MXPA02005071A - Composiciones y metodos para el tratamiento o prevencion de convulsiones o ataques - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con composiciones que comprenden S-tofisopam prácticamente libre de R-tofisopam y a los métodos para tratar o prevenir convulsiones y/o ataques y que comprende la administración de la composición a sujetos en necesidad de tratamiento de las mismas. Se proporcionan también composiciones y métodos para tratar o prevenir convulsiones y/o ataques y que comprenden administrar S-tofisopam prácticamente libre de R-tofisopam con otro anticonvulsivo.

Description

»\ COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE CONVULSIONES O ATAQUES Esta solicitud reivindica los beneficios de la 5 solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/292,026 presentada el 18 de mayo de 2001.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con 10 composiciones y métodos para tratar o prevenir convulsiones o ataques .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tofisopam es 1- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -4-metil-5- 15 etil-7, 8-dimetoxi-5H-2 , 3-benzodiazepina, que puede representarse por la fórmula: El tofisopam (mezcla racémica) se ha 20 comercializado con los nombres de Grandaxin® y Seriel®, "9 como un ansiolítico. Aunque el tofisopam en una benzodiazepina, éste difiere estructuralmente, de las benzodiazepinas clásicas semejantes al diazepam, en que los átomos de nitrógeno en la estructura de anillo están 5 colocados en 2,3 en lugar de en 1,4. A pesar de la similitud estructural entre las 1, 4 -benzodiazepinas clásicas y el tofisopam, la diferencia en la posición del nitrógeno en el anillo de benzodiazepina confiere actividad farmacológica al tofisopam que es muy distinta a las benzodiazepinas clásicas. Una síntesis de tofisopam se describe en la patente de los Estados Unidos No. 3,736,315. El tofisopam tiene un centro quiral en el carbono C-5 y tiene, por lo tanto, dos enantiómeros. Además, cada enantiómero de tofisopam puede existir en dos conformaciones estables basadas en las dos configuraciones que pueden asumirse por el anillo de benzodiazepina que contiene nitrógeno. La estructura molecular y las propiedades de conformación del tofisopam se han determinado por métodos de cristalografía de rayos X, CD y NMR (Visy, J. y Simongi, M., Chirali ty 1 : 211 -215 (1989)). El anillo de diazepina 2,3 existe en dos clases de conformación de bote. En los conformadores principales, (+)R y (-)S, el grupo etilo unido al centro de asimetría C-5 tiene una orientación cuasiecuatorial , mientras que en los conformadores secundarios, (-)R y (+)S, el grupo etilo está colocado en forma cuasiaxial . Por lo tanto, el tofisopam racémico puede existir como cuatro especies moleculares, es decir: dos enantiómeros, cada uno de los cuales existe en dos conformaciones quirales. El signo de rotación óptica se invierte después de la inversión del anillo de diazepina. En. forma de cristal, el tofisopam existe sólo como las conformaciones principales, siendo el tofisopam levógiro de la configuración absoluta (S) (Toth, G. et al., J. Heterocyclic Chem . 20:709-713 (1983); Fogassy, E. et al., In: Bio-Organic Heterocycles, Van der Pías, H. C, Ótvós, L., Simongi, M. , eds. Budapest Amsterdam; Akademia; Kiado-Elsevier, 229:233 (1984)). La configuración absoluta de una molécula de fármaco asimétrica puede tener efectos profundos sobre la eficacia del fármaco. Fogassy et al. declara que un resumen de Petocz et al. de una junta de 1980, describe pruebas farmacológicas en ratones que exhibe actividad biológica distinta para los estereoisómeros de tofisopam e incluye la observación de que la actividad de tofisopam racémico no corresponde a la suma de las actividades de sus enantiómeros (Fogassy, E. et al., supra) . Sin embargo, Fogassy et al . no describe las pruebas biológicas del rendimiento específico logrado por Petocz et al. Además, una búsqueda de la técnica anterior no obtuvo este resumen de Petocz et al. Por lo tanto, actualmente no existe indicación de que Petocz et al. exista o se refiera al S-tofisopam y a sus propiedades inesperadas. Además, se ha reportado que la unión de los enantiómeros de tofisopam a la albúmina sérica de humano es estereoselectiva y está afectada por la interconversión de conformaciones (Simonyi, M. y Fitos, I., Biochem Pharmacology 32 : 1911 - 1920 (1983)). La patente húngara No. 178516 describe un intento por separar los enantiómeros de tofisopam y las observaciones con respecto a la administración de los productos separados en ratones. Sin embargo, no se reporta sobre la pureza de los productos separados administrados a los ratones. Además, no se reporta la configuración absoluta de los productos separados y ninguna de las pruebas en ratones midieron la actividad anticonvulsiva de los productos separados . Ha habido dos reportes de que el tofisopam exhibe actividad anticonvulsiva en ratones. En 1981, C. Ito adujo que el tofisopam puede inhibir las convulsiones inducidas por triptamina en ratones (Ito, C, Tokyo Med. College 39:369-384 (1981); en lo sucesivo, "Ito"). Sin embargo, los reportes de convulsión de Ito no soportan esta conclusión. La administración de tofisopam, de acuerdo con las pruebas descritas en Ito, parece no tener efecto sobre la disminución de la incidencia de convulsiones en los ratones (Cuadro 6, Ito supra) . Además, Ito no probó la actividad anticonvulsiva del S-Tofisopam prácticamente libre de R-tofisopam. En 1986, Pellow et al, reportó que la administración de 100 mg/kg de tofisopam redujo el número de ratones que tienen convulsiones inducidas por el compuesto Ro 5-4864 (Pellow, S. y File, S., Drug Dev. Res . 