MXPA02001811A

MXPA02001811A - Metodos de uso de inhibidores de la reabsorcion de la serotonina selectivos, de inicio rapido de accion para el tratamiento de la disfuncion sexual.

Info

Publication number: MXPA02001811A
Application number: MXPA02001811A
Authority: MX
Inventors: Bruce Thor Karl
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1999-09-03
Filing date: 2000-08-22
Publication date: 2002-08-06
Also published as: EE05315B1; HK1091418A1; EP1889614A2; BG106461A; CZ2002784A3; HRP20020189A2; CY2012028I2; ES2393582T3; EP1671628A1; EP1889614A3; UA75580C2; US7718705B1; DE60026146T2; NO330562B1; BE2012C040I2; KR20020025252A; PL364924A1; FR12C0052I2; EE200200107A; EP1225881A1

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para la prevencion, el tratamiento, o el manejo de la disfuncion sexual, tales como la eyaculacion prematura, administrando a un paciente que tenga la necesidad de la terapia una cantidad efectiva terapeuticamente de un inhibidor de la reabsorcion de serotonina, selectivo, de inicio rapido de accion, sobre una base cuando sea necesario, brevemente antes de la actividad sexual.

Description

MÉTODOS DE USO DE INHIBIDORES DE IA REABSORCIÓN DE LA SEROTONINA SELECTIVOS, DE INICIO R PIDO DE ACCIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISFUNCION SEXUAL Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos para la prevención, tratamiento, o manejo de la disfunción sexual en los mamíferos, particularmente la eyaculación prematura en los hombres, por la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, cuando sea necesario brevemente antes de la actividad sexual.

Antecedentes de la Invención Una erección normal ocurre como un resultado de un evento vascular coordinado en el pene, el cual es desencadenado usualmente de manera neural e incluye la vasodilatación y la relajación de los músculos lisos en el pene y sus vasos arteriales de suministro. La afluencia arterial provoca al agrandamiento de la substancia de los cuerpos cavernosos. El flujo arterial es atrapado por este Ref.136164 _^,aL_?¡ ^^4 ¿.-*-«•=^-**tf5lW agrandamiento, permitiendo presiones sanguíneas elevadas sostenidas en el pene normalmente suficientes para provocar la rigidez. Los músculos en el perineo también ayudan a la creación y mantenimiento de la rigidez del pene. La erección también puede ser inducida centralmente en el sistema nervioso por los pensamientos o fantasías sexuales, y usualmente es reforzada localmente por mecanismos de reflejo. Las características mecánicas eréctiles en las mujeres son substancialmente similares para el clitoris. En los hombres, sin embargo, la eyaculación ocurre típicamente con un • orgasmo . La eyaculación prematura, sin embargo, es una de las enfermedades sexuales más comunes. Se estima que afectan del 30 al 40 por ciento de los hombres, es decir, aproximadamente 36 millones de hombres americanos (Derogatis, L.R., Med. Aspects Hum . Sexuali ty, 14:1168-76 (1980); Frank E., et al., Engl . J. Med. , 299:111-115 (1978); Schein, M., et al., Fam. Pract . Res . J. , 7(3):122-134 (1988)). La eyaculación prematura significa una eyaculación persistente o recurrente con estimulo sexual minimo antes, durante, o brevemente después de la penetración, y antes de que la persona lo desee. Tal eyaculación que ocurre más pronto de lo deseado frecuentemente es decepcionante y puede conducir a otras disfunciones sexuales incluyendo dificultades eréctiles, inorgasmia femenina, deseo sexual bajo, y aversión sexual (Rust J., et al., Br. J. Psychiat . , 152:629-631 (1988) ) . La terapia de comportamiento, tal como la maniobra de la pausa de Seamans, la técnica de opresión-pausa de Masters y Johnson o el método de parada-inicio de Kaplan, son considerados el estándar de oro para el tratamiento de la eyaculación prematura (Seftel, A. D., Altohob, S.E., "Pre ature Ejaculation", Diagnosis and Management of Mal e Sexual Dysfunction, Editado por J. J. Mulcahy, New York, NY, Igaku- Shoin, (1997) Capitulo 11, páginas 196-203) . Aunque estas técnicas son inofensivas, usualmente indoloras, y son exitosas a tasas del 60 al 95% (Seftel; Hawton, K., et al, Behav. Res . Ther. , 24:377 (1986)), requieren la cooperación de la pareja y la mejora es de duración breve (Bancroft, J. y Coles, L., Brit. Med. J. , 1:1575 (1976) y De Amicus, L.A., et al., Arch . Sex . Behav. , 14:467 (1985)). La eyaculación prematura raramente tiene una causa fisica, sin embargo, la inflamación de la glándula prostática o los desórdenes del sistema nervioso pueden estar involucrados. El tratamiento puede involucrar ciertos inhibidores de la reabsorción de la serotonina, selectivos, tales como fluoxetina, paroxetina, o sertralina (Merck Manual of Medical Informa tion en 421-422, Home Edition, Merck Research Laboratories (1997) ) ; véanse también las Patentes *,*-*!_ U.S. Nos. 5,597,826 (sertralina), 5,276,042 (paroxetina), y 5,151,448 (fluoxetina). Aunque la latencia de la eyaculación es afectada por mecanismos psicológicos y/o del cognoscitivos, los factores somáticos también están involucrados (Althof, S.E., Psychia tr. Clin . N. Amer. , 18(1): 85-94 (1995); Rowland, D.L., et al., J. Sex. Mari tal . Ther. , 19:189 (1993)). La eyaculación es mediada parcialmente por medio de un reflejo neural estimulado por la entrada sensorial al pene, y termina en las contracciones de los músculos lisos y estriados que producen la emisión y expulsión seminal. Seagraves tiene la hipótesis que la activación serotoninérgica incrementada puede estar asociada con la inhibición orgásmica (Arch . Gen . Psychiatry. , 46:275-284 (1989) ) y reporta que la eyaculación parece que va a estar mediada por la activación del receptor alfai, presumiblemente a un nivel periférico con las fibras colinérgicas que desempeñan un papel modulador. La implicación del sistema serotoninérgico en la eyaculación podria ocurrir al nivel del cerebro o la médula espinal. Varios fármacos psiquiátricos se ha reportado que tienen efectos laterales en la inhibición de la eyaculación. Por consiguiente, la farmacoterapia oral para la eyaculación prematura utilizando antidepresivos triciclicos o ciertos fármacos inhibidores de la reabsorción de la serotonina, ÍjÍ,AaC,ajÍ!.Üa¿^..á.^¡..' -^Áa.„ < L .•..< ., ' . J? . ^ 1 -—«J^ I..., I. <it»J.J. '-.J—«Mil,.*. ?- '..^.lÜJ^ Í. ??lÍ .tn?- J selectivos, ha sido estudiada como una alternativa a la terapia del comportamiento ( Véase, por ejemplo, Merck Manual of Medical Information en 421-422, Home Edition, Merck Research Laboratories (1997)). Los estudios controlados y de clasificación abierta han reportado que estos compuestos incrementan la latencia eyaculatoria intravaginal al mismo tiempo que evitan los efectos laterales en los sujetos con eyaculación prematura. Por ejemplo, la Patente U.S. No. 5,762,612 describe composiciones de etanol-clorhidrato de paroxetina amorfas para su uso como un agente terapéutico para la eyaculación prematura. Esta referencia también reporta que la disfunción sexual asociada típicamente con los antidepresivos, incluyendo la eyaculación retardada y completamente anulada, ha sido el objeto de numerosos reportes, estudios y artículos de casos. Véase, por ejemplo, Depressi on, 2:233-240 (1994/1995); J. Clin . Psychia try, 54:209-212 (1993); J. Clin .

Psychopharmacol . , 3:76-79 (1983). Los antidepresivos de SSRI parece que van a ser una opción de tratamiento seguro para los pacientes con eyaculación prematura, particularmente en los casos con tratamiento psicológico suspendido, aunque otros fármacos antiansiedad, tales como el clordiazepóxido (LIBRIUM®) y diazepam (VALIUM®) no son adecuados para el tratamiento de la eyaculación prematura. Véase también Clin .

Neuropharmacology, 20 (5) :466-471 (1997) (tratamiento de la eyaculación prematura con fluoxetina) y Clin . Neuropharmacology, 20 (3) :210-214 ( ianserina para el tratamiento de la disfunción sexual inducida por SSRIs) . 5 La patente U.S. No. 5,151,448 describe la administración crónica de fluoxetina, preferentemente de X manera oral, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 80 mg por dia, preferentemente de manera aproximada 20 mg por dia para el 10 tratamiento de la eyaculación prematura. Las composiciones son administradas durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 3 meses, preferentemente durante al menos aproximadamente 6 meses. En" algunos casos, la fluoxetina es administrada de manera crónica mientras que el paciente 15 permanece sexualmente activo. La Patente U.S. No. 5,276,042 describe la administración crónica de paroxetina, preferentemente de manera oral, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 30 mg por día, 20 preferentemente de manera aproximada 10 mg por dia para el tratamiento de la eyaculación prematura. Las composiciones son administradas durante un período de tiempo de al menos aproximadamente 3 meses, preferentemente durante al menos aproximadamente 6 meses. En algunos casos, la paroxetina es administrada crónicamente mientras que el paciente permanece sexualmente activo. La Patente U.S. No. 5,597,826 describe la administración de sertralina y un agonista o antagonista del receptor de la serotonina 1 (5-HT?) y el uso de tales composiciones para el tratamiento o prevención de una condición seleccionada de una lista grande de desordenes que incluyen la disfunción sexual, tales como la eyaculación prematura. Estas composiciones se describe que van a ser administradas diariamente, por ejemplo, una a cuatro veces diariamente . MacMahon reporta que 37 hombres fuertes con eyaculación prematura fueron tratados con 50 mg de sertralina oral y placebo en un ensayo cruzado, ciego, único, controlado al azar. El tratamiento de clasificación abierta, crónico, fue continuado en 29 pacientes que lograron un incremento en la latencia eyaculatoria sobre los niveles de pretratamiento con el fármaco activo. McMahon, J. Urology, 159 (6) : 1935-1938 (1998) . McMahon concluyó que la sertralina pareció que va a ser un tratamiento oral útil y bien tolerado para la eyaculación prematura después de 1 a 2 semanas, con varios pacientes que mantienen este control después del tratamiento crónico durante varios meses.

