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MXPA02001693A - Nuevos compuestos espiro. - Google Patents

Nuevos compuestos espiro.

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Publication number
MXPA02001693A
MXPA02001693A MXPA02001693A MXPA02001693A MXPA02001693A MX PA02001693 A MXPA02001693 A MX PA02001693A MX PA02001693 A MXPA02001693 A MX PA02001693A MX PA02001693 A MXPA02001693 A MX PA02001693A MX PA02001693 A MXPA02001693 A MX PA02001693A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carboxamide
oxo
trans
spiro
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA02001693A
Other languages
English (en)
Inventor
Fukami Takehiro
Original Assignee
Banyu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharma Co Ltd filed Critical Banyu Pharma Co Ltd
Publication of MXPA02001693A publication Critical patent/MXPA02001693A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general (1): (ver formula) en donde Arl representa arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos; n represent 0 o 1; T, U, V y W representan independientemente un atomo de nitrogeno o un grupo metina opcionalmente substituido, en donde cuando menos dos de ellos representan dicho grupo metina; X representa un grupo metina o nitrogeno; Y representa un grupo imino opcionalmente substituido o un atomo de oxigeno; y similares. Los compuestos de esta invencion presentan actividades antagonistas del PNY y son utiles como agentes para el tratamiento de varias enfermedades relacionadas con el NPY, por ejemplo, desordenes cardiovasculares tales como la hipertension, nefropatia, enfermedad del corazon, vasospasmo, arteriosclerosis y similares, desordenes del sistema nervioso central tales como la bulimia, depresion, ansiedad, crisis, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, sindrome de abstinencia y similares, enfermedades metabolicas tales como la obesidad, diabetes, anormalidad hormonal, hipercolesterolemia, hiperlipidemia y similares, disfunciones sexuales y reproductoras, desordenes gastrointestinales, desordenes respiratorios, inflamacion o glaucoma, y similares.

Description

NUEVOS COMPUESTOS ESPIRO Campo de la Invención La presente invención es útil en el campo médico. Con mayor detalle, los nuevos compuestos espiro de esta invención son útiles como antagonistas del receptor del neuropéptido Y, y como agentes para el tratamiento de varios tipos de desordenes cardiovasculares, desordenes del sistema nervioso central, enfermedades metabólicas y similares.
Antecedentes de la Invención El neuropéptido Y (referido de aquí en adelante como NPY), un péptido que consiste de 36 aminoácidos, fue aislado primeramente a partir de cerebro porcino por Tatemoto y colaboradores en 1982 [Nature, 296: 659 (1982)]. El NPY está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico, y juega varios papeles como uno de los péptidos más abundantes en el sistema nerviosos. Esto es, el NPY actúa como una substancia orexigénica en el sistema nervioso central y de manera marcada promueve la acumulación de grasa a través de la mediación de la secreción de varias hormonas o la acción del sistema nervioso. Se sabe que la administración intracerebroventricular continua del NPY induce la obesidad y la resistencia a la insulina basada en estas acciones (International Journal of Obesity, vol. 19:517 (1995); Endocrinology, vol. 133: 1753 (1993)]. También se sabe que el NPY tiene efectos centrales, tales como la depresión, ansiedad, esquizofrenia, dolor, demencia y similares [Drugs, vol. 52, 371 (1996)]. Además, en la periferia, coexiste el NPY con la norepinefrina en terminaciones del simpático y está involucrado en la tonicidad del sistema nervioso simpático. Se sabe que la administración periférica del NPY causa vasoconstricción y mejora las actividades de otras substancias vasoconstrictoras tales como la norepinefrina [British Journal of Pharmacology, vol. 95, 419 (1988)]. También se ha reportado que el NPY podría participar en el desarrollo de hipertrofia cardiaca como resultado de la estimulación simpática [Proceedings National Academic Science USA, Vol. 97, 1595 (2000)]. Por otra parte, se ha reportado que el NPY también está involucrado en la función secretora de hormonas sexuales y la hormona del crecimiento, el comportamiento sexual y la función reproductora, la motilidad gastrointestinal, la broncoconstricción, la inflamación y la preferencia por el alcohol [Life Science, vol. 55, 551 (1994); The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345 (1998); Nature, vol. 396, 366 (1998)]. El NPY tiene una variedad de efectos farmacológicos que resultan de la unión del NPY a los receptores del NPY. Otros péptidos relacionados con el NPY, incluyendo al péptido YY y al polipéptido pancreático también se unen a los receptores del NPY. Se sabe que estos efectos farmacológicos están mediados por la acción de, cuando menos, cinco subtipos de receptores con o sin interacciones sinergísticas. [Trends in Neuroscience, vol. 20, 294 (1997)]. Yl: se ha reportado que el efecto central mediado por el receptor Yl de NPY incluye el efecto orexigénico importante [Endocrinology, vol. 137, 3177 (1996); Endocrinology, vol. 141, 1011 (2000)]. Además, se ha reportado que el receptor Yl está involucrado en la ansiedad y el dolor [Nature, vol. 259, 528 (1993); Brain Research, vol. 859, 361 (2000)]. Además, también se ha reportado que los efectos presores mediados por la fuerte acción de vasoconstricción en la periferia por el NPY son mediados por Yl [FEBS Letters, vol. 362, 192 (1995); Nature Medicine, vol. 4, 722 (1998)]. Y2: se sabe que el efecto inhibidor sobre la liberación de varios neurotransmisores en las terminaciones del nervio simpático es mediado por el receptor Y2 de NPY [British Journal of Pharmacology, vol. 102, 41(1991); Synapse, vol. 2, 299 (1988)]. En la periferia, el NPY causa la constricción de los vasos sanguíneos o diferenciaciones des vasos directamente o a través del control de la liberación de varios neurotransmisores [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 261, 863 (1992); Bristish Journal of Pharmacology, vol. 100, 190 (1990)]. Además, se sabe de la inhibición de la lipólisis en tejidos adiposos [Endocrinology, vol. 131, 1970 (1992)]. Además, se ha reportado la inhibición de la secreción de iones en el tracto gastrointestinal [British Journal of Pharmacology, vol. 101, 247 (1990)].
