), diente vital, sensibilidad al frío y agrio. Curso de tratamiento: remoción de caries, cubierta de dentina residual dura. Inserto de pella con gel de mesilato
de gemifloxacino (25 mg/ml), oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 3 semanas: aún ligera incomodidad. Repetición del inserto. Revisión después de 4 días: diente vital, paciente libre de síntomas. Recapado con dropsina, empaste final con ionómero de vidrio.
Paciente A 1.14 (masculino, 53 años) . Diagnóstico clínico: diente 13, defecto carioso mesial mayor, diente vital, sensibilidad al calor, dolor nocturno. Curso de tratamiento: remoción de caries, cubierta de dentina residual ligeramente ablandada. Insertos de pella con gel de levofloxacino (50 mg/ml), oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 14 días: paciente libre de síntomas, diente vital. Recapado con dropsina, empaste final con material mixto.
Paciente A 1.15 (masculino, 22 años) . Diagnóstico clínico: diente 44, defecto carioso mesial mayor, diente vital, sensibilidad al frío, dolor nocturno. Curso de tratamiento: remoción de caries, cubierta de dentina residual correosa ^ Inserto de pella con mesilato de trovafloxacino (50 mg/ml), oclusión de cavidad provisional. Revisión
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después de 9 días: paciente libre de síntomas, diente vital. Recapado con dropsina, empaste final con material mixto.
Paciente A 1.16 (femenino, 15 años). Diagnóstico clínico: diente 46, defecto carioso distal mayor, diente con vitalidad reducida, sensibilidad al frío y al calor. Curso de tratamiento: remoción de caries, inserto de pella con gel de esparfloxacino (25 mg/ml) , oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 4 días: aún ligera sensibilidad al calor. Repetición del inserto. Revisión después de 14 días: paciente libre de síntomas, diente vital. Recapado con dropsina, empaste final con material mixto.
A.2. Profilaxis de heridas de dentina
Paciente A 2.1 (masculino, 30 años) . Diagnóstico clínico: dientes 33 y 36, defectos cariosos en ambos dientes. Dientes vitales. Curso de tratamiento: preparación de dientes 33 y 36. Formación de puente provisional. Aplicación de solución de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml) a la cavidad, secado con un suave chorro de aire. Fijación del puente con cemento provisional. Después de 8 días, inserción definitiva del puente con cemento de fosfato
>jg|| j|j »*fc de zinc. Revisión después de 3 semanas: paciente libre de síntomas .
Paciente A 2.2 (masculino, 48 años) . Diagnóstico clínico: dientes 22, 23, 24 con pequeños defectos cariosos distales (esmalte/dentina) , todos los dientes vitales, sensibilidad al frío. Curso de tratamiento: remoción de caries, frotis con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión de cavidad provisional. Revisión después de dos semanas: dientes libres de síntomas. Recapado con dropsina, empaste final con material mixto. Revisión después de 4 semanas: diente vital, paciente libre de síntomas .
Paciente A 2.3 (femenino, 28 años) . Diagnóstico clínico: dientes 14, 15, 16, 17 con erosiones cervicales (esmalte/dentina), sensibilidad al frío y agrio. Curso de tratamiento: preparación, frotis con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), secado suave con chorro de aire. Restauración adhesiva con material mixto. Revisión después de tres semanas: paciente libre de síntomas.
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?M Al2.^ ^,,.,...,^^^^:^M lsi Paciente A 2.4 (masculino, 33 años) . Diagnóstico clínico: dientes 11, 12, 21, 22 con defectos cariosos en primer tercio de dentina, dientes vitales. t Curso de tratamiento: preparación de coronas de cerámica. Frotís con solución de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml) , secado con suave chorro de aire, inserción de coronas provisionales. Después de 14 días, inserción de coronas definitivas con cemento de fosfato de zinc. Revisión después de 3 semanas: paciente libre de síntomas.
Paciente A 2.5 (masculino, 62 años) . Diagnóstico clínico: diente 44, defecto carioso mesial en primer tercio de dentina, sensibilidad al frío. Curso de tratamiento: remoción de caries, frotis con solución de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml), oclusión de cavidad provisional. Revisión después de 9 días: paciente libre de síntomas. Recapado con dropsina, empaste final con material mixto.
Paciente A 2.6 (femenino, 18 años). Diagnóstico clínico: diente 43, defecto carioso distal en primer tercio de dentina. Curso de tratamiento: remoción de caries, frotis con solución de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml) , recapado con dropsina, empaste final con material mixto. El paciente no acudió a la revisión.
Paciente A 2.7 (femenino, 28 años). Diagnóstico clínico: dientes 15, 14, 13, 12, 11, 21, 22, 23, 24, 25 con erosiones cervicales, hipersensibilidad severa. Curso de tratamiento: limpieza de regiones erosionadas, frotis con solución de sparfloxacino (50 mg/ml) , secado suave con chorro de aire. Restauración adhesiva con material mixto.
Paciente A 2.8 (femenino, 33 años) . Diagnóstico clínico: dientes 13, 14, 15 con defectos cariosos mesiales y distales en primer tercio de dentina, sensibilidad al frío. Curso de tratamiento: preparación de cavidades, remoción de caries, frotís con solución de mesilato de trovafloxacino (25 mg/ml), secado con chorro de aire suave. Restauración adhesiva con cemento de ionómero de vidrio.
