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MXPA02002496A - Aminoalcoxi carbazoles para el tratamiento de enfermedades del cns. - Google Patents

Aminoalcoxi carbazoles para el tratamiento de enfermedades del cns.

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Publication number
MXPA02002496A
MXPA02002496A MXPA02002496A MXPA02002496A MXPA02002496A MX PA02002496 A MXPA02002496 A MX PA02002496A MX PA02002496 A MXPA02002496 A MX PA02002496A MX PA02002496 A MXPA02002496 A MX PA02002496A MX PA02002496 A MXPA02002496 A MX PA02002496A
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MX
Mexico
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benzyl
carbazol
oxy
ethyl
alkyl
Prior art date
Application number
MXPA02002496A
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English (en)
Inventor
E Tenbrink Ruth
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
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Abstract

La presente invencion proporciona derivados de aminoalcoxi carbazol, y mas especificamente, proporciona compuestos de la formula (I), (ver formula) en donde Rl, R2, R3, R4, R8 y R9 se describen en la presente. Estos compuestos son ligandos 5-HT, y son utiles para tratar enfermedades, en donde se desea la modulacion de la actividad 5-HT.

Description

AMINOALCOXI CARBAZOLES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL CNS CAMPO DK LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de aminoalcoxi carbazol, y más específicamente, proporciona compuestos de la fórmula (I) descrita en la presente más adelante. Estos compuestos son ligandos 5-HT, y son útiles para tratar enfermedades en donde se desea la modulación de la actividad 5-HT.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas enfermedades del sistema nervioso central se ven influidas por los sistemas neurotransmisores adrénergico, el dopaminérgico, y el serotonérgico . Por ejemplo, la serotonina se ha implicado en varias de las enfermedades y condiciones que se originan en el sistema nervioso central. Éstas incluyen las enfermedades y condiciones relacionadas con el sueño, alimentación, percepción del dolor, control de la temperatura corporal, control de la presión sanguínea, depresión, ansiedad, esquizofrenia, y ostros estados fisicos. R. . Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 221 (1982); D. J. Boulin, Serotonin in Mental Abnormalities 1:316 (1978); J. Barchas, et al., Serotonin and Behavior, (1973). La serotonina también desempeña una función importante en los sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal, donde se ha encontrado que suministra una variedad* de efectos contráctiles, secretorios, y electrofisiológicos . Como un resultado de la amplia distribución de serotonina dentro del cuerpo, existe un inmenso interés por fármacos que afecten los sistemas serotonérgicos . En particular, los agonistas y antagonistas específicos del receptor son de interés para el tratamiento de una amplia gama de trastornos, entre los que se incluyen la ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, Enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington), y vómito inducido por quimioterapia. M. D. Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine , 246 (1989); P. R. Saxena, et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Suplemento 7 (1990) . Las clases principales de receptores de serotonina (5-HT?-7) contienen de catorce a dieciocho receptores separados que se han clasificado formalmente. Véase Glennon, et al., Neuroscience and Behavioral Reviews , 1990, 14,35; y D. Hoyer, et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46,151-203. Información descubierta recientemente con respecto a la identidad subtipo, distribución, estructura y función sugiere que es posible identificar agentes específicos subtipo, novedosos, que tienen perfiles terapéuticos mejorados (por ejemplo, efectos secundarios de fiebre ) . Por ejemplo, el receptor 5-HT6 se identificó en 1993 (Monsma et al. Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327 y Ruat, M. et al. Biochem. Biophys . Res. Com. 1993, 193, 269-276) . Varios antidepresivos y antipsicóticos atípicos vinculados al receptor 5-HT6 con alta afinidad y esta vinculación pueden ser un factor en su perfil de actividades (Roth et al. J. Pharm. Exp. Therapeut . 1994, 268, 1403-1410; Sleight et al. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 1217-1224 Bourson et al. Brit. J. Pharm. 1998, 125, 1562-1566 Boess et al. Mol . Pharmacol. 1998, 54, 577-583 Sleight et al. Brit. J. Pharmacol . 1998, 124, 556-562) . Además, el receptor 5-HT6 se ha ligado a los estados generalizados de tensión y ansiedad (Yoshioka et al. Life Sciences 1998, 17/28,1473-1477) . Conjuntamente estos estudios y observaciones sugieren que los compuestos que antagom/zan con el receptor 5-HT serán útiles para tratar trastornos del sistema nervioso central. Los compuestos de la presente invención son ligandos 5-HT (por ejemplo, los agonistas o antagonistas específicos * del receptor) . De esta forma son útiles para tratar enfermedades en donde se desea la modulación de la actividad 5-HT. Específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, trastorno esqui zoafectivo, trastorno delusorio, trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome por tensión postraumática, depresión del sistema inmune, un problema inducido por tensión con el sistema urinario, una enfermedad relacionada con la tensión tal como ansiedad, dolor de cabeza por migraña, adicción a fármacos, trastornos convulsivos, trastornos de personalidad, síndrome por tensión postraumática, alcoholismo, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos del sueño, trastornos gastrointestinales o del sistema cardiovascular (por ejemplo, incontinencia por tensión), neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por quimioterapia, hipertensión, dolores de cabeza por sectores, disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), trastorno adictivo y síndrome de retraimiento, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia mental, apatía, un trastorno por falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad por falta de atención, alteración de la conducta (incluyendo agitación en condiciones asociadas con percepción disminuida (por ejemplo, demencia, retraso o delirio mental)), trastorno bipolar, bulimia mental, síndrome de fatiga crónica, trastorno conductual, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , un trastorno de inhalación, un trastorno por intoxicación, trastorno del movimiento (por ejemplo, enfermedad de Huntington o Discinesia tardía), trastorno de rebelión oposicional, neuropatía periférica, trastorno por tensión postraumática, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno psicótico (trastornos de breve y larga duración, trastorno psicótico debido a una condición médica, trastorno psicótico NOS), trastorno del estado de ánimo (trastorno mayor depresivo o bipolar con características psicóticas) trastorno afectivo temporal, un trastorno específico del desarrollo, trastorno de agitación, síndrome "fuera de popa" por la inhibición selectiva de la reabsorción de serotonina (SSRI) o un trastorno Tic (por ejemplo, Síndrome de Tourette). Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles para tratar síntomas de esquizofrenia psicótica, afectiva, vegetativa y psicomotora y los efectos secundarios motores extrapiramidales de otros fármacos antipsicóticos. Esta última acción permitirá que se utilicen dosis mayores de antipsicóticos y de esta forma una eficacia antipsicótica mayor que se obtendrá como un resultado de una reducción en los efectos secundarios. Los compuestos de esta invención también son útiles en la modulación del comportamiento alimenticio y de esta forma son útiles para tratar el exceso de peso y morbididad y mortalidad asociadas.
EXPOSICIÓN DE LA INFORMACIÓN La publicación internacional No. O95/03296 expone compuestos de carbazol y dibenzofuran hapteno. El extracto de la publicación internacional No. O/9747601 expone compuestos heterocíclicos novedosos útiles para tratar la esquizofrenia.
La solicitud de patente europea EP 839806 expone compuestos tricíclicos útiles para inhibir la liberación suministrada por sPLA2 de ácidos grasos para las condiciones tales como choque séptico. La patente de los Estados Unidos No. 5,668,167 expone derivafdos carbazol útiles para tratar infecciones microbianas. La patente de los Estados Unidos No. 4,503,067 expone compuestos de carbazolil- ( 4 ) -oxipropanolamina útiles para tratar enfermedades cardiacas . La patente de los Estados Unidos No. 3,932,424 expone carbazoles útiles como agentes antivirales . La patente de los Estados Unidos No. 3,896,145 expone carbazoles útiles como agentes antiinflamatorios, analgésicos, y anti-reumáticos . La patente de los Estados Unidos No. 3,759,948 expone derivados de ácido carboxílico tricíclico y éster útil como agentes antiinflamatorios, ant i-piréticos y analgésicos. DE 4330175 expone beta carbolinas útiles para tratar la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la epilepsia, la esquizofrenia, migraña, etc.
El extracto de la patente japonesa No. 06228095 expone derivados de carbazol útiles para tratar la encefalopatía isquémica. El extracto de la patente francesa No. 2516512 expone derivados de pirido-indol útiles para tratar enfermedades del ritmo cardiaco.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en donde Ri es (a) H, (b) halo, o (c) alquilo; R2 es (a) H, (b) halo, (c) -OH, (d) -CN, (e) -CF3, (f) -O (Ci-e) alquilo, (g) alquilo de C?_6, (h) cicloalquilo 'de C3--6, (i) -NR5R6, (j) -CONR5R6, (k) -S02NR5R6, (1) -COOR7, (m) -OCF3, o (n) fenilo, sustituido opcionalmente con halo, OH, O (C?_ ) alquilo ; o alquilo de Ci-e; cada R3 es independientemente (a) H, (b) alquilo de C3_e, o (c) cicloalquilo de C3-6; R4 es (a ) arilo, o (b) heteroarilo; Rs y Re son independientemente (a) H, (b) de C1-6 alquilo de Ci-e, o (c) cicloalquilo de C3_6; R7 es (a) H, (b) alquilo de C?_6, o (c) (alquilo de Ci-e) -fenilo en donde fenilo puede sustituido con R3; R8 y R9 son independientemente (a) H, (b) alquilo de C?_6, sustituido opcionalmente con arilo, hetroarilo, o cicloalquilo de C3_6, (c) alqueno de C2_e, (d) cicloalquilo de C3_6, (e) alquilo de C2- ß substituted con Rio.- (f) -CHO, con la condición de que únicamente cuando uno del Rs y R9 sea CHO, el otro sea H, (g) arilo, (h) heterocíclico, que está unido mediante átomos de carbono al nitrógeno al cual está unido, o (i) R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico en donde el anillo heterocíclico puede tener de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y) y en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico se sustituyen opcionalmente con uno o dos R?4; Rio es (a) -OH, (b) -O(alquilo de C?_4), opcionalmente alquilo se sustituye con OH, (c) -O(alquilo de C?- ) -NRuR?2, (d) heterocíclico, o (e) -C02R5, Rii y R12 son independientemente, (a) H, o (b) alquilo de C?_4; arilo es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con one o más R?3; heteroarilo es un radical de un anillo monocíclico aromático de cinco o seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y N(X), o un radical de un anillo aromático bicíclico orto-fusionado de nueve o diez miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y N(X); en donde los átomos de carbono de heteroarilo puede estar sustituidos con R?3; heterocíclico es un radical de un anillo heterocíclico parcialmente saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y) en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico puede sustituido con R? ; X está ausente, H o alquilo de C?-4; Y es (a) H, (b) alquilo de Cf_e; sustituido opcionalmente con arilo o heteroarilo, (c) cicloalquilo de C3_6, o (d) alquilo de C2_e sustituido con -OH,-0(alquilo de C?_ ), -0(alquilo de C?-4 ) -NRnR?2 , -C02R5, o NHCHO, o (e) -OH; R13 es halo, -OH, -CN, -CF3, -O (C?_6) alquilo; alquilo de C?_6; cicloalquilo de C3-6; -NR5R6, -CONR5R6, -S02NR5R6, -COOR7, -OCF3, o (m) fenilo, sustituido opcionalmente con halo, OH, 0 (C?_4) alquilo; o alquilo C?_6; R14 es (a) alquilo de C?-6, (b) cicloalquilo de C3_6; (c) alquilo de «C2-6 sustituido con -OH, O(alquilo de C?- ), -O(alquilo de C?_4 ) -NRnR?2 , o -C02R5, (d) -OH, o (e) oxo (=0) ; m es 1, 2, 3 ó 4 ; n es 1, 2, 3 ó 4 ; cicloalquilo de C3_6 en cada una de las definiciones anteriores, puede estar cada uno e independientemente sustituido con -OH, alquilo de C?_4; o oxo (=0) , y con las siguientes condiciones: (a) cuando R4 sea 4-fluorofenilo , n sea 1, m sea 1, cada R3 sea independientemente hidrógeno, R8 y R9 sea independientemente -CH2CH3, entonces R2 no puede ser fluoro o cloro en la posición C-6 de la fórmula I; (b) cuando n sea 1, m sea 1, R2, R3, R8 o R9 sea hidrógeno, R4 sea 4-tiazolilo, entonces el 4-tiazolilo no puede ser sustituido con 4-clorofenilo; (c) cuando n sea 1, m sea 1, R2 , R3, R8 o Rg sea hidrógeno, entonces R4 no es 4-piridilo; (d) cuando n sea 1, m sea 1, R2 , R3, R8 o Rg sea hidrógeno, entonces R no es 2-bromofenilo o 4-bromofenilo . En otro aspecto, la presente invención también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición de preferencia comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal), un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) en donde está implicado un receptor 5-HT y se desea la modulación de una función 5-HT que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al mamífero, un método para tratar o prevenir la ansiedad, obesidad, depresión, esquizofrenia, a enfermedad relacionada con la tensión (por ejemplo, trastorno por ansiedad general), trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome por tensión postraumática , depresión del sistema inmune, un problema inducido por tensión con el sistema gastrointestinal o cardiovascular, trastornos de alimentación o disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de' la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al mamífero, * un método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos del sistema nervioso central tales como: psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusorio, trastorno de pánico, un fobia, trastorno obsesivo compulsivo", síndrome por tensión postraumática , depresión del sistema inmune, un problema inducido por tensión con el sistema urinario, una enfermedad relacionada con la tensión tal como ansiedad, dolor de cabeza por migraña, adicción a fármacos, trastornos convulsivos, trastornos de personalidad, síndrome por tensión postraumática, alcoholismo, ataques por pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos del sueño, trastornos del sistema gastrointestinal o cardiovascular (por ejemplo, incontinencia por tensión) , trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por quimioterapia, hipertensión, dolores de cabeza por sectores, disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), trastorno adictivo y síndrome de retraimiento, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia mental, apatía, un trastorno por falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad por falta de atención, alteración de la conducta (incluyendo agitación en condiciones asociadas con percepción disminuida (por ejemplo, demencia, retraso mental o delirio)), trastorno bipolar, bulimia mental, síndrome de fatiga crónica, trastorno conductual, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , un trastorno de inhalación, un trastorno por intoxicación, trastorno del movimiento (por ejemplo, enfermedad de Huntington o Discinesia Tardía), trastorno de rebelión oposicional, neuropatía periférica, trastorno por tensión postraumática, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno psicótico (trastornos de breve y larga duración, trastorno psicótico debido a una condición médica, trastorno psicótico NOS), trastorno del estado de ánimo (trastorno mayor depresivo o bipolar con características psicóticas) trastorno afectivo temporal, un trastorno específico del desarrollo, trastorno de agitación, síndrome "fuera de popa" por la inhibición selectiva de la reabsorción de serotonina (SSRI) o un trastorno Tic (por ejemplo, síndrome de Tourette), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita de este tratamiento, una * cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para utilizarse en diagnóstico . o terapia médica (por ejemplo, el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central relacionados con 5-HT, el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para-preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o trastornos del sistema nervioso central relacionados con 5-HT tales como ansiedad, obesidad, depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada con la tensión (por ejemplo, trastorno por ansiedad general), trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome por tensión postraumática, depresión del sistema inmune, un problema inducido por tensión con el sistema gastrointestinal o cardiovascular, o disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), y un método para modular función del receptor 5-HT (por ejemplo, 5-HT6), que comprende poner en contacto ( in vi tro o in vi vo) el receptor con una cantidad inhibidora eficez de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención también proporciona intermediarios novedosos y los procesos expuestos en la presente que son útiles para preparar los compuestos de la fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención en general se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar las abreviaturas que son bien conocidas por aquellos con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente) . El contenido de átomos de carbono de diversas entidades que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, el prefijo, C?_j indica una entidad del número entero al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. De esta forma, por ejemplo, alquilo de C?_7 se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive. Los valores específicos y preferidos listados más adelante para los radicales, sustituyentes, y variaciones, son únicamente para ilustración; los mismos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de las variaciones para los radicales y sustituyentes. Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera. Halo es flúor, cloro, bromo, o yodo. Alquilo denota grupos tanto rectos como ramificados; aunque la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca únicamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" al que se está haciendo referencia específicamente. Específicamente, alquilo de C?_7 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, o hexilo. Alqueno denota grupos tanto rectos como ramificados que tienen al menos un doble enlace.
Cicloalquilo de C3_6 denota un cicloalquilo que tiene de tres a seis átomos de carbono.
Específicamente, cicloalquilo de C3-6 puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. Arilo denota un radical fenilo o un naftilo. Opcionalmente, arilo se sustituye con uno o más halo, OH, CN, CF3, O (C?_6) alquilo; alquilo de C?_6; cicloalquilo de C3_6; NR5R6, CON R5Re, S02NR5R6, COOR7, OCF3, o fenilo que a su vez puede estar sustituido con halo, OH, O (C?_4) alquilo; o alquilo de C?_6. R5 y Re son los mismos como se resumió anteriormente. Heteroarilo denota un radical de un anillo monocíclico aromático de cinco o seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y N(X), o un radical de un anillo aromático bicíclico orto-fusionado de nueve o diez miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y N(X) ; en donde X está ausente, H o alquilo de C?_4; en donde los átomos de carbono de heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más halo, OH, CN, CF3, O ( C?_6) alquilo ; alquilo de C?_6; cicloalquilo de C3-6, NR5R6, CONR5R6, S02NR5R6, COOR7, OCF3, o fenilo que a su vez pueden estar sustituidos con halo, OH, 0 (C?_4 ) alquilo, o alquilo de C -6. R5, Rß Y R7 son los mismos como se resumió anteriormente. Los ejemplos de heteroarilo son piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, imidazol o tiazol. Heterocíclico es* un radical de un anillo heterocíclico parcialmente saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y) en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R?4. Y y R? son los mismos como se resumió anteriormente. Ejemplos de heterocíclico son azetidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-bencil-piperidinilo , 1-metil-piperidinilo, dioxolano, imidazolidina , oxazolidinilo, oxatiolano, 4 -hidroxil-1-piperidinilo , 4-etanol-l -piperacinilo-, -et ilformamida- 1-piperacinilo-, o 4 -met il-1-píperacinilo . Las sales farmacéuticamente aceptables denotan sales de adición de ácido útiles para administrar los compuestos de esta invención e incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, ácido cítrico, 2-hidroxietil sulfonato, fumarato, sal ' del ácido metansulfónico, etc. Específicamente, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser maleato, sal del ácido metansulfónico, etc. Mamífero denota un ser humano y animales. Un valor específico para Rx es H, halo, o alquilo de Ci-ß. Un valor específico para Ri es H. Un valor específico para R2 es H, halo, -OH, -CN, -CF3, -O (C?-6) alquilo; alquilo de C?-6; cicloalquilo de C3-6; -NR5R6, -CONR5R6, -S02NR5R6, -COOR7, o fenilo que pueden estar sustituidos con halo, -OH, -O (C?_4) alquilo, o alquilo de C?_6; en donde R5 y R6 es H, alquilo de C?_6, o cicloalquilo de C3-6; en donde R7 es alquilo de C?_6; o (alquilo de C1-.3)-fenilo en donde fenilo puede estar sustituido con R2. Un valor específico para R2 es H, halo, o alquilo de C?-6. Un valor específico para R2 es H, cloro, flúor, o metilo. Un valor específico para R2 es H. Un valor específico para R2 es flúor o metilo .
Un valor específico para cada R3 es independientemente H, alquilo de Ci-e; o cicloalquilo de C3-6. Un valor específico para cada R3 es independientemente H. Un valor específico es en donde R8 y Rg son independientemente H, alquilo de C?_6 (sustituido opcionalmente con arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C3-6) , alqueno de C2_6, cicloalquilo de C3-6r alquilo de C2_e sustituidos con Rio -CHO (con la condición de que únicamente uno del R8 y Rg sea -CHO, el otro sea hidrógeno), arilo, heterocíclico en donde heterocíclico está unido mediante átomos de carbono al nitrógeno al cual está unido, o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico en donde el anillo heterocíclico puede tener de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y) y en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico se sustituyen opcionalmente con uno o dos R?3; en donde Ri0, e Y son como se definieron anteriormente, en donde cada cicloalquilo de C3-6 se sustituye opcionalmente con -OH, alquilo de C?_4, u oxo .
Un valor específico es en donde R8 es H, y Rg es H, alquilo de C?_6; alqueno de C2_4, alquilo de Ci-e sustituidos con fenilo, en donde fenilo se sustituye opcionalmente con flúor o cloro. Un valor específico es en donde R8 es H, y Rg es alquilo de C?_6 sustituidos con cicloalquilo de C3-6, en donde cicloalquilo se sustituye opcionalmente con -OH, alquilo de C?_4 u oxo. Un valor específico es en donde R8 es H, y Rg es alquilo de C2-6 sustituidos con -OH, -O(alquilo de C1-4) , -O(alquilo de C?_4-OH) o -C02alquilo de C?- . Un valor específico es en donde R8 es H, y Rg es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, todos pueden estar sustituidos con -OH, alquilo de C?-4; oxo, o -CHO. Un valor específico es en donde R8 es H, y Rg es alquilo de C1-6 sustituidos con fenilo, piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, imidazol o tiazol. Un valor específico es en donde R8 es H, y Rg es heterocíclico en donde heterocíclico está unido mediante átomos de carbono al nitrógeno al cual está unido .
Un valor específico es en donde R8 es H, y Rg es piridil metilo, benzimidazol metilo, o 1-bencil-piperidinilo. Un valor específico es en donde R8 es H; y Rg es alquilo de C2-6 sustituidos con azetidilo, pirrolidinilo, piper-idinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-bencil-piperidinilo , 1-met il-piperidinilo, dioxolano, imidazolidina , oxazolidinilo, oxatiolano, -hidroxil- 1-piperidinilo , 4 -etanol-1-piperacinilo- , 4 -et ilformamida-1-piperacinilo- , o 4 -metil-1-piperacinilo . Un valor específico es en donde R8 y Rg tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico en donde el anillo heterocíclico puede tener de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y), en donde Y es igual como se define en la reivindicación 1. Un valor específico es en donde R8 y Rg tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman 4 -morfolinilo , 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperacinilo , 4 -hidroxil- 1-piperidinilo, 4 -etanol- 1-piperacinilo- , 4-etilformamida-1-piperacinilo-, o 4-metil-l-piperacinilo.
Un valor específico para R8 y Rg son independientemente H, metilo, etilo, propilo, 1-propanol, 2-propeno, 1-pentanol, 2-metil-l-?ropanol , 2-butanol, 1-etanol, etoxil-1-etanol , -CH2CH2C02etilo , 2-metoxietilo, 4-clorofenetilo, o 4 -fluorofenet ilo . Un valor específico es en donde R8 y Rg ambos son átomos de hidrógeno. Un valor específico es en donde R8 es H; y Rg es metilo. Un valor específico es en donde R8 y Rg tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman 4-met il-1-piperacinilo . Un valor específico para R4 es arilo, o heteroarilo; en donde arilo o heteroarilo son como se definieron en la presente anteriormente. Un valor específico para R es fenilo. Un valor específico para R4 es piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, imidazol, tiazol piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, imidazol o tiazol. Un valor específico para R4 es 2-metil-l, 3-tiazol-4 -ilo , o 5-cloro-l-benzotiofen-3-ilo . Un valor específico para m es uno.