I?^?ti-i.^..

Las patentes U.S. Nos. 5,770,606 y 5,624,677 describen la impotencia psicogénica o la disfunción eréctil que puede ser identificada en los pacientes y tratada sin efectos laterales substancialmente indeseables, por la administración sublingual de las formas de dosificación de apomorfina para mantener una concentración del plasma de no más de aproximadamente 5.5 nanogramos por ml . Ciertos inhibidores de reabsorción de la serotonina, selectivos, se ha reportado que son útiles para varias indicaciones. Por ejemplo, la Patente U.S. No. 5,135,947 describe las l-fenil-3-naftaleniloxipropanaminas y los métodos para utilizar las mismas para el tratamiento de una variedad de desórdenes que han estado relacionados con la neurotransmisión reducida de la serotonina en mamíferos, incluyendo la obesidad, depresión, alcoholismo, dolor, pérdida de la memoria, ansiedad, el hábito de fumar, y semejantes . Las referencias descritas anteriormente se refieren principalmente a la administración crónica de los agentes terapéuticos para el tratamiento de la eyaculación prematura, pero no describen la administración sobre una base de cuando sean necesarios. Como se describió anteriormente, el tratamiento de la eyaculación prematura puede involucrar la administración de ciertos inhibidores de la reabsorción de la serotonina, selectivos, tales como la fluoxetina, paroxetina, o sertralina, para retardar la eyaculación. Este tipo de fármacos trabajan incrementando la cantidad de serotonina en el cuerpo y pueden ser administrados diariamente (Merck Manual of Medical Informa ti on en 421-422, Home Edition, Merck Research Laboratories (1997) ) . Paick et al., recientemente reportaron que la autoterapia con tabletas de sertralina fue investigada por la administración crónica seguido por la administración cuando sea necesario el día del intercambio. Paick, J.S., et al., J. Urology, 159(S5):241 (Junio, 1998). Este estudio fue llevado a cabo con 24 hombres durante seis semanas, y los autores reportaron que se administraron dosis de 50 mg durante 2 semanas seguido por autoterapia con 50 mg o 100 mg de sertralina cuando sea necesario a las 5 p.m. en el tratamiento de la eyaculación prematura. Los autores concluyeron que tal terapia podría ser posiblemente tan atractiva como la terapia de autoinyección en el tratamiento de la disfunción eréctil. McMahon y Touma, J. Urol . , 161, 1826-1839 (1999) mostraron en 26 pacientes que sufren de eyaculación prematura que la dosificación prn con tabletas de paroxetina de 20 mg 3-4 horas previo al intercambio condujo a un incremento estadísticamente significativo en la latencia eyaculatoria en las segunda a cuatro semanas de tratamiento con la paroxetina pero no en la primera semana, indicando que se requieren 1-2 semanas de "dosis de preparación". La frecuencia del intercambio fue incrementada significativamente solo 3 semanas después de la terapia prn de paroxetina. En un artículo subsiguiente, McMahon y Tou a, Interna tional J. Impotence Research, _11, 241-246 (1999), mostraron que 20 mg de paroxetina prn mejoraron la latencia eyaculatoria en solo 42% de sus pacientes y el incremento en la latencia eyaculatoria fue reportada solamente que es significativa estadísticamente después de 4 semanas de tratamiento, indicando nuevamente la necesidad de "dosis de preparación" de la paroxetina. Además, 37% de los pacientes que mostraron inicialmente una mejora en la latencia eyaculatoria con la dosificación continua de paroxetina subsiguientemente perdieron el beneficio después de cambiar a la dosificación prn. De manera similar, Salem, et al., J. Urol . , 163 (S4) , 197 (2000), mostró que 100% de los pacientes que inicialmente mostraron una mejora en la latencia eyaculatoria con una dosificación continua de fluoxetina subsiguientemente perdieron el beneficio después del cambio a la dosificación prn. El tratamiento adecuado de la eyaculación prematura involucra no solo inhibir la eyaculación temprana, sino asegurar que el paciente tenga un control aumentado sobre la sincronización de la eyaculación. Las opciones disponibles para el tratamiento de la eyaculación prematura también requieren típicamente dosificaciones diarias para mantener niveles en el plasma adecuados. El uso diario o crónico de los SSRIs convencionales y los compuestos relacionados para tal terapia puede conducir a efectos adversos esperados con dosificaciones continuas o elevadas de tales compuestos. Además, la administración crónica o diaria de los SSRIs convencionales es un requerimiento algo pesado para el paciente. Además, el período de latencia, desde el tiempo de la dosificación hasta el acoplamiento en la actividad sexual, asociado con los SSRIs convencionales es otro obstáculo con el cual debe tratar el paciente. Finalmente, no experimentar beneficio de un fármaco con una sola, o la primera administración del fármaco, también es algo pesado. Por consiguiente se desea encontrar un compuesto y método para la terapia de la disfunción sexual, en particular, para proporcionar un control incrementado sobre la sincronización eyaculatoria. En particular, se desea lograr el efecto terapéutico benéfico de prevenir, tratar, o manejar la disfunción sexual mientras que se reducen o evitan los efectos adversos asociados con los presentes protocolos para la administración de la terapia de disfunción sexual. En particular, es deseable lograr consistentemente la respuesta terapéutica máxima dentro de un marco de tiempo conveniente a continuación de la administración de una terapia con el fármaco inmediatamente antes de las 4 horas sobre una base cuando sea necesario para permitir que el paciente coordine la terapia del fármaco con la sincronización del intercambio a continuación de una sola dosis o la primera dosis.

Descripción Detallada de la Invención La invención abarca métodos y compuestos que emplean la dosificación cuando sea necesario, también conocida como la dosificación pre re nata (referida aquí como "dosificación prn"), para prevenir, tratar, y manejar la terapia de disfunción sexual. Sin que se desee que esté limitado por la teoría, se cree que estos métodos y compuestos proporcionan la terapia llevando a cabo al menos uno de los siguientes pasos: incrementar el efecto de las monoaminas en el mamífero, incrementar la serotonina en el mamífero, o inhibir o evitar la reabsorción de la serotonina en las terminales nerviosas en el mamífero o inhibiendo o evitando la reabsorción de la serotonina en las terminales nerviosas en el mamífero. La dosificación de prn reduce y/o evita los efectos adversos que pueden ocurrir con la terapia crónica de un agente terapéutico. Por consiguiente, los üatka~£»~. —a - .1* - .fc. métodos de prevención, tratamiento, o manejo sexual de la disfunción, comprenden administrar una cantidad efectiva terapéuticamente del agente activo a un paciente que tenga la necesidad de la terapia inmediatamente previo a, o aproximadamente 12 horas previo a, la actividad sexual anticipada del paciente de acuerdo con la invención. Preferentemente, una cantidad efectiva terapéuticamente del agente activo es administrada a un paciente que tenga la necesidad de la terapia inmediatamente previo a, hasta aproximadamente 10 horas previo a, la actividad sexual anticipada del paciente, más preferentemente de manera inmediata previo a, hasta aproximadamente 8 horas previo a, la actividad sexual anticipada del paciente, y aún más preferentemente de manera inmediata previo a, hasta aproximadamente 4 horas previo a, la actividad sexual anticipada del paciente. Además, una cantidad efectiva terapéuticamente del agente activo puede ser administrada a un paciente que tenga la necesidad de la terapia inmediatamente previo a la actividad sexual anticipada del paciente. Por consiguiente, la presente invención elimina la necesidad de la administración crónica o diaria del agente activo previo a la actividad sexual anticipada. Típicamente, el paciente es un mamífero, tal como un perro, caballo, rata, ratón, o un ser humano, pero en particular, el paciente es un ser humano. En una modalidad preferida, el ser humano es del sexo masculino con o en riesgo de padecer una disfunción sexual, tal como la eyaculación prematura. Una modalidad de la presente invención es un método de tratamiento o manejo de una disfunción sexual en un mamífero que tenga la necesidad del tratamiento, el cual comprende administrar en una base de cuando sea necesario al mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente de un inhibidor de la reabsorción de la serotsnina, selectivo, de inicio rápido de acción. Un ejemplo de un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, es la dapoxetina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Cuando se utilice aquí el término "daxopetina" se refiere al compuesto de la siguiente fórmula: el cual también es referido como la (S) - (+) -N,N-Dimetil-1- fenil-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina o (S) - (+) -N,N-Dimetil- a- [2- (1-naftalenixoli) etil-bencenmetanamina. Se entiende por una persona experta en el arte que el método de la presente invención incluye la administración de un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, tal como la dapoxetina como la base libre o como una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, tal como la sal de HCl. La modalidad preferida abarca el tratamiento, la prevención y/o el manejo de tales desórdenes utilizando una forma de dosificación unitaria simple que contiene dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. Los métodos de administración de la dapoxetina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, también son útiles en combinación con un agente terapéutico adicional, tal como un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, convencional (cuando se utilice aquí el término "SSRI" se refiere al inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo) para el tratamiento, prevención, o manejo de la disfunción sexual, tal como la eyaculación prematura. La invención abarca el tratamiento, prevención, y/o manejo de la disfunción sexual y los síntomas de la misma que utilizan la dapoxetina. La invención abarca preferentemente el tratamiento, prevención y/o el manejo de tales desórdenes utilizando una forma de dosificación unitaria simple que contenga la dapoxetina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, se debe reconocer que la terapia combinada por la administración separada de las composiciones de la invención y un agente terapéutico adicional, tal como otro SSRI, también está contemplada. Los métodos y composiciones descritos aquí se cree que proporcionan una terapia superior o mejorada sobre los métodos y composiciones del arte previo que involucran la paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, fluvoxamina, o sertralina, en la ausencia de la dapoxetina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además un método de tratamiento o para el manejo de una disfunción sexual en un mamífero que tenga la necesidad del tratamiento, el cual comprende administrar en una base cuando se necesario al mamífero, una cantidad efectiva terapéuticamente de un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción. La presente invención proporciona una mejora en la flexibilidad de sincronización con respecto a cuando la cantidad efectiva terapéuticamente del inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, es tomada con relación a la participación del paciente en la actividad sexual, y por consiguiente, representa una mejora en el programa de dosificación. La presente invención también proporciona un beneficio inesperado con la dosificación de prn con la dapoxetina durante ya sea la dosificación prn o la dosificación continua con SSRIs de inicio no rápido de acción, tales como la paroxetina, fluoxetina, y sertralina, porque la mejora en la latencia eyaculatoria con la dosificación prn con la dapoxetina se presenta después de solo la primera dosis o una dosis única. La presente invención también muestra una mejora en la capacidad de los SSRIs dosificados por prn, preferentemente la dapoxetina, para tratar la gama completa de pacientes de PE, tales como aquellos que por sí mismos se consideran graves (véanse las tablas 13a y 13b) o moderados (véanse las tablas 14a y 14b) , y los pacientes que tienen una latencia eyaculatoria de la línea base de menos de un minuto (véanse las tablas 10a y 10b) o menos de dos minutos (véanse las tablas lia y llb) . La dapoxetina también incrementa la latencia eyaculatoria en pacientes con latencias de la línea base mayores que o iguales a un minuto (véanse las tablas 16a y 16b) o mayor que o igual a dos minutos (véanse las tablas 15a y 15b) . Estos últimos datos establecen que la .?íÁ?asj &-&~X ~»í' - --^iAi.^». ' ^¿tír ¿<a? . administración de un SSRI de inicio rápido de acción podría ser de beneficio para un individuo del sexo masculino que no padece de eyaculación prematura per se, pero que todavía desea prolongar la eyaculación. La presente invención proporciona el beneficio adicional de permitir la administración de una dosis efectiva terapéuticamente de un SSRI de inicio rápido de acción, sin provocar la acumulación del fármaco cuando es administrado en una base diaria, por medio de la demostración del fármaco de una vida media breve. Un ejemplo de un SSRI de inicio rápido de acción con una vida media breve es la dapoxetina.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el inicio rápido de acción hasta alcanzar la concentración máxima en el plasma seguido por el metabolismo rápido (es decir la vida media breve) en 20 voluntarios que tomaron una dosis de 40 mg de dapoxetina en el tiempo cero del 14/o. día de la dosificación diaria. La Figura 2 muestra el cambio de la latencia eyaculatoria en minutos contra el tiempo después de la dosificación para el placebo, 20 mg de dapoxetina, y 40 mg de dapoxetina. 'tíik á: .-A. ¿ít:?..J¡ t . . i=aiBfeSfcsn.., - -,, . <- .«ja . , < IfcJlhJfc ^» «_ . » »fc. jy ^- -i*.- <ul .

