MXPA02004939A - Androgenos sustituidos por 14,15-beta-metileno. - Google Patents
Androgenos sustituidos por 14,15-beta-metileno.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere al descubrimiento no esperado de esteroides novedosos que estan caracterizados por un anillo 14°,15°-ciclopropano y un grupo 17a-hidroximetilo. Se descubrio que estos esteroides de acuerdo con la presente invencion tienen en comun una actividad androgenica. Pueden ser utilizados para la preparacion de un agente para la anticoncepcion para machos, asi como para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia de androgenos.
Description
ANDRÓGENOS SUBSTITUIDOS POR 14,15-BETA-METILENO
La presente invención está en el campo de compuestos esteroides que tienen un anillo de ciclopropano, en donde el anillo incluye los átomos de carbono 14 y 15 del esqueleto esteroide. Más particularmente, la presente invención pertenece a tales compuestos esteroides que poseen una actividad androgénica. Los esteroides que tienen el anillo de ciclopropano antes mencionado, se han descrito en el documento EP 768316, que está en el campo de la anticoncepción femenina y terapia de hormonas contra endometriosis o demandas climatéricas. Los esteroides se describen como teniendo actividad progestagénica, siendo algunos ejemplos 14a, 15a-metileno estra-4,9-dieno-3-ona-17a-ol y 3-oxo 14ß, 15ß-metileno estra-4,9-dieno-17ß-ilo carbamato(N-fenilo). Ninguna potencia ni otras actividades receptoras de estos prostágenos pueden ser derivadas de esta descripción. En una solicitud de la patente no publicada previamente
PCT/DE99/01795 (publicada el 29 de Diciembre de 1999 como el documento WO 99/67276), se ha descrito un grupo de esteroides 14, 15-ciclopropilo, entre los cuales se encuentran algunos substituidos por 17ß-hidroxi. Otra solicitud de patente no publicada previamente es la WO 00/53619 en donde el grupo de esteroides androgénicos que se describen tienen una configuración 14ß, 17a, viz. esteroides (14ß, 17a)-17-(hidroximetil).
La presente invención proporciona ahora un grupo de esteroides novedoso del tipo general que se ind ica anteriormente, q ue posee una actividad androgénica no esperada. A diferencia de los progestágenoes descritos en la técnica, los andrógenos de la presente invención - que incluyen unos muy potentes - inter alias satisfacen los requerimientos de que el anillo de ciclopropano esté orientado-ß y que en el átomo de carbono no. 1 7 esté presente un grupo h id roximetilo que está orientado-a. Como consecuencia, los esteroides de la presente invención tienen la config uración-14ß, en forma contraria a los esteroides naturales, tales como testosterona y estradiol , los cuales tienen una config uración 14a, 1 7ß. Los esteroides de acuerdo con la presente invención , satisfacen la fórmula estructu ral I :
en donde RT es O, (H, H), (H ,OR), ÑOR, siendo R hidrógeno, alquilo (d.6) aci lo (C .ß) ; R2 es hidrógeno, ó alquilo (d-ß); R3 es hidrógeno; o R3 es alquilo (C ß) , alquen ilo (C2.6) , o alquinilo (C2.6) , substituido cada uno en forma opcional por halógeno;
R es hidrógeno, alquilo (C-?-6), o alquenilo (C2.6); R5 es alquilo (C'i.e); R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo (CL ); R7 es hidrógeno, o alquilo (C?.6); R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C-|.6), halógeno, o alquilo
Rg y Río son independientemente hidrógeno; o R9 y R10 son independientemente alquilo (C .B), alquenilo (C2.6), cicloalquilo (C3.6), cicloalquenilo (C5.6), o alquinilo (C2.6), cada uno substituido en forma opcional por alcoxi (C?- ), o halógeno; Rn es hidrógeno, SO3H, acilo (C-,.^); y Las líneas punteadas indican enlaces opcionales, seleccionados de un enlace doble ?4, ?5(10), o ?11, o un sistema dieno a ?49 o ?411. La presente invención no pertenece únicamente a esteroides que satisfacen la fórmula estructural I, sino que también a sales o esteres, o a fármacos y precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término alquilo
tal como se utiliza en la definición de la fórmula I, significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, al igual que metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, y hexilo. De igual manera, el término alquilo (C1-4), significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y los grupos alquilo más preferidos son metilo y etilo. El término alquenilo (C2.6), significa un grupo alquenilo de cadena ramificada o no ramificada que tiene al menos un enlace doble y de 2 a 6
átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 4 átomos de carbono, tales como vinilo y propenilo. El término alquinilo (C2-6), significa un grupo alquinilo ramificado o sin ramificar que tiene al menos un enlace triple y de 2 a 6 átomos de carbono. Los g rupos alquinilo preferidos tienen de 2 a 4 átomos de carbono, tales como etinilo y propinilo. El término cicloalquilo (C3.6), significa un anillo cicloalcano que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en forma similar a ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciciohexano. El término cicloalq uenilo (C5-6), significa un anillo de cicloalqueno que tiene al menos un enlace doble y 5 ó 6 átomos de carbono. El término alcoxi (C^e) , significa u n grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en forma similar a metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi terciario, pentiloxi , y hexiloxi . De igual manera, el término alcoxi (C1- ), significa un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquiloxi preferidos tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y el más preferido es metiloxi. El término acilo
significa un g rupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en forma similar a formilo, acetilo, propanoilo, butirilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, pivaloilo, y hexanoilo. De igual manera, el término acilo (CT .I S) , significa un g rupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene de 1 a 1 5 átomos de carbono. También incluidos dentro de la definición de acilo (C?-6), o acilo (C1.15), se encuentran en grupos acilos derivados de ácidos
dicarboxílicos, en forma similar a hemi-maloilo, hemi-succinoilo, hemi-g lutaroilo, etc. El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Cuando el halógeno es un substituyente en un grupo alq u ilo, en forma similar a la definición de R3, R6, Rs, R9 y R .o Cl y F son los preferidos, siendo el más preferido F. Los derivados de esteroides 14ß, 1 5ß-metileno-1 7a-metanol de la presente invención , tienen las configuraciones naturales 5a, 8ß, 9a, 10ß, y 1 3ß. La config uración en C-1 7 es 1 7a. Los compuestos de la presente invención pueden poseer también uno o más átomos de carbono ad icionales. Por lo tanto pueden ser obtenidos como un diastereomero puro, o como una mezcla de diastereomeros. Los métodos para obtener los diastereomeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante cristalización o cromatografía. Para uso terapéutico las sales de los compuestos de la fórmula I son aquellas en donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de los ácidos de acuerdo con la fórmula I , también pueden encontrar uso como por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea farmacéuticamente aceptables o no, están inclu idas dentro del ámbito de la presente invención. Los ejemplos de sales de ácido de acuerdo con la presente invención , son sales minerales tal como sal de sodio, sal de potasio, y sales derivadas de bases orgánicas como amonía, imidazole, etilenodiamino, trietilamina y similares.