Ejemplos de la presente invención incluyen: a) N-{2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4-il)oxi]etil}-N,N- diet ilamina , b) N-{2-[ (9-bencil-8-cloro-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } -N, N-dietilamina, c) N- (2- { [8-cloro-9- (4-íluorobencil) -9H-carbazol-4- il] oxi} etil) -N, N-dietilamina, d) N-{2-[ (9-bencil-8-metil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil}-N, N-dietilamina, e) N, -dietil-N- (2-{ [9- (4-fluorobencil) -8-metil-9H- carbazol-4 -il] oxi}etil) amina, f) N-{2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4-il)oxi]etil}-N-(2- piridinilmetil ) amina, g) N-{2- [ (9-bencil-8-fluoro-9H-carbazol-4- il ) oxi] etil } -N, -dietilamina, h) 9-bencil-4- [2- (4-morfolinil) ethoxi] -9H-carbazol, i) 2- (4-{2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil} -1- piperacinil) -1-etanol, j ) 3- ( {2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etiljamino) -1-propanol, k) N-{2- [ (9-bencil-9H-carba zoi- 4-il) oxi]etil}-2- propen-1-amina 1) N-{2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4-il)oxi]etil}-3-(4- morfolinil) - 1-propanamina , m) 5- ( { 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} amino) -1-pentanol, n) N-{2- [ (9-bencil-9H-carba zoi- 4-il) oxi] etil} -1- propanamina, o) N-{2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil } -N- propil-1-propanamina,' p) 1 -bencil-N-{ 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil}-4-piperidinamina, q) 2- ( {2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} amino) -2 -meti 1-1 -propanol, r) 2- [ (9-bencil-9H-carba zoi -4-il) oxi]-N-(4- clorofenetil ) -1-etanamina , s) 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il)oxi]-N- ( ciclohexilmeti? ) -1-etanamina, t) 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] -N- [2- (4- morfolinil) etil] -1-etanamina, u) 1- ( {2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} amino ) -2 -butanol, v) 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il)oxi]-N-(4- fluorofenetil) -1-etanamina, ) 2-[2-({2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil}amino) etoxi] -1-etanol, x) (lS,2S)-2-({2-[(9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} amino) ciclohexanol, y. 3-({2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } amino) propanoato de etilo, z) N-{2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil }ciclobutanamina, aa 2- (4-{2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil} -1- piperacinil) et ilformamida, bb) N- (lH-benz imida zol-2-i lmetil) -2-[ ( 9-bencil - 9H- carbazol-4-il) oxi] -1-etanamina, cc) 1- (2- [ (9-bencil-9H-carba zoi -4-il) oxi]etil}-4- piperidinol , dd] 9-bencil-4- [2- (4 -meti 1-1 -piperacinil) etoxi] -9H- carbazol, ee ) N-{2-[(9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil} -N- ciclopropilamina, ff ) N-{2- [ (9-bencil-9H-carba zoi -4-il) oxi] etil} -N, N- dimetilami a , gg) N-{2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} formamida , hh) N-{2- [ ( 9 -benci l-9H-carba zoi -4-il) oxi] etil } -N- metilamina, o su sal de ácido maleico, li) 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etilamina, jj) N-{2- [ ( 9 -benci l-9H-carba zoi -4-il) oxi] etil} -N- (2- metoxietil) amina, kk) N-etil-N-{ [ (1-fenil-l, 2- dihidro [1, 4 ] oxazino [2, 3, 4-j k] carbazol-7- il ) oxi ] etil } amina, o su sal de ácido maleico, 11) 9-bencil-4- [2- ( 1 -pirrol idinil ) etoxi] -9H- carbazol, mm) 9-bencil-4- [2- (1-pipßridinil) etoxi] -9H-carbazol, nn) 9-bencil-4-[2-(l-piperacinil)etoxi]-9H-carbazol, oo) 2 - [ ( 9-bencil-8-fluoro-9H-carbazol-4 - il) oxi] etilamina, pp) N,N-dietil-N- (2-{ [8-fluoro-9- (4-fluorobencil) - 9H-carbazol- -il] oxi } eti 1 ) amina, qq) N-{2-[ ( 9-bencil-6-cloro- 9H-carbazol-4 - il) oxi] etil} -N, -dietilamina, rr) N-{2-[ ( 9-bencil-6-fluoro- 9H-carbazol-4 - il ) oxi] etil } -N, N-dietilamina, ss) N-{2-[ ( 9-bencil-6-metil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil }-N, N-dietilamina, tt) 2-[ (9-bencil-6-metil-9H-carbazol-4- il) oxi] etilamina, uu) N-{2- [ (9-bencil-6-metil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} -N-metilamina, v) N,N-dietil-N-(2-{[9- ( - fluorobenci 1 ) -6-metil-9H- carbazol-4-il] oxi} etil) amina, ww) 2- ( { 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il ) oxi ] etil } amino) -1-etanol -o su sal de ácido maleico , xx) 2- ( { 9- [ (5-cloro-l-benzotiofen-3-il) metil] -9H- carbazol-4 -il } oxi ) etilamina o su sal de metano sulfonato, ' yy) 2-({9-[ (2-Metil-l,3-tiazol-4-?l)metil]-9H- carbazol-4 -il } oxi ) etilamina o su sal de metano sulfonato, zz) sal de metan'sulfonato de 2- [ ( 9-bencil-3-cloro- 9H-carbazol-4-il) oxi] etilamina, aaa) sal de ácido maleico de 2- { [ 9- ( 3-bromobencil ) - 9H-carbazol- -il] oxi}etilamina, bbb) sal de ácido maleico de 2- ([ 9- ( 3-fluorobencil ) - 9H-carbazol-4-il] oxi leti lamina, ecc) sal de ácido maleico de 2- { [ 9- ( 4 -met ilbencil ) - 9H-carbazol-4-il] oxi) etilamina, ddd) sal de ácido maleico de 2- {[ 9- ( 2-fluorobencil ) - 9H-carbazol-4-il] oxi} etilamina, eee) sal de ácido maleico de 2- { [ 9- ( 3-metoxibencil ) - 9H-carbazol-4-il] oxi} etilamina, fff) sal de ácido maleico de 2-{[9-(3,5- dimetoxibencil)-9H-carbazol-4-il] oxi} etilamina, ggg) sal de ácido maleico de 2- ( [ 9- ( 3-metilbencil ) - 9H-carbazol-4-il] oxi} etilamina, hhh) sal de ácido maleico de 2- {[ 9- (2-met ilbencil ) - 9H-carbazol-4-il] oxi} etilamina, iii) 2-[ ( 9-bencil-6-metoxi-9H-carbazol-4- il ) oxi ] etilamina, o jjj) 2- [ ( 9-bencil-7-metoxi-9H-carbazol-4- il ) oxi ] etilamina . * Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la invención pueden contener un centro quiral, por lo tanto, se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se debe entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica, o estereoisomérica , o mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente. Es bien sabido en la técnica la forma de de preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, mediante la síntesis de los materiales de partida ópticamente-activos, por síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica (utilizando una fase estacionaria quiral, por ejemplo) y la forma de determinar la actividad 5-H?6 utilizando las pruebas estándar descritas en la presente, o utilizando otras pruebas similares que son bien conocidas en la técnica. Los siguientes esquemas describen la preparación de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida están disponibles comercialmente o se preparan mediante los procedimientos descritos en estos esquemas o mediante los procedimientos que podrían ser bien conocidos para alguien con experiencia normal en la química orgánica. Las variables utilizadas en los esquemas son como se definieron anteriormente o como se hará en las reivindicaciones. Como se muestra en el Diagrama A, las hidracinas 3 se pueden preparar a partir de anilinas 1 disponibles comercialmente. La anilina 1 se agita en un medio ácido tal como TFA, ácido acético, o ácido sulfúrico acuoso. Se agrega un nitrito tal como nitrito de sodio, isoamilni t ri to, o n-butilnitrito, para proporcionar anilina nitrosa 2. La anilina nitrosa 2 se reduce con hidruro de litio-aluminio en éter o THF para proporcionar la hidracina 3. Para un análisis de los métodos adicionales para preparar 3, véase Sandler, S.R.; Karo, . Organ i c Fun c t i on a l Gro up Prepa ra ti on s ; Academic Press: New York, 1983; Vol. I, 2a. Ed., pp . 434-465. La hidrazona 4 se prepara a partir hidracina 3 y ciclohexan-1 , 3-diona en solventes tales como agua, alcoholes, o diclorometano. La hidrazona 4 se trata entonces bajo las condiciones de la síntesis de indol de Fischer utilizando un ácido y un solvente tal como ácido acético, tolueno,' etanol, u otros, para • proporcionar tetrahidrocarbazol 5. Alternativamente, la hidracina 3 y la ciclohexan-1 , 3-diona se pueden hacer reaccionar bajo las condiciones de indol de Fischer para proporcionar directamente tetrahidrocarbazol 5. Se proporcionan muchos métodos adicionales para la síntesis de indol de Fischer en Sundberg, R.J.; índol es , Academic Press: London; 1996, y en Hughes, D.L. Progress in the Fischer índole Reaction: A Review. Org . Prep . Proceed . In t . 1993, 25, 609-632. El nitrógeno del tetrahidrocarbazol 5 se alquila mediante métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de tetrahidrocarbazol 5 con una base tal como hidruro de sodio, seguido por un haluro de alquilo tal como cloruro de bencilo o bromuro de bencilo, proporciona el bencil tetrahidrocarbazol 6. El tratamiento del compuesto 6 en una etapa individual utilizando níquel Raney sobre Pd/carbono en solventes tales como eumeno, mesitileno, 1,2,3-trimetilbenceno, 1 , 2 , 4 -trimet ilbenceno , decalina, carbitol, o difeniléter a temperaturas entre 130-270°C proporciona el fenol 9 directamente. Alternativamente, el bencil tetrahidrocarbazol 6 se trata primero con un haluro de cobre (II), de preferencia CuCl2 o CuBr2, en solventes tales como DMF, acetonitrilo, EtOAc, cloroformo, ácido acético, o ácido acético/agua a temperaturas entre 50 y 120°C para proporcionar halo tetrahidrocarbazoles 7 y 8. Para una referencia a esta reacción, véase Matsumoto, M.; Ishida, Y.; Watanabe, N. He t erocycl es 1985, 23, 165-170'. Un tercer método útil es el tratamiento de de bencil tetrahidrocarbazol 6 con bromuro de piridinio, perbromuro o tribromuro de feniltrimet ilamonio en solventes tales como DMF, acetonitrilo, o THF para proporcionar halo tetrahidrocarbazoles 7 y 8. Los halo tetrahidrocarbazoles 7 y 8 se pueden separar y llevar a cabo individualmente en los siguientes pasos, o se pueden llevar a cabo como una mezcla para fenoles 9 y 10 y se pueden separar en ese tiempo. Los halo tetrahidrocarbazoles 7 y 8 (por separado o juntos) se tratan entonces con cloruro de litio o bromuro de litio (se prefiere LiCl o LiBr anhidro, aunque también se utilizar las formas hidratadas) en presencia de carbonato de litio en un solvente tal como DMF a 110-130°C para proporcionar los fenoles 9 y 10. Los Diagramas B y D exponen algunas de las formas en que los fenolee 9 y 10 se pueden alquilar con diversos agentes alquilantes; y el Diagrama C expone las transformaciones adicionales de la carbazol amina 13 para proporcionar las alquil aminas 15, 16, y 17 directamente o después de varios pasos. El método que se util-ice dependerá del tipo de amina que se desee y de la disponibilidad de los agentes alquilantes. Para claridad, únicamente se representa 13 en el Diagrama C, aunque el esquema de reacción se aplica igualmente bien a 14. En el Diagrama D, únicamente se representa el fenol 9, aunque el esquema de reacción se aplica igualmente bian al fenol 10. En el Diagrama B, X se refiere a un átomo de halógeno. Los fenoles 9 y 10 se alquilan con cloro o bromoetil amina en presencia de bases tales como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, o carbonato de sodio en solventes tales como DMF, acetonitrilo, o acetona a temperatura ambiente a 120°C para proporcionar las carbazol aminas 13 y 14 directamente. Alternativamente, los fenoles 9 y 10 se alquilan con cloro o bromoacetonitrilo en presencia de bases tales como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, o carbonato de sodio en solventes tales como DMF, acetonitrilo, o acetona a temperatura * ambiente a • 120°C para proporcionar los nitrilos 11 y 12. La reducción de los nitrilos 11 y 12 con borano en THF o complejo de sulfuro dé borano-met ilo en THF a temperatura ambiente a 80°C proporciona las carbazol aminas 13 y 14 (R8 y R9 son átomos de hidrógeno) . En March, J. Advan ced Organi c Chemis try, 3a. ed . , John Wiley and Sons: New York: 1985 se pueden encontrar otros métodos para la reducción del grupo nitrilo a una amina. El Diagrama C expone una funcionalización adicional de la carbazol amina 14 mediante diversos métodos. En el Diagrama C, Q se refiere a hidrógeno, alquilo, o arilo. Z se refiere a hidrógeno o alquilo. Un método es la acilación con agentes acilantes tales como formiato de etilo, anhídrido acético, y lo semejante para proporcionar el acil carbazol 15. La función carbonilo del acil carbazol 15 se reduce a un grupo alquilo utilizando reactivos tales como borano en THF o complejo de sulfuro de borano-metilo en THF a temperatura ambiente a 80°C para proporcionar monoalquilamino carbazol 16; o utilizando hidruro de litio-aluminio en solventes etéreos para efectuar la reducción a monoalquilamino carbazol 16. Un segundo método es la aminación reductiva de 14 con una * cantidad equivalente de un aldehido o cetona en presencia de agentes reductores tales como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en solventes tales como diclorometano, dicloroetano, y THF de 0 a 80°C, o Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno en solventes tales como metanol, etanol, o acetato de etilo para proporcionar el monoalquilamino carbazol 16. Un tercer método es la alquilación de la carbazol amina 14 con haluros de alquilo o mesilatos o tosilatos en presencia de una base en solventes tales como THF, acetonitrilo, diclorometano, DMF y lo semejante utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica para proporcionar el monoalquilamino carbazol 16. Cuando se desea un dialquilamino carbazol 17, se agrega un segundo equivalente del mismo aldehido o uno diferente, cetona, o agente alquilante, dependiendo del método utilizado al monoalquilamino carbazol 16, utilizando las condiciones descritas anteriormente. Alternativamente, se puede preparar el dialquilaminocarbazol 17 directamente a partir de 14 utilizando dos equivalentes del aldehido, cetona, o agente alquilante. El Diagrama D describe otro método para preparar el mono o dia*lqui lamino carbazol 21, en donde el fenol 9 se alquila mediante métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica para proporcionar el carbazol haluro 18 o el carbazol alcohol 19. En el Diagrama D, L se refiere a un grupo saliente tal como un átomo halo o un grupo sulfonato. El grupo alcohol del carbazol alcohol 19 se convierte a un grupo saliente con metan sulfonil haluro o toluen sulfonil haluro para proporcionar el carbazol sulfonato 20. El grupo mesilo o tosilo del carbazol sulfonato 20 o carbazol haluro 18 se desplaza entonces mediante aminas para proporcionar el amino carbazol 21. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo al mezclar un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contiene el compuesto en combinación con un excipiente adecuado. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante métodos y contienen excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de estos métodos e ingredientes está en Remington's Pharmaceutical Sciences de E . . Martin (Mark Publ. Co . , 15a. Ed., 1975) . Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, oral, o rectalmente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y se puede utilizar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y lo semejante. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones por supuesto se puede variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y 60% del peso de una forma de dosis unitaria determinada. La cantidad de compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosis eficaz. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y lo semejante también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo semejante; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructuosa, lactosa o aspartame o se puede agregar un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria, o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros materiales como recubrimientos o de otra manera modificar la forma física de la forma de dosis unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas pueden estar recubiertas con gelatina, cera, goma laca o azúcar y lo semejante. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, la sacarosa o fructuosa como un agente edulcorante, metilo y propilpa rabenos como conservadores, un tinte y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma de dosis unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el * compuesto activo se puede incorporar en las preparaciones y dispositivos de liberación sostenida. Los compuestos o composiciones también se pueden administrar intravenosa o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, se pueden mezclar opcionalmente con un surfactante no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el desarrollo de microorganismos. Las formas farmacéuticas de dosis adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones estériles acuosas o polvos estériles que comprendan el ingrediente activo que se adapten para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles inyectables o que se puedan administrar por infusión, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosis última debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o un medio de dispersión 'líquida que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y lo semejante), aceites vegetales, glicerilés teres no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede provocar por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo semejante. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar mediante el uso en las composiciones de agentes para retardar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar al incorporar el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente adecuado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización mediante filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de las soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones filtradas estériles anteriormente. Para administración tópica, los compuestos de la presente se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, en general será conveniente administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido. Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos divididos finamente tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y lo semejante. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o combinaciones de agua-alcohol/glicol, en los cuales se pueden disolver o dispersar los compuestos de la presente a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de surfactantes no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionadles para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar provenientes de almohadillas absorbentes, utilizadas para impregnar vendajes y otros apositos, o rociarlas sobre el área afectada utilizando rociadores tipo bomba o en aerosol. Los espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y esteres de ácido graso, alcoholes grasos, celulosas modificadas o también se pueden emplear materiales minerales con portadores líquidos para formar pastas, geles, ungüentos, que se puedan untar jabones y lo semejante, para la aplicación directamente a la piel del usuario. Las dosis útiles de los compuestos de la fórmula I se pueden determinar al comparar su actividad in vi t ro , y su actividad in vi vo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de las dosis eficaces en ratones y otros animales, a seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos No. 4,938,949. El compuesto se administra convenientemente en forma de dosis unitaria; por ejemplo, que contenga entre aproximadamente 0.05 mg y 500 mg, convenientemente entre aproximadamente 0.1 mg y 250 mg, más convenientemente, entre aproximadamente 1 mg y 150 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis al día. La subdosis misma se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones separadas aproximadamente distintas. Las composiciones se pueden administrar convenientemente oral, sublingual, transdérmica, o parenteralmente a niveles de dosis de entre aproximadamente 0.01 y 150 mg/kg, de preferencia entre aproximadamente 0.1 y 50 mg/kg, y de mayor preferencia entre aproximadamente 0.1 y 30 mg/kg de peso corporal del mamífero. Para administración parenteral, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración de entre aproximadamente 0.1 y 10%, de mayor preferencia entre aproximadamente 0.1 y 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como emulsionantes, antioxidantes o amortiguadores. El régimen exacto para la administración de los compuestos y composiciones expuestas en la presente necesariamente dependerá de las necesidades del sujeto individual que será tratado, el tipo de tratamiento y, por supuesto, el juicio del médico que está atendiendo. En general, los compuestos de la invención son ligandos 5-HT. La capacidad de un compuesto de la invención para unirse o actuar en un receptor 5-HT, o unirse o actuar selectivamente en un subtipo de receptor 5-HT específico se puede determinar utilizando ensayos i n vi t ro e in vi vo que son conocidos en la técnica. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "unirse selectivamente" significa un compuesto que se une al menos 2 veces, de preferencia al menos 10 veces, y de mayor preferencia al menos 50 veces más fácilmente a un subtipo 5-HT que a uno o más subtipos distintos.
Los compuestos de la invención preferidos se unen selectivamente a uno o más subtipos de receptor 5-HT. La capacidad de un compuesto de la invención para actuar como un agonista o antagonista del receptor 5-HT también se puede determinar utilizando ensayos in vi t ro e in vi vo que son conocidos en la técnica. La invención proporciona compuestos de la fórmula I que actúan ya sea como agonistas o como antagonistas de uno o más subtipos del receptor 5-HT.
ENSAYO DE UN I ÓN DEL RECE PTOR 5 ~ H T 6 Desarrollo de células y preparación de la membrana Las células Hela que contienen el receptor 5-HTß de humano clonado se adquirieron de laboratorio del Dr. David R. Sibley en el National Institute of Health (véase Sibley, D. R., J_. Neurochemistry, 66 , 47-56,1996)'. Las células se desarrollaron en medio Eagle's modificado con Dulbecco's con alto contenido de glucosa, suplementado con L-glutamina, 0.5% de piruvato de sodio, 0.3% de penicilina-estreptomicina, 0.025% G-418 y 5% de suero bovino fetal Gibco y entonces se recolectaron, cuando estaban confluentes, en solución salina fría amortiguada con fosfato. Las células intactas recolectadas se lavaron una vez en solución salina fría amortiguada con fosfato. Las células se sedimentaron y se volvieron a suspender en 100 ml de Tris 50 mM frío, EDTA 5 mM y EGTA 5 mM, pH 7.4. La homogeneización se realizó con un generador Vir Tishear, 4 ciclos durante 30 segundos cada uno en ajuste 50. Las células homogeneizadas se centrifugaron a 700 RPM (1000 X g) durante 10 minutos y el sobrenadante se retiró. El sedimento se volvió a suspender en 100 ml del amortiguador anterior y se volvió a homogeneizar por 2 ciclos. Las células rehomogeneizadas se centrifugaron entonces a 700 RPM (1000 X g) durante 10 minutos y el sobrenadante se retiró. El sobrenadante combinado (200 ml) se centrifugó a 23,000 RPM (80,000 X g) durante 1 hora en un Rotor Beckman (42.1 Ti) . El sedimento de la membrana se volvió a suspender en 50-8-ml de amortiguador de ensayo que contenía HEPES 20 mM, MgC12 10 mM, NaCl 150 mM, EDTA lmM, pH 7.4 y se almacenó congelado en alícuotas a -70°C.
Ensayo de unión del receptor 5-HT6 El ensayo de unión de radioligando utilizó dietilamida del ácido [3H] -lisérgico (LSD) . El ensayo se llevó a cabo en placas para muestra de 96 cavidades Wallac mediante la adición de 11 µl de la muestra de prueba en la dilución adecuada (el ensayo empleó 11 concentraciones en serie de muestras corridas por duplicado), 11 µl de radioligando, y 178 µl de una mezcla de lavado de perlas' de SPA TABLA 1 Datos del ensayo de unión del receptor 5-HT6 Los compuestos y sus preparaciones de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos, que pretenden ser una ilustración y no una limitación del alcance de la invención .
EJEMPLOS DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Preparación 1 1,2,3, 9-Tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona A una solución de 1 , 3-ciclohexano diona (1.99 g, 17.7 mmol) en agua (55 mL) se agregó fenilhidracina (1.92 g, 17.7 mmol) en 10 mL de agua. Se formó rápidamente un* sólido pegajoso, el cual después de terminar la adición se raspó con una espátula para proporcionar un sólido. El sólido se recolectó, se lavó con agua, y se secó en un horno al vacío para proporcionar 3.0 g de un sólido color canela. Después de secar, el sólido color canela se agitó a reflujo en TFA (25 mL) durante la noche. Al enfriarse, el TFA se eliminó in va c uo y se agregó agua al residuo. El sólido resultante se recolectó, se lavó con agua, y se secó para proporcionar 1.82 g (55%) del compuesto del título; p.f. 218-220°C; IR (tendencia) 3150, 3130, 3104, 3093, 3056, 2976, 2954, 2944, 1607, 1577, 1466, 1413, 1251, 1178, 755 c "1; 1H NMR (CDC13) d 2.26, 2.64, 3.00, 7.26, 7.35, 8.21, 8.74. Análisis calculado para C?2HnNO: C, 77.81; H, 5.99; N, 7.56. Encontrado: C, 77.82; H, 6.15; N, 7.54.
Preparación 2 9-Bencil-1 ,2,3, 9- e rahidro- 4H-sarbazol-4-ona Se lavó tres veces con hexano hidruro de sodio (60% en aceite; 0.207 g, 5.18 mmol) . Se agregó DMF (3 mL) , seguido por 36B agregado en porciones. Resultado de una reacción* exotérmica moderada; (3 mL) se agregó THF. Después de diez minutos se agregó bromuro de bencilo (1.047 g, 6.12 mmol) . Después de agitar durante 4 h, se agregaron 0.1 g adicionales de bromuro de bencilo. La mezcla se agitó durante la noche y luego se eliminaron los solventes; el residuo se dividió entre CH2C12 y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio. La cromatografía en gel de sílice (15 mL) utilizando CH30H-CH2C12 (1/99) como eluyente, seguida por una recromatografía de las fracciones mezcladas utilizando EtOAc-hexano (30/70), proporcionaron 1.023 g (79%) del compuesto del título; p.f. 157.0-157.5°C; IR (tendencia) 2940, 1636, 1610, 1530, 1484, 1464, 1445, 1399, 1357, 1187, 1133, 749, 742, 731, 698 c "1; XH NMR (CDC13) d 2.23, 2.60, 2.88, 5.34, 7.03, 7.2-7.3, 8.30. Análisis calculado para C, 82.88; H, 6.22; N, 5.09. Encontrado: C, 82.51; H, 6.21; N, 5.13.
