MXPA02005560A - Bisindolilmaleimidas sustituidas para la inhibicion de proliferacion celular. - Google Patents

Abstract

Se describen nuevos pirroles sustituidos que tienen la formula (ver formula) Estos compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables son apropiados para la administracion a pacientes como solucion de infusion continua y son utiles en el tratamiento y/o control de trastornos proliferativos celulares, en particular cancer. Asimismo, se describen composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos precedentes y metodos para el tratamiento y/o control de cancer.

Description

BISINDOLILMALEIMIDAS SUSTITUIDAS PARA LA INHIBICIÓN DE PROLIFERACIÓN CELULAR DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos pirróles sustituidos que son agentes antiproliferativos . Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular cáncer. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y a métodos para el tratamiento y/o prevención del cáncer, particularmente al tratamiento o control de tumores sólidos.

.ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La proliferación celular incontrolada es el distintivo de cáncer. Las células tumorales cancerosas tienen, normalmente, cierta forma de lesión para los genes que directa o indirectamente regulan el ciclo, de división celular. Se han llevado a cabo varias investigaciones en el estudio de agentes antiproliferativos . Si bien, varios agentes se han identificado como poseedores de actividad antiproliferativa deseada, varios de estos agentes tienen varios inconvenientes, incluyendo pobre solubilidad, complejidad molecular, etc., que los puede volver REF: 139488 inapropiados o inconvenientes para uso terapéutico en pacientes humanos. Continua siendo una necesidad para compuestos de molécula pequeña que puedan sintetizarse fácilmente, que sean efectivos como agentes terapéuticos de cáncer y sean apropiados para suministro por infusión continua a pacientes. Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar estos compuestos así como composiciones farmacéuticas que contengan estos compuestos.

DEFINICIONES Como se utiliza en la presente, los términos siguientes tendrán las definiciones que se indican a continuación . "Alquenilo" significa un hidrocarburo insaturado alifático de cadena lineal o ramificada con 1 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. "Alcoxi" significa un grupo de alquilo o alquenilo que está unido al resto de la molécula mediante oxígeno (por ejemplo RO-, tal como metoxi, etoxi, etc.) . "Arilo" significa un anillo aromático que tiene 5 a 10 átomos y constituido por 1 ó 2 anillos, que opcionalmente pueden incluir uno o más heteroátomos que son iguales o diferentes. Para los fines de esta definición, arilo incluye heteroarilo. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno, azufre, u oxígeno, solo o en cualquier combinación, en lugar de uno o más de los carbonos . Ejemplos de grupos arilo dentro de esta definición son fenilo, piridina, imidazol, pirrol, triazol, furano, pirimidina. "Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbónico alifático cíclico parcial o completamente saturado que contiene de 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Cantidad efectiva" significa una cantidad de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable del mismo que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la diferenciación de una célula tumoral humana, incluyendo líneas de células tumorales humanas. "Heteroátomo" significa un átomo elegido entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Heteroátomos se eligen independientemente y pueden sustituir uno o más átomos de carbono . "Heterociclo" significa un grupo hidrocarbónico de 3 a 10 miembros no aromático, parcial o completamente saturado que contiene por lo menos un heteroátomo. Los sistemas de anillo incluyen, morfolina, pirrolidina, piperidina, piperacina.

