MXPA02005911A - Implante farmaceutico que contiene componentes de liberacion prolongada y de liberacion sostenida y metodo para su administracion. - Google Patents

Abstract

Un implante farmaceutico para administrar una sustancia biologicamente activa que se elabora con un componente de liberacion inmediata, de preferencia que contiene un agente de desintegracion y un componente de liberacion prolongada. El implante de la presente invencion proporciona flexibilidad para ajustar la liberacion del medicamento y puede proporcionarse un inicio de la liberacion mas rapido junto con una liberacion prolongada a largo plazo. La velocidad de liberacion de la sustancia biologicamente activa puede ajustarse mediante el control de las cantidades relativas del componente de liberacion inmediata y del componente de liberacion prolongada.

Description

IMPLANTE FARMACÉUTICO QUE CONTIENE COMPONENTES DE LIBERACIÓN PROLONGADA Y DE LIBERACIÓN SOSTENIDA Y MÉTODO PARA SU ADMINISTRACIÓN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo1 de la invención Esta invención se refiere a una composición para implante farmacéutico y a un método para administrar una sustancia biológicamente activa que utiliza esta composición para implante y, de manera más específica, a una composición para implante farmacéutico que comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación prolongada, en donde los componentes se mantienen como entidades discontinuas y físicamente separadas. 2. Descripción de la tecnologia La implantación de una sustancia biológicamente activa se ha visto favorecida durante mucho tiempo como un método para obtener la liberación prolongada de una sustancia biológicamente activa en el sistema de un sujeto que va a tratarse, donde se requiere una larga duración de la acción y donde es posible que la vía oral normal no sea suficientemente efectiva, que requiera administración frecuente o que puede estar asociado con efectos colaterales gástricos. Existe un cuerpo de literatura importante sobre formas de dosificación de liberación prolongada o controlada que son adecuadas para administración como un implante. Las clases terapéuticas donde los implantes son particularmente bien adecuados incluyen, entre otros: esteroides anticonceptivos, hormonas de péptido, prostaglandinas, antagonistas narcóticos, antiarrítmicos y anticáncer. Ballard y Nelson en J. Pharm. Sci., 51, 915- 924 (1962) expone las teorías de la absorción de fármacos sólidos implantados. Gangadharam et al . en J. Controlled Reléase, 26, 87-98 (1993) expone un implante hecho de un polímero biodegradable para la liberación prolongada de un fármaco antimicobacteriano . Yamanaka et al. en J. Pharm. Biomed. Anal . 15, 1851-1859 (1997) muestra las ventajas de la administración subcutánea de un inhibidor de enzimas convertidoras de angiotensina, Imidaprilat, por medio de una bomba osmótica implantada. Un tratamiento seguro y efectivo para la endometriosis es el agonista de hormona liberadora de gonadotropina administrado por medio de un implante subcutáneo formado de polímeros biodegradables con base en ácido poli (láctico-co-glicólico) . Se utilizan implantes en animales para favorecer el crecimiento y mejorar la calidad de animales en canal. La Patente de los Estados Unidos no. 3 417 182 expone el P1530 implante de pastillas de acetato de melengestrol, en lo sucesivo MGA, en reses, para aumentar el peso de la res. Henricks et al., en el Journal of Animal Science, (1997), 75, 2627-33, expone el implante de acetato de tre bolona (TBA) y la ingesta de acetato de melengestrol en terneras para aumentar la ganancia de peso. La patente francesa 2 290 906 expone una composición hormonal que contiene estrógeno y progesterona y que acelera el crecimiento y engorda de animales. La patente de los Estados Unidos No. 3 737 521 expone el uso de una barra cilindrica sólida con una matriz de polieteruretano lineal que contiene una hormona progestacional broqueadora del estro, y que se implanta en el tejido del cuello de terneras fértiles para controlar el inicio del estro y la ovulación. La patente de los Estados Unidos No. 4 708 874 expone un dispositivo que puede implantarse para la liberación controlada de fármacos y nutrientes. Jones et al. en J. Controlled Reí., 30, 35-44 (1994), expone la eficacia de un implante de metoclopramida con base de polímero biodegradable para evitar toxicosis por festuca en el ganado. Shih et al., en J. Controlled Reí., 25, 155-162 (1993) implantó ivermectina en perros, en matrices poli (ortoéster) bioerosionables . Doasy et al., Int. J. Pharm., 89, 251-259 (1993) diseñó y evaluó un implante con base de copolímero de ácido poli (láctico-co-glicólico) para el suministro de estradiol P1530 f¡4 *A<M-ffa?t*1 j t A *< X a novillos. La patente de los Estados Unidos No. 5 744 163 expone una formulación para implante de liberación prolongada de una hormona para el crecimiento de animales con base en una tableta recubierta con un poloxámero y un 5 polímero biodegradable. La liberación de fármacos a partir de implantes con base de pastilla o tableta se conduce principalmente mediante la solubilidad del fármaco en el plasma o fluidos en el sitio de la implantación y en el área superficial 10 efectiva de la forma de dosificación. El índice se determina por la solubilidad y el área superficial efectiva, mientras que la duración de la liberación es una función de la cantidad de fármaco cargado en las pastillas. La velocidad de liberación inicial del fármaco no se 15 controla específicamente hasta ningún grado, sino que simplemente se vuelve una función de la formulación que está diseñada, principalmente, desde el punto de vista de proporcionar una liberación a largo plazo. La velocidad de liberación inicial no es un criterio de diseño. La patente 20 de los Estados Unidos No. 5,874,098 muestra un implante de pastillas múltiples para la administración de un antibiótico y una sustancia activa de liberación sostenida para tratar el sitio de inyección. Las pastillas múltiples deben contener distintos materiales activos. 