Preparación 3 9-Bencil-9H-carbazol-4-ol A una mezcla de 9-Bencil-l , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (3.89 g, 14.13 mmol), THF (20 mL ) en THF (20 mL) y DMF (15 mL ) se agregó perbromuro de piridinio bromhidratado (5.42 g, 16.96 mmol) como una solución en DMF (5 mL ) . .Después de agitar durante 5 h a temperatura ambiente, TLC (EtOAc-hexano, 20/80) mostró que hubiera ocurrida poca o ninguna reacción, así la mezcla se agitó a 70°C durante 4 h y luego se dejó enfriar (y agitar el resto de la noche) . Los solventes entonces se eliminaron y el residuo se dividió entre Et20 y salmuera, Na2S203 diluido, y salmuera. La capa acuosa se eliminó y se agregó CH2C12 a la capa orgánica (a partir de lo cual los sólidos habían empezado a precipitarse) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se dejaron a sequedad. Sin purificación adicional, el producto crudo se agitó con LiBr (2.67 g, 31 mmol) y Li2C03 (2.07 g, 28 mmol) en DMF (50 mL) a 100°C durante 45 min, y luego se llevó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, el solvente se eliminó y el residuo se dividió entre CH2C12 y agua. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (250 mL ) utilizando EtOAc-heptano (15/85) /CH2C12 (6:1) como eluyente para proporcionar 2.78 g de sólido; p.f. IR (tendencia) 3353, 1602, 1485, 1458, 1337, 1328, 1279, 1230, 1138, 1104, 780, 748, 735, 714, 700 cm"1; 1H NMR (CDC13) d 5.32, 5.50, 6.60, 6.97, 7.14, 7.26, 7.3-7.4, 8.33. Análisis calculado para C19H15NO: ß , 83.49; H, 5.53; N, 5.12. Encontrado: C, 82.35; H, 5.51; N, 5.06.
Ejemplo 1 N- { 2- [ ( 9-Bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } -N, N-dietilamina Una mezcla de 9-bencil- 9H-Carbazol-4 -ol (0.0305 g, 0.1116 mmol), carbonato de potasio (0.0308 g, 0.2232 mmol), y DMF (1.0 mL) se agitó a 100°C. Se agregó cloruro de dietilaminoetilo clorohidratado (0.0230 g, 0.1339 mmol) en alícuotas durante 40 min.
Después de 2.3 h, se agregaron unos 0.032 g adicionales de carbonato de potasio y 0.023 g de cloruro de dietilaminoetilo clorohidratado. La mezcla se agitó durante la noche y luego el solvente se eliminó y el residuo se dividió entre CH2C12 y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio. La cromatografía en gel de sílice (15 mL) utilizando acetona-hexano (20/80) proporcionó 0.0382 g del compuesto del título como un sólido; p.f. 79-80.5°C; IR (tendencia) 2965, 1581, 1457, 1439, 1356, 1'342 , 1333, 1268, 1147, 1112, 1053, 782, 750, 729, 713 cm"1; XH NMR (CDC13) d 1.14, 2.75, 3.13, 4.36, 5.50, 6.71, 6.98, 7.' 12, 7.2-7.4, 8.38. Análisis calculado para C2sH28N20: C, 80.61; H, 7.58; N, 7.52. Encontrado: C, 79.90; H, 7.52; N, 7.43.
Preparación 4 8-Cloro-1 ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó en porciones clorhidrato de 2- Clorofenilhidracina (1.6885 g, 0.0094 mol) a una solución de 1 , 3-ciclohexanodiona (1.0316 g, 0.0092 mol) en agua (17.4 mL) . La mezcla se dejó agitar durante tres días a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío a 50°C durante 30 min y luego durante la noche a temperatura ambiente para proporcionar la hidrazona. La hidrazona luego se calentó a reflujo en ácido trifluoroacético (9 mL ) . Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió y luego se dividió entre agua helada y diclorometano. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron entonces sobre sulfato de sodio y se concentraron a una espuma. El producto se precipitó a partir de la espuma al agregar diclorometano, metanol y acetona. Después de filtrar los sólidos, el filtrado se concentró a una espuma y nuevamente se precipitó más producto utilizando acetona/diclorometano (2/98) . Los sólidos se recolectaron por filtración y el filtrado se sometió a cromatografía en gel de sílice (150 mL ) utilizando acetona/diclorometano (2/98 y 4/96) para proporcionar el producto. Todos los sólidos se combinaron y se recristalizaron a partir diclorometano/metanol /hexano para proporcionar 0.3724 g (18%) de una primera recolección y 0.1092 g (5%) de una segunda recolección del compuesto del título; p.f. >247 C; MS (ESI-) para C?2H?0ClNO m/z 217.9 (M-H)"; IR (tendencia) 3155, 3152, 3105, 3080, 2943, 1633, 1613, 1473, 1174, 1139, 1071, 1015, 858, 791, 744 cm"1; 1ñ NMR (CDC13) d 2.28, 2.61, 3.03, 7.22, 8.11, 8.60. Análisis calculado para C?2H?0ClNO: C, 65.61; H, 4.59; N, 6.3! Encontrado: C, 65.48 H, 4.62; N, 6.38.
Preparación 5 9-Bencil-8-cloro-l ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 8-*Cloro-l , 2 , 3 , 9-tet rahidro-4H-carbazol-4-ona (0.2019 g, 0.92 mmol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.0275 g, 0.68 mmol) en DMF (1 mL) y después de agitar 22 min se agregó bromuro de bencilo (0.13 mL, 0.0011 mol) . El material de partida permaneció después de 30 min, así se agregaron NaH adicional (0.0140 g, 0.35 mmol) y DMF (1 mL) y la mezcla se dejó agitar durante la noche. La mezcla se dividió entonces entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de 30% de acetato de etilo/hexano y diclorometano para proporcionar 0.1942 g (68%) del compuesto del título; p.f. 161-162°C; MS (ESI+) para C?9H?6ClNO m/z 310.1 (M+H)+; IR (tendencia) 1644, 1605, 1538, 1484, 1462, 1447, 1425, 1357, 1188, 1106, 793, 784, 737, 725, 699 cm"1; XH NMR (CDC13) d 2.22, 2.59, 2.85, 5.82, 6.95, 7.18, 7.28, 8.28.
Análisis calculado para C?9H?6ClNO: C, 73.66; H, 5.20; N, 4.52. Encontrado: C, 73.41; H, 5.17; N, 4.57.
Preparación 6 9-Bencil-8-cloro-9H-carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (0.1856 g, 0.58 mmol) a nina solución de 9-bencil-8-cloro-1, 2 , 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona en THF (0.7 mL) y DMF (0.5 mL ) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 5.5 h, el THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo.
Una mezcla del residuo resultante, litio bromuro de (0.0940 g, 0.0011 mol), carbonato de litio (0.0772 g, 0.0010 mol) y DMF (2 mL) se calentó a 120°C durante dos horas. La DMF se eliminó entonces bajo alto vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (80 mL) utilizando 15% de acetato de etilo en heptano/diclorometano (6:1) para proporcionar 0.1060 g (72%) del compuesto del título: p.f. 163-165.5°C; MS (ESI-) para d9H14ClNO m/z 306.1 (M-H)"; IR (tendencia) 3537, 1632, 1587, 1452, 1417, 1351, 1339, 1311, 1268, 1208, 1112, 1073, 789, 734, 729 cm"1; XH NMR (CDC13) d 5.42, 5.98, -6.59, 6.93, 7.09, 7.15-7.28, 7.36, 8.29. Análisis calculado para C?9H?4ClNO: C, 74.15; H, 4.59; N, 4.55. Encontrado: C, 73.22; H, 4.53; N, 4.62.
Ejemplo 2 N- {2- [ (9-Bencil-8-sloro-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} -N,N-die ilamina Se calentaron 9-Bencil-8 -cloro-9H-carbazol- -ol (0.0826 g, 0.27mmol), clorhidrato de 2-dietilaminoetilcloruro (0.0719 g, 0.42 mmol), carbonato de potasio (0.1157 g, 0.84 mmol), yoduro de sodio (0.0031 g, 0.021 mmol) y DMF (1 mL ) a 85°C durante 4 h. Después de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (30 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99 a 2/98 a 4/96) para proporcionar 0.0675 g (62%) del compuesto del título: p.f. MS (ESI+) para C25H27C1N20 m/z 407.3 (M+H)+; IR (tendencia) 29-66, 1588, 1499, 1454, 1413, 1355, 1337, 1266, 1124, 1027, 789, 732, 727, 717, 697 cm-1; XH NMR (CDC13) d 1.13, 2.72, 3.10, 4.33, 5.99, 6.71, 6.96, 7.10, 7.15-7.26, 7.33, 8.33. Análisis calculado para C25H27C1N20: C, 73.79; H, 6.69; N, 6.88. Encontrado: C, 73.47; H, 6.81; N, 6.76.
Preparación 7 8-Cloro-9- (4-fluorobencil) -1,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 8-cloro-l, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (0.1973 g, 0.90 mmol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.0286 g, 0.72 mmol) en DMF (1 mL) y, después de agitar durante 22 min, se agregó bromuro de p-fluorobencilo (0.14 mL, 0.0011 mol). El material de partida permaneció después de 30 min, así se agregaron NaH (0.0166 g, 0.42 mmol) y DMF (1.8 mL) adicionales. La mezcla se agitó durante 1 h, en cuyo tiempo la mezcla se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentraró a sequedad. Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de 30% de acetato de etilo/hexano y diclorometano para proporcionar 0.2088 g (71%) del compuesto del título; p.f. 166-166.5°C; MS (ESI+ ) para C?9H15ClFNO m/z 328.1 (M+H)+; IR (tendencia) 1639, 1607, 1510, 1485, 1449, 1426, 1413, 1226, 1189, 4157, 1108, 1095, 830, 790, 734 cm"1; XH NMR (CDC13) d 2.22, 2.59, 2.84, 5.78, 6.97, 7.19, 8.27. Análisis calculado para C?9H?5ClFNO: C, 69.62; H, 4.61; N, 4.27. Encontrado: C, 69.44; H, 4.55; N, 4.34.
Preparación 8 8-Cloro-9- (4-fluorobencil) -9H-carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (0.1988 g, 0.62 mmol) a una solución de 8-cloro-9- (4-fluorobencil) -1,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona en THF (0.7 mL) y DMF (0.5 mL) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 5.5 h, el THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo.
Una mezcla del residuo resultante, bromuro de litio (0.0976 g, 0.0011 mol), carbonato de litio (0.0762 g, 0.0010 mol) y DMF (2 mL) se calentó a 120°C durante dos horas. La DMF se eliminó entonces bajo alto vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas combinadas* se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (80 mL) utilizando 15% de acetato de etilo en heptano/diclorometano (6:1) para proporcionar 0.1199 g (72%) del compuesto 'del título; p.f. 142-145°C; MS (ESI-) para C?9H?3ClFNO m/z 324.1 (M-H)"; IR (tendencia) 3521, 1591, 1508, 1457, 1416, 1351, 1337, 1311, 1269, 1226, 1218, 1110, 852, 791, 736 cm"1; 1H NMR (CDC13) d 5.38, 5.94, 6.60, 6.93, 7.06, 7.18, 7.26, 7.36, 8.29. Análisis calculado para C?9H?3ClFNO: C, 70.05; H, 4.02; N, 4.30. Encontrado: C, 69.26; H, 4.05; N, 4.20.
Ejemplo 3 N- (2- { [8-Cloro-9- (4-fluorobencil) -9H- carbazol-4-il] oxijetil) -N , N-dietilamina Se calentaron 8-Cloro-9- ( 4 -fluorobencil ) -9H-carbazol-4-ol (0.1038 g, 0.32mmol), clorhidrato de 2-dietilaminoetilcloruro (0.0831 g, 0.48 mmol), carbonato de potasio (0.1248 g, 0.90 mmol), yoduro de sodio (0.0037 g, 0.025 mmol) y DMF (1 mL) a 85°C durante 5.5 h. Después* de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (50 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99, 2/98 y 4/96) para proporcionar 0.0741 g (55%) del compuesto del título; p.f. 104.5-105.5°C; MS (ESI+) para C25H26C1FN20 m/z 425.1 (M+H)+; IR (tendencia) 2966, 2932, 1590, 1506, 1455, 1414, 1354, 1334, 1270, 1221, 1157, 1124, 822, 791, 734 cm"1; XH NMR (CDC13) d 1.19, 2.82, 3.20, 4.43, 5.95, 6.73, 6.94, 7.04, 7.16, 7.36, 8.30. Análisis calculado para C25H26C1FN20 : C, 70.66; H, 6.17; N, 6.59; Cl, 8.34. Encontrado: C, 70.30; H, 6.13; N, 6.54.
Preparación 9 8-Metil-1 ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona Se agregó en porciones clorhidrato de 0-tolilhidracina (1.3957 g, 0.0091 mol) a una solución de 1, 3-ciclohexanodiona (1.0113 g, 0.0090 mol) en agua (17.5 mL) . La mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 50°C durante 30 min y luego durante la noche a temperatura ambiente para proporcionar la hidrazona. La hidrazona luego se calentó a reflujo en ácido trifluoroacético (9 mL). Después de agitar durante 3 h, la mezcla se enfrió y luego se dividió entre agua helada y diclorometano. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron entonces sobre sulfato de sodio y se concentraron a una espuma. El producto se precipitó a partir de la espuma al agregar metanol/diclorometano (2/98) . Después de recolectar los sólidos por filtración, el filtrado se concentró y nuevamente se precipitó más producto utilizando metanol/diclorometano (2/98) . Estos sólidos se recolectaron por filtración y el filtrado se sometió a cromatografía en gel de sílice (150 mL) utilizando acetona/diclorometano (2/98, 4/96 y 8/92) para proporcionar el producto. Todos los sólidos se combinaron y se recristalizaron a partir de diclorometano, metanol y hexano para proporcionar 0.3550 g, (20%) de una primera recolección y 0.1261 g (7%) de una segunda recolección del compuesto del título; p.f. >247°C; MS (ESI-) para C?3H?34NO m/z 198.0 (M-H)"; IR (tendencia) 3187, 3159, 3088, 2940, 1612, 1475, 1454, 1410, 1216, 1183, 1140, 1068, 1013, 791, 756 cm"1; XH NMR (CDC13)* d 2.26, 2.50, 2.60, 3.00, 7.04, 7.17, 8.06, 8.39. Análisis calculado para C13H13NO: C, 78.36; H, 6.58; N, 7.03. Encontrado: C, 78.05; H, 6.61; N, 7.05.
Preparación 10 9-Bencil-8-metil-1 ,2,3, 9-te rahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 8-met il-1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (0.1967 g, 0.99 mmol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.0485 g, 0.0012 mol) en DMF (2 mL) y después de agitar durante 30 min, se agregó bromuro de bencilo (0.14 mL, 0.0012 mol). Después de 3 h el material de partida todavía permaneció, así se agregó bromuro de bencilo adicional (0.015 mL, 0.013 mmol) y .la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entonces entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de acetato de etilo/hexano/diclorometano para proporcionar 0.2076 g (73%) del compuesto del título; p.f. 165-166°C; MS (ESI+) para C20H?0NO m/z 290.2 (M+H)+; IR (tendencia) 2940, 1637, 1599, 1538, 1494, 1462, 1447, 1416, 1357, 1322, 1121, 787, 752, 727, 697 cm"1; 2H NMR (CDC13) *d 2.21, 2.51, 2.59, 2.82, 5.58, 6.89, 6.95, 7.16, 7.29, 8.23. Análisis calculado para C20H19NO: C, 83.01; H, 6.62; N, 4.84. Encontrado: C, 82.53; H, 6.62; N, 4.86.
Preparación 11 9-Bencil-8-metil-9H-carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (0.2032 g, 0.64 mmol) a una mezcla de 9-bencil-8-metil-1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona en THF (0.7 mL) y DMF (0.5 mL ) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 8 h, el THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo.
Una mezcla del residuo resultante, bromuro de litio (0.1005 g, 0.0012 mol), carbonato de litio (0.0768 g, 0.0010 mol) y DMF (2 mL) se calentó a 120°C durante dos horas. La DMF se eliminó bajo alto vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía 'en gel de sílice (75 mL) utilizando acetato de etilo/heptano (10/90) para proporcionar 0.0888 g (59%) del compuesto del título. El producto se recristalizó entonces a partir de acetato de etilo/hexano; MS (ESI+) para C20H? NO m/z 288.1 (M+H)+; IR (tendencia) 3537, 1587, 1492, 1451, 1351, 1338, 1315, 1271, 1236, 1205, 963, 792, 745, 729, 720 cm"1; XH NMR (CDC13) d 2.64, 5.32, 5.76, 6.58, 6.88, 7.02, 7.15-7.26, 8.24. Análisis calculado para C20H?7NO: C, 83.59; H, 5.96; N, 4.87. Encontrado: C, 80.86; H, 5.73; N, 4.72.
Ejemplo 4 N-{2- [ (9-Bencil-8-metil-9H-carbazol-4' il) oxi] etil} -N , N-dietilamina Se calentaron 9-Bencil-8-metil-9H-carbazol-4-ol (0.0566 g, 0.20 mmol), clorhidrato de 2-dietilaminoetilcloruro (0.0505 g, 0.29 mmol), carbonato de potasio (0.0922 g, 0.67 mmol), yoduro de sodio (0.0029 g, 0.019 mmol) y DMF (1 mL) a 85°C durante 4 h. Después 'de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (15 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99 a 2/98 a 4/96) para proporcionar 0.0248 g (32%) del compuesto del título; MS (ESI + ) para C26H3oN20 m/z 387.2 (M+H)+; IR (tendencia) 2966, 1585, 1497, 1449, 1353, 1336, 1268, 1251, 1140, 1106, 1069, 791, 743, 725, 715 cm"1; XH NMR (CDC13) d 1.18, 2.64, 2.81, 3.20, 4.41, 5.77, 6.69, 6.91, 6.99, 7.13, 7.22-7.33, 8.28. Análisis calculado para C26H3oN20: C, 80.79; H, 7.82; N, 7.25. Encontrado: C, 79.00; H, 7.76; N, 7.10.
Preparación 12 9- (4-Fluorobencil) -8-metil-1 ,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 8 -met il- 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona (0.1967 g, 0.99 mmol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.0449 g, 0.0011 mol) en DMF (2 mL) . Después de agitar durante 30 min, se agregó bromuro de p-fluorobencilo (0.15 mL, 0.0012 mol) . El material de partida todavía estaba presente después de 3 h, así se agregó bromuro de p-fluorobencilo adicional (0.015 mL, 0.12 mmol) y la mezcla se agitó durante* la noche. La mezcla se dividió entonces entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Los sólidos resultantes se sometieron a cromatografía en gel de sílice (75 L) utilizando metanol/diclorometano (2/98) . Las fracciones impuras se volvieron a someter a cromatografía en gel de sílice (60 mL) utilizando metanol/diclorometano (2/98) . Las fracciones puras se combinaron y se recristalizaron a partir de acetato de etilo/hexano/diclorometano para proporcionar 0.1021 g (34%) del compuesto del título; p.f. 154-155°C; MS (ESI+) para C20H?8FNO m/z 308.2 (M+H)+; IR (tendencia) 1635, 1602, 1539, 1510, 1462, 1449, 1414, 1226, 1159, 835, 826, 801, 786, 756, 747 cm"1; XH NMR (CDC1 ) d 2.21, 2.51, 2.59, 2.81, 5.55, 6.87, 6.98, 7.17, 8.23. Análisis calculado para C20H?8FNO: C, 78.15; H, 5.90; N, 4.56. Encontrado: C, 77.72; H, 5.95; N, 4.64.
Preparación 13 9- (4-Fluorobencil) -8-metil-9H- carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (0.0800 g, 0.25 mmol) a una solución de 9(4- fluorobencil) -8 -metil-1, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol- 4-ona en THF (0.4 mL) y BMF (0.3 mL) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 8 h, el THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Una mezcla del residuo resultante, bromuro de litio (0.0391 g, 0.45 mmol), carbonato de litio (0.0358 g, 0.48 mmol) y DMF (1.2 mL ) se calentó a 120°C durante dos horas. La DMF se eliminó entonces bajo alto vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (30 mL) utilizando acetato de etilo/heptano (10/90) para proporcionar 0.0321 g (52%) del compuesto del título; MS (ESI + ) para C20H?6FNO m/z 306.1 (M+H)+; IR (tendencia) 3545, 1588, 1508, 1453, 1408, 1336, 1316, 1269, 1234, 1227, 1203, 819, 791, 743, 720 cm"1; XH NMR (CDC13) d 2.63, 5.36, 5.72, 6.58, 6.85, 6.96, 7.15-7.22, 8.25. Análisis calculado para C20H?6FNO: C, 78.67; H, 5.28; N, 4.59. Encontrado: C, 74.98; H, 5.05; N, 4.37.
Ej emplo 5 N,N-Dietil-N- (2-{ [9- (4-fluorobencil ) -8' metil-9H-carbazol- 4-il] oxi }etil) amina Se calentaron 9- ( 4 -fluorobencil ) -8 -metil-9H-carbazol-4-ol (0.0176 g, 0.058mmol), clorhidrato de 2-dietilaminoetilcloruro (0.0144 g, 0.084 mmol), carbonato de potasio (0.0332 g, 0.24 mmol), yoduro de sodio (0.0008 g, 0.0053 mmol) y DMF (1 mL) a 85°C durante 4 h. Después de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa también se lavó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (10 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99 y 2/98) para proporcionar 0.0148 g (55%) del compuesto del título; MS (ESI+) para C26H29FN20 m/z 405.2 (M+H)+; XH NMR (CDC13) d 1.23, 2.65, 2.88, 3.26, 4.47, 5.75, 6.73, 6.95, 7.15, 7.33, 8.29. Análisis calculado para C26H2gFN20: C, 77'.20; H, 7.22; N, 6.93. Encontrado: C, 73.47; H, 7.06; N, 6.53.
Preparación 14 9-Bencil-4- (2-bromoetoxi) -9H-carbazol A una mezcla de 9-bencil-9H-Carbazol-4 -ol (2.46 g, 9.00 mmol), carbonato de potasio (5.11 g, 27.0 mmol), y DMF (10 mL) se agregó dibromoetano (3.90 mL, 45.0 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 4.5 h y luego se dejó enfriar y agitar el resto de la noche. La mezcla se agitó entonces a 85°C; después de aproximadamente 2 h se agregó 1.0 mL de dibromoetano adicional. Después de 5.5 h, la mezcla se enfrió . y el solvente y dibromoetano en exceso se eliminaron in va cuo . El residuo se dividió entre Et20, agua, y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se dejaron a sequedad. Se sometieron a cromatografía en gel de sílice (250 mL ) utilizando EtOAc-heptano (10/90 a 20/80) para proporcionar 1.80 g (53%) después de la cristalización a partir de CH2Cl2-hexano ; IR (tendencia) 1583, 1458, 1446, 1342, 1333, 1281, 1270, 1245, 1270, 1245, 1154, 1147, 1114, 783, 753, 734, 719 cm"1; XH NMR (CDC13) d 3.87, 4.58, 5.51, 6.66, 7.02, 7.12, 7.2-7.4, 8.43. Análisis calculado para C2?H?8BrNO: C, 66.33; H, '4.77; N, 3.68; Br, 21.01. Encontrado: C, 66.30; H, 4.76; N, 3.62.
