MXPA02004823A

MXPA02004823A - Composiciones de recubrimiento por inmersion que contienen eteres de celulosa.

Info

Publication number: MXPA02004823A
Application number: MXPA02004823A
Authority: MX
Inventors: P Mcnally Gerard
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2001-05-15
Filing date: 2002-05-14
Publication date: 2005-10-04
Also published as: CA2386339A1; EP1260219B1; ATE427741T1; US20070259098A1; CO5400143A1; US20030070584A1; US7785650B2; EP1260219A3; EP1260219A2; AU4061802A; CA2386339C; CN1388189A; DE60231850D1; NZ518950A; JP2003012561A; BR0201904A; AR034335A1; KR20020087370A; ES2323526T3

Abstract

Recubrimientos por inmersion libres de gelatina, solubles en agua para formas de dosificacion farmaceuticas tales como tabletas que comprenden HPMC y goma de xantano, carragenina y mezclas de los mismos, o HPMC, aceite de ricino y maltodextrina.

Description

COMPOSICIONES DE RECUBRIMIENTO POR INMERSION QUE CONTIENEN ETERES DE CELULOSA REFERENCIA RECIPROCA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente de los Estados Unidos número 60/291 ,127 presentada el 15 de mayo de 2001 y la solicitud de patente de los Estados Unidos número 60/325,726 presentada el 28 de septiembre de 2001, ambas se incorporan en totalidad por referencia a la presente invención.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención describe composiciones libres de gelatinas, solubles en agua, novedosas para substratos de recubrimiento por inmersión, tal como tabletas y cápsulas, y métodos para producir dichas formas de dosificación. Esta invención además describe un método para incrementar el aumento de peso de un recubrimiento de formación de película libre de gelatinas, soluble en agua sobre una tableta o cápsula.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La mayor parte de este siglo, las cápsulas de gelatina dura fueron una forma de dosificación popular para la prescripción y fármacos sobre el mostrador (OTC). La capacidad de combinar mitades de cápsulas que tienen diferentes colores proporcionó a los fabricantes un medio único para distinguir varios productos farmacéuticos. Muchos pacientes prefirieron las cápsulas en lugar de las tabletas, ya que las consideraban más fáciles de tragar. Esta preferencia del consumidor hizo que los fabricantes farmacéuticos comercializaran ciertos productos en cápsula incluso cuando también estaban disponibles en forma de tableta.

Generalmente, las cápsulas de gelatina dura vacias se fabrican utilizando equipo automatizado. Este equipo emplea filas de puntas de acero inoxidable, montadas sobre barras o placas, que se someten a inmersión en el interior de una solución de gelatina mantenida a una temperatura uniforme y a fluidez. Posteriormente se retiran las puntas de la solución de gelatina, se giran y se insertan en el interior de hornos de secado a través de los cuales se inyecta una ráfaga fuerte de aire filtrado con humedad controlada. Se forma una mitad de cápsula cruda sobre cada punta durante el secado. Cada mitad de cápsula es retirada, recortada a una longitud uniforme, llenada y unida a otra mitad adecuada de ajuste.

Otra alternativa para los productos de cápsula son las "cápsulas de geCque son formas de dosificación preferidas por el consumidor, elegantes, y brillantes que se preparan mediante la inmersión de cada mitad de una tableta alargada en dos colores diferentes de solución de gelatina. Véase las patentes EUA números; 4,820,524; 5,538,125; 5,685,589; 5,770,225; 5,198,227; y 5,296,233, que se incorporan por referencia en la presente invención. Una forma de dosificación similar, comercialmente disponible como una "cápsula de gel," se prepara mediante la inmersión de cada mitad de una tableta redonda, convexa en colores diferentes de solución de gelatina, como se describe en las patentes EUA números 5,228,916, 5,436,026 y 5,679,406 que se incorporan por referencia en la presente invención. Como se utiliza en la presente invención, dichas "cápsulas de gel" y "cápsulas de gel" deberán incluirse dentro del término más amplio, "tabletas." Sin embargo, el uso de gelatina como un material farmacéutico de recubrimiento presenta ciertas desventajas y limitaciones, incluyendo el potencial para disminuir el nivel de disolución después de un largo almacenamiento debido al entrelazamiento de la gelatina, el potencial para la generación de una contaminación microbiana de la solución de gelatina durante el procesamiento, y tiempos de procesamiento largos debido a largos requerimientos de secado. Además, los costos relacionados con la energía asociados con los recubrimientos de gelatina tienden a ser altos ya que el material de gelatina por lo regular se aplica a los substratos a una temperatura elevada de al menos aproximadamente 40°C para mantener la fluidez de la gelatina, mientras que los substratos se mantienen a aproximadamente 50°C para minimizar el crecimiento microbiano.

Se han realizado varios intentos para producir cápsulas de revestimiento duro libre de gelatina. Por ejemplo, WO 00/18835 muestra la combinación de éteres de almidón o almidón oxidado e hidrocoloides para uso en la preparación de recubrimientos duros para cápsulas mediante procesamiento de moldeo por inmersión convencional. Véase también la patente EUA no. 4,001211 (cápsulas preparadas mediante recubrimiento por inmersión de punta con composiciones de éter de metilcelulosa termogelatinizadas). Sin embargo, debido a las preocupaciones potenciales de alteración, las cápsulas de gelatina dura ya no son un sistema de administración preferido de farmacéuticos, suplementos alimenticios u otros productos de ese tipo para el consumidor (sobre el mostrador). Adicionalmente, las propiedades de una composición ideal en donde las puntas de acero se sumergirán y posteriormente se secarán para formar revestimientos de cápsula dura sobre éstas no son necesariamente las mismas que aquellas para sumergir tabletas para formar un recubrimiento sobre éstas. Por ejemplo, las propiedades físicas importantes tal como la viscosidad, aumento de peso, espesor de película, resistencia a la tensión, elasticidad, y contenido de humedad serán diferentes entre las composiciones para la formación de cápsulas duras y para el recubrimiento de tabletas. Véase, por ejemplo, la patente EUA no. 1 ,787,777 (Temperaturas óptimas de la solución de recubrimiento y substrato, tiempos de permanencia en la solución, y condiciones de secado diferentes).

Una desventaja asociada con la inmersión de tabletas o cápsulas en un sistema de recubrimiento no gelatinoso es que los recubrimientos resultantes con frecuencia carecen de la resistencia a la tensión, plasticidad, dureza y espesor adecuados. Además, la inclusión de plastificantes en dichos sistemas de recubrimiento no gelatinoso con frecuencia da como resultado tabletas que tienen recubrimientos suaves y pegajosos sin una dureza suficiente para mantener su forma o suavidad durante su manejo. Además, muchas composiciones no gelatinosas no se adhieren al substrato de tableta en una cantidad suficiente para cubrir uniformemente la tableta después de una inmersión única. Además, muchas composiciones no gelatinosas carecen de las propiedades de reología suficientes necesarias para mantener una dispersión uniforme de color durante el procedimiento de inmersión y secado. Aunque se han realizado intentos para mejorar las propiedades Teológicas de estas composiciones mediante, por ejemplo, el incremento de su contenido de sólidos para incrementar la viscosidad. Sin embargo, dichas composiciones con frecuencia dieron como resultado estéticas de recubrimiento indeseables tal como aspereza de la superficie, brillo disminuido, y espesor de recubrimiento no uniforme.

Es deseable encontrar un material de recubrimiento por inmersión, que no sólo produzca una forma de dosificación preferida por el consumidor, satinada, brillante y elegante similar a aquella de las formas de recubrimiento de gelatina, sino que también carezca de las limitaciones de la gelatina, particularmente las mencionadas anteriormente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee una composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de un substrato que comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de: a) hidroxipropilmetilcelulosa; y b) un espesante que se selecciona del grupo que consiste de goma de xantano, carragenina, y mezclas de los mismos, en donde la composición posee un brillo de superficie de al menos 150 cuando se aplica mediante recubrimiento por inmersión a un substrato.

Otra modalidad de la presente invención está dirigida a una composición soluble en agua para recubrimiento por inmersión de un substrato que comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de: a) hidroxipropilmetilcelulosa; y b) aceite de ricino, en donde la composición posee un brillo de superficie de al menos 150 cuando se aplica mediante recubrimiento por inmersión a un substrato. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a una composición soluble en agua para recubrimiento por inmersión de un substrato que comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de: a) hidroxipropilmetilcelulosa; y b) maltodextrina, en donde la composición posee un brillo de superficie de al menos 150 cuando se aplica mediante recubrimiento por inmersión a un substrato. Se ha descubierto que cuando una forma de dosificación es recubierta con la composición de la presente invención, el resultado es una forma de dosificación preferida por el consumidor, muy brillante y elegante similar a aquella de una forma recubierta por gelatina, pero que carece de las limitaciones asociadas con la gelatina, particularmente aquellas antes mencionadas. También, se ha descubierto que cuando dicha composición se utiliza en operaciones de recubrimiento por inmersión y recubrimiento por atomizador, no inhibe la disolución del activo recubierto. Además, se ha descubierto que la uniformidad del color de las formas de dosificación recubiertas con dichas composiciones se ve mejorada al momento de la adición de un mejorador de aumento de peso al mismo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente invención, "cápsulas" se refiere a compartimientos de revestimiento duro que encierra un ingrediente que puede dosificarse. 'Tabletas" como se utiliza en la presente invención, se refiere a formas de dosificación sólidas moldeadas o comprimidas de cualquier tipo o tamaño. "Pastillas", como se utiliza en la presente invención, se refiere a tabletas en forma de rectangular sólidas, "cápsulas de gel" se refiere a pastillas sólidas que tienen un recubrimiento gelatinoso brillante. "Dureza" como se utiliza en la presente invención en relación con películas o recubrimientos indica la resistencia de la película/recubrimiento a la deformación al momento de impacto. "Soluble en agua," como se utiliza en la presente invención en relación con materiales no poliméricos, significará de escasamente soluble a muy soluble, es decir, no más de 100 partes de agua requeridas para disolver 1 parte del soluto soluble en agua, no polimérico. Véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy," páginas 208 -209 (2000). "Soluble en agua" como se utiliza en la presente invención en relación con materiales poliméricos, significará que el polímero incrementa su tamaño en agua y que puede dispersarse al nivel molecular para formar una "solución" de dispersión homogénea o coloidal. "Brillo de superficie" como se utiliza en la presente invención, se referirá a la cantidad de reflectancia de luz como se mide a un ángulo incidente de 60 grados utilizando el método establecido en el ejemplo 7 de la presente invención.