25 La liberación a partir de otros implantes basados P1530 en una matriz limitadora de la velocidad, por ejemplo de colesterol o elastómero silástico, se determina por la velocidad de difusión en el material formador de la matriz. Los ejemplos de estos están bien representados en la literatura, por ejemplo, en Opdebeeck y Tucker, Int. J. Pharm., 23, 271-279 (1993). Estos implantes tienden a tener una fase de liberación rápida que se presenta sencillamente porque una pequeña parte del fármaco se queda inmovilizada en la superficie de la matriz durante la fabricación. La fase de liberación rápida, a menudo se considera un fenómeno indeseable que debe reducirse al mínimo antes de alcanzar la fase de estado seudoestable. Con frecuencia se utiliza un recubrimiento de polímero para superar este efecto de explosión. La liberación a partir de implantes basados en polímeros biodegradables, como por ejemplo de ácido poli (láctico-co-glicólico) se basa principalmente en el índice de degradación del polímero. Nuevamente, se observa a menudo un efecto de explosión, como resultado de la parte del fármaco en proximidad cercana a la superficie o sobre ésta y es una función del proceso de elaboración y, hasta cierto grado, de la composición del implante. La patente de los Estados Unidos No. 2,895,875 expone una preparación que ejerce una actividad hormonal inicial fuerte y, subsecuentemente, prolongada para la implantación en terapia veterinaria y en humanos. Sin embargo, el método para proporcionar esto es por medio de un proceso relativamente complicado de producción de pastillas con un núcleo interior de cristales hormonales 5 gruesos rodeado de una capa de cristales más pequeños y de disolución más rápida en un aglutinante, como por ejemplo, en metilcelulosa. A pesar de los avances en la técnica que se han descrito, existe la necesidad de combinar el inicio rápido 10 de la acción y la administración a largo plazo del mismo agente biológicamente activo en la forma de un implante. Mientras que es posible que esto no sea importante en diversas situaciones relacionadas con terapia a largo plazo, por ejemplo, en terapias anticáncer, hay otras, como 15 la anticoncepción o inmunización, en donde la administración rápida de una dosis inicial, seguida de una dosificación más lentamente prolongada, proporcionará una ventaja terapéutica. Por ejemplo, una dosis de un anticonceptivo administrada con rapidez puede inhibir la 20 preñez temprana no deseada que sí puede ocurrir después de la administración de un anticonceptivo de liberación prolongada que requiera un periodo de tiempo considerable para alcanzar niveles terapéuticamente efectivos. De manera similar, la administración instantánea de una vacuna 25 seguida por una administración lenta puede eliminar la P1530 necesidad de adyuvantes externos para lograr niveles significativos de respuesta inmunitaria. En implantes en animales para el consumo, la necesidad de un inicio rápido de la acción requiere, a menudo, que se proporcione una dosis alta en el implante. Sin embargo, esto está asociado con el riesgo de residuos inaceptablemente altos de la sustancia en la grasa y los tejidos. El sistema de implante mejorado de la presente invención disminuye esta desventaja. Por consecuencia, existe la necesidad en la técnica de un implante que contenga dos vehículos de administración distintos para el mismo material biológicamente activo, a saber: un primer vehículo que contenga una forma de "acción rápida" o de "liberación inmediata" del material activo y un segundo vehículo que contenga una versión de liberación prolongada del mismo activo .

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proporcionar un implante con una sola inyección, farmacéuticamente mejorado, que contenga vehículos de administración separados para el mismo material biológicamente activo, donde un primer vehículo pueda proporcionar una liberación rápida y, por lo tanto, un P1530 inicio rápido de la acción de la sustancia activa y donde el segundo vehículo pueda proporcionar una liberación prolongada de la misma sustancia. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un sistema de implante farmacéutico que permita que la velocidad de liberación total desde el implante sea modulada en una forma sencilla, modulando también en esta forma, la duración total de la efectividad del implante . Es otro objetivo de la presente invención permitir reducir la dosis total administrada y al mismo tiempo lograr además un inicio rápido de la acción. Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un sistema de implante efectivo para animales para consumo que proporcione la capacidad de controlar los niveles de residuo en tejidos y grasa y lograr al mismo tiempo la eficacia farmacológica directamente después de la implantación. Estos y otros objetivos de la presente invención se cumplen proporcionando un implante farmacéutico en una sola inyección en un sujeto y un método para la administración de una sustancia biológicamente activa al sujeto, en el cual, la misma sustancia biológicamente activa se proporciona en dos vehículos de administración separados que tienen distintas velocidades de liberación.