Por otra parte, también se ha reportado el efecto inhibidor sobre funciones del sistema nervioso central, tales como la memoria y la ansiedad [Brain Research, vol. 503, 73 (1998); Peptides, vol. 19, 359 (1998)]. Y3: se ha reportado que el receptor Y3 de NPY está localizado principalmente en el tallo cerebral y en el corazón y está relacionado con la regulación de la presión sanguínea y el ritmo cardiaco [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 258, 633 (1991); Peptides, vol. 11, 545 (1990)]. Además, se sabe que el receptor Y3 está involucrado en el *j*A*Mim* control de la secreción de la catecolamina en glándula adrenal [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 244, 468 (1988); Life Science, vol. 50, PL7 (1992)]. Y4: el receptor Y4 de NPY tiene alta afinidad por polipéptido pancreático. Los efectos farmacológicos relacionados que se han reportado que son mediados por el receptor Y4 incluyen la inhibición de la secreción pancreática y la motilidad gastrointestinal [Gastroenterology, vol. 85, 1411 (1983)]. Además, se ha reportado que el NPY mejora la secreción de la hormona sexual en el sistema nervioso central [Endocrinology, vol. 140, 5171 (1999)]. Y5: el efecto mediado por el receptor Y5 de ÑPY incluye la estimulación del apetito y la acumulación de grasa [Nature, vol. 382, 168 (1996); American Journal of Physiology, vol. 277, R1428 (1999)]. Se ha reportado que el receptor Y5 de NPY también media algunos de los efectos sobre el sistema nervioso central, tales como la crisis epiléptica o el dolor y los síntomas del retiro de la morfina [Natural Medicine, vol. 3, 761 (1997); Proceedings Academic Science USA, vol. 96, 13518 (1999); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 284, 633 (1998)]. En la periferia, se ha reportado que el receptor Y5 está involucrado en la diuresis y el efecto hipoglucémico causado por el NPY (British Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335 (1998); Endocrinology, vol. 139, 3018 (1998)]. También se ha reportado que el NPY mejora la hipertrofia cardiaca como resultado de la acentuación simpática [Proceedings National Academic Science USA, vol. 97, 1595 (2000)]. Los efectos del NPY suceden por la unión a los receptores del NPY en el sistema nervioso central o periférico. Por lo tanto, la acción del NPY puede ser prevenida bloqueando la unión a los receptores del NPY. Las substancias que antagonizan la unión del NPY a los receptores de NPY pueden ser útiles para la profilaxis o el tratamiento de varias enfermedades relacionadas con el NPY, tales como los desordenes cardiovasculares (por ejemplo, la hipertensión, nefropatía, enfermedad cardiaca, vasospasmo), desordenes del sistema nervioso central (por ejemplo, bulimia, depresión, ansiedad, crisis, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, síndrome de abstinencia), enfermedades metabólicas (por ejemplo, obesidad, diabetes, anormalidad hormonal), disfunciones sexuales y reproductoras, desordenes de la motilidad gastrointestinal, desordenes respiratorios, inflamación o glaucoma, y similares [Trends in Pharmacological Sciences, 15: 153 (1994): Life Science, vol. 55, 551 (1994); Drugs, vol. 52, 371 (1996); The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345 (1998); Nature, vol. 396, 366 (1998); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 284, 633 (1998); Trends in Pharmacological Science, vol. 20, 104 (1999); Proceedings National Academic Science USA, vol. 97, 1595 (2000)]. Recientemente, de acuerdo con la investigación de los presentes inventores, se ha encontrado que algún tipo de agonista de receptores de NPY es útil en la profilaxis o tratamiento de la hipercolesterolemia, hiperlipidemia y arteriosclerosis [Publicación de Solicitud Internacional No. WO99/27965).
Compendio y Objetivos de la Invención El objetivo de la presente invención consiste en proveer nuevos medicamentos que presentan actividades antagonistas del NPY. Los presentes inventores han descubierto que los compuestos de la fórmula general (I): en donde: Ar1 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose los substituyentes del grupo formado por halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ar ; Ar2 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose los substituyentes del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo; i -1 -11' ¿¡ajjMfc^y^j^. n representa O o 1 ; Q representa un enlace sencillo o carbonilo; T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, en donde cuando menos dos de ellos representan el grupo metino; X representa un grupo metino o nitrógeno; e Y representa un grupo imino que puede estar substituido con alquilo inferior u oxígeno; presentan actividades antagonistas de NPY y son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de varias enfermedades asociadas con el NPY, completando de esta forma la presente invención. Los compuestos de la presente invención (I) son útiles como agentes para el tratamiento de varias enfermedades relacionadas con el NPY, esto es, por ejemplo, desordenes cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión, nefropatía, enfermedad del corazón, vasospasmo, arteriosclerosis), desordenes del sistema nervioso central (por ejemplo, bulimia, depresión, ansiedad, crisis, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, síndrome de abstinencia), enfermedades metabólicas (por ejemplo, obesidad, diabetes, anormalidad hormonal, hipercolesterolemia, hiperlipidemia), disfunciones sexuales y reproductoras, desordenes gastrointestinales, desordenes respiratorios, inflamación o glaucoma, y similares. Más particularmente, los compuestos de esta invención (I) son útiles como agentes para el tratamiento de la bulimia, obesidad, diabetes, y similares. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), las sales o esteres de ellos, al proceso para su producción y a su uso. En otra modalidad, la presente invención está relacionado con el intermediario para producir el compuesto representado por la fórmula general (I). Específicamente, se relaciona con el compuesto representado por la fórmula general (VI- 1) (VI-1 ) en donde: t, u, v y w representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y opcionalmente hidroxi protegido, en donde cuando menos dos de ellos representan dicho grupo metino. Los significados de los términos usados en la presente descripción se definen en la descripción detallada de esta invención y se muestran a continuación. "Átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y similares. "Haloalquilo (inferior)" se refiere al alquilo inferior antes mencionado, substituido con 1,2 o más de 2, preferiblemente 1 a 3 de los átomos de halógeno antes mencionados, ya sea en forma idéntica o diferente, en las posiciones susceptibles de substitución, arbitrarias, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 1 ,2-difluoroetilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 1 ,2-dicloroetilo, bromometilo, iodometilo, y similares. "Hidroxialquilo (inferior)" se refiere al alquilo inferior antes mencionado, substituido con 1,2 o más de 2, preferiblemente 1 o 2 grupos hidroxi en las posiciones susceptibles de substitución, arbitrarias, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxi- 1-metiletilo, 1,2-dihidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, y similares. "Cicloalquilo (inferior)" se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares. "Alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, vinilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 1 -butenilo, 1 -metil-2 -propenilo, 1-metil-l -propenilo, 1-etil-l -etenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-l -propenilo, 3-metil-2-butenilo, 4-pentenilo, y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, y similares.