7:61-73 (1986)). Sin embargo, Pellow et al. reportaron también que todos los ratones tratados sufrieron todavía sacudidas mioclónicas. En contraste, Pellow et al. reportaron que 25-50 mg/kg de tofisopam tuvieron actividad preconvulsiva en ratones Tuck No. 1 cuando se administraron en combinación con 3 mg/kg de picrotoxina o 30 mg/kg de pentilentetrazol . Pellow et al. reportaron también que una dosis de 10-50 mg/kg de tofisopam no tuvo efecto sobre el número o la gravedad de convulsiones en ratones Tuck No. 1 a los que se les había administrado 6 mg/kg de picrotoxina. De igual manera, se reportó que, en ratones Tuck No. l a los que se les administraron 60 mg/kg de pentilenetrazol , una dosis de 10-25 mg/kg de tofisopam no tuvo efecto como un anticonvulsivo. Pellow et al. no probaron la actividad anticonvulsiva de S-tofisopam prácticamente libre de R-tofisopam. Otros numerosos reportes, algunos de los cuales se publicaron después de 1986, declaran que tofisopam no tiene propiedades anticonvulsivas (Mennini et al*, Arch . Pharmaco?, 32:112-115 (1982); Saano, V., Med . Bio . 64 : 201 -206 (1986); Petocz, L., Acta Pharm . Hung. 63 : 79- 82 (1993); Szego, J. et al., Acta Pharm. Hung. 63 : 91 - 98 (1993)). Ninguno de los estudios probaron la actividad anticonvulsiva del S-tofisopam prácticamente libre de su enantiómero (R) . Se ha reportado que el tofisopam mejora las acciones de los anticonvulsivos de benzodiazepina pero no de la fenitoína, valproato de sodio o carbamazepina (Saano, V., Med. Biol . 64 : 201 -206 (1986)). Por ejemplo, se reportó que la acción de potenciación del tofisopam es efectiva con diazepam contra convulsiones (Briley, M. Br. J. Pharmacol . 82:300P (1984); Mennini, T., Naugn-Schmiedeberg ' s Arch Pharmacol . 321:112-115 (1982)) y contra temblores (Saano, V., Pharmacol . Biochem. Behav. 17:367-369 (1982); Saano, V., Med. Biol . 51:49-53 (1983)). Ninguno de estos estudios de potenciación examinaron los efectos de los enantiómeros de tofisopam sobre la actividad anticonvulsiva del diazepam ni de otros anticonvulsivos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objeto de esta invención es proporcionar nuevas composiciones y métodos para tratar y prevenir convulsiones y ataques. La presente invención proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de S-tofisopam prácticamente libre de su enantiómero (R) y un portador farmacéuticamente aceptable. También se contempla una composición que comprende un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de S-tofisopam prácticamente libre de R-tofisopam. De preferencia, la cantidad de S-tofisopam o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 80% o más en peso del peso total de tofisopam. Con más preferencia, la cantidad de S-tofisopam o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 85% o más en peso del peso total de tofisopam. Con más preferencia, la cantidad de S-tofisopam o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 90% o más en peso del peso total de tofisopam. Con más preferencia, la cantidad de S-tofisopam o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 95% o más en peso del peso total de tofisopam. Con la máxima preferencia, la cantidad de S-tofisopam o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 99% o más en peso del peso total de tofisopam. En un aspecto de la invención, la conformación del S-tofisopam es de 80% (-) y de 20% (+) . La presente invención también proporciona composiciones que comprenden S-tofisopam prácticamente libre de su enantiómero (R) , y uno o más de otros anticonvulsivos . De conformidad con una modalidad, el otro anticonvulsivo se selecciona del grupo que consiste de: fenitoína, mefenitoína, etotoína, fenobarbital , mefobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, ácido valproico, trimetadiona, parametadiona, fenacemida, acetazolamida, progabida, diazepam, lorazepam, clonazepam, clorazepato y nitrazepam. En una modalidad preferida, el otro anticonvulsivo es una 1, 4 -benzodiazepina. Todavía en otra modalidad preferida, el otro anticonvulsivo es diazepam, lorazepam, clonazepam, clorazepato o nitrazepam. En una modalidad, la composición farmacéutica es una composición farmacéutica de liberación controlada. La presente invención proporciona los métodos para tratar convulsiones o ataques, que comprenden administrar a un sujeto que está en la necesidad del tratamiento de las mismas, una cantidad tarapéuticamente efectiva de S-tofisopam prácticamente libre de R-tofisopam que sea suficiente para mitigar las convulsiones o ataques. Otra modalidad de la invención se relaciona con métodos para prevenir convulsiones o ataques en un sujeto en riesgo de desarrollar convulsiones o ataques y que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de S-tofisopam prácticamente libre de su P150 enantiómero (R) , que sea suficiente para prevenir las convulsiones o ataques. También se contempla la administración de un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de S-tofisopam de conformidad con los métodos de esta invención. En otra modalidad de esta invención, el sujeto en la necesidad de tratamiento está sufriendo de convulsiones o ataques causados por una alteración o padecimiento seleccionado del grupo que consiste de: epilepsia, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, otras enfermedades neurodegenerativas, entre las que se incluyen: corea de Huntington, esquizofrenia, alteraciones obsesivas-compulsivas, tinnitus, neuralgia, neuralgia del trigémino, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), tics (por ejemplo, síndrome de Gille de la Tourette) , epilepsia postraumática, uso de alcohol, retiro del alcohol, intoxicación o retiro de barbitúricos, lesión o enfermedad cerebral, tumor cerebral, asfixia, abuso de drogas, choque eléctrico, fiebre (especialmente en niños pequeños) , traumatismo en la cabeza, cardiopatía, golpe de calor, hipertensión arterial, meningitis, envenenamiento, embolia cerebral, toxemia de embarazo, uremia relacionada con insuficiencia renal, mordidas y picaduras venenosas, retiro de benzodiazepinas, convulsiones febriles y convulsiones infantiles afebriles.