P1530 En modalidades particularmente preferidas, los vehículos comprenden una o más pastillas que contienen un agente de desintegración y una o más pastillas que no contienen un agente de desintegración.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra el perfil de liberación de las pastillas del Ejemplo 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Al describir la modalidad preferida, se utilizará cierta terminología con propósitos de claridad. Esta terminología pretende abarcar la modalidad mencionada, así como todos los equivalentes técnicos que funcionan en forma similar para un propósito similar para alcanzar un resultado similar. La presente invención se refiere a un implante por inyección que comprende dos vehículos de administración separados del mismo ingrediente biológicamente activo. El primer vehículo puede proporcionar una liberación inmediata del ingrediente en el sistema del animal, mientras que el segundo vehículo puede proporcionar una liberación prolongada o extendida del mismo agente activo. Por el término "implante" se entiende cualquier dispositivo físico que contenga el material biológicamente P1530 _^ámtt_É-tt?*?a»A**? dministración, de manera que los vehículos se administren al sistema del animal mediante una inyección. En la mayoría de las modalidades el implante contiene los vehículos de liberación inmediata y de liberación prolongada, de manera que ambos se administran en una sola inyección, pero se cubren expresamente las modalidades donde las inyecciones múltiples del vehículo de liberación inmediata y/o de liberación prolongada ocurren en distintos puntos en el tiempo. El concepto de implantes inyectables es muy conocido para las personas con pericia en la técnica y se entiende que uno podría idear cualquier cantidad de modalidades diseñadas para administrar de manera simultánea los vehículos múltiples vía una sola inyección. Por ejemplo, un sistema de implante inyectable se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,874,098, misma que se incorpora de manera expresa como referencia en la presente, al grado necesario para su realización. El término "liberación inmediata" define un vehículo que, dentro de un periodo de tiempo finito, por ejemplo de 24 horas, libera in vivo material biológicamente activo suficiente para comenzar a lograr un efecto deseado en el paciente. Por ejemplo, un implante que libera al menos 30% de este material activo dentro de 24 horas, según P1530 - & £J?la^^.^^-^it&? !.. [¡t_?.,i^i^, i.„lf L. ^aiatatéa se define por la metodología del Ejemplo 1, podría calificarse como uno de estos vehículos. El término "liberación prolongada" define un vehículo que libera el mismo material activo a una velocidad más lenta, según se compara con el vehículo de "liberación inmediata". Por ejemplo, un implante que retiene por lo menos el 30% de su material activo dentro de 24 horas, según se define por la metodología del Ejemplo 1, siempre y cuando su velocidad de liberación sea más baja que la del vehículo de liberación inmediata, podría calificar como uno de estos vehículos. El concepto de composiciones de liberación inmediata y de liberación prolongada es conocido en la técnica. Sin embargo, es novedoso el uso de un implante que contenga varios vehículos de administración que puedan administrar el mismo agente activo tanto en forma inmediata como durante un periodo de tiempo prolongado. Además, el periodo de tiempo definido por e término "liberación inmediata" o "liberación prolongada" a menudo se determina por la enfermedad o trastorno que va a tratarse. Por ejemplo, para algunas enfermedades o trastornos, una liberación inmediata producirá un efecto deseado en minutos u horas, mientras que para otras enfermedades o trastornos, una liberación inmediata producirá un efecto deseado en cuestión de días o semanas. El primer vehículo de administración comprende un P1530 sistema de administración capaz de liberar de inmediato suficiente material activo para generar un efecto deseado en un paciente poco tiempo después de la administración. Existen muchas formas de diseñar un vehículo capaz de esto y se considera que estos vehículos se encuentran dentro de la pericia del técnico. Los ejemplos de vehículos de liberación inmediata incluyen de manera irrestricta, los siguientes: recubrimientos líquidos o sólidos donde el material de pared de recubrimiento es muy delgado, recubrimientos líquidos o sólidos donde el material de pared de recubrimiento es muy soluble en fluidos corporales, sólidos liofilizados o porosos que tienen una mayor área superficial de contacto, una pastilla o tableta sólida que contiene un agente de desintegración que hace que la tableta sólida se deshaga rápidamente cuando se encuentra en fluidos corporales, un sólido o pastilla que contiene un tamaño de partícula activa micronizada o relativamente pequeño, un sistema de administración osmótica donde el sistema osmótico es tal que una cantidad sustancial del activo se libera durante la implantación, así como las mezclas de los mismos. La lista anterior se considera meramente representativa y una persona con pericia en la técnica podría implementar otras modalidades o mecanismos de liberación inmediata. El segundo vehículo de administración comprende P1530 un sistema de administración de liberación prolongada. Como una cuestión práctica, el técnico experimentado puede seleccionar cualquiera de los siguientes vehículos de administración de liberación prolongada no restrictivos, para que contenga los activos del implante de la invención reivindicada: suspensiones o soluciones encapsuladas, sustancias sólidas biodegradables, formulaciones de pastilla/tableta convencionales que utilizan, de manera opcional, ya sea agentes de desintegración y/o tamaño de partícula activa para modular la liberación, formulaciones de pastilla/tableta convencionales recubiertas con una membrana polimérica para controlar la liberación (por ejemplo, etilcelulosa) , tabletas de matriz con base de excipientes formadores de gel, (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) , sistemas del tipo matriz con base en polímeros no biodegradables (por ejemplo, materiales de Silastic grado médico) , sistemas del tipo matriz con base de polímeros biodegradables (por ejemplo, homo y copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico de composiciones diversas) , sistemas del tipo matriz con base de excipientes lipidíeos (por ejemplo, colesterol, ceras), sistemas de transferencia de masa con base en bombeo por presión osmótica a través de un orificio en un recubrimiento impermeable y las mezclas de los mismos. La lista anterior se considera meramente P1530 en la técnica