La dimeticona es un material farmacéutico bien conocido que consiste de polímeros de siloxano lineales que contienen unidades repetidas de la fórmula {-(CH2)2SiO}n estabilizada con unidades de bloque final de trímetiisiloxi de la fórmula [-(CH3)3SiO-]. La simeticona es la mezcla de dimeticona y dióxido de silicón. Para los propósitos de la presente invención, los dos materiales pueden utilizarse alternativamente.

La primera modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones de formación de película, sustancialmente libres de gelatina, solubles en agua para recubrimiento por inmersión de tabletas o fabricación de cápsulas mediante el procedimiento de moldeo por inmersión. Una composición comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; y un espesante, tal como un hidrocoloide, por ejemplo, goma de xantano o carragenina. En otra modalidad, la composición comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un almidón modificado que se selecciona del grupo que consiste de almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca, y derivados y mezclas de los mismos; un espesante que se selecciona de sucrosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, polidextrosa y derivados y mezclas de las mismas; y un plastificante, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, aceites vegetales tal como aceite de ricino, glicerina, y mezclas de los mismos. En otra modalidad, la composición comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; y opcionalmente un plastificante, tal como aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino; y de manera opcional puede estar sustancialmente libre de espesantees tal como hidrocoloides, por ejemplo, goma de xantano. En otra modalidad, la composición comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; un diluyente, tal como policarbohidratos, por ejemplo, maltodextrina; y opcionalmente un plastificante, tal como glicoles, por ejemplo, polietilenglicol; y puede de manera opcional estar sustancialmente libre de espesantees tal como hidrocoloides, por ejemplo, goma de xantano. Como se utiliza en la presente invención, "sustancialmente libre de gelatina" significará menos de aproximadamente 1 por ciento, por ejemplo menos de aproximadamente 0.5 por ciento, de gelatina en la composición, y "sustancialmente libre de espesantees" significará menos de aproximadamente 1 por ciento, por ejemplo, menos de aproximadamente 0.01 por ciento, de espesantees en la composición.

Cualquier formador de película conocido en la técnica es apropiado para uso en la composición de formación de película de la presente invención. Ejemplos de formadores de película apropiados incluyen, pero no están limitados a, alcohol polivinílico (PVA), almidón de hidroxipropilo, almidón de hidroxietilo, pululano, almidón de metiletilo, almidón de carboximetilo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HEEC), hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMP C), almidones pregelatinizados, y polímeros y derivados y mezclas de los mismos.

Un compuesto apropiado de hidroxipropiimetilcelulosa es "HPMC 2910", que es éter de celulosa que tiene un grado de sustitución de aproximadamente 1.9 y una sustitución molar de hidroxipropilo de 0.23, y que contiene, con base en el peso total del compuesto, de alrededor de 29% a aproximadamente 30% de grupo metoxilo y de alrededor de 7% a aproximadamente 12% de grupo hidroxilpropilo. HPMC 2910 está comercialmente disponible de Dow Chemical Company bajo la marca registrada, "Methocel E." "Methocel E5," que es un grado de HPMC-2910 apropiado para uso en la presente invención, tiene una viscosidad de alrededor de 4 a 6 cps (4 a 6 milipascal-segundos) a 20°C en un 2% de solución acuosa según lo determinado por un viscosímetro Ubbelohde. Similarmente, "Methocel E6," que es otro grado de HPMC-2910 apropiado para uso en la presente invención, tiene una viscosidad de alrededor de 5 a 7 cps (5 a 7 milipascal-segundos) a 20°C en un 2% de solución acuosa según lo determinado por un viscosímetro Ubbelohde. "Methocel E15," que es otro grado de HPMC-2910 apropiado para uso en la presente invención, tiene una viscosidad de alrededor de 1500 cps (5 a 7 milipascal-segundos) a 20°C en un 2% de solución acuosa según lo determinado por un viscosímetro Ubbelohde. Como se utiliza en la presente invención, "grado de sustitución" significará el número promedio de grupos sustituyentes unidos a un anillo de anhidroglucosa, y "sustitución molar de hidroxipropilo" significará el número de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa.

Como se utiliza en la presente invención, "almidones modificados" incluye almidones que han sido modificados por entrelazamiento, químicamente modificados para obtener una estabilidad mejorada, o físicamente modificada para obtener propiedades de solubilidad mejoradas. Como se utiliza en la presente invención, "almidones pre-gelatinizados" o "almidones de ejemplificación" se refiere a almidones modificados que se han humedecido previamente, y posteriormente se han secado para mejorar su solubilidad en agua fría. Los almidones modificados apropiados están comercialmente disponibles de varios proveedores tal como, por ejemplo, A.E. Staley Manufacturing Company, y Nacional Starch & Chemical Company. Un almidón modificado apropiado incluye los almidones derivados de maíz ceroso pre-gelatinizados que están comercialmente disponibles de Nacional Starch & Chemical Company bajo las marcas registradas, "Purity Gum" y "FilmSet", y derivados, copolímeros, y mezclas de los mismos. Dichos almidones de maíz ceroso típicamente contienen, con base en el peso total del almidón, de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 18 por ciento de amilasa y de alrededor d 100 por ciento a aproximadamente 88 por ciento de amilopectina.

Las dextrinas de tapioca apropiadas incluyen aquellas disponibles de Nacional Starch & Chemical Company bajo la marca registrada, "Crystal Gum" o "K-4484," y derivados de las mismas tal como almidón comestible modificado derivado de tapioca, que está disponible de Nacional Starch and Chemical bajo la marca registrada, "Purity Gum 40," y copolímeros y mezclas de los mismos.

Cualquier espesante conocido en la técnica es apropiado para uso en la composición de formación de película de la presente invención. Ejemplos de dichos espesantees incluyen, pero no están limitados a hidrocoloides tal como alginatos, agar, goma de guar, algarrobo, carragenina, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomananos, pustulano, laminarín, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, welan, ramsan, zooglan, metilano, chitita, ciclodextrina, chitosán, y derivados y mezclas de los mismos. Espesantees apropiados adicionales incluyen sucrosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, polidextrosa, y similares, y derivados y combinaciones de los mismos.

Las gomas de xantano apropiadas incluyen aquellas disponibles de C . Kelco Company bajo la marca registrada, "Keltrol 1000," "Xantrol 180," o "K9B310." Cualquier plastificante conocido en la técnica farmacéutica es apropiado para uso en la presente invención, y puede incluir, pero no está limitado a polietilenglicol; glicerína; sorbitol; citrato de tríetilo, citrato de tributilo; sebacato de dibutilo; aceites vegetales tal como aceite de ricino; agentes tensioactivos tal como polisorbatos, laurílsulfatos de sodio, y sulfosuccinatos de dioctil-sodio; propilenglicol; mono acetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales y mezclas de los mismos. En soluciones que contienen un formador de película de éter de celulosa, un plastificante opcional puede estar presente en una cantidad, con base en el peso total de la solución, de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 40 por ciento.

En una modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos puede estar sustancialmente libre de materiales derivados de bovino, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1 % o menos de aproximadamente 0.01% de materiales derivados de bovino.

En modalidades donde se utiliza un formador de película de éter de celulosa en la composición, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos puede estar sustancialmente libre de hidrocoloides, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0.01% de hidrocoloides.

En otra modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos puede estar sustancialmente libre de plastificantes, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0.01% de plastificantes.

En una modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 40 por ciento a aproximadamente 60 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 50 por ciento a aproximadamente 55 por ciento, de un almidón modificado, por ejemplo, almidón de maíz ceroso, una dextrina de tapioca, y/o mezclas y derivados de los mismos; de alrededor de 15 por ciento a aproximadamente 30 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 25 por ciento de un plastificante, por ejemplo, glicerína, polietilenglicol, propilenglicol, aceite de ricino, y mezclas de los mismos; y de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 25 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, de un espesante, por ejemplo, sucrosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, polidextrosa y mezclas de los mismos.

En otra modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 95 por ciento a aproximadamente 100 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 97 por ciento a aproximadamente 100 por ciento, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa.

En otra modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 95 por ciento a aproximadamente 100 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 97 por ciento a aproximadamente 100 por ciento, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y está sustancialmente libre de hidrocoloides, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1 %, o menos de aproximadamente 0.01% de hidrocoloides.

En otra modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 95 por ciento a aproximadamente 100 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 97 por ciento a aproximadamente 100 por ciento, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 1.0 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 0.25 por ciento a aproximadamente 0.5 por ciento de un plastificante tal como aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino.

En otra modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 99 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 50 por ciento a aproximadamente 90 por ciento, o de de alrededor de 80 por ciento a aproximadamente 90 por ciento de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 80 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 50 o de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de un diluyente, tal como policarbohidratos, por ejemplo, maltodextrina; y de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 2.5 por ciento a aproximadamente 15 por ciento de un plastificante tal como glicoles, por ejemplo, polietilenglicol. Ejemplos de composiciones secas apropiadas se muestran en, por ejemplo, las patentes EUA números 5,470,581 y 6,183,808, que se incorporan en la presente invención por referencia.

Estas composiciones de formación de película están típicamente en la forma de una dispersión para facilitar el recubrimiento por inmersión de los sustratos. Dichas dispersiones contienen un solvente en una cantidad, con base en el peso total de la dispersión, de alrededor de 30 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 80 por ciento a aproximadamente 92 por ciento o de alrededor de 40 por ciento a aproximadamente 75 por ciento. Ejemplos de solventes apropiados incluyen, pero no están limitados a, agua; alcoholes tal como metanol, etanol e isopropanol; solventes orgánicos tales como cloruro de metileno, acetona, y similares, y mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es agua. La dispersión de formación de película resultante típicamente posee un nivel de sólidos de, con base en el peso total de la dispersión de formación de película, de alrededor de 3 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 8 por ciento a aproximadamente 20 por ciento o de alrededor de 25 por ciento a aproximadamente 60 por ciento.

En una modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de humedad de la composición de dispersión de inmersión, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 8 por ciento a aproximadamente 15 por ciento o de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 14 por ciento, de un formador de película tal como hidroxipropilmetilcelulosa y de alrededor de 0.05 por ciento a aproximadamente 0.2 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 0.08 por ciento a aproximadamente 0.16 por ciento o de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 0.14 por ciento, de un espesante tai como goma de xantano.