A.3. Tratamiento tópico del canal de raiz la región periapical infectados
Paciente A 3.1 (femenino, 40 años) . Diagnóstico clínico: diente 45, periodontitis apical causada por pulpitis
purulenta, ligera incomodidad al morder. Intersticio periodontal ligeramente ensanchado en rayos X, no gangrenoso. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice* Inserto en el canal con solución de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml) con jeringa, después tapadura con gel de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 3 días: paciente libre de síntomas, empaste de raíz con endometasona. Revisión después de 14 días: paciente aún libre de síntomas, empaste final con material mixto.
Paciente A 3.2 (masculino, 70 años) . Diagnóstico clínico: diente 23, gangrenoso, incomodidad al morder. Rayos X normales. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en el canal con solución de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml) por jeringa, después tapadura con gel de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml) , oclusión provisional. Revisión después de 14 días: paciente libre de síntomas, canal inodoro. Relleno de ia raíz con endometasona.
Paciente A 3.3 (femenino, 22 años) . Diagnóstico clínico: diente 11, periodonfitis apical debido a gangrena,
incomodidad al morder. Intersticio periodontal ensanchado «n rayos X. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en el canal de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) con jeringa, después tapadura con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) . Oclusión provisional. Revisión después de 3 días: paciente libre de síntomas, canal inodoro.
Paciente A 3.4 (masculino, 40 años) . Diagnóstico clínico: diente 11, periodontitis apical debido a pulpitis purulenta, no gangrenoso, incomodidad al morder. Intersticio periodontal ensanchado en rayos X. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en el canal de la raíz con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 3 días: paciente libre de síntomas. Empaste de la raíz con endometasona, oclusión provisional. Revisión después de 3 semanas: paciente aún libre de síntomas. Empaste final con material mixto .
Paciente A 3.5 (femenino, 43 años) . Diagnóstico clínico: diente 35, periodontitis apical debido a gangrena,
^^ t^?É^*^^^^^* »***^ ligera incomodidad al morder. Translucidez débil visible en rayos X. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice no posible. Inserto en el canal de la raíz con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) por jeringa, después tapadura con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Revisión después de 7 días: sin olor gangrenoso, sin incomodidad al morder. Empaste de raíz con N2 médico. Revisión después de 7 días: paciente libre de síntomas. Empaste final con material mixto.
Paciente A 3.6 (masculino, 29 años) . Diagnóstico clínico: diente 36, periodontitis apical debido a gangrena, incomodidad al morder. Rayos X normales. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en el canal de la raíz con gel de clorhidrato de moxifloxacino
(50 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) . Revisión después de 8 días: sin olor gangrenoso, paciente libre de síntomas. Empaste de la raíz con N2 médico. Revisión después de 3 semanas: paciente libre de síntomas. Empaste final con material mixto.
Paciente A 3.7 (femenino, 50 años) . Diagnóstico clínico: diente 14, periodontitis apical debido a gangrena. Ligera incomodidad al morder. Translucidez débil en rayos X* Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en el canal de la raíz con gel de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 7 días: paciente libre de síntomas. Empaste de la raíz con endometasona. Revisión después de 3 semanas: paciente aún libre de síntomas. Empaste final con material mixto.
Paciente A 3.8 (femenino, 42 años) . Diagnóstico clínico: diente 34, periodontitis apical debida a gangrena, incomodidad al morder. Translucidez débil visible en rayos X. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice no posible. Inserto en el canal de la raíz con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 13 semanas: paciente libre de síntomas, canal libre de olor. Empaste de la raíz con endometasona, empaste final con ionómero de vidrio.
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Paciente A 3.9 (femenino, 17 años). Diagnóstico clínico: diente 46, periodontitis apical debida a pulpitis purulenta, ligera incomodidad al morder, diente no gangrenoso. Intersticio periodontal ligeramente ensanchado en raíz mesial en rayos X. Curso de tratamiento: canales preparados hasta el ápice, inserto en canal de raíz con gel de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino
(50 mg/ml) . Revisión después de 7 días: paciente libre de síntomas. Empaste de la raíz con endometasona, empaste final. El paciente no acudió a la siguiente revisión.
Paciente A 3.10 (femenino, 24 años) . Diagnóstico clínico: diente 14, fístula en región de punta de la raíz, diente gangrenoso. Ligera incomodidad al morder. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice. Canal y fístula enjuagados con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) con jeringa, inserto en canal con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) . Canal ocluido sólo con tapón de lana de algodón. Revisión después de 3 días: paciente aún no completamente libre de síntomas. El canal tenía aún un olor ligeramente gangrenoso. Repetición del enjuague con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inserto en canal con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) . Revisión después de 8 días: paciente libre de síntomas. Empaste de la raíz con endometasona. Revisión después de 3 semanas: paciente libre de síntomas. Empaste final con material mixto.
Paciente A 3.11 (masculino, 51 años). Diagnóstico clínico: diente 34, periodontitís apical debido a pulpitis purulenta, no gangrenoso, sin incomodidad al morder. Fístula en región de punta de la raíz. Translucidez débil en rayos X. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice no posible en raíz palatinal. Inserto en canal de raíz con gel de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 10 días: paciente libre de síntomas. Empaste de la raíz con endometasona. El paciente no acudió a la revisión.
Paciente A 3.12 (femenino, 34 años). Diagnóstico clínico: diente 44, fistulación, dificultades para morder, gangrenoso. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice. Inserto en canal de raíz con solución de
clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) usando punta de papel e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 8 días: paciente libre de síntomas. Empaste de raíz con endometasona, empaste final con material mixto.