"Haloalcoxi (inferior)" se refiere al alcoxi inferior antes mencionado, substituido con 1 ,2 o más de 2, preferiblemente 1 a 3 de los átomos de halógeno antes mencionados, ya sea en forma idéntica o diferente, en las posiciones susceptibles de substitución, arbitrarias, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 1 ,2-difluoroetoxi, clorometoxi, 2-cloroetoxi, 1 ,2-dicloroetoxi, bromoetoxi, iodometoxi, y similares. "Alquiltio inferior" se refiere a un grupo alquiltio de cadena recta o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, isobutiltio, tert-butiltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio, isohexiltio, y similares. "Alcanoilo inferior" se refiere a un grupo alcanoilo que contiene el alquilo inferior antes mencionado, esto es, un grupo alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, y similares. "Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo que contiene el alcoxi inferior antes mencionado, esto es, un grupo alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, y similares. "Alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo" se refiere a un grupo alquileno de cadena recta o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono y que puede estar substituido con 1 ,2 o más de 2, preferiblemente 1 grupo oxo en una posición arbitraria y susceptible de ser substituida, por ejemplo, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, 1-oxoetileno, 1-oxotrimetileno, 2-oxotrimetileno, 1-oxotetrametileno, 2-oxotetrametileno, y similares. "Arilo" incluye fenilo, naftilo, y similares. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o más de 2, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos seleccionado, ya sea idénticos o diferentes, del grupo formado por átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un grupo heteroaromático condensado, en donde el grupo heteroaromático monocíclico antes mencionado está condensado con el grupo arilo antes mencionado, o con el grupo heteroaromático monocíclico antes mencionado, ya sea el identificado u otro diferente, por ejemplo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benziisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazilo, naftilidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, pirido[3,2-b]piridilo, y similares. "Alquilamino inferior" se refiere a un grupo amino mono-substituido con el alquilo inferior antes mencionado, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, sec-butilamino, tert-butilamino, y similares. "Di-alquilamino inferior" se refiere a un grupo amino di-substituido con el alquilo inferior antes mencionado, ya sea idéntico o diferente, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, dipropilamino, metilpropilamino, diisopropilamino, y similares. Las sales de los compuestos de fórmula (I) se refieren a las sales farmacéuticamente aceptables y comunes, por ejemplo, sal de adición de base para grupo carboxilo cuando el compuesto tiene un grupo carboxilo, o sal de adición de ácido para amino o heterociclilo básico cuando el compuesto tiene un grupo amino o heterociclilo básico, y similares. Las sales de adición de base antes mencionadas incluyen sales con metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio); metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diciciohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, procaina, N,N'-dibenziletilendiamina) y similares.
Las sales de adición de ácido antes mencionadas incluyen sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido trifluoroacético), ácidos sulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico) y similares. Los esteres de compuestos de fórmula (I) se refieren a, por ejemplo, los esteres comunes y farmacéuticamente aceptables, en grupo carboxilo cuando el compuesto tiene un grupo carboxilo, por ejemplo, esteres con alquilos inferiores (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo), aralquilos (por ejemplo, benzilo, fenotilo), alquenilos inferiores (por ejemplo, alilo, 2-butenilo), alcoxialquilos(inferiores) inferiores (por ejemplo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo), alcanoiloxialquilos(inferiores) inferiores (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloxi-metilo, 1 -pivaloiloxietilo), alcoxicarbonilalquilos(inferiores) inferiores (por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo), carboxi-alquilos (inferiores) (por ejemplo, carboximetilo), alcoxicarboniloxi-alquilos(inferiores) inferiores (por ejemplo, l-(etoxicarboniloxi)etilo, l-(ciclohexil-oxicarboniloxi)etilo), carbamoiloxialquilos (inferiores) (por ejemplo, carbamoiloximetilo), grupo ftalidilo, (2-oxo-l,3-dioxol-4-ilo)metilo substituido en la posición 5 (por ejemplo, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-ilo)metilo), y similares. "Un agente para el tratamiento" se refiere a un medicamento que se emplea para el tratamiento y/o profilaxis de varias enfermedades. Con el objeto de describir con mayor detalle los compuestos antes mencionados, de la fórmula general (I), los diversos símbolos utilizados en la fórmula (I) se explican detalladamente mediante el uso de las modalidades preferidas. Ar1 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, nitro, alquilo inferior, halo-alquilo(inferior), hidroxi-alquilo(inferior), ciclo-alquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ar2. "Arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, nitro, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), hidroxi-alquilo (inferior), ciclo-alquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ai2" se refiere al antes mencionado arilo no substituido o al antes mencionado heteroarilo, o al antes mencionado arilo o al antes mencionado heteroarilo que tiene substituyente(s) en la(s) posición(es) arbitraria(s) y susceptible(s) de ser substituida(s). El substituyente antes mencionado, que puede ser idéntico o diferente, y es 1, 2 o más de 2, preferiblemente 1 o 2, seleccionado del grupo consistente en halógeno, nitro, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), hidroxi-alquilo (inferior), ciclo-alquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ar2.
El átomo de halógeno como el substituyente antes mencionado incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, y similares preferentemente. Alquilo inferior, como el substituyente antes mencionado incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, y similares preferentemente. Halo-alquilo (inferior), como el substituyente antes mencionado incluye difluorometilo, trifluorometilo, y similares preferentemente. Hidroxi-alquilo (inferior), como el substituyente antes mencionado incluye hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxi- 1-metiletilo, y similares preferentemente. Ciclo-alquilo (inferior), como el substituyente antes mencionado incluye ciclopropilo, ciclobutilo, y similares preferentemente. Alquenilo inferior, como el substituyente antes mencionado incluye vinilo, 1- propenilo, 2-metil-l -propenilo, y similares preferentemente. Alcoxi inferior como el substituyente antes mencionado incluye metoxi, etoxi, y similares preferentemente. Halo-alcoxi (inferior) como el substituyente antes mencionado incluye fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y similares preferentemente. Alquiltio inferior como el substituyente antes mencionado incluye metiltio, etiltio, y similares preferentemente. Alcanoilo inferior como el substituyente antes mencionado incluye acetilo, propionilo, y similares preferiblemente. Alcoxicarbonilo inferior como el substituyente antes mencionado incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares preferiblemente. Alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo como el substituyente antes mencionado incluye 1-oxotetrametileno, y similares preferiblemente. En un grupo de fórmula: -Q-Ar2 como el substituyente antes mencionado, Ar2 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), hidroxi-alquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo; Q representa un enlace sencillo o carbonilo; "Arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), hidroxi-alquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo" se refiere al antes mencionado arilo no substituido o al antes mencionado heteroarilo, o al antes mencionado arilo o al antes mencionado heteroarilo que tiene substituyente(s) en la(s) posición(es) arbitraria(s) y susceptible(s) de ser substituida(s). El substituyente antes mencionado, que puede ser idéntico o diferente, y es uno o no menor de 2, preferiblemente 1 o 2, seleccionado del grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), hidroxi-alquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo. El átomo de halógeno como el substituyente antes mencionado incluye, preferiblemente, un átomo de flúor, un átomo de cloro, y similares. Alquilo inferior como el substituyente antes mencionado incluye, preferiblemente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y similares. Halo-alquilo (inferior) como el substituyente antes mencionado incluye, preferiblemente, difluorometilo, trifluorometilo, y similares. Hidroxi-alquilo (inferior) como el substituyente antes mencionado incluye, preferiblemente, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxi- 1 -metiletilo, y similares. Alcoxi inferior como el substituyente antes mencionado incluye, preferiblemente, metoxi, etoxi, y similares. Halo-alcoxi (inferior) como el substituyente antes mencionado incluye, preferiblemente, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y similares. Alquilamino inferior como el substituyente antes mencionado incluye, preferiblemente, metilamino, etilamino, y similares. Di-alquilamino inferior como el substituyente antes mencionado incluye, preferiblemente, dimetilamino, dietilamino, y similares. Alcanoilo inferior como el substituyente antes mencionado incluye, preferiblemente, acetilo, propionilo, y similares. Arilo como el substituyente antes mencionado incluye, preferiblemente, fenilo, y similares.