po r a mp ementar otras mo a a es o mecanismos de liberación prologada. En modalidades particularmente preferidas, el implante comprende un depósito que contiene pastillas sólidas biodegradable que contienen los mismos activos y que tienen características de liberación diferenciales. Se contempla además que podría utilizarse un depósito que contiene más de dos pastillas de conformidad con la presente invención. La selección de la modalidad de implante específico se determina en gran medida por el resultado final específico deseado. En una modalidad preferida, el ingrediente biológicamente activo puede proporcionarse en la forma de un componente de liberación inmediata que contiene un agente de desintegración y un componente de liberación prolongada que no contiene un agente de desintegración. El componente de liberación inmediata puede proporcionarse en la forma de granulos o pastillas que contienen el ingrediente biológicamente activo y puede formarse por prácticas de granulación convencionales o a través de procesos de tableteado directo. Las pastillas normalmente contienen entre 1 y 99% en peso, aproximadamente, del ingrediente biológicamente activo y los ingredientes restantes son formadores de tabletas P1530 lo, estearato de magnesio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, talco, dióxido de titanio, magnesio, sales de aluminio y calcio, lactosa, povidona, polietilenglicoles de alto peso molecular y derivados de los mismos, polímeros bioerosionables como son los poli (ortoésteres) y copolímeros de anhídrido y polianhídridos, polioxiestearatos, carboximetilcelulosa, esteres de celulosa, como por ejemplo, ftalato acetato, succinato acetato y acetato de celulosa, acetato de N,N-dietilamino, alcohol de polivinilo, hidroxipropilmetilcelulosa y lo semejante. En el vehículo de liberación inmediata también está presente, de preferencia, un agente de desintegración a fin de posibilitar la liberación inmediata del ingrediente farmacológicamente activo una vez que se implanta en el sujeto. Los agentes de desintegración convencionales utilizados en procesos de formación de tabletas pueden utilizarse en la presente invención con croscaramelosa sódica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, polacrilin de potasio (y otras resinas para intercambio de cationes, como por P1530 e emp o las res nas Am erlite) , almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio y alginato de sodio como los especialmente preferidos. El agente de desintegración, normalmente está contenido en la pastilla en una cantidad de 0.1 a 50% en peso, con base en el peso total de la pastilla, de preferencia de 0.5 a 15% en peso y con especial preferencia de 1 a 6% en peso. Las pastillas se forman de conformidad con los métodos convencionales, entre los que se incluye: la mezcla de los ingredientes, granulación en húmedo, en seco o en lecho fluidizado o extrusión/esferonización, seguido por tamizado, secado, tamizado/cribado, lubricación y compresión. Estos pasos son muy conocidos en la técnica. Como se expone en lo anterior, la dosis para implante se compone de una combinación de los dos tipos de pastillas. Las propiedades de tiempo de liberación de la composición para implante puede controlarse variando el número de pastillas que contienen el agente de desintegración con respecto a las pastillas que no contienen el agente de desintegración. El número de pastillas que contienen un agente de desintegración y el número de pastillas que no contienen un agente de desintegración en la composición para implante pueden determinarse fácilmente dependiendo del fármaco que se va a administrar al sujeto al cual se va a administrar el P1530 f rmaco y la durac n desea a del tratamiento. De manera alternativa, las cargas diferenciales de activo pueden utilizarse también para lograr los resultados deseados. El método de selección se considera que queda dentro de la pericia del técnico. En la presente invención, el ingrediente biológicamente activo contenido en la composición para implante no es crítico y puede ser cualquier substancia, por ejemplo: enzimas u otros catalizadores orgánicos, ribozimas, compuestos organometálicos, proteínas y glicoproteínas, péptidos, poli (aminoácidos) , anticuerpos, ácidos nucleicos, esteroides, antibióticos, antimicóticos, antinarcóticos, citostáticos, citotóxicos, citocinas, carbohidratos, oleofóbicos, lípidos, antihistaminas, laxantes, vitaminas, descongestionantes, sedantes gastrointestinales, substancias antiinflamatorias, antimaniacos, antiinfecciosos, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, vasodilatadores cerebrales, psicotrópicos, estimulantes, preparaciones antidiarreicas, fármacos antianginales, vasoconstrictores, anticoagulantes, fármacos antitrombóticos, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos, antinauseosos, anticonvulsivos, fármacos neuromusculares, agentes hiperglucémicos e hipoglucémicos, antivirales, antidepresivos antineoplásticos, anticolinérgicos, agentes P1530 antialérgicos, agentes antidiabéticos, antiarrítmicos, antihormonas, antihistaminas, bloqueadores ß, glucósidos cardiacos, anticonceptivos, materiales de contraste, compuestos radiofarmacéuticos, agentes dopaminérgicos , agentes reguladores de lípido, uricosúricos, tranquilizantes, preparaciones tiroideas y antitiroideas, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, fármacos antiobesidad, hormonas, antihelménticos agentes farmacéuticos y otros agentes terapéuticos . La invención también puede emplearse para la administración de microorganismos, ya sea vivos, atenuados o muertos, como por ejemplos bacterias y virus como virus nativos, enterovirus y bacteriófagos. La presente invención es adecuada, en especial, para la administración inmediata y prolongada de hormonas y esteroides como los andrógenos, por ejemplo testosterona, acetato de trembolona (TBA) , dihidroepiandroterona y otros esteroides androgénicos; estrógenos, por ejemplo, estradiol-17-ß, benzoato de estradiol, zeralanona y otros esteroides estrogénicos; progestinas, por ejemplo, progesterona, acetato de melengestrol (MGA) , acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona, norgestemet, noretidrona y otros compuestos de progestina, factores de liberación, por ejemplo hormona liberadora de la hormona leutinizante y análogos, hormona liberadora de la hormona del crecimiento P1530 y análogos, hormona liberadora de la tiroides y análogos, y otros factores de liberación y análogos, somatotropina/hormonas del crecimiento, por ejemplo somatropinas naturales y recombinantes y análogos de diversas especies, factores del crecimientos, por ejemplo factor del crecimiento semejante a