Pasiente A 3.13 (femenino, 78 años) . Diagnóstico clínico: diente 15, periodontitis apical debido a pulpitis purulenta, ligera incomodidad al morder, no gangrenoso. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en canal con solución de clorhidrato de oxífloxacino
(50 mg/ml) por jeringa y después cobertura con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 9 días: paciente libre de síntomas, empaste de raíz ean endometasona. Revisión después de 10 días: paciente aún libre de síntomas, empaste final con material mixto.
Paciente A 3.14 (masculino, 30 años) . Diagnóstico clínico: diente 13, gangrenoso, incomodidad al morder, rayos X normales. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en el canal con solución de
á^iidMj-J^^ clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) por jeringa y después tapadura con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 10 días: paciente libre de síntomas, canal inodoro, empaste de la raíz con endometasona.
Paciente A 3.15 (femenino, 32 años) . Diagnóstico clínico: diente 31, periodontitis apical debido a gangrena, incomodidad al morder, intersticio periodontal ensanchado en rayos X. Curso de tratamiento: preparación de canal hasta el ápice, inserto en canal con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) por jeringa, después cobertura con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 9 días: paciente libre de síntomas, canal inodoro.
Paciente A 3.16 (masculino, 40 años). Diagnóstico clínico: diente 46, periodontitis apical debida a pulpitis purulenta, no gangrenoso, intersticio periodontal ensanchado visible en rayos X. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en canal de raíz con gel de "í- grepafloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 3 semanas: paciente libre de síntomas» Empaste de raíz con endometasona, oclusión provisional. Revisión después de una semana: paciente aún libre de síntomas, empaste final con material mixto.
Paciente A 3.17 (femenino, 33 años) . Diagnóstico clínico: diente 32, periodontitis apical debida a gangrena, ligera incomodidad al morder, translucidez débil visible en rayos X. Curso de tratamiento: preparación de canal hasta el ápice no posible. Inserto en canal de raíz con solución de grepafloxacino (20 mg/ml) por jeringa, después cobertura con gel de grepafloxacino (20 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de grapafloxacino (50 mg/ml) . Revisión después de 6 días: sin olor gangrenoso, sin incomodidad al morder. Empaste de la raíz con N2 médico. Revisión después de 4 días: paciente libre de síntomas. Empaste final con material mixto .
Paciente A 3.18 (femenino, 55 años). Diagnóstico clínico: diente 34, periodontitis apical debida a gangrena, ligera incomodidad al morder, translucidez débil visible en rayos X. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en canal de raíz con gel de mesilato de trovafloxacino (100 mg/ml) e inyección intraligamentai de solución de mesilato de trovafloxacino (50 mg/ml) , oclusión provisional. Revisión después de 12 días: paciente libre de síntomas. Empaste de la raíz con endometasona. Revisión después de 3 semanas: paciente aún libre de síntomas. Empaste final con material mixto.
Paciente A 3.19 (femenino, 22 años) . Diagnóstico clínico: diente 11, periodontitis apical debida a gangrena simple. Curso de tratamiento: preparación de canal hasta el ápice no posible. Inserto en canal de raíz con solución de mesilato de trovafloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 3 semanas: paciente libre de síntomas, canal inodoro. Empaste de raíz con endometasona, empaste final con ionómero de vidrio.
Paciente A 3.20 (femenino, 77 años) . Diagnóstico clínico: diente 47, periodontitis apical debida a pulpitis purulenta, diente no gangrenoso, intersticio periodontal ligeramente ensanchado en raíz mesial visible en rayos X. Curso de tratamiento: canales preparados hasta el ápice. Inserto en canal de raíz con gel de tosilato de tosufloxacmo
(100 mg/ml) . Revisión después de 8 días: paciente libre de síntomas. Empaste de raíz con endometasona, empaste final. El paciente no acudió a la revisión subsecuente.
Paciente A 3.21 (femenino, 54 años) . Diagnóstico clínico: diente 22, fístula en región de punta de la raíz, diente gangrenoso, ligera incomodidad al morder. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, canal y fístula enjuagados con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) por jeringa, inserto en canal con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) . Canal ocluido sólo con tapón de lana de algodón. Revisión después de 8 días: paciente aún no completamente libre de síntomas, el canal tenía aún un olor muy ligero. Repetición de enjuague e inserto. Revisión después de 10 días: paciente libre de síntomas. Empaste de la raíz con endometasona. Revisión después de 1 semana: paciente libre de síntomas. Empaste final con material mixto.
Paciente A 3.22 (masculino, 50 años) . Diagnóstico clínico: diente 35, periodontitis apical debida a pulpitis purulenta, no gangrenoso, sin incomodidad al morder. Curso J¡P4 del tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en el canal de la raíz con gel de tosilato de tosufloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 10 días: paciente libre de síntomas. Empaste de la raíz con endometasona. El paciente no acudió a revisión.
Paciente A 3.23 (femenino, 64 años) . Diagnóstico clínico: diente 34, fistulación, dificultades para morder, gangrenoso. Curso de tratamiento: preparación del canal hasta el ápice, inserto en canal de raíz con solución de grepafloxacino (50 mg/ml) usando punta de papel, inyección intraligamental de solución de grepafloxacino (50 mg/ml), oclusión provisional. Revisión después de 10 días: paciente libre de síntomas. Empaste de la raíz con endometasona, empaste final con material mixto.
