MXPA02002360A - Formulacion veterinaria para administracion de un farmaco insoluble en agua a un animal objetivo mediante un sistema de distribucion de agua. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un metodo para la preparacion de una formulacion de suspoemulsion que se puede producir facilmente a escala industrial y la cual permite la administracion reproducible y efectiva de uno o mas farmacos veterinarios insolubles en agua a traves de sistemas de distribucion de agua; el farmaco veterinario insoluble en agua, en forma finamente molida, se dispersa en un liquido inmiscible en agua, seguido de la homogeneizacion de este sistema en una fase acuosa; para facilitar la preparacion de una formulacion estable, se pueden usar uno o mas agentes estabilizantes tales como emulsionantes, espesantes, antioxidantes y antimicrobianos; la suspoemulsion resultante muestra una estabilidad a largo plazo de almacenamiento excelente y una buena estabilidad "durante el uso" luego de la dilucion en un recipiente y durante toda manipulacion y transporte en el sistema de distribucion de agua.

Description

FORMULACIÓN VETERINARIA PARA ADMINISTRACIÓN DE UN FÁRMACO INSOLUBLE EN AGUA A UN ANIMAL OBJETIVO MEDIANTE UN SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN DE AGUA La presente invención se refiere a un método para preparar una composición veterinaria que incluye un compuesto con actividad veterinaria insoluble en agua, especialmente un antihelmíntico a base de benzimidazol, apropiado para su administración a un animal objetivo mediante un sistema de distribución de agua con el propósito de su medicación terapéutica y profiláctica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las infecciones por parásitos siguen siendo un problema importante en la producción animal. El uso profiláctico o terapéutico de fármacos antihelmínticos es una práctica estándar en cada granja, donde se crían cerdos o todas las clases de especies de aves de corral. Los requerimientos para un producto antihelmíntico apropiado para usar en la industria intensiva del cerdo y de las aves de corral son: una actividad de amplio espectro (activo contra todas las especies de parásitos importantes que puedan aparecer en cerdos), actividad potente contra los parásitos adultos así como contra sus estadios larvales y el producto también debería tener un margen de seguridad amplio.

Para la producción porcina se usan tres grupos principales de productos: • imidatiazoles (levamisol), • avermectinas (ivermectina, doramectina,...), 5 • benzimidazoles (flubendazol, fenbendazol, mebendazol, oxfendazol, albendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol y ciclobendazol), y pro-benzimidazoles: (febantel, tipofanato y netobimina). Para la industria de las aves de corral se excluyen las avermectinas por razones de toxicidad específica y por lo tanto la elección 10 está limitada mayormente al levamisol y a unos pocos compuestos de benzimidazol. Hasta el momento, la administración de compuestos de benzimidazol a cerdos y aves de corral se ha limitado a la administración oral como cobertura de la comida o mezclada en el alimento. Los benzimidazoles 15 son insolubles en agua y por lo tanto su administración mediante el agua de beber ha sido virtualmente imposible. Rutinariamente se usa la medición mediante el agua de beber para profilaxis y para el tratamiento de enfermedades infecciosas en animales de cría intensiva. Cuando se le compara con la medicación ya sea parenteral 20 o mediante el alimento, el aumento en la flexibilidad que ofrece la medicación mediante el agua la convierte en una alternativa atractiva. Con el tratamiento mediante el agua de beber se pueden evitar las principales desventajas de la medicación mediante el alimento: ^ry^^li^ga ^^üa^Éa . -fc , ^ a- t . St*. * *^ ^*. ., . . . ^ ... £¡ , . . *. ** ^k+a?