P150 En una modalidad preferida, el sujeto está sufriendo de convulsiones o ataques ocasionados por epilepsia. La presente invención proporciona también métodos para tratar o prevenir convulsiones o ataques y que comprenden la administración, a un sujeto en necesidad de tratamiento de las mismas, una cantidad terapéuticamente efectiva de S-tofisopam, un profármaco o sal del mismo, prácticamente libre de R-tofisopam junto o secuencialmente z-con uno o más de otros anticonvulsivos . El otro anticonvulsivo puede seleccionarse del grupo que consiste de: fenitoína, mefenitoína, etotoína, fenobarbital , mefobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, ácido valproico, trimetadiona, parametadiona, fenacemida, acetazolamida, progabida, diazepam, lorazepam, clonazepam, clorazepato y nitrazepam.

En una modalidad, el otro anticonvulsivo es una benzodiazepina. En una modalidad preferida, el otro anticonvulsivo es una 1, 4 -benzodiazepina. Todavía en otra modalidad preferida, el otro anticonvulsivo es diazepam, lorazepam, clonazepam, clorazepato o nitrazepam.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra gráficamente el efecto dependiente de la dosis del tofisopam sobre ataques inducidos por picrotoxina en ratones macho NSA.

P150 La Figura 2 ilustra gráficamente el efecto dependiente de la dosis del S-tofisopam sobre ataques inducidos por picrotoxina en ratones macho NSA. La Figura 3 ilustra gráficamente el efecto anticonvulsivo dependiente de la dosis del tofisopam racémico sobre ataques inducidos por picrotoxina en ratones macho NSA. La Figura 4 ilustra gráficamente el efecto anticonvulsivo dependiente de la dosis del diazepam sobre ataques inducidos por picrotoxina en ratones macho NSA. La Figura 5 ilustra gráficamente el efecto anticonvulsivo del R-tofisopam sobre ataques inducidos por picrotoxina en ratones macho NSA. La Figura 6 ilustra gráficamente el efecto anticonvulsivo dependiente de la dosis del S-tofisopam sobre ataques inducidos por picrotoxina en ratones macho NSA.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una composición de conformidad con esta invención comprende S-tofisopam prácticamente libre de su enantiómero (R) . El término "prácticamente libre de su enantiómero (R) " , tal como se utiliza aquí, significa que la composición comprende por lo menos 80% o más en peso de S-tofisopam y 20% en peso o menos de R-tofisopam en términos P150 de peso total de tofisopam. En una modalidad preferida, la composición comprende por lo menos 85% o más en peso de S-tofisopam y 15% en peso o menos de R-tofisopam en términos de peso total de tofisopam. En una modalidad más preferida, la composición comprende por lo menos 90% o más en peso de S-tofisopam y 10% en peso o menos de R-tofisopam en términos del peso total de tofisopam. Todavía en otra modalidad más preferida, la composición comprende por lo menos 95% o más en peso de S-tofisopam y 5% o menos de R-tofisopam en términos de peso total de tofisopam. En la modalidad más preferida, la composición comprende por lo menos 99% o más en peso de S-tofisopam y 1% o menos de R-tofisopam en términos de peso total de tofisopam. En una modalidad, la confirmación de S-tofisopam es del 80% (-) y 20% (+) . El tofisopam puede sintetizarse de conformidad con métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un método para sintetizar se describe en las patentes de los Estados Unidos Nos. 3,736,315 y 4,423,044, cuyas exposiciones se incorporan aquí como referencia. El enantiómero (S) de tofisopam puede obtenerse por los métodos descritos en la presente (Ejemplo 1 ó 3) . Las composiciones de la presente invención comprenden S-tofisopam, prácticamente libre de R-tofisopam o un profármaco de una sal farmacéuticamente aceptable del P150 mismo, como el ingrediente activo, y puede contener también un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. En una modalidad, la composición de la presente invención comprende S-tofisopam y uno o más de otros anticonvulsivos. El otro anticonvulsivo puede ser, por ejemplo: fenitoína, mefenitoína, etotoína, fenobarbital , mefobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, ácido valproico, trimetadiona, parametadiona, fenacemida, acetazolamida, progabida, diazepam, lorazepam, clonazepam, clorazepato y nitrazepam. En otra modalidad, la composición de esta invención comprende S-tofisopam y una benzodiazepina. Todavía en otra modalidad, la composición de esta invención comprende S-tofisopam y una 1, 4 -benzodiazepina . Todavía en otra modalidad adicional, la composición de esta invención comprende S-tofisopan y un anticonvulsivo seleccionado del grupo que consiste de diazepam, lorazepam, clonazepam, clorazepato o nitrazepam. Los profármacos de acuerdo con esta invención son derivados inactivos de S-tofisopam que se metabolizan in vivo en el agente activo en el cuerpo. Los profármacos útiles de acuerdo con esta invención son aquellos que tienen prácticamente el mismo o mejor valor terapéutico que el S-tofisopam para el tratamiento y prevención de P150 convulsiones o ataques. Por ejemplo, un profármaco útil de acuerdo con esta invención puede mejorar la penetración del fármaco a través de las membranas biológicas, lo que lleva a mejorar la absorción del fármaco, a prolongar la duración de la acción del fármaco, por ejemplo, a la liberación lenta del fármaco original a partir del profármaco y/o a disminuir el metabolismo del paso primero del fármaco; a dirigir la acción del fármaco; a mejorar la solubilidad acuosa y la estabilidad del fármaco (por ejemplo, en preparaciones intravenosas, gotas oftálmicas, etc.); a mejorar la administración tópica del fármaco (por ejemplo, la administración dérmica y ocular del fármaco); mejorar la estabilidad enzimática y/o química de los fármacos (por ejemplo, péptidos) o a disminuir los efectos colaterales debidos al fármaco. Los métodos para elaborar profármacos son conocidos en la técnica (por ejemplo, Balant, L.P., Eur. J. Drug Metab . Pharmacokinet . 15:143-153 (1990) y Bundgaard, H., Drugs of the Future 16:443-458 (1991), incorporadas a la presente como referencia) . El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, entre los que se incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Debido a que el S-tofisopam es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, P150 entre los que se incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Estos ácidos incluyen: ácido málico, acético, benzen-sulfónico (besilato) , benzoico, camforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y los similares. Los ácidos hidrobrómico, hidroclórico, maleico, fosfórico y sulfúrico se prefieren de manera particular. . Las composiciones de conformidad con esta invención pueden prepararse para uso oral, rectal o transdérmico, por ejemplo para utilizarse en un parche. De manera alternativa, las composiciones pueden preparase para administración sublingual o parenteral (entre la que se incluye la administración subcutánea, intramuscular, intratecal e intravenosa) . La vía de administración más adecuada en cualquier caso determinado, dependerá de la naturaleza y gravedad del padecimiento que se está tratando. De acuerdo con un aspecto preferido de esta invención, la vía de administración es la vía oral. De acuerdo con otro aspecto preferido de esta invención, la vía de administración es rectal, intramuscular, intranasal o intravenosa. De acuerdo con otro aspecto preferido de la invención, la vía de administración es intraperitoneal o subcutánea. La composición puede presentarse en una forma de unidad de dosificación y prepararse por cualquiera de los elementos conocidos en la técnica de la farmacia. En uso práctico, el S-tofisopam o el profármaco o la sal del mismo, prácticamente libre de R-tofisopam, puede combinarse como el ingrediente activo en una mezcla con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de