B. Tratamiento tópico de enfermedades periodontales
Paciente B 1 (femenino, 33 años) . Diagnóstico clínico: dientes 26 y 27, periodontitis marginal con cemento de raí expuesto, profundidades de cavidad de 4 a 5 mm, un fuerte foetor ex ore. Curso de tratamiento: remoción del concremento mediante ultrasonido y manualmente, inserto de
- ^*-rtltH:í'"*l?--,,*?*AÍ hilo con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) . Cobertura con aposito gingival Gingipac. Revisión después de 3 días: paciente libre de síntomas, regiones gingivales y cavidades libres de inflamación.
Paciente B 2 (femenino, 60 años) . Diagnóstico clínico: dientes 14 a 18, severa periodontitis marginal con cemento de raíz expuesto, profundidades de cavidad de 5 a ß mm. Curso de tratamiento: remoción de concremento mediante ultrasonido, inserción de hilo con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) , cobertura con aposito gingival Gingipac. Revisión después de 4 días: paciente libre de síntomas, regiones gingivales y cavidades libres de inflamación.
Paciente B 3 (masculino, 49 años) . Diagnóstico clínico: dientes 24 a 28, periodontitis marginal con cemento de raíz expuesto, profundidad de cavidad de 4 a 6 mm. Curso de tratamiento: remoción de concremento mediante ultrasonido y manualmente, inserto de hilo con clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) , cobertura con aposito gingival Gingipac. Revisión después de 5 días: paciente libre de
, ? j síntomas, regiones gingivales y cavidades libres de inflamación.
Paciente B 4 (femenino, 20 años) . Diagnóstico clínico: periodontitis marginal en región de mandíbula superior e inferior completa, fuerte foetor ex or&, profundidades de cavidad de 4 a 5 mm. Curso de tratamiento: remoción de concremento mediante ultrasonido, férula medicinal con gel de clorhidrato de moxifloxacino (0.25 mg/ml) usada durante 10 minutos al día durante 4 días. Revisión después de 3 días: paciente libre de síntomas, no más fenómenos inflamatorios presentes.
Paciente B 5 (femenino, 53 años) . Diagnóstico clínico: diente 37, periodontitis marginal con cemento de raíz expuesto, profundidad de cavidad de 5 mm, fuerte foetsr ex ore. Curso de tratamiento: remoción de concremento mediante ultrasonido y manualmente, inserto de hilo con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) , cobertura con aposito gingival Gingipac. Revisión después de 8 días: paciente libre de síntomas, regiones gingivales y cavidades libres de inflamación.
Paciente B 6 (femenino, 30 años) . Diagnóstico clínico: dientes 25 - 28, severa periodontitis marginal con cemento de raíz expuesto, profundidades de cavidad de 4 rara. Curso de tratamiento: remoción de concremento medíante ultrasonido, inserto de hilo con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) , inyección intraligamental de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cobertura con aposito gingival Gingipac. Revisión después de 10 días: paciente libre de síntomas; regiones gingivales y cavidades libres de inflamación.
Paciente B 7 (masculino, 35 años) . Diagnóstico clínico: dientes 14 - 17, periodontitis marginal con cemento de raíz expuesto, profundidades de cavidad de 4 mm. Curso de tratamiento: remoción de concremento mediante ultrasonido y manualmente, inserto de hilo con gel de grepafloxacino (50 mg/ml), inyección intraligamental de solución de grepafloxacino (50 mg/ml), cobertura con aposito gingival Gingipac. Revisión después de 9 días: paciente libre de síntomas, regiones gingivales y cavidades libres de inflamación.
1' Paciente B 8 (femenino, 33 años). Diagnóstico clínico: periodontitis marginal en región de mandíbula superior e inferior completa, fuerte foetor ex ore, profundidades de cavidad de 3 - 5 mm. Curso de tratamiento: remoción de concremento mediante ultrasonido, férula medicinal con gel de mesilato de trovafloxacino (0.25 mg/ml) usada 10 minutos al día durante 6 días. Revisión después de 6 días: paciente libre de síntomas, los fenómenos de inflamación ya no estaban presentes.
C. Tratamiento tópico de heridas oseomucosas
Paciente C 1 (masculino, 14 años) . Diagnóstico clínico: dientes 011 y 012, cuidado de herida después de extracción, dientes reimplantados . Curso de tratamiento: resorción, anquilosis y secuestro en rayos X. Excocleación después del cuidado de la herida. Aplicación de depósito de gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) mediante tira de gasa. Revisión después de 3 días: paciente libre de síntomas, buena adaptación del margen de la herida.
Paciente C 2 (masculino, 16 años) . Diagnóstico clínico: región 36, cuidado de herida después de intervenciones quirúrgicas mayores, ligera hinchazón de submucosas, fistulación en el diente 36 después de pulpitis purulenta. Curso de tratamiento: incisión, enjuague Con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) , inserto de tira con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/rel) . Revisión después de 3 días: paciente libre de síntomas, buen proceso de curación rápida.
Paciente C 3 (femenino, 34 años) . Diagnóstico clínico: dientes 26 y 46 con granulomas apicales, severa incomodidad al morder. Curso de tratamiento: extracción en etapa inflamatoria (osteotomía) , sin sutura. Cuidado de herida con una gasa impregnada con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) . Revisión después de 2 días: paciente libre de síntomas.
Paciente C 4 (femenino, 34 años) . Diagnóstico clínico: diente 48, impactado y desplazado. Curso de tratamiento: cuidado de herida después de intervención quirúrgica mayor (osteotomía) , cuidado de la herida con gasa impregnada con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) . Cierre de la herida con suturas de dos puntos. Revisión después de 2 días: ligero dolor de herida, sin edema postoperatorio. Revisión después de una semana: remoción de suturas, adecuada adaptación del margen de la herida, paciente libre de síntomas.