á¿a?r*< • puede ser que el alimento medicado no esté disponible inmediatamente cuando se enferman los animales • homogeneidad pobre de la mezcla • segregación del alimento durante el transporte • toma individual variable • necesita almacenamiento a granel • contaminación cruzada (por arrastre de polvos) de lotes de alimento en el molino de alimento • dificultad en la administración de los tiempos de deposición « sin flexibilidad en los esquemas de tratamiento y dosificación • los animales enfermos dejan de comer y por lo tanto dejan de tomar las cantidades de medicación necesarias. La eficiencia de la medicación mediante el agua de beber depende mucho de la calidad de la formulación y de la palatabilidad de la medicación. Dicha formulación debería proporcionar: • disponibilidad máxima del fármaco • segregación mínima del compuesto activo en los sistemas de entrega de agua, bombas de medicación, boquillas, cubetas... etc. • una dosificación muy precisa y una distribución homogénea en el agua • una estabilidad garantizada del compuesto activo, sin tener en cuenta la calidad del agua usada. , i.ifc ,i l ...?. . . , . , ^ -«-t-n-ai- Muchas granjas de cerdos y aves de corral ya están equipadas con los dispositivos necesarios para administrar la medicación mediante el agua de beber. Dichos sistemas de entrega de agua en granjas son sistemas complejos de tanques, tuberías, serpentinas, bebederos de corral y boquillas. Un establo promedio puede contener varios cientos de metros de tuberías con muchas serpentinas y cientos de cubetas y/o boquillas individuales. El agua en el sistema de abrevaderos en un corral de cerdos o aves de corral sigue los principios del flujo laminar a través de las tuberías y serpentinas y se encuentra sujeto a las así llamadas fuerzas "de deformación" que afectan la velocidad del flujo. Con certeza, en dichos sistemas de tuberías complejos hay riesgos considerables de segregación o de sedimentación de la medicación, cuando se trata de compuestos insolubles en agua. La calidad del agua de beber varía mucho de una región a otra, algunos granjeros pueden usar aún sus propios abastecimientos de agua. Esto puede tener un impacto significativo sobre la solubilidad o dispersabilidad de la medicación en el agua de beber. Algunos productos que se usan en el agua de beber (por ejemplo, oxitetraciclina) no son muy fácilmente solubles y a menudo se usan agentes mejoradores de la solubilidad como el ácido cítrico para aumentar la solubilidad. Sin embargo se sabe que el uso de compuestos a base de citrato puede soltar el sedimento y ocasionar el bloqueo de boquillas o bebederos. La baja solubilidad con lá amoxicilina por ejemplo puede ocasionar un grumo homogéneo de polvo que flota sin ser aprovechado en el tanque principal de cabecera o causando un bloqueo de los dosificadores de agua (L- Reeve-Lolinson, The Pig Journal 1998, 42, 74-86). El trabajo de investigación ha demostrado que se debe usar un sistema de transporte muy robusto para la administración de compuestos de benzimidazol mediante el agua de beber. La invención descrita de aquí en adelante demuestra que una emulsión del tipo "sólido en aceite en agua" con excipientes específicamente seleccionados, proporciona un vehículo excelente para el problema presentado. Normalmente, los fármacos veterinarios insolubles en agua se administran en forma seca a través de una de las siguientes rutas: • mezclado en un alimento compuesto seco, en pellets o no, y subsecuentemente provisto a los animales objetivo de interés como un alimento medicado • mezclado con una composición especial de ingredientes que puede ser en pellets o no, como una premezcla medicada. El granjero dosifica esta premezcla sobre el alimento normal que les da a los animales. Estas rutas de medicación se están volviendo menos populares, debido a la posibilidad de contaminación de otros alimentos compuestos con el compuesto activo en el equipo de mezclado y transporte en las instalaciones de producción, usualmente un molino de alimento. Otro problema relacionado con esas rutas de medicación es la dificultad de controlar la dosificación del compuesto activo por animal para el usuario final, normalmente el granjero. En el caso de alimentos medicados en forma de mezcla de granos molidos o de premezclas medicadas en polvo, el granjero también puede ser expuesto al compuesto activo, que puede tener riesgos para la salud. En el caso de la dosificación líquida de fármacos veterinarios insolubles en agua, se describen solamente formulaciones triviales para dosificación líquida en forma discontinua, con una estabilidad limitada. Estas formulaciones no son apropiadas para una dosificación confiable y reproducible en un sistema de distribución de agua. El problema es la imposibilidad de agregar directamente esos compuestos activos insolubles al sistema de provisión de agua de beber, sin que aparezca precipitación o sobrenadantes del compuesto activo en el recipiente de almacenamiento o en las tuberías de agua durante escalas de tiempo prácticas de 3 hasta 12 horas usadas normalmente en la administración de fármaco a través de sistemas de agua de beber. Hasta el presente no se disponía de una solución conveniente para esta ruta de medicación de fármacos veterinarios insolubles en agua para animales de granja.