"IC50" se refiere a la concentración de un compuesto particular de conformidad con la invención, requerido para inhibir el 50% de una actividad medida específica. IC50 puede medirse, entre otros, como se describe en el ejemplo 15, infra . "Alquilo inferior" denota un hidrocarbono alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono. Grupos de alquilo inferior pueden sustituirse como se proporciona específicamente infra . En adición, la cadena de alquilo puede incluir uno o más heteroátomos en lugar de uno o más átomos de carbono. Grupos de alquilo inferior comunes incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que conservan la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de fórmula I y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas atóxicos apropiados. Las sales de adición de ácido ejemplificadas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido tartárico, ácido salicíclico, ácido metansulfónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Sales de adición de base ejemplificadas incluyen las derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos amónicos cuaternarios, tal como, por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. "Farmacéuticamente aceptable", tal como vehículo, excipiente farmacéuticamente aceptables, etc., significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente atóxico para el sujeto al que se administra el compuesto particular. "Metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto metabólico de un compuesto de fórmula I que es farmacéuticamente aceptable y efectivo. "Polietilenglicol" o grupos "PEG" representan estructuras de la fórmula general ~R9 (OCH2CH ) nOH, en donde n es un promedia entre 2 y 1500, de preferencia 15 a 150, con un peso molecular promedio de 500 a 5000 Daltons, y en donde R9 es carboxilo o alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo. "Profármaco" se refiere a un compuesto que puede convertirse bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto farmacéutico activo. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo. "Sustituido", como en alquilo sustituido, significa que la sustitución puede producirse en una o más posiciones y, a menos que se indique de otro modo, que los sustituyentes en cada sitio de sustitución se eligen independientemente de las opciones especificadas. "Amino sustituido" significa un grupo amino, que está mono- o di-sustituido con otro grupo, de preferencia alquilo inferior (por ejemplo metilo, o etilo) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Específicamente, la invención se refiere a pirróles sustituidos que tienen la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos precedentes, en donde: R se elige del grupo constituido por -PO^R2, -CHR3OCOR4, -CHR3OC02R4, -CHR3OCONHR4 y -COR4; R1 y R2 se eligen del grupo constituido por H, Na y NH4, y son iguales a menos que R1 o R2 sea H, en cuyo caso el otro puede ser diferente, o alternativamente, R1 y R juntos representan Ca; R3 se elige del grupo constituido por H o metilo; R4 se elige del grupo constituido por alquilo inferior, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos del grupo constituido por -C02R5, -NR6R7, polietilenglicol, -OPO^R2, hidroxi, alcoxi y arilo, alquenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos del grupo constituido por -C02R5, -NR6R7, polietilenglicol, -OPOaR^2, hidroxi, alcoxi y arilo, cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos del grupo constituido por -C02R5, -NR6R7, polietilenglicol, -OPOaR^-R2, hidroxi, alcoxi y arilo, heterocíclo, que cuando incluye N como un heteroátomo, el N opcionalmente puede estar sustituido por -COR8, y arilo que opcionalmente puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos del grupo constituido por -C02R5, hidroxi, alcoxi, polietilenglicol, -OP03R1R2, y alquilo inferior que puede de por sí estar sustituido por hidroxí, carboxi y amino sustituido; R5 se elige del grupo constituido por H, Na, o alquilo inferior, R6 y R7 se eligen cada uno, independientemente, entre H, alquilo inferior y -COR8, o alternativamente, el grupo -NR6R7 forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y R8 es alquilo inferior, que opcionalmente puede estar sustituido por un polietilenglicol. Los compuestos de esta invención tienen actividad antiproliferativa, específicamente, inhiben la división celular en fase G2/M del ciclo celular y son generalmente referidos como inhibidores de "ciclo celular de fase G2/M". Estos compuestos son profármacos solubles de un metabolito activo de un agente terapéutico anticáncer dentro de la Patente Norteamericana 5,057,614 (Davis y colaboradores), y son por tanto apropiados para suministro de infusión continua. La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de cualquiera de uno o más de los compuestos antes descritos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere adicionalmente al uso de cualquiera de uno o más de los compuestos descritos anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos, en particular cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, cáncer de pecho, del colon, o pulmonar.

La presente invención se refiere también a un método para el tratamiento de tumores sólidos, en particular tumores de pecho o colon, mediante administrar a un paciente humano en necesidad de terapia, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables . En una modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R es -CHR3OCOR4. Más preferiblemente R3 es H y R4 es alquilo inferior que está sustituido por polietilenglicol. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R es -COR4. Más preferiblemente, R4 se elige del grupo constituido por heterociclo y alquilo inferior, más preferiblemente alquilo inferior que está sustituido por -NR6R7. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, el polietilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 750 a 5000 Daltons, más preferiblemente de aproximadamente 2000 Daltons. A continuación se proporcionan ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I: éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico del ácido 3- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -propiónico, O- [2- [ [2, 5-dihidro-3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidropirrol-3-il] -indol-1-il]metoxicarbonil] etil] -O' -metilpolietilenglicol 2000; éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico de ácido 2, 3-dimetoxi-benzoico; clorhidrato de éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico del ácido 3-dietilaminometil-benzoico; 3- (lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -l-octadec-9-enoil-pirrol-2, 5-diona; ácido {3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-l-il}-fosfónico; 3- (l-acetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona; 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- [1- (piperidin-4-carbonil) -lH-indol-3-il] -pirrol-2, 5-diona del ácido trifluoroacético; clorhidrato de 3- (l-aminoacetil-lH-indol-3-il) -4-(l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona; éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico del ácido acético; mono-{3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-l-ilmetil}éster del ácido pentandioico; éster l-{3-[4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-l-il}-etílico del ácido 2, 3-dimetoxi-benzoico; y clorhidrato de éster l-{3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-il} -etílico del ácido 3-dietilaminometil-benzoico . Los compuestos aquí descritos y abarcados por las fórmulas anteriores pueden exhibir tautomerismo o isomerismo estructural. La invención tiene por objeto abarcar cualquier forma isomérica tautomérica o estructural de estos compuestos, o mezclas de estas formas, y no se limita a cualquier forma isomérica tautomérica o estructura dentro de las fórmulas antes expuestas.

SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE CONFORMIDAD CON LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención pueden prepararse con procedimientos conocidos en la técnica. Los procedimientos apropiados para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los ejemplos. En general, estos compuestos pueden prepararse como se indica en la reivindicación 18.

Más específicamente, los compuestos de fórmula I, en donde R significa -P0R1R2, y en donde R1 y R2 son como se han descrito antes, pueden prepararse como se indica en el esquema de reacción I siguiente.