El(los) substituyente(s) de Ar2 incluye(n), preferiblemente, halógeno, ciano, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), hidroxi-alquilo (inferior), hidroxi, halo-alcoxi inferior, y similares. Arilo en Ar2 incluye, preferiblemente, fenilo, y similares; y el heteroarilo incluye imidazolilo, piridilo, benzofuranilo, quinolilo, y similares. En consecuencia, un grupo de fórmula: -Q-Ar2 incluye, por ejemplo, fenilo, 2- fluorofenilo, 3 -fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3 -difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5- difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorof enilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4- cianofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 3- fluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2- metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 3-(2-hidroxietil)fenilo, 3-hidroximetilfenilo, 3-( 1 -hidroxi- 1- metiletil)fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-imidazolilo, l-etil-2-imidazolilo, 1,2,4- tiadiazol-5-ilo, l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-etil-4-piridilo, 4- pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 4-benzo[b]fi?ranilo, 5 -benzo [b] furanilo, 7-benzo[b]furanilo, 2- quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 8-quinolilo, benzoilo, 2- piridilcarbonilo, y similares, y preferiblemente, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,5- difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3 -ciano fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3- difluorometoxifenilo, 3-(2-hidroxietil)fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, l-etil-2- imidazolilo, 2-piridilo, 7-benzo[b]furanilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, benzoilo, 2- piridilcarbonilo, y similares. El substituyente de Ar1 incluye, preferiblemente, halógeno, alquilo inferior, halo- alquilo (inferior), alquenilo inferior, alcanoilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo y un grupo de la fórmula -Q-Ar2, y similares. Arilo en Ar1 incluye, preferiblemente, fenilo y similares, y el heteroarilo de Ar1 incluye pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, pirido[3,2,-b]piridilo, y similares. Consecuentemente, Ar1 incluye, por ejemplo, 3 -fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4- difluorofenilo, 3 -clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-acetilfenilo, 5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-2 -naftilo, 4-acetil-3-trifluorometilfenilo, 4-(l-etil-2-imidazolil)fenilo, 3-(2- piridil)fenilo, 3-(4-piridil)fenilo, 4-(2-piridil)fenilo, 4-(3-piridil)fenilo, 4-(2-etil-4-piridil)fenilo, 4-(4-pirimidinil)fenilo, 4-benzoilfenilo, 4-(2-piridilcarbonil)fenilo, l-fenil-3-pirrolilo, l-fenil-4-imidazolilo, l-(2-fluorofenil)-4-imidazolilo, l-(3-fluorofenil)-4-imidazolilo, l-(4-fluorofenil)-4-imidazolilo, l-(2,3-difluorofenil)-4-imidazolilo, l-(2,4-difluorofenil)-4-imidazolilo, l-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolilo, l-(3-clorofenil)-4-imidazolilo, l-(2-cianofenil)-4-imidazolilo, l-(3-cianofenil)-4-imidazolilo, l-(4-cianofenil)-4-imidazolilo, 1 -(3-trifluorometilfenil)-4-imidazolilo, 1 -[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolilo, 1 -[3-(l -hidroxi- 1 -metiletil)fenil]-4-imidazolilo, 1 -(3-metoxifenil)-4-imidazolilo, 1 -(2-difluorometoxifenil)-4-imidazolilo, 1 -(3-difluorometoxifenil)-4-imidazolilo, 1 -(4-difluorometoxifenil)-4-imidazolilo, l-(2-piridil)-4-imidazolilo, l-(4-benzo[b]furanil)-4-imidazolilo, l-(5-benzo[b]furanil)-4-imidazolilo, l-(7-benzo[b]fi?ranil)-4-imidazolilo, l-(2-quinolil)-4-imidazolilo, l-(3-quinolil)-4-imidazolilo, l-(4-quinolil)-4-imidazolilo, l-(5-quinolil)-4-imidazolilo, l-(6-quinolil)-4-imidazolilo, 1 -(8-quinolil)-4-imidazolilo, l-fenil-3-pirazolilo, 5-fenil-3-pirazolilo, l-fenil-4-pirazolilo, l-(2-fluorofenil)-3 -pirazolilo, 5-(2-fluorofenil)-3 -pirazolilo, 5-(3-fluorofenil)-3-pirazolilo, l-(3-fluorofenil)-4-pirazolilo, l-(4-fluorofenil)-3-pirazolilo, 5 -(4-fluorofenil)-3 -pirazolilo, 5-(2-clorofenil)-3-pirazonilo, 5-(3-clorofenil)-3 -pirazonilo, 5 -(4-clorofenil)-3 -pirazolilo, 5 -(2-difluorometoxifenil)-3 -pirazolilo, 5-(3-difluorometoxifenil)-3-pirazolilo, 2-metil-5-fenil-3 -pirazolilo, 5-(2-piridil)-3-pirazolilo, 5-(2-quinolil)-3-pirazolilo, 5-(3-quinolil)-3-pirazolilo, 4-fenil-2-tiazolilo, 5-fenil-2-tiazolilo, 5-(3-clorofenil)-2-tiazolilo, 5-(4-clorofenil)-2-tiazolilo, 5-(4-metoxifenil)-2-tiazolilo, 5-(2-piridil)-2-tiazolilo, 2-fenil-4-tiazolilo, 4-fenil-2-oxazolilo, 5-fenil-2-oxazolilo, 4-(2-fluorometoxifenil)-2-oxazolilo, 4-(3-fluorometoxifenil)-2-oxazolilo, 5-fenil-3-isoxazolilo, 3-fenil-5 -isoxazolilo, 3-(2-clorofenil)-5-isoxazolilo, 3-(3-clorofenil)-5-isoxazolilo, 3-(4-clorofenil)-5 -isoxazolilo, 3-(2-piridil)-5-isoxazolilo, 2-fenil-l ,2,3-triazol-4-ilo, 5 -fenil- 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-(3-clorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-(2-piridil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-(2-etil-4-piridil)-l ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-fenil-2-piridilo, 6-fenil-3-piridilo, 2-fenil-4-piridilo, 5 -(2 -piridil)-2 -piridilo, 5-benzoil-2-piridilo, 6-benzoil-3-piridilo, 5-cloro-2-pirazinilo, 5-(2-metil-l-propenil)-2-pirazinilo, 5-acetil-2-pirazinilo, 5-propionil-2-pirazinilo, 5-fenil-2-pirazinilo, 5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinilo, 5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinilo, 5-(l ,2,4-tiadiazol-5-ilo)-2-pirazinilo, 5-(l ,3,4-tiadiazol-2-ilo)-2-pirazinilo, 5-(2-piridil)-2-pirazinilo, 5-(3-piridil)-2-pirazinilo, 5-(5-pirimidinil)-2-pirazinilo, 5-(3-quinolil)-2-pirazinilo, ^3»r?i— ia^i¿i?¡?¿iis s¡ especialmente l-fenil-3 -pirazolilo, 5-fenil-3-pirazolilo, 5-fenil-2-pirazinilo, 5-(3-hidroxifenil)- 2-pirazinilo, 5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinilo, 5-fenil-2-pirimidinilo, 5-(2-fluorofenil)-2- pirimidinilo, 5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinilo, 7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-ilo, y similares. n representa 0 o 1 , y es preferible 0. T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, en donde cuando menos dos de ellos representan el grupo metina; "Metina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior" se refiere a metina no substituido o metina que tiene un substituyente que puede ser seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior. El átomo de halógeno como el substituyente antes mencionado incluye preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, y similares. Alquilo inferior, como el substituyente antes mencionado incluye preferiblemente metilo, etilo, y similares. Alcoxi inferior como el substituyente antes mencionado incluye preferiblemente metoxi, etoxi, y similares. El substituyente antes mencionado incluye preferiblemente halógeno, y similares. El modo preferido de T, U, V y W incluye, por ejemplo, el que T, U, V y W son independientemente metina que tiene opcionalmente el substituyente antes mencionado, preferiblemente halógeno; o uno de T, U, V y W es un átomo de nitrógeno. X representa un grupo metina o nitrógeno. Y representa un grupo imino que puede estar substituido con alquilo inferior u oxígeno "Imino que puede estar substituido con alquilo inferior" se refiere a imino no substituido o imino substituido con alquilo inferior. en donde: R representa un átomo de hidrógeno o halógeno, Ar1 tiene el significado antes mencionado; o compuestos de la fórmula general (I-b): en donde AR1, T, U, V y W tienen los significados antes