insulina, factor de crecimiento epidérmico y otros factores semejantes. Es también adecuado, en especial, para la administración de antihelmínticos, como por ejemplo invermectinas y antígenos. Un uso especialmente preferido de la presente invención es en la supresión del estro, inhibición de la preñez y un mayor peso corporal de las reses a través de la implantación de la composición de implante de la presente invención, en el cuerpo de las reses, que contiene MGA, una combinación de MGA y TBA o una combinación de MGA, TBA y estradiol como el ingrediente biológicamente activo. Una modalidad preferida para este uso comprende un implante que contiene entre una y cuatro pastillas de liberación inmediata, con más preferencia entre una y dos y entre cuatro y seis, con más preferencia entre tres y cinco pastillas de liberación prolongada. Una modalidad aún más preferida para este uso comprende un implante que contiene una pastilla de liberación inmediata y cinco pastillas de liberación prolongada. En la práctica, los ingredientes activos están P1530 ftXÉJint itXrfe?l?ft?,. ... administración, por ejemplo pastillas, de preferencia en una cantidad de 1 a 99% en peso y de preferencia de 50 a 90% en peso. En modalidades particularmente preferidas, cuando se utiliza para administrar MGA y/o TBA, la presente invención puede proporcionar resultados benéficos y ventajosos en el control hormonal del ciclo reproductor en animales, por ejemplo, mediante la reducción del periodo anestrual postparto en ganado bovino; por la prevención de actividad estroal en animales de engorda productores de carne; mediante el control del periodo estroal en animales individuales y proporcionando composiciones y métodos para ganar peso adicional con menores efectos colaterales en ganado bovino. Cuando el MGA o el TBA son las composiciones biológicamente activas, cada vehículo de administración contiene aproximadamente entre 5 y 200 mg de MGA o TBA. Además, la composición de la carne en canal del animal puede mejorarse, por ejemplo, puede resultar un animal en canal que tenga más carne magra y menos grasa . Además de los ingredientes activos, cada uno de los vehículos de administración del implante puede contener, de manera independiente, ayudas para granulación estándar, como por ejemplo: lubricantes, diluyentes, aglutinantes y deslizantes, estearato de magnesio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, talco, dióxido de P1530 titanio, magnesio, sales de aluminio y calcio, lactosa, ciclodextrinas y derivados de las mismas, almidones, povidona, polietilenglicoles de alto peso molecular y derivados de los mismos; polímeros bioerosionables, como por ejemplo, copolímeros de anhídrido y polianhídrido y poli (ortoésteres) , poliestearatos, carboximetilcelulosa, esteres de celulosa, como por ejemplo ftalato acetato, succinato acetato y acetato de celulosa, acetato de N,N- dietilamina, alcohol de polivinilo, hidroxipropil metil celulosa, otras sustancias biológicamente activas o inactivas, otras sustancias farmacéuticamente activas o inactivas y lo semejante. La composición para implante de la presente invención puede administrarse por vía subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intracraneal, etc., dependiendo del sitio más deseable para la administración del ingrediente biológicamente activo. En una modalidad particularmente preferida, el implante se inyecta mediante una aguja por vía subcutánea en la parte posterior de la oreja del animal. El implantador utilizado para inyectar la aguja puede ser cualquiera de los que se utilizan normalmente en la técnica, prefiriendo en particular, un implantador equipado con una aguja hipodérmica. La composición para implante de la presente invención puede utilizarse para administrar el ingrediente P1530 activo sobre la base de una liberación inmediata y una liberación prolongada a los siguientes tipos de animales: vacas, caballos, ovejas, cerdos, perros, gatos o en cualquier otro animal adecuado, incluyendo a los humanos. En modalidades particularmente preferidas, el implante que contiene TBA y/o MGA de liberación diferencial , se inyecta en una ternera. Para utilizar el implante de la presente invención, la composición para implante que contiene los vehículos de liberación inmediata y prolongada se prepara primero y después se envasa para poder inyectarse, normalmente como un depósito. De esta manera, el depósito se inserta en el alojamiento implantador y el operador activa el implantador para pinchar la piel del animal. Esto se lleva a cabo, normalmente, mediante una aguja hipodérmica. La composición para implante pasa entonces a través del orificio de la aguja y hacia el sitio de pinchado. El operador, a continuación retira la aguja, dejando el dispositivo de implante en el animal. Debido a la naturaleza física o química del vehículo de liberación inmediata, el agente activo se libera inmediatamente en el cuerpo y una vez distribuido en el cuerpo puede lograr un resultado inmediato y deseado. Por ejemplo, en una ternera, una liberación inmediata de una cantidad sustancial de MGA (por ejemplo, en una pastilla) puede P1530 viHu^?AMJm*****- z de la ternera. Debido a del vehículo de liberación prolongada, el mismo agente activo se distribuye en el animal durante un periodo de tiempo (por ejemplo, en cinco pastillas) . Utilizando el ejemplo anterior, la liberación prolongada de MGA puede inhibir la preñez por un periodo de tiempo prolongado . En la modalidad preferida, donde el MGA (ya sea sólo o en combinación con otros activos) está contenido en pastillas de liberación diferencial, la composición puede proporcionar propiedades de liberación inmediata y prolongada de manera que una inyección dará resultados deseados en el animal, primero inmediatamente y, después, durante aproximadamente entre 60 y 365 días, con un intervalo más preferido de aproximadamente entre 150 y 200 días y con un intervalo de mayor preferencia de aproximadamente entre 180 y 200 días. Mediante la utilización de la composición para implante y el método que se reivindica en la presente, se proporcionan las siguientes ventajas para el operador: efecto doble utilizando el mismo material biológicamente activo, modificación de la velocidad de liberación que proporciona duración tanto inmediata como prolongada de la efectividad, reducción potencial de residuos que ocurriría si sólo se utilizara un tipo de vehículo y la dosificación P1530 deseada puesto que una para lograr un inicio rápido de la acción y la posible mejora de la carne en canal en caso de que el animal sujeto al tratamiento sea un animal para consumo. La invención se describe además en los siguientes ejemplo no restrictivos.