Ejemplo 6 N- {2- [ (9-Bensil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} -N- (2 -piridinilmetil) amina Una mezcla de 9-bencil-4- (2-bromoetoxi ) -9H-carbazol (0.0622 g, 0.1635 mmol), diisopropiletilamina (0.0211 g, 0.1635 mmol), 2-(2-aminometilpiridina (0.0531 g, 0.4907 mmol), y DMF (0.5 mL) se agitó a 100°C durante 30 min. Después de enfriar, el solvente se eliminó y el residuo se dividió entre CH2C12 y bicarbonato de sodio acuoso.
Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio; se sometieron a cromatografía en gel de sílice (40 mL) utilizando CH0OH-CH2C12 (2/98) proporcionaron 0.0539 g (81%) del compuesto del título; IR (tendencia) 1586, 1457, 1342, 1269, 1237, 1153, 1145, 1118, 1047, 782, 776, 753, 745, 718, 710 cm"1; XH NMR (CDCICHS) d 3.32, 4.13, 4.44, 5.51, 6.70, 6.99, 7.12, 7.2-7.4, 7.66, 8.89, 8.60. Análisis calculado para C27H25N30: C, 79.58; H, 6.18; N, 10.31. Encontrado: C, 79.66; H, 6.41; N, 10.28.
Preparación 15 8-Fluoro-1 ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona Se agregó en porciones clorhidrato de 2-fluorofenilhidracina (4.74 g, 0.0291 mol) a una solución de 1, 3-ciclohexanodiona (3.20 g, 0.0285 mol) en agua (60 mL) . La mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con agua seguida por lavado con una pequeña cantidad de hexano y se secaron al vacío a 50°C durante 40 minutos y luego durante la noche a temperatura ambiente, para proporcionar la hidrazona. La hidrazona, el ácido p-toluensulfónico monohidratado (5.8557 g, 0,031 mol) y el trimetilbenceno (43 mL) se calentaron a 160°C durantes 52 min. Después de enfriar, la mezcla se dividió entre agua y diclorometano. La capa acuosa también se lavó una vez con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a un residuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (400 mL) utilizando acetato de etilo/hexano (20/80, 40/60 y 60/40) para proporcionar 0.8221 g (15%) del compuesto del título; p.f. 225-226°C; MS (ESI-) para C?2H10FNO 202.0 (M-H)"; IR (tendencia) 3117, 3078, 3049, 3015, 2952, 2867, 1615, 1475, 1235, 1219, 1184, 1143, 864, 786, 735 cm"1; XH NMR (CDC13) d 2.27, 2.61, 3.02, 6.95, 7.16, 7.97, 8.82. Análisis calculado para C12H10FNO: C, 70.93; H, 4.96; N, 6.89. Encontrado: C, 71.40; H, 5.00; N, 6.92.
Preparación 16 9-Bencil-8-flnoro-1 ,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 8-Fluoro-l , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona (2.23 g, 0.011 mol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.59 g, 0.015 mol) en DMF (18 mL) y después de agitar durante 20 min, se agregó bromuro de bencilo (1.7 mL , 0.014 mol) . La mezcla se agitó durante 1 h en cuyo tiempo la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (200mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99) . Los sólidos se recristalizaron entonces a partir de acetato de etilo/diclorometano/hexano para proporcionar 2.25 g (70%) del compuesto del título; p.f. 183-184°C; MS (ESI-) para C?9H?6FNO m/z 292.1 (M-H)"; IR (tendencia) 1639, 1631, 1495, 1459, 1434, 1359, 1246, 1219, 1193, 1125, 798, 789, 736, 730, 698 cm"1; lñ NMR (CDC13) d 2.23, 2.58, 2.87, 5.51, 6.92, 7.03, 7.16, 7.29, 8.07. Análisis calculado para C?9H?6FNO: C, 77.80; H, 5.50; N, 4.78. Encontrado: C, 77.58; H, 5.59; N, 4.79.
Preparación 17 9-Bencil-8-fluoro-9H-carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (2.9945 g, 0.0094 mol) a una mezcla de 9-bencil-8-fluoro-1, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona (2.1145 g, 0.0072 mol) en THF (22 mL ) y DMF (16 mL) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 5.5 h, el THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tíosulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano y los sólidos resultantes se combinaron con bromuro de litio (1.1338 g, 0.013 mol), carbonato de litio (0.8831 g, 0.012 mol), y DMF (24 mL) y se calentaron a 120°C. Después de 1.5 h, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera diluida y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (150 mL) utilizando diclorometano (100) para proporcionar 1.0857 g (52%) del compuesto del título; p.f. 155-156°C; MS (ESI-) para C?9H?4FNO m/z 290.1 (M-H)"; IR (tendencia) 3524, 1581, 1498, 1456, 1432, 1343, 1318, 1272, 1239, 1139, 966, 790, 731, 714, 698 cm"1; 1H NMR (CDC13) d 5.33, 5.69, 6.59, 6.98, 7.14, 7.25, 8.10. Análisis calculado para C?gH?4FNO: C, 78.33; H, 4.84; N, 4.81. Encontrado: C, 77.67; H, 4.90; N, 4.71.
Ejemplo 7 N- { 2- [ ( 9-Bencil-8-fluoro-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } -N , N-dietilamina Se calentaron 9-Bencil-8 -fluoro-9H-carbazol-4-ol (0.0273 g, 0.0940' mmol), clorhidrato de 2-dietilaminoetilcloruro (0.0237 g, 0.14 mmol), carbonato de potasio (0.0396 g, 0.29 mmol), yoduro de sodio (0.0013 g, 0.0087 mmol) y DMF (1 mL) a 80°C durante 3 h. Después de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (20 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99 a 2/98 a 3/97) para proporcionar 0.0206 g (56%) del compuesto del título; p.f. 60-60.5°C; MS (ESI + ) para C25H27FN20 m/z 391.3 (M+H)+; XH NMR (CDC13) d 1.17, 2.79, 3.17, 4.39, 5.53, 6.73, 7.25, 7.38, 8.15. Análisis calculado para C25H27FN20: C, 76.89; H, 6.97; N, 7.17. Encontrado: C, 76.33; H, 7.18; N, 7.13.
Preparación 18 2- [ ( 9-Bencil-8-fluoro-9H-carbazol-4-il) oxi] acetonitrilo Una mezcla de 9-bencil-8 -fluoro-9H-carbazol-4-ol (1.0775 g, 0.0037 mol), carbonato de potasio (0.6284 g, 0.0046 mol), bromoacetoni trilo (0.6 mL, 0.0086 mol) y DMF (12 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se dividió entonces entre agua y diclorometano. La capa acuosa también se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un residuo, el cual se dividió entonces entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un residuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando acetato de etilo/hexano (20/80) seguido por un diclorometano (100%) . Los sólidos se recristalizaron a partir de acetato de etilo/heptano para proporcionar 0.8869 g (73%) del compuesto del título; p.f. 134 -134.25 ° C; MS (ESI+) para C2?H?5FN20 m/z 353.1 (M+Na)+; IR (tendencia ) 1578, 1500, 1458, 1439, 1369, 1344, 1335, 1323, 1278, 1235, 1144, 1080, 793, 739, 695 cm"1; 1H NMR (CDC13) d 5.05, 5.71, 6.75, 7.16, 7.24, 7.41, 8.07. Análisis calculado para C2?H?5FN20: C, 76.35; H, 4.58; N, 8.48. Encontrado: C, 76.15; H, 4.63; N, 8.35.
EJEMPLOS 8-32 Una mezcla de 9-bencil-4- (2-bromoetoxi ) -9H-carbazol (0.020 g, 0.0526 mmol), una amina adecuada (0.0631 mmol), diisopropiletilamina (0.0631 mmol), y DMF (0.2 ó 0.4 mL) se agitó en viales de vidrio tapados de 7 mL (a temperatura ambiente para las aminas volátiles y a 70°C para el resto) . Cuando la TLC mostró que la mayoría del material de partida se había consumido (3-4 días para las reacciones a temperatura ambiente y durante la noche para las reacciones con calor), los viales (sin los tapones) se colocaron en un horno al vacío para eliminar el solvente. Los residuos se sometieron a cromatografía en gel de sílice (utilizando pipetas Pasteur de vidrio, desechables, como columnas), eluyendo con CH30H-CH2C12 (2/98 a 8/92, dependiendo de la polaridad del producto. Las fracciones del producto se combinaron y el eluyente se dejó evaporar.
Ejemplo 8 9-bencil-4- [2- (4-morfolinil) etoxi] -9H- carbazol ms (m + H) a 387 Ejemplo 9 2- (4- { 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il)oxi]etil} -1-piperasinil) -1 -etanol ms (m + H) a 430 Ejemplo 10 3- ( { 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } amino) -1-propanol ms (m + H) a 375 Ejemplo 11 N- { 2 - [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} -2-propen-l-amina ms (m + H) a 357 Ejemplo 12 N- { 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil}-3- (4-morfolinil) -1 -propanamina ms (m + H) a 444 Ejemplo 13 5- ( { 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4' il)oxi]etil} amino) -1-pentanol ms (m + H) a 403 Ejemplo 14 N- { 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il)oxi]etil} -1 -propanamina ms (m + H) a 359 Ejemplo 15 N- { 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} -N -propil -1 -propanamina ms (m + H) a 401 Ejemplo 16 1-bencil-N- { 2 - [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4' il) oxi] etil } -4-piperidinamina ms (m + H) a 490 Ejemplo 17 2- ( { 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} amino) -2-metil-1-propanol ms (m + H) a 389 Ejemplo 18 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] -N- (4- clorofenetil) -1-etanamina ms (m + H) a 455 Ejemplo 19 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] -N- (ciclohexilmetil) -1-etanamina ms (m + H) a 413 Ejemplo 20 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] -N- [ 2 - (4-morfolinil) etil-1-etanamina ms (m + H) a 430 Ejemplo 21 1- ( { 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil) amino) -2-butanol ms (m + H) a 389 Ejemplo 22 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] -N- (4- fluorofenetil) -1-etanamina ms (m + H) a 439 Ejemplo 23 2- [2- ( { 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} mino) etoxi] -1 -etanol ms (m + H) a 405 Ejemplo 24 (ÍS , 2S) -2- ( { 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4 il) oxi] etiljamino) ciclohexanol s' (m + H) a 415 HO Ejemplo 25 3- ( { 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } amino) propanoato de etilo ms (m + H) a 417 Ejemplo 26 N- { 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4' il) oxi] etil } ciclobutanamina ms (m + H) a 371 Ejemplo 27 2- (4- { 2 - [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } -1-piperacinil) etilformamida ms (m + H) a 457 Ejemplo 28 N- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -2- [ ( 9- bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] -1-etanamina ms (m + H) a 447 Ejemplo 29 1- {2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } -4-piperidinol ms (m + H) a 401 Ejemplo 30 9-bencil-4- [2- (4-metil-l-piperacinil) etoxi] -9H-carbazol ms (m + H) a 400 Ejemplo 31 N- { 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} -N-cielopropilamina ms (m + H) a 357 Ejemplo 32 N- {2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} -N,N-dimetilamina ms (m + H) a 345 Ejemplo 33 N- {2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4' il) oxi] etil} formamida Una mezcla de 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol- -il ) oxi ] etilamina (0.0714 g, 0.226 mmol) y formiato de etilo (3 mL) se agitó a 65-70°C durante 45 min. Después de enfriar, el exceso de formiato de etilo se eliminó in va cuo y el residuo se dividió entre CH2C12 y sulfato de sodio acuoso. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron; el residuo se cristalizó a partir de CH2Cl2-EtOAc-hexano para proporcionar 0.0585 g (75%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco; p.f. 161-162°C; MS (ESI + ) para m/z 345 (M+H)+, 367 (M+Na); XH NMR (CDC13) d 3.95, 4.38, 5.52, 6.13, 6.68, 7.03, 7.10, 7.2-7.4, 8.27, 8.29; IR (tendencia) 3297, 1659, 1459, 1385, 1341, 1332, 1269, 1255, 1145, 1116, 780, 747, 737, 717, 700 cm"11 Análisis calculado para C22H2oN 02: C, 76.72; H, 5.85; N, 8.13. Encontrado: C, 76.53; H, 5.99; N, 8.09.
Ejemplo 34 Sal de ácido maleico de N- { 2- [ ( 9-Bencil- 9H-carbazol-4-il) oxi] etil} -N-metilamina Una mezcla de 9-bencil-4- (2 -bromoetoxi ) -9H-carbazol (0.165 g, 0.434 mmol) y metilamina (40% en H20; 0.4 mL) en acetonitrilo (3 mL) se agitó en un recipiente de presión de vidrio con una tapa de rosca superior a 95°C durante 3.5 h, después de lo cual se dejó enfriar y agitar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó entonces y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice utilizando CH3OH-CH2Cl2 (4/96 a 8/92) para proporcionar 0.125 g (87%) de producto como la base libre. La base libre y el ácido maleico (0. 0439 g) se disolvieron en CH2C12 y CH3OH, se concentraron, y se cristalizaron a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar 0.119 g del' compuesto del título; p.f. 182.5-184.5°C; XH NMR (base libre) (CDC13) d 2.61, 3.21, 4.40, 5.51, 6.71, 6.99, 7.12, 7.2-7.4, 8.30. Análisis calculado para C22H22N20 • C H40 : C, 69.94; H, 5.87; N, 6.27. Encontrado: C, 69.71; H, 5.79; N, 6.21.
Ejemplo 35 2- [ ( 9-Bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etilamina Se lavó tres veces con pentano hidruro de sodio (60% en aceite; 0.934 g, 23.36 mmol) . Se agregó DMF (5 mL), seguida por 9-bencil- 9H-carbazol-4-ol (1.52 g, 5.56 mmol) disuelto en DMF (10 mL ) agregada durante 10 min. La mezcla se agitó una 5 min adicionales y luego se enfrió en un baño de agua helada. Una. solución de clorhidrato de 2-cloroetilamina (1.29 g, 11.12 mmol) disuelta en DMF (5 mL) se agregó gota a gota durante aproximadamente 5 min. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se dividió entre EtOAc, salmuera, y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se dejaron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (120 mL) utilizando CH30H-CH2C12 (4/96) para proporcionar 1.26 g (72%) del compuesto del título como un sólido blanco. Una alícuota se cristalizó a partir de CH2Cl2-EtOAc-hexano; IR (tendencia) 1597, 1587, 1458, 1441, 1342, 1329, 1269, 1156, 1145, 1110, 1045, 860, 785, 749, 726 cm"1; XH NMR (CDC13) d 3.30, 4.29, 5.51, 6.70, 7.00, 7.12, 7.2-7.4, 8.34. Análisis calculado para C2?H20N20 : C, 79.72; H, 6.37; N, 8.85. Encontrado: C, 78.70; H, 6.41; N, 8.70.
Ejemplo 36 N- { 2- [ ( 9-Bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} -N- (2 -metoxietil) amina Una mezcla de 2- [ ( 9-bencil-9H-carbazol- 4 -il) oxi] etilamina (0.103 g, 0.327 mmol), 2-bromoetilmet iléter (0.050 g, 0.359 mmol), diisopropiletilamina (0.0464 g, 0.359 mmol), acetonitrilo (1 mL), y THF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y luego a 70°C durante 43 h. Después de enfriar, se eliminaron los solventes y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (15 mL) utilizando CH30H/CH2C12 (4/96) . Las fracciones del producto puro se concentraron a sequedad para proporcionar 0.044 g (36%) de un aceite. Se agregó ácido maleico (0.013 g) y la sal se cristalizó a partir de CH2Cl /CH3?H/hexano para proporcionar el compuesto del título; p.f. 175.0-175.5°C; XH .NMR (CDC13) d 2.98, 3.26, 3.39, 3.57, 4.38, 5.51, 6.70, 6.99, 7.12, 7.2-7.4, 8.33. Análisis calculado para C24H2gN202 »C H404 : C, 68.56; H, 6.16; N, 5.71. Encontrado: C, 68.54; H, 6.22; N, 5.81.
Ejemplo 37 Sal de ácido maleico de N-etil-N- {[( 1- fenil-1 , 2 -dihidro [1,4] oxazino [2,3,4- j ] carbazol-7-il) oxi] etil } amina A una mezcla de N- { 2- [ ( 9-bencil- 9H-carbazol-4-il) oxi] etil}acetamida (0.3043g, 0.849 mmol) y THF seco (7 ml) se agregó complejo de borano-metilsulfuro (0.24 ml, 2.55 mmol) mientras estaba bajo una atmósfera de argón. La mezcla se llevó a reflujo a 85°C durante 18 h. Se agregó lentamente metanol para consumir el complejo de borano sin reaccionar. A la mezcla se le retiró el solvente, entonces se agregó MeOH (5.0 ml ) luego se retiró. El aceite se disolvió en metanol/CH2Cl2 (10/1), al cual se agregó ácido clorhídrico concentrado (1.0 ml ) . La mezcla se calentó a 65°C durante 0.5 h. Se agregó agua (5.0 ml) y la mezcla neutralizada con carbonato de potasio, entonces se dividió entre CH2C12 y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía en columna (50g de gel de sílice) utilizando metanol /CH2C12 (5/95) proporcionó un aceite, el cual se conviertió a la sal de ácido maleico para proporcionar 0.1445 g (60%) del compuesto del título: XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.24, 3.16, 3.55, 4.47, 564, 5.99, 6.78, 7.09, 7.24, 7.37, 7.57, 8.30,' 8.61. Análisis calculado para C23H24N20 • C4H 04 : C, 70.42; H, 6.13; N, 6.08. Encontrado: C, 70.27; H, 6.22; N, 6.03.
Ejemplo 38 9-Bencil-4- [2- (1-pirrolidinil) etoxi] -9H- carbazol Una mezcla de 9-bencil-4 - ( 2-bromoetoxi ) - 9H-carbazol (0.020 g, 0.0526 mmol), pirrolidina (0.040 g, 0.562 mmol), y acetonitrilo (1.0 mL ) se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente; la mayoría del material de partida permaneció así la mezcla se calentó a 75°C en un vial tapado durante 24 h. Después de enfriar y de eliminar el solvente, el residuo se dividió entre CH2C12 y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio; la cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH30H-CH2C12 (4/96) proporcionó 0.0165 g (85%) del compuesto del título como un sólido ceroso; 1H NMR (CDC13) d 1.97, 3.04, 3.36, 4.59, 5.30, 6.71, 7.02, 7.12, 7.2-7.4, 8.32. ' Análisis calculado para C25H26N20: C, 81.05; H, 7.07; N, 7.56. Encontrado: C, 79.84; H, 7.02; N, 7.44.
Ejemplo 39 9-Bencil-4- [2- (1-piperidinil) etoxi] -9H- carbazol De la misma forma como para 9-Bencil-4 - [ 2- ( 1-pirrolidinil) etoxi] -9H-carbazol, 80 (0.020 g) y piperidína (0.040 g) proporcionó 0.0196 g (97%) del compuesto del título; p.f. 113.5-114.5 °C ; 1H NMR (CDCI3) d 1.52, 1.73, 2.78, 3.14, 4.50, 5.51, 6.70, 7.00, 7.12, 7.2-7.4, 8.35. Análisis calculado para C26H28N20: C, 81.21; H, 7.34; N, 7.28. Encontrado: C, 80.59; H, 7.31; N, 7.22. CH CH.
Preparación 19 4-{2-[ ( 9-Bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} -1-piperazincarboxilato de ter-butilo Una mezcla de 9-bencil-4- (2-bromoetoxi ) -9H- carbazol (0.0647 g, 0.170 mmol), Boc-piperacina (0.0380 g, 0.204 mmol), trietilamina (0.0206 g, 0.204 mmol), y acetonitrilo ( 2 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla se dividió entre CH2C12 y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio; la cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH3OH-CH2CI2 (2/98) proporcionó una separación deficiente del producto y las impurezas. La recromatografía (gel de sílice, 20 mL) utilizando acetona-hexano (10/90 a 20/80) proporcionó 0.0650 g (83%) del compuesto del título; IR (tendencia) 1693, 1457, 1420, 1365, 1341, 1332, 1291, 1266, 1243, 1174, 1154, 1145, 1129, 1112, 752 cm"1; 1H NMR (CDCI3) d 1.46, 2.65, 3.06, 3.48, 4.41, 5.51, 6.69, 6.99, 7.12, 7.2-7.4, 8.37. Análisis calculado para C30H35N3O3 : C, 74.20; H, 7.26; N, 8.65. Encontrado: C, 73.82; H, 7.41; N, 8.52.
Ejemplo 40 9-Bencil-4- [2- (1-piperacinil) etoxi] -9H- carbazol Una mezcla de 4 -*- { 2 - [ ( 9-Bencil-9H-carbazol-4-il ) oxi ] etil } -1-piperacincarboxilato de ter-butilo (0.0450 g, 0.0927 mmol), ácido trifluoroacético (2.5 mL) , y CH2C12 (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El ácido trifluoroacético y CH2C12 se eliminaron entonces in va cuo y el residuo se dividió entre CH2C12 y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se dejaron a sequedad para proporcionar 0.0326 g (91%) del compuesto del título; IR (tendencia) 2935, 2821, 1584, 1456, 1353, 1342, 1332, 1271, 1245, 1154, 1145, 1112, 783, 750, 715 cm""1; XH NMR (CDC13) d 2.70, 2.95, 3.04, 4.41, 5.50, 6.69, 6.99, 7.12, 7.2-7.4, 8.39. Análisis calculado para C25H27N30: C, 77.89; H, 7.06; N, 10.90. Encontrado: C, 76.35; H, 7.20; N, 10.30.
Ejemplo 41 2- [ ( 9-Bencil-8-fluoro-9H-carbazol-4- il) oxi] etilamina Una mezcla de 2- [ ( 9-bencil-8-fluoro-9H-carbazol-4-il) oxi] acetonitrilo (0.7685 g, 0.0023 mol), THF seco (20 mL) y sulfuro de borano-met ilo (0.71 mL, 0.0075 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. Se agregó sulfuro de borano-metilo adicional (0.20 mL, 0.0021 mol) y la mezcla se agitó durante la noche. El exceso de borano se enfrió brusca y cuidadosamente con metanol y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El metanol y el diclorometano se agregaron al residuo y la solución se concentró nuevamente bajo presión reducida (se repitió dos veces) . Los sólidos se disolvieron entonces en metanol/diclorometano y se agregó HCl concentrado (3 mL) . Después de que la mezcla se agitó durante 50 min, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando metanol/diclorometano (2/98 y 4/96) y se recristalizó a partir de acetato de etilo/diclorometano/heptano para proporcionar 0.333 g (43%) del compuesto del título; p.f. 122.25-123 °C; MS (ESI+) para C2?H29FN20 m/z 335.2 (M+H)+; IR (tendencia) 1602, 1577, 1498, 1456, 1,443, 1352, 1337, 1325, 1269, 1254, 1242, 1228, 1141, 792, 736 cm"1; lH NMR (CDC13) d 3.30, 4.28, 5.30, 6.70, 7.01. 7.11, 7.22, 7.36, 8.10, NH no observado. Análisis calculado para C2?H?gF 2?: C, 75.43; H, 5.73; N, 8.38. Encontrado: C, 75.25; H, 5.79; N, 8.28.