La presente invención representa una mejora en la terapia total con relación a la tecnología para el tratamiento de la disfunción sexual disponible actualmente. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, sobre una base cuando sea necesario, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o manejo de la disfunción sexual. De acuerdo con todavía otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, sobre una base cuando sea necesario, para el tratamiento o manejo de la disfunción sexual. La presente invención proporciona además un artículo de fabricación que comprende empacar un material y un agente farmacéutico contenido dentro del material de empaque, en donde el agente farmacéutico es efectivo para el tratamiento de la eyaculación prematura en un ser humano del sexo masculino, y en donde el material de empaque comprende una etiqueta la cual indica que el agente farmacéutico puede ser utilizado para el tratamiento de la eyaculación prematura en un ser humano del sexo masculino, y en donde el agente ^,? . ¿Í*3f?ái ?*í- JU&HS¡£¡t*~i .... n ife»-.,...» „^._*,,. .í. « „ TA*?~ . , .,"«» Hi.^i >i¿»¿it JALA, farmacéutico comprende un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La invención abarca los métodos de prevención, tratamiento, o manejo de la disfunción sexual en un mamífero que tenga la necesidad de la terapia por la administración cuando sea necesario, de una cantidad efectiva terapéuticamente de un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, es administrado a un mamífero, por ejemplo, para incrementar el efecto de las monoaminas, para incrementar o mejorar los efectos de la serotonina, y/o para inhibir o evitar la reabsorción de la serotonina en las terminales nerviosas. En particular, la invención abarca los compuestos y métodos de administración cuando sea necesario de una cantidad efectiva terapéuticamente de un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, a un ser humano que tenga la necesidad de la terapia para prevenir, tratar, o manejar la disfunción sexual. Un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, de la presente invención, es la dapoxetina. La invención se describe con mayor detalle posteriormente. Para claridad de la descripción, el ejemplo específico de la dapoxetina es utilizado aquí para ejemplificar el uso de los inhibidores de la reabsorción de la serotonina, selectivos, de inicio rápido de acción, con la presente invención. La presente invención también incluye los inhibidores de la reabsorción de la serotonina, selectivos, de inicio rápido de acción, que son inhibidores de la reabsorción de la serotonina, selectivos, de actuación breve. La presente invención incluye el uso de la dapoxetina, en particular (a) (+) -N,N-dimetil-l-fenil-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable; (b) (S) - (+) -N,N-dimetil-l-fenil-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina, (dapoxetina) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y (c) (R) - (-) -N,N-dimetil-l-fenil-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, así como cualesquiera metabolitos activos del mismo. En particular, los metabolitos activos incluyen, pero no están limitados a, la mono-desmetil dapoxetina y la di-desmetil dapoxetina. Típicamente, el compuesto administrado incluirá solo una de estas formas alternativas, pero puede incluir más de una en cantidades variables .

Cuando se utilicen aquí los términos "Me", "Et", "Pr", "EtOAc", "THF", y "DMF" se refieren a metilo, etilo, propilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano y dimetilformamida respectivamente. Cuando se utilice aquí, el término "actividad sexual" se refiere a una actividad que involucra la excitación sexual en donde el paciente desea evitar la disfunción sexual, tal como la eyaculación prematura. Los ejemplos de actividad sexual son el intercambio, masturbación, intercambio sexual, y semejantes. El intercambio sexual es preferido. Cuando se utilice aquí, el término "excitación sexual" se refiere al congestionamiento de un órgano sexual. Los ejemplos de órganos sexuales son el pene y el clítoris. Cuando se utilice aquí el término "congestionamiento" se refiere a un incremento en el flujo sanguíneo al órgano sexual . Cuando se utilice aquí el término "intercambio" se refiere a la estimulación física entre individuos que involucra los genitales de al menos una persona, tal como la intromisión. Cuando se utilice aquí el término "intromisión" se refiere a la inserción o al período de inserción del pene en un orificio. Un ejemplo de un orificio es la vagina.

Cuando se utilice aquí el término "un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción" se refiere a un fármaco con un perfil farmacocinético en donde Tmax es consistentemente menor que aproximadamente 4 horas. En las modalidades alternativas, "un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción" se refiere a un fármaco con un perfil farmacocinético en donde Tmax es consistentemente menor que aproximadamente 3 horas o consistentemente menor que aproximadamente 2 horas. La dapoxetina es un ejemplo de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción. Cuando se utilice aquí el término "un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de actuación breve" se refiere a un fármaco con un perfil farmacocinético en donde T?2 es menor que aproximadamente 20 horas. En las modalidades alternativas, "un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de actuación breve" se refiere a un fármaco con un perfil farmacocinético en donde Ti 2 es menor que aproximadamente 13 horas o menor que aproximadamente 7 horas. El término "racémico" cuando se utiliza aquí, significa una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) de un compuesto en donde los enantiómeros (R) y (S) están presentes en una relación de aproximadamente 1:1.