EJEMPLO 1 Se formulan dos grupos de pastillas biológicamente activas por medio de tecnología de formulación de tabletas convencional, por ejemplo de granulación en húmedo con agua como un líquido de granulación o de granulación seca seguida por tamizado, cribado y tableteado.

Pastillas de liberación inmediata: P1530 Pastillas de liberación prolongada: Características de liberación de las composiciones de la invención Las características de liberación in vi tro de las pastillas de liberación rápida y de liberación lenta del Ejemplo 1 se muestran en la Figura 1 para la disolución de prueba que se llevó a cabo en un aparato de disolución USP No. II (Paleta) a 37°C, en un medio de disolución compuesto de SDS (dodecilsulfato sódico) al 0.3%, a 25 rpm. Al hacer referencia a la Figura 1, la combinación de las pastillas de liberación inmediata y de liberación prolongada en distintas proporciones en la misma dosis de implante permitirá la creación de un intervalo amplio de perfiles de liberación in vi tro y proporcionando con esto un intervalo de velocidades de liberación in vivo . Para la misma dosis P1530 fahtáutitofc*— ».« feü^^-^^i ^ --^--¿--| ifprni üiiftiif y i mplante comprende un número mayor de pastillas de liberación rápida, cuando se compara con otro que comprende menos de las pastillas de liberación rápida, proporcionará un inicio más rápido de la acción y también una duración total más corta del efecto.

Uso de las composiciones de la invención Una o más de cada una de las pastillas de liberación inmediata y de liberación prolongada del Ejemplo 1 se insertan en el depósito de un dispositivo implantador que contiene una aguja hipodérmica. Por ejemplo, el implante puede contener una pastilla de liberación inmediata y cinco pastillas de liberación prolongada. El operador activa el implantador para pinchar primero la piel, después administra la composición de implante a través de la aguja y al interior del animal. En el caso donde el animal sea una ternera, se prefiere que el pinchado ocurra en la porción posterior de la oreja. La pastilla de liberación inmediata del implante suministra el MGA en una cantidad y a una velocidad suficientes para inhibir la preñez de inmediato. Las pastillas de liberación prolongada del implante suministra el MGA en una cantidad y a una velocidad suficientes para suministrar en la ternera, características de liberación prolongada, a fin de exhibir mayor crecimiento, supresión del estro e inhibir P1530 -^..*A .^fcM^ti. e tiempo adicional de 150 a 200 días. Pueden efectuarse diversas modificaciones de la presente invención sin apartarse del espíritu o alcance de la misma y debe entenderse que la invención pretende quedar limitada solamente a la manera que se define en las reivindicaciones anexas.