Esquema de reacción I Co o se indica en el esquema de reacción I, 3-(lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (1), (preparado como se describe en la USSN 09/268,887 copendiente, cuyas porciones relevantes se incorporan aquí como referencia) , se trató con un clorofosfonato protegido apropiadamente en presencia de una base fuerte, tal como bis (trimetilsilil) amida lítica, en un disolvente apropiado tal como THF, para dar el derivado de ácido fosfónico protegido 2, en donde X representa un grupo protector apropiado conocido por los expertos en la técnica, tal como bencilo. La separación de los grupos protectores puede obtenerse con cualquier método estándar conocido por los expertos en la técnica para proporcionar el ácido fosfónico 3. En particular, cuando X representa un grupo bencilo, los grupos protectores se separan utilizando ciclohexadieno y paladio sobre carbón como catalizador. El compuesto 3 puede luego convertirse en su sal 4, tal como una sal monosódica, con métodos estándares también conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I, en donde R significa -COR4, pueden prepararse de conformidad con el esquema de reacción II siguiente.

Esquema de reacción II Normalmente, se desprotona 3- (lH-indol-3-il) -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (compuesto 1, preparado como se ha descrito antes en el Esquema de reacción I) en un disolvente aprótico tal como THF a -60°C utilizando una base fuerte tal como bis (trimetilsilil) amida de litio. El anión resultante se trata luego con cloruro de ácido conocido o un cloruro de ácido preparado con métodos conocidos. Alternativamente, el compuesto 1 puede acoplarse a un ácido carboxílico conocido, o un ácido carboxílico preparado con métodos conocidos, utilizando procedimientos de formación de enlace amídico estándares, tal como diisopropilcarbodiimida y HOBt. El compuesto 5, en donde R4 contiene un carboxilo, hidroxialquilo, amino o monoalquilamino apropiadamente protegido, puede modificarse adicionalmente separando el grupo protector con métodos conocidos, y luego modificando opcionalmente el carboxilo, hidroxi, o grupo amino resultante en la amida deseada o éster con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula general I, en donde R significa -CHR3OCOR4, pueden prepararse de conformidad con el esquema de reacción III siguiente.

Esquema de reacción III Como se indica en el Esquema de reacción III anterior, el derivado de hidroxialquilo 6 se esterifica utilizando procedimientos conocidos. Normalmente, el compuesto 6 se trata con un ácido carboxílico conocido o un ácido carboxílico preparado con métodos conocidos, en un disolvente tal como cloruro de metileno en presencia de EDC y dimetilaminopiridina durante varias horas a temperatura ambiente. Alternativamente, el intermediario hidroxi 6 puede tratarse con un cloruro de ácido conocido o un cloruro de ácido preparado con métodos conocidos. Alternativamente, el intermediario hidroxi 6 puede tratarse con un anhídrido de ácido conocido o un anhídrido de ácido preparado con métodos conocidos . Para preparar el compuesto 7, en donde R4 contiene un anillo heteroaromático, el heteroátomo, tal como N. Puede modificarse adicionalmente haciéndolo reaccionar con un yoduro de alquilo, tal como -CH3I, en un disolvente tal como acetonitrilo. Alternativamente, el compuesto 7, en donde R4 contiene un carboxilo, hidroxialquilo, amino o monoalquilamino apropiadamente protegido, puede modificarse adicionalmente separando el grupo protector con métodos conocidos, y después modificando opcionalmente el carboxilo, hidroxi, o grupo amino resultante en la amida o éster deseados con métodos conocidos por los expertos en la técnica. El material de inicio 6, en donde R3 significa H, puede prepararse también como se describe en la Patente Norteamericana No. 09/268,887 (Compuesto II), cuyas porciones relevantes se incorporan aquí como referencia. El material de inicio 6, en donde R3 significa metilo, puede prepararse siguiendo el Esquema de reacción IV siguiente.

Esquema de reacción IV El compuesto 8 está comercialmente disponible (por ejemplo de Aldrich) . Los compuestos de la fórmula general I, en donde R significa -CHR3OC02R4, y en donde R3 y R4 son como se ha descrito antes, pueden prepararse siguiendo el esquema de reacción V siguiente. Esquema de reacción V. 14 Normalmente, el derivado de hidroxialquilo 6 se trata con un cloroformato conocido o un cloroformato preparado utilizando procedimientos conocidos, en un disolvente tal como diclorometano a temperaturas de -78 a 20, en presencia de dimetilaminopiridina para dar el carbonato deseado 14. Los compuestos de la fórmula general I, en donde R significa -CHR3OCONHR4, y en donde R3 y R4 son como se ha descrito antes, pueden prepararse de conformidad con el esquema de reacción VI siguiente.

Esquema de reacción VI 6 15 Normalmente, se desprotona el intermediario de hidroximetilo 6, utilizando una base fuerte tal como bis (trimetilsilil) amida lítica en un disolvente tal como THF a 0°C. El anión generado se trata luego en el mismo disolvente con bis (p-nitrofenil) carbonato, seguido de una amina conocida o una amina preparada utilizando procedimientos conocidos.

Compuestos ácidos de fórmula I pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable mediante tratamiento con una base apropiada con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Las sales apropiadas son las derivadas no sólo de bases inorgánicas, por ejemplo, sales de sodio, potasio o calcio, sino también bases orgánicas tal como etilendiamina, monoetanolamina o dietanolamina. La conversión de un compuesto básico de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable puede lograrse un tratamiento con un ácido apropiado en forma conocida. Las sales apropiadas son las derivadas no sólo de ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, fosfatos o sulfatos, sino también de ácidos orgánicos, por ejemplo acetatos, citratos, fumaratos, tartratos, maleatos, metansulfonatos o p-toluensulfonatos .

