MXPA02003841A - Heterociclos de nitrogeno biciclicos alquilamino substituidos como inhibidores de proteina p38. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan derivados de la dihidropirimido[4,5-d]pirimidinona alquilamino substituidos, de formula (I) en donde R1-R3 son como se ha definido en la solicitud, los cuales son de utilidad- como inhibidores del p38, junto con un procedimiento para su obtencion, y preparaciones farmaceuticas que los contienen.

Description

HETE OCICLOS DE NITRÓGENO BICÍCLICOS ALQUILAMINO SUBSTITUIDOS COMO INHIBIDORES PE PROTEÍNA P38 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a heterociclos de nitrógeno bicíclicos. Más particularmente, la invención se refiere a derivados de la dihidro-pirimido [4, 5-d] pirimidinona alquilamino substituidos, a un procedimiento para su elaboración, a su empleo, a las preparaciones farmacéuticas que los contienen, y a un procedimiento para la elaboración de preparaciones farmacéuticas. Las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP) son una familia de serina/treonina quinasas inducidas por la prolina, que activan sus substratos mediante una fosforilación dual. Las quinasas se activan mediante una variedad de señales que incluyen el estrés nutricional y osmótico, la luz UV, factores de crecimiento, endotoxinas y citocinas inflamatorias. Un grupo de quinasas MAP lo constituye el grupo quinasa p38 el cual incluye varias isoformas (por ejemplo, p38a, p39ß y p38?) . Las quinasas p38 son responsables de la fosforilación y activación de los factores de transcripción así como también otras quinasas, y ellas mismas son activadas mediante un estrés físico y químico, citocinas proinflamatorias y lipopolisacáridos bacterianos. REF: 137248 Con mayor importancia, los productos de la forforilación de la p38 se ha visto que inducen la producción de citocinas inflamatorias, incluyendo el TNF, la IL-1, y la ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citocinas ha sido implicada en numerosos estados y condiciones de enfermedades. Por ejemplo, el TNF-a es una citocina producida principalmente por monocitos activados y macrófagos. A su producción excesiva o sin regulación se le ha implicado como que juega un papel causante en la patogénesis de la artritis reumática. Más recientemente, se ha visto que la inhibición de la producción de TNF. tiene una amplia aplicación en el tratamiento de la inflamación, la enfermedad inflamatoria del intestino, la esclerosis múltiple y el asma. El TNF ha sido también implicado en infecciones víricas, tales como el VIH, el virus de la influenza, y el virus del herpes incluyendo el virus del herpes simplex tipo 1 (HSV-1), el virus del herpes simplex tipo-2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus de la varicela-zoster (VZV), virus de Epstein-Barr, herpesvirus humano 6 (HHV-6) , herpesvirus humano 7 (HHV-7), herpesvirus humano 8 (HHV-8), pseudorrabia y rinotraqueitis, entre otros. Similarmente, la IL-1 se produce mediante monocitos activados y macrófagos, y juega un papel en muchas -*frff,tf&at'-¿-j-afcAj respuestas patofisiológicas incluyendo la artritis reumatoide, la fiebre y la reducción de la resorción ósea. La inhibición de estas citocinas mediante la inhibición de la quinasa p38 es benéfica para el control, la reducción y el alivio de muchos de estos estados de enfermedad. Los compuestos de la fórmula I y sus sales anteriormente mencionadas son inhibidores de las proteínas quinasas y presentan una sorprendente actividad efectiva contra el p38 in vivo. Los compuestos de la fórmula I no presentan actividad contra la tirosina quinasa de la célula T p56lck a niveles inferiores a aproximadamente 10 µM. Los compuestos pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades inducidas mediante las citocinas proinflamatorias tales como el TNF y la IL-1. Como se emplean aquí: "Alquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal, de uno a seis átomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ter-butilo, pentilo, y similares. "Alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente saturado de uno a seis átomos de carbono, o un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares. "Alquenilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal, de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo y similares. "Alquinilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal, de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contienen por lo menos un enlace triple, por ejemplo, etinilo, propinilo y similares. "Cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos anulares. El cicloalquilo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, fenilo opcionalmente substituido, o -C(0)R (en donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, hidroxilo, alcoxilo o fenilo opcionalmente substituido) . Más específicamente, el término cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2-carboxamidociclohexilo, 2-dimetilaminocarbonil-ciclohexilo, y similares. ...» ,,. , is i.tdlft?íái ?lÓkéíA** "^*^"**^ "Cicloalquenilo" significa un radical de hidrocarburo cíclico monovalente no aromático insaturado, de tres a siete carbonos anulares. Ejemplos representativos incluyen ciclohexenilo y ciclopentenilo. "Cicloalquilalquilo" significa un radical -RaRb en donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo cicloalquilo como se ha definido aquí, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2- etilpropilo y similares. "Acilo" significa el grupo -C(0)R', en donde R' es alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo. "Alcoxilo", "ariloxilo", "aralquiloxilo" o "heteroaralquiloxilo", significa un radical-OR en donde R es un alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, respectivamente, como se ha definido aquí, por ejemplo, metoxilo, fenoxilo, piridin-2-ilmetiloxilo, benciloxilo, y similares. "Halo" o "halógeno", significa flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor o cloro. "Haloalquilo" significa alquilo substituido con uno o más haloátomos iguales o diferentes, por ejemplo, -CH2C1, -CF3, -CH2CF3 y -CH2CC13 y similares, y además incluye aquellos grupos alquilo como el perfluoroalquilo, en los cuales todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor.

"Hidroxialquilo" significa un radical alquilo como se ha definido aquí, substituido con uno o más, de preferencia uno, dos o tres grupos hidroxilo, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleva más de un grupo hidroxilo. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 1- ( idroximetil) -2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo, de preferencia 2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxipropilo y 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo. En consecuencia, como se emplea aquí, el término "hidroxialquilo" se emplea para definir un subgrupo de grupos heteroalquilo. "Amino monosubstituido" significa un radical -NHR en donde R es alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroalquilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, por ejemplo, metilamino, etilamino, fenilamino, bencilamino y similares. "Amino disubstituido" significa un radical -NRR' en donde R y R' son independientemente entre sí, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a, dimetilamino, metilamino, di (1-metiletil) amino, piperazin-1-ilo, y similares. "Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente, de 6 a 10 átomos anulares, el cual está substituido independientemente con uno o más substituyentes, de preferencia uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, metilendioxilo, etilendioxilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo, haloalcoxilo, fenoxilo opcionalmente substituido, heteroariloxilo, -COR (en donde R es alquilo o fenilo opcionalmente substituido), -(CR'R")n- COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo) o -(CR'R")n-C0NRaRb (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclilo) . Más específicamente, el término arilo ....-.¡M***.* - - .,>.. ^t^„_-~l .. *. *.*Ui ^^*~»J?-? ^IS*»*^^ incluye, pero no está limitado a fenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo y los derivados de los mismos. "Aralquilo" significa un radical -RaRb, en donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se ha definido aquí, por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenilo) -2-metilpentilo, y similares. "Aralquenilo" significa un radical -RaRb, en donde Ra es un grupo alquenileno y Rb es un grupo arilo como se ha definido aquí, por ejemplo, 3-fenil-2-propenilo y similares. "Arilheteroarilo" aignifica un radical radical -RaRb en donde Ra es un grupo heteroalquileno y Rb es un grupo arilo como se ha definido aquí, por ejemplo, 2-hidroxi-2-feniletilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-2-feniletilo, y similares. "Fenilo opcionalmente substituido" significa un anillo fenílico que opcionalmente es substituido independientemente con uno o más substituyentes, de preferencia uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, metilendioxietilo, etiléndioxietilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -COR (en donde R es alquilo o fenilo opcionalmente substituido), -(CR' R")n-C00R (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo) o - (CR'R")n-C0NRaRb (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo) . "Heteroarilo" significa un radical monovalente monocíclico o bicíclico, de 5 a 12 átomos anulares que tienen por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos anulares seleccionados de N, 0 o S, siendo C los átomos restantes del anillo, en el entendido de que el punto de unión del radical heteroarilo estará sobre un anillo aromático. El anillo heteroarilo está opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes, de preferencia uno o dos substituyentes, seleccionados de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -COR (en donde R es alquilo o fenilo opcionalmente substituido, - (CR'R")n-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo) , o -CR'R")n-C0NRaRb (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo) . Más específicamente el término heteroarilo incluye, pero no está limitado a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo, y los derivados de los mismos. "Heteroaralquilo" significa un radical -RaRb en donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heteroarilo como se ha definido aquí, por ejemplo, piridin-3-ilmetilo, 3- (benzofuran-2-il) propilo, y similares. "Heteroaralquenilo" significa un radical -RaRb en donde Ra es un grupo alquenileno y Rb es un grupo heteroarilo como se ha definido aquí, por ejemplo, 3- (piridin-3-il)propen-2-ilo, y similares. "Heterociclilo" significa un radical cíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 átomos anulares en donde uno o dos átomos anulares son heteroátomos seleccionados de NR (en donde R es independientemente hidrógeno o alquilo), 0 o S(0)n (en donde n es un número entero de 0 a 2), siendo C el resto de átomos anulares, en donde uno o dos átomos de C pueden estar opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino monosubstituido, amino disubstituido, -COR (en donde R es alquilo o fenilo opcionalmente substituido) , - (CR'R")n-C00R (n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo) o -(CR'R")n-C0NRaRb (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo) . Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero no está limitado a, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-1-óxido, tiomorfolin-1,1-dióxido, pirrolinilo, imidazolinilo y derivado de los mismos. "Heterociclilalquilo" significa un radical -RaRb en donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heterociclilo como se ha definido aquí, por ejemplo, "fa gJTft--?ffft"*- *Jhrft Li&üMsfiübift tetrahidropiran-2-ilmetil, 4-metilpiperazin-l-iletilo, 3-piperidinilmetil y similares. "Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se ha definido aquí, con uno, dos o tres substituyentes seleccionados independientemente entre sí, de -0R, -NRbRc, y -S(0)nRd (en donde n es un número entero de 0 a 2) . Ra es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, o mono- o dialquilcarbamoilo. Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo. Rc es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido o mono- o dialquilcarbamoilo. Rd es hidrógeno (a condición de que n sea 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido o hidroxialquilo. Ejemplos representativos incluyen por ejemplo, 2-metoxietilo, benciloximetilo, tiofen-2-iltiometilo, 2-hidroxietilo, y 2, 3-dihidroxipropilo.

"Heteroalquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis carbonos o un radical hidrocarburo saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono con uno, dos o tres substituyentes seleccionados independientemente entre sí, de 0Ra, -NRbRc, y -S(0)nR (en donde n es un número entero de 0 a 2) en donde Ra, Rb, Rc y Rd son como se ha definido aquí para un radical heteroalquilo. Pueden citarse entre otros ejemplos, el 2-hidroxietano-1, 1-diilo, 2-hidroxipropano-l, 1-diilo, y similares. "Cicloalquilo heterosubstituido" significa un grupo cicloalquilo en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno están reemplazados por substituyentes seleccionados independientemente, del grupo formado por hidroxilo, alcoxilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido o -S0nR (en donde n es un número entero de 0 a 2, y R es hidrógeno (a condición de que n sea 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido o hidroxialquilo) . Pueden citarse como ejemplos el 4-hidroxicicliohexilo, 2-amino-ciclohexilo. "Cicloalquilo heteroalquilsubstituido" significa un grupo cicloalquilo en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno están reemplazados independientemente por grupos heteroalquilo. Pueden citarse como ejemplos el 1-hidroximetil-ciclopent-1-ilo, 2-hidroximetil-ciclohex-2-ilo, y similares. "Grupo saliente" tiene el significado convencionalmente asociado con él en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, yodo) , alcanosulfoniloxilo, arenosulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (por ejemplo, acetoxilo, arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo, ariloxilo (por ejemplo, 2, 4-dinitrofenoxilo) , metoxilo, N,0-dimetilhidroxilamino, y similares. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que generalmente es inocua, no tóxica y no indeseable biológicamente ni de ninguna otra manera, e incluye un excipiente que es aceptable tanto para uso veterinario como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes. "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológicamente deseada del compuesto original. Entre dichas sales se incluyen: (1) Sales de adición acida, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentano-propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4, 4' -metilenbis- (3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) Sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ion metálico) , por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo, o un ion aluminio; o cuando se coordina con una base orgánica tal como la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. "Profármacos" significa cualquier compuesto que libera un fármaco principal activo, de acuerdo con la fórmula (I) in vivo cuando dicho profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula (I) se prepararán por modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula (I) de tal forma que las modificaciones pueden ser escindidas in vivo para liberar el compuesto principal. Los profármacos incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde un grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo de un compuesto de fórmula (I) se une a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para regenerar el grupo libre hidroxilo, amino, o sulfhidrilo, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen pero no están limitados a esteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxilo en compuestos de fórmula (I) y similares. "Grupo de protección" se refiere a una agrupación de átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo en una molécula, enmascara, reduce o evita esa reactividad. Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en T. W. Green y P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry ("Grupos de protección en Química Orgánica"), {Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison y Harrison y col., Compendium of Syntethic Organic Methods ("Compendio de Métodos Orgánicos Sintéticos"), vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Grupos de protección representativos amino, incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), ter-butoxicarbonilo (Boc), trimetil sililo (TMS), 2-trimetilsilil-etano-sulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo substituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitroveratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Grupos de protección hidroxilo representativos, incluyen aquellos en los que el grupo hidroxilo está o bien acilado o alquilado tal como los bencil y tritil éteres así como los alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres y alil éteres. "Trato" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) Prevención de la enfermedad, es decir, lograr que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad, (2) Inhibición de la enfermedad, es decir, paro o reducción del desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o BiiiülffttifHíüiiinuf-r * 11 B?IÍ? tmtit -*-*"^ (3) Alivio de la enfermedad, es decir ocasionando la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. "Una cantidad terapéuticamente activa" significa la cantidad de un compuesto que cuando se ha administrado a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente activa" variará en función del compuesto, de la enfermedad y de la severidad y la edad, peso, etc., del mamífero que va a ser tratado. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula: en donde el subíndice n es un número entero de 0 a 3; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo y aralquilo; Cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, halo, heteroalquilo y vinilo; y R3 es heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilcarbonilo, cicloalquilo heterosubstituido, cicloalquilalquilo heterosubstituido, cicloalquilalquenilo heterosubstituido, cicloalquilalquinilo heterosubstituido, cicloalquilo heteroalquilsubstituido, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, - (alquileno) -C (0) R31 y (heteroalquileno) -C (0) R31; en donde R31 es alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; Y sus sales farmacéuticamente aceptables. En la fórmula (I), el símbolo R1 representa un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo o grupo aralquilo. Con mayor preferencia, R1 representa un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo o grupo aralquilo. En una modalidad más preferida, R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o aralquilo. Con mayor preferencia R1 ^¡^«.^..i^jtt^.i,,,*.,^ es alquilo o cicloalquilo. En modalidades preferidas en las que R1 es alquilo, R1 es un grupo alquilo ramificado en el cual el átomo de carbono unido al átomo de nitrógeno es un átomo de carbono tetraédrico, de preferencia con O a l átomos de hidrógeno. Con mayor preferencia, R1 será 2- propilo, ciciohexilo ó 1-metil-ciclohexilo, con mayor preferencia 2-metil-2-propilo. En la fórmula I, el símbolo R2 representa alquilo, halo, heteroalquilo o vinilo. R2 puede estar unido al anillo fenilo en cualquiera de las cinco valencias restantes de otra forma ocupadas por hidrógeno. El subíndice n es un número entero de 0 a 3, que indica que el anillo fenilo está substituido de cero a tres grupos R2, de preferencia por 1 ó 2 grupos R2. Para aquellas modalidades en las cuales están presentes dos o tres grupos R2, cada uno puede ser independiente del (de los) otro(s). En una modalidad preferida de R2 en compuestos de la fórmula (I), n es 1 ó 2 y cada R2 es halo o alquilo, con mayor preferencia R2 es halo. Son además preferidas aquellas modalidades en las cuales -(R2)n representa 2-halo ó 2,6-dihalo, con mayor preferencia 2-cloro ó 2,6-dicloro. Como se ha mencionado más arriba, el símbolo R3 representa heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilcarbonilo, cicloalquilo heterosubstituido, cicloalquilalquilo heterosubstituido, cicloalquilalquenilo heterosubstituido, cicloalquilalquinilo heterosubstituido, cicloalquilo heteroalquilsubstituido, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilheteroalquilo, heteroaril-heteroalquilo, - (alquileno) -C(0) R31 o - (heteroalquileno) -C(0)R31; en donde R31 representa alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo. En una modalidad preferida de R3 en compuestos de fórmula (I), R3 se selecciona de heteroalquilo, heterociclilo y cicloalquilo heterosubstituido. En un grupo de modalidades de R3 particularmente preferidas, R3 es heteroalquilo, con mayor preferencia hidroxialquilo o alcoxialquilo. Particularmente los grupos hidroxialquilo y alcoxialquilo son 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-2-propilo, 2-hidroxi-l-propilo, l-hidroxi-2- (hidroximetil) -3-propilo, 1, 3-dihidroxi-2-propilo, 1, 3-dimetoxi-2-propilo, l-metoxi-2- (metoximetil) -3-pro?ilo, 3, 4-dihidroxi-l-ciclopentilo. Más particularmente 2, 3-dihidroxi-l-propilo y 2-metoxietilo. En otro grupo de modalidades de R3 particularmente preferidas, R3 es heterociclilalquilo. Grupos heterociclilalquilo particulares incluyen 2-(N-piperidinil) etilo ó 2- (N- (2-pirrolidinonil) etilo.