elaboración de compuestos farmacéuticos. El portador puede tomar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para su administración, por ejemplo, la administración oral o parenteral (entre las que se incluyen las infusiones o inyecciones intravenosas) . Por ejemplo, los portadores de acuerdo con esta invención incluyen: almidones, azúcares, celulosa microcristalina, estabilizadores, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes de carga y de desintegración. Las composiciones para forma de dosificación oral pueden incluir cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, por ejemplo: agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes de coloración y lo similar en el caso de preparaciones líquidas orales, por ejemplo suspensiones, elíxires y soluciones, o aerosoles. Las composiciones de la presente invención pueden formularse también para proporcionar una liberación lenta y controlada del ingrediente activo en las mismas, por ejemplo hidropropilmetil celulosa en proporciones variadas para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas y/o microesferas. En general, una preparación de liberación controlada es una composición capaz de liberar el ingrediente activo a la velocidad requerida para mantener una actividad farmacológica constante durante un periodo de tiempo deseable. Estas formas de dosificación pueden proporcionar el suministro de un fármaco al cuerpo durante un periodo de tiempo predeterminado y mantener, así, niveles de fármaco en el intervalo terapéutico por periodos de tiempo más largos que otras formulaciones no controladas. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,674,533 expone composiciones de liberación controlada en formas de dosificación líquida para la administración de moguisteína, un potente antitusivo periférico. La patente de los Estados Unidos No. 5,059,595 describe la liberación controlada de los agentes activos mediante el uso de una tableta gastrorresistente para la terapia de alteraciones mentales orgánicas. La patente de los Estados Unidos No. 5,591,767 describe un parche transdérmico de depósito líquido para la administración controlada de cetorolac, un agente antiinflamatorio no esteroidal con potentes propiedades analgésicas. La patente de los Estados Unidos No. 5,120,548 expone un dispositivo para la administración de un fármaco de liberación controlada que comprende polímeros hinchables. La patente de los Estados Unidos No. 5,073,543 describe formulaciones de liberación controlada que contienen un factor trófico atrapado por un vehículo de liposoma gangliosida. La patente de los Estados Unidos No. 5,639,476 expone una formulación sólida, estable, de liberación controlada, que tiene un recubrimiento derivado de una dispersión acuosa de un polímero acrílico hidrofóbico. Estas patentes se incorporan aquí como referencia. En las formulaciones de liberación controlada de esta invención pueden utilizarse micropartículas biodegradables. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,354,566 expone un polvo de liberación controlada que contiene el ingrediente activo. La patente de los Estados Unidos No. 5,733,566 describe el uso de micropartículas poliméricas que liberan composiciones antiparasíticas. Estas patentes se incorporan a la presente como referencia. La liberación controlada del ingrediente activo puede estimularse por medio de diversos inductores, por P150 ejemplo el pH, la temperatura, enzimas, agua u otras compuestos o condiciones fisiológicas. Existen diversos mecanismos de liberación del fármaco. Por ejemplo, en una modalidad, el componente de liberación controlada puede hincharse y formar aberturas porosas lo suficientemente grandes para liberar el ingrediente activo después de la administración a un paciente. El término "componente de liberación controlada" en el contexto de la presente invención se define aquí como un compuesto o compuestos, por ejemplo polímeros, matrices poliméricas, geles, membranas permeables, liposomas y/o microesferas que facilitan la liberación controlada del ingrediente activo (por ejemplo, del S-tofisopam o de la sal del mismo) en la composición farmacéutica. En otra modalidad, el componente de liberación controlada es biodegradable, inducido por exposición al ambiente acuoso, al pH, temperatura o enzimas en el cuerpo. En otra modalidad, pueden utilizares sol-geles, en donde el ingrediente activo se incorpora en una matriz de sol-gel que es un sólido a temperatura ambiente. Esta matriz se implanta en un paciente, de preferencia un mamífero, con una temperatura suficientemente alta para inducir la formación del gel de la matriz sol-gel, liberando así el ingrediente activo dentro del paciente. También pueden utilizarse estabilizadores farmacéuticos para estabilizar composiciones que contienen P1504 S-tofisopam o profármaco o sales del mismo; los estabilizadores aceptables incluyen de manera irrestricta clorhidrato de L-cisteína, clorhidrato de glicina, ácido málico, metabisulfito sódico, ácido cítrico, ácido tartárico y dihidrocloruro de L-cisteína. Las formas de dosificación de conformidad con la invención incluyen tabletas, tabletas recubiertas, comprimidos, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura) , troches, grageas, dispersiones, suspensiones, soluciones, parches, pildoras, pildoras recubiertas y lo similar, entre los que se incluyen formulaciones de liberación sostenida muy conocidas en la • técnica. Refiérase, por ejemplo a Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 1985, Ansel H.C., Lea y Febiger, Filadelfia, PA; Remington's Pharmaceutical Sciences, 1995, Mack Publ. Co., Easton, PA. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención, adecuadas para la administración oral, pueden estar presentadas como unidades discontinuas, como son las cápsulas de gelatina suave, obleas, tabletas, pildoras o rocíos en aerosol que contienen, cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo. En forma alternativa, las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de un polvo o de granulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una P150 emulsión líquida de agua en aceite. Estas composiciones pueden prepararse por cualquiera de los métodos farmacéuticos pero todos los métodos incluyen el paso de poner en asociación al ingrediente activo con el portador. Una preparación oral sólida preferida son las tabletas. Una preparación oral, sólida, más preferida son las tabletas recubiertas. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. En general, las composiciones pueden prepararse mezclando en forma uniforme e íntima el ingrediente activo o profármaco con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o con ambos y después, si es necesario, conformar el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta puede preparase por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo ,en una forma de flujo libre, por ejemplo un polvo o granulos, mezclado opcionalmente con uno o más de un agente aglutinante, de carga, estabilizador, lubricante, diluyente inerte y/o activo superficial o de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. En una modalidad, cada tableta contiene entre P150 aproximadamente 10 mg y 100 mg del ingrediente activo o profármaco y cada oblea o cápsula contiene aproximadamente entre 10 mg y 300 mg del ingrediente activo o profármaco. En otra modalidad, la tableta, oblea o cápsula contiene una de cuatro dosificaciones: entre aproximadamente 10 mg y 50 mg, entre aproximadamente 100 mg y 150 mg del ingrediente activo o profármaco. En el caso en donde la composición comprende un anticonvulsivo distinto al S-tofisopam, la sal o profármaco del mismo, el otro anticonvulsivo puede estar presente en una cantidad menor a, mayor a o igual a la cantidad de S-tofisopam, sal o profármaco del mismo, según lo permitan