mencionados. Con relación al compuesto representado por la fórmula general (I-a), los compuestos preferidos son, por ejemplo, los compuestos en donde el grupo arilo en AR1 es fenilo, o el grupo heteroarilo en AR1 es imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo o pirido[3,2-b]piridilo. Con relación al compuesto representado por la fórmula general (I-b), los compuestos preferidos son, por ejemplo, los compuestos en donde el grupo arilo en AR1 es fenilo, o el grupo heteroarilo en AR1 es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3 -triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o 1,2,4-triazinilo. Además, con relación al compuesto representado por la fórmula general (I-b), los compuestos preferidos son, por ejemplo, los compuestos en donde T, U, V y W es un átomo ta¡¿ • " ' trft rrmtm á ii mi ¡ A^tít k de nitrógeno, y los compuestos que más se prefieren son, por ejemplo, los compuestos en donde V es un átomo de nitrógeno y T, U y W son un grupo metina no substituido. Los compuestos de esta invención pueden incluir estereoisómeros tales como los isómeros ópticos, diaestereoisómeros e isómeros geométricos, o tautómeros dependiendo del modo de los substituyentes. Los compuestos de esta invención incluyen a todos los estereoisómeros, tautómeros y sus mezclas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general (I-b) incluyen estereoisómeros tales como el compuesto de forma trans, de la fórmula general (I-lb): y compuestos de forma cis, de la fórmula general (I-2b): la forma trans es la que se prefiere. También están incluidos dentro del alcance de la invención los polimorfos, hidratos y solvatos de los compuestos de la presente invención. ^.k^ k^.? ttA^?j La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención, los cuales son fácilmente convertibles in vivo al compuesto requerido. De esta forma, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de las varias condiciones descritas con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de su administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen en, por ejemplo, "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, el cual se incorpora a la presente en su totalidad como referencia. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas a la introducción de los compuestos de esta invención dentro del medio biológico. Los compuestos específicos representados por la fórmula general (I) son, por ejemplo: N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isoindolin-l,4'-piperidin]-l '-carboxamida, 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoindolin-l,4'-piperidin]-l '-carboxamida, N-(7-metil-2-quinolil)-3 -oxoespiro [isoindolin- 1 ,4 ' -piperidin]- 1 ' -carboxamida, N-(4-benzoilfenil)-2-metil-3-oxoespiro[isoindolin-l,4'-piperidin]-l '-carboxamida, N-(4-benzoilfenil)-3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H),4' -piperidin]- 1 ' -carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-r- carboxamida, 3 ,4-dihidro-N-(7-metil-2-quinolil)-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H),4' -piperidin] - 1 ' - carboxamida, N-(4-acetilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-l '-carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-[l-(2-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]- - carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-[l-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)espiro[isoquinolin-l(2H),4'- piperidin]-l '-carboxamida, 3,4-dihidro-N-[5-(2-metil-l-propenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'- piperidin]- 1 '-carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro[isoquinolin-l (2H),4'-piperidin]-l '- carboxamida, N- [ 1 -(7-benzo[b]fi?ranil)-4-imidazolil] -3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H),4 ' -piperidin]- 1 ' -carboxamida, N-[l-(3-difluorometoxifenil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-[4-(2-piridilcarbonil)fenil]espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]- -carboxamida, N-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-3-oxoes?iro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-carboxamida, N-[l-(3-clorofenil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]- -carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-tiazolil)espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]- -carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-[5-(2-piridil)-2-pirazinil]espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]- -carboxamida, 3,4-dihidro-N-(4-metil-2-benzotiazolil)-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-carboxamida, N-(5-cloro-2-benzoxazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin-r-carboxamida, N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isoberj^zofurano-l(3H),4'-piperidin]-l '-carboxamida, 3 -oxo-N-(5 -fenil-2-pirazinil)-espiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isobenzofurano- 1 (3H),4' -piperidin]- 1 ' -carboxamida, 3 -oxo-N-(3 -fenil-5 -isoxazolil)espiro[isobenzofurano- 1 (3H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-ilo)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- 1' -carboxamida, 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-l '-carboxamida, 3-oxo-N-[l-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isobenzofi?rano-l(3H),4'-piperidin]- -carboxamida, 3-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- -carboxamida, N. [5 -(4-clorofenil)-3 -pirazolil] -3-oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3H),4' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3-oxo-N-[5-(3-quinolil)-3-pirazolil]espiro[isobenzoft?rano-l(3H),4'-piperidin]- -carboxamida, bjfc^OAi. r, , **^--^-^- - - - • •— tU r --^—' *"- ( N- [5-(3 -fluorof enil)-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' - carboxamida, 3 -oxo-N- [5 -(3 -trifluorometilfenil)-2-pirimidinil] espiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' - carboxamida, N- [5 -(3 -clorofenil)-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1' - carboxamida, N-(7-difluorometoxipirido[3 ,2-b]piridin-2-ilo)-3-oxoespiro[isobenzofurano- 1 (3H),4' - piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3-oxo-N-(5-fenil-l,2,4-tiadiazol-3-ilo)espiro[isobenzofi rano-l(3H),4'-piperidin]-r- carboxamida, N-{l-[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolil}-3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- 1' -carboxamida, N- [4-( 1 -etil-2-imidazolil)fenil] -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' - carboxamida, N-[l-(3-metoxif ml)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- - carboxamida, 6-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofi?rano-l(3H),4'-piperidin]-r- carboxamida, 6-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- - carboxamida, 5-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- - carboxamida, 5-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- - carboxamida, N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[lH-2-benzopiran-l,4'-piperidin]- -carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[lH-2-benzopiran-l,4'-piperidin]-r- carboxamida, N-(5-benzoil-2-pirazinil)-3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [ 1 H-2-benzopiran- 1 ,4' -piperidin]- 1 ' - carboxamida, trans-N-(4-benzoilfenil)-3 ' -oxoespiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 ' H)-isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[ciclohexano-l,r(3'H)-isobenzofurano]-4- carboxamida, trans-3 '-oxo-N-( 1 -fenil-4-imidazolil)espiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 