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Claims (1)

1. REIVINDICACIONES I 1. Una composición para implante que comprende: (a) un primer componente que comprende una composición biológicamente activa contenida en un primer vehículo de administración capaz de liberar en forma inmediata la composición biológicamente activa al implantarse en el cuerpo de un animal ; y (b) un segundo componente que comprende la misma composición biológicamente activa del componente (a) contenida en un segundo vehículo de administración, capaz de liberar la composición biológicamente activa con características de liberación prolongada, al implantarse en el cuerpo de un animal; donde la composición para implante se implanta en el cuerpo de un animal mediante una inyección. 2. La composición para implante según la reivindicación 1, donde el primer vehículo de administración se selecciona del grupo que consiste de: encapsulantes donde el material de la pared de recubrimiento es muy delgado; encapsulantes donde el material de la pared de recubrimiento es altamente soluble en fluidos corporales; composiciones sólidas liofilizadas o porosas; pastillas o tabletas sólidas que contienen un agente de desintegración que hace que la pastilla o tableta sólida se desintegre rápidamente cuando se encuentra en P1530 o tabletas sólidas que contienen el material biológicamente activo en tamaños de partícula micronizados o finos; un sistema de administración osmótica donde el sistema osmótico es tal que una cantidad sustancial del activo se libera durante la implantación, y las mezclas de los mismos. 3. La composición para implante según la reivindicación 1, donde el segundo vehículo de administración se selecciona del grupo que consiste de: suspensiones o soluciones encapsuladas, sustancias sólidas biodegradables, ingredientes de pastillas/tabletas convencionales, ingredientes de pastillas/tabletas convencionales recubiertas con una membrana polimérica para controlar la liberación, pastillas o tabletas convencionales que contienen el material biológicamente activo que tiene tamaños de partícula grandes, tabletas de matriz con base de excipientes formadores de gel, sistemas del tipo matriz con base de polímeros no biodegradables, sistemas del tipo membrana con base de polímeros no biodegradables, sistemas del tipo matriz con base de polímeros biodegradable, implantes de sistemas del tipo matriz con base de excipientes lipidíeos, sistemas de transferencia de masa con base en bombeo de presión osmótica a través de un orificio en un recubrimiento impermeable y las mezclas de los mismos. P1530 para implante según la reivindicación 1, donde el primer vehículo de administración comprende pastillas o tabletas sólidas que contienen un agente de desintegración y donde el segundo vehículo comprende pastillas o tabletas sólidas que no contienen un agente de desintegración. 5. La composición para implante según la reivindicación 4, donde el agente de desintegración se selecciona del grupo que consiste de croscaramelosa sódica, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico, almidón, polacrilin de potasio, dióxido de silicio coloidal, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio y alginato de sodio y las mezclas de los mismos. 6. La composición para implante según la reivindicación 1, donde la composición biológicamente activa se selecciona del grupo que consiste de enzimas u otros catalizadores orgánicos, ribozimas, compuestos organometálicos, proteínas y glicoproteínas, péptidos, poli (aminoácidos) , anticuerpos, ácidos nucleicos, esteroides, antibióticos, antimicóticos, antinarcóticos, citostáticos, citotóxicos, citocinas, carbohidratos, oleofóbicos, lípidos, antihistaminas, laxantes, vitaminas, descongestionantes, sedantes gastrointestinales, P1530 substanc as ant n amatorias, antimánicos, antiinfecciosos, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, vasodilatadores cerebrales, psicotrópicos, estimulantes, preparaciones antidiarreicas, fármacos antianginales, vasoconstrictores, anticoagulantes, fármacos antitrombóticos, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos, antinauseosos, anticonvulsivos, fármacos neuromusculares, agentes hiperglucémicos e hipoglucémicos, antivirales, antidepresivos antineoplásticos, anticolinérgicos, agentes antialérgicos, agentes antidiabéticos, antiarrítmicos, antihormonas, antihistaminas, bloqueadores ß, glucósidos cardiacos, anticonceptivos, materiales de contraste, radiofarmacéuticos, agentes dopaminérgicos, agentes reguladores de lípido, uricosúricos, tranquilizantes, preparaciones tiroideas y antitiroideas, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, fármacos antiobesidad, microorganismos, virus, factores de liberación, factores de crecimiento, hormonas, antihelménticos, esteroides y mezclas de los mismos . 7. La composición para implante según la reivindicación 6, donde la composición biológicamente activa comprende un esteroide, una hormona o mezclas de los mismos . P1530 ^tlAa^AaA# ?? ?? imiiffial rTitfiiitfT liiiiti 8. La c©»l>©isición para implante según la reivindicación 7, donde la composición biológicamente activa comprende MGA, una combinación de MGA y TBA o una combinación de MGA, TBA y estradiol. 9. La composición para implante según la reivindicación 8, donde el MGA está contenido en cada vehículo de administración en una cantidad aproximada de entre 5 y 200 mg por vehículo de administración. 10. La composición para implante según la reivindicación 1, donde ya sea el componente (a) o el componente (b) , o ambos, comprenden además uno o más de los materiales siguientes: ayudas para granulación estándar, lubricantes, diluyentes, aglutinantes y deslizantes, estearato de magnesio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, talco, dióxido de titanio, magnesio, sales de aluminio y calcio, lactosa, ciclodextrinas y derivados de las mismas, almidones, povidona, polietilenglicoles de alto peso molecular y derivados de los mismos; polímeros y copolímeros bioerosionables, poliestearatos, carboximetil celulosa, celulosa, acetato de N,N-dietilamina, alcohol de polivinilo, hidroxipropilmetil celulosa, otras sustancias biológicamente activas o inactivas u otras sustancias farmacéuticamente activas o inactivas. 11. Una composición para implante que consiste esencialmente de: P1530 - á¿*L *»?