Paciente C 5 (masculino, 52 años) . Diagnóstico clínico: diente 34, pulpitis purulenta, fistulación, hinchazón submucosal. Curso de tratamiento: trepanación, incisión, enjuague de canal de raíz y fístula con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), inserto en canal con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), conclusión sólo con tapón de lana de algodón, inserto de gasa impregnada con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ral) en región afectada, sin sutura. Revisión después de 3 días: buen proceso de curación, paciente libre de síntomas. Empaste de canal de raíz con endometasona. Revisión después de 3 semanas: paciente libre de síntomas.
Paciente C 6 (masculino, 44 años) . Diagnóstico clínico: diente 36, cuidado de la herida después de extracción. Curso de tratamiento: dolor después de restauración de alveolo, aplicación de depósito de gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) mediante tiras de
r gasa. Revisión después de 3 días: paciente libre de síntomas, adecuada adaptación del margen de la herida.
Paciente C 7 (masculino, 36 años) . Diagnóstico clínico: diente 22, cuidado de herida después de resección de punta de raíz debido a quiste. Curso de tratamiento: incisión, inserto de tira con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) . Revisión después de 3 días: paciente libre de síntomas, buen proceso de curación.
Paciente C 8 (femenino, 31 años) . Diagnóstico clínico: dientes 26 y 26 con granulomas apicales, incomodidad al morder. Curso de tratamiento: extracción en etapa inflamatoria (osteotomía) , cuidado de la herida con gasa impregnada con gel de grepafloxacino (50 mg/ml) . Revisión después de 3 días: paciente libre de síntomas.
Paciente C 9 (masculino, 22 años) . Diagnóstico clínico: diente 14, pulpitis purulenta, fistulación, hinchazón submucosal. Curso de tratamiento: trepanación, incisión. Enjuague de canal de raíz y fístula con solución de clorhidrato de moxifloxacmo (25 mg/ml) , inserto en canal con gel de grepafloxacino (25 mg/ml), conclusión sólo con tapón de lana de algodón. Inserto de gasa impregnado con gel de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml) sin suturé. Revisión después de 6 días: paciente libre de síntomas. Empaste del canal de la raíz con endometasona. Revisión después de 2 semanas: paciente libre de síntomas.
D. Cuidado de heridas
Paciente D 1 (masculino, 33 años) . Diagnóstico: combustio escharotica en antebrazo izquierdo. Curso de tratamiento: higiene de la herida, aplicación de gel de clorhidrato de moxifloxacino (1%) , cobertura de la herida. Regeneración del epitelio de la piel con un cierre completo de la herida después de una semana.
Paciente D 2 (masculino, 25 años) . Diagnóstico: panari tium par?nguale sobre dedo medio derecho. Curso de tratamiento: anestesia de conducción, abertura en el margen de la uña, antibiosis local con gel de clorhidrato de moxifloxacino (1%), inserción de placa de hule. Paciente libre de síntomas.
Paciente D 3 (masculino, 70 años) . Diagnóstico: diabetes mellitus, estancia en el híspital debido a una severa microangiopatía diabética de los pies con síndrome de pie diabético. Después cuidado ambulatorio del pie. Hallazgos: a) profunda úlcera de 2 x 1.5 cm debajo del dedo gordo derecho, grasosa; b) úlcera grande D III, diámetro de 5 mm; c) fisura grande D IV/D V; severa queratinización del pie completo. Curso de tratamiento: tratamiento sistémiso intentado con Avalox 400 y Clont 400 sin cambio significativo en los hallazgos. Después aplicación de apositos con gel de clorhidrato de moxifloxacino (1%) a intervalos semanales. Revisión de la herida después de la lera, semana: a) úlcera D I, 1 x 0.5 cm, limpia; b) úlcera D III limpia; c) úlcera D IV/D V encostrada. Revisión de la herida después de la 2da. semana: a) úlcera D I del tamaño de una cabeza de alfiler, limpia; b) úlcera D III, tejido granular limpio; c) úlcera C IV/D V curada. Revisión de la herida después de la 3era. semana: a) úlcera D I sin cambios; b) úlcera D III del tamaño de una cabeza de alfiler. Revisión de la herida después de la 4ta. semana: a) úlcera D I curada; b) úlcera D III curada.
Paciente D 4 (masculino, 62 años) . Diagnóstico: diabetes raellítus, microangiopatía diabética de pie derecho
é ? ^tí^ iá ? ^i? con síndrome de pie diabético. Hallazgos: úlcera de 1 x 1 cm, grasosa; severa queratinización del pie completo. Curso de tratamiento: aplicación de apositos con gel de clorhidrato de moxifloxacino (1%) a intervalos semanales. Revisión de la herida después de la lera, semana: úlcera de 0.2 x 0.4 cm> limpia- Revisión de la herida después de la 2da. semana: úlcera curada.
Paciente D 5 (femenino, 67 años) . Diagnóstico: gangrena diabética en el dedo gordo izquierdo. Curso de tratamiento: higiene de la herida, remoción de hiperqueratosis y necrosis. Cuatro aplicaciones de gel de Clorhidrato de moxifloxacino (1%) a intervalos semanales, cobertura de la herida cada vez. Regeneración del epitelio de la piel con cierre de herida completo, revascularización.