Aún en otro grupo de modalidades particularmente preferidas, R3 es - (alqu?leno)-C(O) R31; en donde R31 es hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilo, y etilo. Con más preferencia, la porción alquileno es metileno, etileno o propileno. Adicionalmente a los compuestos descritos más arriba, la presente invención incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos justo con las formas de profármacos de los compuestos y todos los isómeros ya sea en una forma quiral pura o una mezcla racémica u otra forma de mezcla. Todavía otras combinaciones de los grupos preferidos descritos más arriba para compuestos de la fórmula (I) formarán otras versiones preferidas. En un grupo de versiones particularmente preferidas, R1 es alquilo o cicloalquilo, R2 es halo, R3 es heteroalquilo o (alquileno) -C(0)R31; y n es 1 ó 2. En otros grupos, R1 es alquilo o cicloalquilo, R2 es halo, R3 es heteroalquilo y n es 1 ó 2; o R1 es alquilo o cicloalquilo, R2 es halo, R3 es heterociclilo y n es 1 ó 2; o R1 es alquilo o cicloalquilo, R2 es halo, R3 es cicloalquilo heterosubstituido, y n es 1 ó 2 ó R1 es isopropilo, R2 es halo y n es 1 ó 2. En particular, un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo formado por: 3- (2-cloro-fenil) -l-etoxicarbonilmetil-7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, 3- (2-cloro-fenil) -l-carboximetil-7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, 3- (2-cloro-fenil ) -1- (2-metoxietil ) -7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, 3- (2-cloro-fenil) -7-isopropilamino-l- (2-metilsulfonil-etil) -3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) ona, 3- (2-cloro-fenil) -1- (2-hdiroxietil) -7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, 3- (2-clorofenil ) -1- [ (2S) -2, 3-dihidroxietil] -7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, 3- (2-clorofenil) -1- [ (2R) -2, 3-dihidroxietil] -7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, y 7-isopropilamino-3- (2-clorofenil) -1- (2-piperidinil-etil) -3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de preparación de los compuestos de fórmula (I) descritos más arriba. Brevemente, los métodos comprenden (a) tratamiento de un compuesto de fórmula II ^ ?t . i,rf *«a-tiB-**tt* -*•***>-.- ~*u*mhfc»-.ij.iÉ?*Mfc-É , en donde n, R2 y R3 tienen los significados dados con referencia a la fórmula I anterior, con la condición de que cualquier grupo reactivo presente interferente está opcionalmente en una forma protegida, y L es un grupo saliente, con una amina de fórmula III R1 - NH2 (III) en donde R1 tiene el significado dado con referencia a la fórmula I de más arriba, con la condición de que cualquier grupo reactivo presente interferente esté opcionalmente en forma protegida, y cuando es necesario, desprotegiendo cualquiera de los grupos reactivos protegidos, o (b) tratamiento de un compuesto de fórmula IV: en donde R1, n y R2 tienen los significados dados para la fórmula I, con la condición de que cualquier grupo reactivo interferente presente esté opcionalmente en forma protegida, con un agente alquilante de fórmula V R3 - X (V) en donde R3 tiene el significado dado con referencia a la fórmula I, y X es un grupo saliente o un grupo hidroxilo que se activa durante la reacción, con la condición de que cualquier grupo reactivo interferente presente esté opcionalmente en forma protegida, y cuando sea necesario, quede desprotegido de cualquiera de los grupos protegidos, y opcionalmente convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de métodos empleando procedimientos ya conocidos por los expertos en la especialidad. Por ejemplo, en una modalidad, los compuestos se preparan empleando métodos similares a los descritos en el esquema de reacción 1.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 S El tratamiento de un compuesto de fórmula la con una amina primaría (R3-NH2) proporciona un compuesto de fórmula Ib. Esta reacción se efectúa convenientemente en un disolvente que es inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico (tal como el tetrahidrofurano) , un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente diclorometano, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, una formamida o un alcohol inferior. La reacción se efectúa adecuadamente desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 120°C. La reducción de un compuesto de fórmula Ib proporciona un alcohol de fórmula le. Esta reducción se efectúa típicamente empleando hidruro de aluminio y litio de una manera ya conocida por los expertos en la especialidad (por ejemplo, en un disolvente que sea inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, en especial el tetrahidrofurano, desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 70°C, de preferencia desde 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente) . La oxidación de un alcohol de fórmula le en el próximo paso proporciona un carboxaldehído de fórmula Id. La oxidación se efectúa típicamente con dióxido de magnesio, aunque pueden emplearse también numerosos otros métodos (ver por ejemplo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY ("QUÍMICA ORGÁNICA »M^^¿^..A*...to^..i^^^^ SUPERIOR"), 4a ed., Marzo, John Wiley & Sons, Nueva York (1992)). En función del agente oxidante empleado, la reacción se efectúa convenientemente en un disolvente que es inerte en las condiciones específicas de la oxidación, de preferencia un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente diclorometano, o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado. Adecuadamente, la oxidación se efectúa desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60°C. Reacción de un carboxaldehído de fórmula Id con una anilina substituida para proporcionar un compuesto de fórmula le. Esta reacción puede efectuarse en presencia de un ácido, por ejemplo, un ácido sulfónico aromático, de preferencia el ácido 4-toluensulfónico, con eliminación azeotrópica del agua formada durante la reacción. Convenientemente la reacción se efectúa en un disolvente que es inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia, un hidrocarburo aromático, especialmente tolueno, o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado y a una temperatura de aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 150°C, especialmente a temperatura de reflujo del disolvente para ayudar a la citada eliminación azeotrópica del agua. La reducción de un compuesto de fórmula le para dar un compuesto de fórmula If puede efectuarse empleando por ejemplo, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o triacetoxiborohidruro de sodio en condiciones ya bien conocidas a todos los expertos en la especialidad. De preferencia, el compuesto de fórmula le no se purifica sino que la mezcla de reacción en la cual se prepara, se concentra y el concentrado obtenido se trata con un disolvente el cual es inerte bajo las condiciones de la reducción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente el tetrahidrofurano o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, o un alcohol inferior, y a continuación se trata con agentes de reducción antes mencionados. La reducción se efectúa adecuadamente a aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 100°C, de preferencia a aproximadamente 0-25°C. La ciclización de un compuesto de fórmula If proporciona un heterociclo de nitrógeno bicíclico, de fórmula Ig. La ciclización puede efectuarse por reacción de If con fosgeno o cloroformiato de triclorometilo (o fosgeno equivalente), convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria, de preferencia una tri (alquilo inferior) amina especialmente trietilamina. Más particularmente, la ciclización se efectúa en un disolvente el cual es inerte bajo las condiciones de la reacción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclica, en especial, tetrahidrofurano, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado o un hidrocarburo alifático halogenado. Convenientemente, la reacción se efectúa a aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 50°C, de preferencia a aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. La oxidación de Ig con ácido 3-cloroperbenzoico proporciona una sulfona (Ih) la cual puede convertirse en una variedad de compuestos objetivo. Típicamente, la oxidación de Ig se efectúa en un disolvente que es inerte bajo las condiciones de la oxidación, de preferencia un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente cloroformo o diclorometano, y a aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente. Finalmente, el tratamiento de Ih con una amina (R1-NH2) proporciona los compuestos objetivo de la fórmula I. La reacción puede efectuarse en presencia o ausencia de disolvente. Convenientemente, la reacción se efectúa a temperaturas desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 200°C, con mayor preferencia desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 150°C. En consecuencia, la presente invención proporciona un método de preparación de compuestos de fórmula I, mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula general Ii con una amina (R1-!^) .