En otra modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de humedad de la composición de dispersión de inmersión, de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 35 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 25 por ciento a aproximadamente 30 por ciento de un formador de película tal como almidón de maíz ceroso, dextrína de tapioca, y/o derivados y mezclas de los mismos; de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 5 por ciento de un plastificante tal como glicerína, polietilenglicol, propilenglicol, aceite de ricino, y mezclas de los mismos; y de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 15 por ciento de un espesante que se selecciona del grupo que consiste de sucrosa, fructosa, dextrosa, maitodextrina, polidextrosa y mezclas de los mismos.

En otra modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de humedad de la composición de dispersión de inmersión, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 25 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 8 por ciento a aproximadamente 20 o de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 16 por ciento de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa.

En otra modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de humedad de la composición de dispersión de inmersión, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 25 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 8 por ciento a aproximadamente 20 por ciento o de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 16 por ciento de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y está sustancialmente libre de hidrocoloides, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1 %, o menos de aproximadamente 0.01 % de hidrocoloides.

En otra modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de humedad de la composición de dispersión de inmersión, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 25 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 8 por ciento a aproximadamente 20 por ciento o de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 16 por ciento de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y de alrededor de 0.001 por ciento a aproximadamente 0.1 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 0.09 por ciento de un plastificante tal como aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino.

En otra modalidad, la composición de formación de película para recubrimiento por inmersión de substratos contiene, con base en el peso total de humedad de la composición de dispersión de inmersión, de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 21 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 19 por ciento o de alrededor de 16 por ciento a aproximadamente 19 por ciento de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 17 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 11 por ciento o de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 8 por ciento de un diluyente, tal como policarbohidratos, por ejemplo, maltodextrina; y de alrededor de 0.02 por ciento a aproximadamente 4 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 0.5 por ciento a aproximadamente 3 por ciento de un plastificante tal como glicoles, por ejemplo, polietilenglicol.

Opcionalmente, la composición para inmersión puede además comprender otros ingredientes tales como, con base en el peso total de la solución de inmersión, de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 2 por ciento de conservadores tal como metilparabeno y propilparabeno, de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 14 por ciento de agentes opacantes tal como dióxido de titanio, y/o de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 14 por ciento de colorantes. Véase Remington's Practice of Pharmacy, Martin & Cook, 17ava. E<±, pp 1625 - 30, que se incorpora en la presente invención por referencia.

Cualquier agente colorante apropiado para uso en las aplicaciones farmacéuticas se puede utilizar en la presente invención y puede incluir, pero no está limitado a colorantes de azo, colorantes de quinoftalona, colorantes, colorantes de trífenilmetano, colorantes de xantano, colorantes indigoides, óxidos de hierro, hidróxidos de hierro, dióxido de titanio, colorantes naturales, y mezclas de los mismos. De manera más específica, los colorantes apropiados incluyen, pero no están limitados a azul de patente V, verde brillante ácido BS, rojo 2G, azorubina, ponceau 4R, amaranto, D & C rojo 33, D+C rojo 22, D+C rojo 26, D+C rojo 28, D+C amarillo 10, FD+C amarillo 5, FD+C amarillo 6, FD+C rojo 40, FD+C azul 1 , FD+C azul 2, FD+C verde 3, negro brillante BN, negro carbono, negro de óxido de hierro, rojo de óxido de hierro, amarillo de óxido de hierro, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antihocianinas, cúrcuma, extracto de cochinilla, clorofilina cantaxantina, caramelo, betanina y mezclas de los mismos.

En una modalidad, cada extremo de la tableta o cápsula puede ser recubierta con recubrimientos por inmersión de diferentes colores para proveer una apariencia diferente para productos de especialidad. Véase la patente EUA número 4,820,524, que se incorpora en la presente invención por referencia.

En una modalidad, la forma de dosificación farmacéutica está compuesta de a) un núcleo que contiene un ingrediente activo; b) una primera capa de recubrimiento opcional comprendida de un sub-recubrimiento que sustancialmente cubre el núcleo; y c) una segunda capa de recubrimiento en la superficie de la primera capa de recubrimiento, la segunda capa de recubrimiento comprendida de la composición de recubrimiento por inmersión de la presente invención. Como se utiliza en la presente invención, "sustancialmente cubre" significará que al menos aproximadamente 95 por ciento del área de superficie del núcleo está cubierta por el sub-recubrimiento.

En una modalidad alterna, un primer ingrediente activo puede estar contenido en la primera capa de recubrimiento, y el núcleo puede contener un segundo ingrediente activo y/o una cantidad adicional del primer ingrediente activo. En otra modalidad, el ingrediente activo puede estar contenido en la primera capa de recubrimiento, y el núcleo puede estar sustancialmente libre, es decir, menos de aproximadamente 1 por ciento, por ejemplo, menos de aproximadamente 0.1 por ciento, de ingrediente activo.

El uso de sub-recubrimientos es bien conocido en la técnica y se muestra en, por ejemplo, la patente EUA número 3,185,626, que se incorpora por referencia en la presente invención. Cualquier composición apropiada para recubrir con película una tableta se puede utilizar como un recubrimiento de acuerdo con la presente invención. Ejemplos de recubrimientos apropiados se muestran en las patentes EUA números 4,683,256, 4,543,370, 4,643,894, 4,828,841 , 4,725,441 , 4,802,924, 5,630,871 y 6,274,162, que se incorporan por referencia en la presente invención. Los sub-recubrimientos adicionales apropiados incluyen uno o más de los siguientes ingredientes: éteres de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, e hidroxietilcelulosa; policarbohidratos tal como goma de xantano, almidón, y maltodextnna; plastificantes incluyendo por ejemplo, glicerína, polietilenglicol, propilenglicol, sebecato de dibutilo, citrato de tríetilo, aceites vegetales tal como aceite de ricino, agentes tensioactivos tal como polisorbato-80, laurilsulfato de sodio y sulfosuccinato de dioctil-sodio; policarbohidratos, pigmentos y opacantes.

En una modalidad, el sub-recubrimiento puede estar comprendido de, con base en el peso total del sub-recubrimiento, de alrededor de 2 por ciento a aproximadamente 8 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 4 por ciento a aproximadamente 6 por ciento de un éter de celulosa soluble en agua y de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento, de aceite de ricino, como se muestra de manera detallada en la patente EUA número 5,658,589, que se incorpora por referencia en la presente invención. En otra modalidad, el sub-recubrimiento puede estar comprendido de, con base en el peso total del sub-recubrimiento, de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 25 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de HP C; de alrededor de 45 por ciento a aproximadamente 75 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 50 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de maltodextnna; y de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de PEG 400.

El sub-recubrímiento seco típicamente está presente en una cantidad, con base en el peso seco del núcleo, de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 5 por ciento. La capa de recubrimiento por inmersión seca típicamente está presente en una cantidad, con base en el peso seco del núcleo y del sub-recubrímiento opcional, de alrededor de 1.5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento.

El espesor promedio de la capa de recubrimiento por inmersión seca típicamente es de alrededor de 40 mieras a aproximadamente 400 mieras. Sin embargo, una persona experta en ta técnica apreciará sin experimentación inapropiada que el espesor del recubrimiento por inmersión puede variar para proveer una forma de dosificación más fácil de tragar, y más suave o para lograr un perfil de disolución deseado. Además, el espesor de los recubrimientos de película de inmersión puede variar en diferentes ubicaciones en el substrato dependiendo de su forma. Por ejemplo, el espesor del recubrimiento en un borde o esquina de un substrato puede ser tanto como 50 por ciento a 70 por ciento menos que el espesor del recubrimiento en el centro de una superficie más grande del substrato. Esta diferencia se puede minimizar mediante, por ejemplo, el uso de un sub-recubrímiento más grueso, o el uso de composiciones de inmersión que dan como resultado aumentos de peso superiores en el substrato.

En una modalidad en donde se desea un recubrimiento por inmersión más grueso, se ha descubierto que una cantidad efectiva de mejorador de aumento de peso que se selecciona del grupo que consiste de simeticona, polisorbato 80, y mezclas de los mismos se puede agregar a una composición de formación de película que comprende, que consiste de, y/o que consiste esencialmente de un formador de película y un espesante opcional tal como un hidrocoloide. El mejorador de aumento de peso se utiliza en una cantidad suficiente para incrementar el aumento de peso de la solución de recubrimiento, por ejemplo, por al menos alrededor de 10 por ciento, por al menos alrededor de 20%, o por al menos alrededor de 30% en un substrato cuando se seca. El incremento en el aumento de peso en porcentaje se determina con base en la diferencia entre el peso total del substrato recubierto con la composición de recubrimiento incluyendo el mejorador de aumento de peso, y el peso total de un substrato equivalente recubierto, que ha sido recubierto bajo condiciones de procesamiento similares con una composición de recubrimiento que no incluye una cantidad efectiva de mejorador de aumento de peso.

En una modalidad, el formador de película es un éter de celulosa tal como HPMC, y el espesante es un hidrocoloide tal como goma de xantano y el mejorador de aumento de peso es simeticona.

Un componente de formación de película apropiado capaz de lograr un aumento de peso incrementado de recubrimiento por inmersión en un substrato puede contener, con base en el peso seco total de la composición de formación de película, de alrededor de 40 por ciento a aproximadamente 99.99 por ciento, por ejemplo de alrededor de 95 por ciento a aproximadamente 99.5 por ciento, o de alrededor de 40 por ciento a aproximadamente 60 por ciento de un formador de película, de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 60 por ciento, por ejemplo de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, o de alrededor de 0.5 por ciento a aproximadamente 5 por ciento, o de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 25 por ciento de un espesante; y de alrededor de 0.01 por ciento a aproximadamente 0.25 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 0.3 por ciento a aproximadamente 0.15 por ciento de un mejorador de aumento de peso. Cuando la estética de la tableta final es de especial preocupación, se recomienda no utilizar más de aproximadamente 0.25 por ciento de un mejorador de aumento de peso. Como se mostró anteriormente, la cantidad de espesante apropiado para uso en la composición vanará dependiendo de, por ejemplo, del espesante particular seleccionado y las propiedades deseadas del recubrimiento. Por ejemplo, cuando la goma de xantano es el espesante de elección, la cantidad de espesante de goma de xantano puede variar, con base en el peso total seco de la composición de formación de película, de alrededor de 0.5 por ciento a aproximadamente 5 por ciento.