Paciente D 6 (masculino, 34 años) . Diagnóstico: erisipelas en pierna inferior derecha. Curso de tratamiento: inmovilización, antibiosis local con gel de clorhidrato de moxifloxacino (1%), compresas locales. Después de dos días, prevención de recurrencia. Paciente libre de síntomas.
Paciente D 7 (femenino, 52 años) . Diagnóstico: flemones sobre la palma de la mano izquierda. Curso de tratamiento: incisión y abertura amplia de áreas de tejido afectadas, antibiosis local con gel de clorhidrato de moxifloxacino (1%), cuidado de la herida. Después de dos días, repetición de antibiosís local. Paciente libre de síntomas .
Paciente D 8 (femenino, 28 años) . Diagnóstico: forúnculo sobre antebrazo izquierdo. Curso de tratamiento: incisión y tratamiento de la herida abierta con solución de
Clorhidrato de moxifloxacino (1%) . Paciente libre de síntomas .
Paciente D 9 (femenino, 44 años) . Diagnóstico: carbúnculo sobre la parte posterior del cuello. Curso de tratamiento: excisión de todas las áreas necróticas, tratamiento de la herida abierta con compresa impregnada con clorhidrato de moxifloxacino. Paciente libre de síntomas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .
Claims (29)
1. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) : en la cual ; A es CH, C-halógeno, C-CH3, C-CN, C-OCH3, C-0CHf2 a N, Rl es alquilo de C1-C5, alquenilo de C1-C5, 2-fluoroetilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, 2-fluorociclopropilo, l-oxetan-3-ilo, metilamino, fenilo o piridilo sustituido opcionalmente, o A y Rl forman juntos el grupo C-O-CHs-CH (CH3) -, R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C3 sustituido opcionalmente por hidroxilo, halógeno o amino, ts R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, amino o NH-NH2, R4 es hidrógeno, halógeno o amino, y R5 es un aliciclo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente monosustituido o polisustituido y el cual es saturado o tiene por lo menos un doble enlace, y el cual tiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo en el sistema de anillo, o un mono-, bi- o triciclo aromático que tiene opcionalmente al menos un heteroátomo, y/o de por lo menos un compuesto de la fórmula general (II) : en la cual Rl es hidrógeno o alquilo de C1-C3, y R2 es un aliciclo mono-, bi- o tricícl co opcionalmente monosustituido o polisustituido y el cual es saturado o tiene por lo menos un doble enlace, y el cual tiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo en el sistema de anillo, o un mono-, bi- o triciclo aromático que tiene opcionalmente al menos un heteroátomo, **? l y/o de su hidrato correspondiente y/o su sal acida de adición fisológicamente compatible correspondiente y/o opcionalmente la sal fisiológicamente compatible correspondiente del ácido carboxílico en el cual se basa, es decir, los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R es H y/o los compuestos de la fórmula general (II) en la cual Rl es H, y/o enantiómeros correspondientes y/o diastere?raßTas correspondientes y/o racematos correspondientes y/o una mezcla correspondiente de por lo menos dos de los compuestos mencionados anteriormente, y opcionalmente otras sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico y/o local de enfermedades causadas por bacterias y/o para la profilaxis en humanos o animales, con excepción del uso de ciprofloxacino para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico y/o local de enfermedades oftálmicas u óticas.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula general (I) : A es CH, CF, CC1, CBr, C-CH3, C-CN, C~0CH3, C-0CHF2 o N, Rl es etilo, 1, 1-dimetiletilo, 1-etenílo, 1,1- dimetilprop-2-inilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, biciclo (1.1.1)pent-l-ilo, 2-fluorociclopropilo, l-oxetan-3-ilo, metilamino, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorof nilo, 5-amino-2, 4-difluorofenilo, 5-fluoropiridin-2-ilo o 6-amino-3,5-difluoropiridin-2-ilo, o A y Rl forman juntos el grupo C-0-CH2-CH(CH3) -, la parte -CH(CH3)- de este grupo estando unida al átomo de nitrógeno del heterociclo, R2 es hidrógeno, metilo o etilo, R3 es hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, amino o NH-NH2, R4 es hidrógeno, F o amino, y R5 es ciclopropilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o imidazolilo opcionalmente monosustituido o polisustituido, siendo también posible opcionalmente que por lo menos dos sustituyentes sean copulados entre sí, y/o en la fórmula general (II) : Rl es hidrógeno, y R2 es ciclopropilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente monosustituido o polisustituido, siendo también posible opcionalmente que por lo menos dos sustituyentes sean copulados entre sí.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde, en la fórmula general (I) : A es CH, CF, CC1, C-CN, C-0CH3 O N, Rl es ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo, o A y Rl forman juntos el grupo C-0-CH2-CH(CH3)-, la parte -CH(CH3)- de este grupo estando unida al átomo de nitrógeno del heterociclo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o amino, R4 es hidrógeno o F, y R5 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente monosustituido o polisustituido, siendo también posible opcionalmente que por lo menos dos sustituyentes sean copulados entre sí.
4. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, en donde, en la fórmula general (I) : A es CH, CF, CC1, C-OCH3 o N, Rl es ciclopropilo o 2, 4-difluorofenilo, o A y Rl forman juntos el grupo C-0-CH2-CH(CH3) -, la parte -CH(CH3)- de este grupo estando unida al átomo de nitrógeno del heterociclo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o amino, R4 es hidrógeno o F, y R5 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o 3-azabiciclo (3.1.0) hexilo sustituido opcionalmente por amino, metilo, aminometilo y/o metoxiimino, o piperidinopirrolidinilo .