Los compuestos de la presente invención , tal como se describirán más adelante poseen en general una actividad androgénica no esperada. La actividad androgénica puede medirse en varias formas. Por lo tanto, la potencia de los andrógenos puede ser determinada in vitro utilizando el receptor andrógeno citoplásmico de células de tumor de mama humano (línea celular MCF-7); ver la publicación de Bergink, E.W. et al, Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and testosterone under in vitro and in vivo conditions, J . Steroid Biochem. 22, 831 -836 (1985). También es posible utilizar células de ovario de hámster chino (CHO) transfectado con el receptor andrógeno humano (tiempo de incubación 16 horas, temperatura 4°C) y comparado con la afinidad de 5a-dihidrotestosterona [de acuerdo con el procedimiento descrito por Bergink, E.W. et al, J. Steroid Biochem. 19, 1563-1570 (1983)]. La actividad andrógena transactiva de los compuestos de la presente invención puede ser medida por ejemplo, en células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con el receptor andrógeno humano (hAR), en combinación con un virus de tumor mamario de ratón (MMTV), y un gen receptor de luciferaza (tiempo de incubación 16 horas, temperatura 37°C) y comparadas con la actividad de 5a-dihidrotestosterona [de acuerdo con el procedimiento descrito por Schoonen , W.G. E.J . A et al, Analyt. Biochem. 261 , 222-224 (1998)]. Para la determinación de potencia in vivo de andrógenos, se puede utilizar la prueba Hershberger clásica. En esta prueba, las actividades androgénicas (incremento en el peso de la próstata) y anabólicas [incremento del músculo elevador del ano (MLA)] de un compuesto, son probadas en ratas castradas inmaduras después de
una administración diaria durante 7 días; ver la publicación de Hershberger, L.G. et al, Myotrophic activity of 19-Nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle meted, procedimientos de la sociedad para biología y medicina experimental 83, 175-180 (1953). Además, el objeto de un compuesto androgénico en la supresión LH puede ser probado en ratas castradas maduras de acuerdo con la publicación de Kumar, N. Et al, The biological activity of 7alpha-methyl-19-nortestosterone is not amplified in male reproductive tract as is that of testosterone, Endocrinología 130, 3677-3683 (1992). La preferencia va hacia los compuestos de acuerdo con la presente invención que exhiben una actividad androgénica relativamente alta. Por lo tanto, los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos que satisfacen la fórmula estructural I anterior, en donde R^ es oxo, y las líneas punteadas indican un enlace doble ?4. Los compuestos más preferidos son aquellos en donde R3 es 7a-metilo. Un compuesto específicamente preferido de la presente invención es (7a, 14ß, 15ß, 17a)-17-(hidroximetil)-7-metil-14, 15-metileneestr-4-en-3-ona. En la forma de hormonas androgénicas, los esteroides de la presente invención se pueden utilizar en, inter alia, anticoncepción de machos y HRT de macho (terapia de reemplazo hormonal). Por lo tanto, por ejemplo, la anticoncepción del macho puede comprender un régimen de administración de hormonas en el cual un progestágeno sirve para lograr un efecto anticonceptivo y un andrógeno sirve para suplir el nivel disminuido de testosterona resultante. Otra opción es que la anticoncepción del macho se lleve a cabo con una hormona androgénica
sola. Los andrógenos también pueden ser utilizados para el suplemento andrógeno en el macho de edad avanzada parcialmente deficiente en andrógenos. Después del uso en el macho, los andrógenos de la presente invención también pueden ser utilizados en hembras, por ejemplo, terapia de reemplazo de andrógeno en mujeres post-menopaúsicas, o en niños con deficiencia de andrógenos. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto esteroide de acuerdo con la presente invención, mezclado con un auxiliar farmacéuticamente aceptable, tal como el descrito en la referencia estándar, Gennaro et al, Remmington's Pharmaceutical Sciencies, (18th ed. , Mack Publishing Company, 1990 ver especialmente parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). La mezcla de los compuestos esteroides de acuerdo con la presente invención y el auxiliar farmacéuticamente aceptable pueden ser comprimidos en unidades de dosificación sólida, tales como pildoras, tabletas, o pueden ser procesados en cápsulas o supositorios. También se pueden aplicar los compuestos por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, como una preparación de inyección en la forma de una solución, suspensión, emulsión o como un rocío por ejemplo, rocío nasal. Para la elaboración de unidades de dosificación, por ejemplo, tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como rellenadores, colorantes, enlazadores poliméricos y similares. En general, se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los compuestos esteroides de la presente
invención también pueden ser incluidos en un implante, un anillo vaginal, un parche, un gel, y cualquier otra preparación para liberación sostenida.
Los transportadores adecuados con los cuales las composiciones pueden ser administradas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos utilizados en cantidades adecuadas. Además, la presente invención se relaciona con el uso del compuesto esteroide de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento en el tratamiento de deficiencia de andrógeno, tal como tanto en H RT de macho (terapia de reemplazo de hormona). Por lo tanto, la presente invención también incluye un método de tratamiento en el campo de HRT de macho o hembra que comprende la administración al paciente macho o hembra que padece de una deficiencia de andrógenos, de un compuesto como el descrito anteriormente (en una forma de dosificación farmacéutica adecuada). Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto esteroide de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento que tiene actividad anticonceptiva (lo cual en el arte, también se utiliza como "agente anticonceptivo"). Por lo tanto, la presente invención también pertenece a la indicación médica de anticoncepción, por ejemplo, un método de anticoncepción que comprende la administración a un sujeto, siendo un macho, preferentemente un macho humano, de un compuesto como el que se describe anteriormente (en una forma de dosificación farmacéutica
adecuada), en terapia combinada con un progestágeno o sin la combinación. Los andrógenos de acuerdo con la presente invención, también pueden ser utilizados en un equipo para anticoncepción de macho. Aunque este equipo puede comprender uno o más andrógenos únicamente, se prefiere que comprenda medios para la administración de un progestágeno y medios para la administración de un andrógeno. El último medio es una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la presente invención tal como se describe anteriormente, y un transportador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también pertenece a un método de tratamiento que comprende la administración a un macho o hembra (notablemente un humano) que necesita del suplemento de andrógenos de una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de esteroide de 14ß, 15ß-metileno-17a-metanol, tal como se describe anteriormente. Esto es sin importar si la necesidad de suplemento de andrógenos ha surgido o no como un resultado de la anticoncepción del macho que comprende la administración de un esterilizante, tal como progestageno. Además, la presente invención pertenece a un método de anticoncepción, que comprende la administración a un macho fértil, notablemente un humano, de un derivado esteroide de 14ß,15ß-metileno-17a-metanol tal como se describe anteriormente, en una cantidad de dosificación y en un régimen que sea suficiente para que el compuesto sea efectivo en forma anticonceptiva. De manera alternativa, el método de anticoncepción proporcionado por la presente invención, comprende
administrar a u n macho fértil, notablemente un humano, una combinación anticonceptivamente efectiva de un esterilizante, tal como un progestageno, y un derivado esteroide de 14ß, 1 5ß-metileno-1 7a-metanol , tal como se describe anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden ser producidos a través de varios métodos conocidos en la técnica de la qu ímica orgánica en general, y especialmente en la técnica de la química de esteroides (ver, por ejemplo: Freíd , J . Et al, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Volumes I and I I , Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1 972) . Es esencial la introducción de un grupo 14ß, 1 5ß-metileno y un grupo 1 7a-(h idroximetil) (substituido) al núcleo esteroide. U n material de partida conveniente para la preparación de compuestos de la fórmula I en donde R^ es oxo; R2, R7, R8 y Rn son hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno o alquilo (C?-6); Rs es metilo; R6, R9 y R10 tienen el significado anteriormente proporcionado; y las líneas punteadas indican un enlace doble de ?4, es por ejemplo u n compuesto de la fórmula general I I , en donde R3 y R son hidrógeno o alquilo (C?.6), cuya síntesis es conocida en la literatura, o q ue puede ser preparada utilizando métodos estándar [ver por ejemplo, la patente Norteamericana No. 340721 7 (1965; R3 = H, R4 =H), la patente Francesa 1434172 (1966; R3 = CH3, R4 = H), la patente Alemana 2539300 (1 976; R3 = H , R4 = CH3), el documento WO 99/26962 (R3 = CH3, R4 = CH3)] .
Una ruta de síntesis posible para los compuestos de la presente invención, comienza con la transformación de compuestos de la fórmula II en compuestos -?14 de fórmula lll utilizando los métodos descritos en el documento WO 00/53619. Además de un carbeno adecuado, el intermediario para el enlace doble de ?14 da como resultado un derivado de (14ß,15ß,17ß)-3-metoxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol
[Helquist, P., in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 4, p. 951, Pergamon Press, Oxford, Nueva York (1991); Nair, V., ibid., Vol.4, p.999 (1991); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., 1989, p. 71]. La oxidación del grupo 17-hidroxi produce un derivado de (14ß,15ß)-3-metoxi-14,15-metilenestra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (para oxidaciones, ver la publicación de Hudlicky, M., Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990), el cual sirve como material de partida para la introducción del fragmento 17-carbinol. La conversión de 17-oxo a 17-(CH2OH) se puede lograr en varias formas: (a) 1: Reacción Wittig o Peterson para un derivado de 17-metilenestra-1 ,3,5(10)-trieno [Maercker, A., in Org. Reactions 14, p. 270, Wiley, Nueva York, 1965; Ager, D.J., in Org. Reactions 38, p. 1, Wiley,
Nueva York, 1990); 2: hidroboración, por ejemplo mediante el uso de 9-BBN, disiamilborano, o texilborano [ver por ejemplo la publicación de Zweifel, G. et al, in Org. Reactions 13, p.1, Wiley, Nueva York, 1963], dando como resultado la formación de un derivado de (17a)-estra-1 ,3,5(10)-trieno-17-metanol y/o el isómero 17ß. (b) 1: Conversión de la 17-cetona a un (17ß)-espiroestra-1 ,3,5(10)-trieno[17,2']oxirano mediante la reacción con, por ejemplo, yoduro de trimetilsulfonio/n-BuLi [Corey, E.J. et al, J. Am. Chem. Soc.87, 1353 (1995)]; 2: isomerización catalizada por ácido (Lewis) del 17ß-oxirano a 17a-formilo [Rickborn, B., in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, p. 733, Pergamon Press, Oxford, Nueva York (1991)]; 3: reducción de 17a-formilo a 17a(CH2OH). (c) 1: Conversión de la 17-cetona a un compuesto 17-metileno; 2: epoxidación con, por ejemplo, un ácido peroxi, tal como ácido m-cloroperbenzoico, a un (17ß)-espiroestra-1 ,3,5(10)-trieno[17,2']oxirano; 3: isomerización catalizada por ácido (Lewis) a 17a-formilo tal como se describe en el inciso (b); 4: reducción de 17 -formilo a 17a-(CH2OH). (d) 1: Conversión de la 17-cetona a un 17ß-oxirano tal como se describe en el inciso (b) y (c); 2: reducción catalizada por ácido Lewis al esteroide 17-metanol [utilizando por ejemplo, NaBH3CN/BF3.Et2O, ver: Tone, H, et al, Tetrahedron Lett.28, 4569 (1987)]. (e) 1: Reacción de la 17-cetona al esteroide 17-ciano mediante reacción con isocianuro de tosilmetilo [TosMIC, ver Bull, J.R. et al, Tetrahedron 31, 2151 (1975)]; 2: reducción de grupo ciano a formilo
mediante hidruro de diisobutilaluminio; 3: reducción del grupo 17-formilo a 17-(CH2OH). (f) 1: Condensación Wittig con (Ph)3P=CHOMe; 2: hidrólisis del éter enol resultante; 3: reducción de 17-formilo a 17-(CH2OH). (g) 1: Conversión de la 17-cetona a un 17ß-oxirano tal como se describe en el inciso (b) y (c); 2: eliminación para un derivado de estra-1 ,3,5(10),16-tetraeno-17-metanol; 3: hidrogenación del en lace doble ?16 (h) 1: Conversión de la 17-cetona al triflato de enol correspondiente [ver por ejemplo, Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 25, 4821 (1984)]; 2: alcoxicarbonilación catalizada por paladio del último a un estra-1 ,3,5(10),16-tetraeno-17-carboxilato de alquilo [Cacchi, S. et al, Tetraedron Lett. 26, 1109 (1985)]; 3: reducción del último al derivado 17-metanol correspondiente; 4: hidrogenación del enlace doble ?16. (i) 1: Conversión de 17-cetona a un estra-1 ,3, 5(10), 16-tetraeno-17-carboxilato de alquilo tal como se describió en el inciso (h); 2: reducción-1 ,4, por ejemplo, mediante hidrogenación o mediante litio o sodio en amonia líquido, a un derivado de estra-1 ,3, 5(10)-trieno-17-carboxilato de alquilo; 3: reducción del ester a 17-(CH2OH). Algunos de estos métodos (por ejemplo b,c) dan como resultado la formación esteroselectiva del isómero 17a-(CH2OH). Otros (por ejemplo a) pueden producir mezclas que pueden ser separadas mediante cromatografía o cristalización. Los derivados de (14ß,15ß,17a)-3-metox¡-14,15-metilenestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-metanol obtenidos de este modo, son sometidos a
reducción Birch e hidrólisis subsecuente para producir los derivados (14ß, 15ß, 17a)-17-(hidroximetil)estr-4-ona de la presente invención. De manera opcional, un (14ß, 15ß, 17a)-3-metoxi-14, 15-metilenestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehido mencionado anteriormente, puede hacerse reaccionar con un compuesto (organometálico) de fórmula R9M en el cual R9 tiene el significado proporcionado anteriormente excepto para hidrógeno y M es Li, NA, K, MgX, ZnX, CeX2, SiR3 ó SnR3, para producir un derivado 17-(CH9OH) el cual normalmente es una mezcla de epímeros C-20. El último puede ser separado después de la reducción Birch y la hidrólisis que se describió anteriormente, proporciona los derivados (14ß, 15ß, 17a)-17-(CHR9OH)-14, 15-metilenoestr-4-en-3-ona de la presente invención en los cuales R9 tiene el significado proporcionado anteriormente excepto para hidrógeno. De manera opcional, un (14ß, 15ß, 17a)-17-(CHR9OH)-3-metox¡-14, 15-metilenestra-1 ,3,5(10)-trieno puede ser oxidado para obtener una cetona-20 que posteriormente pueda hacerse reaccionar con un compuesto (organometálico) de fórmula R-ioM , teniendo R10 el significado proporcionado anteriormente excepto para hidrógeno, y teniendo M el significado proporcionado anteriormente. En tal caso, la reducción Birch y la hidrólisis proporcionarán derivados 17-(CR9R10OH) de la presente invención , en donde R9 y R10 tienen el significado anteriormente proporcionado excepto para hidrógeno. De manera opcional, la cetona-20 puede ser reducida mediante reacción con LiAIH , NaBH u otros agentes de reducción. En tal caso, los derivados 17-(CHR9OH) son obtenidos de estereoquímica invertida en
C-20. La epimerización en C-20 también puede lograrse por medio de una reacción Mitsunobu [Dodge, J.A. et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6, 1 (1996)], o mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo seguido de la reacción con un nucleofilo de oxígeno [por ejemplo, superóxido de potasio, ver la publicación de Corey, E.J. et al, Tetrahedron Lett. 3183 (1975)]. De manera opcional, un derivado de (14ß, 15ß, 17a)-3-metoxi-14, 15-metilenestra-2,5(10)-dieno-17-metanol, por ejemplo con el producto obtenido después de la reducción Birch, puede ser oxidado al 17-carboxaldehído correspondiente. La reacción con un compuesto de la fórmula R9M tal como se describió anteriormente y la hidrólisis producen los derivados 17-(CHR9OH) de la presente invención, tal como se describió anteriormente. Esta secuencia de reacción permite la introducción de substituyentes R9, y en forma análoga R10, el cual podría no sobrevivir una reducción Birch. De manera opcional, el 3-metoxi-2,5(10)-dieno también puede ser convertido a un sistema más estable, por ejemplo, un derivado 3,3-dimetoxiestr-5(10)-eno o un derivado estr-4-ene-3-ona cíclico, 1 ,2-etanodiilo acetal (ditio), antes de la oxidación y reacción con R9M , etc. Los compuestos de la fórmula I con substituyentes en C-3, C-4, C-7, C-1 1 , C-13, C-1 ', C-16 y C-17 diferentes a los descritos bajo la definición de la fórmula I I, o compuestos con Rn diferente a hidrógeno, o compuestos sin enlaces dobles en el núcleo esteroide, o con no saturaciones diferentes a un enlace doble de ?4, se pueden preparar como sigue.
Los compuestos de la presente invención en los cuales Rt es (H,H), (H,OR), ÑOR, y R es H, alquilo (C-,.6) o acilo (C?.6) pueden ser preparados de los compuestos de la fórmula I en los cuales Rt es oxo. Los compuestos en los cuales R2 es alquilo
son obtenidos de compuestos de la fórmula I en los cuales R2 es hidrógeno. Los compuestos con substituyentes R3 diferentes a hidrógeno, pueden ser preparados de, por ejemplo, (7a,17ß)-7-etenil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona el cual puede ser preparado mediante adición -1,6 catalizada por cobre (I) de un compuesto de vinillitio o vinilmagnesio a por ejemplo (17ß)-17-(acetiloxi)estra-4,6-dieno-3-ona [Syntex, DE 1143199 (1963)]. La conversión a (7a)-7-etenil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona y la construcción de la cadena lateral funcionalizada y/o no saturada en C-7 de 7-etileno, se llevan a cabo utilizando métodos estándares, y la introducción del grupo 14ß, 15ß-metileno y la cadena lateral en C-17 se logran tal como se describió anteriormente. La secuencia precisa de los pasos de reacción necesarios para estas operaciones, y para la reducción Birch y la hidrólisis del estra-2,5(10)-dieno, resultante, está dirigida por métodos comunes en la estrategia sintética. Los compuestos con substituyentes R diferentes a hidrógeno o alquilo (d.6) pueden ser obtenidos de, por ejemplo, (11 ß)-11 -(hidroxi meti l)-3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona cíclico 1 ,2-etanodiilo acetal [van den Broek, A.J. et al, Steroids 30, 481 (1977)], o 3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trieno-11 ,17-diono cíclico 17-(1 ,2-etanodiilo acetal) [van den Broek, A.J. et al, Red. Trav. Chim. Pays-Bas 94, 35 (1975)].
Los compuestos en los cuales R5 es por ejemplo, etilo pueden ser preparados a partir de, por ejemplo, 13-etilgon-4-ena-3,17-dione [Brito, M. et al, Sinth. Comm.26, 623 (1996)]. Se pueden obtener compuestos substituidos por 16 mediante alquilación en C-16 de un derivado de (14ß,15ß)-3-metox¡-14,15-metilenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-ona. Los compuestos 17ß-alquilados de la fórmula I pueden ser obtenidos, por ejemplo, mediante alquilación de un (14ß,15ß,17a)-3-metoxi-14,15-metilenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-carboxilato de alquilo. Los compuestos de la fórmula I en la cual R8 es hidroxi, alcoxi (C .6) o halógeno, pueden ser preparados a partir de (17ß)-espiroestra-1 ,3,5(10)-trieno[17,2']oxirano. Los compuestos de la presente invención en los cuales Rn es SO3H o acilo (CT.ÍS), son obtenidos de compuestos de la fórmula I en los cuales Rn es hidrógeno. Los compuestos de la presente invención, sin no saturaciones en el núcleo esteroide son producidos a partir de compuestos ?4 en donde R-, es oxo. Los compuestos de la presente invención, que tienen enlace doble ?5(10), o un sistema dieno ?49, son producidos a partir de los dienos ?2,5(10) después de la reducción Birch. Los compuestos que tienen un enlace doble ?11 pueden ser preparados a partir de, por ejemplo, estra-4,H-dieno-3,17-diona [Broess, A. I. A. et al, Steroids 57, 514 (1992)].
La presente invención será explicada adicionalmente más adelante con referencia a los siguientes Ejemplos. Ejemplo 1 (7a, 14ß, 15ß, 17a)-17-(hidroximetil)-7-metil-14, 15-metilenoestr-4-en-3-ona.