Composiciones/Formulaciones En una modalidad alternativa, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden, por lo menos, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Pueden administrarse también rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios. Sin embargo, en particular, los compuestos de la presente invención son apropiados para administración parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, que comprenden compuestos de la fórmula I, profármacos de estos compuestos, o sus sales, pueden prepararse en forma que es conocida en la técnica, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado, encapsulado, disolución, granulado, emulsión, entrapamiento, obtención de grageas o liofilización convencionales. Estas preparaciones farmacéuticas pueden formularse con vehículos inorgánicos u orgánicos terapéuticamente inertes. Lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido estérico o sus sales pueden utilizarse como vehículos para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blanda incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no se requieren generalmente vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar de inversión y glucosa. Los vehículos apropiados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y tensoactivos. Vehículos apropiados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos . Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo ingredientes activos adicionales a partir de los de fórmula I.

Dosis Como se ha indicado antes, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o control de trastornos de proliferación de células, en particular trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tal como, por ejemplo, tumores de pulmón y colon. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con esta invención, significa una cantidad de compuesto que sea efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva le concierne al experto en la técnica. La cantidad o dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con esta invención puede variar dentro de límites y se ajustará a las exigencias individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos con un peso de aproximadamente 70 kg, deberá ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a 10,000 mg, de preferencia de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1, 000 mg, si bien el límite superior puede excederse cuando este indicado. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis divididas, o para la administración parenteral puede suministrarse como infusión continua.

Ejemplos Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de conformidad con técnicas conocidas, tal como, por ejemplo, los esquemas de reacción generales proporcionados anteriormente. Los ejemplos siguientes ilustran métodos preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones de la presente invención.

Ejemplo 1: éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2 ,5-dioxo-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetíl?co del ácido 3- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -propiónico. Una suspensión -de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida.HCl ("EDC'HCL"; Aldrich, 77 mg, 0.40 mmol) en THF seco (12 ml) se trató con DMAP (Aldrich) (55 mg, 0.45 mmol) durante 2 minutos a 22°C. A esto se adicionó 3- (l-hidroximetil-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (110 mg, 0.26 mmol) (preparado a continuación) . Se agitó la mezcla durante 20 minutos y a esto se adicionó ácido 2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -propiónico (CAS: 209542-49-4) (120 mg, 0.62 mmol) . Se prosiguió la agitación a 22 °C durante 4 horas. Se evaporó todo el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía de gel de sílice para dar 130 mg de éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico del ácido 3- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] propiónico (Rendimiento 80o). Se preparó 3- (l-hidroximetil-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-disna como se describe en USSN 09/268,887 (Compuesto II), cuyas porciones relevantes se incorporan aquí como referencia.

Ejemplo 2: 0-[2-[ [2 ,5-dihidro-3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-3-il] -indol-1-il]matoxicarbonil]etil] -O' -metilpolietilenglicol 2000. A una solución de 3- (l-hidroximetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (200 mg, 0.5 mmol) (preparado como se ha descrito antes en el ejemplo 1) en diclorometano se adicionó a -78°C, trietilamina (0.6 mmol) seguido de cloruro de ácido de 0- (2-carboxietil) -O' -metil polietilenglicol 2000 (0.6 mmol) (preparado con métodos convencionales a partir de ácido propanoico de mono-metil polietilenglicol 2000) . Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 horas, y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para dar 1 gm de O- [2- [ [2, 5-dihidro-3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-pirrol-3-il] -indol-l-il]metoxicarbonil] etil] -O-metilpolietilenglicol 2000. (Rendimiento 80%).

Ejemplo 3: Utilizando el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 se prepararon los compuestos siguientes: a) éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico del ácido 2, 3-dimetoxi-benzoico; b) clorhidrato del éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico del ácido 2, 3-dietilaminometil-benzoico .

Ejemplo 4: 3- (lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) 1-octadec-9-enoil-pirrol-2,5-diona . Una solución de 3- (lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (250 mg, 0.65 mmol), preparado como se describe en la USSN 09/268,887, se disolvió en THF (15 ml) y se enfrió hasta -60°C. A esta solución, se adicionó bis (trimetilsilil) amida lítica (0.7 mmol, 0.7 ml, 1.0 M en THF), seguido de cloruro de oleilo (Aldrich) (0.300 g, 1.0 mmol) en THF (5 ml) . Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 1 hora. Se evaporó todo el disolvente y se pre-purificó el material crudo mediante cromatografía de gel de sílice. Se separaron los productos resultantes utilizando cromatografía de gel de sílice con el uso de un gradiente de acetato de etilo y hexano. Esto proporcionó 310 mg de 3- (lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -l-octadec-9-enoil-pirrol-2, 5-diona. (Rendimiento 70%) .