'H)-isobenzofurano]-4- carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[ciclohexano-l, (3'H)-isobenzof??rano]-4- carboxamida, trans-N-[l-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexano-l, (3'H)- isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-3 ' -oxo-N-(5 -fenil-3 -pirazolil)espiro [ciclohéxano- 1 , 1' (3 ' H)-isobenzofurano]-4- carboxamida, trans-N- [ 1 -(2-fluorofenil)-4-imidazolil]-3 ' -oxoespiro[ciclohexano- 1 , 1 ' (3 ' H)-isobenzofürano] - 4-carboxamida, trans-N-(4-acetil-3 -trifluorometilfenil)-3 ' -oxoespiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 ' H)-isobenzofurano]- 4-carboxamida, trans-3 ' -oxo-N- [ 1 -(3 -quinolil)-4-imidazolil] espiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 ' H)-isobenzofurano] -4- carboxamida, trans-N- [ 1 -(3 -cianofenil)-4-imidazolil] -3 ' -oxoespiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 'H)-isobenzo furano] - 4-carboxamida, trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[4-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'- carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano-4'- carboxamida, trans-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro[4-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'- carboxamida, trans-3 -oxo-N-(5 -fenil-2-pirimidinil)espiro [4-azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' - carboxamida, trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano-]4'- carboxamida, trans-N-(4-benzoilfenil)-3 -oxoespiro [6-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 ' -ciciohexano] -4' - carboxamida, 23 N- [5 -(4-hidroxifenil)-2-pirazinil] -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' - carboxamida, N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[isobenzofi?rano-l(3H),4'-piperidin]- - carboxamida, 5 4-fluoro-3-oxo-N-(5-feml-2-pirimidiml)espiro[isobenzoñ rano-l(3H),4'-piperidin]-r- carboxamida, 7-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-r- carboxamida, 6-etil-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-l '-carboxamida, 10 6-hidroxi-3-oxo-N-(5-feml-2-pirazinil)espiro[isoberj^zofurano-l (3 H),4' -piperidin]- 1 '- carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[5-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 '-ciciohexano] -4'- carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisober^ofurano-l(3H),r-15 ciciohexano] -4 '-carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),r- ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-(4-fenil-2-oxazolil)espiro[5-azaisobenzofi?rano-l(3H), -ciclohexano]-4'- carboxamida, 20 ttans-N-[5-(2-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisober?zofurano-l(3H),r- ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),r- ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorometoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -25 ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorometilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),r- ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-fluoro-5-metoxifeml)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisober?zofurano-l(3H), - ciclohexano-4' -carboxamida. 30 trans-N-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), - ciclohexano-4 ' -carboxamida. i^t-A.» Jl»<glM?l -¡illa trans-N-[4-(3-fluorometoxifenil)-2-oxazolil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofi?rano- 1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(3-hidroximetilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N- [5 -(3 -hidroxifenil)-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [5 -azaisobenzofurano- 1 (3 H) , 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3 -oxo-N- [5 -fenil-2-pirimidinil] espiro [6-azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorometilfenil)-2-pirimidinil]-3-?xoespiro[6-azaisobeij^zofürano-l(3H), -ciciohexano] -4 '-carboxamida, trans-N- [5 -(3 -fluorometoxifenil)-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [6-azaisobenzofurano- 1 (3 H) , 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-(6-fenil-l,2,4-ttiazin-3-ilo)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),l '-ciciohexano]- 4 '-carboxamida, trans-N- [5 -(2-difiuórometoxifenil)-3 -pirazolil] -3 -oxoespiro [6-azaisobenzoñ?rano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-difluorometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofi rano-l(3H), -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H), -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(4-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[7-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N-[l-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-[2-fenil-4-piridil]espiro[7-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-4-pirazolil)espiro[7-azaisoberjizofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-3-pirrolil)espiro[7-azaisober^ofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'- carboxamida, trans-N- [ 1 -(4-fluorofenil)-3 -pirazolil]-3 -oxoespiro [7-azaisobenzofirrano- 1 (3H), 1 ' - ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3 -oxo-N-( 1 -fenil-3 -pirazolil)espiro [4-azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' - carboxamida, trans-3 -oxo-N-( 1 -fenil-4-pirazolil)espiro [4-azaisobenzofurano- 1 (3 H) , 1 ' -ciciohexano] -4 ' - carboxamida, trans-N- [ 1 -(3 -fluorofenil)-4-pirazolil] -3 -oxoespiro [4-azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' - ciciohexano] -4 '-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'- carboxamida, trans-N-[l-(4-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r- ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[l-(2-fluofofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r- ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-l,2,4-tiadiazol-3-ilo)espiro[6-azaisoberj^zoft?rano-l(3H), - ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-3-isoxazolil)espiro[6-azaisober?zofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'- carboxamida, trans-3-oxo-N-(6-fenil-3-piridil)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'- carboxamida, trans-3-oxo-N-(2-fenil-3-tiazolil)espiro[6-azaisobenzoñ?rano-l(3H),r-ciclohexano]-4'- carboxamida, o trans-3-oxo-N-(2-fenil-l,2,3-triazol-4-ilo)espiro[6-azaisobenzofi?rano-l(3H),l '-ciciohexano]- 4' -carboxamida. Entre estos compuestos, los compuesto que más se prefieren son, por ejemplo: 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofurano-l (3 H),4'-piperidin]-l '-carboxamida, 3 -oxo-N-(7-trifluorometilpirido [3 ,2,-b]piridin-2-ilo)-espiro [isobenzofurano- 1 (3H),4 ' - piperidin]-! '-carboxamida, N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[isoberj^ofi?rano-l(3H),4'-piperidin]-r-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[ciclohexano-l, -isobenzofi?rano]-4-carboxamida, trans-3'-oxo-N-[l-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexano-l,r(3?)-isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-3 -oxo-N-(5 -fenil-2-pirazinil)espiro [4-azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N- [5 -(3 -fluorofenil)-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [5 -azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 '-carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[l-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzon?rano-l(3H),r-ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3 -oxo-( 1 -fenil-4-pirazolil)espiro [4-azaisobenzofurano- 1 (3 H) , 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-( 1 -fenil-3 -pirazolil)espiro [6-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, o trans-3-oxo-N-(2-fenil-l,2,3-triazol-4-ilo)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4 '-carboxamida. El proceso para producir los compuestos de esta invención se ilustra en lo que sigue. Los compuestos de esta invención (I) pueden ser sintetizados, por ejemplo, mediante los siguientes procesos de producción o los procesos mostrados en los ejemplos, pero estas modalidades no pretenden restringir el proceso de producción de los compuestos de la invención (I). Proceso de Producción 1 Un compuesto de la fórmula general (II): en donde: M+il?i?