OH
i) -Se enfrió a una temperatura de 0°C una solución de (7a, 17ß)-3- metoxi-7-metilestra-1 ,3,5(10), 14-tetraeno-17-ol [Segaloff, A. et al, Steroids 22, 99 (1973);25.4 g] y diyodometano (27 ml) en diclorometano seco (500 ml). Se agregó una solución de dietilzinc en hexáno (15% por peso. , 300 ml) en una hora y la mezcla de reacción fue agitada durante 21 horas a temperatura ambiente. Se agregó hielo y la mezcla fue vertida en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto fue extractado en éter dietílico; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo
(7a, 14ß, 15ß, 17ß)-3-metoxi-7-metil-14J 5-metilenoestra-1 ,3,5(10)-trien-17- ol (6.50 g). ii) -Se trató una solución del producto obtenido en el paso anterior (6.50 g) en acetona (325 ml), fue enfriada a 5°C, con reactivo Jones (8 M, 1 1 .9 ml). Después de 15 minutos, agitando a una temperatura de 5 a 10°C, se agregó 2-propanol y la mezcla fue filtrada. El filtrado fue concentrado; se agregó agua y el producto fue extractado en acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida, para producir (7a, 14ß, 15ß)-3-metoxi-7-metil-14, 15-metilenoestra- 1 ,3,5(10)-trieno-17-ona (6.57 g). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. ¡ii) -Se agregó ter-butóxido de potasio (6.1 g) en porciones a una solución de producto obtenido en el paso anterior (3.81 g) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (26 ml) y sulfóxido dimetilo seco (65 ml), que contiene yodo de trimetilsulfónico (8.4 g). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y posteriormente fue vertida en una solución acuosa de cloruro de amonio. El producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida para obtener (7a, 14ß, 15ß, 17ß)-3-metoxi-7-metil-14, 15-metilenoespiroestra-1 ,3,5(10)-trieno-[17,2']-oxirano (3.76 g). El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional, iv) -Se trató una solución del producto obtenido en el paso anterior (3.76 g) en 1 ,4-dioxano (1 13 ml) con una solución acuosa de ácido perclórico. La mezcla de adición fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y posteriormente fue tratada con otra porción de ácido perclórico (70%, 1 .80 ml). La mezcla fue agitada durante otras 2 horas y posteriormente fue vertida en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. El producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, concentradas bajo presión reducida, para producir
(7a,14ß,15ß,17a)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-carbosaldehido (4.11 g). El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. v) -Se agregó en forma de gotas una solución del producto obtenido en el paso anterior (3.7 g) en tetrahidrofurano seco (24 ml) a una suspensión enfriada con hielo de hidruro de aluminio de litio (1.90 g) en tetrahidrofurano (24 ml). Después de 1 hora de agitación, la reacción fue extinguida mediante la adición de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se agregó acetato de etilo, y la mezcla fue filtrada sobre dicalito. La fase orgánica fue separada de la fase acuosa y lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a,14ß,15ß,17a)-3-metoxi-7-metil-14,15-met ilen oestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-meta nol (1.30 g). vi) -El producto obtenido en el paso anterior (1.30 g) en tetrahidrofurano seco (27 ml), se agregó a una solución de litio de reflujo (0.82 g) en amonía líquida (54 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura de reflujo durante 45 minutos. Se agregó ter-Butanol (2.7 ml) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Se agregó etanol y el amonio se dejó evaporar. Se agregó agua y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio concentrado bajo presión reducida para producir (7a,14ß,15ß,17a)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (1.17 g). El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional.
vii) -Se trató una solución del producto obtenido en el paso anterior (1.17 g) en acetona (23 ml) con ácido clorhídrico (6 M, 2ml). Después de 1.5 horas de agitación a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo
(7a,14ß,15ß,17a)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenoestr-4-en-3-ona (0.40 g). PJ. 137-140°C, [a]D20 =+73.0° (C = 1.00, dioxano), 1H RMN (CDCI3) d 5.80 (bs, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.09 (s, 3H). 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.47 (dd, 1H, j = 8.3 y 5.1 Hz), 0.28 (dd, 1H, j = 5.1 y 3.5 Hz).
Ejemplo 2 (7a.14ß.15ß.17a)-17-(Hidroximetil)-7-metil-14.15-metilenoestr-5(10)-en-3-ona
OH
Se trató una solución de (7a,14ß,15ß,17a)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (Ejemplo 1, paso vi; 7.38 g) en una mezcla de metano (68 ml) y tetrahidrofurano (48 ml) con una solución de ácido oxálico (2.38 g) en agua (40 ml). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en una
solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fase orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio concentrado bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo
(7a.14ß.15ß.17a)-17-(hidroximetil)-7-metil-14.15-metilenoestr-5(10)-en-3- ona (4.27 g). 1H RMN (CDCI3) d 3.69 (m, 1H), 3.51 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 2.72 (bs, 2H), 2.46 (bs, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.69 (d, 3H, J =7.1 Hz), 0.48 (dd, 1H, J = 8.3 y 5.1 Hz), 0.27 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.1 Hz). Ejemplo 3 (7a,14ß,15ß,17a)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenoestr-4,9-dieno- 3-ona
OH
Se agregó tribromuro de feniltrimetilamonio (1.01 g) a una solución de (7a,14ß,15ß,17a)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenoestr-5(10)- en-3-ona (Ejemplo 2, 085 g) en piridina seca (25 ml). Después de 1.5 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en agua-hielo y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a,14ß,15ß,17a)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenoestra- 4.9-dieno-3-ona (0.18 g). 1H NMR (CDCI3) d 5.68 (s, 1H), 3.72 (m, 1H),
3.60 (m, 1H), 3.01 (bs, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.69 (d, 3H, J =7.1 Hz), 0.52 (dd, 1H, J = 8.3 y 5.5 Hz), 0.38 (dd, 1H, J = 5.5 y 3.9 Hz). Ejemplo 4 (7a,14ß.15ß,17a)-17-(hidroximetil)-4.7-dimetil-14,15-metilenoestr-4-en-3-ona OH
i) -Se agitó a temperatura ambiente durante la noche, una solución de (7a,14ß,15ß,17a)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenoestr-4-en-3-ona (Ejemplo 1, 0.40 g) en una mezcla de formaldehído (37% por peso de solución en agua, 0.24 ml), trietilamina (0.288 ml), tiofenol (0.276 ml) y etanol (0.721 ml). La mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa de hidróxido de potasio (0.5 M) y el producto fue extractado en acetato de etilo. La fases orgánicas fueron lavadas con una solución acuosa de hidróxido de potasio (0.5 M) y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7aJ4ß,15ß,17a)-17-(hidroximetil)-7-metil-4-[(fenilt¡o)metil]-14,15-metilenoestr-4-en-3-ona (0.13 g). ii) -Se trató una solución del producto obtenido en el paso anterior (0.13 g) en acetona (4.8 ml) con nickel-Raney (suspensión en etanol, 0.5 ml) y la mezcla fue calentada a temperatura de reflujo durante 45 minutos. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a,14ß,15ß,17a)-17-
(hidroximet¡l)-4.7-dimetil-14.15-metilenoestr-4-en-3-ona (0.050 g). (4.27 g). 1H RMN (CDCI3) d 3.69 (dt, parte A del sistema AB, 1H, J = 10.6 y 5.1 Hz), 3.50 (ddd, parte B del sistema AB 1H, J = 10.6, 8.3 y 4.7 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 13.4 y 3.1 Hz), 1.78 (t, 3H, J = 1.2 Hz), 1.08 (s, 3H), 0.61 (d, 3H, J =7.1 Hz), 0.47 (dd, 1H, J = 8.3 y 5.1 Hz), 0.27 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.5 Hz). Ejemplo 5 (7a.14ß,15ß,17a)-7-Etil-17-(hidroximetil)14.15-metilenoestr-4-en-3-ona
OH
i) -Se agregó clorotrimetilsilano (19 ml) en 5 minutos a una suspensión de (17a)-17-hidroxi-19-norpregna-4,6-dieno-20-¡n-3-ona [Syntex S.A., GB 935116 (1958); 18.0 g] en una mezcla de diclorometano (300 ml) y piridina (25 ml), enfriada a una temperatura de 0°C. Después de 2 horas de agitación a una temperatura de 0°C, la mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. El producto fue extractado en diclorometano; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida para producir (17a)-17-[(trimetilsilil)oxi]-19-norpregna-4,6-dieno-20-in-3-ona (22.3 g). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional, ii) -Se enfrió a una temperatura de -30°C una mezcla de litio (5.0 g) y éter dietílico seco (200 ml). Se agregó en forma de gotas Bromoetano
(26.9 ml) después de lo cual la solución resultante de etilllitio fue transferida a una suspensión de yoduro cobre(l) (30.6 g) en tetrahidrofurano seco (140 ml), enfriada a -30°C. La solución cuprato resultante fue agitada durante 45 minutos a dicha temperatura y se agregó en forma de gotas una solución del producto obtenido en el paso anterior(20.0 g) en tetrahidrofurano seco (160 ml). Después de 45 minutos de agitación a una temperatura de -25°C, se agregó clorotrimetilsilano (20 ml) y continuo la agitación durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida para producir (7a, 17a)-7-etil-3J 7-bis[trimetilsilil)oxi]-19-norpregna-3,5-dieno-20-ino (29.5 g). El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. iii) -Se trató una solución del producto obtenido en el paso anterior (29.5 g) en acetona (400 ml) con ácido clorhídrico (2.3 M, 20 ml). Después de 1 .5 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue neutralizada con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. La acetona fue removida bajo presión reducida y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida, para producir (7a, 17a)-7-etil-17-hidroxi-19-norpregna-4-en-20-ino-3-ona (19.5 g). El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional.