Preparación 20 8-Fluoro- 9- (4-fluorobencil) -1,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 8-fluoro-1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (0.1416 g, 0.70 mmol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.0400 g, 0.0010 mol) en DMF (2 mL) y después de agitar durante 30 min, se agregó bromuro de p-fluorobencilo (0.11 mL, 0.88 mmol) . Después de que la mezcla se hubo agitado durante 2.3 h, se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Los sólidos resultantes se sometieron a cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando primero diclorometano (100%) y luego metanol/diclorometano (2/98) . Las fracciones del producto se combinaron y Se volvieron a someter a cromatografía en gel de sílice (50 mL) utilizando acetona/heptano/NH4OH (15/85/0.25) y luego se recristalizaron utilizando acetato de etilo/hexano ,para proporcionar 0.0932 g (43%) del compuesto del título; p.f. 177-178°C; MS (ESI-) para C?9H?5F2NO m/z 310.1 (M-H)"; IR (tendencia) 1638, 1630, 1509, 1496, 1459, 1436, 1413, 1361, 1249, 1222, 1194, 1158, 1125, 830, 790 cm"1; XH NMR (CDC13) d 2.24, 2.58, 2.86, 5.47, 6.89-7.02, 7.16, 8.06.
Anál is i s cal culado para C?gH?5 F2N0 : C , 7 3 . 30 ; H , 4 . 8 6 ; N, 4.50. Encontrado: C, 73.40; H, 4.83; N, 4.50.
Preparación 21 8-Fluoro-9- (4-fluorobencil) -9H-carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (0.0.860 g, 0.27 mmol) a una solución de 8-fluoro-9-(4-fluorobencil) -1,2, 3, 9-tetrahidro- H-carbazol-4-ona en THF (0.5 mL) y DMF (0.5 mL) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 4.5 h, el THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera diluida. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Una mezcla del residuo resultante, bromuro de litio (0.0428 g, 0.49 mmol), carbonato de litio (0.0311 g, 0.42 mmol) y DMF (1 mL) se calentó a 120°C durante dos horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (20 mL) utilizando acetato de etilo/heptano (5/95 y 10/90) para proporcionar 0.0460 g (71%) del compuesto del título; MS (ESI-) para C?9H?3F2NO m/z 308.1 (M-H)"; IR (tendencia) 1580, 1508, 1461, 1434, 1329, 1274, 1242, 1235, 1221, 1157, 1129, 907, 788, 755, 732 cm"1; XH NMR (CDC13) d 5.37 5.64, 6.60, 6.94, 7.14, 7.28, 8.10. Análisis calculado para C?9H?3F2NO: C, 73.78; H, 4.24; N, 4.53. Encontrado: C, 72.52; H, 4.18; N, 4.37.
Ejemplo 42 N,N-Dietil-N- (2- { [8-fluoro-9- (4- fluorobencil) -9H-carbazol- 4il] oxi} etil) amina Se calentaron 8-fluoro-9- ( 4-fluorobencil )- 9H-carbazol-4 -ol (0.0226 g, 0.073 mmol), clorhidrato de 2-dietilaminoetilcloruro (0.0202 g, 0.12 mmol), carbonato de potasio (0.0330 g, 0.24 mmol), yoduro de sodio (0.0018 g, 0.012 mmol) y DMF (1 mL) a 80°C durante 3 h. Después de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (20 mL) utilizando metanol/diclorometano (2/98 y 4/96) para proporcionar 0.0222 g (74%) del compuesto del título; p.f. 59-60°C; MS (ESI + ) para C25H27F2N20 m/z 409.3 (M+H)+; XH NMR (CDC13) d 1.21, 2.87, 3.22, 4.45, 5.67, 6.74, 6.94, 7.02, 7.14, 7.39, 8.11. Análisis calculado para C25H26F2N20: C, 73.51; H, 6.41; N, 6.86. Encontrado: C, 73.05; H, 6.61; N, 6.83.
Preparación 22 6-Cloro-l ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó en porciones clorhidrato de 4-clorofenilhidracina (5.3766 g, 0.0300 mol) a una solución de 1 , 3-ciclohexanodiona (3.29 g, 0.029 mol) en agua (58 mL) y la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron al vacío a 50°C durante la noche para proporcionar hidrazona. La hidrazona (0.5249 g, 0.0022 mol) luego se calentó a reflujo en ácido trifluoroacético (3 mL) durante 7 h, en cuyo tiempo el calor se dejó de suministrar y la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Luego se agregó ácido trifluoroacético adicional (1 mL) y la mezcla se agitó a reflujo 7h más y se almacenó en el refrigerador durante la noche. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron entonces sobre sulfato de magnesio y se concentraron a sólidos. Los sólidos se sometieron a cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando acetato de etilo/diclorometano y luego se recristalizaron a partir de acetato de et ilo/diclorometano/metanol para proporcionar 0.0872 g (15%) del compuesto del título; MS (ESI-) para C?2H?0ClNO m/z 218.0 (M-H)"; IR (tendencia) 3201, 3172, 3137, 3109, 3063, 2954, 2'933, 1631, 1578, 1472, 1373, 1013, 879, 811, 623 cm"1; 1H NMR (CD3OD) d 2.22, 2.54, 3.00, 7.16, 7.32, 7.97, NH no observado. Análisis calculado para C?2H?oClNO: C, 65.61; H, 4.59; N, 6.38. Encontrado: C, 65.49; H, 4.51; N, 6.32.
Preparación 23 9-Bencil-6-cloro-1 ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 6-cloro-l, 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (0.4010 g, 0.0018 mol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.0902 g, 0.0023 mol) en DMF (2 mL) y después de agitar durante 27 min, bromuro de bencilo (0.26 mL, 0.0022 mol) se agregó. Después de agitar durante 2.5 h a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. Los sólidos resultantes se sometieron a cromatografía en gel de sílice (200 mL ) utilizando diclorometano/heptano (60/40 y 100/0) para proporcionar 0.5158 g (91%) del compuesto del título. Una alícuota (0.0625 g) se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano para proporcionar 0.0415 g del producto; p.f. 196.5-197°C; MS (ESI+ ) para C?9H?6ClNO miz 310.1 (M+H)+; XH NMR (CDC13) d 2.24, 2.58, 2.87, 5.31, 6.99, 7.16, 7.29, 8.28. Análisis calculado para C?9H?6ClNO: C, 73.66; H, 5.20; N, 4.52. Encontrado: C, 73.18; H, 5.19; N, 4.58.
Preparación 24 9-Bencil-6-cloro-9H-carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (0.5495 g, 0.0017 mol) a una solución de 9-bencil-6-cloro-1 , 2 , 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona (0.4406 g, 0.0014 mol) en THF (2.8 mL ) y DMF (1.5 mL) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 5 h, el THF eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Una mezcla del residuo resultante, bromuro de litio (0.2799 g, 0.0032 mol), carbonato de litio (0.2286 g, 0.032 mol) y DMF (6 ml) se calentó a 120°C durante dos horas. La DMF se eliminó bajo alto vació y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite. El aceite se* sometió a cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando diclorometano (100%) para proporcionar 0.3139 g (72%) del compuesto del título. Una alícuota (0.0391) se recristalizó a partir de ciclorometano/metanol/hexano para proporcionar 0.0272 g del producto; MS (ESI-) para C?9H?4ClNO m/z 306.0 (M-H)"; IR (tendencia) 1470, 1452, 1334, 1293, 1284, 1266, 1231, 1146 1112, 885, 796, 777, 746, 717, 702 cm"1; XH NMR (CDC13) d 5.41, 5.49, 6.60, 6.97, 7.13, 7.28, 7.35, 8.33. Análisis calculado para C?9H?4ClNO: C, 74.15; H, 4.59; N, 4.55; Cl, 11.52. Encontrado: C. 73.07; H, 4.63; N, 4.59.
Ejemplo 43 N- {2- [ ( 9-Bencil-6-cloro-9H-sarbazol-4- il) oxi] etil} -N, N-dietilamina Se calentaron 9-bencil-6-cJ.oro-9H-carbazol-4 - ol (0.0616 g, 0.20 mmol), clorhidrato de 2- dietilaminoetilcloruro (0.0517 g, 0.30 mmol), carbonato de potasio (0.0863 g, 0.62 mmol), yoduro de sodio (0.0027 g, 0.018 mmol) y DMF (1 mL) a 85°C - durante 3.5 h. Después de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (60 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99 a 2/98 á 4/96) para proporcionar 0.0665 g (82%) del compuesto del título; p.f. 96-97.5°C; MS (ESI+) para C25H27C1N20 m/z 407.3 (M+H)+; IR (tendencia) 2966, 1583, 1466, 1453, 1340, 1268, 1242, 1149, 1129, 1069, 795, 780, 745, 718, 708 cm"1; XH NMR (CDC13) d 1.16, 2.75, 3.12, 4.34, 5.47, 6.69, 6.97, 7.08, 7.21-7.38, 8.34. Análisis calculado para C25H27C1N20: C, 73.79; H, 6.69; N, 6.88. Encontrado: C, 73.39; H, 6.73; N, 6.78.
Preparación 25 6-Cloro-9- (4-fluorobencil) -1,2,3,9- tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 6-cloro-l , 2 , 3 , 9-tet rahidro-4H- carbazol-4-ona (0.4042 g, 0.0018 mol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.091 g, 0.0023 mol) en DMF (2 mL) y después de agitar durante 20 min, se agregó bromuro de p-fluorobencilo (0.28 mL, 0.0023 mol) . Se agregó DMF adicional (1 mL) y la mezcla se agitó durante 4 h, en cuyo tiempo la mezcla se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. Los sólidos resultantes se sometieron a cromatografía en gel de sílice (200 mL) utilizando diclorometano/heptano (60/40 y 80/20) para proporcionar 0.5519 g (92%) del compuesto del título; p.f. 207-207.75°C; MS (ESI + ) para C?9H?5ClFNO m/z 328.1 (M+H)+; IR (tendencia) 1628, 1511, 1467, 1448, 1360, 1226, 1218, 1145, 1096, 878, 849, 840, 804, 764, 649 cm"1; 1E NMR (CDC13) d 2.23, 2.58, 2.86, 5.27, 6.99, 7.16, 8.27. Análisis calculado para C?9H?5ClFNO: C, 69.62; H, 4.61; N, 4.27. Encontrado (promedio): C, 69.08; H, 4.50; N, 4.26.
Preparación 26 6-Cloro-9- (4-fluorobencil) -9H-carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (0.6155 g, 0.0019 mol) a una solución de 6-cloro-9-(4-fluorobencil) -1, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona en THF (2.2 mL ) y DMF (1.5 mL) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 3.5 h, el THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Una mezcla del residuo resultante, bromuro de litio (0.3077 g, 0.0036 mol), carbonato de litio (0.2376 g, 0.0032 mol) y DMF (6 mL) se calentó a 120°C durante dos horas. La DMF se eliminó bajo alto vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. "Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (125 mL) utilizando diclorometano (100%) para proporcionar 0.3773 g (73%) del compuesto del título. Una alícuota se recristalizó a partir de diclorometano/hexano; MS (ESI-) para C?9H?3ClFNO m/z 324.1 (M-H)"; IR (tendencia) 1510, 1468, 1444, 1335, 1297, 1263, 1232, 1218, 1147, 1116, 832, 822, 791, 778, 745 cm-1; XH NMR (CDC13) d 5.37, 5.43, 6.59, 6.94, 7.07, 7.23, 7.33, 8.31. Análisis calculado para C19H?3ClFNO: C, 70.05; H, 4.02; N, 4.30; Cl, 10.8 Encontrado: C, 68.51; H, 3.96; N, 4.27.
Preparación 27 N- (2-{ [6-Cloro-9- ( 4-fluorobencil) -9H-carbazol-4-il] oxi}etil) - , N-dietilamina Se calentaron 6-*cloro-9- ( 4-fluorobencil ) -9H-carbazol- -ol (0.0619 g, 0.19 mmol), clorhidrato de 2-dietilaminoetilcloruro (0.0494 g, 0.29 mmol), carbonato de potasio (0.0750 g, 0.54 mmol), yoduro de sodio (0.0021 g, 0.014 mmol) y DMF (1 mL) a 85°C durante 4 h. Después de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y éter. La capa acuosa también se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (75 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99 a 2/98 a 4/96) para proporcionar 0.0591 g (73%) del compuesto del título; p.f. 99-99.5°C; MS (ESI+) para C25H26C1FN20 m/z 425.2 (M+H)+; IR (tendencia) 2972, 1588, 1507, 1467, 1454, 1342, 1270, 1221, 1151, 1123, 817, 799, 778, 740, 714 cm"1; XH NMR (CDC13) d 1.15, 2.75, 3.12, 4.33, 5.44, 6.71, 6.93, 7.04, 7.20, 7.34, 8.33. Análisis calculado para C25H26CIFN2O : C, 70.66; H, 6.17; N, 6.59. Encontrado: C, 70.23; H, 6.05; N, 6.61.
Preparación 28 6-Fluoro-1 ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó en p®rciones clorhidrato de 4-fluorofenilhidracina (4.5697 g, 0.0281 mol) a una solución de 1 , 3-ciclohexanodiona (3.11 g, 0.0277 mol) en agua (55 mL) . La mezcla se dejó agitar vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó clorhidrato de 4-fluorofenilhidracina adicional (0.1052 g, 0.65 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente 6 h más. Después de asentarse a temperatura ambiente durante la noche la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y la capa acuosa se volvió a lavar con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar hidrazona. La hidrazona y ácido trifluoroacético (37 mL) se calentaron a 85°C durante 3.5h. Después de enfriar, la mezcla se dividió entre agua y diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso y la capa acuosa se lavó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a una espuma. La espuma se sometió a cromatografía en gel de sílice (200 mL) utilizando acetato de etilo/dicloro etano (5/95 a 10/90 a 20/80) y se recristalizó a partir de acetato de etilo/metanol/hexano para, proporcionar 0.6197 g (11%) para una primera recolección y 0.3281 g (6%) para una segunda recolección del compuesto del título; MS (ESI-) para C?2H?0FNO m/z 202.0 (M-H)"; IR (tendencia) 3231, 3183, 2942, 1638, 1623, 1482, 1468, 1377, 1203, 1173, 1131, 914, 856, 804, 793 cm"1; XH NMR (CD3OD) d 2.22, 2.54, 3.00, 6.95, 7.32, 7.66, NH no observado. Análisis calculado para C?2H?0FNO: C, 70.93; H, 4.96; N, 6.89. Encontrado: C, 70.76; H, 5.05; N, 6.85.
Preparación 29 9-Bencil- 6-fluoro-1 ,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 6-fluoro-1 , 2 , 3 , 9-tet rahidro-4H-carbazol-4-ona (0.3938 g, 0.0019 mol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.0970 g, 0.0024 mol) en DMF (3 mL) y después de agitar durante 10 min, se agregó bromuro de bencilo (0.28 mL, 0.0024 mol) . Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. Los sólidos resultantes se sometieron a cromatografía en gel de sílice (200 mL) utilizando diclorometano/heptano (60/40 a 80/20 a 100/0) para proporcionar 0.3681 g (65%) del compuesto del título. Una alícuota se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano; MS (ESI+) para C?9H?6FNO m/z 294.2 (M+H)+; IR (tendencia) 1634, 1523, 1483, 1466, 1447, 1357, 1254, 1138, 900, 868, 803, 799, 759, 729, 700 cm"1; XH NMR (CDC13) d 2.22, 2.59, 2.88, 5.32, 6.95, 7.01, 7.15, 7.30, 7.96. Análisis calculado para C?gH?6FNO: C, 77.80; H, 5.50; N, 4.78. Encontrado: C, 77.65; H ,• 5.39; N, 4.69.
Preparación 30 9-Bencil-6-fluoro- 9H-carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (0.4620 g, 0.0014 mol) a una mezcla de 9-bencil-6-fluoro-1,2, 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (0.3271 g, 0.0011 mol) en THF (3.4 mL) y DMF (2.4 mL ) y la mezcla, se calentó a 75°C. Después de agitar durante 6.5 h, la mezcla se almacenó en el congelador durante la noche. El calentamiento se reanudó durante unas 2.5 h adicionales, en cuyo tiempo el THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se calentó a 120°C en DMF (5 mL) con bromuro de litio (0.2348 g, 0.0027 mol) y carbonato de litio (0.1813 g, 0.0025 mol). Después de 2 h, la DMF se eliminó bajo alto vacío y la mezcla se dividió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando diclorometano/hexano (30/70 y 50/50) para proporcionar 0.1893 g (58%) del compuesto del título. Una alícuota se precipitó a partir de hexano/éter; MS (ESI+) para C?9H?4FNO m/z 292.2 (M+H)+; IR (tendencia) 1483, 1466, 1451, 1337, 1304, 1174, 1157, 1138, 884, 859, 794, 777, 745, 713, 700 cm""1; XH NMR (CDC13) d 5.34, 5.47, 6.56, 6.95, 7.13, 7.20-7.30, 8.01. Análisis calculado para C?9H?4FNO: C, 78.33; H, 4.84; N, 4.81. Encontrado: C, 78.17; H, 4.83; N, 4.78.
Ejemplo 44 N- { 2- [ ( 9-Bencil-6-fluoro-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} -N, N-dietilamina Se calentaron 9-bencil- 6-fluoro-9H-carbazol-4-ol (0.0587 g, 0.20 mmol), clorhidrato de 2-diet ilaminoetilcloruro (0.0524 g, 0.30 mmol), carbonato de potasio (0.0872 g, 0.63 mmol), yoduro de sodio (0.0062 g, 0.041 mmol) y DMF (2 mL) a 85°C durante 3 h. Después de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (50 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99 a 3/97) para proporcionar 0.0485 g (62%) del compuesto del título; p.f. 68-69°C; MS (ESI+) para C25H27FN20 m/z 391.3 (M+H)+; IR (tendencia) 2966, 1584, 1483, 1463, 1345, 1268, 1185, 1162, 1145, 1052, 799, 778, 741, 726, 713 cm"1; 1ñ NMR (CDC13) d 1.14, 2.73, 3.10, 4.33, 5.48, 6.68, 6.97, 7.11, 7.21, 7.35, 8.03. Análisis calculado para C25H27FN20: C, 76.89; H, 6.97; N, 7.17 Encontrado: C, 77.16; H, 7.28; N, 7.16.
Preparación 31 6-Fluoro-9- (4-fluorobencil) -1,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona Se agregó 6-61uoro-l , 2 , 3 , 9-tet rahidro-4H-carbazol-4-ona (0.3940 g, 0.0019 mol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.0966 g, 0.0024 mol) en DMF (3 L) y después de agitar durante 10 min, se agregó bromuro de p-fluorobencilo (0.29 mL, 0.0023 mol) . Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. Los sólidos resultantes se sometieron a cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando metanol/diclorometano (0.5/99.5) para proporcionar 0.5678 g (94%) del compuesto del título. Una alícuota se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano; p.f. 182.5-183 °C;' MS (ESI+ ) para C?9H?5F2NO m/z 312.2 (M+H)+; IR (tendencia) 1631, 1511, 1483, 1466, 1449, 1256, 1228, 1218, 1137, 1094, 867, 836, 813, 808, 802 cm"1; tti NMR (CDC13) d 2.24, 2.58, 2.86, 5.28, 6.94, 7.13, 7.96. Análisis calculado para C?9H?5F2NO: C, 73.30; H, 4.86; N, 4.50 Encontrado: C, 73.27; H, 4.92; N, 4.54.
Preparación 32 6-Fluoro-9- (4-fluorobencil) -9H-carbazol-4 -ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (0.7068 g, 0.0022 mol) a una mezcla de 6-f luoro-9- ( 4 -flúorobencil) -1,2, 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (0.5245 g, 0.0017 mol) en THF (4 mL) y DMF (4 mL) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 6.5 h, la mezcla se almacenó en el congelador durante la noche. El calentamiento se reanudó durante una 2.5 h adicionales, en cuyo tiempo el THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se calentó a 120°C en DMF (8 mL) con bromuro de litio (0.3412 g, 0.0039 mol) y carbonato de litio (0.2548 g, 0.0035 mol) . Después de 2 h, la DMF se eliminó bajo alto vacío y la mezcla se dividió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite.
El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando diclorometano/hexano (30/70 a 50/50) para proporcionar 0.2706 g (52%) del compuesto del título; MS (ESI-) pare C?9H?3F2NO m/z 308.0 (M-H)"; IR (tendencia) 1511, 1483, 1465, 1450, 1336, 1222, 1215, 1172, 1157, 1138, 883, 858, 791, 777, 744 cm"1; XH NMR (CDC13) d 5.35, 5.44, 6.57, 6.95, 7.06-7.30, 8.01. Análisis calculado para C?9H?3F2NO: C, 73.78; H, 4.24; N, 4.53. Encontrado: C, 72.65; H, 4.20; N, 4.45.
Preparación 33 N,N-Dietil-N- (2-{ [6-fluoro-9- (4-fluorobencil) -9H-carbazol-4-il] oxi}etil) amina Se calentaron 6-fluoro-9- ( 4 -fluorobencil )- 9H-carbazol-4-ol (0.0584 g, 0.19 mmol), clorhidrato de 2-dietilaminoetilcloruro (0.0593 g, 0.35 mmol), carbonato de potasio (0.0926 g, 0.63 mmol), yoduro de sodio (0.0061 g, 0.041 mmol) y DMF (2 mL) a 85°C durante 3 h. Después de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (50 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99) para proporcionar 0.0471 g (61%) del compuesto del título; p.f. 75-76°C; MS (ESI + ) para C25H26F2N20 m/z 409.3 (M+H)+; IR (tendencia) 1585, 1507, 1481, 1461, 1343, 1269, 1221, 1159, 1145, 871, 820, 799, 776, 739, 712 cm"1; 1R NMR (CDC13) d 1.44, 2.73, 3.10, 4.33, 5.44, 6.69, 6.93, 7.04-7.18, 7.36, 8.03. Análisis calculado para C25H26F2N20: C, 73.51; H, 6.41; N, 6.86. Encontrado: C, 73.30; H, 6.59; N, 6.77.
Preparación 34 6-Metil-l ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó en porciones clorhidrato de p-tolilhidracina (8.6693 g, 0.0547 mol) a una solución de 1 , 3-ciclohexanodiona (6.00 g, 0.053 mol) en agua (100 mL) . La mezcla se dejó agitar durante tres días a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío a 56°C durante 30 min y luego durante la noche a temperatura ambiente para proporcionar la hidrazona. La hidrazona, el ácido p-toluensulfónico monohidratado (8.31 g, 0,044 mol) y el tolueno (350 mL) se calentaron a 120°C durante 2.5 h. Después de enfriar, la capa de tolueno se decantó y se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso, entonces se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. El residuo que quedó en la parte trasera en el matraz de fondo redondo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso (emulsión observada) y la capa orgánica se secó sebre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Los sólidos en la emulsión se recolectaron y se lavaron con agua, seguida por éter y se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar 3.2168 g (39%) del compuesto del título. Los sólidos obtenidos de las extracciones se combinaron y se sometieron a cromatografía en gel de sílice (250 mL) utilizando metanol/diclorometano (0/100 a 2/98 a 4/96) y luego se trituraron en acetato de etilo/diclorometano/metanol/heptano para proporcionar 0.4377 g (5%) del compuesto del título. Una alícuota se sometió a cromatografía en gel de sílice (15 mL) utilizando diclorometano (100%) y luego se precipitó a partir de diclorometano/metanol/ hexano; p.f. > 255°C; MS (ESI-) para C13H13NO m/z 198.0 (M-H)"; IR (tendencia) 3182, 3155, 3121, 3079, 3062, 1027, 2936, 1615, 1586, 1471, 1377, 1215, 1185, 1123, 798 cm"1; XH NMR (CD3OD) d 2.21, 2.41, 2.53, 2.98, 7.02, 7.23, 7.83, NH no observado. Análisis calculado para C13H13NO: C, 78.36; H, 6.58; N, 7.03 Encontrado (promedio): C, 77.70; H, 6.55; N, 6.96.