~ * *** .. A. -,^^,,fc* k^JMfcA^ÉKM (a) un primer componente que comprende MGA contenido en una o más tabletas o pastillas capaces de liberar de inmediato el MGA durante la implantación en el cuerpo de un animal, la tableta o pastilla contiene un agente de desintegración? y (b) un segundo componente que comprende MGA contenido en una o más pastillas o tabletas capaces de liberar la composición biológicamente activa con características de liberación prolongada durante la implantación en el cuerpo de un animal, la tableta o pastilla no contiene un agente de desintegración; donde la composición para implante se implanta en el cuerpo de un animal por medio de una inyección. 12. El implante según la reivindicación 11, que consiste esencialmente de una a cuatro pastillas del tipo (a) y de cuatro a seis pastillas del tipo (b) que se administra mediante una sola inyección. 13. El método para administrar el mismo material biológicamente activo al cuerpo de un animal en una forma, tanto de liberación rápida como de liberación prolongada, que comprende los pasos de: (1) proporcionar un implante que comprende: (a) un primer componente que comprende una composición biológicamente activa contenida en un primer vehículo de administración capaz de liberar en forma P1530 inmediata la composición biológicamente activa al implantarse en el cuerpo de un animal; y (b) un segundo componente que comprende la misma composición biológicamente activa del componente (a) contenida en un segundo vehículo de administración, capaz de liberar la composición biológicamente activa con características de liberación prolongada al implantarse en el cuerpo de un animal; e (2) inyectar el implante en el cuerpo de un animal . 14. El método según la reivindicación 13, donde el primer vehículo de administración comprende pastillas o tabletas sólidas que contienen un agente de desintegración y donde el segundo vehículo comprende pastillas o tabletas sólidas que no contienen un agente de desintegración. 15. El método según la reivindicación 14, donde el agente de desintegración se selecciona del grupo que consiste de croscaramelosa sódica, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico, almidón, polacrilin de potasio, dióxido de silicio coloidal, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio y alginato de sodio y las mezclas de los mismos. 16. El método según la reivindicación 13, donde P1530 .. ^—>I» -???^ **** ,GI ¡ j ¡ aiiiiiiiif Í3Í el primer vehículo de administración se selecciona del grupo que consiste de encapsulantes donde el material de pared de recubrimiento es muy delgado, encapsulantes donde el material de pared de recubrimiento es altamente soluble en fluidos corporales, composiciones sólidas porosas, pastillas o tabletas sólidas que contienen un agente de desintegración que hace que la pastilla o tableta sólida se descomponga rápidamente cuando se encuentra en fluidos corporales, pastillas o tabletas sólidas que contienen material biológicamente activo en tamaños de partícula micronizada o fina, un sistema de administración osmótica donde el sistema osmótico es tal que una cantidad sustancial del activo se libera durante la implantación, así como las mezclas de los mismos; y donde el segundo vehículo de administración se selecciona del grupo que consiste de suspensiones o soluciones encapsuladas, sustancias sólidas biodegradables, ingredientes de pastilla/tableta convencionales, ingredientes de pastilla/tableta convencionales recubiertos con una membrana polimérica para controlar la liberación, pastillas o tabletas convencionales que contienen material biológicamente activo y que tienen tamaños de partícula grandes, tabletas de matriz con base en excipientes formadores de gel, sistemas del tipo matriz con base en polímeros no biodegradables, sistemas del tipo membrana con P1530 base de polímeros no biodegradables, sistemas del tipo matriz con base de polímeros biodegradables, sistemas del tipo matriz con base den excipientes lipidíeos, sistemas de transferencia de masa con base en bombeo de presión osmótica a través de un orificio en un recubrimiento impermeable y las mezclas de los mismos. 17. El método según la reivindicación 13, donde la composición biológicamente activa se selecciona del grupo que consiste de: enzimas u otros catalizadores orgánicos, ribozimas, organometálicos, proteínas y glicoproteínas, péptidos, poli (aminoácidos) , anticuerpos, ácidos nucleicos, esteroides, antibióticos, antimicóticos, antinarcóticos, citostáticos, citotóxicos, citocinas, carbohidratos, compuestos oleofóbicos, lípidos, antihistaminas, laxantes, vitaminas, descongestionantes, sedantes gastrointestinales, substancias antiinflamatorias, antimaniacos, antiinfecciosos, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, vasodilatadores cerebrales, psicotrópicos, estimulantes, preparaciones antidiarreicas, fármacos antianginales, vasoconstrictores, anticoagulantes, fármacos antitrombóticos, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos, antinauseosos, anticonvulsivos, fármacos neuromusculares, agentes hiperglucémicos e hipoglucémicos, antivirales, antidepresivos, antineoplásticos, anticolinérgicos, agentes P1530 ftÉiMrti. rrf r**-^**-*"— **-*** «*^«»-*>-- antialérgicos, agentes antidiabéticos, antiarrítmicos, antihormonas, antihistaminas, bloqueadores ß, glucósidos cardiacos, anticonceptivos, materiales de contraste, agentes radiofarmacéuticos, agentes dopaminérgicos, agentes reguladores de lípido, uricosúricos, tranquilizantes, preparaciones tiroideas y antitiroideas, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, fármacos antiobesidad, microorganismos, virus, factores de liberación, factores de crecimiento, hormonas, antihelménticos, esteroides y mezclas de los mismos . 18. El método según la reivindicación 17, donde la composición biológicamente activa comprende un esteroide, una hormona o mezclas de los mismos. 19. El método según la reivindicación 18, donde la composición biológicamente activa comprende MGA, una combinación de MGA y TBA o una combinación de MGA, TBA y estradiol. 20. El método según la reivindicación 19, donde el MGA está contenido en cada vehículo de administración en una cantidad aproximada de entre 5 y 200 mg por vehículo de administración . 21. El método según la reivindicación 13, donde el animal se selecciona del grupo que consiste de: vacas, caballos, ovejas, cerdos, perros, gatos y humanos. P1530 22. El método según la reivindicación 21, donde el animal es una ternera . 23. El método según la reivindicación 13, donde el paso de la implantación se selecciona del grupo que consiste de: inyecciones subcutáneas, intramusculares, intraperitoneales e intracraneales. 24. El método según la reivindicación 23, donde el animal es una ternera y el paso de la implantación comprende una inyección subcutánea en la parte posterior de la oreja de la ternera. 25. El método según la reivindicación 13, donde el paso (2) comprende una sola inyección. P1530