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una solución a estos problemas presentando un nuevo método de formulación, que proporciona un producto con dichas características apropiadas para administrar el compuesto activo insoluble en agua a través de los sistemas de agua de beber que & A &* ., » - .. actualmente se usan en las instalaciones de cuidado y/o producción animal. Se describe un método de acuerdo con la invención para la preparación de una formulación veterinaria estable, apropiada para la dosificación controlable de un fármaco veterinario insoluble en agua o de una mezcla de fármacos veterinarios solubles e insolubles en agua en los sistemas de distribución de agua de beber que se usan en la cría de animales domésticos. El método incluye mezclar el compuesto activo con un líquido inmiscible en agua de tal manera que la mezcla del compuesto activo y el líquido inmiscible en agua tiene una densidad que se aproxima a la densidad del agua, y suspender la mezcla en un vehículo acuoso. El método también se caracteriza por las características de las cláusulas anexas. La invención también proporciona una emulsión que se puede preparar de acuerdo con este método y que es apropiada para su administración a través de la provisión del agua de beber. A través de esta nueva formulación se puede entregar el fármaco veterinario o una mezcla de fármacos veterinarios, llamados alternativamente "compuesto activo" al animal objetivo -a través de un tanque de agua que contiene el compuesto activo, conectado a los vertederos de agua comunes o individuales que proveen agua a los animales, o -a través de un circuito de agua alta o baja presión con boquillas de agua individuales. Se puede dosificar el compuesto activo en el sistema de agua de elección mediante la mezcla y dilución con agua de la formulación en el tanque de agua central o en un tanque de almacenamiento aparte. Alternativamente se inyecta en forma continua la formulación en un circuito de distribución de agua en anillo de alta o baja presión, usando un vertedero de 5 dosificación. La formulación tiene una estabilidad de almacenamiento considerable, de hasta dos años y muestra una estabilidad "durante el uso" sorprendentemente buena en cada tipo de sistema de distribución de agua. En el caso del sistema de dosificación en el tanque de agua, se puede dosificar directamente en el tanque la formulación con el compuesto activo concentrado para obtener el nivel de concentración deseado de la medicación en el sistema de distribución de agua. En el caso de un sistema de dosificación en línea, una predilución de la formulación original permanecerá estable en la unidad del vertedero y también durante y luego de la inyección de alta fuerza transversal en la red de distribución de agua hasta la toma final por parte del animal objetivo. Con esta nueva formulación no se observan incrustaciones ni obstrucciones del sistema de distribución y a la salida se mide un nivel del compuesto activo muy constante, que es un prerrequisito para una toma adecuada por parte de los animales objetivo. Otras ventajas de la nueva técnica de formulación para la suspoemulsión de dosificación líquida es la simplicidad y así los bajos costos de preparación, la posibilidad de combinar diferentes compuestos activos en esta formulación y la facilidad de incorporar otros adyuvantes (líquidos o sólidos). También es ventajosa la ausencia de solventes no deseados que se ¿ag -t-?-tti. .¿ i. i . usan para solubilizar a los compuestos activos insolubles en agua, como la N- metilpirrolidona [EP 427582, Crook. M.J.]