iv) -Se agregó en forma de gotas ácido clorh ídrico (6 M , 240 ml) a una suspensión de dicalito (240 g) en metanol (1 200 ml). Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, el dicalito fue recolectado mediante filtración y lavado con agua hasta ser neutral . Posteriormente, fue suspendida en agua (960 ml). Con agitación vigorosa, se agregó trihidrato de nitrato de cobre(l l) (145 g), seguido de la adición cuidadosa de una solución de carbonato de sodio (72.2 g) en agua (360 ml). Después de 30 minutos de agitación , el producto fue recolectado mediante filtración y lavado con agua hasta ser neutral . El producto fue secado a una temperatura de 80°C bajo presión reducida, para producir carbonato de cobre(l l) o dicalito (31 0 g) en tolueno (330 ml) . Se calentó a temperatura de reflujo durante 9 horas bajo la remoción de agua mediante el uso de una trampa Dean-Stark, U na mezcla del prod ucto obtenido de acuerdo con iii (1 9.5 g) y carbonato de cobre(l l) sobre dicalito (70 g) en tolueno (330 ml). La mezcla de reacción fue filtrada, el residuo fue lavado profu ndamente con acetato de etilo y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a)-7-etilestr-4-eno-3, 1 7-diona (9.14 g). v) -Se ag itó a temperatura ambiente durante 4 horas una solución del producto obtenido en el paso anterior (9.14 g) , bromuro de cobre(l l) (1 3.6 g), y bromuro de litio (2.64 g) en acetonitrílo (285 ml). La mezcla de reacción fue vertida en agua y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de
columna produjo (7a)-7-etil-3-hidroxiestra-1 ,3,5(1 0)-trieno-1 7-ona (6.54
9) . vi) -Se agitó s temperatura ambiente durante 3.5 horas una mezcla del producto obtenido en el paso anterior (6.54 g) , carbonato de potasio seco (1 8.6 g) , yodometano (5.6 ml),y dimetilformamida seco (22 ml) . La mezcla de reacción fue vertida en agua y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida, para prod ucir (7a)-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(1 0)-trieno-1 7-ona (6.77 g). El producto se utilizo en el siguiente paso sin purificación adicional, vii) - Se enfrió a una temperatura de -30°C una solución de diisopropilamina (6.1 5 ml) en tetrahidrofurano seco (70 ml). Se agregó en forma de gotas n-BuLi (solución 1 .6 M en hexános, 27.5 ml) y la agitación continuo d urante 30 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a una temperatura de -50°C y se ag regó en forma de gotas una solución del prod ucto obtenido en el paso anterior (6.95 g) en tetrahidrofurano seco (1 00 ml). La agitación continua durante 1 hora. Después del enfriamiento a una temperatura de -60°C, se agregó clorotrimetilsilano (1 1 .1 ml) . La mezcla fue agitada durante 20 minutos, y posteriormente fue tratada con una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio (1 0. Og ) en piridina seca (31 ml) . Después de 1 hora de ag itación a una temperatura de -60°C , la mezcla fue vertida en ag ua y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución acuosa saturada de
hidrogencarbonato de sodio y salmuera, secada sobre sulfato de sodio concentrado bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a, 16a)-16-bromo-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona (8.75 g). viii) -Se calentó bajo reflujo durante 3.25 horas una mezcla del producto obtenido en el paso anterior (8.75 g), bromuro de litio (12.7 g) y carbonato de litio (10.9 g) en dimetilformamida seca (77 ml). Después de enfriarla, la mezcla de reacción fue vertida en agua y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a)-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraeno-17-ona (4.31 g) y (7a, 14ß)-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 15-tetraeno-17-ona (1 .0 g) ix) -Se agregó en forma de gotas una solución de borohidruro de sodio (0.21 g) e hidróxido de sodio (0.44 g) en metanol (50 ml) a una solución de (7a)-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraeno-17-ona (4.31 g) en diclorometano (12 ml) y metanol (20 ml), enfriada a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 .5 horas, extinguida con acetona (4 ml), y posteriormente vertida en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida, para producir (7a, 17ß)-7-etil-3-metoxiestra-1 ,3,5(10), 14-tetraeno-17-ol (4.28 g). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional, x) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso i del Ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso anterior (24.27 g) fue
convertido a (7a,14ß,15ß,17ß)-7-etil-3-metoxi-14,15-metilenoestra- 1,3,5(10)-trieno-17-ol (12.82 g). xi) -Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso ii del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (14.03 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,)-7-etil-3-metoxi-14,15-metilenoestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona (7.34 g). xii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso iii del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (6.80 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,17ß)-7-etil-3-metoxi-14,15-metilenoespiroestra-1,3,5(10)-trieno[17,2']oxirano (7.24 g). xiii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso iv del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (7.24 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,17a)-7-etil-3-metoxi-14,15-met¡lenoestra- 1,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehido (8.48 g). xiv) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso v del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (8.48 g) fue convertido a (7c.,14ß,15ß,17a)-7-et¡l-3-metoxi-14,15-metilenoestra- 1,3,5(10)-trieno-17-metanol (1.23 g). xv) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (1.23 g) fue convertido a (7a, 14ß ,15 ß,17a)-7-etil-3-metoxi- 14,15-met ilen oestra- 2,5(10)-dieno-17-metanol (1.19 g). xvi) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (1.19 g) fue convertido a (7a.14ß.15ß.17aJ-7-etil-17-(hidroximetil)-14,15-
metilenoestr-4-en-3-ona (0.40 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.82 (m, 1H), 3.69 (dt, parte A del sistema AB, 1H, J = 10.6 y 5.5 Hz), 3.51 (ddd, parte B del sistema AB, 1H, J = 10.6, 7.9 y 4.7 Hz), 1.09 (s, 3H), 0.79 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.45 (dd, 1H, J = 8.3 y 5.5 Hz), 0.27 (dd, 1H, J = 5.5 y 3.5 Hz). Ejemplo 6 (7a.14ß.15ß.17a)-13-Etil-17-(hidroximetil)-7-metil-14.15-metileneqon-4- en-3-ona
i) -Se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (1.3 g) a una solución de (7a,17ß,)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1,3,5(10)-trieno-17-ol [FRAD 87961 (1966); 19.5 g] y 4-metilmorfolina N-óxido (21.5 g) en acetona (513 ml). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue filtrada sobre dicalito y sílice. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. La cromatografía de columna del producto crudo produjo (7a)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1 ,3,5(10)-trieno- 17-ona. (11.0 g). ii) -Se agregó ácido p-Toluenosulfónico (0.41 g) a una solución del producto obtenido en el paso anterior (9.9 g) en una mezcla de etilénglicol (13.3 ml) y ortoformato de trietilo (23.9 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó ácido p-toluenosulfónico adicional (0.41 g) y la agitación continuo durante 2 horas. Se agregó agua y la agitación continuo durante 1 hora más. El
producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio concentrado bajo presión reducida para producir (7a)-13-etil-3-metox¡-7-metilgona-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona cíclico 1 ,2-etanodiilo acetal y material de partida (10.5 g, proporción 1 : 1 ). El procedimiento fue repetido con el objeto de lograr la conversión completa de material de partida. Se utilizó el producto (9.8 g) en el siguiente paso sin purificación adicional, iii) -Se agregó tribromuro de feniltrimetilamonio (8.25 g) a una solución del producto obtenido en el paso anterior (9.80 g) en tetrahidrofurano seco (55 ml). Después de 1 hora de agitación adicional se agregó tribromuro de feniltrimetilamonio (4.12 g) y se continuo la agitación durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. El producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre nitrato de sodio, concentradas bajo presión reducida para producir (7a, 16a,)-16-bromo-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona cíclico 1 ,2-etanodiilo (14.5 g). El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. (termina en el renglón 27 de la página 20 del original) (Comienza en el renglón 28 de la página 20 del original) iv) -Se trató una solución del producto obtenido en el paso anterior