El término "substancialmente libre de su estereoisómero (R) " como es utilizado aquí, significa por ejemplo, que el compuesto contiene una proporción significativamente mayor de dapoxetina con relación a su estereoisómero (R) . En una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto contiene al menos aproximadamente 90% en peso de la dapoxetina y aproximadamente 10% en peso o menos de su estereoisómero (R) . En una modalidad más preferida de la presente invención, el término "substancialmente libre de su estereoisómero (R) " como se utiliza aquí, significa que el compuesto contiene al menos aproximadamente 95% en peso de la dapoxetina y aproximadamente 5% en peso o. menos de su estereoisómero (R) . En una modalidad más preferida, el término "substancialmente libre de su estereisómero "R" cuando se utilice aquí, significa que el compuesto contiene al menos aproximadamente 99% en peso de dapoxetina y aproximadamente 1% o menos de su estereoisómero (R) . En una modalidad preferida más especialmente, el término "substancialmente libre de su estereoisómero (R) " cuando se utilice aquí, significa que el compuesto contiene casi 100 % en peso de la dapoxetina. El término "substancialmente libre de su estereoisómero (S) " cuando se utilice aquí, significa por ejemplo, que el compuesto contiene una proporción significativamente más grande de (R) - (-) -N,N-dimetil-l-fenil-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina con relación a su estereoisómero (S) . En una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto contiene al menos aproximadamente 90% en peso de la (R) - (-) -N,N-dimetil-l-fenil-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina y aproximadamente 10% en peso o menos de su estereoisómero (S) . En una modalidad más preferida de la presente invención, el término "substancialmente libre de su estereoisómero (S) " cuando se utiliza aquí, significa que el compuesto contiene al menos aproximadamente 95% en peso de la (R) - (-) -N, N-dimetil-1-fenil-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina y aproximadamente 5 % en peso o menos de su estereoisómero (S) . En una modalidad más preferida, el término "substancialmente libre de su estereoisómero (S)" cuando se utilice aquí, significa que el compuesto contiene al menos aproximadamente 99% en peso de la (R) - (-) -N, -dimeti1-1-feni1-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina y aproximadamente 1% o menos de su estereoisómero (S) . En una modalidad especialmente más preferida, el término "substancialmente libre de su estereoisómero (S) " cuando se utilice aquí, significa que el compuesto contiene casi 100% en peso de la (R) - (-) -N, N-dimetil-l-fenil-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina (R) - (-) -N, -dimeti1-1-feni1-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina . a ^teJJafe^-.-J^-^^..^.^SS¿gJ^«¿=^•^fc fa^^ La dapoxetina y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas fácilmente por procedimientos bien conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en el arte. Véase por ejemplo la Patente U.S. No. 5,135,947, expedida el 4 de agosto de 1992 la descripción de la cual se incorpora aquí para referencia. Además, para la preparación de varios compuestos intermedios útiles de la dapoxetina, véase la Patente U.S. No. 5,292,962, expedida el 8 de marzo de 1994 la descripción de la cual es incorporada aquí para referencia. En una modalidad de la presente invención, un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable que puede ser administrado a un animal en combinación con un compuesto capaz de incrementar o mejorar el efecto de las monoaminas o la serotonina en el mamífero, es adecuado para su uso en los métodos y compuestos de la presente invención. Los compuestos con cantidades crecientes de monoamina preferidos, incluyen, pero no están limitados a, la amitriptilina (ELAVIL™ y VANATRIP™) , amitriptilina y clordiazepóxido (LIMBITROL™) , amitriptilina y perfenazina (ETRAFON™ y TRIAVIL™) , amoxapina (ASENDIN™) , clomipramina (ANAFRANIL™) , citalopram (CELEXA™) , dapoxetina, desipramina (NORPRAMIN™ y PERTOFRANE™) , doxepina (ADAPIN™, SINEQUAN™, XEPIN™, y ZONALON™) , duloxetina, fluoxetina (PROZAC™) , fluvoxa ina (LUVOX™) , imipramina (JANIMINE™, TOFRANIL™, Y TOFRANIL-PM™) , isocarboxazida (MARPLAN™) , irtazapina (REMERON™) , nortriptilina (PAMELOR™) , paroxetina (PAXIL™) , fenelzina (NARDIL™) , protriptilina (VIVACTIL™) , refazodona (SERZONE™), selegilina (ALZENE™, CARBEX, DEPRENYL™, y ELDEPRYL™) , sertralina (ZOLOFT™) , tranilcipromina (PARNATE™), trazadona (DESYREL™) , trimipramina (SURMONTIL™) , y venlafaxina (EFFEXOR™) . También se debe reconocer para todas las modalidades de aquí que la terapia combinada por la administración separada de los compuestos de la invención y un agente terapéutico adicional, tal como uno o más fármacos (por ejemplo, la yohimbina) para una segunda disfunción sexual diferente, también está contemplada. Los diversos compuestos enumerados anteriormente con un nombre registrado están disponibles comercialmente de manera general. Los compuestos restante pueden ser preparados u obtenidos fácilmente por aquellos expertos en el arte de la farmacia. Por ejemplo, una persona con experiencia en el arte es capaz fácilmente de sintetizar la dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, así como los metabolitos o los estereoisómeros ópticamente puros o las sales de los mismos, para su uso en los compuestos y los métodos de la invención, tales como siguiendo las enseñanzas de la Patente U.S. No. 5,135,947. Véase también . J. Wheeler, et al., "A Chiral Synthesis of Dapoxetine Hydrochloride, a Serotonin Re-uptake inhibitor, and its 1C Isotopomer", J. Label ed Compounds Radiopharmaceuti cals, 32(4) :305-315 (1992). Los términos "composición (es) ", "agente(s) activo (s) ", y "compuesto (s) ", como se utilizan aquí, cada uno abarca (a) la(s) composición (es) para incrementar el efecto de las monoaminas; (b) la(s) composición (es) para incrementar la serotonina en el mamífero; (c) la(s) composición (es) que inhiben o evitar la reabsorción de la serotonina en las terminales nerviosas en el mamífero; y (d) lo(s) inhibidor (es) de reabsorción, selectivos para la serotonina; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. Los términos "composición (es) ", "agente (s) activo (s)", y "compuesto (s) " también incluyen cualquier isómero ópticamente puro, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, así como cualquier metabolito activo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, del (de los) compuesto (s) señalado (s) anteriormente. El término "agente (s) terapéutico (s) adicional (es) ", cuando se utiliza aquí, se refiere al uso de los compuestos que pueden ser utilizados además del compuesto para prevenir, tratar, o manejar la disfunción sexual en un paciente que tenga la necesidad de la terapia. Por ejemplo, la yohimbina o el óxido nítrico pueden ser utilizados para la terapia de la disfunción eréctil además de un compuesto como se describió aquí de acuerdo con la invención. Otros agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen, pero no están limitados a, los eicosanoides, tales como el alprostadilo, y los inhibidores de la fosfodiesterasa, tales como el citrato de sildenafilo (VIAGRA™) e ICI 351. El término "sal farmacéuticamente aceptable" cuando se utilice aquí, se refiere a las sales de los compuestos descritos aquí las cuales son substancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables, típicas, incluyen aquellas sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable. Tales sales son conocidas como sales de adición acida. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen los compuestos que han sido formulados para tener una Tmax de menos de aproximadamente 4 horas . Los ácidos empleados comúnmente para formar las sales de adición acida son los ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, tjj tt .-. i~ : .Afcfc &^ !-t..i ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y semejantes, y los ácidos orgánicos tales como el ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y semejantes. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, y pirusulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionto, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, clorhidrato, diclorhidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutiraro, citrato, lactato, a-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y semejantes. Las sales de adición ácido farmacéuticamente aceptables, preferidas, son aquellas formadas con los ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico, y aquellas formadas con los ácidos orgánicos tales como el ácido maléico y el ácido metansulfónico. «... n - Se debe reconocer que el contraion particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención, usualmente no es de una naturaleza crítica, ya que la sal como un todo es aceptable farmacológicamente y por lo que el contraion no contribuye a las cualidades indeseables para la sal como un todo. Se entiende adicionalmente que las sales anteriores pueden formar hidratos o existir en una forma substancialmente anhidra. Los compuestos farmacéuticos utilizados en los métodos de la presente invención, los cuales son estériles en donde sea apropiado, incluyen cualquiera de los compuestos listados anteriormente, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, como el ingrediente activo. Los compuestos también pueden contener un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los compuestos para su uso en los métodos de la presente invención pueden incluir excipientes o portadores adecuados tales como las féculas, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinadores, agentes desintegrantes, y semejantes. Los ejemplos de tales excipientes incluyen el agua, salmuera, la solución de Ringer, la solución de dextrosa, la solución de Hank, y otras soluciones saladas balanceadas fisiológicamente, acuosas. Los vehículos no acuosos, tales como los aceites fijos, el aceite de sésamo, el oleato de etilo, o los triglicéridos, también pueden ser utilizados. Otras formulaciones útiles incluyen las suspensiones que contienen agentes mejoradores de la viscosidad, tales como la carboximetilcelulosa sodio, el sorbitol, o el dextrano. Los excipientes también pueden contener cantidades menores de los aditivos, tales como las substancias que mejoran la isotonicidad y la estabilidad química. Los ejemplos de los amortiguadores incluyen el amortiguador de fosfato, el amortiguador de bicarbonato y el amortiguador de Tris, aunque los ejemplos de los preservativos incluyen el thimerosal, o-cresol, formalina y alcohol bencílico. Las formulaciones estándares pueden ya ser ser substancias inyectables líquidas o sólidos los cuales pueden ser recibidos en un líquido adecuado como una suspensión o solución para inyección. Por consiguiente, en una formulación no líquida, el excipiente puede comprender dextrosa, albúmina de suero humana, conservadores, etc., a los cuales se puede agregar agua estéril o salmuera previo a la administración. Las formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, tabletas ovaladas, pildoras, parches, cápsulas de gel, jarabes, elíxires, geles, polvos, magmas, pastillas, ungüentos, cremas, pastas, emplastos, lociones, discos, supositorios, substancias para rociado nasal u oral, aerosoles, y semejantes. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más conveniente, en cuyo caso se utilizan portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. Además de las formas de dosificación comunes descritas anteriormente, los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados para facilitar la administración cuando sea necesario por medios de liberación controlada o dispositivos de suministro que son bien conocidos para aquellos expertos en el arte, tales como aquellos descritos en las Patentes U.S. Nos.: 3,845,770 3, 916,899 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533 5,059,595 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476 5,354,556 y 5,733,566, la descripción de las cuales son incorporadas aquí para referencia expresa a las mismas. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser utilizadas para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más de los ingredientes activos en las mismas utilizando, por ejemplos, la hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, micropartículas, liposomas, microesferas, o semejantes, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos expertos en el arte, incluyendo aquellas descritas aquí, pueden ser seleccionadas fácilmente para su uso con los compuestos farmacéuticos y métodos de la invención. Por consiguiente, las formas de dosificación unitaria únicas adecuadas para la administración oral, tales como las tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, pastillas ovaladas, y semejantes, que están adaptadas para la liberación controlada, están abarcadas por la presente invención. El término "formulación (es) de liberación controlada", como se utilizan aquí, significa una formulación adaptada para proporcionar una liberación extendida del (de los) ingrediente (s) activos (s) durante la necesidad de la terapia. Por ejemplo, pero sin estar limitado de ninguna manera por la invención, una formulación de liberación controlada de acuerdo con la invención podría liberar el (los) ingrediente (s) activo (s) durante un período de tiempo de 2 a 8 horas.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común de mejorar la terapia de los fármacos sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada, diseñada de manera óptima, en el tratamiento médico de acuerdo con la invención, está caracterizado por una mínimo de substancia del fármaco que es empleada para curar o controlar la condición durante la necesidad de la terapia. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada de acuerdo con la invención pueden incluir: 1) la actividad del fármaco que es extendida para la duración de la necesidad de la terapia; 2) la reducción de la concentración máxima del plasma del (de los) ingrediente (s) activo (s) ; y 3) una satisfacción incrementada del paciente. La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad del fármaco que produzca rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar de manera gradual y continua las otras cantidades del fármaco para mantener este nivel del efecto terapéutico durante un período de tiempo suficiente para proporcionar la terapia cuando se desee. Para mantener este nivel constante del fármaco en el cuerpo mientras que se necesario para la terapia, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad del fármaco que es metabolizada y excretada del cuerpo. El fármaco también debe ser liberado a una velocidad suficiente para facilitar la absorción en la corriente sanguínea durante la necesidad de la terapia. La liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por varios inductores, por ejemplo el pH, la temperatura, las enzimas, el agua, u otras cqfftdiciones o compuestos fisiológicos. El término "componente de liberación controlada", como se utiliza aquí, significa un compuesto o compuestos, incluyendo, pero sin estar limitado a, los polímeros, matrices de los polímeros, geles, membranas permeables, liposomas, microesferas, o semejantes, o una combinación de los mismos, que facilita la liberación controlada del ingrediente activo cuando sea necesario para la terapia. Además, se entiende que los compuestos de la presente invención pueden ser administrados como formas de dosificación farmacéutica que se desintegran o disuelven rápidamente, las cuales son preparadas fácilmente por una persona con experiencia ordinaria en el arte. Tales formulaciones son útiles, por ejemplo, para los pacientes humanos que tienen dificultad para tragar las tabletas o cápsulas convencionales, y también son útiles para la administración sublingual y bucal de los fármacos.