. Todos los ingredientes necesarios para la preparación de la suspoemulsión, cumplen con las recomendaciones descritas en la nota de guía: Development of Pharmaceutics for Veterinary 5 Medicinal Products in Europe [Directiva 81/852/EEC]. Se pueden obtener las formulaciones en suspoemulsión de acuerdo con la presente invención según sigue: El compuesto activo insoluble en agua (o la mezcla de los compuestos activos) de interés normalmente se encuentra disponible en forma de un polvo con una distribución de pequeños tamaños de partícula, preferiblemente dentro de la escala entre 0 y 100 µm y más preferiblemente con una escala de tamaños de partícula de aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 30 µm, especialmente desde 4 a 20 µm, como se puede determinar mediante las técnicas usuales como por ejemplo mediciones de dispersión de luz estática. Un ejemplo de los compuestos activos de interés son los antihelmínticos, más específicamente los derivados de benzimídazol, que normalmente muestran una solubilidad en agua muy limitada. Sus niveles de administración a través de un sistema de distribución de agua, normalmente están en la escala entre 0,01 y 1 % en peso del compuesto activo, que se pueden obtener por dilución de una suspoemulsión concentrada a través de los diferentes sistemas de distribución de agua descritos antes. En una modalidad preferida de la invención, se puede suspender el compuesto activo a un nivel entre 1 y 90% en peso de compuesto activo, más preferiblemente entre 10 y 30% en peso, en un líquido inmiscible en agua apropiado. Normalmente, el líquido inmiscible en agua seleccionado muestra una buena afinidad con las partículas sólidas del compuesto activo, facilitando una buena humectabilidad de las partículas sólidas. Ante la eventualidad del polvo del compuesto activo limitada, se pueden usar agentes humectantes como por ejemplo lignosulfonatos y etoxilatos no iónicos. Con el método de formulación preferido, normalmente no son necesarios estos compuestos. Dependiendo de la densidad del compuesto activo, el líquido inmiscible en agua, preferiblemente, tiene una densidad que compensa la densidad del compuesto activo. Esto lleva a una densidad específica combinada del producto agregado de sólido/líquido inmiscible que es, más o menos, igual a la densidad del agua (tomada como de 1000 Kg/m3). Esto frena el proceso de formación de sobrenadantes o precipitados del compuesto activo durante el almacenamiento y uso. En el caso en que el compuesto activo tiene una densidad promedio mayor que 1000 Kg/m3, se usa preferiblemente un líquido inmiscible en agua con una densidad menor de 1000 Kg/m3. En el caso de un antihelmíntico como el Flubendazol®, con una densidad de 1420 Kg/m3, se puede elegir un aceite como aceite de girasol con una densidad de aproximadamente 920 Kg/m3. En el caso de un compuesto activo con una densidad por debajo de 1000 Kg/m3, se puede elegir un líquido inmiscible con una densidad mayor de 1000 Kg/m3, como por ejemplo acetato isobutirato de sacarosa, aceite de siliconas o aceites vegetales bromados. El volumen preferido de líquido inmiscible en agua necesario para obtener una n i . . densidad total de 1000 Kg/m3 se puede calcular con la fórmula 1 : Vw, =(1000/Pac - 1 ) * Mac/(pwi - 1000) (1 ) VW?i = Volumen necesario de líquido inmiscible en agua (m3). Mac = Masa de compuesto activo (kg). Pac = Densidad del compuesto activo (Kg/m3. Pwii = Densidad de líquido inmiscible en agua (Kg/m3). La proporción entre el líquido inmiscible en agua y el compuesto activo se obtiene con la fórmula 1 , que describe el principio de compensación de la densidad, no es imperativa para la elección de los niveles efectivamente usados en la fórmula. Los mismos también dependen de los requerimientos prácticos establecidos por la formulación comercial que se ha elegido. Por ejemplo, requerimientos legislativos, farmacéuticos u otros, y la presencia de una mezcla de compuestos activos ¡nsolubles en agua podría impedir el uso del principio de compensación de la densidad descrito antes. La fase líquida inmiscible en agua aún podría tener la misma baja o alta densidad, con respecto a la fase acuosa, así como uno o más de los compuestos activos seleccionados. En este caso se puede proteger a la suspoemulsión resultante contra procesos de desestabilización física usando los ingredientes emulsionantes y/o espesantes adecuados como se describe más adelante. En