Las composiciones de formación de película de la presente invención se pueden preparar mediante la combinación del formador de película, el espesante, y cualquier ingrediente adicional tal como plastificante, conservadores, colorantes, opacantes, el mejorador de aumento de peso, u otros ingredientes con el solvente utilizando un mezclador a alta fuerza cortante hasta obtener una mezcla homogénea bajo condiciones ambiente. En modalidades donde un derivado de almidón de maíz ceroso se utiliza como un formador de película, la mezcla se puede calentar a una temperatura de alrededor de 60°C a aproximadamente 90°C para dispersión más rápida de los ingredientes. Alternativamente, el formador de película y el espesante se pueden premezclar como polvos secos, seguido de la adición de la mezcla de polvo resultante al agua y mejorador de aumento de peso opcional con mezclado a alta velocidad. Para eliminar sustancialmente todas las burbujas de la mezcla resultante, se puede disminuir la presión a aproximadamente 12.7 centímetros Hg mientras se reduce la velocidad de mezclado para evitar la creación de un vórtice en el interior. Se puede agregar cualquier otro ingrediente opcional bajo constante mezclado.

Sorprendentemente, se ha descubierto que los substratos pueden ser sumergidos en el interior de dichas soluciones de la presente invención utilizando el mismo equipo y una escala similar de condiciones de procesamiento como se utilizan para la producción de tabletas recubiertas de gelatina moldeadas por inmersión. Por ejemplo, las tabletas y las cápsulas duras pueden ser recubiertas mediante el uso de dispersiones acuosas de la presente invención mediante parámetros y equipo de procesamiento por inmersión de gelatina. Los detalles de dicho equipo y condiciones de procesamiento se conocen en la técnica y se muestran en, por ejemplo, en la patente EUA número 4,820,524, que se incorpora en la presente invención por referencia. De manera ventajosa, debido a que las soluciones de recubrimiento de la presente invención son fluidas a temperatura ambiente y son menos susceptibles al desarrollo de microbios que las composiciones de gelatina, el procedimiento de recubrimiento por inmersión puede ocurrir bajo condiciones de presión y temperatura ambiente.

Las tabletas recubiertas por inmersión con la composición de la presente invención pueden contener uno o más ingredientes activos. El término "agente activo" se utiliza en la presente invención en un sentido amplio y puede incluir cualquier material que pueda ser portado por o arrastrado en el sistema. Por ejemplo, el agente activo puede ser un producto farmacéutico, nutraceutico, vitamina, suplemento dietético, nutriente, hierba, producto alimenticio, agente colorante, producto nutricional, mineral, suplemento o agente favorecedor o similares y combinaciones de los mismos. Los agentes activos útiles en la presente invención se pueden seleccionar del las clases de aquellos en las siguientes categorías terapéuticas: ace-inhibidores; alcaloides; antiácidos ; analgésicos; agentes anabólicos; fármacos anti-anginas; agentes anti-alérgicos; agentes antiarritmia; antiasmáticos; antibióticos; anticolesterolémicos; anticonvulsivos; anticoagulantes; antidepresivos; preparaciones antidiarreicas; anti-eméticos; antihistaminas; antihipertensivos; anti-infectivos; anti-inflamatorios; agentes antilípidos; antimanlacos; agentes, antimigraña; antináuseas; antipsicóticos; agentes anti-infarto; preparaciones antitiroides; fármacos anabólicos; agentes antiobesidad; agentes antiparásitos; antipsicóticos; antipiréticos; antipasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumores; antitusivos; agentes antiúlceras; agentes anti-uricémicos; agentes ansiolíticos; estimulantes del apetito; supresores del apetito; agentes de bloqueo beta; broncodilatadores; agentes cardiovasculares; dilatadores cerebrales; agentes quelatadores; antagonistas de colecistequinina; agentes quimioterapéuticos; activadores de cognición; anticonceptivos; dilatadores coronarios; supresores de tos; descongestionantes; desodorantes; agentes denmatológicos; agentes de diabetes; diuréticos; emolientes; enzimas; fármacos erítropoiéticos; expectorantes; agentes de fertilidad; fungicidas; agentes gastrointestinales; reguladores del crecimiento; agentes de reemplazo hormonal; agentes hiperglicémicos; agentes hipoglicémicos; resinas de intercambio de iones; laxantes; tratamientos para la migraña; suplementos minerales; mucolíticos, narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares; anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID); aditivos nuticionales; vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas; psicotrópicos; inhibidores de renina; estimulantes respiratorios; sedantes; esteroides; estimulantes; simpatolíticos; preparaciones tiroideas; tranquilizantes; relajantes uterinos; preparaciones vaginales; vasoconstrictores; vasodilatadores; agentes de vértigo; vitaminas; agentes sanadores de heridas; y otros. Los ingredientes activos que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no están limitados a: acetominofen; ácido acético; ácido acetilsalicílico, incluyendo sus formas reguladas; acrívastina; albuterol y su sulfato; alcohol; fosfatasa alcalina; alantoína; aloe; acetato de aluminio, carbonato, clorhidrato e hidróxido; alprozolam; aminoácidos; ácido aminobenzoico; amoxicilina; ampicilina; amsacrina; amsalog; anetol; ácido ascórbico; aspartame; astemizol; atenolol; azatidina y su maleato; bacitracina; bálsamo del Perú; BCNU (carmustina); beclometasona diproprionato; benzocaína; ácido benzoico; benzofenonas; peróxido de benzoilo; bencenquinamida y sus clorhidrato; betanecol; biotina; bisacodil; subsalicilato de bismuto; acetato de bornilo; bromofeniramina y su maleato; buspirona; cafeína; calamina; carbonato de calcio, casinato e hidróxido; alcanfor; captopril; cáscara sagrada; aceite de ricino; cefaclor; cefadroxil; cefalexin; centricina y su clorhidrato; cetiricina; alcohol cetílico; cloruro de cetilpiridinio; minerales quelatadores; clorafenicol; clorhidrato de clorciclicina; gluconato de clorhexidina; cloroxilenol; doropentostatina; clorofeniramina y sus maleatos y tanatos; cloropromacina; resina de colestiramina; bitartrato de colina; proteína estimulante condrogénica; cimetidina; clorhidrato de cinamedrina; citalopram; ácido cítrico; claritromicina; clemastina y su fumarato; clonidina; clorofibrato; mantequilla de cacao; aceite de hígado de bacalao; codeína y su fumarato y fosfato; acetato de cortisona; ciprofloxacin HCI; cianocobalamina; clorhidrato de ciclicina; ciproheptadina; dantron; maleato de dexbromofeniramina; dextrometorfano y sus hidrohalidas; diazepam; dibucaína; dicloralfenazona; diclofén y sus sales metálicas alcalinas; diclofenac sodio; digoxina; dihidroergotamina y sus hidrogenados/mesilatos; diltiazem; dimeticona; dioxibenzona; difenhidramina y su citrato; difenhidramina y su clorhidrato; divalproex y sus sales metálicas alcalinas; docusato de calcio, potasio, y sodio; hidrato de doxiciclina; succinato de doxilamina; dronabinol; efaroxán; enalapril; enoxacín; ergotamina y su tartrato; eritromicina; estropipato; etinil estradiol; efedrina; bitartrato de epinfrina; eritropoietina; eucalipto; famotidina; fenoprofen y sus sales metálicas; fumarato ferroso, gluconato y sulfato; fexofenadina; fluoxetina; ácido fólico; fosfenitoína; 5-fluorouracil (5-FU); fluoxetina; flurbiprofen; furosemida; gabapentano; gentamicina; gemfibrozil; glipicida; glicerína; esterarato de glicerilo; granisetrón; griseofulvin; cultivo de hormona; guafenesina; hexilresorcinol; hidroclorotiacida; hidrocodona y sus tartratos; hidrocortisona y su acetato; sulfato de 8-hidroxiquinolina; hidroxicina y sus sales de clorhidrato y pamoato; ibuprofeno; indometacina; inositol; insulina; yoduro; ipecac; fierro; isosorbida y su mono- y dinitratos; isoxicam; quetamina; caolín; quetoprofen; ácido láctico; lanolina; lecitina; acetato de leuprolida; lidocaína y sus sales de clorhidrato; lifinopril; liotrix; loperamida, loratadina; lovastatina; hormona luteinizante; LHRH (hormona de reemplazo de hormona luteinizante); carbonato de magnesio, hidróxido, silicilato, y trisiiicato; medicina; ácido mefenámico; ácido meclofenámico; meclofenamato sodio; acetato de medroxiprogesterona; mandelato de metenamina; mentol; clorhidrato de meperidina; sulfato de metaproterenol; metscopolamina y sus nitratos; metsargida y su maleato; nicotinato de metilo; salicilato de metilo; metilcelulosa; metsuximida; metoclopramida y sus halidas/hidratos; metronidazol; tartrato de metoprotol; nitrato de miconazol; aceite mineral; minoxidil; morfina; naproxen y sus sales de sodio metálicas alcalinas; nifedipina; sulfato de neomicina; niacina; niacinamida; nicotina; nicotinamida; nimesulida; nitroglicerina; nonoxinol-9; noretindrona y su acetato; nistatina; octoxinol; octoxinol-9; octil dimetil PABA; octil metoxicinamato; omega-3 ácidos grasos poliinsaturados; omeprazol; ondansetron y su clorhidrato; ácido oxolínico; oxibenzona; oxtrifilina;ácido para-aminobenzoico (PABA); padimato- O; parametadiona; pentastatina; aceite de menta; tetranitrato de pentaerítrítol; pentobarbital sodio; perfenacina; sulfato de fenelcina; fenindamida y su tartrato; maleato de feniramina; fenobarbital; fenol; fenoiftaieína; fenilefrína y sus tanates y clorhidratos; fenilpropanolamina; fenitoína; pirmenol; piroxicam y sus sales; sulfato de polimicina B; cloruro y nitrato de potasio; prazepam; clorhidrato de procainamida; procaterol; prometacina y su clorhidrato; propoxifeno y su clorhidrato y napsilato; pramiracetina; pramoxina y su sal de clorhidrato; proclorperacina y su maleato; propanolol y su clorhidrato; prometacina y su clorhidrato; propanolol; pseudoefedrina y sus sulfates y clorhidratos; piridoxina; pirolamina y sus clorhidratos y tanates; quinapril; gluconato y sulfato de quinidina; quinestrol; ralitolina; ranitadina; resorcinol; riboflavina; ácido salicílico; escopolamina; aceite de sésamo; aceite de hígado de tiburón; simeticona; bicarbonato de sodio, citrato, y fluoruro; monofluorofosfato de sodio; sucralfato; sulfanetoxazol; sulfasalacina; sulfuro; sumatriptan y su succinato; tacrina y su clorhidrato; teofilina; terfenadina; tietilperacina y su maleato; timolol y su maleato; tioperidona; tramadol; trimetrexato; triazolam; tretinoína; clorhidrato de tetraciclina; tolmetina; tolnaftato; tríclosán; trímetobenzamida y su clorhidrato; trípelenamina y su clorhidrato; clorhidrato de tripolidina; ácido undecilénico; vancomicina; verapamil HCI; fosfato de vidaribina; vitaminas A, B, C, D, B„ B2, B6, B,2, E, y K; hamametina; clorhidrato de xilometazolina; zinc; sulfato de zinc; undecilenato de zinc. Los ingredientes activos pueden además incluir, pero no estar limitados a ácidos comestibles, hidróxidos minerales y metálicos insolubles, carbonates, óxidos, policarbofilis, y sales de los mismos; adsorbatos de fármacos activos en una base de trisilicato de magnesio y en una base de silicato de magnesio aluminio, y mezclas de los mismos. Se pueden utilizar mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de estos y otros activos. En una modalidad, las formas de dosificación recubiertas con los recubrimientos por inmersión de la presente invención proporcionan liberación inmediata del ingrediente activo, es decir, la disolución de la forma de dosificación conforme a las especificaciones USP para liberación inmediata de tabletas que contienen el ingrediente activo particular empleado. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofen, USP 24 especifica que en regulador de fostato de pH 5.8, utilizando el aparto 2 (hélices) de USP a 50 rpm, al menos 80% del acetominofen contenido en la forma de dosificación se libera de la misma dentro de 30 minutos después de la dosificación, y para las tabletas de ibuprofeno USP 24 especifica que en regulador de fostato de pH 7.2, utilizando el aparto 2 (hélices) de USP a 50 rpm, al menos 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosificación se libera de la misma dentro de 60 minutos después de la dosificación. Véase USP 24, versión 2000, 19 - 20 y 856 (1999). Inesperadamente, hemos encontrado que los recubrimientos formados por inmersión de substratos en las composiciones de la presente invención poseían excelentes propiedades comparables con aquellas poseídas por los recubrimientos de gelatina, por ejemplo, resistencia al rompimiento, dureza, espesor, uniformidad de color, suavidad y brillo. Típicamente, los recubrimientos de la presente invención poseían un brillo de superficie superior a aproximadamente 150, por ejemplo, superior a aproximadamente 190 o superior a aproximadamente 210 cuando se midió de acuerdo con el método estipulado en el ejemplo 7 de la presente invención. Además, las tabletas recubiertas por inmersión con las composiciones de la presente invención fueron superiores a las tabletas recubiertas por inmersión con los recubrimientos basados en gelatina convencionales en diversas formas importantes. Primero, las tabletas recubiertas por inmersión con las composiciones de la presente invención retuvieron características de disolución aceptables para la duración de vida deseada y periodo de almacenamiento en condiciones de humedad y temperatura elevada. En particular, las composiciones basadas en éter tetacelulósico de acuerdo con la presente invención también fueron más resistentes al crecimiento de bacterias, lo cual permitió una duración o vida de uso más larga de la solución de inmersión al igual que una reducción en el costo de fabricación. Segundo, las dispersiones por inmersión de azúcar engrosada de acuerdo con la presente invención de manera benéfica emplearon un contenido de agua inferior en relación con aquel de las dispersiones que contenían gelatina, lo cual permitió un tiempo de ciclo de secado más corto. Aunque el contenido de agua de las otras dispersiones por inmersión de la presente invención pudo haber sido superior al típicamente encontrado en las soluciones por inmersión basadas en gelatina, las composiciones basadas en éter de celulosa de la presente invención sorprendentemente requirieron un tiempo de ciclo de secado más corto en comparación con el de las composiciones que contienen gelatina. Tercero, los recubrimientos secos comprendidos de las composiciones de la presente invención también contuvieron sorprendentemente menos burbujas de aire en comparación con la cantidad presente en las composiciones por inmersión basadas en gelatina secas. Cuarto, a diferencia del procedimiento por inmersión con las composiciones que contienen gelatina, los substratos pueden opcionalmente ser sumergidos en las soluciones de la presente invención a temperatura ambiente, lo cual resulta económicamente más benéfico. Quinto, las composiciones recubiertas por inmersión de la presente invención poseían un grado superior de brillantez en comparación con recubrimientos similares aplicados mediante métodos de recubrimiento por atomización conocidos en la técnica. Las composiciones recubiertas por inmersión de la presente invención también poseían un grado similar de brillantez en comparación con el poseído por los recubrimientos que revisten o que por inmersión contienen gelatina, que actualmente se observan como la marca fija para recubrimientos de mucho brillo. Véase, por ejemplo, la patente EUA número 6,274,162 (Las lecturas de brillo típicas para tabletas recubiertas de gelatina o sumergidas en gel comercialmente disponibles, estándar están en la escala de alrededor de 200 a 240 unidades de brillo, las lecturas de brillo para medicamentos recubiertos de azúcar comercialmente disponibles, estándar están en la escala de alrededor de 177 a 209 unidades de brillo, y las lecturas de brillo para un sistema de recubrimiento de alto brillo, nuevo están en la escala de alrededor de 148 a 243 unidades de brillo.). Además, inesperadamente hemos encontrado que la adición de una cantidad efectiva de mejorador de incremento de peso a una composición de formación de película compuesta de formador de película e hidrocoloide no únicamente incrementó el peso seco resultante del recubrimiento por inmersión en el substrato, sino que también mejoró la uniformidad del color del recubrimiento. La presente invención mostrada de manera ilustrativa se puede practicar adecuadamente en la ausencia de cualquier componente, ingrediente, o paso que no se muestre específicamente en la presente invención. A continuación se muestran varios ejemplos para ilustrar mejor la naturaleza de la presente invención y la manera de llevarla a cabo. Sin embargo, la presente invención no deberá considerarse como limitada por los detalles de la misma.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de dispersiones de sub-recubrimiento Se preparó una dispersión acuosa que contiene los ingredientes establecidos en el cuadro A mediante la combinación de todos los ingredientes en un cubilete bajo condiciones ambiente.