(14.5 g) en sulfóxido de dimetilo seco (55 ml) con ter-butóxido de potasio (12.4 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1 .5 horas. Se agregó ter-butóxido de potasio adicional (12,4 g) y la mezcla de reacción fue agitada durante otras 3 horas a una temperatura de 40°C. La mezcla fue vertida en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17-ona cíclica 1 ,2-etanodiilo acetal (6.30 g). v) -Una solución del producto obtenido en el paso anterior (6.3 g) en tolueno seco (162 ml) fue tratada con p-toluenosulfonato de piridinio (4.21 g) y fue calentada bajo reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio concentradas bajo presión reducida, para producir (7a)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1 ,3, 5(10), 14-tetraen-17-ona cíclica 1 ,2-etanodiilo acetal (6.5 g). El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional, vi) -Se trató una solución del producto obtenido en el paso anterior (6.5 g) en tolueno seco (251 ml) con ácido p-toluenosulfónico (3.5 g) y calentada bajo reflujo durante 45 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio concentradas bajo presión
reducida, para producir (7a)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1 ,3, 5(10), 14-tetraen-17-ona (5.9 g). El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. vii) -Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso v del Ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso anterior (5.9 g) fue convertido a (7a, 17ß)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1 ,3,5(10)-14-tetraeno-17-ol (4.4
9)-viii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso i del
Ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso anterior (2.9 g) fue convertido a (7a, 14ß, 15ß, 17ß)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14, 15-metilenogona- 1 ,3,5(10)-trieno-17-ol (1 .4 g). ix) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso ii del Ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso anterior (1 .4 g) fue convertido a (7a, 14ß, 15ß)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14, 15-metilenogona-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona (1.4 g). x) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso iii del Ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso anterior (1 .3 g) fue convertido a (7a, 14ß, 15ß, 17ß)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14, 15-metilenoespirogona-1 ,3,5(10)-trieno[17,2']oxirano (1 .36 g). xi) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso iv del Ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso anterior (1 .36 g) fue convertido a (7a, 14ß, 15ß, 17a)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14, 15-metilenogona-1 ,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehído (1 .35 g). xii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso v del Ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso anterior (1 .35 g) fue
convertido a (7a,14ß,15ß,17a)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14,15- metilenogona-1 ,3,5(10)-trieno-17-metanol (0.80 g). xiii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (0.60 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,17a)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14,15- metilenogona-2,5(10)-dieno-17-metanol (0.60 g). xiv) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (0.60 g) fue convertido a (7a.14ß.15ß.17ß)-13-etil-17-(hidroximet¡l)-7-met¡l-14.15- metilenoqona-4-en-3-ona (0.17 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.79 (bs, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.59 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.57 (dd, 1H, J = 7.9 y 5.1 Hz), 0.41 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.5 Hz). Ejemplo 7 (7a.14ßJ5ßJ6ß.17a)-17-(Hidroximetil)-7.16-dimetil-14.15-metilenoestr-4- en-3-ona
i) -Se enfrió a una temperatura de -40°C una solución de bis(trimetilsilil) amida de litio (20.2 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Se agregó en forma de gotas una solución de (7a,14ß,15ß)-3-metoxi-7-metil- 14,15-metilenoestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona (Ejemplo 1, paso ii; 5.60 g) en tetrahidrofurano seco (24 ml) y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos. Posteriormente, a una temperatura de -30°C, se
agregó yodometano (2.4 ml) y la agitación continuó durante 45 minutos. La mezcla fue vertida en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida, para producir (7a, 14ß, 1 5ß, 16a)-3-metoxi-7, 16-dimetil-14, 1 5-metilenoestra-1 ,3,5( 1 0)-trieno-1 7-ona (5.99 g) . El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional , ii) -Se calentó bajo reflujo durante 1 hora una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1 7 g), ter-butóxido de potasio (4.4 g) y tolueno seco (1 73 ml) . Se agregó en forma de gotas una solución de la cetona obtenida en el paso anterior (5.04 g) en tolueno seco (40 ml) y el calentamiento continuó durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera , secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión red ucida. La cromatografía de columna produjo (7a, 14ß, 1 5ß, 1 6ß)-3-metoxi-7, 1 6-d¡metil-1 7-metileno-14, 1 5-metilenoestra-1 ,3,5(1 0)-trieno (3.61 g) . iii) -Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (70-75% , 2.3 g) a una solución del producto obtenido en el paso anterior (3.0 g) en diclorometano seco (51 ml), que contiene hidrogencarbonato de sodio (3 g). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas; se agregaron partes adicionales de ácido m-cloroperbenzoico (70-75% , 0.77 g) durante 1 hora y 2 horas, respectivamente. La reacción fue
vertida en una solución acuosa saturada de sulfito de sodio y el producto fue extractado en diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa de hidróxido de sodio (10%) y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida, para producir (7a,14ß,15ß,16ß,17ß)-3-metoxi-7,16-dimetil-14,15-metilenoespiroestra-1,3,5(10)-trieno[17,2']oxirano (2.85 g). El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional, iv) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso iv del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (2.85 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,16ß,17a)-3-metox¡-7,16-dimet¡l-14,15-metilenoestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehído (2.99 g). v) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso v del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (2.99 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,16ß,17a)-3-metoxi-7,16-dimetil-14,15-metilenoestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-metanol (0.30 g). vi) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (0.30 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,16ß,17a)-3-metoxi-7,16-dimetil-14,15-metilenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (0.31 g). vii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (0.31 g) fue convertido a (7a.14B.15B.16B.17a)-17-(h idroximetil)-7.16-d ¡metil-14.15-metilenoestr-4-en-3-ona (0.053 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.80 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.38 (dd, 1H, J = 7.9 y 5.1 Hz), 0.25 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.5 Hz).
Ejemplo 8 (7a.14ß.15ß.17ß)-17-Hidroxi-17-(hidroximet¡n-7-met¡l-14.15-met¡lenoestr- 4-en-3-ona
i) -Se agregó hidróxido de potasio (3.28 g) a una solución de
(7a,14ß,15ß,17ß)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoespiroestra-1 , 3, 5(1 OJtrieno-[17,2']oxirano (Ejemplo 1, paso iii; 5.00 g) en una mezcla de sulfóxido de dimetilo (147 ml) y agua (25.3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de 100°C durante la noche, posteriormente fue vertida en una solución acuosa de cloruro de amonio. El producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo
(7a,14ß,15ß,17ß)-17-(hidroximetil)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra- 1,3,5(10)-trieno-17-ol (1.02 g). ii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (1.02 g) fue convertido a (7a,14ßl15ß,17ß)-17-(hidroximetil)-3-metoxi-7-metil-14,15- metilenoestra-2,5(10)-dieno-17-ol (1.05 g). iii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (1.05 g) fue convertido a (7a.14ß.15ß.17ß)-17-hidroxi-17Jhidroximetil)-7-metil-14.15-
metilenoestr-4-en-3-ona (0.12 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.80 (bs, 1H), 3.63 (dd, parte A del sistema AB, 1H, J = 10.6 y 4.7 Hz), 3.46 (dd, parte B del sistema AB, 1H, J = 10.6 y 5.1 Hz), 1.11 (s, 3H), 1.10 (dd, 1H, J = 4.7 y 3.9 Hz), 0.61 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.54 (dd, 1H, J = 8.3 y 4.7 Hz). Ejemplo 9 (7a,14ß.156.17ß)-17J.Acetiloxi)metill-17-fluoro-7-metil-14.15-metilenoestr-4-en-3-ona (a) (7a J4ß,15ß,17ß)-17-f luoro- 17-(h id roximetil)-7-metil-14.15-metilenoestr-4-en-3-ona (b).
i) -Se trató una solución de (7a,14ß,15ß,17ß)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoespiroestra-1 ,3,5(10)-trieno-[17,2']oxirano (Ejemplo 1, paso iii;
1.75 g) en éter dietílico seco (43.7) enfriado a una temperatura de -10°C con eterato dietílico de trifluoruro de boro (1.75 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos y posteriormente extinguida con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. El producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa saturada de hidrogen carbonato de sodio y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a,14ß,15ß,17ß)-17-fluoro-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-metanol (0.36 g).