;* -Xf"tkl Las observaciones de los análisis finales del estudio citado en la sección de ejemplos permiten que se haga una predicción de que se podría esperar que un SSRI de inicio no rápido de acción formulado para proporcionar un inicio rápido de acción proporcione un beneficio substancial sobre las formulaciones comunes de los SSRIs de inicio no rápido de acción. Por consiguiente, una modalidad adicional de la presente invención es el suministro de un SSRI de inicio no rápido de acción, tal como la fluoxetina, paroxetina, o sertralina, en una formulación de liberación rápida. Por ejemplo, la formas de dosificación liofilizadas o secadas por congelamiento se sabe en general que se disuelven o se desintegran rápidamente en la boca. Estas formas consisten de una matriz porosa de un material portador soluble en agua o dispersable en agua el cual está impregnado con una dosis unitaria del compuesto activo. Estas formas de dosificación son preparadas primero agregando el compuesto activo a una solución que comprende el material portador y un solvente adecuado, típicamente el agua. La composición resultante es sometida entonces a un procedimiento de secado por congelamiento por lo cual el solvente se sublima bajo un alto vacío. Además, la Patente de los Estados Unidos de América No. 4,866,046, expedida el 12 de septiembre de 1989, describe una tableta de aspirina, por ejemplo, que se disuelve rápidamente en la cavidad oral, preferentemente sublingual, dentro del transcurso de 2-60 segundos. Esta tableta proporciona la absorción rápida de la aspirina desde la saliva hacia la corriente sanguínea. La tableta sublingual es preparada comprimiendo en discos pequeños una mezcla de almidón (10% de humedad), ácido acetilsalicílico, un saborizante y un endulzante. Los discos pequeños son molidos entonces (tamaño de Malla 14-16) y recomprimidos en tabletas. Un aminoácido también puede ser utilizado con la aspirina • para su solubilización y efectos de neutralización del sabor. La patente U.S. No. 5,082,667, expedida el 21 de enero de 1992, describe una dosificación triturada de la tableta que se disuelve rápidamente en la cavidad bucal. La forma incluye una red de cementación, porosa, de un carbohidrato soluble en agua pero insoluble en etanol, el cual contiene partículas discretas del compuesto activo que ha sido recubierto con un recubrimiento de triglicéridos. Las partículas discretas son preparadas suspendiendo el ingrediente activo en el triglicérido fundido. Las partículas discretas son mezcladas con los carbohidratos y un aglutinador líquido temporal para formar una masa húmeda. La masa es conformada entonces en una tableta y secada para formar el material triturado de la tableta. Este método de trituración de la tableta está limitado, sin embargo, para activar los compuestos, que no son sensibles a la temperatura de fusión del triglicérido. Las composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos de la presente invención pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos lo métodos incluyen el paso de llevar en asociación el ingrediente activo con el portador el cual constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones son preparadas mezclando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los portadores líquidos o los portadores sólidos divididos finamente o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la presentación deseada . Por ejemplo, una tableta puede ser preparada por compresión o moldeo, opcionalmente, con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente, tal como polvo o granulos, mezclado opcionalmente con un aglutinador, lubricante, diluyente inerte, agente dispersante o activo superficialmente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer por moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del r : *t^*m*->H* fatf -£afe» compuesto pulverizado humedecida con un diluyente líquido inerte. La administración de estas composiciones en los métodos de la presente invención puede ser ya sea concurrente o secuencial, por ejemplo, un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser administrado como una combinación (una dosificación unitaria única) , o de manera concurrente pero separada, con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como uno o más fármacos para la disfunción eréctil o para libido baja, para la prevención, tratamiento, o manejo de la disfunción sexual. Los compuestos de la invención también pueden ser provistos por la administración secuencial de uno de los compuestos descritos anteriormente y uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para la prevención, tratamiento, o manejo de una disfunción sexual en cualquier orden posible. Las composiciones administradas en cada uno de estos métodos pueden ser concurrentes, secuenciales, o en cualquier combinación concurrente y/o secuencial. Los términos "cuando sea necesario", "en base a cuando sea necesario", "prn", y "dosificación prn", como se utilizan aquí, significan la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, de acuerdo con la invención en un intervalo de tiempo suficiente para proporcionar un perfil terapéutico mejorado, es decir, una terapia mejorada, en la prevención, tratamiento, o manejo de la disfunción sexual mientras que se evitan las dosis de preparación, la administración crónica, y/o sobredosificación. Cuando se utilice aquí, el término "cantidad efectiva terapéuticamente", significa la cantidad de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento, prevención, o manejo de una o más disfunciones sexuales o los síntomas de una o más disfunciones sexuales. La "disfunción sexual", cuando se utilice aquí, incluye, pero no está limitado a, la eyaculación prematura, la eyaculación retardada (hombres) , el orgasmo inhibido (mujeres) , deseo sexual bajo, aversión sexual, dispareunia, y vaginismo. En particular, disfunción sexual significa eyaculación prematura. El término "eyaculación prematura", cuando se utilice aquí, significa latencia de eyaculación intravaginal de menos de 2 minutos que ocurrió en más del 50% de los intercambios durante al menos los 6 meses previos. El término también es utilizado de acuerdo con DSM IV para que signifique: (1) eyaculación persistente o recurrente con estimulación sexual mínima antes, durante, o brevemente después de la penetración y antes de que la persona lo desee, para lo cual se deben tomar en cuenta factores que afecten la duración de la fase de excitación, tales como la edad, la novedad de la pareja sexual o la situación, y la frecuencia reciente de la actividad sexual; (2) los bullicios provocan una' angustia marcada o dificultades interpersonales; y (3) la eyaculación prematura no se debe exclusivamente a los efectos directos de una substancia (por ejemplo, el retiro de los opioides) . Una modalidad de la presente invención es la dosificación prn de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, previo a la actividad sexual. Un método preferido incluye la dosificación prn de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, desde inmediatamente previo a, hasta aproximadamente 12 horas previo a, la actividad sexual. Un método más preferido incluye la dosificación prn inmediatamente previo a, hasta aproximadamente 10 horas previo a, la actividad sexual. Un método más preferido incluye la dosificación prn inmediatamente previo a, hasta aproximadamente 8 horas previo a, la actividad sexual. Un método preferido más especialmente incluye la dosificación prn inmediatamente previo a, hasta aproximadamente 4 horas previo a, la actividad sexual. Aquellas personas con experiencia ordinaria en el arte están bien conscientes de un intervalo de tiempo adecuado para los propósitos de dosificación como se describió aquí, el cual puede depender de otras composiciones terapéuticas que son tomadas por el paciente. A manera de ejemplo, y sin que esté propuesto de ninguna manera para que sea limitativo, un intervalo de tiempo adecuado podría ser de aproximadamente 1 hasta 4 horas previo a la necesidad de la terapia, pero no más de una vez al día. La cantidad de una dosis de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la dosificación prn es una cantidad adecuada para el manejo de un desorden o condición. La cantidad variará con la severidad de la condición que va a ser tratada y la ruta de administración. La dosis y la frecuencia de la dosis también variará de acuerdo con la edad, el peso corporal, y la respuesta del paciente individual. Un intervalo de dosificación adecuado puede ser determinado fácilmente por una persona con experiencia ordinaria en el arte. En general, la dosis total de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para las condiciones descritas aquí, varía desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 350 mg, preferentemente desde aproximadamente 0.01 mg. hasta aproximadamente 200 mg, más preferentemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 120 mg, y se prefiere aún más especialmente de manera aproximada 1 mg hasta aproximadamente 80 mg, administrados en dosis únicas o divididas como sea necesario. Estas dosificaciones son adaptadas preferentemente para la autoadministración cuando sea necesario por el paciente. Se recomienda adicionalmente que los pacientes con edades arriba de 65 años, y aquellos con función hepática o renal dañada, inicialmente reciban dosis bajas, y que las mismas entonces sean concentradas con base en la(s) respuesta (s) individuales o el (los) niveles en la sangre. Puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos, como será evidente para aquellos expertos en el arte. Además, se señaló que el médico de la clínica o el médico que proporciona el tratamiento sabrán cómo y cuando ajustar, interrumpir, o terminar la terapia en conjunción con la respuesta del paciente individual. La eficacia de un método de dosificación prn de la presente invención puede ser probado en una variedad de formas. Por ejemplo, un artesano experto podría comparar las respuestas con y sin la administración de una dosis prn de dapoxetina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, (dentro de un marco de tiempo compatible con las características farmacocinéticas de la dapoxetina) . Las respuestas adecuadas para la comparación incluyen, por ejemplo, la determinación de la latencia desde el inicio de la actividad sexual hasta el tiempo de la eyaculación con un cronómetro, determinando el número de arremetidas pélvicas asociadas con el intercambio, contando el número de veces que ocurre la eyaculación previo a la penetración, o por medio del uso de un cuestionario o serie de preguntas propuestas a los pacientes. La eficacia de un método de dosificación prn con dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, puede ser determinada, por ejemplo, como sigue. La prueba in vivo de los sujetos humanos puede ser llevada a cabo por medio de un estudio de seguridad y eficacia controlado por medio de un placebo, al azar, de doble ciego, en 2 a 15 sitios. Para asegurar 128 sujetos evaluables, aproximadamente 168 sujetos pueden ser divididos al azar para uno de cuatro tratamientos: placebo, 20 mg o 40 mg de dapoxetina. El estudio puede incluir una visita de selección, un período de entrada de 4 semanas o menos en el cual el intercambio fue intentado al menos 4 veces, y un período de tratamiento de 4 semanas o menos en el cual el intercambio fue intentado al menos 4 veces. Los sujetos deben ser hombres sanos de al menos 18 años de edad con un diagnóstico de eyaculación prematura. Los sujetos deben ser instruidos para tomar el medicamento de estudio (una dosis es 2 tabletas ya sea de placebo, 10 mg o 20 mg de dapoxetina) dentro del transcurso de 1-3 horas de actividad sexual anticipada. El medicamento de estudio no es tomado más de 1 vez al día. Los sujetos pueden ser escalonados en el tiempo de registro en una proporción 1:1:1 de placebo y 2 dosis de dapoxetina. La eficacia de la dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, puede ser evaluada comparando las latencias eyaculatorias registradas con un cronómetro por la pareja y registrada en un diario de los eventos. El beneficio percibido por el paciente del método de dosificación prn con dapoxetina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser determinado, por ejemplo, por medio de la administración de una cuestionario de satisfacción global, tal como: "¿Cómo podría complementar el siguiente enunciado? La nueva botella de medicamento que he recibido en mi visita previa resolvió mi problema de eyaculación prematura : mucho mejor mejor ligeramente mejor permaneció igual lo empeoró ligeramente lo empeoró lo empeoró mucho" Además, el beneficio percibido por el paciente del método de dosificación de prn con la dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, puede ser determinado, por ejemplo, por medio de la administración de una cualidad psicométrica del instrumento de vida, tal como el cuestionario de eyaculación prematura (PEQ) . Los sujetos deben ser hombres sanos de al menos 18 años de edad con un diagnóstico de eyaculación prematura como se definió por DSM IV. Los sujetos que satisfacen los criterios de selección pueden proporcionar una historia médica y tener examenes psicosexuales y físicos en la investigación. La eficacia de la dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, puede ser evaluada comparando las latencias eyaculatorias registradas con un cronómetro por la pareja y registrándolas en un diario de los eventos. La seguridad puede ser evaluada por los análisis de «: - > J¿-t .1 t 'á X clínicos de laboratorio, los signos vitales y los reportes de experiencias adversas colectadas de principio a fin del estudio. Un examen físico, incluyendo los rayos X de la caja torácica y el ECG, puede ser efectuado en la visita final. 5 Cada sujeto debe cumplir con los siguientes criterios, eyaculación prematura como se definió en la latencia de eyaculación DSM IV o intravaginal durante 2 minutos que ocurrió en arriba del 50% de los intercambios durante al menos los 6 meses previos, como se señaló tanto 10 por el Sujeto como la Pareja/Esposa. Los criterios para la Eyaculación Prematura deben ser como sigue: (1) eyaculación persistente o recurrente con estimulación sexual mínima antes, durante, o brevemente después de la penetración y antes de que la persona lo desee. El médico debe tomar en 15 cuenta los factores que afectan la duración de la fase de excitación, tales como la edad, la novedad de la Pareja sexual o la situación, y la frecuencia reciente de la actividad sexual; (2) los bullicios provocan una angustia marcada o dificultades interpersonales; y (3) la eyaculación 20 prematura no se debe exclusivamente a los efectos directos de una substancia (por ejemplo, el retiro de los opioides) . Los sujetos en el estudio deben ser heterosexuales del sexo masculino, de al menos 18 años de edad en una relación sexual monógama, estable, durante al menos 6 meses. El Sujeto y la Pareja/Esposa deben estar de acuerdo en intentar al menos cuatro intercambios vaginales entre la visita 1 y la vista 2 (los cuales no pueden ser más prolongados que 4 semanas de tiempo) y 4 intercambios vaginales entre la visita 2 y la visita 3, la visita 3 y la visita 4, y la visita 4 y la visita 5 (ninguna de las cuales puede ser más prolongada que 4 semanas de tiempo) . El Sujeto y la Pareja deben ser capaces de entender y cumplir con el protocolo y ambos deben haber entendido y firmado el documento de consentimiento informado. La Pareja/Esposa es de potencial para la maternidad (es decir, no posmenopáusica o no estéril quirúrgicamente) y el Sujeto no es estéril, el Sujeto y/o la Pareja deben usar una forma aceptable de control de nacimiento (condón, preservativos orales). El Sujeto y la Pareja deben estar de acuerdo en utilizar la misma forma de control de nacimiento de principio a fin del estudio. Los sujetos que satisfacen cualquier de los siguientes criterios deben estar excluidos de los estudios, cualesquiera anormalidades clínicamente significativas, la historia o presencia de enfermedades cardiacas o vasculares, hipertensión, enfermedades hepáticas, renales, pulmonares, neurológicas o endocrinológicas, ECG significativamente anormal en la Selección, una historia de abuso del alcohol/drogas dentro del transcurso de los 6 meses previos; consumo promedio de más de 2 tragos o copas por día, una presencia de desórdenes psiquiátricos mayores (por ejemplo, esquizofrenia, depresión), disfunción eréctil concurrente, uretritis, prostatitis crónica, cirugía pélvica o trauma/lesión de la médula espinal, antígeno superficial de la hepatitis B positivo (HB sAg) , HCV, o resultados de prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , tener una hipersensibilidad conocida a la dapoxetina u otros SSRIs, haber recibido cualesquiera fármacos de investigación dentro de los 30 días previos, estar renuente o ser incapaz de cooperar totalmente con el investigador, estar tomando fármacos anti-hipertensivos, guanetidina o reserpina, o tener evidencia de cualquier condición médica que podría interferir con la eyaculación prematura, tal como los Sujetos que estén tomando cualquiera de los medicamentos dentro del período de eliminación establecido, listado en seguida en la tabla 1.