CUADRO A Composición acuosa de sub-recubrimiento de dispersión * expresado en términos de parte por peso a menos que se especifique lo contrario. De manera similar se prepararon dispersiones acuosas adicionales que contenían los ingredientes del cuadro B: CUADRO B Composición acuosa de sub-recubrlmiento de dispersión 'Disponible de Aqualon, bajo el nombre de fábrica, "Natrosol 250L" **Todos los valores expresados en términos de partes de peso a menos que se especifique lo contrario. De manera similar se prepararon dispersiones acuosas adicionales que contenían los ingredientes del cuadro C: CUADRO C Composición acuosa de sub-recubrimiento de dispersión 'Disponible de Aqualon, bajo el nombre de fábrica, "Natrosol 250L" "Todos los valores expresados en términos de partes de peso a menos que se especifique lo contrario.

EJEMPLO 2 Preparación de tabletas sub-recubiertas Las tabletas comprimidas se prepararon de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 1 de la patente EUA número 5,658,589 ("Patente 589"), que se incorporó por referencia en la presente invención.

La dispersión del ejemplo 1 se aplicó posteriormente sobre las tabletas comprimidas mediante atomización de acuerdo con el procedimiento establecido en los ejemplos de la patente 589. Como se muestra en el cuadro D posterior, las tabletas sub-recubiertas secas poseían un promedio de 2% a 4% de incremento de peso en comparación con el peso de las tabletas libres de sub-recubrimiento.

Este procedimiento se repitió con tabletas comprimidas adicionales, pero con la sustitución de cada dispersión de recubrimiento respectiva producida en el ejemplo 1A a 1H por aquella del ejemplo 1. El incremento de peso en porcentaje de las tabletas sub-recubiertas secas se establece posteriormente en el cuadro D: CUADRO C Composición acuosa de sub-recubrimiento de dispersión Número de eiemolo Incremento de peso en % 1A 2 1B 2 1C 4 1D 2 1E 4 1F 2 1G 4 1H 4 EJEMPLO 3 Preparación de tabletas recubiertas de HPMC Se prepararon las soluciones por inmersión de HPMC acuosas que contienen los ingredientes del cuadro E: CUADRO E Composicién de soluciones de inmersión de HPMC * todos los valores expresados en términos de peso (g) a menos que se especifique lo contrarío.

EJEMPLO 3A Preparación de solución de inmersión del ejemplo 3A Se dispersó HPMC en 200 mi de agua desionizada a una temperatura de 70°C. Después de agregar aproximadamente 1% en peso de colorante azul FD & C, la solución se mezcló hasta homogeneizar. La solución se enfrió posteriormente a una temperatura de aproximadamente 22°C.

EJEMPLO 3B Preparación de solución de inmersión del ejemplo 3B Se repitió el procedimiento del ejemplo 3A, pero con substitución de HPCM (2910, 15 mPs) por el HPMC E5.

EJEMPLO 3C Preparación de solución de inmersión del ejemplo 3C Se dispersó HPMC en 200 mi de agua desionizada a una temperatura de 70°C. Después de agregar PEG 400, la solución se mezcló hasta homogeneizar. La solución se enfrió posteriormente a una temperatura de aproximadamente 22°C.

EJEMPLO 3D Preparación de solución de inmersión del ejemplo 3D Se agregaron HPMC y goma de xantano a agua purificada a una temperatura de 80°C hasta que el polvo se dispersó. Después de descontinuar el calor, la solución se dividió en dos partes. 4.35% en peso de una dispersión de color amarillo disponible de Colorean, Inc. bajo el nombre de fábrica, "Opatint Yellow DD-2115" se agregó a la primera parte y se mezclo a una baja velocidad hasta que se dispersó. 5.8% de dispersión de color verde disponible de Colorcon, Inc, bajo el nombre de fábrica, "Opatint Green DD-11000" se agregó a la segunda parte y se mezcló a baja velocidad hasta que se dispersó. Las dos soluciones dispersas se almacenaron bajo condiciones ambiente durante aproximadamente 12 horas.

EJEMPLO 3E Preparación de solución de inmersión del ejemplo 3E Se repitió el procedimiento del ejemplo 3D, pero se utilizó el componente del ejemplo 3E.

EJEMPLO 3F Preparación de solución de inmersión del ejemplo 3F Se repitió el procedimiento del ejemplo 3D, pero se utilizó el componente del ejemplo 3F.