general, si fuera necesario se puede ajustar una desviación de -15% a +20% de la densidad unitaria, en particular de ±5%, con el uso de emulsionantes y/o espesantes apropiados etc. Cuando se elige la fase líquida inmiscible en agua también deben tomarse precauciones especiales para la estabilidad de almacenamiento a temperaturas de alrededor de 0-10°C, para impedir posibles efectos de cristalización de este líquido. La cristalización podría desencadenar la desestabilización del sistema de suspoemulsión. Para aceites vegetales, esto implica que debería elegirse un aceite que contiene niveles elevados de triglicéridos más altos con una menor longitud de cadena. Para la suspoemulsión preparada, se ha observado aún una estabilidad de congelamiento-descongelamiento para un ciclo de congelamiento-descongelamiento. Para obtener una suspensión apropiada del compuesto activo en el líquido inmiscible en agua, se pueden usar varias mezcladoras, por ejemplo bombas en paralelo con un tanque, molinos coloidales, homogeneizadores de alta presión y otras configuraciones industrialmente relevantes. Para obtener la formulación final, en la cual las partículas se encuentran recubiertas por una cantidad del líquido inmiscible en agua apropiada, se emulsiona la suspensión recién preparada en una fase acuosa, usando un dispositivo mezclador, que proporciona suficiente energía como para conseguir el humedecimiento adecuado de sólido, rindiendo una densidad promedio específica del líquido inmiscible en agua con el agregado de compuesto activo de alrededor de 1000 kg/m3. Para este propósito se pueden usar, nuevamente las mismas configuraciones instrumentales que las usadas para la preparación de la suspensión. De hecho, la fase sólido-líquido inmiscible en agua, se emulsiona en la fase acuosa, rindiendo una así llamada suspoemulsión [Knowles, D.A., Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Dordrecht Kluwer Academic Publishers, 1998, 440 p. ISBN 0-7514-0443-8]. Normalmente se usan altas densidades de energía, preferiblemente entre 10-50 MJ/m3, usando tratamientos de mezcla en una o en varias etapas. El tratamiento de homogeneización no ocasiona un cambio en la distribución de tamaños de partícula del compuesto activo insoluble en agua. Se puede elegir la proporción de sólidos, líquido inmiscible en agua y agua basándose en los requerimientos reológicos que plantean la dosificación y los sistemas de agua de beber y el principio de compensación de la densidad descrito antes. Normalmente la formulación se optimiza al mayor nivel de compuesto activo viable en la práctica. Para estabilizar la suspoemulsión recién preparada contra la heterofloculación y coalescencia, opcionalmente se puede agregar un agente emulsionante, dependiendo de la estabilidad intrínseca del sistema y de la estabilidad de almacenamiento y "durante el uso" que se requiera. Para el emulsionante, se puede elegir de entre una amplia escala de ingredientes y mezclas comerciales de ingredientes apropiados, que van desde productos proteicos como caseína o proteína de suero aislada y sus hidrolizados, emulsionantes a base de carbohidratos como goma arábiga o pequeñas moléculas como mono o diglicéridos de ácidos grasos esterificados con ácido cítrico. La elección del emulsionante correcto depende de la naturaleza exacta del líquido inmiscible en agua de interés y del tamaño de gotita necesario alrededor de la fase sólida. Normalmente, el emulsionante se solubiliza en la fase acuosa o en la fase líquida insoluble en agua antes de procesar los niveles de dosificación que su proveedor recomienda. Se puede estabilizar aún mejor la suspoemulsión obtenida contra la desestabilización debida a procesos físicos como coalescencia, heteroflocu lación, sobrenadantes o precipitación, agregando espesantes apropiados como ácidos poliacrílicos entrecruzados, almidones químicamente modificados o hidrocoloides como goma xántica, carragenano u otras gomas, alginato de propilenglicol, metilcelulosa y muchos otros espesantes disponibles comercialmente. Una persona experimentada puede elegir el espesante o una mezcla de espesantes, dependiendo de los requerimientos y necesidades de textura y de la estabilidad requerida por la formulación del fármaco veterinario. El espesante preferido en el caso de los