ii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vi del Ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso anterior (0.36 g) fue convertido a (7a,14ß, 15ß, 17ß)-17-fluoro-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanol y (7a, 14ß, 15ß, 17a)-3-metoxi-7-metil-14, 15-metilenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (0.36 g, proporción 1 :3). iii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del Ejemplo 1 , la mezcla de los productos obtenidos en el paso anterior (0.36 g) fue convertido a (7a, 14ß, 15ß, 17ß)-17-fluoro-17-(hidroximetil)-7-metil-14, 15-metilenoestr-4-en-3-ona y - (7a, 14ß, 15ß, 17a)-17- (hidroximetil)-7-metil-14, 15-metilenoestr-4-en-3-ona (0.32 g, proporción 1 :3). iv) -Se trató una solución de la mezcla obtenida en el paso anterior (0.32 g) en una mezcla de piridina (1 .50 ml) y tetrahidrofurano seco (5 ml), que contiene 4-(dimetilamino)pirid¡na (0.005) con anhídrido acético (0.90 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 .5 horas y posteriormente fue extinguida con agua-hielo, seguido de la adición de una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. El producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, ácido sulfúrico acuoso (2 M) y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a, 14ß, 15ß.17ß)-17-r(Acetiloxi)metiH-17-fluoro-7-met¡l-14, 15-metilenoestr-4-en-3-ona (0.050 g). 1 H RMN (CDCI3) d 5.81 (bs, 1 H), 4.22 (dd, parte A del sistema AB,
1H, J = 22.8 y 12.2 Hz), 4.12 (dd, parte B del sistema AB, 1H, J = 22.4 y 12.2 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz). v) -Se trató una solución del producto obtenido en el inciso ¡v (0.030 g) en metanol (1 ml) con una solución de hidróxido de sodio (0.009 g) en una mezcla de metanol (0.3 ml) y agua (0.03 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y fue vertida en agua-hielo. El producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida, para producir (7aJ4ß.15ß.17ß)-17-fluoro-17-(hidroximet¡l)-7-metil-14.15-metilenoestr-4-en-3-ona (0.030 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.81 (bs, 1H), 3.74 (ddd, parte A del sistema AB, 1H, J = 20.4, 12.2 y 6.6 Hz), 3.60 (ddd, parte B del sistema AB, 1H, J = 22.8, 12.2 y 6.7 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz); 19F RMN (CDCI3) d -156.08 (s). Ejemplo 10 (7a.14ß.15ß.17ß)-17J(Acet¡loxi)metill-17-fluoro-7-metil-14.15-metilenoestr-5(10)-en-3-ona
i) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2, la mezcla de (7a,14ß,15ßI17ß)-17-fluoro-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanol y (7a,14ß,15ß,17a)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (0.076 g, proporción
1:3). (Ejemplo 9, paso ii) se convirtió a una mezcla de (7a,14ß,15ß,17ß)-17-fluoro-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenoestr-5(10)-en-3-ona y
(7a,14ß,15ß,17ß)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenoestr-5(10)-en-3-ona (0.060 g, proporción 1:3). ii) -Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso iv del Ejemplo 9, la mezcla de los productos obtenidos de acuerdo con el inciso i (0.060 g) fue acetilada y separada mediante cromatografía de columna para producir (7a,14ß,15ß,17ß)-17-[(acetiloxi)metil]-17-fluoro-7-metil-14,15-metilenoestr-5(10)-en-3-ona (0.008 g). 1H RMN (CDCI3) d 4.25 (dd, parte A del sistema AB, 1H, J = 23.6, 12.2 Hz), 4.12 (dd, parte B del sistema AB, 1H, J = 22.4, 12.2 Hz), 2.73 (bs, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 7.1 Hz). Ejemplo 11 (7a.14ß,15ß.17a.20S)-20-Hidroxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpreqna-4-en-3-ona (a) y (7a,14ß,15ß,17a.20R)-20-hidroxi-7-metil-14.15-met¡leno-19-norpregna-4-en-3-ona (b)
i) -Se trató una solución de (7a,14ß,15ß,17c.)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehído (Ejemplo 1, paso iv; 2.50 g) en tetrahidrofurano seco (15.4 ml), enfriada a una temperatura de 0°C, con cloruro de metilmagnesio (solución 1.5 M en tetrahidrofurano, 62
ml). Después de 15 minutos de agitación, la mezcla de reacción fue extinguida mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto fue extractado en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a,14ß,15ß,17a,20S)-3-metoxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregna-1,3,5(10)-trieno-20-ol (0.84 g) y
(7a,14ß,15ß,17a,20R) -3-metoxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregna- 1,3,5(10)-trieno-20-ol (0.23 g). iia) -Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vi del Ejemplo 1, se convirtió (7a,14ß,15ß,17a,20S)-3-metoxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregna-1,3,5(10)-trieno-20-ol (0.48 g) a
(7a,14ß,15ß,17a,20S)-3-metoxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregna-2,5(10)-dieno-20-ol (0.59 g). iib) -Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vi del Ejemplo 1, se convirtió (7c.,14ß,15ß,17a,20R)-3-metox¡-7-metil-14,15-metileno-19-norpregna-1,3,5(10)-trieno-20-ol (0.23 g) a
(7a,14ß,15ß,17a,20R)-3-metoxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregna-2,5(10)-dieno-20-ol (0.11 g). iiia) -Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del Ejemplo 1, se convirtió (7a,14ß,15ß,17a,20S)-3-metoxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregna-2,5(10)-dieno-20-ol (0.59 g) a
(7a.14ß.15ß.17a.20R)-20-hidroxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpreqna-4-en-3-ona (0.33 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.80 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.20 (s,
3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.44 (dd, 1H, J = 7.9 y 5.1 Hz), 0.26 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.1 Hz). iiib) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del Ejemplo 1, se convirtió (7a,14ß,15ß,17a,20R)-3-metoxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregna-2,5(10)-dieno-20-ol (0.11 g) a
(7a,14ß,15ß.17a,20R)-20-h¡droxi-7-metil-14.15-metileno-19-norpreqna-4-en-3-ona (0.060 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.80 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (s, 3H), 0.63 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.45 (dd, 1H, J = 8.3 y 5.1 Hz), 0.23 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.5 Hz). Ejemplo 12 (7a,14ß,15ß.17a)-20-Hidroxi-7.20-dimetil-14,15-metileno-19-norpreqna-4-en-3-ona
i) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del Ejemplo 1, se convirtió una mezcla de (7a,14ß,15ß,17a,20S)-3-metoxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregna-1 ,3,5(10)-trieno-20-ol (Ejemplo 11, paso i; 0.45 g, proporción 1:1) a (7a,14ß,15ß,17a,20R)-3-metoxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregna-1 ,3,5(10)-trieno-20-o na (0.55
g)-ii) -Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso i del Ejemplo 11, el producto obtenido del paso anterior (0.55 g) fue convertido
a (7a, 14ß,15ß,17a)-3-metoxi-7,20-d ¡meti I- 14,15-meti leño- 19-norpregna- 1,3,5(10)-trieno-20-ol (0.26 g). iii) -Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vi del
Ejemplo 1, el producto obtenido del paso anterior (0.14 g) fue convertido a (7a,14ß,15ßJ7a)-3-metoxi-7,20-d ¡meti 1-14,15-metileno-19-norpregna- 2,5(10)-trieno-20-ol (0.14 g). iv) Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del
Ejemplo 1, el producto obtenido del paso anterior (0.14 g) fue convertido a (7a.14ß.15ß.17 )-20-hidroxi-7,20-dimet¡l-14.15-metileno-19-norpreqna- 4-en-3-ona (0.050 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.80 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.21
(s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.64 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.42 (dd, 1H, J = 7.9 y 5.1
Hz), 0.25 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.5 Hz). Ejemplo 13 (7a.14ß.15ß.17a.20S)-17-(1-Hidroxiprop¡n-7-metil-14.15-metilenoestr-4- en-3-ona
El compuesto del título fue preparado a partir de (7a,14ß,15ß,17a)- 3-metoxi-7-metil-14,15-met¡lenoestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehído (Ejemplo 1, paso iv) utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 11. 1H RMN (CDCI3) d 5.80 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.93 (t, 3H, J = 7.9 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.43 (m, 1H), 0.24 (m, 1H).
Ejemplo 14 (7a.14ß.15ß.17a)-17-r(Acetilox¡)met¡ll-7-metil-14.15-met¡lenoestr-4-en-3-ona
OAC
Se trató una solución de (7a,14ß,15ß,17a)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenoestr-4-en-3-ona (Ejemplo 1, 0.20 g) en una mezcla de piridina seca (1.76 ml) y tetrahidrofurano seco (8.8 ml) con anhídrido acético (1.06 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente fue extinguida con agua. Después de 1 hora de agitación el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida para producir (7a.14ßJ5ß.17a)-17-f(acetiloxi)metill-7-metil-14.15-metilenoestr-4-en-3-ona (0.22 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.80 (t, 1H, J = 2.8 Hz), 4.05 (dd, parte A del sistema AB, 1H, J = 11.0 y 6.3 Hz), 3.95 (dd, parte B del sistema AB, 1H, J = 11.0 y 7.1 Hz), 2.03 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.48 (dd, 1H, J = 8.3 y 5.1 Hz), 0.27 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.5 Hz). Ejemplo 15 Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso v del Ejemplo 1, y utilizando los compuestos del Ejemplo 1, 2, y 8, respectivamente, como material de partida, se prepararon los siguientes productos:
a)- (3ß.7a.14ß,15ß,17a)-3-Hidroxi-7-metil-14.15-metilenoestr-4-ena-17- metanol.
1H RMN (CDCI3) d 5.33 (bs, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.58 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.45 (dd, 1H, J = 7.9 y 5.1 Hz), 0.22 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.1 Hz). b1)- (3ß.7a.14ß.15ß.17a)-3-Hidroxi-7-metil-14.15-met¡lenoestr-5(10)- ena-17-metanol.
OH
1H RMN (CDCI3) d 4.09 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.63 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.46 (dd, 1H, J = 8.3 y 5.1 Hz), 0.24 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.5 Hz). b2)- (3ß.7a.146.15ß.17a)-3-Hidroxi-7-metil-14.15-metilenoestr-5(10)- ena-17-metanol.
OH
1H RMN (CDC ) d 3.82 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.63 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.46 (dd, 1H, J = 8.3 y 5.1 Hz), 0.24 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.5 Hz). d)- (3ß.7aJ4ß,15ß,17ß)-3,17-Dihidroxi-7-metil-14.15-metilenoestr-4- ena-17-metanol
1H RMN (CDCI3) d 5.53 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.61 (dd, parte A del sistema AB, 1H, J = 10.6 y 4.7 Hz), 3.45 (dd, parte B del sistema AB, 1H, J = 10.6 y 5.9 Hz), 1.09 (s, 3H), 1.02 (dd, 1H, J = 4.7 y 3.5 Hz), 0.56 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.54 (dd, 1H, J = 8.3 y 4.7 Hz). c2)- (3a.7a.14ß.15ß.17ß)-3.17-Dihidroxi-7-metil-14,15-metilenoestr-4- ena-17-metanol.