EJEMPLO 3G Preparación de tabletas recubiertas por Inmersión sumergidas a mano Las tabletas sobrecubiertas preparadas de acuerdo con el ejemplo 2 que utilizaron el sub-recubrimiento producido en el ejemplo 1H se sumergieron a mano en las soluciones de inmersión del ejemplo 3A durante 1 segundo, se apartaron de la solución de inmersión, posteriormente se secaron bajo condiciones ambiente. Este procedimiento se repitió, pero con la substitución de las soluciones de inmersión de los ejemplos 3B y 3C respectivamente, por la solución de inmersión del ejemplo 3A. Una observación de los recubrimientos resultantes mostraron lo siguiente: Tabletas recubiertas con recubrimiento del ejemplo 3A Los recubrimientos fueron lisos, duros y brillantes y no presentaron burbujas o rompimientos. Sin embargo, los recubrimientos no fueron uniformes y delgados, y presentaron áreas que no estaban bien cubiertas. Al momento de exposición a condiciones ambiente durante un período de seis meses, no se observaron rupturas en los recubrimientos.

Tabletas recubiertas con recubrimiento del ejemplo 3B Los recubrimientos fueron brillantes, con pocas burbujas y sin rompimientos. Los recubrimientos fueron más uniformes y ásperos en comparación con aquellos del ejemplo 3A. Los recubrimientos también fueron de alguna manera pegajosos y delgados, y presentaron áreas que no estaban bien cubiertas. Al momento de exposición a condiciones ambiente durante un periodo de seis meses, no se observaron rupturas en los recubrimientos.

Tabletas recubiertas con recubrimiento del ejemplo 3C Los recubrimientos fueron brillantes, con pocas burbujas y sin rompimientos. Los recubrimientos fueron más uniformes y ásperos en comparación con aquellos del ejemplo 3A. Los recubrimientos también fueron de alguna manera pegajosos y delgados, y presentaron áreas que no estaban bien cubiertas. Al momento de exposición a condiciones ambiente durante un periodo de seis meses, no se observaron rupturas en los recubrimientos.

EJEMPLO 3H Preparación de tabletas sumergidas de producción a escala Tabletas sobrevestidas adicionales preparadas de acuerdo con el ejemplo 2 que utilizaron el subrevestimiento producido en el ejemplo 1 H se recubrieron con la solución de inmersión resultante del los ejemplos 3D utilizando una máquina de inmersión de gel de tipo comercial de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente EUA número 4,820,524, que se incorpora en la presente invención por referencia. El procedimiento se repitió, pero con la substitución de las soluciones de inmersión de los ejemplos 3E y 3F, respectivamente, por la solución de inmersión del ejemplo 3D. El porcentaje promedio del incremento de peso de los recubrimientos de inmersión secos se fijaron en el cuadro F: CUADRO F Incremento de peso del recubrimiento por inmersión en seco * En relación con el peso de del subrevestimiento seco y del núcleo. Este ejemplo mostró que la adición de goma de xantano a la solución de inmersión de HPMC proporcionó un incremento de la viscosidad para el recubrimiento por inmersión, y por lo tanto un incremento en el aumento de peso del recubrimiento por inmersión en las tabletas.

EJEMPLO 31 Preparación de solución de inmersión del eiemplo 31 El procedimiento del ejemplo 3D se repitió, pero se utilizaron los componentes del ejemplo 31, como se establece en el cuadro M: CUADRO M Composición de soluciones por inmersión de HP C * Todos los valores expresados en términos de peso (g) a menos que se especifique lo contrario.

EJEMPLO 3J Preparación de solución de inmersión del ejemplo 3J Se repitió el procedimiento del ejemplo 3D, pero se utilizaron los componentes del ejemplo 3J, como se establece en el cuadro M anterior.

EJEMPLO 4 Preparación de soluciones de recubrimiento por inmersión que contienen almidón pre-aelatinizado Las soluciones por inmersión que incluyen los componentes establecidos en el cuadro G se prepararon mediante la dispersión de 75 g del almidón de maíz ceroso modificado en 200 mi de agua bajo condiciones ambiente y se mezcló: CUADRO G Soluciones de inmersión que contienen almidón pre-aelatinizado Todos los valores expresados en términos de peso (g) a menos que se especifique lo contrarío. Las soluciones de inmersión que incluyen los componentes establecidos en el cuadro H posterior se prepararon mediante la dispersión de todos los componentes en 200 mi de agua bajo condiciones ambiente mezclado hasta que la solución resultante obtuvo un color claro.

CUADRO H Soluciones de inmersión que contienen almidón pre-gelatinizado con simeticona del ejemplo 4C * Todos los . valores expresados en términos de peso (mg) a menos que se especifique lo contrarío Cada lado de las tabletas sobrecubiertas que se prepararon de acuerdo con el ejemplo 2 que utilizaron el sub-recubrímiento producido en el ejemplo 1 H se sumergieron a mano en la solución de inmersión del ejemplo 3A durante un tiempo de 1 segundo, se sacaron, posteriormente se secaron bajo condiciones ambiente. Este procedimiento se repitió, pero con la sustitución de la solución de inmersión del ejemplo 4B por la solución de inmersión del ejemplo 4A y con aproximadamente un periodo de 3 días entre la terminación de la 5 producción de la solución de inmersión y el inicio del procedimiento de recubrimiento por inmersión. Este procedimiento se repitió, pero con la sustitución de la solución de inmersión del ejemplo 4C por la solución de inmersión del ejemplo 4A y con aproximadamente un periodo de 12 horas entre la terminación de la producción de la solución de inmersión y el inicio del procedimiento de recubrimiento por inmersión. Una observación de los recubrimientos resultantes mostraron lo siguiente: Tabletas recubiertas con solución de inmersión del ejemplo 4A Los recubrimientos fueron muy brillante, duros, suaves, incluso y no fueron pegajosos o rompimientos. Sin embargo, los recubrimientos fueron muy delgados, y quedaron áreas no cubiertas. No se presentaron rompimientos después de la exposición a las condiciones ambiente durante un periodo de 6 meses.

Tabletas recubiertas con solución de inmersión del ejemplo 4B Los recubrimientos fueron suaves y brillantes. Inicialmente toda el área quedó cubierta; sin embargo, los recubrimientos se fracturaron después de la exposición a las condiciones ambiente durante un periodo de 6 meses.

Tabletas recubiertas con solución de inmersión del ejemplo 4C Los recubrimientos poseyeron excelente brillo y cobertura, y fueron suaves y no presentaron fracturas. No se presentaron rompimientos después de la exposición a las condiciones ambiente durante un periodo de 2 meses.

EJEMPLO 5 Preparación de soluciones de recubrimiento por inmersión que contienen almidón pre-aelatinizado Se repitió el procedimiento establecido en el ejemplo 4C, pero sin la inclusión de la simeticona. Antes de recubrir el substrato, la solución se expuso a una presión de vacío de 12.7 centímetros Hg para eliminar sustancialmente todas las burbujas visibles de la solución. El recubrimiento resultante posee excelente brillo y cobertura, y es suave y no presenta rompimientos.

EJEMPLO 6 Efecto de la simeticona en el aumento de peso del recubrimiento Las siguientes soluciones de recubrimiento por inmersión establecidas en el cuadro 1 se prepararon para ¡lustrar el efecto de la simeticona como un mejorador del aumento de peso. Las cantidades están basadas en porcentaje del peso total de la solución de recubrimiento.

CUADRO 1 Soluciones de recubrimiento por inmersión *** La dispersión de color amarillo fue "Opatint"® No. DD2125 obtenida de Colorcon, Inc. Las soluciones de inmersión A a E, anteriores, se prepararon de la siguiente manera: se calentó agua purificada a aproximadamente 35°C. se agregaron HPMC y goma de xantano mientras se mezclaba utilizando un mezclador eléctrico a escala de laboratorio (Janke y Kinkle, IKA Labortechnik, Staufen, Germany) con cuchilla de hélice a aproximadamente 1000 rpm hasta que los polvos aparecieron uniformemente dispersos. Se discontinuó el calor, y la dispersión resultante de dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Los núcleos sub-recubiertos, preparados de acuerdo con el método del ejemplo 1A, se pesaron previamente, posteriormente se sumergieron en las soluciones A, B, C, O y E, anteriores durante un tiempo de 5 aproximadamente 2 segundos, se sacaron y posteriormente se secaron a condiciones ambiente (aproximadamente 22°C). Los núcleos se sumergieron simultáneamente en grupos de 7. Se sumergieron tres grupos separados de siete núcleos en cada solución A a E. El aumento de peso promedio se determinó a partir de los grupos triplicados de núcleos sumergidos de cada solución de recubrimiento. Los aumentos de peso resultantes se muestran en el siguiente cuadro J: CUADRO J Aumento de peso promedio EJEMPLO 7 Medición de brillo de la superficie de las tabletas recubiertas Las tabletas elaboradas de acuerdo con los ejemplos anteriores se probaron para medir su brillo de superficie utilizando un instrumento disponible de TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) bajo el nombre comercial, Tri- Cor Model 805A/806H Surface Análisis System" y generalmente de acuerdo con el procedimiento descrito en "TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Análisis System Reference Manual" (1996), que se incorpora en la presente invención por referencia, excepto como se modifica posteriormente. Este instrumento utilizado como un detector de cámara CCO, empleó una fuente de luz difusa plana, comparó muestras de tabletas con un estándar de referencia, y determinó los valores de brillo promedio a un ángulo incidente de 60 grados. Durante su operación, el instrumento generó una imagen de escala en grises, en donde la ocurrencia de los píxeles de brillantez indicó la presencia de más brillo en la ubicación dada. El instrumento también incorporó software que utilizó un método de agrupamiento para cuantificar el brillo, es decir, píxeles con brillantez similar se agruparon juntos para propósitos de obtención de promedio. La fijación del "porcentaje a escala completa" o "porcentaje ideal" (también conocido como la fijación del "porcentaje de grupo de muestra") lo especificó el usuario para designar la porción de los píxeles más brillantes ante el umbral que se considerará como un grupo y que se promediará dentro de ese grupo. "Umbral" como se utiliza en la presente invención, se define como el valor de brillo máximo que no se incluirá en el cálculo del valor de brillo promedio. Por lo tanto, el antecedente, o las áreas no brillantes de una muestra se excluyeron de los cálculos del valor de brillo promedio. El método mostrado en K. Fegley y C. Vesey, 'The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems", que está disponible en www.colorcon.com con fecha del 18 de marzo de 2002 y se incorpora por referencia en la presente invención, se utilizó para minimizar los efectos resultantes de formas diferentes de tabletas, y por lo tanto reportó una métrica que fue comparable en toda la industria. (Se seleccionó el 50% del grupo de muestras como la fijación que mejor se aproximó a los datos análogos de las mediciones de aspereza de superficie de las tabletas). Después de calibrar inicialmente el instrumento utilizando una placa de referencia de calibración (1990-228; 294 grado estándar; sin máscara, rotación 0, profundidad 0), se creo una medición de brillo de superficie estándar utilizando cápsulas recubiertas con gel disponibles de McNEIL-PPC, Inc. bajo el nombre comercial "Extra Strength Tylenol Gelcaps." Se determinó valor de brillo promedio de una muestra de 112 de dichas cápsulas cubiertas con gel al mismo tiempo que se empleaba la máscara de visión completa de 25 mm (190-280), y se configuraba el instrumento con los siguientes valores: Rotación: o Profundidad: 0.635 centímetros Umbral de brillo: 95 % de escala completa: 50% Indice de refracción: 1.57 El valor de brillo de superficie promedio para el estándar de referencia se determinó como 269, utilizando el 50% de fijación ideal (50% de escala completa. Las muestras de tabletas recubiertas preparadas de acuerdo con los ejemplos anteriores posteriormente se analizaron de acuerdo con el mismo procedimiento. Los valores de brillo de superficie en la fijación ideal del 50% que se obtuvieron se sumaron en el cuadro K posterior CUADRO K Valores de brillo de tabletas recubiertas También se analizaron muestras adicionales de otras tabletas recubiertas con gel comercialmente disponibles de acuerdo con el mismo procedimiento y se compararon con el mismo estándar. Los resultados se resumieron en el cuadro L posterior.