Esquema de reacción ; li En el compuesto Ii, los símbolos R2, R3 y el subíndice n tienen los significados dados más arriba con referencia a la fórmula I. La letra L representa un grupo saliente que puede ser un halógeno, un grupo alcanosulfonilo inferior (por ejemplo, metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo) o un grupo sulfonilo aromático (por ejemplo, bencenosulfonilo ó 4-toluensulfonilo) . Otros grupos salientes adecuados son conocidos por los expertos en la especialidad y pueden encontrarse por ejemplo en, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4a. Ed., Marzo, John Wiley & Sons, Nueva York (1992) . Aminas adecuadas (R1-NH2) son aquellas en las cuales R1 representa cualquiera de los grupos mencionados para la fórmula I . En una modalidad preferida, el heterociclo de nitrógeno bicíclico puede estar construido y R3 puede introducirse en una etapa posterior de la síntesis como se muestra en el esquema de reacción 2. t i t ,¡t^iÉiÉfeáiaÉa^^^1'iMii^A^^^ ESQUEMA DE REACCIÓN 2 El compuesto II a, el material de partida del esquema 2, puede prepararse a partir de 4-amino-2-mercapto- pirimidin-5-carboxilato de etilo comercialmente disponible. Brevemente, el tratamiento del compuesto mercapto con un agente alquilante adecuado (R-X) proporciona un compuesto de fórmula Ib (R3 = H) . La conversión de Ib (R3 = H) a Ha puede seguir los pasos que se mencionan en el esquema I. La ciclización de Ha proporciona un heterociclo de nitrógeno bicíclico de fórmula Hb. La ciclización puede efectuarse mediante la reacción de Ha con fosgeno o cloroformiato de triclorometilo (o fosgeno equivalente), típicamente en presencia de una base orgánica terciaria, de preferencia una tri (alquilo inferior) amina especialmente trietilamina. Más particularmente, la ciclización se efectúa en un disolvente el cual es inerte bajo las condiciones de la reacción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico especialmente tetrahidrofurano, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado o un hidrocarburo alifático halogenado. Convenientemente, la reacción se efectúa aproximadamente desde -20°C hasta aproximadamente 50°C, de preferencia desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. La introducción de un grupo R3 para proporcionar un compuesto de fórmula He puede efectuarse bajo una gran variedad de condiciones. Por ejemplo, Hb puede ser tratado con un hidruro de metal alcalino, especialmente hidruro de sodio, y la subsiguiente reacción con un compuesto de fórmula general R3 - L, en donde R3 tiene cualquiera de los valores acordados para R3 excepto hidrógeno, arilo o heteroarilo y L representa un grupo saliente (por ejemplo, halo, metanosulfonato, toluensulfonato, trifluorometanosulfonato, y similares) . La N-substitución se efectúa convenientemente en un disolvente el cual es inerte bajo las condiciones de la reacción, de preferencia una formamida, especialmente N-metilpirrolidinona o dimetilformamida, un éter de cadena abierta o cíclico, o un hidrocarburo aromático opcionalmente haloenado. La reacción se efectúa adecuadamente desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 200°C, de preferencia desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 150°C. Alternativamente, la alquilación puede efectuarse con una base inorgánica tal cpmo el carbonato de potasio en un disolvente formamida tal como la N-metilpirolidinona a temperaturas desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C. Una alternativa y un método preferible para la introducción de R3 comprende la alquilación del nitrógeno de la pirimidinona bajo las condiciones del método de Mitsunobu. En este método, un alcohol de fórmula general R3-OH se combina con un compuesto de fórmula general Hb en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o difenilpiridil fosfona y t-butilazodicarboxilato (ver Tetrahedron Lett., 40: 4497-4500 (1999) . La alquilación se efectúa convenientemente en un disolvente el cual es inerte bajo las condiciones de la reacción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, a temperaturas desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 100°C, de preferencia desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 30°C (o temperatura ambiente) . Como con otros métodos de alquilación, los alcoholes primarios y secundarios son los más adecuados para la reacción bajo estas condiciones. Después de la introducción de R3, pueden efectuarse los pasos de oxidación y desplazamiento (para introducir R1-NH-) como se ha descrito arriba, para proporcionar compuestos objetivo de fórmula I. En rutas alternativas, Hb puede ser convertido a lid alquilando en primer lugar Hb bajo las condiciones del método de Mitsunobu para introducir R3, seguido por oxidación del sulfuro en la correspondiente sulfona lid. Todavía en otras modalidades, los compuestos pueden prepararse invirtiendo el orden de los pasos de alquilación y desplazamiento, con lo que se invierte el orden de la introducción de -R3 y -NH-R1, como se muestra en el esquema de reacción 3. , ... ,.^j^«...^M^a^....,^.J^aAM^.^.^..«aj-a rf*»-.»aitoAJ. -^*á ^?*..^.iA*, **.Jk¡íi.??..

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Hlb Illa De acuerdo con esto, un compuesto de fórmula Ha puede ser ciclizado en Hb (como inicialmente se ha mostrado en el esquema 2) . La oxidación de Hb en Illa proporciona el patrón para los subsiguientes pasos de desplazamiento y alquilación. Así, el tratamiento de Illa con R1-NH2 bajo las condiciones descritas arriba, proporciona IHb, el cual puede ser alquilado empleando R3-L (en donde L tiene el significado dado anteriormente) o R3-OH bajo las condiciones del método Mitsunobu para proporcionar los compuestos objetivo de fórmula I. Una persona experta en la especialidad comprenderá que ciertas modificaciones a los esquemas anteriores están contemplados y dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, ciertos pasos comprenderán la protección y desprotección de grupos funcionales reactivos que no son compatibles con las condiciones de reacción particulares. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I como se ha descrito más arriba. Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de la fórmula I con ácidos, pueden emplearse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse entéricamente, por ejemplo, oralmente en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía nasal, por ejemplo, en forma de rocíos nasales, o por vía rectal, por ejemplo, en forma de ,*3¡i^? .*^^¡.?*,.* tU ,.?,?..***f,^,*.*..f-t supositorios. Sin embargo, también pueden ser administrados por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones para inyección. Los compuestos de fórmula I y sus sales antes mencionadas farmacéuticamente aceptables, pueden procesarse con portadores farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, ácido esteárico o sus sales y similares, como tales portadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; en función de la naturaleza del ingrediente activo no se necesita normalmente ningún portador en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Portadores adecuadas para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Portadores adecuados para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas polioles semilíquidos o líquidos similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión ormótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Pueden también contener substancias terapéuticamente valiosas distintas de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables antes mencionadas. Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto básico de fórmula I con un ácido, asociado con un material portador farmacéuticamente compatible son también un objeto de la presente invención. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de preparación de medicamentos de utilidad para el tratamiento de enfermedades y condiciones inducidas por el p38. El procedimiento comprende la conversión de uno o más de estos compuestos o sales y, si se desea, uno o más de otras substancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con una carga farmacéuticamente compatible. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables antes mencionadas, pueden emplearse de acuerdo con la invención como substancias terapéuticamente activas, especialmente como agentes antiinflamatorios o para la prevención del rechazo de injertos a continuación de la cirugía de un trasplante. La dosificación puede variar dentro de amplios ^ i^fk^í...a^- jA^^^aU^^tJiBttMlfofa ..¿tfa—m ?,?,Í?.?. límites y debe ajustarse a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administración a adultos, una dosificación diaria conveniente debe ser aproximadamente desde 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, de preferencia desde 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg. La dosificación diaria puede ser administrada como una dosis única o en dosis divididas y además, el límite superior de dosificación citado en primer lugar, puede ser excedido cuando se considera indicado. Finalmente, el empleo de compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables antes mencionadas para la producción de medicamentos, especialmente en el tratamiento o profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, en el tratamiento del asma, trastornos del sistema nervioso central, o complicaciones diabéticas o para la prevención del rechazo de injertos a continuación de la cirugía de trasplante, es también un objeto de la invención. Los compuestos de fórmula I son de utilidad aunque no están limitados al tratamiento de cualquier trastorno o estado de enfermedad en un humano u otro mamífero, el cual está exacerbado o causado por una producción excesiva o no regulada de TNF y/o IL-1 ó p38 quinasa por el mamífero en cuestión. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad inducida por la citosina, que comprende la administración de una cantidad efectiva para interferir la citosina, de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero de los mismos. Los compuestos de la fórmula I son de utilidad, pero sin estar limitados, al tratamiento de la inflamación en un sujeto ni al empleo como antipirético para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de la invención son de utilidad para tratar la artritis, incluyendo pero sin estar limitados a, la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus, erythematosus sistémico, y artritis juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas. Dichos compuestos son de utilidad para el tratamiento de desórdenes pulmonares o inflamación pulmonar, incluyendo el síndrome de la dificultad respiratoria en adultos, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis y enfermedad inflamatoria pulmonar crónica. Los compuestos son también de utilidad para el tratamiento de infecciones víricas y bacterianas, incluyendo la sepsis, choque séptico, sepsis gram negativa, malaria, meningitis, caquexia secundaria a la infección o virulencia, caquexia secundaria al síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo en relación con el SIDA), . M?^^^ ^náí?i??-neumonía y herpesvirus. Los compuestos son también de utilidad para el tratamiento de enfermedades de resorción ósea, tales como la osteoporosis, choque endotóxico, síndrome del choque tóxico, lesión de reperfusión, enfermedad autoinmune incluyendo los injertos frente a la reacción del huésped y rechazos alógrafos, enfermedades cardiovasculares incluyendo la ateroesclerosis, trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva y lesión cardíaca por reperfusión, lesión renal por reperfusión, enfermedad hepática y nefritis, y mialgias debido a la infección. Los compuestos son también de utilidad para el tratamiento de la influenza, esclerosis múltiple, cáncer, diabetes, lupus eritematoso sistémico (SLE) , condiciones relacionadas con la piel como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloide, y formación de cicatrices en tejidos. Los compuestos de la invención son también de utilidad para tratar condiciones gastrointestinales como la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerativa. Los compuestos son también de utilidad en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como la retinitis, retinopatías, uveitis, fotofobia ocular y de lesión aguda en el tejido del ojo. Los compuestos de la invención son también de utilidad para el tratamiento de la angiogénesis incluyendo la neoplasia; metástasis; ts?.-*^?*. > -... f ^ f^fj jfi condiciones oftalmológicas tales como el rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retíniana incluyendo la neovascularización que sigue a la lesión por infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerativas tales como la úlcera gástrica, condiciones patológicas pero no malignas como los hemaginomas, incluyendo los hemaginomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; nefropatía diabética, y cardiomiopatía; y trastornos del sistema reproductivo de la mujer, tales como la endometriosis. Los compuestos de la invención pueden también ser de utilidad para la prevención de la producción de la ciclooxigenasa-2 y se espera que los compuestos de esta invención sean también de utilidad en la prevención y tratamiento del cáncer, en particular cáncer de colon. Se espera también que los compuestos de esta invención sean de utilidad para la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Además de ser de utilidad para el tratamiento humano, estos compuestos son también de utilidad para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo los mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.