Ejemplo 5: ácido {3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2 ,5-dioxo-2 ,5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-il} -fosfónico . a) Una solución de 3- (lH-indol-3-il) -4- ( l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (210 mg, 0.55 mmol) , se preparó como se describe en la USSN 09/268,887, en THF (150 ml) y se enfrío hasta -70°C. A esta solución se adicionó bis (trimetilsilil) amida lítica (1.5 mmol, 1.5 ml, 2.5 eq, 1.0 M en THF). A esto se adicionó dibencil clorofosfato (CAS: 538-37-4) (500 mg, 1.6 mmol) en THF (5 ml) . Se separó el baño refrigerante y cuando la temperatura de la solución alcanzó -40°C, se vertió la solución en agua y se extrajo en acetato de etilo/hexano (1:4) . Se lavaron los compuestos orgánicos con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó y separó en los productos componentes mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano. Esto proporcionó 150 mg de éster dibencílico del ácido {3-[4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-l-il}-fosfónico . (Rendimiento 43%). b) Una solución de éster dibencílico del ácido {3-[4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2 , 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3il] -indol-1-il} -fosfónico (50 mg, 0.08 mmol) (a partir de la etapa a) anterior) en una mezcla de THF/etanol (3 ml/6 ml) se trató con 10% de Pd/C (75 mg) y 1,4-ciclohexadieno (0.5 ml) y se calentó hasta 35-40°C durante 2 horas. Se enfrió la reacción, se filtró a través de celita y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron cristales a partir de THF/hexano, para proporcionar 20 mg de ácido {3-[4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-l-il}-fosfónico (Rendimiento 55%).

Ejemplo 6: 3- (l-acetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona. Una solución de 3- (lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (51 mg, 0.13 mmol), preparado como se describe en USSN 09/268,887, en THF (20 ml) y se enfrió hasta -70°C. A esta solución se adicionó bis (trimetilsilil) amida lítica (0.5 mmol, 0.5 ml, 3.8 eq, 1.0 M en THF, seguido de cloruro de acetilo en exceso (0.1 ml) . Se agitó la solución resultante hasta que se alcanzó la temperatura de -45°C. Se evaporó la reacción y purificó mediante cromatografía de gel de sílice, para proporcionar 33 mg de 3- (l-acetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona. (Rendimiento 65%).

Ejemplo 7 : 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- [1- (piperidin-4-carbonil) -lH-indol-3-il] -pirrol-2 ,5-diona de ácido trifluoroacético. Se adicionó 1.5 equivalentes de ácido N- (terbutoxicarbonil) -piperidin-4-carboxílico (Bachem, CA) a una solución de 3- (lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (preparado como se describe en USSN 09/268,887) (Compuesto 1), cuyas porciones relevantes se incorporan aquí como referencia) en THF. Se adicionó 1.3 equivalentes cada uno de diisopropil carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol . Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y media. Se adicionó una pequeña cantidad de carbonato de cesio y 0.5 ml de DMF. Se agitó la reacción durante 20 minutos. Luego se diluyó la mezcla de reacción con CH2C12 y se lavó con NH4C1 saturado y agua. Se purificó el producto mediante cromatografía instantánea.

(Rendimiento 92%) . Se disolvió la amina protegida BOC resultante en CH2C12 y trató con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC dando ácido trifluoroacético; 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- [1- (piperidin-4-carbonil) -lH-indol-3-il] -pirrol-2, 5-diona.

(Rendimiento 54%) .

Ejemplo 8: clorhidrato de 3- (l-aminoacetil-lH-indol-3-il) -4-(l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2 ,5-diona. Se disolvió en THF, 1.05 equivalentes de N- (terc-butoxicarbonil) glicina (Bachem, CA) y 1 equivalente de 3-(lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2,5-diona (preparado como anteriormente) . Se adicionó 1.3 equivalente cada uno de N-hidroxibenzotriazol y diisopropilcarbodiimida y se agitó la reacción durante 5 horas. Se adicionó una pequeña cantidad de carbonato de cesio y DMF. Se agitó la reacción durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y éter, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. Se purificó 3- [N-butiloxicarbonil- (l-aminoacetil-lH-indol-3il) ] -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona sobre una placa de TLC Prep. (Rendimiento del 53%). El producto BOC-protegido se disolvió en THF y se adicionó a gotas HCl 12 N. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la reacción bajo una corriente de N2 y se purificó mediante HPLC, para proporcionar 0.026 g de 3-(l-aminoacetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona. (Rendimiento del 95%).

Ejemplo 9: éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il] -2 , 5-dioxo-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico de ácido acético. Una suspensión de 3- (l-hidroximetil-lH-indol-3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (120 mg, 0.288 mmol) (preparado como se describe en USSN 09/268,887 (Compuesto II)) en 3 ml de anhídrido acético (Aldrich) , se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, y a 100° durante 2 horas y media. Se enfrió la solución resultante, diluyó con agua, y extrajo con EtOAc. Se lavó la capa de EtOAc con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexanos, para proporcionar 77.1 mg de éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico de ácido acético. (Rendimiento del 53%).

Ejemplo 10: éster mono-{3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2,5-dioxo-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico} de ácido pentandioico. Una solución de 3- (l-hidroximetil-lH-indol-3-il) - 4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (103 mg, 0.248 mmol), (preparado como se ha descrito antes en el ejemplo 1), anhídrido de glutarilo (35.1 mg, 0.308 mol) (Aldrich), y trietilamina (0.03 ml, 0.924 mmol) en 5 ml de EtOAc se calentó en reflujo durante 6 horas. Se enfrió la solución, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0.5 N, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/acetona, para proporcionar 35 mg de éster mono- {3- [4- ( 1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico} de ácido pentandioico. (Rendimiento del 27%) .