físicamente las técnicas farmacéuticas. En una modalidad preferida, el sujeto que va a tratarse de conformidad con los métodos de la invención es un mamífero. En otra modalidad preferida, el sujeto a tratarse de acuerdo con los métodos de esta invención es un humano . Las convulsiones, de acuerdo con esta invención, son contracciones musculares involuntarias ocasionadas por la actividad neuronal anormal que da por resultado la contorsión del cuerpo y/o los miembros. Los ataques, de acuerdo con esta invención, son cambios transitorios en el comportamiento, inducidos por las activaciones rítmicas, sincrónicas y desordenadas de las neuronas. Las P150 ocurrencias impredecibles de ataques se asocian comúnmente con epilepsia. Los dos tipos principales de ataques epilépticos son ataques parciales y ataques generalizados. Los ataques parciales, tal como se mencionan aquí, se caracterizan como aquéllos que afectan las neuronas limitadas a una parte de un hemisferio cerebral. Los ataques parciales pueden estar acompañados o no por deterioro de la conciencia. Los ataques generalizados, como se mencionan aquí, incluyen aquéllos en donde ambos hemisferios están involucrados y la conciencia, usualmente se deteriora. Los ataques generalizados incluyen ataques de ausencia, ataques mioclónicos, ataques clónicos, ataques tónicos, ataques tónico-clónicos y ataques atónicos (Dreifuss et al., Classification of Epileptic Seizures and the Epilepsies and Drugs of Choice for Their Treatment, p.1-9, en: Antiepileptic Drugs: Pharmacology and Therapeutics, Eds. M.J. Eadie and F.J.E. Vajda; ilder et al., Classification of Epileptic Seuzures, pág. 1-13, En: Seuzure Disorders, A Pharmacological Approach to Treatment, Raven Press, Nueva York (1981)). Los ataques seudoepilépticos o no epilépticos pueden ocasionarse por una causa médica definible, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, que incluye arritmias, estenosis aórtica e hipotensión ortostática; alteraciones tóxicas o metabólicas, entre las que se incluye P150 hipoglucemia y toxicidad por fármaco, o por alteraciones del sueño. Los ataques no epilépticos también pueden ser inducidos por padecimientos psiquiátricos, por ejemplo, la histeria o la esquizofrenia. Las convulsiones o ataques pueden ser resultado de alteraciones o padecimientos específicos, por ejemplo: epilepsia, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, otras enfermedades neurodegenerativas, entre las que se incluyen: corea de Huntington, esquizofrenia, alteraciones obsesivas-compulsivas, tinnitus, neuralgia, neuralgia del trigémino, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , tics (por ejemplo, síndrome de Gille de la Tourette) , epilepsia postraumática, uso de alcohol, retiro del alcohol, intoxicación o retiro de barbitúricos, lesión o enfermedad cerebral, tumor cerebral, asfixia, abuso de drogas, choque eléctrico, fiebre (especialmente en niños pequeños) , traumatismo en la cabeza, cardiopatía, golpe de calor, hipertensión arterial, meningitis, envenenamiento, embolia cerebral, toxemia de embarazo, uremia relacionada con insuficiencia renal, mordidas y picaduras de venenosas, retiro de benzodiazepinas, convulsiones febriles y convulsiones infantiles afebriles. La magnitud de un dosis terapéutica o profiláctica del ingrediente activo (por ejemplo de S- P150 tofisopam o de la sal del mismo) o del profármaco de S-tofisopam y, si se desea, de otro anticonvulsivo para tratar o prevenir convulsiones o ataques, variará con la gravedad de la aflicción del paciente y la vía de administración. La dosis y la frecuencia de la dosis también variarán de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria recomendada para los padecimientos descritos aquí puede quedar dentro del intervalo de entre aproximadamente 10 mg y 1200 mg por día, dividida en general en forma igual en dosis administradas de una a cuatro veces al día. Una dosis diaria puede variar entre 50 mg y 600 mg por día, usualmente dividida en forma igual, en una dosificación de una a cuatro veces al día. De manera alternativa, un intervalo de dosis diaria puede estar entre 100 mg y 400 mg por día, usualmente dividida en forma igual, en una dosificación de dos a cuatro veces al día. Puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos y ajustar las cantidades de S-tofisopam, de la sal o profármaco del mismo, administrados solos o en combinación con otros anticonvulsivos . El médico tratante sabrá cómo aumentar, disminuir o interrumpir el tratamiento con base en la respuesta del paciente. Los diversos términos descritos arriba, como por ejemplo "cantidad terapéuticamente efectiva", se encuentran abarcados por el P150 esquema de frecuencia de dosis y cantidades de dosificación descritas en lo anterior. Para utilizarse en el tratamiento o prevención de convulsiones o ataques, el médico generalmente prescribirá el periodo de tratamiento y la frecuencia de dosis de S-tofisopam, prácticamente libre de R-tofisopam, sobre la base de paciente por paciente. En general, el tratamiento o prevención de convulsiones o ataques con S-tofisopam, profármaco o sal del mismo prácticamente libre de R-tofisopan, sin embargo, puede llevarse a cabo por un periodo tan largo como sea necesario, ya sea en una sola sesión ininterrumpida o en sesiones discontinuas. Por ejemplo, la terapia puede llevarse a cabo por un periodo de 4 a 18 semanas. De acuerdo con los métodos de esta invención, el S-tofisopam, la sal o profármaco del mismo pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros anticonvulsivos para tratar o prevenir convulsiones o ataques, entre los que se incluyen sacudidas (es decir, actividad clónica) . El otro anticonvulsivo puede seleccionarse del grupo que consiste, en forma irrestricta, de: fenitoína, mefenitoína, etotoína, fenobarbital , mefobarbital , primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, ácido valproico, trimetadiona, parametadiona, fenacemida, acetazolamida, progabida, P150 diazepam, lorazepam, clonazepam, clorazepato y nitrazepam. El otro anticonvulsivo puede incluirse en la composición que comprende S-tofisopam, la sal o profármaco del mismo. De manera alternativa, el otro anticonvulsivo puede administrarse en forma simultánea con la composición que comprende S-tofisopam, la sal o profármaco del mismo o, en cualquier momento durante el tratamiento del sujeto, con la composición. De acuerdo con un aspecto de la invención, El S-tofisopam se administra junto con por lo menos otra benzodiazepina para tratar o prevenir convulsiones o ataques. En otro aspecto de la invención, el S-tofisopam se administra junto con por lo menos otra 1,4-benzodiazepina . Todavía en otro aspecto de la invención, el S-tofisopam se administra junto con diazepam, lorazepam, clonazepam, clorazepato o nitrazepam para tratar o prevenir convulsiones o ataques. Cualquier vía de administración adecuada puede utilizarse para proporcionar al sujeto de esta invención, una dosificación efectiva de S-tofisopam prácticamente libre de R-tofisopam. Por ejemplo, puede emplearse la vía oral, rectal, parenteral transdérmica, subcutánea, sublingual, intranasal, intramuscular, intraperitoneal, intratecal y lo similar, según resulte apropiado. A lo largo de toda esta especificación, se entenderá que la palabra "comprenden" o sus variaciones, P150 como "comprende" o "que comprende" implican la inclusión de un entero declarado o de un grupo de enteros , pero no la exclusión de ningún otro entero o grupo de enteros. La solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/292,026 presentada el 8 de mayo de 2001, se incorpora por ello, en su totalidad, en la presente como referencia. La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe observarse que estos ejemplos son sólo con propósitos ilustrativos y no se interpretarán como limitativos de la invención de ninguna manera .