Tabla 1 Medicamentos Los sujetos pueden ser escalonados en el tiempo de registro en una proporción 1:1:1 de placebo y 2 dosis de dapoxetina. Tanto el Investigador como el Sujeto no deben saber de la asignación del fármaco de estudio. .&. Ay& fe¿a¿ X Las evaluaciones de los signos vitales incluyen la presión sanguínea, el ritmo cardiaco, la respiración y la temperatura corporal y estos pueden ser determinados en el día de Selección y las visitas 2, 3, 4, y 5. Las mediciones de la presión sanguínea y el ritmo cardiaco pueden ser obtenidas con el Sujeto recostado y sentado. La temperatura del cuerpo oral (grados Fahrenheit) puede ser medida como parte de cada conjunto de las mediciones de los signos vitales especificadas anteriormente. Los análisis de laboratorio de los ensayos estándares se pueden hacer el día de la Selección y en las visitas 2, 3, 4, y 5. A los pacientes se les pueden suministrar diarios de los eventos y cronómetros en la visita 1 para registrar el tiempo en el que el medicamento de estudio es tomado, cuando el intercambio es intentado, y la latencia eyaculatoria, definida como el tiempo desde la intromisión hasta la eyaculación. El paciente y la pareja pueden poner sus iniciales en cada evento en el diario de eventos. Los cuestionarios deben ser administrados en las visitas 1, 2, 3, 4, y 5 en el sitio de investigación. Los sujetos pueden ser provistos con 6 dosis del fármaco de estudio (es decir, 12 cápsulas) en la vista 2. Los sujetos deben autoadministrarse el medicamento de estudio dentro del transcurso de 1-3 horas de la actividad sexual anticipada. El fármaco de estudio no deben ser tomado más de una vez por día. La dosificación puede ser capturada por el Sujeto en su diario de eventos. La información de la dosificación en el diario de eventos del Sujeto puede ser comparada con la cantidad del fármaco dejada en la visita 3. Los sujetos no pueden tomar ninguno de los medicamentos listados en la tabla en la sección de Criterios de Exclusión dentro del período de eliminación especificado. Los sujetos no deben tomar nuevos medicamentos (es decir, las medicaciones se iniciaron dentro del transcurso de 30 días previo al inicio del estudio o en algún punto durante el estudio) o dejar de tomar cualesquiera medicaciones durante el curso de este estudio. El uso de todas las medicaciones (no inscritas, de la prescripción, y herbaria) pueden ser registradas sobre la página de medicación concomitante de la forma de reporte de los casos. Las comparaciones se pueden hacer entre los valores absolutos para los grupos tratados con el placebo contra cada uno de los grupos tratados con dapoxetina. Los sujetos pueden ser requeridos para que intenten el intercambio al menos en 4 ocasiones a través de un período máximo de tiempo de 4 semanas durante el periodo de entrada. Después de 4 intentos en el intercambio, los sujetos deben regresar para la visita 2. Los diarios de los eventos deben ser colectados, la satisfacción global del sujeto/pareja t-aLi! ifeiAa«¿ ¡ .¿.fc ?^í . registrada, y el cuestionario de la calidad de vida administrado. El sujeto debe ser asignado al azar a uno de los 18 regímenes de dosificación del placebo o la dapoxetina (20 o 40 mg prn) . Después de 4-6 intentos en el intercambio a través de un período máximo de tiempo de 4 semanas, los sujetos deben regresar para la visita 3. Los diarios de los eventos deben ser colectados, la satisfacción global del sujeto/pareja registrada, y el cuestionario de la calidad de vida administrado. La siguiente dosis del placebo o dapoxetina debe ser distribuida entonces. Después de 4-6 intentos en el intercambio a través de un período de tiempo máximo de 4 semanas, el sujeto debe regresar para la visita 4. Este programa puede ser repetido hasta que el paciente haya recibido el placebo o ambas dosis de dapoxetina. Las mediciones de la "latencia eyaculatoria" y el "número de arremetidas previo a la eyaculación" deben ser registrados como el promedio de los eventos 4-6 registrados en los diarios de los eventos para este período de tratamiento. Los sujetos que eyacularon previo a la intromisión deben tener un cero registrado tanto para la "latencia eyaculatoria" como el "número de arremetidas previo a la eyaculación" . Las "Mediciones para las evaluaciones de la satisfacción del Sujeto y la Pareja (impresión global)" y "el cuestionario de la calidad de vida eyaculatoria (o sexual) del Sujeto y al Pareja" para cada período de tratamiento deben estar basadas en la evaluación colectada en la visita inmediatamente a continuación de cada período de tratamiento . Las cápsulas o tabletas pueden ser preparadas conteniendo el placebo, 10 mg o 20 mg de dapoxetina. Dos cápsulas o dos tabletas deben ser tomadas por un Sujeto 1-3 horas previo a la actividad sexual anticipada. Otras formulaciones orales adecuadas para la presente invención son listadas en las Tablas 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Tabla 2. Formulación Oral t„i.j .¿a?_ui„i,J..atafa.