Preparación 35 9-Bencil-6-metil-1 ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 6-»met il-1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (7.6342 g, 0.038 mol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (1.9563 g, 0.049 mol) en DMF (43 mL) y, después de agitar durante 20 min, se agregó bromuro de bencilo (0.58 mL, 0.0011 mol) . La mezcla se enfrió con un baño de agua helada y se agregó DMF adicional (9 mL) para adelgazar la suspensión. Después la suspensión se agitó durante 34 min, se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a sequedad. Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de acetato de etilo/diclorometano/heptano para proporcionar 9.23 g (83%) del compuesto del título. El filtrado proveniente de la recristalización se sometió a cromatografía en gel de sílice (225 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99) para proporcionar 1.14 g (10%) del compuesto del título; p.f. 179-179.5°C; MS (ESI+ ) para C20H?9NO m/z 290.1 (M+H)+; IR (tendencia) 2938, 1631, 1521, 1468, 1447, 1386, 1360, 1189, 1105, 953, 795, 757, 731, 702, 654 cm XH NMR (CDC13) d 2.21, 2.46, 2.58, 2.86, 5.30, 7.03, 7.14, 7.28, 8.11. Análisis calculado para C20H? NO: C, 83.01; H, 6.62; N, 4.84. Encontrado: C, 82.61; H, 6.75; N, 4.76.
Preparación 36 9-Bencil-6-metil-9H-carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbro uro de piridinio (11.9436 g, 0.0373 mol) a una mezcla de 9-bencil-6-metil-1, 2 , 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona (8.93 g, 0.0309 mol) en THF seco (42 mL) y DMF seca (30 mL) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 6 h, el THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio diluido/salmuera y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo alto vacío para proporcionar un aceite. Se agregó hexano al aceite y los sólidos se precipitaron. Estos sólidos ascendieron mediante precipitación a partir de diclorometano/acetato de etilo/hexano y se secaron al vacío a temperatura ambiente. Los sólidos se combinaron con bromuro de litio (3.5386 g, 0.041 mol), carbonato de litio (2.7427 g, 0.037 mol) y DMF seca (72 mL) y se calentaron a 120°C durante 1.5h. La DMF entonces se eliminó bajo alto vacío y la mezcla se dividió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y la - capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (300 mL) utilizando acetato de etilo/heptano (30/70) . Las fracciones del producto se volvieron a someter a cromatografía en gel de sílice (200 mL) utilizando acetato de etilo/heptano (10/90) para proporcionar 3.75 g (42%) de 9-bencil- 6-metil-9H-carbazol-4 -ol que contiene una cantidad significativa de 9-bencil-3- bromo-6-metil-9H-carbazol-4-ol como una impureza. El material se purificó mediante la reducción del bromuro. 9-Bencil- 6-met il-9H-carbazol-4 -ol . La mezcla (2.25 g, 0.0078 mol) se disolvió en THF seco (8 L) se agregó a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (0.7604 g, 0.020 mol) en THF seco (42 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a 75-80°C.
La mezcla entonces se enfrió y se agregó agua (0.8 mL) seguida por NaOH al 15% (0.8 mL) y luego agua (2.4 mL) . Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con THF. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (50 mL) utilizando diclorometano (100%) . La recristalización a partir de diclorometano/hexano proporcionó 1.48 g (52%) del compuesto del título; p.f. 160-161°C; MS (ESI+) para C20H?7NO m/z 288.2 (M+H)+;* IR (tendencia) 3294, 1468, 1450, 1338, 1302, 1281, 1238, 1147, 1117, 790, 779, 746, 720, 714, 703 cm"1; 1B. NMR (CDC13) d 2.54, 5.29, 5.47, 6.57, 6.93, 7.12, 7.23, 8.12. Análisis calculado para C20H?7NO: C, 83.59; H, 5.96; N, 4.87. Encontrado: C, 83.51; H, 6.03; N, 4.94.
Ejemplo 45 N- {2- [ (9-Bencil-6-metil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } -N, N-dietilamina Se calentaron 9-Bencil-6-met il-9H-carbazol-4 -ol (0.0597 g, 0.21 mmol), clorhidrato de 2-dietilaminoetilcloruro (0.0565 g, 0.33 mmol), carbonato de potasio (0.1007 g, 0.73 mmol), yoduro de sodio (0.0054 g, 0.036 mmol) y DMF (1 mL ) a 85°C durante 4.5 h. Después de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y éter. La capa acuosa también se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a sequedad. El residuo se* sometió a cromatografía en gel de sílice (60 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99 a 3/97 a 5/95) para proporcionar 0.0605 g (75%) del compuesto del título que contiene N- { 2- [ ( 9-bencil-3-bromo-6-metil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil } -N, N-diet ilamina como una impureza. Los intentos para purificar este material a través de recristalización no tuvieron éxito; MS (ESI+) para C26H30N2O m/z 387.3 (M+H)+. H NMR (CDC13) d 1.17, 2.53, 2.78, 3.17, 4.37, 5.47, 6.68, 6.96, 7.11, 7.21-7.34, 8.17.
Preparación 37 2- [ ( 9-Bencil-6-metil-9H-carbazol-4-il) oxi] acetonitrilo Una mezcla 9-bencil- 6-metil-9H-carbazol-4 -ol (1.4172 g, 0.0049 mol), carbonato de potasio (0.8184 g, 0.0059 mol), bromoacetoni trilo (0.75mL, 0.011 mol) y DMF (18 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se dividió entonces entre agua y diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un residuo. Se agregó agua al residuo y los sólidos se precipitaron. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con agua, seguida por una pequeña cantidad de hexano, y luego se secaron al vacío a temperatura ambiente. Los sólidos se sometieron a cromatografía en gel de sílice (150 mL ) utilizando diclorometano (100%) para proporcionar 1.4723 g (91%) del compuesto del título. Una alícuota se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, se sometió a cromatografía en gel de sílice (50 mL) utilizando acetato de etilo/hexano (20/80) y luego se recristalizó nuevamente a partir de acetato de etilo/diclorometano/hexano ; p.f. 188-188.25°C; MS (ESI+) para C22H?8N20 m/z 327.2 (M+H)+; IR (tendencia) 1497, 1467, 1447, 1365, 1340, 1305, 1264, 1237, 1152, 1126, 1053, 799, 781 754 711 cm" -H NMR (CDC13) d 7.10, 7.25, 7.36, 8.10. Análisis calculado para C22H?8N20: C, 80.96; H, 5.56; N, 8.58. Encontrado: C, 80.62; H, 5.68; N, 8.55.
Ejemplo 46 2- [ (9-Bencil-6-metil-9H-carbazol-4- il) oxi] etilamina Se agregó borano-metil sulfuro (1.2 mL, 0.013 mol) a una mezcla de 2- [ ( 9-bencil-6-metil-9H-carbazol-4-il) oxi ] acetonitrilo (1.3337 g, 0.0041 mol) en THF seco (35 mL ) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5.5 h. El borano en exceso entonces se enfrió brusca y cuidadosamente con metanol y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregaron metanol y diclorometano al residuo y la solución se concentró nuevamente bajo presión reducida (se repitió dos veces). Los sólidos se disolvieron entonces en metanol/diclorometano con calentamiento y se agregó HCl 4N (10 mL) . La mezcla se agitó durante 15 min mientras se estaba calentando ligeramente. El solvente se eliminó entonces bajo presión reducida y el residuo se dividió enrre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (300 mL) utilizando metanol/diclorometano (2/98 y 6/94) para proporcionar 0.89 g (66%) del compuesto del título. La sal de 2- [ ( 9-bencil-6-metil- 9H-carbazol-4-il) oxi] etilamina (0.2310 g, 0.70 mmol) se formó con ácido maleico. en diclorometano y se recristalizó a partir de metanol/diclorometano/hexano para proporcionar 0.2051 g ^66% ) de la sal de ácido maleico; p.f. 187.5-188°C; MS (ESI+) para C22H22N20 m/z 331.3 (M+H)+; IR (tendencia) 3027, 2984, 2926, 2887, 1601, 1579, 1497, 1483, 1465, 1364, 1344, 1267, 1150, 865, 747 cm"1; XH NMR (CD3OD) d 2.52, 3.59, 4.52, 5.54, 6.23, 6.77, 7.09, 7.22, 7.33, 8.16, NH2 no observado. Análisis calculado para C22H22N20. C4H404 : C, 69.94; H, 5.87; N, 6.27. Encontrado: C, 69.93; H, 5.90; N, 6.29.
Preparación 38 2- [ (9-Bencil-6-metil-9H-carbazol-4-il) oxi] etilformamida Una mezcla de 2- [ ( 9-bencil- 6-metÍ1-9H-carbazol-4-il) oxi ] etilamina (0.2974 g, 0.90 mmol), diclorometano (4 mL) y formiato de etilo (4 mL) se calentó a 62°C. Se agregaron diclorometano (6 mL) y formiato de etilo (6 mL) adicionales. Despu.és de 4 h, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando metanol/diclorometano (4/96) . Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de acetato de etilo/diclorometano/hexano para proporcionar 0.2716 g (84%) del compuesto del título; 1R NMR (CDC13) d 2.55, 3.94, 4.36, 5.48, 6.11, 6.64, 6.99, 7.11, 7.24, 7.32, 8.06, 8.28.
Ejemplo 47 N- {2- [ (9-Bencil-6-metil-9H-carbazol-4- il)oxi]etil} -N-metilamina Se agregó borano-metil sulfuro (0.12 mL, 0.0013 mol) a una mezcla de 2- [ ( 9-bencil- 6-metil- 9H-carbazol-4-il ) oxi ] etilformamida (0.1565 g, 0.0013 mol) en THF seco (3 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El borano en exceso se enfrió brusca y cuidadosamente con metanol y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregaron metanol y diclorometano al residuo y la solución se concentró nuevamente bajo presión reducida (se repitió dos veces) . Los sólidos se disolvieron entonces en metanol/diclorometano y se agregó HCl conc. (27 gotas) . Después de que la mezcla se hubo agitado durante 1.3 h, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (40 mL) utilizando acetona/diclorometano/NH4OH al 0.25% (10/90,20/80 y 50/50) para proporcionar 0.1300 g (86%) del compuesto del título; p.f. 96-96.75°C; MS (ESI+) para C23H24N20 m/z 345.2 (M+H)+; IR (tendencia) 1600, 1580, 1467, 1449, 1341, 1307, 1268, 1242, 1151, 1128, 794, 779, 744, 718, 708 cm"1; 1H NMR (CDC13) d 2.54, 2.61, 3.22, 4.39, 5.48, 6.68, 6.96, 7.11, 7.24, 7.31, 8.09. Análisis calculado para C23H24N20: C, 80.20; H, 7.02; N, 8.13. Encontrado: C, 79.88; H, 7.15; N, 8.12.
Preparación 39 9- ( 4 -Fluorobencil) - 6-metil-1 ,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona Se agregó 6-met il-1 , 2 , 3 , 9-tet rahidro-4H-carbazol-4 -ona (0.5457 g, 0.027 mol) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.1369 g, 0.0034 mol) en DMF (3 mL) y después de agitar durante 20 min, se agregó bromuro de b-fluorobencilo (0.42 mL, 0.0034 mol) , seguido por DMF adicional (2 mL) . Después de que la suspensión se hubo agitado durante 2.5 h, se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. Los sólidos resultantes se sometieron a cromatografía en gel de sílice (200 mL) utilizando diclorometano (100%) para proporcionar 0.6929 g (82%) del compuesto del título. Una alícuota se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano; p.f. 209.5-210°C; MS (ESI+) para C20H?8FNO m/z 308.2 (M+H)+; IR (tendencia) 2939, 1629, 1510, 1467, 1449, 1413, 1362, 1225, 1219, 1190, 1158, 1107, 1094, 832, 797 cm"1; 1R NMR (CDC13) d 2.23, 2.47, 2.59, 2.85, 5.27, 6.99, 7.05, 7.12, 8.11. Análisis calculado para C20H?8FNO: C, 78.15; H, 5.90; N, 4.56. Encontrado: C, 77.64; H, 5.87; N, 4.44.
Preparación 40 9- (4-Fluorobencil) -6-metil-9H-carbazol-4-ol Se agregó bromuro-perbromuro de piridinio (0.8153 g, 0.0026 mol) a una mezcla de 9-(4-fluorobencil) - 6-metil- 1, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (0.6351 g, 0.0021 mol) en THF seco (4.2 mL ) y DMF seca (3 mL) y la mezcla se calentó a 75°C. Después de agitar durante 6 h, se agregó bromuro-perbromuro de piridinio adicional (0.0951 g, 0.30 mmol) y la mezcla se agitó otra hora. Después de almacenar en el congelador durante la noche, la mezcla se calentó nuevamente durante otros 40 min. El THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio diluido/salmuera y la capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a sequedad. El residuo se combinó con bromuro de litio (0.4092 g, 0.0047 mol), carbonato de litio (0.3652 g, 0.0049 mol) y DMF seca (12 mL) y se calentó a 120°C durante 1.5h. La DMF se eliminó bajo alto vacío y la mezcla se dividió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando hexano (100%, para eliminar el aceite de la muestra) seguido por acetato de etilo (100%) . El residuo se sometió a cromatografía nuevamente en gel de sílice (125 mL) utilizando acetato de etilo/heptano (10/90) para proporcionar 0.0505 g (8%) del compuesto del título; MS (ESI-) para C20H?6FNO m/z 304.1 (M-H)"; 1H NMR (CDC13) d 2.54, 5.33, 5.43, 6.57, 6.93, 7.08, 7.24, 8.12.
Ejemplo 48 N,N-Dietil-N- (2-{ [9- (4-fluorobencil) -6- metil- 9H-carbazol-4-il] oxi}etil) amina Se calentaron 9- ( 4 -fluorobencil ) -6-met il-9H-carbazol-4-ol (0.0505 g, 0.17 mmol), clorhidrato de 2-dietilaminoetilcloruro (0.0411 g, 0.24 mmol), carbonato de potasio (0.1018 g, 0.74 mmol), yoduro de sodio (0.0046 g, 0.031 mmol) y DMF (3 mL) a 85°C durante 3 h. Después de que la mezcla se hubo enfriado, se dividió entre agua y acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (60 mL) utilizando metanol/diclorometano (1/99 a 2/98 a 4/96) para proporcionar 0.0332 g (50%) del compuesto del título; MS (ESI + ) para C26H2gFN20 m/z 405.3 (M+H)+; IR (tendencia) 2966, 1601, 1506, 1460, 1339, 1269, 1242, 1218, 1150, 1127, 1054, 790, 781, 746, 717 cm"1; XH NMR (CDC13) d 1.90, 2.55, 2.80, 3.18, 4.39, 5.46, 6.71, 6.94, 7.07, 7.22, 7.33, 8.19. Análisis calculado para C26H29FN20: C, 77.20; H, 7.22; N, 6.93. Encontrado: C, 75.79; H, 7.61; N, 6.55.
Ejemplo 49 2- ( { 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } amino) -1-etanol y su sal de ácido maleico A una mezcla de 9-bencil- - ( 2-bromoetoxi ) -9H-carbazol (0.2350 g, 0.618 mmol), etanolamina (0.41 ml , 0.68 mmol) y acetonitrilo (10 ml ) se agregó diisopropiletilamina (O.lldml, 0.68 mmol) . La mezcla se llevó a reflujo a 85°C durante 24 h. La mezcla se concentró entonces, se dividió entre CH2C12 y salmuera. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía en columna (30 ml de gel de sílice) utilizando metanol/CH2Cl2 (5/95) proporcionaron un aceite, el cual se convirtió a la sal de ácido maleico para proporcionar 0.108 g (37%) del compuesto del título: p.f. 160°C; IR (tendencia) 1580, 1532, 1499, 1487, 1458, 1380, 1356, 1343, 1334, 1268, 1146, 1113, 748, 714, 705 cm"1; 1R NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.18, 3.30, 3.69, 4.50, 5.27, 5.64, 5.'99, 6.78, 7.09, 7.19, 7.36, 7.57, 8.30, 8.66. Análisis calculado para C23H24N202»C4H404. «0.5 H20: C, 66.79; H, 6.02; N, 5.77. Encontrado: C, 66.58; H, .5.89; N, 5.69.
Preparación 41 9H-Carbazol-4-ol Se combinaron y se calentaron 1,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona (11.59, 0.063 mol), cloruro de litio anhidro (10.76 g, 0.255 mol), cloruro de cobre (II) anhidro (17.73 g, 0.132 mol) y DMF (70 mL) a 62°C durante 28 h. La mezcla se enfrió y los sólidos resultantes se recolectaron y se lavaron con agua seguida por hexano. Los sólidos se trituraron cuatro veces en acetato de etilo a 80°C. Cada vez el filtrado se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Los sólidos se recolectaron por filtración, se disolvieron entonces en diclorometano/metanol, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. Los sólidos combinados proporcionaron 12.29 g del intermediario de cloro. Una mezcla del intermediario de cloro (6.52 g, 0.030 mol), bromuro de litio (5.464 g, 0.063), carbonato de litio (4.530,0.061 mol) y DMF seca (80 mL) se calentó a 120°C durante 7.5 h y ouego se agitó durante dos días* a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (300 mL) utilizando acetato de etilo/hexano (20/80) para proporcionar 2.543 g (42%) del compuesto del título; MS (ESI + ) para C?2H9N0 m/z 184.1 (M+H)+; 1H NMR (CDC13) d 5.32, 6.60, 7.04, 7.27, 7.43, 8.07, 8.29.
Preparación 42 2- (9H-Carbazol-4-iloxi) acetonitrilo Una mezcla de 9H-carbazol-4-ol (2.543 g, 0.014 mol), carbonato de potasio (0.2.386 g, 0.017 mol), bromoacetonitrilo (2.5 mL, 0.036 mol) y DMF (42 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se dividió entonces entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un residuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (200 mL) utilizando acetato de etilo/hexano (20/80) para proporcionar 0.703 g (23%) del compuesto del título; p.f. 120-120.5°C; MS (ESI-) para C?4H?0N2O m/z 221.0 (M-H)"; IR (tendencia) 3399, 1605, 1585, 1508, 1452, 1346, 1336, 1269, 1242, 1212, 1106, 785, 757, 750, 723 cm"1; XH NMR (CDC13) d 5.07, 6.76, 7.21/ 7.29, 7.38-7.47, 8.18, 8.28. Análisis calculado para C?4H?0N2O: C, 75.66; H, 4.53; N, 12.60. Encontrado: C, 75.41; H, 4.52; N, 12.48.
Preparación 43 2- ( { 9- [ (5-Cloro-1 -benzotiofen-3-il) metil] -9H-carbazol-4-il }oxi) acetonitrilo Se agregó 2 -( 9H-carbazol-4 -iloxi ) acetonitrilo (0.146 g, 0.66 mmol)) a una suspensión de NaH lavado con pentano (.0.0441 g, 0.0011 mol) en DMF (1 mL ) y se dejó agitar durante 20 min a temperatura ambiente. Se agregó 3- (bromometil ) -5-clorobenzotiofeno (0.229 g, 0.88 mmol) y después de agitar durante 1 h la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (75 mL) utilizando acetato de etilo/hexano (20/80) y los sólidos se precipitaron utilizando diclorometano/ hexano para proporcionar 0.148 g (56%) del compuesto del título; MS (ESI+) para C23H?5ClN2OS m/z 425.2 (M+Na); IR (tendencia) 1581, 1460, 1439, 1332, 1279, 1232, 1221, 1155, 1148, 1115, 1079, 833, 780, 752, 717 cm"1; XH NMR (CDC13) d 5.10, 5.70, 6.72, 6.80, 7.12, 7.28-7.47, 7.80, 7.87, 8.36. Análisis calculado para C23H?5ClN2OS : C, 68.57; H, 3.75; N, 6.95. Encontrado: C, 68.8'7; H, 4.22; N, 6.56.
Ejemplo 50 Sal de metansulfonato de 2- ( { 9- [ (5-cloro- 1-benzotiofen-3-il) metil] - 9H-carbazol- 4- il} oxi) etilamina Una mezcla de 2- ( { 9- [ ( 5-cloro- 1-benzot iofen-3-il)metil] -9H-carbazol-4-il } oxi ) acetonitrilo (0.0915 g, 0.23 mmol), THF seco (2 mL) y borano-metilsulfuro (0.07 mL, 0.77 mmol) se agitó a 83°C durante 1.5 h. La mezcla se enfrió entonces, el borano en exceso se enfrió brusca y cuidadosamente con metanol y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregaron dos veces más metanol y diclorometano al residuo y la solución se concentró nuevamente bajo presión reducida. Los sólidos se suspendieron en metanol/diclorometano y se agregó HCl conc. (aproximadamente 1.5 mL) y la mezcla se calentó a 64°C durante 40 min. Después de enfriar, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida y el residuo se dividió entre* diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (50 mL) utilizando metanol/diclorometano (2/98 y 4/96 y 6/94) para proporcionar la base libre deseada. La sal de metansulfonato se formó al disolver la base libre (0.0547 g, 0.13 mmol) en diclorometano/metanol y al agregar ácido metansulfónico (0.0.013 g, 0.14 mmol) a la solución. Los sólidos se cristalizaron y se recolectaron, se lavaron con diclorometano y se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar 0.0481 g (42%) del compuesto del título; p.f. > 256°C; MS (ESI + ) para C23H?9ClN2OS m/z 407.2 (M+H)+. IR (tendencia) 1585, 1457, 1328, 1269, 1240, 1221, 1197, 1180, 1165, 1149, 1044, 783, 772, 750, 717 cm"1; XH NMR (CD3OD) d 2.71, 3.61, 4.55, 5.82, 6.85, 7.00, 7.20-7.53, 7.86, 8.43.
Análisis calculado para C23H?9ClN2OS . CH403S : C, 57.30; H, 4.61; N, 5.57. Encontrado: C, 56.90; H, 4.68; N, 5.49.
Preparación 44 2- ({ 9- [ (2-metil-l , 3-tiazol-4-il) metil] -9H-carbazol-4-il } oxi) acetonitrilo Se agregó 2- ( 9H-Carbazol-4-iloxi ) acetonitrilo (0.143 g, 0.64 mmol)) a una suspensión de NaH lavado con pentano (0.0825 g, 0.0021 mol) en DMF (1 mL ) y se dejó agitar durante 20 min a temperatura ambiente.
Se agregó clorhidrato de 4 -cloromet il-2-metiltiazol (0163 g, 0.89 mmol) y después de agitar durante 2 h la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (75 mL ) utilizando acetato de etilo/hexano (20/80 y 40/60) y los sólidos se cristalizaron a partir de diclorometano/éter para proporcionar 0.162 g (76%) del compuesto del título; MS (ESI+) para C?9H?5N3OS m/z 334.2 (M+H)+; IR (tendencia) 1581, 1459, 1440, 1341, 1333, 1275, 1228, 1215, 1182, 1157, 1151, 1113, 782, 754, 718 cm"1; XH NMR (CDC13) d 2.74, 5.09, 5.62, 6.38, 6.78, 7.19, 7.31,7.44, 8.32. Análisis calculado para C19H15N3OS: C, 68.45; H, 4.53; N, 12.60 Encontrado C, 68.27; H, 4.53; N, 12.33.
Ejemplo 51 Sal de metansulfonato de 2- ( { 9- [ (2-Metil- l,3-tiazol-4-il) metil] -9H-carbazol-4- il }oxi) eti lamina Una mezcla de 2- ( { 9- [ ( 2-met il-1 , 3- tiazol-4-il) metil] -9H-carbazol-4-il } oxi) acetonitrilo (0.1229 g, 0.37 mmol), THF seco (3 mL) y borano-metilsulfuro (0.11 mL, 0.0012 mol) se agitó a 83°C durante 3 h.