Ejemplo 11: éster l-{3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2 ,5-dioxo-2 ,5-di idro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-il} -etílico del ácido 2 ,3-dime oxi-benzoico. a) A una suspensión de NaH (1.92 gm de una dispersión en aceite al 60%) en 75 ml de DMF se adicionó indol (4.68 gm, 40 mmol) (Aldrich) . Se agitó la mezcla durante 15 minutos a 0°C, y se adicionó a gotas 1-cloroetil metiléter (4 ml) . Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 1 hora y se vertió sobre hielo/agua, y se extrajo con tolueno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexanos, para proporcionar 4 gm de 1- [1-metoxietil] indol . (Rendimiento del 58%) . b) A una solución de 1- (1-metoxietil) indol (4 gm, 23 mmol) (preparado como en la etapa a) anterior) en éter dietílico anhidro a 0°C se adicionó cloruro de oxalilo (4.2 ml, 48 mmol) durante 5 minutos. Se agitó la suspensión resultante a 0°C durante 5 horas, y se filtró, para proporcionar 1.9 gm de cloruro de [1 (1-metoxi-etil) -1H-indol-3-il] -oxo-acetilo . (Rendimiento del 31%). El material se utilizó sin purificación adicional. c) A una suspensión de cloruro de [1- (1-metoxi-etil) -lH-indol-3-il] -oxo-acetilo (1.9 gm, 7.15 mmol) (de la etapa b) anterior) y clorhidrato de éster 1-metiletílico de ácido [l-metil-6-nitro-lH-indol] -3-etenimídico (2.3 gm, 7.3 mmol) (Compuesto 15 en el Esquema de reacción 2 de USSN 09/268,887) en 75 ml de CH2C12 a 0°C, se adicionó trietilamina (3.6 ml, 25.8 mmol) durante 3 minutos. Se agitó la mezcla a 0°C durante 4 horas y se extrajo con HCl 0.5 N. Se extrajo la fase acuosa con CH2C12, y se lavaron las capas de CH2C12 con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se disolvió el residuo en 70 ml de tolueno y se enfrió la solución resultante hasta 0°C. Se adicionó hidrato de ácido p-toluensulfónico (1.4 gm, 7.36 mmol) y se agitó la mezcla a 0°C durante 1 hora. Se lavó la suspensión con NaHC03 saturado y se extrajo con 2 x 50 ml de EtOAc. Las fases de EtOAC combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron, para proporcionar 4.1 gm (Rendimiento del 100%) de 3- [1- (1-metoxi-etil) -lH-indol-3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona en forma de un sólido gomoso rojo que se utilizó sin purificación. d) A una solución de 3- [1- (1-metoxi-etil) -1H-indol-3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (3.75 gm) (de la etapa c) anterior) en 100 ml de THF se adicionó HCl 2 N (75 ml) . Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 horas y vertió en EtOAc y salmuera. Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se secaron las capas de EtOAc combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexanos, para proporcionar 1.1 gm (Rendimiento del 33%) de 3-[l (1-hidroxi-etil) -lH-indol-3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona. e) A una solución de 3- [1- (1-hidroxi-etil) -1H-indol-3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (165.3 mg, 0.678 mmol) (de la etapa d) anterior), EDC'HCL (284.5 mg, 1.484 mmol), y dimetilaminopiridina (185.5 mg, 1.58 mmol) en 20 ml de CH2C12 se adicionó ácido 2, 3-dimetoxibenzoico (287.4 mg, 0.668 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante media hora, se lavó con NaHC03/ saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/hexanos, para proporcionar 203 mg de éster 1- { 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-il} -etílico de ácido 2, 3-dimetoxi-benzoico (Rendimiento del 50%) .

Ejemplo 12: clorhidrato de éster l-{3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2 ,5-dioxo-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-il} -etílico de ácido dietilaminómetil-benzoico. Se preparó clorhidrato de éster l-{3- [4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-il} -etílico de ácido 3-dietilaminometil-benzoico de conformidad con el procedimiento del ejemplo 11 anterior utilizando ácido 3-dietilaminometilbenzoico (CAS : 137605-77-7) como un material de inicio. (Rendimiento 50%).

Ejemplo 13: mono-metilpolietilenglicol 2000 éster de ácido carbónico, 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2,5-dioxo-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il]-indol-l-ilmetiléster. Se trató monometilpolietilenglicol (PM promedio = 2000) (1 g, 0.5 mmol) con exceso de fosgeno al 20% en solución de tolueno a temperatura ambiente durante 24 horas y se evaporó. Se adicionó el cloroformato resultante en diclorometano a una mezcla enfriada por hielo seco/acetona de 3- (l-hidroximetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (208 mg, 0.5 mmol) (preparado como se ha descrito antes en el ejemplo 1) y 4-dimetilaminopiridina (244 mg, 2 mmol) en diclorometano. Se separó el baño refrigerante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía instantánea utilizando metanol/diclorometano, seguido de la cristalización de fracciones de producto en THE/éter etílico, para dar 0.8 g de monometilpolietilenglicol 2000 éster de ácido carbónico, 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetiléster, en forma de un sólido naranja, punto de fusión 46-48. (Rendimiento 65%).