CUADRO L Valores de brillo de tabletas recubiertas comercialmente disponibles *Disponible de McNEIL-PPC, Inc. ** Disponible de Bristol-Myers, Squibb, Inc. Este ejemplo mostró que las tabletas revestidas con las composiciones de la presente invención poseyeron un alto valor de brillo de superficie que fue comparable a o excedió aquel de las tabletas recubiertas con gelatina comercialmente disponibles. En contraste, las películas típicamente rociadas poseyeron un brillo de superficie sustancialmente inferior, por ejemplo, 119 a 125 en este ejemplo.

EJEMPLO 8 Preparación de tabletas recubiertas EJEMPLO 8A Preparación de tabletas recubiertas por atomización con subrevestimiento Opadry® II 122.8 kg (18% p/p) de una mezcla preparada que contiene HPMC 2910-6cP, malodextrina, HPMC2910-3cP, HPMC2910-50cP, y PEG-400 (comercialmente disponible de Colorcon Inc., West Point, PA como Opadry® II) se agregó y se mezcló en 559.7 kg (82% p/p) de agua purificada a 35°C en un recipiente de presión convencional, y se mezcló con un mezclador Lightin de tipo hélice impulsado por aire a una velocidad de 500 rpm. Después que el polvo se secó completamente, la dispersión se mezcló a 500 rpm durante 2 horas, posteriormente se dejó reposar sin mezclar en condiciones ambiente durante 12 horas. La dispersión de recubrimiento de película resultante se aplicó sobre tabletas de acetominofen comprimidas, que se prepararon de acuerdo con la prepararon de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 de la patente EUA número 5,658,589 ("patente 589"), que se incorpora por referencia en la presente invención, mediante atomización de acuerdo con el procedimiento de los ejemplos de la patente 589. Las tabletas recubiertas por atomización resultantes tuvieron un 4% de aumento de peso en comparación con el peso de los núcleos de las tabletas no recubiertas.

EJEMPLO 8B Preparación de tabletas recubiertas por atomización con subrevestimiento de HPMC/aceite de ricino 84.4 kg (9% p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 5mPs y 0.347 kg (0.04% p/p) de aceite de ricino se mezclaron en 593.8 kg (91% p/p) de agua purificada a 35°C en un tanque con un mezclador (Lee Industries) a una velocidad de 1750 rpm. Después que el polvo se agregó completamente, se incrementó la velocidad del mezclador a 3500 rpm durante 15 minutos. Posteriormente se redujo la velocidad del mezclador a 1750 rpm al mismo tiempo que se reducía la presión a 38.1 centímetros de agua durante 2 horas para desaerear la dispersión. La dispersión de recubrimiento de película resultante se aplicó sobre tabletas de acetominofen comprimidas del ejemplo 8A, mediante la atomización de acuerdo con el procedimiento mencionado en el ejemplo 8A. Las tabletas recubiertas por atomización resultantes tuvieron un 4% de aumento de peso en comparación con el peso de los núcleos de las tabletas no recubiertas.

EJEMPLO 8C Preparación de tabletas recubiertas por inmersión con soluciones de inmersión de HPMC/aceite de ricino Se elaboró una solución de inmersión que contenía los componentes establecidos en el cuadro M posterior: CUADRO M Soluciones de inmersión transparentes de HPMC/aceite de ricino Se calentó agua purificada a 80°C, posteriormente se agrego a un tanque de mezcla encarnizado Lee al mismo tiempo que se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm. Después que se agregó HPMC 2910, 5mPs y aceite de ricino al mismo mientras se seguía mezclando, se incrementó la velocidad del mezclador a 3500 rpm durante 15 minutos. La velocidad del mezclador se redujo a 1750 rpm mientras la temperatura de dispersión se redujo a 35°C y la presión se redujo a 38.1 centímetros de agua para desaereación. Después de mezclar la dispersión durante 2 horas, la dispersión resultante permaneció bajo condiciones de presión constante durante 3 horas más sin mezclar.

Posteriormente, se agregó el colorante del ejemplo 8C-a a 96 kg de las soluciones de inmersión transparentes resultantes mezclando a una velocidad de 1750 rpm en las cantidades establecidas en el cuadro N posterior: CUADRO N Soluciones de inmersión coloreadas de HP C/aceite de ricino * Indica el aumento de peso total para una tableta que tiene un recubrimiento 8Ca en una mitad y un recubrimiento 8Cb en la otra mitad. ** Indica el aumento de peso total para una tableta que tiene un recubrimiento 8Cc en una mitad y un recubrimiento 8Cd en la otra mitad. *** Indica el aumento de peso total para una tableta que tiene un recubrimiento 8Ce en una mitad y un recubrimiento 8Cf en la otra mitad.

Este procedimiento se repitió independientemente para cada uno de los colorantes del cuadro N. Las tabletas sobrecubiertas, que se prepararon de acuerdo con el procedimiento mencionado en el ejemplo 8A anterior, se recubrieron por inmersión con la solución de recubrimiento de inmersión preparada de acuerdo con el ejemplo 8C-a y 8C-b utilizando una máquina de inmersión de gel de tipo comercial y de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente EUA número 4,820,524, que se incorpora por referencia en la presente invención, utilizando las temperaturas de solución de inmersión registradas en el cuadro anterior. Este procedimiento se repitió independientemente en las tabletas sobrecubiertas, las cuales se prepararon de acuerdo con el procedimiento establecido anteriormente en el ejemplo 8B, para cada una de las soluciones de inmersión coloreadas 8C-c hasta 8C-f en el cuadro N anterior. Una comparación visual de las tabletas recubiertas por inmersión que se preparó de acuerdo con los ejemplos 8C-a y 8C-b con aquellas preparadas de acuerdo con los ejemplos 8C-c a 8C-f , reveló que el formador no poseía cobertura de recubrimiento completo alrededor de los bordes de las tabletas. Por el contrario, las tabletas recubiertas por inmersión preparadas de acuerdo con los ejemplo 8C-c a 8C-f poseían una cobertura de recubrimiento superior alrededor de los bordes de las tabletas. Esto indicó que un aumento de peso de 16 mg por cápsula de gel (tal como el producido por el 9% de la fórmula de HPMC de los ejemplos 8C-a y 8C-b) fue insuficiente para la fórmula de inmersión de HPMC/aceite de ricino, mientras que un aumento de peso de 20 a 26 mg por cápsula de gel/tableta de gel (tal como el producido por el 13% de la fórmula de HPMC de los ejemplos 8C-c a 8C-f) proporcionaron una buena cobertura. Además, una comparación visual de las tabletas recubiertas por inmersión de HPMC/aceite de ricino de los ejemplos 8C-c a 8C-f y las tabletas recubiertas por inmersión de HPMC/goma de xantano de los ejemplos 31 y 3J indicaron que el formador poseía brillo superior y suavidad de superficie. El brillo superior y la suavidad se atribuyeron de manera similar a la inclusión del aceite de ricino en el recubrimiento por inmersión.

EJEMPLO 9 Preparación de tabletas recubiertas por inmersión con soluciones de inmersión de HPMC/maltodextrina/PEG 14.3 kg (21% p/p) de la mezcla Opadry® del ejemplo 8A se agregó en 539.2 kg (79% p/p) de agua purificada a 35°C mientras se mezclaba a una velocidad de 3500 rpm durante 15 minutos. Posteriormente se disminuyó la velocidad del mezclador a 1750 rpm, y el tanque se vació a 30 PSIA para desaerear la solución durante 5 horas. Posteriormente se agregaron 2.70 kg de colorante (Opatint® Rojo DD-1761 , de Colorcon, Inc.) a 96 kg de la solución de inmersión transparente mientras se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm. Posteriormente se agregaron 2.570 kg de colorante (Opatint® Amarillo DD-2 25, de Colorcon, Inc.) a una segunda porción de 96 kg de una solución de inmersión transparente mientras se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm hasta obtener dispersión. Las tabletas sobrecubiertas, que se prepararon de acuerdo con el procedimiento y materiales establecidos anteriormente en el ejemplo 8B, se recubrieron por inmersión con la solución de recubrimiento por inmersión preparada de acuerdo con este ejemplo utilizando una máquina de inmersión de gel de tipo comercial y de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente EUA número 4,820,524, que se incorpora por referencia en la presente invención, utilizando una temperatura de solución de inmersión de 30°C. La viscosidad de las soluciones de inmersión fueron 607 cPs a 30°C para la solución amarilla, y 677 cPs a 30°C para la solución roja. Se obtuvo un aumento de peso promedio de aproximadamente 27 mg/ cápsulas de gel. Se analizaron setenta y dos (72) cápsulas de gel sumergidas elaboradas de acuerdo con este ejemplo para medir el brillo de superficie de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 7. Este brillo de superficie promedio para estas cápsulas de gel sumergidas fue de 258 unidades de brillo.