é*** * »^.. -*.*/** .... ^ ...-. . - ]mti .r ^. <i ,Mí^. ^jl -Arlp representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, nitro, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), ciclo-alquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), alquiltio inferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo de fórmula: -Qp-Ar2p, y un alquileno inferior opcionalmente protegido y opcionalmente substituido con oxo, hidroxialquilo (inferior) o grupo carboxilo; -Ar p representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), di-alquilámino inferior, alcanoilo inferior, arilo, y un hidroxi-alquilo (inferior) opcionalmente protegido, hidroxi o grupo alquilamino inferior; -Ar3 representa fenilo que puede estar substituido por halógeno o nitro; -Qp representa un enlace sencillo o carbonilo opcionalmente protegido; es hecho reaccionar con un compuesto de la fórmula general (III): en donde: n, t, u, v, w e Y tienen los mismos significados que se mencionaron anteriormente; para proveer un compuesto de la fórmula general (IV- 1): en donde: Arlp, n, t, u, v, w e y tienen los mismos significados que se mencionaron anteriormente; opcionalmente seguido de la eliminación de un grupo protector para dar un compuesto de la fórmula general (1-1): en donde: Ar1, n, T, U, V, W e Y tienen los mismos significados que se mencionaron anteriormente. Este proceso de producción se refiere al proceso para fabricar un compuesto de la fórmula general (I), en donde X es nitrógeno, esto es, un compuesto de la fórmula general (I- 1). Cuando un reactante tiene un amino, hidroxi, carboxilo, oxo, carbonilo, o grupo similar que no participe en la reacción, dicha reacción puede ser llevada a cabo después de proteger el amino, hidroxi, carboxilo, oxo, carbonilo, o grupo similar con un grupo de protección de amino, grupo de protección de hidroxi, grupo de protección de carboxilo, o grupo de protección de oxo o carbonilo, seguida de la desprotección después de completar la reacción. El "grupo de protección de amino" incluye aralquilo (por ejemplo, bencilo, p- metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzihidrilo, tritilo); alcanoilo inferior (por ejemplo, formilo, cetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo); benzoilo; arilalcanoilo (por ejemplo fenilacetilo, fenoxiacetilo); alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo); aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, fenotiloxicarbonilo); alquilsililo inferior (por ejemplo, trimetilsililo, tert-butildimetilsililo) y similares, especialmente acetilo, pivaloilo, benzoilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, y similares. El "grupo de protección de hidroxi" incluye alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo); alquilsililo inferior (por ejemplo, trimetilsililo, tert- butildimetilsililo); alcoximetilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo); tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tritilo); acilo (por ejemplo, formilo, acetilo), y similares, especialmente metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililetoximetilo, tert-butildimetilsililo, acétilo, y similares. El "grupo de protección de carboxilo" incluye alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo); haloalquilo inferior (por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo), alquenilo inferior (por ejemplo 2-propenilo); aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, benzihidrilo, tritilo), y similares, especialmente, etilo, tert-butilo, 2-propenilo, bencilo, p-metoxibencilo, benzihidrilo, y similares. El "grupo de protección de oxo o carbonilo" incluye acetal o cetal (por ejemplo etilencetal, trimetilencetal, dimetilcetal), y similares. La reacción entre un compuesto de la fórmula general (II) y el compuesto de la fórmula general (III) usualmente se realiza usando un equivalente a un exceso molar, preferiblemente un equivalente a 1.5 moles de compuesto (III) sobre la base de 1 mol del compuesto (II). La reacción usualmente es llevada a cabo en un solvente inerte y, como solvente inerte, se hace uso de, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetiisulfóxido o mezclas, y similares, preferiblemente. La reacción antes mencionada puede ser llevada a cabo, preferiblemente, en la presencia de una base, incluyendo bases orgánicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina) o bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), y similares. La cantidad de la antes mencionada base que se emplea usualmente es un equivalente a un exceso molar, preferiblemente 1 a 5 moles sobre la base de 1 mol de un compuesto de la fórmula general (II). La temperatura de reacción es usualmente de -30 °C a 200 °C, preferiblemente 20 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción usualmente es de 5 minutos a 7 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Al final de la reacción, el producto crudo de un compuesto de la fórmula general (IV- 1) puede obtenerse mediante tratamiento usual. El compuesto (IV- 1) así obtenido es purificado mediante métodos convencionales o no es purificado, si es necesario, seguido por una combinación opcional de reacción de eliminación de grupos de protección de amino, hidroxi, carboxilo, oxo y carbonilo, para dar un compuesto de la fórmula general (1-1). La eliminación de los grupos de protección puede ser llevada a cabo dependiendo de los tipos de grupos de protección antes mencionados, la estabilidad del compuesto (1-1) deseado y factores similares, por ejemplo, mediante la forma descrita en la literatura [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981)] o su forma similar, por ejemplo, solvólisis usando ácido o base, esto es, por ejemplo, 0.01 mol hasta un gran exceso de ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, o similares, o un equivalente molar para un gran exceso de base, preferiblemente hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, o similares; reducción química usando hidruro de complejo metálico, o similares; o reducción catalítica usando catalizador de paladio-carbón, catalizador de níquel de Raney, o similares. Proceso de Producción 2 Un compuesto de la fórmula general (V): Arlp — NH2 (V) en donde: Arlp tiene el mismo significado que se mencionó anteriormente, es hecho reaccionar con un ácido carboxílico de la fórmula general (VI): ki?. ?á? ---- - ' AjJtmjj j, «.^to,^.^ t ^^f^^ yj ji- en donde: n, t, u, v, w e y tienen los mismos significados que se mencionaron anteriormente; o su derivado reactivo correspondiente para proveer un compuesto de la fórmula general (IV- 2): en donde: Arlp, n, t, u, v, w e y tienen los mismos significados que se mencionaron anteriormente; opcionalmente seguida de la eliminación de un grupo protector para dar un compuesto de la fórmula general (1-2): en donde Ar ..i1, n, T, U, V, W e Y tienen los mismos significados que se mencionaron anteriormente. Este proceso de producción se refiere a un proceso para fabricar compuestos de Lt fórmula general (I), en donde X es metina, esto es, un compuesto de la fórmula general (1-2).