EJEMPLO 1 Resolución de S-tofisopam Los enantiómeros de tofisopam se resolvieron por cromatografía quiral. Por ejemplo, se cargó tofisopam (42.8 mg disueltos en acetonitrilo) en una columna Chirobiotic V (ASTEC, hippany, Nueva Jersey) . La elución de los compuestos con MTBE/ACN 90/10 (volumen/volumen) , 40 ml/min, se monitoreó a 310 nm, trayectoria de 2 mm. El enantiómero R(+) fue el primer compuesto para eluirse desde la columna. El tofisopam R(-) ("A"), tofisopam S(-/+) ("B" y "B") y el tofisopam R(+) ("A") residual se coeluyó y se recolectó en una fracción subsecuente.

P1504 El enantiómero S(-) se aisló de la fracción 2 mediante el siguiente protocolo. La fracción 2 se secó, se volvió a disolver en 1 ml de acetonitrilo y se cargó en una columna V quirobiótica. El pico B y B' se recicló rasando sobre una columna V quirobiótica dos veces más (MTBE/ACN 90/10 (v/v) , 40 ml/min monitoreada a 310 nm, trayectoria de 2 mm) . Un pico que contenía tofisopam S(-) se recolectó del tercer reciclado, se secó y se almacenó para utilizarse en exámenes biológicos. Las preparaciones finales de tofisopam R y S se examinaron con respecto a la pureza enantiomérica por dos grupos distintos. Un grupo reportó que la preparación final de R-tofisopam fue 98% pura (es decir, con un exceso enantiomérico del 96%) y que la de S-tofisopam fue 95% pura (es decir, con un exceso enantiomérico del 90%) . El segundo grupo reportó que el R-tofisopam fue más de 97.5% puro (es decir, con un exceso enantiomérico de >95%) y que el S-tofisopam fue 87% puro (es decir, con un exceso enantiomérico del 74%) , según se determinó por cromatografía analítica. Las evaluaciones analíticas del material de partida y de las preparaciones finales de tofisopam R y S, según se efectuaron por el segundo grupo, se llevaron a cabo utilizando columnas Chiral Tech OD GH 060 (Daicel) (hexano/lPA 90/10, 25°C, detección a 310 nm) . Creemos que los resultados del análisis de la pureza de P150 tofisopam R y S obtenidos por el segundo grupo fueron correctos . El segundo grupo fue también el grupo que probó la pureza enantiomérica del tofisopam R y S obtenida como se describe en el Ejemplo 3 que se encuentra más adelante.