Los presentes compuestos pueden también ser utilizados en terapias conjuntas, parcialmente o completamente, en lugar de otros inflamatorios convencionales tales como junto con esteroides, inhibidores de la ciclooxígenasa-2, NSAID, DMARDS, agentes inmunodepresores, inhibidores de la 5- lipoxigenasa, antagonistas de LTB4 e inhibidores de la LTA4 hidrolasa. Como se utiliza aquí, el término "trastorno inducido por TNF" se refiere a cualquiera y a todos los trastornos y estados de enfermedad, en los cuales el TNF juega un papel, bien sea por el control del propio TNF, bien sea por el TNF que ocasiona otra monocina que ha de liberarse, tal como la IL-1, IL-6 ó IL-8, pero sin limitarse a las mismas. Un estado de enfermedad en el cual, por ejemplo IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, está exacerbada o segregada, en respuesta al TNF, debería ser considerado por lo tanto un trastorno inducido por el TNF. Como se emplea aquí, el término "trastorno inducido por la p38" se refiere a cualquiera y a todos lo trastornos y estados de enfermedad en los cuales la p38 juega un papel, bien sea por control de la propia p38, bien sea porque la p38 ocasiona que otro factor se libere, tales como por ejemplo, las IL-6 o IL-8, aunque sin limitarse a las mismas. Un estado de enfermedad en el cual por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción está exacerbada o segregada en respuesta a la p38, debería por lo tanto ser considerada un trastorno inducido por la p38. Como el TNF-ß tiene una homología estructural muy cercana con el TNF-a (conocido también como caquectina), y dado que cada uno induce respuestas biológicamente similares y se une a la misma célula receptor, las síntesis tanto del TNF-a como del TNF-ß están inhibidos por los compuestos de la presente invención, por cuyo motivo se las llama aquí colectivamente como "TNF" a no ser que se indique específicamente otra cosa. EJEMPLOS En los ejemplos que siguen a continuación, a no ser que se mencione otra cosa, las temperaturas se expresan en grados Celsius (°C); las operaciones se efectuaron a temperatura ambiente (típicamente en el margen aproximado de 18-25°C; la evaporación de disolventes se efectuó empleando un evaporador rotatorio a presión reducida (típicamente 4.5-30 mm de Hg) con una temperatura del baño de hasta 60°C; el curso de las reacciones fue seguido típicamente por TLC y los tiempos de reacción se dan solamente a título ilustrativo; los puntos de fusión están sin corregir; los productos presentaron datos satisfactorios de 1H-RMN y/o microanalíticos; los rendimientos se dan solamente a título ilustrativo; y se emplean también las siguientes abreviaturas convencionales, p.f. (punto de fusión}^ 1 (litro), ml (mililitros), mmoles (milimoles), g (gramos), mg (miligramos), min (minutos) y h (horas). DEAD significa azodicarboxilato de dietilo. DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo. Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la preparación de 3-(2-cloro-fenil) -l-etoxicarbonilmetil-7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona y 3- (2-cloro-fenil) -1-carboximetil-7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, empezando con la 7-benciltio-3- (2-cloro-fenil) -3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona. 1 .1 Alquilación de la pirimidinona Esquema de reacción: H3C. J la Ib Se disolvió el sulfuro la, 7-benciltio-3- (2-clorofeníl)-3, 4-dihidro-pirimido- [4, 5-d] -pirimidin-2 (1H) -ona, (1.5 g) 3.92 mmoles, preparado como se ha descrito en el ejemplo 6), en dimetilformamida (15 ml) e hidruro de tt-ft---ta"taA sodio (60%, 0.172 g, 4.31 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante veinte minutos, a continuación se añadió bromoacetato de etilo (0.87 ml, 7.84 mmoles). Después de 3 horas, la reacción se interrumplió y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron cinco veces con agua, se secaron con MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con cromatografía de columna sobre gel de sílice empleando 30:70 acetona/hexano obteniéndose 1.283 g de éster Ib. 1 .2 Oxidación del sulfuro de bencilo Esquema de reacción Ib le Se disolvió el éster Ib (0.600 g, 1.28 mmoles), en cloroformo (15 ml) y se añadió el ácido 3-cloroperoxibenzoico (50%, 0.883 g, 2.56 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas, a continuación se lavó tres veces con sulfito de sodio acuoso al 10% (peso/peso) , una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y una vez con agua. La capa orgánica se secó con MgS04 y se concentró al vacío obteniéndose 0.670 g de bencil sulfona le. 1 . 3 Desplazamiento de la sulfona Esquema de reacción La bencil sulfona le (0.520 g, 1.04 mmoles) y la isopropilamina (0.18 ml, 2.08 mmoles) se mezclaron y calentaron a 90-100°C durante una hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice empleando 18:1 CH2Cl2/MeOH. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron obteniéndose 0.366 g de Id, 3- (2-cloro-fenil) -l-etoxicarbonilmetil-7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona (espectrometría de masas: MH+ = 404. P.f. 188.8-191.4°C) . 1 . 4 Saponificación del éster etílico Esquema de reacción Id le A una solución de Id (0.266 g, 0.66 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió hidróxido de sodio (0.026 g, 0.66 mmoles) y agua (3 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío y se trituró en acetato de etilo, a continuación, se redisolvió en MeOH y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter, se filtró y se secó obteniéndose 0.255 g de lß, 3- (2-cloro-fenil) -1-carboximetil-7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido [4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona (espectrometría de masas MH+ 0 376, p.f. 172.0-188.0°C) . Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la preparación del 3-(2-cloro-fenil) -1- (2-metoxietil) -7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, en el cual se efectúa una alquilación empleando las condiciones del método de Mitsunobu. Esquema de reacción: 2a 2b A una solución de pirimidinona 2a (0.500 g, 1.57 mmoles, preparada por tratamiento del 7-bencilsulfonil-3- (2-cloro-fenil) -3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 ( 1H) -ona con isopropilamina bajo las condiciones de 1.3 anterior en THF (20 ml) se añadió trifenilfosfina (0.413 g, 1.57 moles) y 2-metoxietanol (0.12 ml, 1.57 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió DIAD (0.31 ml, 1.57 mmoles). La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se añadieron porciones adicionales de 2-metoxietanol (0.12 ml, 1.57 mmoles), trifenilfosfina (0.413 g, 1.57 mmoles) y DIAD (0.31 ml, 1.57 mmoles), y la mezcla se agitó durante otras 12 horas a temperatura ambiente, a continuación se calentó a 55-60°C. Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice empleando 1:1 hexano/acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron hasta formar un aceite el cual se redisolvió en acetato de etilo. Se añadió ácido clorhídrico (1.0 M/Et20, 0.6 ml) para obtener la sal. La mezcla se agitó durante 12 horas y a continuación se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter con hielo seco y se añadió lentamente para calentar a temperatura ambiente agitando la mezcla durante 12 horas. El sólido se filtró obteniéndose 0.139 g de la sal hidrocloruro del compuesto del título 2b (espectrometría de masas MH+ = 376, p.f. 126.0-131.6°C) . Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la preparación del 3-(2-cloro-fenil-7-isopropilamino-l- (2-metilsulfoniletil) -3, -dihidropirimido[4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona. 3.1 Alquilación "Mi tsunobu" de la pirimidona Esquema de reacción: la 3a El sulfuro de bencilo la (500 mg, 1.31 mmoles) se trató con 2 ml. de THF con 2- (metiltio) etanol (114 µl, 1.31 mmoles), trifenilfosfina (343 mg, 1.31 mmoles) y DEAD (0.21 ml, 1.31 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, se evaporó al vacío y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 5-20% acetona/hexanos como eluyente, obteniéndose el 3a (529 mg, 1.16 mmoles, 88%) . 3.2 Oxidación del sulfuro de bencilo Esquema de reacción: 3a 3b La oxidación de 3a se efectuó empleando m-CPBA (1.19 g, 5.8 mmoles en CH2C12 agitando a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se interrumpió con Na2S03 al 10% (acuoso, 50 ml) y se extrajo tres veces con CH2C12. Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 saturado y se concentraron al vacío obteniéndose el 3b, el cual se empleó sin purificación. 3. 3 Desplazamiento de la sulfona Esquema de reacción: f ? 1f-^f^H- *-*—».** -f-x-t**-«—.'. ..^A ^.^^»^^^^ 3b 3c El producto crudo 3b se trató con isopropilamina (5 ml, 58 mmoles) y se agitó sin mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando 10-50% de acetona/hexanos como eluyente obteniéndose el 3c (287 mg, 0.732 mmoles, 63% de 3a, 56% de la) . El producto purificado se trató con acetato de etilo y se trató con 1 equivalente de HCl/Et20 para precipitar la sal de HCl de 3c. (espectrometría de masas MH+ = 424) . Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra la preparación de la 3-(2-cloro-fenil) -1- (2-hidroxietil) -7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona. 4.1 Alquilación "Mi tsunobu" de la pirimidina Esquema de reacción: Írltll?l???