EJEMPL0 10 Preparación de tabletas recubiertas por inmersión con soluciones de inmersión de HPMC/carraaenina 88.4 kg (13% p/p) de HPMC 2910-5 mPs, 0.347 kg de aceite de ricino (0.05% p/p) y 0.68 kg (0.1 % p/p) de kappa Carrageenan-911 se agregaron en un tanque que contenía 590 kg (87% p/p) de agua purificada a 80°C mientras se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm Después que se terminó la adición, se incrementó la velocidad del mezclador a 3500 rpm durante 5 minutos. Posteriormente se disminuyó la velocidad del mezclador a 1750 rpm, y el tanque se vació a 38.1 centímetros de agua para desaerear la solución durante 2 horas. Se detuvo el mezclado, y la dispersión se dejó reposar a presión constante durante 3 horas adicionales. Posteriormente se agregaron 2.175 kg de colorante (Opatint® Blanco DD-1800, de Colorcon, Inc.) a 96 kg de la solución de inmersión transparente mientras se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm. Posteriormente se agregaron 4.072 kg de colorante (Opatint® Azul DD-10516, de Colorcon, Inc.) a una segunda porción de 96 kg de una solución de inmersión transparente mientras se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm hasta obtener dispersión. Las tabletas sobrecubiertas, que se prepararon de acuerdo con el procedimiento y materiales establecidos anteriormente en el ejemplo 8B, se recubrieron por inmersión con la solución de recubrimiento por inmersión preparada de acuerdo con este ejemplo utilizando una máquina de inmersión de gel de tipo comercial y de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente EUA número 4,820,524, que se incorpora por referencia en la presente invención, utilizando una temperatura de solución de inmersión de 40°C. Se obtuvo un aumento de peso promedio de aproximadamente 20 mg/ cápsula de gel. Se analizaron ochenta y ocho (88) cápsulas de gel sumergidas elaboradas de acuerdo con este ejemplo para medir el brillo de superficie de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 7. Este brillo de superficie promedio para estas cápsulas de gel sumergidas fue de 232 unidades de brillo.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición soluble en agua para recubrir por inmersión un substrato que consiste de: a) hidroxipropilmetilcelulosa; y b) un espesante que se selecciona del grupo que consiste de goma de xantano, carragenina, y mezclas de los mismos, en donde la composición posee un brillo de superficie de al menos 150 cuando se aplica mediante un recubrimiento por inmersión a un substrato. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición está formada de, con base en el peso seco total de la composición, a) de alrededor de 95 por ciento a menos de aproximadamente 100 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; y b) de alrededor de 0.5 por ciento a aproximadamente 5 por ciento de un espesante que se selecciona del grupo que consiste de goma de xantano, carragenina y mezclas de los mismos. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición está formada de, con base en el peso seco total de la composición, a) de alrededor de 95 por ciento a aproximadamente 99.5 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; y b) de alrededor de 0.5 por ciento a aproximadamente 5 por ciento de goma de xantano. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, que además comprende, con base en el peso seco total de la composición, hasta alrededor de 40% de plastificante. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque los plastificantes se seleccionan del grupo que consiste de polietilenglicol, glicerina, sor itol, citrato de tríetilo, citrato de tribu ilo, sebacato de dibutilo, aceites vegetales, agentes tensioactivos, propilenglicol, monoacetato de glicerol, diacetato de giicerol, tríacetato de glicerol, gomas naturales, y mezclas de los mismos. 6.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque los plastificantes se seleccionan del grupo que consiste de glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, aceite de ricino y mezclas de los mismos. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, que además comprende, con base en el peso seco total de la composición, hasta alrededor de 14% de un agente colorante. 8. · La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el agente colorante se selecciona del grupo que consiste de colorantes azo, colorantes de quinoftalona, colorantes de trifenilmetano, colorantes de xantano, colorantes indigoides, óxidos de hierro, hidróxidos de hierro, dióxido de titanio, colorantes naturales y mezclas de los mismos. 9. - Una forma de dosificación para administrar un agente activo, la forma comprende un recubrimiento exterior, dicho recubrimiento exterior comprende la composición de la reivindicación 2. 10. - Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un recubrimiento exterior de la reivindicación 2. 1 1. - Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un núcleo, un sub-recubrimiento que sustancialmente cubre dicho núcleo, y un recubrimiento exterior que sustancialmente cubre dicho sub-recubrimiento, en donde el recubrimiento exterior está compuesto de la composición de la reivindicación 2. 12,. La forma de dosificación recubierta de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el sub-recubrimiento comprende materiales que se seleccionan del grupo que consiste de éteres de celulosa, plastificantes, policarbohidratos, pigmentos, opacantes y mezclas de los mismos. 13,. La forma de dosificación recubierta de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el sub-recubrimiento comprende materiales que se seleccionan del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, aceite de ricino, polietiienglicol, polisorbato 80, maltodextrina, y mezclas de los mismos. 14,. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el sub-recubrimiento comprende, con base en el peso seco total del sub-recubrimiento, a) de alrededor de 2 por ciento a aproximadamente 8 por ciento de éter de celulosa soluble en agua que se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y mezclas de los mismos; b) de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino. 15. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el sub-recubrimiento comprende, con base en el peso seco total del sub-recubrimiento, a) de alrededor de 4 por ciento a aproximadamente 6 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; y b) de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino. 16. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 5000 cps en una solución acuosa que contiene 2 por ciento en peso de hidroxipropilmetilcelulosa. 17. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el sub-recubrimiento comprende, con base en el peso seco total del sub-recubrimiento, a) de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 50 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; b) de alrededor de 45 por ciento a aproximadamente 75 por ciento de maltodextrina; c) de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de PEG 400. 18. - La forma de dosificación recubierta de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el sub-recubrimiento comprende, con base en el peso seco total del sub-recubrimiento, a) de alrededor de 25 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; b) de alrededor de 50 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de maltodextrina; c) de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de PEG 400. 19. - Una tableta recubierta con la composición de formación de película de conformidad con la reivindicación 2. 20.- La forma de dosificación recubierta de conformidad con la reivindicación 11 , que además comprende una cantidad efectiva de un ingrediente farmacéutico activo, en donde dicha forma de dosificación cumple con los requerimientos de disolución de USP para las formas de liberación inmediata de dicho ingrediente farmacéutico activo. 21.- Una dispersión acuosa de la composición de conformidad con la reivindicación 2, para la fabricación de tabletas recubiertas por inmersión. 22.- La dispersión acuosa de conformidad con la reivindicación 21 , que está compuesta de, con base en el peso total de la dispersión acuosa, a) a) de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 14 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; y b) de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 0.14 por ciento de goma de xantano. 23. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que está sustancialmente libre de gelatina. 24. - El uso de la dispersión acuosa como el que se reclama en la reivindicación 21, para la fabricación de tabletas recubiertas por inmersión. 25. - Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento, dicho recubrimiento sustancialmente cubre dicho núcleo y tiene un brillo de superficie de al menos 150; en donde dicho recubrimiento comprende la composición de la reivindicación 1. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, que además comprende un mejorador de peso que se selecciona del grupo que consiste de simeticona, polisorbato 80, y mezclas de los mismos. 27. - Un medicamento parecido a una cápsula que comprende: a) un núcleo que tiene un primer extremo y un segundo extremo; b) una primera capa de recubrimiento que tiene un primer color provisto en dicho primer extremo de dicho núcleo; c) una segunda capa de recubrimiento que tiene un segundo color provisto en dicho segundo extremo de dicho núcleo, dicho primer color es diferente de dicho segundo color; en donde al menos una de dichas capas de recubrimiento comprende la composición de la reivindicación 1. 28. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque al menos una de las dos capas, primera y segunda, de recubrimiento está compuesta de una composición de recubrimiento, dicha composición de recubrimiento compuesta, con base en el peso seco total de la composición de recubrimiento, a) de alrededor de 95 a menos de aproximadamente 100 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; y b) de alrededor de 0.5 por ciento a aproximadamente 5 por ciento de goma de xantano. 29. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 28, que además comprende una capa de sub-recubrimiento que sustancialmente cubre dicho núcleo, dicha capa de sub-recubrimiento está colocada entre dicho núcleo y dicha primera capa de recubrimiento y dicha segunda capa de recubrimiento. 30. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el sub-recubrimiento comprende materiales que se seleccionan del grupo que consiste de éteres de celulosa, plastificantes, policarbohidratos, pigmentos, opacantes y mezclas de los mismos. 31. - Una composición soluble en agua para recubrir por inmersión un substrato compuesto de: a) hidroxipropilmetilcelulosa; y b) aceite de ricino, en donde la composición posee un brillo de superficie de al menos 150 cuando se aplica mediante el recubrimiento por inmersión a un substrato. 32. - Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento; dicho recubrimiento sustancialmente cubre dicho núcleo; en donde dicho recubrimiento comprende la composición de la reivindicación 31. 33. - El uso de la composición como el que se reclama en la reivindicación 31 , para la fabricación de tabletas recubiertas por inmersión. 34. - Una composición soluble en agua para recubrir por inmersión un substrato compuesto de: a) hidroxipropilmetilcelulosa; y b) maltodextrina, en donde la composición posee un brillo de superficie de al menos 150 cuando se aplica mediante el recubrimiento por inmersión a un substrato. 35. - La composición de conformidad con la reivindicación 34, que además comprende polietilenglicol. 36. - Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento; dicho recubrimiento sustancialmente cubre dicho núcleo; en donde dicho recubrimiento comprende la composición de la reivindicación 34. 37. - El uso de la composición como el que se reclama en la reivindicación 34, para la fabricación de tabletas recubiertas por inmersión. 38. - La composición soluble en agua de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición está formada de, con base en el peso seco total de la composición: a) más de aproximadamente 95 por ciento y menos de aproximadamente 99.5 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; y b) más de aproximadamente 0.5 por ciento y menos de aproximadamente 5 por ciento de carragenina, en donde la composición posee un brillo de superficie de al menos 150 cuando se aplica mediante el recubrimiento por inmersión a un substrato. 39. - Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento; dicho recubrimiento sustancialmente cubre dicho núcleo; en donde dicho recubrimiento comprende la composición de la reivindicación 38. 40.- El uso de la composición como el que se reclama en la reivindicación 38, para la fabricación de tabletas recubiertas por inmersión.