EJEMPLO 2 Evaluación de tofisopam y sus enantiómeros, como anticonvulsivos Se utilizó picrotoxina como el agente convulsivo y se utilizó diazepam, un anticonvulsivo establecido, como control. La actividad anticonvulsiva contra los ataques inducidos por picrotoxina se consideró evidencia de potencial antiepiléptico clínico y la razón para una evaluación adicional de un perfil anticonvulsivo del compuesto de prueba (Swinyard, E.A. et al., General principies: experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants . En: Antiepileptic Drugs, D.M. Woodbury et al., eds. Raven Press, Nueva Yor (1990) págs. 111-126) . Ratones NSA machos con un peso de aproximadamente -25 g se inyectaron por vía intraperitoneal (i.p.) con varias dosis (8-10 animales/dosis) de diazepam, tofisopam, R-tofisopam del Ejemplo 1 o S-tofisopam del Ejemplo 1, 15 minutos antes de la inyección de picrotoxina. La picrotoxina (5 mg/kg, Sigma Chem. Co., St . Louis, Missouri, P150 E.U.A.) se disolvió en solución salina y se administró por vía subcutánea para inducir los ataques. Además, se administró picrotoxina sola a siete animales como control . Todos los fármacos de prueba se disolvieron en dimetilsulfoxida (DMSO) . Tanto S-tofisopam como R-tofisopam mostraron un color amarillo cuando se disolvieron en DMSO. Después de la inyección de picrotoxina, los ratones se colocaron en una jaula de plexiglás durante 30 minutos para observación. La aparición de ataques se definió como la presencia de un solo episodio de actividad clínico o tónica (incluyendo sacudidas mioclónicas) durante el periodo de observación de 30 minutos. El DMSO de vehículo para el fármaco no tuvo ningún efecto sobre la actividad de ataques a la concentración utilizada. Se aplicó inmediatamente la eutanasia a los animales después del periodo de observación mediante inhalación de C02. Los valores ED50 (la dosis de compuesto de prueba a la cual la mitad de los animales se protegieron contra ataques inducidos por picrotoxina) y sus límites de confianza del 95% se calcularon por el método de Litchfield y Wilcoxon (J. Pharmacol . Exp. Ther. 96 : 99 - 113 (1949)). Los resultados de estos experimentos se resumen en el Cuadro 1 que aparece más adelante . El efecto del tofisopam sobre ataques inducidos P150 por picrotoxina en ratones NSA se muestra en la Figura 1. El tofisopam racémico produjo una inhibición dependiente de la dosis (expresada como por ciento de protección) de ataques inducidos por picrotoxina en ratones cuando se les administró por la vía intraperitoneal. El valor ED50 (límites de confianza del 95%) fue de 37.8 (28.2-50.8) mg/kg. El R-tofisopam no inhibió las convulsiones inducidas por picrotoxina ni a 20 ni a 50 mg/kg. Por otra parte, el enantiómero (S) exhibió actividad anticonvulsiva con aproximadamente 60% de protección a 40 mg/kg (ver Figura 2) . Un estimado del ED50 (límites de confianza del 95%) del S-tofisopam fue de 35 (28-43) mg/kg.

Cuadro 1 Resumen de los valores ED50 anticonvulsivos para compuestos probados Estos datos indican que tanto el S-tofisopam como P150 el racémico tienen actividad anticonvulsiva intrínseca contra ataques inducidos por picrotoxina, en ratones NSA. En contraste, el enantiómero (R) de tofisopam no mostró actividad anticonvulsiva .

EJEMPLO 3 Preparación de enantiómeros de tofisopam Las sales diastereoméricas de tofisopam se prepararon utilizando el procedimiento siguiente: (1) 3.0 g de tofisopam racémico se disolvieron primero en 10 ml de cloroformo, después de lo cual, 10 ml de agua destilada se añadieron al racemato disuelto (solución A) . (2) En un recipiente separado, se disolvieron 1.5 g de ácido D o L-dibenzoil tartárico (DBTA) en 20 ml de cloroformo (proporción molar de 0.56 de "DBTA a tofisopam) (solución B) . La mezcla se agitó y se calentó a 45°C hasta que se completó la disolución. Se utilizó DB- (L) -TA (caracterizado por rotación óptica negativa) para purificar el R-tofisopam, mientras que se utilizó DB- (D) -TA (caracterizado por rotación óptica positiva) para purificar el S-tofisopam. (3) Las soluciones A y B se mezclaron y agitaron hasta que se completó la precipitación. la mezcla se enfrió entonces a 5°C para mejorar el rendimiento. Los sólidos se filtraron, se lavaron tres veces con 4 ml de cloroformo frío y se secaron.

P150 Para disociar las sales diastereoméricas de tofisopam y recuperar el tofisopam resuelto, el material seco se suspendió (4) en 50 ml de NaOH 0.5M y después de agitó por 2 horas con 10 ml de cloroformo. (5) Se separó la fase acuosa y se desechó, y la capa de cloroformo se evaporó hasta secar. (6) Los sólidos se trituraron entonces con 50 ml de ácido acético al 5% hasta que la pasta gomosa se hizo granular. (7) Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron. (8) El pH del filtrado se elevó en por lo menos 10 utilizando granulos de hidróxido de sodio sólido y agitando por una hora. Los sólidos se filtraron entonces y se secaron. La producción de S-tofisopam con una pureza enantiomérica del 96% (es decir, un exceso enantiomérico del 92%) requirió cuatro ciclos de enriquecimiento del procedimiento de resolución, en donde los sólidos obtenidos al final del procedimiento anterior se volvieron a disolver y se repitieron los pasos 1-8. La preparación final de R-tofisopam y S-tofisopam fue 95.6% pura (es decir, con un exceso enantiomérico del 91.2%) y 96% pura (es decir, con un exceso enantiomérico del 92%) , respectivamente, según se determina por cromatografía analítica.