El ingrediente activo (por ejemplo, la dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable) puede ser tamizado y combinado con los excipientes listados. La mezcla puede ser llenada en cápsulas de gelatina dura de dos piezas de tamaño adecuado utilizando la maquinaria y los métodos adecuados bien conocidos en el arte. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Ediciones 16/a. o 18/a., cada una incorporada aquí en su totalidad por esta referencia. Otras dosificaciones pueden ser preparadas alterando el peso de relleno y, si es necesario, cambiando el tamaño de la cápsula • para adecuarla.

Tabla 3. Formas de Dosificación Unitaria de las Tabletas Comprimidas i ^J El ingrediente activo (por ejemplo, la dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable) puede ser tamizado a través de un tamiz adecuado y combinado con los excipientes listados hasta que una mezcla uniforme sea formada. La mezcla seca puede ser tamizada y combinada con el estearato de magnesio. El mezcla en polvo resultante puede ser comprimida entonces en tabletas de la forma y tamaño deseados. Las tabletas de otras concentraciones pueden ser preparadas alterando la proporción del ingrediente activo con respecto al (a los) excipiente (s) o modificando el peso de la tableta.

Tabla 4. Tabletas Ji&Él& *. JdBÉMfcA.-fa?fc;Jh atetu - ...sL^-..- y * . « ¿ajii^ El ingrediente activo (por ejemplo, la dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable) puede ser tamizado por medio de un tamiz adecuado y combinado con la lactosa hasta que una mezcla uniforme sea formada. Los volúmenes adecuados del agua son agregados y los polvos son granulados. Después del secado, los granulos son tamizados y combinados entonces con los excipientes restantes. Los granulos resultantes son comprimidos entonces en tabletas de la forma deseada. Las tabletas de otras concentraciones pueden ser preparadas alterando la proporción del ingrediente activo con respecto al (a los) excipiente (s) o el peso de la compresión.

Tabla 5. Tabletas fctnfl.J*4jfa*&ia* - --fc.-fa... . ?ít ,í .: í? .

El ingrediente activo (por ejemplo, la dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable) puede ser tamizado por medio de un tamiz adecuado y combinado con la lactosa, el almidón, y la fécula de maíz pregelatinizada hasta que una mezcla uniforme sea formada. Los volúmenes adecuados de agua son agregados y los polvos son granulados. Después del secado, los granulos son tamizados y combinados entonces con los excipientes restantes. Los granulos resultantes son comprimidos entonces en tabletas de la forma deseada. Las tabletas de otras concentraciones pueden ser preparadas alterando la proporción del ingrediente activo con respecto al (a los) excipiente (s) o el peso de la compresión.

Tabla 6 , Tabletas Id t&Ák El ingrediente activo, la (R) - (-) -N,N-Dimetil-1- fenil-3- (1-naftaleniloxi) -propanamina, puede ser tamizado por medio de un tamiz adecuado y combinado con la lactosa, el almidón, y la fécula de maíz pregelatinizada hasta que una mezcla uniforme sea formada. Los volúmenes adecuados' del agua son agregados y los polvos son granulados. Después del secado, los granulos son tamizados y combinados con los excipientes restantes. Los granulos resultantes son comprimidos entonces en tabletas de la forma deseada. Las tabletas de otras concentraciones pueden ser preparadas alterando la proporción del ingrediente activo con respecto al (a los) excipiente (s) o el peso de la compresión.

Tabla 7. Composición de las Cápsulas del placebo, 10 mg de Dapoxetma, 20 mg de Dapoxetma, y 30 mg de Dapoxetina * - Ai „ ,*& v fy??tfanfc.A.fcaJ; ^.-afea* *Las cantidades de HCl de dapoxetina son equivalentes a las potencias correspondientes (10 mg, 20 mg, y 30 mg) de la base libre de la dapoxetina.

La Tabla 7 proporciona una formulación adicional para el placebo y para las cápsulas de 10 mg, 20 mg, y 30 mg de la dapoxetina. El HCl de dapoxetina es combinado con los excipientes listados en la tabla 7 bajo las condiciones y las técnicas de uso bien conocidas por aquellas personas con experiencia ordinaria en el arte. La mezcla es llenada entonces en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado utilizando la maquinaria y los métodos adecuados bien conocidos en el arte. El investigador puede dar al Sujeto 12 cápsulas del fármaco de estudio en cada visita empezando en la visita 2 y finalizando con la visita 4. Doce cápsulas deben ser un suministro suficiente para el blanco de 4 intentos en el intercambio (8 cápsulas) más 2 intentos, planeados, pero abortados (4 cápsulas "extra") . En cada visita subsiguiente, t¿ *¡, ?J. "&£,*. t los Sujetos deben regresar el medicamento de estudio no utilizado del período de tratamiento previo y se pueden dar las siguientes 12 cápsulas (que contienen una dosificación diferente de los períodos de estudio previos) del fármaco de estudio. Al Sujeto se le debe permitir un máximo de una dosis (dos cápsulas) por día. La administración del fármaco debe ser registrada por el Sujeto en su diario de eventos. El Investigador debe mantener un registro de distribución y un registro del inventario de todos los artículos de prueba durante el estudio y debe comparar la cantidad de la • medicación de estudio regresada en estas visitas con el registro de la administración del fármaco en el diario de eventos del Sujeto. Cualesquiera artículos de prueba no utilizados deben ser regresados al patrocinador al final del estudio. Después del primer período de tratamiento, el paciente puede ser relacionado de manera cruzada con una dosis diferente de la medicina de estudio (placebo, 20 mg o 40 mg de dapoxetina) . Después del segundo período de tratamiento, el paciente puede ser relacionado de manera cruzada con la medicina del estudio final (placebo, 20 mg o 40 mg de dapoxetina) . Cualquier ruta adecuada de administración puede ser empleada para proveer a un mamífero con una dosificación ±Lá i. .. í. í. .,í' t s?'-¿Sr. «???l efectiva de la dapoxetina de acuerdo con los métodos de la presente invención. Por ejemplo, las formas de administración oral, rectal, parenteral, epicutánea, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intranasal, sublingual, bucal, intradural, intraocular, intra-respiratoria, o inhalación nasal y las formas semejantes de administración, pueden ser empleadas. La administración oral es preferida generalmente debido a la facilidad de administración, particularmente en donde la autoterapia es administrada por el mamífero. Cuando se utilicen aquí los términos "fármaco de estudio" o "medicina de estudio" se refieren ya sea a la dosis del placebo, la dosis de 20 mg de la dapoxetina o la dosis de 40 mg de la dapoxetina. Los resultados de un análisis interno de una evaluación cruzada de tres vías, doble ciego, al azar, de dos dosis prn de dapoxetina (20 mg y 40 mg) en el tratamiento de la eyaculación prematura (referida aquí posteriormente como "PE") se describen en las tablas 8a y 8b. Cada paciente es asignado para recibir 4 a 6 administraciones de cada una de las 3 dosis de estudio, en un orden al azar, durante 3 períodos de no más de 4 semanas cada uno. El análisis interno de los datos se llevó a cabo a continuación de que se complementa el primer período de tratamiento.

El estudio comprendió 155 hombres, con edades de 19 a 60, que presentan PE como se definió en el DSM IV. Todos los pacientes estuvieron involucrados en una relación sexual monógama estable de al menos 6 meses de duración y reportaron una historia de latencia de eyaculación intravaginal (llamada aquí posteriormente como "EL") de menos de 2 minutos en más de la mitad de sus experiencias de intercambio. La historia de una enfermedad cardiovascular o desorden siquiátrico significativo, hipertensión no controlada, disfunción eréctil, y abuso de substancias, fueron criterios de exclusión. Durante un período de entrada (máximo de 4 semanas) , a los pacientes se les solicitó que registraran la latencia eyaculatoria un mínimo de 4 veces. La latencia está definida como la extensión del tiempo, como se mide por la pareja del paciente, por medio de un cronómetro, desde la intromisión vaginal hasta la eyaculación. En el transcurso del complemento del período de entrada, los pacientes fueron distribuidos al azar para el tratamiento con ya sea 20 mg o 40 mg de la dapoxetina o el placebo. La medicación de estudio tuvo que ser ingerida 1 a 3 horas previo a un evento de intercambio planeado. El tiempo del fármaco de estudio fue tomado y el tiempo del intercambio fue registrado en un diario de los eventos. Los pacientes fueron instruidos para intentar el intercambio al menos 4 veces durante el período de tratamiento de 4 semanas y fueron provistos de un suministro suficiente de medicamento para completar 6 intentos de intercambio. El resultado de cada intento (éxito de intromisión y EL) fue registrado en el diario de los eventos iniciado por el paciente y su pareja. Los pacientes regresaron a la clínica de estudio durante una visita de tratamiento posterior después que 4 a 6 intentos en el intercambio fueron complementados. En las visitas 4, 5, y 6 se les solicitó a los pacientes que contestaran el Cuestionario de Satisfacción Global y que complementaran la PEQ. De los 155 pacientes distribuidos al azar, 145 complementaron el período de tratamiento. 54 pacientes fueron ubicados al azar con respecto al grupo de placebo, mientras que 56 y 45 recibieron 20 mg o 40 mg de la dapoxetina respectivamente. Aunque los pacientes fueron asignados al azar a las secuencias de tratamiento en bloques de 6, el desequilibrio en el número de pacientes ubicados al azar con respecto a cada grupo se debió a la distribución al azar de la asignación de 40 mg a las últimas distribuciones dentro de los bloques. La población para el intento de tratamiento estuvo comprendida de 143 pacientes, cada uno de los cuales tuvo datos de la línea base y de tratamiento complementario para el análisis. El análisis de EL se llevó a cabo sobre 138 pacientes quienes tuvieron datos de latencia en la línea base y al menos un evento de posmedicación. El porcentaje de pacientes con datos suficientes para la inclusión en el análisis de EL fue inferior en el grupo de 40 mg que en cualquiera de los otros dos grupos. Esta diferencia puede ser atribuible al tamaño más pequeño del grupo de 40 mg, de tal modo que cada paciente representa un porcentaje más grande del total, en lugar de ser una función de la dosis administrada. Los pacientes a través de la totalidad de los tres grupos intentaron el intercambio a continuación de la ingestión del fármaco de estudio un promedio de 4.4 veces. La latencia eyaculatoria promedio en la línea base (el promedio de todas las EL registradas durante el período de entrada de 4 semanas) fue de 18 segundos más prolongada en el grupo de placebo que en cualquiera de los grupos de dapoxetina. Un paciente evaluable para la EL fue uno que tuvo valores de latencia tanto de la línea base como de tratamiento posterior. Es notable que 22.5%, 16.0% y 13.5% de los pacientes que se pueden evaluar para EL en los grupos del placebo, 20 mg de dapoxetina y 40 mg de dapoxetina respectivamente, tienen una EL de la línea base promedio arriba de 2 minutos, con algunos valores promedio de registro tan elevados como 7 minutos. Las Tablas 8a y 8b proporcionan resúmenes de la latencia eyaculatoria en minutos para los datos de la línea base y de tratamiento posterior respectivamente. Tabla 8a. Línea Base - Intentos 4-6 en la Entrada del Intercambio ü,& «:*-.-4 Tabla 8b. Tratamiento Posterior - Intentos 4-6 en el Tratamiento de Intercambio * NA representa "no aplicable". **LS representa "mínimos cuadrados", y es el valor promedio con el ajuste para las diferencias en la línea base y el tamaño de la muestra.