5. El uso de conformidad con las reivindicaciones I a 4, en donde, en la fórmula general (II) : Rl es hidrógeno, y R2 es ciclopropilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente monosustituido o polisustituido, siendo también posible opcionalmente que por lo menos dos sustituyentes sean copulados entre sí.
6. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se usa áciao 1-ciclopropil- 6-fluoro-1, 4-dihidro-8-metoxi-7- [3- (metilamino) -1- piperidinil] -4-oxo-3-quinolincarboxílico (balofloxacino) , monoclorhidrato de ácido 8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1, - dihidro-7- [ (4aS, 7aS) -octahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridin-6- il] -4-oxo-3-guinolincarboxílico (BAY Y3118) , clorhidrato de ácido l-ciclopropil-6-fluoro-8-difluorometoxi-l,4-dihidro-7- ( (3S) -metil-1-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (caderofloxacino) , ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-OXO-7- (1-piperazinil) -3-quinolincarboxílico (ciprofloxacino), ácido 7- (3-amino-l-pirrolidinil) -8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (clinafloxacino) , ácido (la, 5a, 6ß) - (+) -7- (6-amino-l-metil-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il) -l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico (ecénofloxacino) , ácido l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo 7- (1-piperazinil) -1, d-naftiridino-3-carboxílico (enoxacino) , ácido 1-CÍclopropil-7- (4-etil-l-piperazinil) -6-fluoro-1, 4-díhidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (enrofloxacino) , ácido 6-fluoro-l- (5-fluoro-2-piridinil) -1, -dihidro-7- (4-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (fandofloxacino) , ácido 6,8-difluoro-1- (2-fluoroetil) -1, 4-dihidro-7- (4-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (fleroxacino), ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-8-metoxi-7- (3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (gatifloxacino) , ácido 7- [ (4Z) -3- (aminometil) -4- (metoxiimino) -1-pirrolidiníl]-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico (gemífloxacino) , ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-5-metil-7- (3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (grepafloxacíno) , ácido (3S)-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-10- (4-met?l-l-piperazinil) -7-oxo-7H-pirido [1, 2, 3-de]-l, 4-benzoxazino-6-carboxílico {levofloxacino) , ácido l-etil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-7- (3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarbsxílico {lomefloxacino) , ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-díhídro-8-metoxi-7- [ (4aS,7aS) -octahidro-6H-pirrolo[3,4-b}piridin-6-il]-4-oxo-3-quinolincarboxílico (moxifloxacino), ácido 9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hídroxi-l-piperidinil)-5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo[íj3quinazolino-2-carboxílíco (nadifloxacino) , ácido 1-etil-6-fluoro-l, -dihidro-4-sxo-7- (1-piperazinil) -3-quínolincarboxílico ( orfloxacino) , ácido 9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-10- (4-metil-l-piperazinil) -7-oxo-7H-piridoí 1, 2, 3-de] -1, 4-benzoxazino-6-carboxílico (ofloxacino) , ácido 5-amino-7- [ (7S) -7-amino-5-azaspiro[2.4}hept-5-il]-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolincarboxílico (olamufloxacino) , ácido (3S)-10— (1-aminociclopropil) -9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido [1,2, 3-de]-l, 4-benzoxazino-6-carboxílico (pazufloxacino) , ácido l-etil-6-fluoro-l, 4-díhidro-7- (4-metil-1-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (perfloxacino) , 6-fluoro-l-metil-7- [4- [ (5-metíl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metil] -1-piperazinil] -4-oxo-lH, 4H- [1, 3] tiazeto [3j,2-a]quinolino-3-carboxílíco (prulifloxacino) , ácido 1-etil-l, 4-dihidro-4-oxo-7- (4-piridinil)-3-quinolincarboxílico (rosoxacino) , ácido 7- [ (7S) -7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il]-8-cloro-6-fluoro-l-[ (lR,2S)-2- fluorociclopropil] -1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (sítafloxacino) , ácido 5-amíno-l-ciclopropll-7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-1-piperazinil] -6, 8-difluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quínolincarboxílico (sparfloxacino) , ácido 7- (3-amino-l-pirrolidinil) -1- (2, 4-dilfuorofenil) -6-fluoro~l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico (tosufloxacino) o ácido 7- (la, 5ee, 6a-6-amino-3-azabiciclo [3.1.0]hex-3-il) -1- (2,4-difluorofenil) -6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico (trovafloxacino) o una mezcla de por lo menos dos de estos compuestos.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde se usa ácido 7- (3-amino-l-pirrolidinil) -8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l, -dihídro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (clinafloxacino) , ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metoxi-7- (3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico (gatífloxacino) , ácido 7- [ (4Z) -3-(aminometíl)-4- (metoxiimino) -l-pirrolidinil] -l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico (ge ifloxacino) , ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l, -dihidro-8-metoxi- - t (4aS,7aS) -octahidro-6H-pirrolo[3, 4-b]piridin-6-il]-4-oxo-3- quinolincarboxílico (moxifloxacino), ácido 5-amino-l- cíclopropil-7-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-l-piperazinil] -6, 8- difluoro-1, -dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (sparfloxacino) , ácido 7- (3-amino-l-pirrolidinil) -1- (2, 4- dilfuorofenil) -6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridina*-3- carboxílico (tosufloxacino) o ácido 7- (la, 5a, 6a-6-amino-3- azabiciclo[3.1.OJhex-3-il) -1- (2, 4-difluorofenil) -6-fluoro- 1, -dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico (trovafloxacino) o una mezcla de por lo menos dos de estos compuestos .