P150 EJEMPLO 4 Evaluación de tofisopam y sus enantiómeros como anticonvulsivos Las preparaciones de los enantiómeros de tofisopam del Ejemplo 3, así como de diazepam y tofisopam racémico se probaron utilizando el examen de convulsión inducida por picrotoxina, como se describe en el Ejemplo 2. Los resultados de estos experimentos se resumen en el Cuadro 2 que aparece más adelante. El tofisopam racémico produjo una inhibición, dependiente de la dosis, de ataques inducidos por picrotoxina en ratones con un valor ED50 (límites de confidencia del 95%) de 51.4 (26.8-98.5) mg/kg (ver Figura 3) . El diazepam produjo también una actividad anticonvulsiva dependiente de la dosis con un valor ED50 (límites de confidencia del 95%) de 0.45 (0.27-0.77) mg/kg (ver Figura 4) . El efecto del R-tofisopam sobre ataques inducidos por picrotoxina en ratones se muestra en la Figura 5. Aunque el R-tofisopam exhibe actividad anticonvulsiva a dosis de 32 mg/kg y 64 mg/kg, no se observó aumento adicional en la protección a 90 mg/kg. Además, a una dosis de 128 mg/kg de R-tofisopam, no se observó protección contra ataques inducidos por picrotoxina. El valor ED50 no pudo calcularse porque ninguna de las dosis produjo por lo P150 menos 50% de protección contra ataques inducidos por picrotoxina y también debido a la forma de U invertida de la curva de respuesta a la dosis (Figura 5) . El S-tofisopam mostró una actividad anticonvulsiva dependiente de la dosis con un valor ED50 (límites de confianza del 95%) de 15.1 (7.6-30.1) mg/kg (ver Figura 6) .

Cuadro 2 Resumen de los valores ED5Q anticonvulsivos para compuestos probados Estos datos indican que tanto el tofisopan S como el racémico tienen actividad anticonvulsiva intrínseca, por lo tanto, soportan las conclusiones del estudio descrito en el Ejemplo 2. Además, estos resultados demostraron que el S-tofisopam altamente puro exhibe actividad anticonvulsiva significativamente mayor que el compuesto de racemato.

P150

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES ! 1. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de S-tofisopam, un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, prácticamente libre de su enantiómero (R) , con un portador farmacéuticamente aceptable.
2. 2. La composición según la reivindicación 1, en donde la cantidad de S-tofisopam o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es 85% o más en peso del peso total de tofisopam.
3. 3. La composición según la reivindicación 1, en donde la cantidad de S-tofisopam o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es 90% o más en peso del peso total de tofisopam.
4. 4. La composición según la reivindicación 1, en donde la cantidad de S-tofisopam o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es 95% o más en peso del peso total de tofisopam.
5. 5. La composición según la reivindicación 1, en donde la cantidad de S-tofisopam o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es 99% o más en peso del peso total de tofisopam.
6. 6. La composición según la reivindicación 1, en donde la conformación del S-tofisopam es de 80%(-) y de 20% (+) . P150
7. 7. La composición según la reivindicación 1, que comprende además otro anticonvulsivo.
8. 8. La composición según la reivindicación 7, en donde el otro anticonvulsivo es una benzodiazepina.
9. 9. La composición según la reivindicación 7, en donde el otro anticonvulsivo es una 1 , 4-benzodiazepina.
10. 10. La composición según la reivindicación 7, en donde el otro anticonvulsivo se selecciona del grupo que consiste de diazepam, lorazepam, clonazepam, clorazepato y nitrazepam.
11. 11. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición es una composición farmacéutica de liberación controlada.
12. 12. Un método para tratar convulsiones o ataques y que comprende administrar a un sujeto que necesita el tratamiento de las mismas, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1.
13. 13. Un método para prevenir convulsiones o ataques en un sujeto que está en riesgo de desarrollar convulsiones o ataques y que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1.
14. 14. El método según la reivindicación 12 ó 13, en donde el sujeto es un humano.
15. 15. El método según la reivindicación 12 ó 13, P150 en donde la cantidad de S-tofisopam o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el 90% o más en peso del peso total de tofisopam.
16. 16. El método según la reivindicación 12 ó 13, en donde la cantidad de S-tofisopam o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el 95% o más en peso del peso total de tofisopam.
17. 17. El método según la reivindicación 12 ó 13, en donde la cantidad de S-tofisopam o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el 99% o más en peso del peso total de tofisopam.
18. 18. El método según la, reivindicación 12 ó 13, en donde la composición de la reivindicación 1 se administra junto o de manera secuencial, con otro anticonvulsivo.
19. 19. El método según la reivindicación 18, en donde el otro anticonvulsivo es una benzodiazepina.
20. 20. El método según la reivindicación 18, en donde el otro anticonvulsivo es una 1, 4 -benzodiazepina .
21. 21. El método según la reivindicación 18, en donde el otro anticonvulsivo se selecciona del grupo que consiste de diazepam, lorazepam, clonazepam, clorazepato y nitrazepam.
22. 22. El método según la reivindicación 12 ó 13, en donde la composición se administra por vía P1504 intraperitoneal, subcutánea, intranasal, intramuscular, intratecal, sublingual, rectal, por infusión intravenosa, por vía transdérmica u oral como una tableta, una cápsula o una suspensión líquida.
23. 23. El método según la reivindicación 12 ó 13, en donde la cantidad administrada de S-tofisopam, profármaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es aproximadamente de 10 mg a 1200 mg.
24. 24. El método según la reivindicación 23, en donde la cantidad administrada de S-tofisopam, profármaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es aproximadamente de 50 mg a 600 mg.
25. 25. El método según la reivindicación 23, en donde la cantidad administrada de S-tofisopam, profármaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es aproximadamente de 100 mg a 400 mg.
26. 26. El método según la reivindicación 12 ó 13, en donde la cantidad se administra en 1 a 4 dosis por día.
27. 27. El método según la reivindicación 26, en donde la cantidad se administra en 1 a 2 dosis por día. P1504