La mezcla se enfrió entonces, el borano en exceso se se enfrió brusca y cuidadosamente con metanol y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El metanol y el diclorometano se agregaron al residuo y la solución se concentró nuevamente bajo presión reducida (se repitió dos veces) . Los sólidos se calentaron a 60°C en metanol/diclorometano y HCl conc. (2mL) durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida y se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (30 mL) utilizando metanol/diclorometano (2/98 y 4/96) para proporcionar 0.0754 g (61%) de la bas,e libre deseada. La sal de metansulfonato se formó al disolver la base libre (0.0696 g, 0.21 mmol) en diclorometano y al agregar ácido metansulfónico (0.0.0201 g, 0.21 mmol) a la solución. La solución se concentró y los sólidos se recristalizaron a partir de acetato de etilo/diclorometano/metanol para proporcionar 0.0400 g (45%) del compuesto del título; p.f. 228.5-229.0°C MS (ESI+) para C?9H?9N3OS m/z 338.2 (M+H)+; IR (tendencia) 1458, 1343, 1335, 1269, 1239, 1223, 1182, 1165, 1155, 1119, 1043, 782, 770, 751, 713cm"1; XH NMR (CD3OD) d 2.65, 2.69, 3.58, 4.52, 5.60, 6.75, 6.81, 7.23, 7.39, 7.51, 8.38. Análisis calculado para C?gH?9N3OS .CH403S: C, 55.41; H, 5.35; N, 9.69. Encontrado: C, 55.08; H, 5.39; N, 9.54.
Preparación 45 9-Bencil-3, 3-dicloro-1 ,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona Una mezcla de 9-bencil-l , 2 , 3 , 9- tetrahidro-4H-carbazol- -ona (0.491 g, 1.78 mmol), cloruro de cobre (II) (1.60 g, 8.92 mmol), LiCl (0.225 g, 5.34 mmol), y DMF (5 mL) se agitó a 105°C durante 2.5 h y luego a 140°C durante lh adicional. Después de enfriar, la mezcla se almacenó durante la noche en el refrigerador y luego se dividió entre acetato de etilo y salmuera/bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad. El sólido resultante se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso (para preparar 9-bencil-3-cloro-9H-carbazol-4-ol. ÍH NMR (CDC13) d 3.03-3.10, 5.35, 7.03, 7.30, 8.31.
Preparación 46 9-Bencil-3-cloro-9H-carbazol-4-ol Una mezcla de 9-bencil-3 , 3-dicloro-l , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (0.225 g, 1.78 mmol), LiCl (0.225 g, 5.34 mmol), Li2C03 (0.395 g, 5.34 mmol), y DMF (6 mL) se calentó a 135°C durante 45 min. Después de enfriar, la mezcla se dividió entre etiléter y cloruro de amonio acuoso/salmuera y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de sílice (40 mL) utilizando acetato de etilo/hexano (10/90) proporcionó 0.382 g de 9-bencil-3-cloro-9H-carbazol-4-ol. XH NMR (CDC13) d 5.48, 6.14, 6.88, 7.11, 7.12, 7.24-7.36, 7.43, 8.37.
Preparación 47 [ (9-Bencil-3-cloro-9H-carbazol-4-il) oxi] acetonitrilo Una mezcla de 9- encil-3-cloro-9H-carbazol-4-ol (0.227 g, 0.739 mmol), bromoacetonitrilo (0.177 g, 1.48 mmol), carbonato de potasio (0.204 g, 1.48 mmol), y DMF (2 mL) se calentó a 85°C durante 4 h, entonces se dejó enfriar y agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Se agregaron bromoacetonitrilo (0.177 g) y carbonato de potasio (0.204 g) adicionales y la mezcla se calentó nuevamente a 85°C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se combinó con lo que resultó de otro experimento corrido de la misma manera (iniciando con 0.015 g de 9-bencil-3-cloro-9H-carbazol-4 -ol ) y las mezclas combinadas se dividieron entre acetato de etilo- amonio cloruro acuoso /salmuera y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de sílice (55 mL) utilizando acetato de etilo-hexano (10/90) proporcionó 0.292 g de [ ( 9-bencil-3-cloro-9H-carbazol-4 -il ) oxi] acetonitrilo como un líquido claro .
XH NMR (CDCI3) d 5.07, 5.50, 7.11, 7.15, 7.25-7.47, 7.50, 8.34.
Ejemplo 52 Sal de metansulfonato de 2- [ (9-Bencil-3- cloro-9H-carbazol-4-il) oxi] etilamina A [ (9-bencil-3-cloro-9H-carbazol-4-il) oxi] -acetonitrilo (0.292 g, 0.842 mmol) en THF (6 mL) se agregó complejo de borano-met ilsulfuro (0.24 mL, 2.53 mmol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 2.5 h y luego se dejó enfriar. Se agregó cuidadosamente MeOH al residuo hasta que la evolución de gas cesó y luego la mezcla se concentró bajo vacío. La adición/eliminación de MeOH se repitió dos veces más y luego se agregó MeOH-diclorometano (aproximadamente 2 mL de cada uno) , seguido por un varias gotas de HCl concentrado. La mezcla se agitó durante aproximadamente 15 min y luego se dejó a sequedad bajo vacío. Después de dividir con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso y secar, el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (50 mL) utilizando MeOH-diclorometano (2/98 a 4/96) para proporcionar 0.206 g (70%) de 2 - [ ( 9-bencil-3-cloro-9H-carbazol-4-il) oxi] etilamina . La sal de metansulfonato se preparó al disolver 2- [ ( 9-bencil-3-cloro-9H-carbazol-4 -il ) oxi ] etilamina en MeOH y diclorometano y al agregar ácido metansulfónico (0.0581 g) . La mezcla se concentró a sequedad bajo vacío y el residuo se cristalizó a partir de diclorometano-hexano para proporcionar 0.206 g de sal de metansulfonato de 2- [ ( 9-bencil-3-cloro- 9H-carbazol-4 -il ) oxi ] etilamina , como un sólido cristalino blanco. XH NMR (CDC13) d 1.9, 3.29, 4.31, 5.49, 7.07, 7.12, 7.27, 7.35-7.49, 8.32.
Preparación 48 9H-Carbazol-4-ol A una mezcla de 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (6.02 g, 32.5 mmol) en 1:1 etilenglicol : p-dioxano (100 mL) a 80°C se agregó cloruro de cobre (II) (21 g, 156.2 mmol) . La mezcla se calentó durante 20 minutos. La mezcla se dividió entonces entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua (200 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (100 mL) a lo cual se agregó bromuro de litio (7.04 g, 81.25 mmol) y carbonato de litio (6.0 g, 81.25 mmol). La mezcla se calentó a 120°C durante 4.5 horas. La mezcla se dividió entonces entre ag,ua y éter. La capa de éter se lavó tres veces con agua (200 mL) . La capa de éter se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna, gel de sílice (800 mL), utilizando CH2C12 como eluyente proporcionó 1.1 g (18%) del compuesto del título; XH NMR (CDC1 ) d 5.26, 6.57, 7.01, 7.26, 7.41, 8.05, 8.26; Análisis calculado para C?2H9NO: C, 78.67; H, 4.95; N, 7.64. Encontrado: C, 78.04; H, 4.94; N, 7.58." Preparación 49 (9H-Carbazol-4-iloxi) acetonitrilo A una mezcla de 9H-carbazol-4 -ol (1.1 g, 6.0 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se agregó carbonato de potasio (1.66 g, 12 mmol) y bromoacetonitrilo (0.42 mL, 6.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se dividió entre agua y CH2C12. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna, gel de sílice 100 mL) , utilizando CH2C12 como eluyente proporcionó 1.13 g (85%) del compuesto del título; 1H NMR (DMS0-d6) d 5.4, 6.81, 7.18, 7.36, 7.46, 8.09; Análisis calculado para C?4H?oN20: C, 75.66; H, 4.53; N, 12.60. Encontrado: C, 75.18; H, 4.56; N, 12.54.
Preparación 50 2- (9H-Carbazol-4-iloxi) etilamina A una mezcla de ( 9H-carbazol-4 -iloxi ) acetonitrilo (1.13 g, 5.1 mmol) en THF seco (50 mL) se agregó complejo de borano-met ilsulfuro (1.4 mL, 15.3 mmol) . La mezcla se calentó a 85°C durante 6 h. El metanol se agregó lentamente hasta que cesó la evolución de gas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. Entonces se agregó metanol (20 mL) luego se eliminó bajo presión reducida. Se agregaron metanol (50 mL) y ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla se neutralizó con carbonato de potasio saturado y se dividió entre agua y CH2C12. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna, gel de sílice (200 mL) , utilizando CH30H/CH2C12 (4/96) proporcionó 0.61g (53%) del compuesto del título; IR (tendencia) 3082, 1608, 1585, 1456, 1443, 1346, 1336, 1303, 1252, 1222, 1098, 911, 782, 750, 719 cm"1. 1H NMR (DMSO-d6) d 3.05, 4.13, 6.65, 7.03, 7.12, 7.24, 7.31, 7.41, 8.12; Análisis calculado para C?4H?4N20: C, 74.31; H, 6.24; N, 12.38. Encontrado: C, 73.90; H, 6.32; N, 12.14. * Preparación 51 2- (9H-carbazol-4-iloxi) etilcarbamato de ter-butilo A una mezcla de hidróxido de sodio (0.1 g, 2.6 mmol) en agua (60 mL) se agregó 2- ( 9H-carbazol-4 -iloxi) etilamina (0.59 g, 2.6 mmol) en THF (10 mL) . Se agregó lentamente Boc anhídrido (0.567 g, 2.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se dividió entre agua y CH2C12. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 0.84 g (100%) del compuesto del título; XH NMR (CDC13) d 1.46, 3.75, 4.3, 5.1, 6.6, 7.05, 7.3, 7.32, 7.4, 8.12, 8.25; Análisis calculado para C? H22 203: C, 69.92; H, 6.79; N, 8.58. Encontrado: C, 66.47; H, 6.60; N, 7.94.
Ejemplo 53 Sal de ácido maleico de 2-{[9-(3- bromobencil) -9H-carbazol-4-il] oxiletilamina A una solución de hidruro de sodio (0.0059 g, 0.375 mmol) en DMF seca (2 mL) se agregó 2-(9H-carbazol-4-iloxi ) etilcarbamato de ter-butilo (0.08 g, 0.245 mmol) . La mezcla se agitó durante 1/2 h a temperatura ambiente. Se agregó l-bromo-3- (bromometil) benceno (0.062 g, 0.248 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se dividió entre agua y CH2CI2. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua (5 mL ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se agregó TFA (2mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó con carbonato de potasio saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (5 mL) . La cromatografía en columna, gel de sílice (100 mL), utilizando CH2C12: CH3OH: NH4OH (95:4:1) proporcionó un aceite. El aceite se convirtió a la sal de ácido maleico para proporcionar 0.0731 g (58%) del compuesto del título; IR (tendencia) 1623, 1581, 1499, 1482, 1460, 1353, 1332, 1273, 1113, 1019, 999, 861, 782, 749, 717 cm"1. XH NMR (DMSO-d6) d 3.4, 4.4, 5.7, 6.0, 6.8, 7.04, 7.25, 7.37, 8.0, 8.36; Análisis calculado para C21H?9BrN20. H404 : C, 58.72; H, 4.53; N, 5.48; Br, 15.63. Encontrado: C, 58.37; H, 4.66; N, 5.37.
Ejemplo 54 Sal de ácido maleico de 2- ([9- (3- fluorobencil) -9H-carbazol-4-il] oxi) etilamina Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, se preparó el compuesto del título. IR (tendencia) 3051, 2938, 1618, 1586, 1500, 1485, 1460, 1360, 1335, 1271, 1247, 862, 781, 750, 715 cm"1. MS (ESI + ) para m/z 335.3 (M+H)+. XH NMR (DMSO-d6) d 3.43, 4.4, 5.7, 6.0, 6.8, 6.9, 7.0, 7.3, 7.4, 7.6, 8.0, 8.4; Análisis Calculado para C2?H?9FN20. C4H404 : C, 66.66; H, 5.15; N, 6.22 Encontrado: C, 65.62 H, 5.21; N, 6.01.
Ejemplo 55 Sal de ácido maleico de 2-{[9-(4- metilbencil) -9H-carbazol-4-il] oxi}etilamina Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, se preparó el compuesto del título. IR (tendencia) 1581, 1531, 1499, 1483, .1461, 1353, 1343, 1333, 1112, 1019, 998, 861, 782, 750, 715 cm"1. MS (ESI + ) para C22H22N2O? m/z 331.3 (M+H)+. XH NMR (DMSO-d6) d 2.19, 3.4, 4.4, 5.6, 6.0, 6.7, 7.0, 7.18, 7.24, 7.4, 8.0, 8.3; Análisis calculado para C22H22N20. C4H 04 : C, 69.94; H, 5.87; N, 6.27. Encontrado:' C, 68.73; H, 5.95; N, 5.93.
Ejemplo 56 Sal de ácido maleico de 2- {[9- (2- luorobencil) -9H-carbazol-4-il] oxi}etilamina Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, se preparó el compuesto del título. IR (tendencia) 3046, 1623, 1585, 1488, 1460, 1352, 1334, 1275, 1177, 1145, 1113, 861, 782, 749, 714 cm"1. MS (ESI + ) para C2?H?9N2F?O? Anal m/z 335.3 (M+H)+. XH NMR (DMSO-d6) d 3.4, 4.4, 5.69, 6.02, 6.7, 6.78, 6.98, 7.26, 7.37, 7.56, 8.04, 8.35; Calculado para C2?H?9FN20. C H404 : C, 66.66; H, 5.15; N, 6.22. Encontrado: C, 66.10; H, 5.20; N, 6.06.
Ejemplo 57 Sal de ácido maleico de 2- {[9- (3- metoxibencil) -9H-carbazol-4-il] oxiletilamina Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, se preparó el compuesto del título. IR (tendencia) 3045, 3005, 2947, 1622, 1598, 1531 1488 1459, 1353 1336, 1271 864 752, 748, 71: cm MS (ESI+) para C22H22N202 Anal m/z 346.5 (M + H)+. :H NMR (DMSO-d6) d 3.43, 3.63, 4.41, 5.6, 6.0, 6.5, 6.69, 6.78, 7.2, 7.4, 7.6, 8.0, 8.34; Calculado para C22H22N202. C4H 04 : C, 67.52; H, 5.67; N, 6.0,6. Encontrado: C, 66.81; H, 5.73; N, 5.87.
Ejemplo 58 Sal de ácido maleico de 2-{[9-(3,5- dimetoxibencil) -9H-carbazol-4-il] oxi} etilamina Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, se preparó el compuesto del título. IR (tendencia) 3046, 3001, 2958, 2837, 1596, 1551, 1532, 1499, 1482, 1459, 1351, 1205, 1157, 748, 711 cm" MS (ESI+) para C23H24N203 m/z 377.4 (M + H)+. 2H NMR (DMS0-d6) d 3.42, 3.61, 4.41, 5.6, 6.0, 6.2, 6.3, 6.8, 7.2, 7.4, 7.6, 8.0, 8.3; Anal Calculado para C23H2 N203. C4H40 : C, 65.84; H, 5.73; N, 5.69. Encontrado: C, 65.21; H, 5.89; N, 5.42.
Ejemplo 59 Sal de ácido maleico de 2- {[ 9- (3-metil- bencil) -9H-carbazol-4-il] oxi } etilamina Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, se preparó el compuesto del título. IR (tendencia) 3053, 3026, 2958, 1579, 1535, 1525, 1517, 1499, 1483, 1460, 1355, 1334, 1271, 751, 716 cm"1. MS (ESI+) para C22H22N20, m/z 331.34 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) d 3.43, 4.41, 5.59, 6.04, 6.77, 7.02, 6.99, 7.2, 7.37, 7.55, 8.0, 8.34; Análisis calculado para C22H22N20. C4H 04 : C, 69.94; H, 5.87; N, 6.27. Encontrado: C, 67.42; H, 5.80; N, 5.75.
Ejemplo 60 Sal de ácido maleico de 2- { [9- (2-metil- bencil) -9H-carbazol-4-il] oxi } etilamina Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, se preparó el compuesto del título. IR (tendencia) 1627, 1595, 1580, 1531, 1517, 1498, 1483, 1460, 1352, 1343, 1272, 861, 749, 739, 716 cm"1. MS (ESI + ) para C22H22N20, m/z 331.35 (M+H)+. XH NMR (DMSO-d6) d 2.4, 3.5, 4.4, 5.6, 6.0, 6.04, 6.78, 6.86, 7.1, 7.23, 7.33, 7.42, 8.06, 8.38; Análisis calculado para C22H22 2?.C4H404: C, 69.94; H, 5.87; N, 6.27. Encontrado: C, 69.08; H, 6.04; N, 5.97.
Preparación 52 6-Metoxi-1 ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona A una mezcla de 4 -metoxi fenil hidracina (0.359 g, 2.06 mmol) en tolueno (30 mL) se agregó 1 , 3-ciclohexandiona (0.231 g, 2.06 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 30 minutos. El tolueno se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró en CH2C12:CH30H (95:5) . Un sólido blanco se filtró para proporcionar 0.2903 g (65%) del compuesto del título; IR (tendencia) 3160, 3141, 3114, 3064, 1619, 1588, 1474, 1434, 1277, 1215, 1140, 1015, 844, 802, 791 cm"1. MS (ESI+) para C?3H?3N?02 m/z 216 (M+H)+. XH NMR (DMS0-d6) d 2.08, 2.39, 2., 3.74, 6.74, 7.25, 7 . 43 ; Aná l is i s calcu lado para Ci 3H?3N02 : C , 72 . 54 ; JH , 6.09; N, 6.51. Encontrado: C, 71.48; H. 6.06; N, 6.45.
Preparación 53 9-Bencil-6-me oxi-1 ,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona A una suspensión t de hidruro de sodio al 60% (0.76 g, 19.6 mmol) en DMF (20 mL) se agregó 6-metoxi-1 , 2 , 3 , 9-tet rahidro-4H-carbazol-4 -ona (3.84 g, 17.8 mmol) durante un periodo de 5 minutos y bromuro de bencilo (2.4 mL, 19.6 mmol) . La mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre agua y CH2C12. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (200 mL) y se concentró. El residuo se trituró en hexanos y se filtró para proporcionar 4.45 g (80%) del compuesto del título; p.f. 174-175°C, IR (tendencia) 2939, 1633, 1484, 1467, 1448, 1349, 1276, 1242, 1159, 1130, 1099, 854, 791, 762, 710 cm" LH NMR (DMSO-d6) 2.1, 2. , 2.93, 3.75, 5.44, 6.77, 7.09, 7.28, 7.39, 7.51; Análisis calculado para C2oH? 02: C, 78.66; H, 6.27; N, 4.59. Encontrado: C, 78.45; H, 6.31; N, 4.58.
Preparación 54 9-Bencil-6-meto i-9H-carbazol-4-ol A una mezcla de 9-bencil- 6-metoxi-l , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (4.23 g, 13.85 mmol) en etilenglicol : p-dioxano ((1:1) 150 mL) se agregó cloruro de cobre (II) (9.31 g, 69.26 mmol) . La mezcla se calentó a 80°p durante 30 minutos. La mezcla se dividió entre agua y Et20. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (100 mL) . La capa de éter se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (50 mL) a lo cual se agregó bromuro de litio (2.45 g, 28.3 mmol) y carbonato de litio (2.09 g, 28.3 mmol) . La mezcla se calentó a 120°C durante 5 h. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (200 mL) . La cromatografía en columna (250 mL) gel de sílice utilizando .acetato de etilo/hexanos (20/80) proporcionaron 2.5 g (73%) del compuesto del título; IR (tendencia) 3471, 1482, 1469, 1450, 1328, 1198, 1171, 1144, 805, 799, 780, 745, 724, 717, 701 cm"1. XH NMR (DMSO-d6) d 3.82, 5.54, 6.56, 6.97, 7.14, 7.23, 7.43, 7.72; Análisis calculado para C2oH?7N02: C, 79.18; H, 5.65; N, 4.62. Encontrado: C, 78.99; H, 5.75; N, 4.63.
Preparación 55 [ ( 9-Bencil-6-meto i- 9H-carbazol-4- il) oxi] acetonitrilo A una mezcla de 9-bencil-6-met oxi- 9H- carbazol-4-ol (1.21 g, 4.0 mmol) en DMF (25 mL) se agregó carbonato de potasio (2.07 g, 15 mmol) y bromoacetonitrilo (0.7 ml^ , 10 mmol) . La mezcla se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla se dividió entre agua y Et20. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se disolvió en CH2C1 y se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice. Los filtrados se concentraron a sequedad para proporcionar 0.43 g (31%) del compuesto del título; IR (tendencia) 1487, 1469, 1449, 1439, 1291, 1275, 1211, 1181, 1170, 1147, 1120, 775, 745, 705, 697 cm"1. 1ñ NMR (CDC13) d 3.94, 5.06, 5.48, 6.7, 7.09, 7.24, 7.36, 7.81; Análisis calculado para C22H?8N2?2: C, 77.17; H, 5.30; N, 8.18. Encontrado: C, 76.68; H, 5.31; N, 8.08.
Ejemplo 61 2- [ (9-Bencil-6-metoxi-9H-carbazol-4- il) oxi] etilamina A una mezcla de [( 9 -benci 1- 6-metoxi- 9H-carbazol-4 -il ) oxi ] acetonitrilo (0.43 g, 1.26 mmol) en THF seco (20 mL) se agregó complejo de borano-metilsulfuro (0.36 mL, 3.8 mmol) . La mezcla se calentó a 85°C durante la noche. Se agregó lentamente metanol a la mezcla hasta que cesó la evolución de gas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. Se* agregó metanol (20 mL) luego se eliminó bajo presión reducida. Se agregó metanol (50 mL) y ácido clorhídrico concentrado (10 mL) a la mezcla y se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla se neutralizó con carbonato de potasio saturado y se dividió entre agua y CH2C12. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (100 mL) . El CH2C12 se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La cromatografía en columna con gel de sílice (60 mL) utilizando CH30H al 4% en CH2C12 proporcionó 0.371 g (85%) del compuesto del título; IR (tendencia) 1581, 1488, 1467, 1452, 1440, 1343, 1323, 1289, 1271, 1211, 1167, 1150, 1031, 742, 727 cm"1. HRMS (FAB) calculado para C22H22N202 +HX 347.1759, encontrado 347.1761. % de agua (KF) : 0.17. XH NMR (CDC13) d 3.28, 3.92, 4.28, 5.47, 6.65, 6.95, 7.02, 7.09, 7.21, 7.32, 7.87; Análisis calculado para C22H22N202: C, 76.15; H, 6.41; N, 8.07. Encontrado: C, 75.90; H, 6,.38; N, 7.99.
Preparación 56 7-Metoxi-l ,2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona A una mezcla helada de m-anisidina (10 g, 81 mmol) en agua (200 mL) y ácido clorhídrico concentrado (25 mL) se agregó nitrito de sodio (5.6 g, 81 mmol) disuelto en agua (30 mL) . La mezcla se agitó a 5°C durante una hora. A esto se agregó cloruro de estaño (II) dihidratado (36.6 g, 162 mmol) disuelto en ácido clorhídrico concentrado (75 mL) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se agregó 1 , 3-ciclohexandiona (9.1 g, 81 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se neutralizó lentamente con NaOH al 10%. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua (500 mL) . Los sólidos luego se suspendieron en acetonitrilo (600 mL ) , se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (200 mL) . Los filtrados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se llevó a reflujo en TFA (70 mL) durante 18 h. La mezcla se dividió entre agua y CH2C12. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua (200 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. Se agregó aaetato de etilo (100 mL ) al residuo y los sólidos se filtraron para proporcionar 2.29g (13%) del compuesto del título; IR (tendencia) 3156, 3118, 3073, 1620, 1583, 1501, 1470, 1451, 1288, 1196, 1178, 1153, 1142, 1107, 830 cm"1. XH NMR (DMSOde) d 2.08, 2.7, 2.9, 3.8, 6.7, 6.9, 7.8; Análisis calculado para C?3H?3N02: C , 72.54; H, 6.09; N, 6.51. Encontrado: C, 60.95; H, 5.18; N, 5.61.