compuestos activos como antihelmínticos es la goma xántica, que da al producto un alto rendimiento a niveles de dosificación que preferiblemente se encuentran entre 0.2 y 0.4% en peso del total del producto, impidiendo así que bajo condiciones prácticas de almacenamiento floculen las partículas sólidas, se vayan a la superficie o que precipiten. De ser necesario se puede mejorar la estabilidad a largo plazo contra la degradación química, eligiendo un líquido inmiscible en agua estable. En el caso de un aceite vegetal, esto implica un aceite con un bajo contenido 5 de enlaces insaturados en las cadenas de ácido graso y altos niveles de compuestos antioxidantes, como tocoferoles. También se pueden agregar aditivos antioxidantes al agua y/o a la fase líquida inmiscible en agua para mejorar la estabilidad de los distintos constituyentes. Son ejemplos no limitantes de aditivos que limitan la oxidación las sales de etilendiamina-tetra-acetato (EDTA), típicamente a un nivel de 40-200 ppm, por ejemplo 100 ppm, y ácido cítrico (en la escala de 0.1-0.5%) que se pueden agregar a la fase acuosa. Antes del procesamiento, también se pueden agregar citrato de monoglicérido (en la escala de 20-100 ppm) o tocoferoles, hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado (en la escala de 100-200 ppm) a la fase inmiscible en agua. Finalmente, se puede mejorar la estabilidad de la formulación del fármaco veterinario contra el ataque microbiano agregando aditivos antimicrobianos al agua y/o la fase inmiscible en agua y/o cambiando el pH al mejor nivel de inhibición del crecimiento. Algunos ejemplos de compuestos antimicrobianos activos son parabenos, benzoato de sodio y sorbato de potasio, que se pueden disolver en la fase acuosa antes de procesar a sus niveles activos.

EJEMPLO 1 Preparación de una suspoemulsión de flubendazol Se eligió el antihelmíntico flubendazol como el compuesto activo 5 insoluble en agua para la preparación de una formulación de un fármaco veterinario. Como líquido inmiscible en agua se eligió un aceite de girasol alto en ácido oleico (HOZOL) con un punto de fusión de 0°C. Se dispersaron 100 gramos de flubendazol en 384 ml de aceite HOZOL agregando el flubendazol al aceite con agitación con una mezcladora ultraturrax. Se preparó la fase acuosa haciendo 1 litro de buffer acuoso con la siguiente composición (dosificación en % en peso): Acido cítrico (1 % en peso), sorbato de potasio (0.1 % en peso), benzoato de sodio (0.1 % en peso), etilendiamina-tetra- acetato disódico (0.01% en peso) y solución de hidróxido de sodio 2 M; el pH se ajustó a 5. 15 Se mezclaron con agitación 365 ml del buffer acuoso con 150 gramos de goma arábiga y 2.5 gramos de goma xántica y esta mezcla se agregó a la fase oleosa que contenía el flubendazol, mientras se agitaba con una ultraturrax. Se agregó el buffer acuoso para obtener un volumen total de 1 litro de suspoemulsión con un contenido total de flubendazol del 10% (peso en volumen). Finalmente, se homogeneizó la suspoemulsión cruda a 500 bar pasando la preparación en tres ciclos subsecuentes a través de un homogeneizador de alta presión. ^^^at?mm ?^i?^áßl?tí Se estudiaron las condiciones de estabilidad bajo almacenamiento y situaciones "de uso" de esta preparación según se describe en el ejemplo 2.

EJEMPLO 2 Evaluación de la estabilidad de las suspoemulsiones por separado bajo condiciones de almacenamiento y situaciones "de uso" Para evaluar la estabilidad de la suspoemulsión hecha según se describe en el ejemplo 1 , se determinaron respectivamente la estabilidad de almacenamiento y la estabilidad "durante el uso" de la suspoemulsión como tal y para una dilución 0.01 % en peso en agua de canilla, basándose en el contenido de flubendazol. La dilución 0.01 % en peso es relevante respecto de la situación de la suspoemulsión diluida en el sistema de distribución de agua, donde normalmente tiene un tiempo de residencia estimado de un máximo de 3 horas. Se monitoreó en el tiempo la estabilidad de ambas preparaciones midiendo los fenómenos de desestabilización como sobrenadantes o precipitación con ayuda de un dispositivo de exploración óptica macroscópica llamado "Turbiscan" provisto por Formulaction, Francia. Se midió la suspoemulsión diluida de flubendazol de 0.01% en peso a las 0, 3 y 17 horas.