ÍtM?f^"iaa&-afcÉtt^iJ^^"-^'--^ •* «—"•""—"*— la 4a Se trató el sulfuro de bencilo la (500 mg, 1.31 mmoles) en 7 ml de DMF y se trató con yodoetanol protegido con tri-isopropilsililo (555 mg, 1.57 mmoles, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc., 112(10), 4078-9 (1990) y J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1(6), 1417-23, (1998)) y enfriado a 0°C. El hidruro de sodio (60% en aceite, 63 mg, 1.57 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se calentó de 0°C a 30°C, a continuación se agitó durante la noche a 30°C. Se añadieron 63 mg adicionales de hidruro de sodio al 60%. Después de otras 6 horas, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y CH2C12 y los extractos combinados se secaron con MgS04, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando acetona 10-20%/hexanos como eluyente, obteniéndose el 4a (430 mg, 0.738 mmoles, 56%) . 4.2 Oxidación del sulfuro de bencilo Esquema de reacción: 4a 4b La oxidación del 4a se efectuó con m-CPBA (500 mg, 2.46 mmoles) en CH2C12. Después de interrumpir la reacción con Na2S03 (acuoso) el producto crudo 4b se extrajo con CH2C12, se lavó con NaHC03 saturado concentrado al vacío, y se empleó sin purificación. 4. 3 Desplazamiento de la sulfona Esquema de reacción: 4b 4c La bencil sulfona 4b se trató con 3 ml de CH2C12 conteniendo la isopropilamina (1 ml, 11.7 mmoles), se agitó rtrtftr-'1" -??á - -^^•^^A^.^i¿.*.s«f^f| a 80°C durante la noche, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetona 5-20%/hexanos como eluyente, obteniéndose el 4c (281 mg, 0.542 mmoles, 73% de 4a). 4. 4 Desprotección del grupo hidroxilo Esquema de reacción: 4c 4d La desprotección del 4c se efectuó con fluoruro de tetrabutilamonio (0.54 ml 1M/THF, 0.542 mmoles) en THF, agitando a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se purificó empleando cromatografía sobre gel de sílice con acetona 10-40%/hexanos como eluyente, obteniéndose el 4d (179 mg, 0.495 mmoles). El producto purificado se disolvió en acetato de etilo y se trató con 1 equivalente de HCl/Et20 para precipitar la sal HCl de 4d (espectrometría de masas MH+ = 362) . Ejemplo 5 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxaldehído íii?* *2 ? i- a) Se agitaron 272 g (4.0 moles) de etóxido de sodio (Lancaster) en 1 litro de etanol y se trataron con 304 g (4.0 moles) de tiourea (Avocado). Se añadieron 676 g (4.0 moles) de etoximetileno cianoacetato de etilo (Avocado), y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se trató secuencialmente con 2 litros de agua y 400 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró la suspensión. El sólido se lavó con tres porciones de 500 ml de agua, dos porciones de 500 ml de acetona, y 500 ml de éter dietílico. El producto se secó para dar 473.3 g (60%) de 4-amino-5-carbetoxi-pirimidin-2-tiol, en forma de un sólido color crema de punto de fusión >250°C. b) Una suspensión agitada de 473 g (2.377 moles) de 4-amino-5-carbetoxi-pirimidin-2-tiol en 3.5 litros de etanol, se trató con 180.4 g (1.307 moles) de carbonato de potasio y 447.1 g (2.615 moles) de bromuro de bencilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con dos porciones de 500 ml de etanol, 2 litros de agua y dos porciones de 500 ml de agua. El producto se secó al vacío con pentóxido de fósforo a 50°C obteniéndose 416 g (61%) de 4-amino-2-bencil-tiopirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color crema de punto de fusión de 117-118 °C. c) Una solución de 462.4 g (1.6 moles) de 4-amino-2-benciltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en 2.3 litros de tetrahidrofurano secado en tamiz, se añadió lentamente con agitación hasta 1.6 litros (1.6 moles) de una solución 1 M de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno enfriando con hielo. La solución se añadió a una velocidad suficiente para mantener una temperatura de 18-20°C. Una vez terminada la adición, la mezcla se calentó a 60°C y se trató cuidadosamente con 60.8 ml de agua durante 1.5 horas, se añadieron 60.8 ml de hidróxido de sodio acuoso al 15% durante 30 minutos, seguido de 182.5 ml de agua durante 30 minutos. La suspensión se agitó a 60°C durante la noche, a continuación se filtró a través de un auxiliar de filtración Hyflo todavía en caliente, y el sólido se lavó con dos porciones de 1 litro de tetrahidrofurano. La evaporación del filtrado hasta sequedad dio 392.5 g (99%) de 4-amino-2-benciltiopirimidino-5-metanol en forma de un sólido de color blancuzco, el cual se empleó en el próximo paso sin purificación posterior. -?.?.*.. ~t-?.*i.A,JáUlk d) Una suspensión de 392.5 g (1.59 moles) de 4-amino-2-benciltiopirimidino-5-metanol en 7.75 litros de diclorometano en atmósfera de nitrógeno se trató con 1.382 kg (15.9 moles) de dióxido de manganeso activado (Acros) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se filtró a través de un auxiliar de filtración Hyflo. El sólido se lavó con tres porciones de 1 litro de diclorometano y los filtrados combinados se evaporaron para dar 340.5 g (88%) de 4-amino-2-benciltiopirimidino-5-carboxaldehido en forma un sólido de color amarillo pálido de punto de fusión de 136-139°C. Ejemplo 6 7-Benciltio-3- (2-clorofenil) -3, 4-dihidro-pirimido [4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona 6.1 Preparación de la 5- (2-clorofenil) aminometil -4-amino-2-bencil tiopirimidina Esquema de reacción: Una mezcla de 5 g (20.4 mmoles) de 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxaldehído, 2.25 ml (21.4 mmoles) de 2-cloroan?lma y O.l g (0.5 mmoles) de ácido 4 -toluen- sulfonico monohidratado en 60 ml . de tolueno, se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica de agua durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y el precipitado se recogió por filtración al vacío, se lavó con hexanos y se secó al aire. Este sólido se disolvió a continuación en 100 ml de THF y la reacción se enfrió a 0°C. El hidruro de aluminio y litio (0.735 g, 18.8 mmoles) se añadió en pequeñas porciones durante 45 minutos. Una vez terminada la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos más y se trató con cuidado secuencialmente con 0.8 ml de H20, 0.8 ml de NaOH acuoso al 15%, y a continuación 2.4 ml de H20. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró al vacío. El sólido se agitó con éter dietílico, se filtró y se secó al aire, obteniéndose 6.1 g de ? - (2-clorofenil) am?noet?l-4-am?no-2-benc?lt?op?nm?d?na en forma de un sólido de color blanco. 6.2 Preparación de 3 - (2 -clorofenil ) -7 -benc?l t?o-3 , 4 - dihidro-pirimido [4 , 5-d] p?r?midin-2 (1H) -ona Esquema de reacción: t?<<i*? 'f*"t-*->irr*"?" A una solución en agitación, enfriada a -10°C, de 4.3 g (12.1 mmoles) de 5- (2-clorofenil) aminometil-4-amino-2-benciltiopirimidina en 100 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 3.1 ml (22.2 mmoles) de trietilamina. Esta solución se trató a continuación gota a gota, con una solución de 6.15 ml de fosgeno (solución al 20% en tolueno; 11.8 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 1.0 ml adicional de trietilamina (7.1 mmoles) seguido de 2.0 ml de fosgeno (solución al 20% en tolueno, 3.8 mmoles). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se trató con 0.5 ml de H20 y se agitó durante 30 minutos. A continuación, se filtró la reacción y las aguas madres se concentraron y agitaron con diclorometano. El producto se recogió seguidamente mediante filtración al vacío y se secó al vacío obteniéndose 3.83 g de 7-benciltio-3- (2-clorofenil) -3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimídin-2 (1H) -ona en forma de un sólido de color blanco. Ejemplo 7 7-bencilsulfonil-3- (2-clorofenil) -3, 4-dihidro pirimido [4, 5-d3pirimidin-2 (1H) -ona Esquema de reacción: Una suspensión de 1 g (2.61 mmoles) de 7-bencilt?o-3- (2 -clorofenil) -3 , 4 -dihidro-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2 (1H) - ona, en 10 ml de diclorometano, se enfrió en hielo y se trató con 1.29 g (5.23 mmoles) de ácido 3 -cloroperbenzoico al 70%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se trató con 25 ml de Na2S03 acuoso al 10% y se dejó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluye con 100 ml de diclorometano y las fases de separaron. La fase orgánica se lavó con K2C03 acuoso al 10%, salmuera, y a continuación se secó con sulfato de magnesio y se filtró. La concentración del filtrado a presión reducida dio 0.73 g de 7-bencilsulfonil-3- (2-clorofenil) -3 , -dihidro- pirimido [4 , 5-d] p?rimidin-2 (1H) -ona, en forma de un sólido de color blanco. Ejemplo 8 3- (2 -clorofenil) -1- [ (2S) -2, 3-dihidroxietil] -7- ísopropilamino-3 , 4 -dihidroi -pirimido [4,5-d]pirimidm-2 (1H) - ona Paso 1 Esquema de reacción: Una mezcla de 1.0 g (2.6 mmoles) de 7-benciltio-3- (2-clorofenil) -3, 4-dihidro-pirimido- [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, 1.5 g (5.2 mmoles) de L-a,ß-isopropiliden glicerol-?- tosilato y 1.44 g (10.4 mmoles) de carbonato de potasio, se agitó en DMF (20 ml) y se calentó a 80°C en atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en una solución de salmuera, se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de sodio. La solución se concentró al vacío, se purificó mediante cromatografía flash (eluyendo con EtOAc 40%/hexano), obteniéndose 1.1 g del aducto isopropiliden acetal en forma de un aceite (espectrometría de masas MH+ = 496) . Paso 2 Esquema de reacción: . jtt^h.-.*t^«5. »ilhijfa.-.ja «t. ,*^.,t. ^UaJÉ?ui * •**-******-•.** *..,~** -f.**¡¡¡»!^ ^uc.- *»**. ¿AA .1.1.