1H RMN (CDCI3) d 5.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.62 (dd, parte A del sistema AB, 1H, J = 10.6 y 4.7 Hz), 3.46 (dd, parte B del sistema AB, 1H, J = 10.6 y 5.9 Hz), 1.09 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H, J = 4.7 y 3.9 Hz), 0.59 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.54 (dd, 1H, J = 8.6 y 4.7 Hz).
Ejemplo 16 (7 .14ß.15ß.17ß)-17-Hidroxi-17-(metoximetil)-7-metil-14.15-met¡lenoestr-4-en-3-ona (compuesto de referencia 3)
i) -Se trató una solución de (7a,14ß,15ß,17ß)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoespiroestra-1 ,3,5(10)-trieno[17,2']oxirano (Ejemplo 1, paso iii; 2.0 g) en metanol seco (106 ml) con metóxido de sodio (6.91 g) y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua-hielo y neutralizada. El producto fue extractado en éter dietílico; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a,14ß,15ß,17ß)-3-metox¡-17-(metoximetil)-7-metil-14,15-metilenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-ol (0.50 g). ii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (0.50 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,17ß)-3-metoxi-17-(metoximet¡l)-7-met¡l-14,15-metilenoestra-2,5(10)-dieno-17-ol (0.69 g). iii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (0.69 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,17ß)-17-hidroxi-17-(metoximetil)-7-met¡l-14,15-metílenoestr-4-en-3-ona (0.15 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.80 (m, 1H), 3.42
(dd, parte A del sistema AB, 1H, J = 8.3 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.16 (dd, parte
B del sistema AB, 1H, J = 8.3 Hz), 1.11 (dd, 1H, J = 4.7 y 3.5 Hz). 1.09
(s, 3H), 0.60 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.50 (dd, 1H, J = 8.3 y 4.7 Hz). Ejemplo 17 (7a.14ß.15ßJ7ß)-17-(Chlorometil)-17-hidroxi-7-metil-14.15-metilenoestr- 4-en-3-ona (compuesto de referencia 4)
i) -Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vi del Ejemplo 1, (7a,14ß,15ß)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona (Ejemplo 1, paso ii, 8.0 g) se convirtió a (7a,14ß,15ß,17a)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenoestra-2,5(10)-dieno-17-ol (8.0 g). ii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso vii del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (8.0 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,17a)-17-hidroxi-7-metil-14,15-metilenoestr-4-en-3-ona (2.51 g). iii) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso ii del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (2.51 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß)-7-metil-14,15-metilenoestr-4-ena-3,17-diona (2.23 g). iv) -Se agregó eterato dietílico de trifluoruro de Boro (0.27 ml) a una mezcla del producto obtenido en el paso anterior (2.23 g), 1 ,2-etanoditiol
(0.67 ml), tetrahidrofurano seco (10 ml), y metanol seco (20 ml), enfriados a 0°C. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en agua. El producto fue extractado en acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con hidróxido de sodio acuoso (10%) y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a,14ß,15ß)-7-metil-14,15-metilenoestr-4-ena-3,17-diona cíclico 3-(1 ,2-etanodiilo ditioacetal) (2.68 g)- El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. v) - Después de un procedimiento análogo al descrito en el inciso iii del Ejemplo 1, el producto obtenido en el paso anterior (2.68 g) fue convertido a (7a,14ß,15ß,17ß)-3-[(2-mercaptoetil)tio]-7-metil-14,15-metilenoespiroestra-3,5-dieno[17,2']oxirano (2.81 g). vi) -Se trató una solución del producto obtenido en el paso anterior (0.50 g) en dimetilformamida (7.3 ml) con ácido clorhídrico concentrado (0.73 ml). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y el producto fue extractado en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (7a,14ß,15ß,17ß)-17-(chlorometil)-17-hidroxi-7-metil-14.15-metilenoestr-4-en-3-ona (0.035 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.81 (m, 1H), 3.67 (d, parte A del sistema AB, 1H, J = 11.0 Hz), 3.58 (d, parte B del sistema AB, 1H, J = 11.0 Hz), 1.17 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.5 Hz). 1.15 (s, 3H), 0.60 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.54 (dd, 1H, J = 8.3 y 5.1 Hz).
Ejemplo 18 Resultados biológicos: Los compuestos de acuerdo con la presente invención y cuatro compuestos de referencia fueron probados para actividad androgénica (los procedimientos de estos han sido descritos anteriormente) y clasificados de acuerdo con el siguiente esquema: (-) sin encontrarse actividad androgénica; (+) actividad androgénica encontrada; (++) actividad androgénica superior; (++ +) excelente actividad androgénica; (n.d.) sin datos disponibles (pro) profármaco I . Compuestos de la presente invención
(La tabla se encuentra en la siguiente página por falta de espacio)
Ex. R, R- R. R< R. * R, R. R. Rio R„ Uns. Res.
1 oxo H Me H Me H H H H H H ?4 +++ 2 oxo H Me H Me H H H H H H ?*"» + 3 oxo H Me H Me H H H H H H ?4-' ++ 4 oxo Me Me H Me H H H H H H ?4 ++ 5 oxo H Et H Me H H H H H H ?4 ++ 6 oxo H Me H E. H H H H H H ?4 -t-H- 7 oxo H Me H Me H 16ß-Me H H H H ?4 + 8 oxo H Me H Me H H OH H H H ?4 + 9a 0X0 H Me H Me H H F H H Ac ?4 ++ 9b 0X0 H Me H Me H H F H H H ?4 ++ j
10 0X0 H Me H Me H H F H H Ac ?*I0) + l ia 0X0 H Me H Me H H H 20S-Me H H ?4 ++ l lb 0X0 H Me H Me H H H H 20R-Me H ?4 + 12 0X0 H Me H Me H H H Me Me H ?4 + 13 0X0 H Me H Me H H H 20S-E. H H ?4 + 14 oxo H Me H Me H H H H H Ac ?4 ++ 15a 3ß-0H H Me H Me H H H H H H ?4 +++ 15bl 3ß-0H H Me H Me H H H H H H ? 10) pro 15b2 3c.-0H H Me H Me H H H H H H ?*"" Pro 15c 1 30-OH H Me H Me H H OH H H H ?4 + I5c2 3a-0H H Me H Me H H OH H H H ?4 +
I I . Compuestos de Referencia
Compuesto Resultado (14ßJ 5ß, 17ß)-17-hidroxi-17-(metox¡metil)-14, 15-metilenoestr-4-en-3-ona (compuesto de referencia 1 , WO 99/67276, J 1222) (14ßJ 5ßJ 7ß)-17-(clorometil)-17-hidroxi-7-14, 15-metilenoestr-4-en-3-ona (compuesto de referencia 2, WO 99/67276, J 1364) (7aJ4ß, 15ß, 17ß)-17-hidroxi-17-(metoximetil)-7-metil-14J 5-metilenoestr-4-en-3-ona
(compuesto de referencia 3, Ejemplo 16) (7a, 14ßJ 5ßJ 7ß)-17-(chlorometil)-17-hidroxi-7-14, 15-metilenoestr-4-en-3-ona
(compuesto de referencia 4, Ejemplo 17)
Claims (10)
1. Un compuesto para satisfacer la fórmula estructural en donde (H,OR), ÑOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C-?-6) acilo (C-?-6); R2 es hidrógeno, ó alquilo (C?.6); R3 es hidrógeno; o R3 es alquilo (C?.6), alquenilo (C2.6), o alquinilo (C2.6), substituido cada uno en forma opcional por halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo (C^e), o alquenilo (C2.6); R5 es alquilo (C?.6); R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-4); R7 es hidrógeno, o alquilo (C^); R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C^e), halógeno, o alquilo (C-?-6); R9 y R10 son independientemente hidrógeno; o R9 y R10 son independientemente alquilo (Ci-ß), alquenilo (C2.6), cicloalquilo (C3.6), cicloalquenilo (C5.6), o alquinilo (C2-6), cada uno substituido en forma opcional por alcoxi (C?. ), o halógeno; Rn es hidrógeno, SO3H, acilo (C-|.15); y Las líneas punteadas indican enlaces opcionales, seleccionados de un enlace doble ?4, ?5(10), o ?11, o un sistema dieno a ?49 o ?411.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el substituyente Ri es O.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque las líneas punteadas indican un enlace doble ?
4. 4. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R4 es 7a-metilo.
5. El compuesto (7a,14ß,15ß,17a)-17-(hidroximet¡l)-7-metil-14,15-metilenoestr-4-en-3-ona.
6. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores para utilizarse en terapia.
7. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para la fabricación de una medicina que tiene actividad androgénica.
8. Un equipo proporcionado para la anticoncepción hormonal en un macho, que comprende un esterilizante y un andrógeno, caracterizado porque el andrógeno es un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6.
9. Un método de tratamiento que comprende administrar a un humano que tiene insuficiencia de andrógenos, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6.
10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el humano es un macho, y la insuficiencia de andrógenos es el resultado de la administración de un esterilizante al macho en el curso de un método de anticoncepción para machos.
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