Ejemplo 14: mono-metilpolietilenglisol 2000-ácido carbónico, éster 3-[4-(l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2,5-dioxo-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il]indol-l-ilme ilico. Se adicionó a gotas bis (trimetilsilil) amida lítica (0.25 ml, 0.25 mmol, 1M en THF) a una solución de 3-(l-hidroximetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (104 mg, 0.25 mmol) (preparado como se ha descrito antes en el ejemplo 1) en THF (5 ml) a 0°C. Después de 10 minutos, se adicionó bis (p-nitrofenil) carbonato (84 mg, 0.275 mmol) y se agitó la solución a 0°C durante 10 minutos. Se adicionó metoxi-PEG2000-amina (0.6 g, 0.3 mmol) (Shear ater Polymers, Inc.) y se calentó la mezcla hasta ~40°C para disolver los sólidos. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó para separar los disolventes. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice utilizando metanol/diclorometano seguido de cristalización de las fracciones de producto THF/éter etílico, para proporcionar 0.425 g de mono-metilpolietilenglicol 2000-ácido carbámico, éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico, en forma de un sólido naranja, punto de fusión 49-51°C. (Rendimiento 70%) .

Ejemplo 15: Actividad antiproliferativa. A continuación se demuestra la actividad antiproliferativa de los compuestos de la invención. Estos efectos indican que los compuestos de la presente invención son útiles en tratamiento de cáncer, en particular tumores sólidos tal como tumores de pecho y colon.

Ensayo basado en células MDAMB-435 Se adquirió de ATCC (American Type Cell Culture Collection) la línea celular de carcinoma de pecho epitelial y se desarrolló en cultivo en medio recomendado por ATCC. Para análisis del efecto de varios compuestos de fórmula I sobre el crecimiento de estas células, se colocaron en placas las células a una concentración de 1500 células/pozo en una placa de cultivo de tejido de 96 pozos ("placa de prueba") . El día después de haber colocado en placas las células, se disolvieron los compuestos que deben analizarse en 100% de DMSO (sulfóxido de dimetilo) para dar una solución concentrada de 10 mm. Cada compuesto se diluyó en H20 hasta 1 mm y se adicionó a pozos triplicados en la primer fila de una placa maestra de 96 pozos que contiene el medio para dar una concentración final de 40 µM. Luego se diluyeron de forma serial los compuestos en medio en la "placa maestra". Luego se transfirió el (los) compuesto (s) diluido (s) a placas de prueba que contienen células. Una fila de "células de control" de vehículo recibió DMSO. La concentración final de DMSO en cada pozo fue de 0.1%. 5 días después de la adición de fármaco, se analizó la placa como se ha descrito antes. Se adicionó MTT (bromuro de (3- (4-5 metil tiazol-2-il) -2, 5-difenil tetrazolio; azul de tiazolilo) a cada pozo para dar una concentración final de 1 mg/ml. La placa se incubó luego a 37 °C durante 2 1/2 a 3 horas. El MTT-que contiene el medio, se separó luego y se adicionaron 50 µl de etanol al 100% a cada pozo para disolver el for azan. Luego se leyeron las absorbencias utilizando un lector de placas automático (lector de microplacas Biotek) . Se calcularon las mediciones IC50 utilizando la ecuación de Reed and Munsh, veáse Am. d. Hygiene Vol. 27 páginas 493-497, 1938. Los resultados de los experimentos in vi tro se exponen en la Tabla I siguiente. Cada uno de los compuestos en la Tabla I tiene un IC50 < 0.3 µM.

Tabla I Estos compuestos son apropiados para administrarse a pacientes por infusión continua.

Ejemplo 16: Formulación de comprimido *Compuesto A representa un compuesto de la invención. Procedimiento de preparación: 1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos. 2. Se granula la mezcla de polvo de la etapa 1 con solución de Pividone K30 al 20% (producto 4) . 3. Se seca el granulado de la etapa 2 a 50°C. 4. Se pasa el granulado de la etapa 3 a través de un equipo de molido apropiado. 5. Se adiciona el producto 5 a la etapa de granulación molida 4 y se mezcla durante 3 minutos. 6. Se comprime el granulado de la etapa 5 en una prensa apropiada.

Ejemplo 17 : Formulación de cápsulas 'Compuesto 1 representa un compuesto de la invención.

Procedimiento de preparación: 1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos. 2. Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos . 3. Se envasa en una cápsula apropiada.

Ejemplo 18: Solución de Inyección/Preparación de Emulsión 'Compuesto A representa un compuesto de la invención Procedimiento de preparación: 1. Se disuelve el producto 1 con el producto 2. 2. Se adicionan los productos 3, 4 y 5 al producto 6 y se mezcla hasta que se hayan dispersado, luego de homogeniza. 3. Se adiciona la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y se homogeniza hasta que la dispersión sea translúcida. 4. Se filtra para obtener la esterilidad a través de un filtro de 0.2 µm y se envasa en viales.