Preparación 57 9-Bencil-7 -metoxi-1 ,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona A una suspensión de hidruro de sodio (0.26 g, 11 mmol) en DMF seca (50 mL) se agregó 7-metoxi-1, 2, 3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (2.2 g, 10.2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esto se agregó bromuro de bencilo (1.3 mL, 11 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre agua y Et20. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (200 mL ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (200 mL) gel de sílice utilizando CH30H/CH2C12 (2/98) proporcionó 1.7 g (55%) del compuesto del título; IR (tendencia) 1638, 1628, 1578, 1535, 1497, 1461, 1449, 1357, 1266, ,1200, 1149, 1105, 834, 807, 700 c "1. XH NMR (CDC13) d 2.2, 2.6, 2.8, 3.8, 6.7, 6.9, 7.0, 7.3, 8.1; Análisis calculado para C2oH?gN02: C, 78.66; H, 6.27; N, 4.59. Encontrado: C, 78.29; H, 6.39; N, 4.53.
Preparación 58 9-Bencil-7-metoxi-9H-carbazol-4-ol A una mezcla de 9-bencil-7 -metoxi-1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (1.65 g, 5.4 mmol) en 1:1 p-dioxano : etilenglicol (50 mL) a 80°C se agregó cloruro de cobre (II) (3.6 g, 27 mmol) . La mezcla se calentó durante 17 minutos. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se lavó dos veces con agua (200 mL) . El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (50 mL) . Se agregó bromuro de litio (0.94 g, 10.8 mmol) y carbonato de litio (0.8 g, 10.8 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C durante 6 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se lavó dos veces con agua (200 mL) . El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna, gel de sílice (100 mL) , utilizando CH2C12/CH30H (96/4) proporcionó 1.0 gm (61%) del compuesto del título; IR (tendencia) 1607, 1465, 1334, 1330, 1320, 1276, 1251, 1207, 1102, 809, 745, 740, 722, 711, 696 cm"1. 1H NMR (CDC13) d 3.9, 5.4, 6.6, 6.8, 6.9, 7.2, 7.2, 8.2); Análisis calculado para C2oH?7N02: C, 79.18; H, 5.65; N, 4.62. Encontrado: C, 78.35; H, 5.66; N, 4.55.
Preparación 59 [ ( 9-Bencil-7 -metoxi-9H-carbazol-4-il) oxi] acetonitrilo A una mezcla de 9-bencil-7 -metoxi- 9H-carbazol-4-ol (0.086 g, 2.8 mmol) en DMF (30 mL) se agregó carbonato de potasio (1.17 g, 8.5 mmol) y bromoacetonitrilo (0.56 mL, 8.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se dividió entre agua y CH2C12. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna (100 mL) gel de sílice utilizando CH2C12 como eluyente proporcionó 0.9 g (94%) del compuesto del título; 1E NMR (CDC13) d 3.86, 5.04, 5.46, 6.73, 6.82, 6.87, 7.05, 7.14, 7.28, 8.15; Análisis calculado para C22H?8N202: C, 77.17; H, 5.30; N, 8.18. Encontrado: C, 76.00; H, 5.32; N, 8.43.
Ejemplo 62 2- [ (9-Bencil-7-metoxi-9H-carbazol-4' il) oxi] etilamina A una mezcla de [ ( 9-bencil-7 -metoxi-9H-carbazol-4-il) oxi] acetonitrilo (0.9 g, 2.6 mmol) en THF seco (50 mL) se agregó complejo de borano-metilsulfuro (0.75 mL, 7.9 mmol). La mezcla se calentó a 40°C durante la noche. Se agregó lentamente metanol a la mezcla hasta que la adición de metanol no implicara gas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. Se agregó metanol (50 mL) al residuo luego se eliminó bajo presión reducida. Se agregó metanol (100 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL) al residuo. La mezcla se calentó a 75°C durante 2.5 h. La mezcla se neutralizó con carbonato de potasio saturado y se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna, gel de sílice (100 mL) utilizando CH2C12: CH3QH (95:5) como eluyente proporcionó 0.52 g (58%) del compuesto del título; -"? NMR (DMSO-d6) d 2.48, 3.8, 4.12, 5.59, 6.69, 6.8, 7.14, 7.2, 8.03; Análisis calculado para C22H22N2?2: C, 76.28; H, 6.40; N, 8.09. Encontrado: C, 76.00; H, 6.54; N, 7.92.
DIAGRAMA A DIAGRAMA B DIAGRAMA C 17 DIAGRAMA D / \

Claims (41)

  1. RE IVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I o una sal, racemato, solvato, tautómero, isómero óptico farmacéuticamente aceptable o derivado de profármaco de los mismos; en donde Ri es (a) H, (b) halo, o (c) alquilo de C?_6; cada R2 es independientemente (a) H, (b) halo, (c) -OH, (d) -CN, (e) -CF3, (f) -O (C?-6) alquilo, (g) alquilo de C?_6, (h) cicloalquilo de C3_6, (i -NR5R6, (j -CONR5R6, ( -S02NR5Re, (1 -COOR7, (m -OCF3, o (n fenilo, sustituido opcionalmente con halo, OH, O (C?_4 ) alquilo ; o alquilo de C?-6," cada R3 es independientemente (a H, (b alquilo de C?-6, o (c cicloalquilo de C3-.6; R es (a arilo, o (b heteroarilo ; Rs y R6 son independientemente (a H, (b alquilo de C?_6, o (c cicloalquilo de C3-6,* R^ es (a H, (b alquilo de Ci-e, o (c (alquilo de C1-3) -fenilo en donde fenilo pueden estar sustituido con R3; R8 y R9 son independientemente (a) H, (b) alquilo de C?_6, sustituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o cicloalquilo de C3_6, (c) alqueno de C2-6, (d) cicloalquilo de C3_6, (e) alquilo de C2-6 sustituido con Rio, (f) -CHO, con la, condición de que únicamente uno de R8 y Rg sea CHO, el otro sea H, (g) arilo, (h) heterocíclico, en donde heterocíclico está unido mediante un átomo de carbono al nitrógeno al cual está unido, o (i) R8 y Rg tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico en donde el anillo heterocíclico puede tener de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y) y en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico se sustituyen opcionalmente con uno o dos R?4; Rio es (a) -OH, (b) -0(alquilo de C?_ ), opcionalmente el alquilo se sustituye con OH, (c) -O(alquilo de C?-4) -NRnR?2, (d) heterocíclico, o (e) -C02R5, Rn y R12 s on independientemente , (a) H, o (b) alquilo de C?_4; arilo es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con uno o más R13; heteroarilo es un radical de un anillo monocíclico aromático de cinco o seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y N(X), o un radical de un anillo aromático bicíclico orto-fusionado de nueve o diez miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y N(X); en donde los átomos de carbono de heteroarilo pueden estar sustituidos con R13; heterocíclico es un radical de un anillo heterocíclico parcialmente saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembfros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y) en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico pueden estar sustituidos con Ri ; X está ausente, H o alquilo de C?_4; Y es (a) H, (b) alquilo de C?_6; sustituido opcionalmente con arilo o heteroarilo, (c) cicloalquilo de C3-6; o (d) alquilo de C -6 sustituido con -OH, -O(alquilo de C?_4), -O(alquilo de C1-i ) -NRuR12, -C02R5, o NHCHO, o (e) -OH; R13 es ( a) halo , (b) -OH, (c) -CN, (d) -CF3, (e) -O (C1-6) alquilo , (f) alquilo de C?_e, (g) cicloalquilo de C3-6, (h) -NR5Re, (i) -CONR5R6, (j) -S02NR5R6. (k) -COOR7, (1) -OCF3, o (m) fenilo, sustituido opcionalmente con halo, OH, O (C1-4) alquilo; o alquilo de C?_e; R14 es (a) alquilo de C?_6, (b) cicloalquilo de C3-6, (c) alquilo de C2-6 sustituido con -OH, -O(alquilo de C?_ ), -O(alquilo de C?_4 ) -NRnR?2, o -C02R5, (d) -OH, o (e) oxo (=0) ; m es l, 2, 3 0 4; , n es 1,2,3 ó 4; cicloalquilo de C3_6 en cada una de las definiciones anteriores, puede estar cada uno e independientemente sustituido con -OH, alquilo de C?_4; u oxo (=0), y con las siguientes condiciones: (a) cuando R sea 4 -fluorofenilo , n sea 1, m sea 1, cada R3 sea independientemente hidrógeno, R8 y Rg sea independientemente -CH2CH3, entonces R2 no puede ser flúor o cloro en la posición C-6 de la fórmula I; (b) cuando n sea 1, m sea 1, R2, R3, R8 o Rg sea hidrógeno, R4 sea 4-tiazolilo, entonces el 4-tiaz,olilo no puede ser sustituido con -clorofenilo; (c) cuando n sea 1, m sea 1, R2 , R3, R8 o Rg sea hidrógeno, entonces R4 no es 4-piridilo; (d) cuando n sea 1, m sea 1, R2, R3, R8 o Rg sea hidrógeno, entonces R no es 2-bromofenilo o 4-bromofenilo .
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri es H, CH3, flúor o cloro.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri es H. *
  4. 4 . El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R2 es H, halo, -OH, -CN, -CF3, -0 (C?_6) alquilo, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, -NR5R6. -CONR5R6, -S02NR5R6, -COOR7, o fenilo, sustituido opcionalmente con halo, OH, O (C?_4 ) alquilo ; o alquilo de C?-6;, en donde R5, R6 y R son los mismos como se definieron en la reivindicación 1.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R2 es halo, o alquilo de C _6.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R2 es H.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R2 es cloro o flúor.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R2 es metilo.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 5 ó 6, en donde m es 1.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 4, en donde R es heteroarilo. *
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 4, en donde R4 es fenilo, sustituido opcionalmente con flúor o cloro .
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 10, en donde R4 es piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, imidazol o tiazol.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 10, en donde R es 2-metil-1 , 3-t iazol-4 -ilo o 5-cloro-l-benzotiofen-3-ílo.
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 4, en donde cada R3 es independientemente H, alquilo de C?_6; o cicloalquilo de C3-6.
  15. 15. El compuesto según la reivindicación 4, en donde cada R3 es independientemente H.
  16. 16. El compuesto según la reivindicación 4, en donde R8 y Rg son independientemente • (a) H, (b) alquilo de C?_6, sustituido opcionalmente con arilo, heteroarilo, o cicloalquilo de C3_6, (c) alqueno de C2*-e , (d) cicloalquilo de C3_6; (e) alquilo de C2-6 sustituido con Rio, (f) -CHO, (g) arilo, (h) heterociclico, en donde heterocíclico está unido mediante un átomo de carbono al nitrógeno al cual está unido, o (i) R8 y Rg tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde el anillo heterocíclico puede tener de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y) y en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico se sustituyen opcionalmente con uno o dos R?4; en donde Rio e Y son los mismos como se definieron en la reivindicación 1.
  17. 17. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 es H, Rg es H.
  18. 18. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 es H, R9 es alquilo de C?_6; alqueno de C2-4, o -CHO.
  19. 19. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 es H, Rg es metilo.
  20. 20. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 es H, Rg es alquilo de Ci-e sustituido con cicloalquilo de C3-6;, en donde cicloalquilo se sustituye opcionalmente con -OH, alquilo de C?_4 u oxo .
  21. 21. El compuesto según la reivindicación 16, en donde cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, .ciclopentilo, o ciciohexilo.
  22. 22. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 es H, Rg es alquilo de C2_6 sustituido con -OH, -O(alquilo de C1-4), -0(alquilo de C1-4-OH), o -C02alquilo de C _4;
  23. 23. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 es H, Rg es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, sustituido opcionalmente con -OH, alquilo de C?_4 u oxo.
  24. 24. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 es H, R9 es alquilo de C?_e sustituido con (a) fenilo, sustituido opcionalmente con flúor o cloro, (b) piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, imidazol o tiazol, o (c) heterocíclico, que está unido mediante un átomo de -carbono al nitrógeno al cual está unido.
  25. 25. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 es H, Rg es alquilo de C?-4 sustituido con fluorofenilo, clorofenilo, piridilo, benzimidazol, o 1-bencil-piperidinilo.
  26. 26. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 es H, Rg es alquilo de C2-6 sustituido con azetidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-bencil-piperidinilo, 1-met il-piperidinilo, dioxolano, imidazolidina , oxazolidinilo, oxatiolano, 4 -hidroxil- 1-piperidinilo , 4 -etanol- 1 -piperacinilo-, 4 -et ilformamida- 1-piperacinilo-, o -me t i 1 - 1 -piperacinilo .
  27. 27. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 y Rg tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde el anillo heterocíclico puede tener de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y), en donde Y es igual como se define en la reivindicación 1.
  28. 28. El compuesto según la reivindicación 27, en donde R8 y Rg tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman 4 -morfolinilo , 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo , 1-piperacinilo, 4-hidroxil-1-piperidinilo, 4 -etanol-1-piperacinilo- , 4-etilformamida-1-piperacinilo- , o 4-metil-l-piperacinilo.
  29. 29. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 y Rg son independientemente H, metilo, etilo, propilo, 1-propanol, 2-propeno, 1-pentanol, 2-met il-1-propanol , 2-butanol, 1-etanol, etoxil-1-etanol, -CH2CH2C02et ilo , 2-metoxiet ilo , 4-clorofenet ilo, o 4 -fluorofenetilo .
  30. 30. El compuesto según la reivindicación 16, en donde R8 y Rg tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman 4 -met il-1-piperacinilo .
  31. 31. El compuesto según la reivindicación 1, el cual es , a) N-{ 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil} -N,N- dietilamina, b) N- { 2- [ (9-bencil-8-cloro-9H-carbazol-4- il ) oxi ] etil } -N, N-diet ilamina , c) N-(2-{ [8-cloro-9-(4-fluorobencil) - 9H-carbazol-4 - il]oxi}etil) -N, N-dietilamina, d) N-{2-[ (9-bencil-8-metil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil}-N, -dietilamina, e) N, N-dietil-N- (2-{ [9- (4-fluorobencil) -8-metil-9H- carbazol-4-il] oxi} etil) amina, f ) N-{2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil} -N- (2- piridinilmetil) amina, g) N-{2- [ (9-bencil-8-fluoro-9H-carbazol-4- il) oxi] etil } -N, N-dietilamina, h) 9-bencil-4- [2- (4-morfolinil) etoxi] -9H-carbazol, i) 2-(4-{2-[(9-bencil-9H-carbazol-4-il)oxi]etil}-l- piperacinil) -1 -etanol, j) 3-({2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4- il)oxi]etil}amino)-l-propanol, k) N-{2- [ (9-bencil-9H-carba zoi -4-il) oxi] etil} -2- propen-1-amina 1) N-{2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil} -3- (4- morfolinil) -1-propanamina, m) 5- ( { 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} amino) -1-pentanol, n) N-{2- [ (9-bencil-9H-carba zoi -4-il) oxi] etil} -1- propanamina , o) N- { 2 - [ ( 9-bencil-9H-carba zoi -4-il) oxi]etil}-N- propil-1-propanamina , p) l-bencil-N-{2- [ ( 9-bencil-9H-carba zol- - il) oxi] etil) -4 -piperidinamina, q) 2- ( {2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} amino) -2-metil-l -propanol, r) 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] -N- (4- clorofenetil ) -1-et anamina, s) 2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4-il)oxi]-N- (ciclohexilmet il) -1-etanamina, t) 2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4-il)oxi]-N-[2-(4- morfolinil ) etil ] -1-etanamina , u) 1- ( {2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etiljamino) -2-butanol, v) 2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4-il)oxi]-N-(4- fluorofenetil ) -1-etanamina , ) 2-[2-({2-[(9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil}amino) etoxi] -1-etanol, x) (lS,2S)-2-({2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} amino) ciclohexanol, y) 3-({2-[(9-bencil-9H--carbazol-4- il) oxi ] etil } amino) propanoato de etilo, N-{2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} ciclobubutanamina, aa) 2- (4-{2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil} -1- piperacinil) et ilformamida , bb) N- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -2 - [ ( 9-bencil-9H- carbazol-4-il) oxi] -1-etanamina , cc) l-{2- [ ( 9-benci l-9H-carbazoi- -il) oxi] etil} -4- piperidinol, dd) 9-bencil-4- [2- ( 4 -metil-1 -piperacinil ) etoxi] -9H- carbazol , ee, N-{2- [ (9-bencil-9H-carba zoi -4-il) oxi] etil} -N- ciclopropilamina, ff) N-2- [ ( 9 -benci l-9H-carba zoi -4-il) oxi] etil} -N, N- dimetilamina , gg) N-{2-[ (9-bencil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil} formamida, hh) N-{2-[(9-bencil-9H-carbazol-4-il)oxi]etil}-N- metilamina, o su sal de ácido maleico, 11 2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] eti lamina , j j ) N-{2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4-il) oxi] etil} -N- (2- metoxietil) amina, kk) N-etil-N-{ [ (l-fenil-l,2-dihidro[l,4]oxazino [2, 3 , 4- j k] carbazol-7-il) oxi] etil } amina, o su sal de ácido maleico, 11) 9-bencil-4-[2- (1-pirrplidinil) etoxi] -9H-carbazol, mm) 9-bencil-4-[2-(l-piperidinil)etoxi]-9H-carbazol, nn) 9-bencil-4- [2- (1-piperacinil) etoxi] -9H-carbazol, oo ) 2-[(9-bencil-8-fluoro-9H-carbazol-4- il) oxi] etilamina, PP) N,N-dietil-N-(2-{ [8-fluoro-9- ( 4 -fluorobencil ) -9H- carbazol-4 -il] oxi } etil ) amina, qq) N-{2- [ (9-bencil-6-cloro-9H-carbazol-4- il) oxi] etil}-N, N-dietilamina, rr N-{2- [ (9 -bencil- 6-fluoro- 9H-carbazol-4 - il) oxi] etil}-N, N-dietilamina, ss) N-{2-[ ( 9-bencil-6-metil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil }-N, N-dietilamina, tt) 2-[ (9-bencil-6-metil-9H-carbazol-4- il) oxi] etilamina, uu) N-{2-[ (9-bencil-6-metil-9H-carbazol-4- il) oxi] etil}-N-metilamina, vv) N,N-dietil-N-(2-([9- ( 4 - f luorobencil ) -6-metil-9H- carbazol-4-il] oxi } etil ) amina, ww) 2- ( {2- [ (9-bencil-9H-carbazol-4- il ) oxi ] etil } amino ) -1-etanol o su sal de ácido maleico, xx ) 2- ( { 9- [ (5-cloro-l-benzotiofen-3-il)metil] -9H- carbazol-4 -il } oxi ) etilamina o sal sal de metansulfonato, yy) 2- ( { 9- [ (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) metil] -9H- carbazol-4 -il } oxi ) etilamina o su sal de metansulfonato, zz) sal de metansulfonato de 2- [ ( 9-bencil-3-cloro-9H- carbazol-4 -il) oxi] etilamina, aaa) sal de ácido maleico de 2- { [ 9- ( 3-bromobencil ) -9H- carbazol-4 -il ] oxi } etilamina, bbb) sal de ácido maleico de 2- {[ 9- ( 3- fluorobencil ) - 9H-carbazol-4-il] oxiletilamina, ecc) sal de ácido maleico de 2- { [ 9- ( 4 -met ilbencil ) - 9H- carbazol-4 -il] oxi } etilamina, ddd) sal de ácido maleico de 2- {[ 9- (2-fluorobencil ) - 9H-carbazol-4-il] oxi} etilamina, eee) sal de ácido maleico de 2- { [ 9- ( 3-metoxibencil ) - 9H-carbazol-4-il] oxi} etilamina, fff) sal de ácido maleico de 2-{[9-(3,5- dimetoxibencil ) -9H-carbazol-4-il] oxi} etilamina, ggg) sal de ácido maleico de 2- { [ 9- ( 3-metilbencil ) -9H- carbazol-4 -il ] oxi } etilamina , hhh) sal de ácido maleico de 2- { [ 9- ( 2 -met i lbenci 1 ) - 9H- carbazol-4-il] oxi} etilamina, iii) 2-[ ( 9-bencil-6-metoxi- 9H-carbazol- - il) oxi] etilamina, o jjj) 2- [ ( 9-bencil-7-metoxi-9H-carbazol-4 - il ) oxi ] etilamina .
  32. 32. El compuesto según la reivindicación 1, el cual es a) 2- [ ( 9-bencil-8-fluoro-9H-carbazol-4 - il ) oxi ] etilamina, o b) 2-[ ( 9-bencil-8-fluoro- 9H-carbazol-4 - il) oxi] etilamina.
  33. 33. El compuesto según la reivindicación 1, el cual es a) N-{2- [ (9-bencil-9H-carba zoi -4-il) oxi] etil} -N- metilamina o su sal de ácido maleico, b) 9-bencil-4- [2- (4-metil-l-piperacinil) etoxi] -9H- carbazol, o c) N-{2-[ (9-bencil-6-metil-9H-carbazol-4- il) oxi]etil}-N-metilamina.
  34. 34. Un método para tratar o prevenir psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusorio, trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome por tensión postraumática, depresión del sistema inmune, un problema inducido por tensión con el siste^na urinario, una enfermedad relacionada con la tensión tal como ansiedad, dolor de cabeza por migraña, adicción a fármacos, trastornos convulsivos, trastornos de personalidad, síndrome por tensión postraumática, alcoholismo, ataques por pánico, trastornos obsesivo compulsivos, trastornos del sueño, sistema gastrointestinal o cardiovascular (por ejemplo, incontinencia por tensión), trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por quimioterapia, hipertensión, dolores de cabeza por sectores, disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), trastorno adictivo y síndrome de retraimiento, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia mental, apatía, un trastorno por falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad por falta de atención, alteración de la conducta (incluyendo agitación en condiciones asociadas con percepción disminuida (por ejemplo, demencia, retraso mental o delirio)), trastorno bipolar, bulimia mental, síndrome de fatiga crónica, trastorno conductual, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , un trastorno de inhalación, un trastorno por intoxicación, trastorno ?jel movimiento (por ejemplo, enfermedad de Huntington o Discinesia tardía), trastorno de rebelión oposicional, neuropatía periférica, trastorno por tensión postraumática, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno psicótico (trastornos de breve y larga duración, trastorno psicótico debido a una condición médica, trastorno psicótico NOS), trastorno del estado de ánimo (trastorno mayor depresivo o bipolar con características psicóticas) trastorno afectivo temporal, un trastorno específico del desarrollo, trastorno de agitación, síndrome "fuera de popa" por la inhibición selectiva de la reabsorción de serotonina (SSRI) o a trastorno Tic (por ejemplo, Síndrome de Tourette) , que comprende administrar a un mamífero que necesita de este tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  35. 35. Un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero, en donde el receptor 5-HT está implicado y se desea la modulación de la función 5-HT que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 al mamífero.
  36. 36. El método según la reivindicación 36, en donde el receptor es un receptor 5-HT6-
  37. 37. El método según la reivindicación 34, en donde la enfermedad o condición es ansiedad, depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada con la tensión, trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome por tensión postraumática, depresión del sistema inmune, psicosis, parafrenia, manía, trastornos convulsivos, trastornos de personalidad, dolor de cabeza por migraña, adicción a fármacos, alcoholismo, obesidad, trastornos de alimentación, o trastornos del sueño.
  38. 38. El método según la reivindicación 34, en donde la enfermedad o condición es psicótica, afectiva, vegetativa, y síntomas psicomotores de esquizofrenia y los efectos secundarios motores ext rapiramidales de otros fármacos antipsicóticos.
  39. 39. El método según la reivindicación 34, en donde la enfermedad es ansiedad, obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con la tensión.
  40. 40. Un método para modular la función del receptor 5-HT, que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad inhibidora eficaz del compuesto según la reivindicación 1.
  41. 41. El método según la reivindicación 40, en donde el receptor es un receptor 5-HTß.
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