A una solución de 1.2 g (2.4 mmoles) del aducto de isopropiliden acetal preparado anteriormente, en cloruro de metileno (25 ml), enfriado en un baño de hielo húmedo en atmósfera de nitrógeno, se añadieron 1.8 g (9.6 mmoles) de ácido m-clorobenzoico en porciones. La suspensión resultante se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo húmedo y se añadió gota a gota una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (50 ml) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gradiente de elución: 60-100% de acetato de etilo/hexano) . El producto sulfona se separó (0.73 g) en forma de una espuma (espectrometría de masas MH+ = 529) . Paso 3 Esquema de reacción: . *?A? ?t»á~ '-^*^f^-«*c«fc ^ i^^ff^ljij Una solución de 0.7 g (1.3 mmoles) de la sulfona preparada anteriormente en 10 ml de isopropilamina, se calentó a 40°C en atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía flash (elución con acetato de etilo 60%/hexano) obteniéndose 0.42 g del aducto de isopropil amina en forma de una espuma. Paso 4 Esquema de reacción: A una solución de 0.4 g (0.93 mmoles) del aducto de isopropil amina preparado más arriba en metanol (15 ml) y agua (7 ml), se añadieron 0.05 g de ácido p-toluensulfónico y la mezcla se calentó hasta 50°C. Después de 16 horas, el metanol se eliminó a presión reducida y la solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavaron con solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y salmuera, a continuación se secaron con sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron con cromatografía flash (gradiente de elución: 40-100% acetato de etilo/hexano) obteniéndose 0.2 g de producto, 3-(2-cloro-fenil) -1- [ (2S) -2 , 3-dih?droxietil] -7-isopropilammo-3 , 4-dihidropipmido [4 , 5-d] pirimidin-2 (1H) -ona (espectrometría de masas M+ = 391. P.f. 130.8-134.7). Ejemplo 9 3- (2-clorofenil) -1- [ (2R) -2 , 3 -dihidroxietil] -7-?soprop?lam?no-3 , 4-dihidro-pirimido [4 , 5-d] p?rimidin-2 (1H) -ona Paso 1 Esquema de reacción: Una mezcla de 1 . 0 g (2 . 6 mmoles ) de 7 -benciltio- 3 - ( 2 -clorof eni l ) - 3 , 4 -dihidro -pir imi do- [4 , 5 -d] p?pmidin- 2 ( 1H) -ona , U^duáj^ H^g^^u 1.5 g (5.2 mmoles) de D-a,ß-isopropiliden gliceroi-?- tosilato y 1.44 g (10.4 mmoles) de carbonato de potasio, se agitó en DMF (25 ml) y se calentó a 80°C en atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución de salmuera, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró al vacío, se purificó mediante cromatografía flash (eluyendo con EtOAc 40%/hexano) obteniéndose 1.2 g de aducto de isopropiliden acetal en forma de un aceite. Paso 2 Esquema de reacción: A una solución de 1.2 g (2.4 mmoles) de aducto de isopropiliden acetal, preparado anteriormente, en cloruro de metileno (30 ml), enfriado en un baño de hielo húmedo en atmósfera de nitrógeno, se añadieron en porciones, 1.1 g (5.6 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico. La suspensión resultante se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo húmedo, y se añadió gota a gota una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (50 ml) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gradiente de elución: acetato de etilo-metanol 10%/acetato de etilo) . El producto se separó (1.1 g) en forma de una espuma (espectrometría de masas MH+ = 529) . Paso 3 Esquema de reacción: Una solución de 0.22 g (0.42 mmoles) de la sulfona preparada anteriormente en 5 ml. de isopropilamina, se calentó a 40°C en atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura . ., -J*fl * .. . .^¿^ ^^ ...-- -...-pa- i.. ^l^-M^ ^J^l? ^?1^^M^IIUi.??? ambiente, se concentró hasta sequedad y se purificó ediare cromatografía flash (elución con acetato de etilo) para dar 0.088 g del producto 3 - (2-clorofenil ) -1- [ (2R) -2 , 3 -dihidroxietil] -7-isopropilamino-3 , 4-dihidro-pirimido [4,5-d] p?r?midm-2 (1H) -ona, en forma de una espuma (espectrometría de masas MH+ = 392) . Ejemplo 10 7-Isopropilamino-3- (2-clorofenil) -1- (2-piperid?nil-etil) -3 , 4 -dihidro-pirimido- [4 , 5-d] pirimidin-2 (1H) -ona Esquema de reacción: 7 -Benciltio- 3- (2 -clorofenil ) -3 , 4-dihidro-pirim?do- [4,5-d] p?rim?dm-2 (1H) -ona, (500 mg, 1.31 mmoles) se colocaron en 2 ml de THF con 1-piperidinetanol (0.173 ml , 1.31 mmoles), tpfenilfosfina (343 mg, 1.31 mmoles), y DEAD (0.21 ml , 1.31 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, a continuación, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 2-5% de metanol/diclorometano como eluyente, obteniéndose 350 mg del aducto N- (2-piperidiniletilo) .

Esquema de reacción: ?.a oxidación del sulfuro se efectuó empleando el m-CPBA (0.201 g, 0.708 mmoles) en diclorometano con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con 0.5 ml de sulfito de sodio acuoso al 25% y se extrajo con diclorometano . El extracto se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío obteniéndose el sulfóxido, el cual se empleó sin purificación. Esquema de reacción: El sulfóxido crudo se trató con 5 ml de isopropilamina y se agitó a 40°C durante la noche, a continuación a 80°C durante 4 días. La mezcla se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando 1-10% metanol/diclorometano como eluyente obteniéndose la amina (48 mg, 0.112 mmoles). El producto purificado se colocó en acetato de etilo y se trató con 1 equivalente de HCl/Et20 para precipitar la sal HCl de 7-isopropilamino-3- (2-clorofenil) -1- (2-piperidinil-etil) -3, 4-dihidro-pirimido- [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona. Ejemplo 11 Ensayo de inhibición de la p38 MAP quinasa in vi tro Este ejemplo ilustra un ensayo in vi tro de p38 (MAP) quinasa, de utilidad para la evaluación de los compuestos de la presente invención. La actividad inhibidora de la p-38 MAP quinasa, de los compuestos de esta invención in vi tro se determinó midiendo la transferencia del ?-fosfato a partir de ?-33P-ATP mediante la p-38 quinasa a la Proteína Básica de Mielina (MBP), empleando una pequeña modificación del método descrito en Ahn y col., J. Biol . Chem. 266: 4220-4227 (1991) . La forma fosforilada de la p38 MAP quinasa recombinante, se co-expresó con SEK-1 y MEKK en E. Coli (ver ^.*i|^afct....^^uT>->«- .»^-> .JUA?A^.".....J^Jffl^u^É^afa Khokhlatchev y col., J. Biol . Chem. 272:11057-11062 (1997) y a continuación se purificó mediante cromatografía de afinidad empleando una columna de níquel . La p38 MAP quinasa fosforilada se diluyó en tampón de quinasa (20 mM de ácido 3- (N-morfolino)propanosulfónico, pH 7.2, 25 mM de fosfato de ß-glicerol, 5 mM de ácido etilén glicol-bis (beta-aminoetil éter) -N,N,N' ,N' -tetracético, 1 mM de orto-vanadato de sodio, 1 mM de ditiotreitol, 40 mM de cloruro de magnesio) . Se añadió el compuesto de ensayo, disuelto en DMSO o solamente DMSO (control), y las muestras se incubaron durante 10 minutos a 30°C. La reacción de la quinasa se inició mediante la adición de un cóctel de substrato que contenía MBP y ?-33P-ATP. Después de incubar durante 20 minutos adicionales a 30°C, la reacción finalizó al añadir ácido fosfórico 0.75%. A continuación, se separó el MBP fosforilado del ?-33P-ATP residual empleando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedfrod, MA) y se cuantificó empleando un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT) . Las actividades inhibitorias del p38 (expresadas como IC50, o concentración capaz de ocasionar un 50% de inhibición de la enzima p38 objeto del ensayo) de los compuestos de la invención descritos en los ejemplos 1-4, fueron inferiores a 10 µM: ..........,?, ^^mí ^^. ^i M^-.-*.*t^^ JL^ . A, Ejemplo 12 Ensayo de inhibición del TNF in vitro Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro para evaluar la inhibición de la producción de TNF-a inducida por LPS, en células THP1. La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-a, se determinó empleando una pequeña modificación de los métodos descritos en Blifeld y col. Transplantation, 51:498-503 (1991). (a) Inducción de la biosíntesis del TNF: Se suspendieron células THP-1 en un medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) conteniendo 15% de suero bovino fetal, 0.02 mM de 2-mercaptoetanol] , a una concentración de 2.5 x 106 celúlas/ml, y a células/ml, y a continuación se plaquearon en placas de 96 pocilios (alícuotas de 0.2 ml en cada pocilio) . Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO y a continuación se diluyeron con el medio de cultivo de forma que la concentración de DMSO fue del 5%. Se añadieron alícuotas de veinticinco µl de la solución de ensayo o sólo el medio con DMSO (control) a cada pocilio. Las células se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Se añadió LPS (Sigma, St . Louis, MO) a los pocilios a una concentración final de 0.5 µg/ml, y las células se incubaron durante 2 horas adicionales. Al final del período de incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo y fft..t»t J 4. .JArf* »iafetJ se determinó la cantidad de TNF-a presente empleando un ensayo ELISA como se describe más abajo, (b) Ensayo ELISA La cantidad de TNF-a humana presente, se determinó mediante un ensayo ELISA específico, de captura, empleando dos anticuerpos anti-TNF-a (2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en Reimund, J.M. y col., GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996). Se revistieron placas de 96 pocilios de poliestireno, con 50 µl por pocilio con el anticuerpo 2TNF-H12 en PBS (10 µg/ml) y se incubaron en una cámara de humidificación a 4°C durante la noche. Las placas se lavaron con PBS y a continuación se bloquearon con 5% de leche seca desgrasada en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente y se lavaron con BSA 0.1% (albúmina de suero bovino) en PBS. Los estándares de TNF se prepararon a partir de una solución de provisión de TNF-a recombmante humano (R&D Systems, Mmneapolis, MN) . La concentración de los estándares en el ensayo empezó con 10 ng/ml seguido por una serie de 6 diluciones semilogarítmicas . Alícuotas de veinticinco µl de los sobrenadantes del cultivo anterior, o estándares de TNF o solamente el medio (control), se mezclaron con alícuotas de 25 µl del anticuerpo monoclonal biotinilado 2TNF-H34 (2 µg/ml en PBS conteniendo 0.1% de BSA), y a continuación añadidos a cada . i.