. Adicionalmente, se determinaron las distribuciones de tamaños de partícula de la suspoemulsión original por mediciones de dispersión de luz estática usando una lente de 45 mm y agua de canilla. Se siguió la estabilidad de la suspoemulsión sin diluir evaluada por mediciones de dispersión de luz 5 estática durante un período de 8 meses. Los resultados de las mediciones de las exploraciones del Turbíscan se evaluaron gráficamente. Dichos resultados muestran que una suspensión de flubendazol 10% en peso según se describe arriba no muestra efecto de desestabilización detectable en comparación con una suspensión de flubendazol 10% en peso sin estabilizar. Una suspoemulsión diluida de 0.01 % en peso no muestra sobrenadantes o efecto de precipitación importantes respectivamente dentro de las 17 horas, comparada con una suspensión de flubendazol libre 0.01 % en peso. Esto implica que el producto diluido permanece estable bajo condiciones estáticas, como por ejemplo en el tanque de dosificación de un sistema de inyección automático. Los resultados de las mediciones del tamaño de partícula se recogen en el cuadro 1. El cuadro 1 también apoya el descubrimiento de que la suspoemulsión no diluida es una formulación muy estable, que no muestra procesos de coalescencia o heterofloculación durante un período de 8 meses. "»--i'Mi*MHíi??-r?? fí ^ t . * . *. - CUADRO 1 Distribución de tamaños de partícula de una suspoemulsión. que contiene flubendazol (Fb). en función del tiempo Í?. ,.

Claims (10)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES * 5 1.- Un método para preparar una composición veterinaria caracterizado porque comprende un compuesto activo insoluble en agua apropiado para administrar a un animal objetivo a través de un sistema de distribución de agua que incluye mezclar el compuesto activo con un líquido inmiscible en agua de tal manera que la mezcla del compuesto activo y el 10 líquido inmiscible en agua tiene una densidad entre 0.85 y 1.2, y suspender dicha mezcla en un vehículo acuoso. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto activo incluye uno o más antihelmínticos. 15
3. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dichos antihelmínticos incluyen un benzimidazol o un probenzimidazol.
4. 4.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque el compuesto activo y el 20 líquido inmiscible en agua se usan en una proporción en peso entre 10:90 Y 75:25. 5.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque ya sea el compuesto activo o el líquido inmiscible en agua tiene una densidad menor que la del agua y el otro tiene una densidad mayor que la del agua. 6.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque dicha mezcla o la 5 suspensión de la misma en el vehículo acuoso incluye uno o más agentes estabilizantes que pertenecen al grupo de emulsionantes, agentes tensioactivos, espesantes, antioxidantes y antimicrobianos. 7.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque dicho líquido inmiscible en 10 agua es un aceite vegetal. 8.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque el tamaño de partícula promedio del compuesto activo se encuentra entre 1 y 30 µm. 9.- Una suspoemulsión apropiada, opcionalmente luego de una 15 dilución, para administrar un compuesto con actividad veterinaria a un animal objetivo a través de un sistema de distribución de agua, caracterizada porque incluye una suspensión en agua homogénea de una mezcla del compuesto activo y un líquido inmiscible en agua, dicha mezcla con una densidad entre 0.85 u 1.2. 20 10.- La suspoemulsión de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque comprende una o más de las siguientes características: a) el compuesto activo y el líquido inmiscible en agua se usan en una proporción en peso entre 10:90 y 75:25; b) el compuesto activo es un antihelmíntico a base de benzimidazol; c) el líquido inmiscible en agua es un aceite vegetal; d) la suspoemulsión incluye uno o más agentes estabilizantes seleccionados entre emulsionantes, agentes tensioactivos, espesantes, antioxidantes y antimicrobianos; e) la proporción en peso entre dicha mezcla del compuesto activo a un líquido inmiscible en agua y dicha agua está entre 80:20 y 10:90; f) la densidad de la mezcla del compuesto activo y del líquido inmiscible en agua está entre 0.95 y 1.
5. 05.