Como se resume en la tabla 8b anterior, la latencia eyaculatoria promedio para todos los eventos de intercambio que siguieron a la ingestión de la dapoxetina se incrementó en un minuto para ambos grupos de tratamiento con dapoxetina :,.*t^ .¡& . ií -iá de 20 mg y 40 mg, mientras que la EL se incrementó solamente 24 segundos en el grupo de placebo. Cuando los datos son ajustados para las diferencias en el tamaño de la muestra y la línea base entre los tratamiento, los promedios de LS son de 1.74 minutos para el placebo, 2.41 para el tratamiento con 20 mg de dapoxetina, y 2.52 para el tratamiento con 40 mg de dapoxetina. El porcentaje de los pacientes que logran incrementos de al menos un minuto en EL fue más elevado en los grupos de dapoxetina de 20 mg (22%) y 40 mg (24%) que en el grupo de placebo (14%) . Varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas aquí serán evidentes para aquellas personas expertas en el arte a partir de la descripción precedente. Tales modificaciones también están propuestas para que estén consideradas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. La descripción anterior incluye toda la información que se cree que va a ser esencial para hacer posible que aquellos expertos en el arte practiquen la invención reivindicada. Las patentes o publicaciones citadas pueden proporcionar información útil adicional y, por consiguiente, estos materiales citados, son incorporados aquí en su totalidad para referencia a las mismas. Los resultados de un análisis final de. una evaluación cruzada de tres vías, doble ciego, realizada al azar, de dos dosis prn de dapoxetina (20 mg y 40 mg) en el tratamiento de la eyaculación prematura se describen en las siguientes tablas. El análisis final de los datos se llevó a cabo a continuación del complemento de todos los 3 períodos de tratamiento.

Tabla 9. Latencia Eyaculatoria en Minutos para todos los Pacientes Tabla 10a. Latencia Eyaculatoria para los Pacientes con una Línea Base de Menos de Un Minuto Tabla 10. Satisfacción Global para los Pacientes con una Línea Base de Menos de Un Minuto Í ? A & Á,*J t..» ¿tJt Tabla lia. Latencia Eyaculatoria para los Pacientes con una Línea Base de Menos de Dos Minutos Tabla llb. Satisfacción Global para los Pacientes con una Línea Base de Menos de Dos Minutos La Tabla 12 revela que la Dapoxetina puede tratar de manera inesperada y efectiva la eyaculación prematura con la primera dosis administrada a un paciente. Por consiguiente, ningún período de entrada es requerido para tratar la eyaculación prematura con la provisión de dapoxetina para la dosificación de PRN efectiva.

Tabla 12. Latencia Eyaculatoria Registrada Después de la Administración de una Sola Dosis * valor p para las dosis de dapoxetina combinadas contra el placebo = 0.038 á-.i ?l.¿e ia¡b*~?-i ? t.-ÍH*t??**. ? • • .¡^.¡J?,,.,. ? M? - ,t.-.

Tabla 13a. Latencia Eyaculatoria para Pacientes "Graves" Tabla 13b. Satisfacción Global para los Pacientes "Graves" Lt.i.. ?.JA UtaA~i?~t.., ..¿,.J,t¿¿É-,:-a Tabla 14a. Latencia Eyaculatoria para Pacientes "Moderados" Tabla 14b. Satisfacción Global para los Pacientes "Moderados" Tabla 15a. Latencia Eyaculatoria para Pacientes con una Línea Base > Dos Minutos Tabla 15b. Satisfacción Global para los Pacientes con una Línea Base > Dos Minutos taiA.

Tabla 16a. Latencia Eyaculatoria para Pacientes con una Línea Base > Un Minuto.

Tabla 16b. Satisfacción Global para los Pacientes con una Línea Base > Un Minuto rAaJiftiAAri Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o manejo de la disfunción sexual en un mamífero, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración o cuando sea necesario.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, es de actuación breve.
3. El uso de conformidad con ya sea la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, es la dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el mamífero es un ser humano de sexo masculino.
5. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la disfunción sexual es seleccionada del grupo que consiste de eyaculación prematura, eyaculación retardada, deseo sexual bajo, aversión sexual, u orgasmo inhibido.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la disfunción sexual es la eyaculación prematura.
7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración inmediatamente previo a, hasta aproximadamente 12 horas previas a una actividad • sexual .
8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración inmediatamente previa a, hasta aproximadamente 8 horas previas a una actividad sexual.
9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración inmediatamente previa a, hasta aproximadamente 4 horas previas a una actividad sexual.
10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración inmediatamente previa a, hasta aproximadamente 3 horas previas a una actividad sexual.
11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración inmediatamente previa a una actividad sexual.
12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el medicamento está en una forma de dosificación adaptada para proporcionar desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 350 mg del inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, por administración.
13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el medicamento está en una forma de dosificación adaptada para proporcionar desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 200 mg del inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, por administración.
14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el medicamento está en una forma de dosificación adaptada para proporcionar desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 120 mg del inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido, de acción, por administración. ilillMt I lllH " "---a „,*- ..- ....- ......... .^., . .,.-** lA..,.., ^a^fc , .*M**«AAÍ <l l
15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el medicamento está en una forma de dosificación para administración oral.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el medicamento está en una forma de dosificación sólida oral.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el medicamento está en una formulación de liberación rápida.
18. El uso de la dapoxetina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el manejo de la eyaculación prematura en un ser humano del sexo masculino, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración cuando sea necesario, en una forma de dosificación que proporcione aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 200 mg de la dapoxetina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, por administración, y está adaptada para la" administración inmediatamente previa a, hasta aproximadamente 8 horas previas a la actividad sexual.
19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración inmediatamente previa a, hasta aproximadamente 4 horas previas a la actividad sexual.
20. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración inmediatamente previa a, hasta aproximadamente 3 horas previas a la actividad sexual.
21. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración inmediatamente previa a la actividad sexual.
22. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque el medicamento contiene además una cantidad efectiva terapéuticamente de un agente terapéutico adicional para el tratamiento o manejo de una segunda disfunción sexual diferente.
23. Un artículo de fabricación, caracterizado porque comprende un material de empaque y un agente farmacéutico contenido dentro del material de empaque, caracterizado porque el agente farmacéutico es efectivo para tratar la eyaculación prematura en un ser humano del sexo masculino, y en donde el material de empaque comprende una etiqueta la cual indica que el agente farmacéutico puede ser utilizado para tratar la eyaculación prematura en un ser humano del sexo masculino sobre una base cuando sea necesario previo a una actividad sexual, y en donde el agente farmacéutico comprende un inhibidor de la reabsorción de Utata^ trf^.^ serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
24. Un artículo de fabricación, caracterizado porque comprende un material de empaque y un agente farmacéutico contenido dentro del material de empaque, caracterizado porque el agente farmacéutico es efectivo para tratar la eyaculación prematura en un ser humano;' del sexo masculino, y en donde el material de empaque comprende una etiqueta la cual indica que el agente farmacéutico puede ser utilizado para tratar la eyaculación prematura en un ser humano del sexo masculino cuando sea necesario previo a una actividad sexual, y en donde el agente farmacéutico comprende la dapoxetina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable .
25. Un artículo de fabricación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la etiqueta indica que la dapoxetina va a ser administrada casi inmediatamente previa a, hasta aproximadamente 4 horas previas a la actividad sexual.
26. Un artículo de fabricación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la etiqueta indica que la dapoxetina va a ser administrada inmediatamente previa a, hasta aproximadamente 3 horas previas a la actividad sexual .
27. Un artículo de fabricación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la etiqueta indica que la dapoxetina va a ser administrada inmediatamente previa a la actividad sexual. fcttá?"..- c I , - « RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para la prevención, el tratamiento, o el manejo de la disfunción 5 sexual, tales como la eyaculación prematura, administrando a un paciente que tenga la necesidad de la terapia una cantidad efectiva terapéuticamente de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, selectivo, de inicio rápido de acción, sobre una base cuando sea necesario, brevemente antes de la 10 actividad sexual. x l ? %{ {,