á?i*fr vkt&a i^uto pociHo. Las muestras se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente con agitación suave y a continuación se lavaron 3 veces con 0.1% de BSA en PBS. Se añadieron 50 µl de solución de peroxidasa-estreptavidma (Zymed, S San Francisco, CA) conteniendo 0.416 µg/ml de peroxidasa-estreptavidma y 0.1% de BSA en PBS, a cada pocilio. Las muestras se incubaron durante 1 hora más a temperatura ambiente y a continuación se lavaron 4 veces con 0.1% de BSA en PBS. Se añadieron cincuenta µl de solución de O-fenilendiamma (1 µg/ml de O-fenilen-diamma y 0.03% de peróxido de hidrógeno en tampón de citrato 0.2 M de pH 4.5) a cada pocilio y las muestras se incubaron en la obscuridad durante 30 minutos, a temperatura ambiente. La densidad óptica de la muestra y de la referencia fueron leídas a 450 nm y 650 nm respectivamente. Los niveles de TNF-a se determinaron a partir de un gráfico de la función de la densidad óptica a 450 nm respecto a la concentración empleada . El valor de IC50 se definió como la concentración del compuesto de ensayo correspondiente a la reducción a la mitad del máximo en 450 nm de absorbancia. Ejemplo 13 Este ejemplo ilustra un ensayo m vivo para evaluar la inhibición de la producción de TNF-a inducida por la LPS, en ratones (o ratas) . íü^^l ü ^jttlHÉ^-^-Éi La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-a in vivo, se determinó empleando una pequeña modificación de los métodos descritos en Zannetti, y col., J. Inmunol . , 148: 1890 (1992) y Sekut y col., J. Lab . Clin . Med . , 124:813 (1994). Se aclimataron hembras de ratones MALB/c con un peso de 18-21 gramos (Charles River, Hollister, CA) durante una semana. Se dosificaron por vía oral, grupos conteniendo 8 ratones cada uno, con los compuestos de ensayo suspendidos o disueltos en un vehículo acuoso conteniendo 0.9% de cloruro de sodio, 0.5% de carboximetilcelulosa de sodio, 0.4% de polisorbato 80, 0.9% de alcohol bencílico (vehículo de la CMC) , o bien conteniendo solamente vehículo (grupo de control) . Después de 30 minutos, los ratones se inyectaron interperitonealmente con 20 µg de LPS (Sigma, St . Louis, MO) . Después de 1.5 horas, los ratones se sacrificaron por inhalación de C02 y se recogió la sangre por cardiocentesis . La sangre se clarificó mediante centrifugación a 15,600 X g durante 5 minutos, y los sueros fueron transferidos a tubos limpios y se congelaron a -20°C hasta que se analizó el TNF-a mediante el ensayo ELISA (Biosource International, Camarillo, CA) , siguiendo el protocolo del fabricante. Se comprende que los ejemplos y las versiones aquí descritos son solamente para fines ilustrativos, y que pueden proponerse varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos, por personas expertas en la especialidad y están incluidos en el espíritu y alcance de esta aplicación y en el ámbito de las reivindicaciones del apéndice. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos representados por la fórmula:
2. (I) caracterizado porque, el subíndice n es un número entero de 0 a 3; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo y aralquilo; Cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, halo, heteroalquilo y vinilo; y R3 es heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilcarbonilo, cicloalquilo heterosubstituido, cicloalquilalquilo heterosubstituido, cicloalquilalquenilo heterosubstituido, cicloalquilalquinilo heterosubstituido, cicloalquilo heteroalquilsubstituido, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, - (alquileno) -C (O) R31 y (heteroalquileno) -C (O) R31 ; en donde R31 es alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquil- alquinilo y aralquilo.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y aralquilo .
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es alquilo.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es cicloalquilo.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es un número entero de 1 a 2 , y ^at jt*.**.**.**.-*** - b á cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque n es un número entero de 1 a 2 , y cada R2 es independientemente un halógeno.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque -(R2)n representa 2 -halo ó 2,6-dihalo .
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es heteroalquilo.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es heterociclilalquilo.
11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es alquilo o cicloalquilo, R2 es halo, R3 es heteroalquilo y n es 1 ó 2.
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es alquilo o cicloalquilo, R2 es halo, R3 es heterociclilo y n es 1 ó 2.
13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es alquilo o cicloalquilo, R2 es halo, R3 es cicloalquilo heterosubstituido y n es 1 ó 2.
14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es isopropilo, R2 es halo, y n es 1 ó 2. ¿¡¿ A .tutu iWÉÉMjj^MMrtlrtÉfe
15. 15. Un compuesto .de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: 3- (2-cloro-fenil) -l-etoxicarbonilmetil-7- isopropilamino-3, -dihidro-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2 (1H) - ona, 3- (2-cloro-fenil) -l-carboximetil-7-isopropilamino-3, 4- dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, 3- (2-cloro-fenil) -1- (2-metoxietil ) -7-isopropilamino- 3, -dihidro-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2 (1H) -ona, 3- (2-cloro-fenil) -7-isopropilamino-l- (2-metilsulfonil-etil) -3, -dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) ona, 3- (2-.cloro-fenil ) -1- (2-hiroxietil) -7-isopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona, 3- (2-clorofenil) -1- [ (2S) -2 , 3-dihidroxietil ] -7-ísopropilamino-3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2 (1H) -ona, 3- (2-clorofenil) -1- [ (2R) -2, 3-dihidroxietil ] -7-isopropilamino-3, dihidro-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2 (1H) -ona, y 7-isopropilamino-3- (2-clorofenil) -1- (2-piperidinil-etil) -3, 4-dihidro-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
16. 16. Un método para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho método comprende: (a) tratamiento de un compuesto de fórmula II (II) en donde n, R2 y R3 tienen los significados dados de conformidad con la reivindicación 1, con la condición de que cualquier grupo reactivo presente mterferente está opcionalmente en una forma protegida, y L es un grupo saliente, con una amina de fórmula III R1 - NH2 (III) en donde R1 tiene el significado dado de conformidad con la reivindicación 1, con la condición de que cualquier grupo reactivo presente mterferente esté opcionalmente en forma protegida, y cuando es necesario, desprotegiendo el grupo reactivo protegido presente en el producto de reacción, y opcionalmente convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal larmacéuticamente aceptable. •***ffJ"? f
17. 17. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador farmacéuticamente compatible.
18. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque su uso es como agente terapéutico.
19. 19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque su uso es como agente terapéutico en el tratamiento o profilaxis de un trastorno inducido por el p38.
20. 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque su uso es en el tratamiento o profilaxis de la artritis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de la dificultad respiratoria en adultos, y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
21. 21. El empleo de un compuesto de conformidad con cualsuiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis de un trastorno inducido por el p38, especialmente para el tratamiento o profilaxis de la artritis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de la dificultad respiratoria en adultos, y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. . atmü. *tiu a? ?a*jl*? ?auA*^*.^J -~?--*. f?.
22. 22. Un procedimiento para la elaboración de una preparación farmacéutica, caracterizada porque comprende la conversión de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal de los mismos, y si se desea, una o más de otras substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con un portador farmacéuticamente compatible.
23. 23. El empleo de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque se usa en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de la artritis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de la dificultad respiratoria en adultos, y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, siempre que esté preparado de acuerdo con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 16.
25. 25. La invención substancialmente como se ha descrito aquí, caracterizada especialmente con referencia a los nuevos compuestos, procedimientos, preparaciones farmacéuticas y empleos de los mismos.