Ejemplo 19: Solución de Inyección/Preparación de emulsión *Compuesto A representa un compuesto de la invención.

Procedimiento de preparación: 1. Se disuelve el producto 1 en el producto 2. 2. Se adicionan los productos 3, 4 y 5 al producto 6 y se mezcla hasta que se dispersa, luego se homogeniza. 3. Se adiciona la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y se homogeniza hasta que la dispersión es translúcida. 4. Se filtra para esterilidad a través de un filtro de 0.2 µm y se envasa en viales.

Si bien la invención se ha ilustrado con referencia a modalidades específicas y preferidas, los expertos en la técnica entenderán que pueden llevarse a cabo variaciones y modificaciones mediante experimentación rutinaria y práctica de la invención. Así pues, la invención no debe considerarse limitada por la descripción que precede, sino definida por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, caracterizado porque: R se elige del grupo constituido por -P03R1R2, -CHR30C0R4, -CHR3OC02R4, -CHR30C0NHR4 y -COR4; R1 y R2 se eligen del grupo constituido por H, Na y NH, y son iguales a menos que R1 o R2 sea H, en cuyo caso el otro puede ser diferente, o alternativamente, R1 y R2 juntos representan Ca; R3 se elige del grupo constituido por H o metilo; R4 se elige del grupo constituido por alquilo inferior, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos del grupo constituido por -C02R5, -NR6R7, polietilenglicol, -OP03R:R", hidroxi, alcoxi y arilo, alquenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos del grupo constituido por -C02R5, -NR6R7, polietilenglicol, -OPO-ÍR~R , hidroxi, alcoxi, y arilo, cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos del grupo constituido por -C02R5, -NR6R7, polietilenglicol, -OP03R:R:, hidroxi, alcoxi, y arilo, heterociclo, que cuando incluye N como un heteroátomo, el N opcionalmente puede estar sustituido por -COR8, y arilo que opcionalmente puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos del grupo constituido por
3. -C02R~, hidroxi, alcoxi, polietilenglicol, -OPO,R R~, y alquilo inferior, que puede estar sustituido por hidroxi, carboxi y amino sustituido; R5 se elige del grupo constituido por H, Na, o alquilo inferior, R6 y R7 se eligen cada uno, independientemente, entre H, alquilo inferior y -COR8, o alternativamente, el grupo -NR6R^ forma un anillo heterocíciico de 5 ó 6 miembros; Y R es alquilo inferior, que opcionalmente puede estar sustituido por un polietilenglicol. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es -CHR3OCOR . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es H.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R4 es alquilo inferior.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 es alquilo inferior sustituido con polietilenglicol.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el polietilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 750 a 5000 Daltons .
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el polietilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 2000.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es -COR4.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 es heterociclo.
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 es alquilo inferior.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 es alquilo inferior que está sustituido con NR6R7.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polietilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 750 a 5000 Daltons.
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el polietilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 2000 Daltons.
14. 14. Un compuesto, caracterizado porque se elige del grupo que consiste de: éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico del ácido 3- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -propiónico; O- [2- [ [2, 5-dihidro-3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidropirrol-3-il] -indol-1-il]metoxicarbonil] etil] -O' -metilpolietilenglicol 2000; éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico de ácido 2, 3-dimetoxi-benzoico; clorhidrato de éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico de ácido 3-dietilaminometil-benzoico; 3- (lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -l-octadec-9-enoil-pirrol-2, 5-diona; ácido {3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-il} -fosfónico; y 3- (l-acetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona;
15. 15. Un compuesto, caracterizado porque se elige del grupo que consiste de: 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- [1- (piperidin-4-carbonil) -lH-indol-3-il] -pirrol-2, 5-diona del ácido trifluoroacético; clorhidrato de 3- (l-aminoacetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona; éster 3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetílico del ácido acético; mono-{3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2,5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-ilmetil } éster del ácido pentandioico; éster l-{3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-l-il}-etílico del ácido 2, 3-dimetoxi-benzoico; y clorhidrato de éster l-{3- [4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -indol-1-il}-etílico del ácido 3-dietilaminometil-benzoico .
16. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque es apropiada para administración parenteral.
18. 18. Un proceso para la preparación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque comprende: a) cuando R en la fórmula I es -PO^R2 o -COR4, se introduce este grupo en el compuesto de inicio de fórmula mediante tratamiento con agentes que producen este grupo, o b) cuando R en la fórmula I es -CHR OCOR , -CHR3OCOOR4 o -CHR3OCONHR4, se introduce este grupo en el compuesto de inicio de la fórmula general en donde R3 es de conformidad con la reivindicación 1, por tratamiento con agentes que producen este grupo, o c) convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. 19. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizados porque se prepararan mediante el proceso de conformidad con la reivindicación 18 o por un equivalente químico evidente del mismo .
20. 20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.
21. 21. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la preparación de medicamentos para el tratamiento del cáncer.
22. 22. Un método para tratar un trastorno proliferativo celular, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastoxno proliferativo celular es cáncer.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido.
25. 25. El método de .conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el cáncer es cáncer de pecho, de colon o pulmón.