8. El uso de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, en donde se usa ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro- 8-metoxi-7- (3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3- quinolincarboxílico (gatifloxacino) , ácido 7-[(4Z)~3- (aminometil) -4- (metoxiimino) -l-pirrolidinil] -l-ciclopropil-6- fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico (gemifloxaci o) o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro—8- metoxi-7- [ (4aS, 7aS) -octahídro-6H-pirrolo [3, 4-b] iridin-6-il] - 4-oxo-3-quinolincarboxílico (moxifloxacino) o una mezcla de por lo menos dos de estos compuestos .
9. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde las sales acidas de adición se seleccionan del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, metansulfonato y tolilsulfonato.
10. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, en donde las sales fisiológicamente compatibles del ácido carboxílico se seleccionan del grupo que consiste en sales metálicas alcalinas, sales metálicas alcalinotérreas, sales de amonio, sales de plata y sales de guanidinio.
11. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o de por lo menos un compuesto de la fórmula general (II) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para el tratamiento local y/o tópico de enfermedades bacterianas en la región de la boca y/o dientes y/o mandíbulas.
12. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o de por lo menos un compuesto de la fórmula general (II) de conformidad con una de las ÉÉIIÉMÉÉÍMII^ reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para el tratamiento local y/o tópico de enfermedades endodontales y periodontales .
13. El uso de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, en donde el medicamento se usa para el tratamiento local de pulpitis ocasionada por enfermedades cariosas, para el tratamiento tópico del canal de raíz y el tejido periapical infectados, para el tratamiento tópico de enfermedad periodontal, para el tratamiento de heridas oseomucosas con curación de heridas alterada o para el tratamiento de infecciones de tejido suave.
14. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o de por lo menos un compuesto de la fórmula general (II) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico y/o local de formas de heridas en infecciones quirúrgicas, de preferencia en infecciones de heridas postoperatorias o postraumáticas, quemaduras infectadas, infecciones de las manos, sepsis postoperatoria, úlceras infectadas, gangrenas, ulceraciones mucosas, piel agudas y crónicas, dermatosis infectadas secundariamente, acné o rosácea.
15. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o de por lo menos un compuesto de la fórmula general (II) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para la profilaxis de heridas, de preferencia heridas de dentina, o para profilaxis perioperatoria.
16. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o de por lo menos un compuesto de la fórmula general (II) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico y/o local de síndrome de pie diabético.
17. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 11 a 16, en donde el medicamento se usa para el tratamiento de humanos o animales.
18. Una formulación gelatinosa caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o por lo menos un compuesto de la fórmula (II) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, y sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
19. La formulación gelatinosa de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque contiene, como sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, solventes, agentes gelificadores, compuestos tensaactivos, espesantes o mezclas de por lo menos dos de estas sustancias auxiliares.
20. La formulación gelatinosa de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque contiene celulosas modificadas, polialquilenglicoles y agua, preferiblemente hidroxietilcelulosa, propilenglicol y agua, y spcionalmente por lo menos un polisorbato.
21. La formulación gelatinosa de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque contiene, como el polísorbato, por lo menos un mono-, di- o triéster de ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico o ácido esteárico y sorbitol y/o su anhídrido con hasta 20 moles de unidades de óxido de etileno por mole de sorbitol o anhídrido, de preferencia monolaurato de polietoxísorbitán con 20 unidades de óxido de etileno.
22. La formulación gelatinosa de conformidad con una de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizada además porque ha sido aplicada a un vehículo inerte o un material acarreador inerte, o se ha incorporado en los mismos.
23. La formulación gelatinosa de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque los vehículos inertes son insertos de tira, insertos de hilo, fragmentos, bandejas, esponjas de colágeno, tampones, tapones de lana de algodón o grageas de espuma.
2 . La formulación gelatinosa de conformidad con una de las reivindicaciones 18 a 23, caracterizada además porque los compuestos de la fórmula general (I) y/o de la fórmula general (II) se han usado en concentraciones de 0.005 mg/ml a 200 mg/ml.
25. La formulación gelatinosa de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque los compuestos de la fórmula general (I) y/o de la fórmula general (II) se han usado en concentraciones de 0.5 mg/ml a 200 mg/ml.
26. La formulación gelatinosa de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque los compuestos de la fórmula general (I) y/o de la fórmula general (II) se usan en concentraciones de 10 mg/ml a 150 mg/ml.
27. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el medicamento está en forma de una solución, una suspensión, una emulsión, liposomas o micelas, y se ha aplicado opcionalmente a, o se ha incorporado en un material acarreador o en un vehículo inerte de conformidad con la reivindicación 23.
28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el medicamento está en forma de una solución acuosa,
29. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 27 ó 28, en donde el medicamento contiene, como otras sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, solventes, solubilizantes, espesantes, solubilízadores, conservadores, emulsificantes, mucinas, ¿¿j Ug ?..Í... reguladores de osmolaridad, antioxidantes, agentes quelantes/ * desinfectantes, dispersantes, estabilizadores de emulsión, h drocoloides, agentes humectantes o una mezcla de por lo menos dos de las sustancias auxiliares mencionadas anteriormente. RESUMEH I!® IA IW Cim La invención se refiere al uso de agentes quimioterapéuticos para la producción de un medicamento para el tratamiento tópico y/o local de enfermedades causadas por bacterias y/o para la profilaxis en humanos o animales. o¿ /éZ /7
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