La reacción entre un compuesto de la fórmula general (V) y un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) es usualmente llevada a cabo empleando 0.5 moles a moles en exceso, preferiblemente 1 mol a 1.5 moles de ácido carboxílico (VI) sobre la base de 1 mol del compuesto (V). La reacción usualmente es llevada a cabo en un solvente inerte y los ejemplos preferidos del solvente inerte incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina o una mezcla de ellos, y similares. La reacción antes mencionada es preferiblemente llevada a cabo en la presencia de agentes de condensación, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida, hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-ilo-oxy-tris- (dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxi-tris-pirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromotris-(dimetilamino)fosfonio, difenilfosforil azida, 1,1 '-carbonildiimidazole, o similares. El agente de condensación antes mencionado es usualmente empleado a 1 mole para exceso molar, preferiblemente 1 mole para 1.5 moles, sobre la base de 1 mol de compuesto (VI). La temperatura de reacción es usualmente de -50 °C a 100 °C, preferiblemente -20 °C a 50 °C. El tiempo de reacción usualmente es de 30 minutos a 7 días, preferiblemente de 1 hora a 24 horas. También se produce un compuesto de fórmula (1-2) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (V) con un derivado reactivo del ácido carboxílico (VI) en lugar del ácido carboxílico (VI). Los derivados reactivos del ácido carboxílico de la fórmula general (VI) incluyen haluros de ácidos, anhídridos ácidos mezclados, esteres activados, amidas activadas, y similares. Los haluros ácidos de ácido carboxílico de la fórmula general (VI) pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con un agente de halogenación de acuerdo con el método convencional. El agente de halogenación incluye j^|| cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, cloruro de oxalilo, fosgeno, y similares. Los anhídridos ácidos mezclados de ácido carboxílico de la fórmula general (VI) pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con clorocarbonato de alquilo (por ejemplo, clorocarbonato de etilo); cloruro alifático de ácido carboxílico (por ejemplo, cloruro de pivaloilo), y similares, de acuerdo con el método convencional. Los esteres activados de ácido carboxílico de la fórmula general (VI) pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con un compuesto N-hidroxi (por ejemplo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxibenzotriazol); compuesto de fenol (por ejemplo, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-triclorofenol, pentaclorofenol), o similares y en la presencia de un agente de condensación (por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida) de acuerdo con el método convencional. Las amidas activadas de ácido carboxílico de la fórmula general (VI) pueden ser obtenidas haciendo reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con, por ejemplo, 1,1 '-carbonildiimidazol, l,l'-carbonilbis(2-metilimidazol), o similares y de acuerdo con el método convencional. La reacción entre un compuesto de la fórmula general (V) y un derivado reactivo del ácido carboxílico de la fórmula general (VI) es usualmente llevada a cabo empleando 0.5 mole para moles en exceso, preferiblemente 1 mole a 1.5 moles de derivado reactivo del ácido carboxílico (VI) sobre la base de 1 mole del compuesto (V). La reacción usualmente es llevada a cabo en un solvente inerte y los ejemplos preferidos del solvente inerte incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina o una mezcla de ellos, y similares. La reacción antes mencionada tiene lugar en la ausencia de bases, pero es preferible llevar a cabo la reacción en la presencia de bases para promover la reacción de manera uniforme. Las bases antes mencionadas incluyen bases orgánicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina) o bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato sódico), y similares. Es preferible emplear 1 mol a exceso molar de la base antes mencionada para 1 mole del un compuesto de la fórmula general (V). Cuando la base antes mencionada es líquida, la referida base también puede ser usada como solvente. La temperatura de reacción es usualmente de -50 °C a 100 °C, preferiblemente -20 °C a 50 °C. El tiempo de reacción usualmente es de 5 minutos a 7 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Puede producirse un compuesto de la fórmula general (1-2) tratando una mezcla de reacción en la forma usual después de la desprotección si el producto tiene un grupo de protección al final de la reacción, o tratando la mezcla directamente en forma normal si el grupo de protección está ausente. La eliminación de los grupos de protección y el tratamiento posterior, y similares, pueden ser llevados a cabo de acuerdo con el método descrito en el proceso de producción 1 antes mencionado. Los compuesto de la fórmula general (1-1) o (1-2) pueden fácilmente ser aislados y purificados mediante técnicas de separación convencionales, por ejemplo, extracción de solvente, recristalización, cromatografía de columna, cromatografía preparativa de capa delgada, y/o similares. Estos compuestos pueden ser convertidos a las sales o esteres farmacéuticamente aceptables mediante el método convencional o, por el contrario, la conversión de las sales o esteres en compuestos libres también puede ser llevada a cabo de acuerdo con el método convencional. Los compuestos de la fórmula general (II), (III), (V) o (VI) están comercialmente disponibles, o son preparados de acuerdo con los métodos descritos en la literatura (Publicación de Patente Japonesa No-examinada No. 94/263737-A, Patente de los E.U.A. No. 3,301,857, J. Org.Chem. 40: 1427 (1975), Publicación de Patente Internacional WO95/28389, o similares), o métodos análogos a estos, o los métodos que se muestran en los Ejemplos posteriores, opcionalmente en combinación.
Proceso de Producción A Ar1p— H. ( V ) en donde: L representa halógeno; Arlp y Ar3 tienen el mismo significado que se proporcionó anteriormente Este proceso se refiere a un proceso para fabricar un compuesto de la fórmula general (II). El compuesto (II) es preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (V) con un compuesto de la fórmula general 1 de acuerdo con este proceso. La reacción entre un compuesto (V) y un compuesto 1 es usualmente llevada a cabo empleando 0.5 moles para moles en exceso, preferiblemente un equivalente a 1.5 moles de compuesto i sobre la base de 1 mol del compuesto (V). La reacción usualmente es llevada a cabo en un solvente inerte y los ejemplos preferidos del solvente inerte incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, éter de etilo, benceno, tolueno, dimetilformamida, piridina o una mezcla de ellos, y similares. La reacción antes mencionada es preferiblemente llevada a cabo en la presencia de bases, Las bases antes mencionadas incluyen bases orgánicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina) o bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogeno carbonato sódico), y similares. ,. ..,.. „,.,.,.. m ( ?rj ^ ^ Es preferible emplear un equivalente a exceso molar de la base antes mencionada para 1 mol de un compuesto (V). Cuando la base antes mencionada es líquida, dicha base puede ser usada como un disolvente. La temperatura de reacción es usualmente de -78 °C a 100 °C, preferiblemente -20 °C a 50 °C. El tiempo de reacción usualmente es de 5 minutos a 7 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Los compuestos de fórmula i están comercialmente disponibles, o son preparados de acuerdo con el método convencional, los métodos descritos en los Ejemplos, o métodos similares, opcionalmente en combinación. Proceso de Producción B reducción desprotección (IIM ) ? m ß ¡?ßá? en donde: Pl representa un grupo de protección de amino; R10 representa hidrógeno, nitro, alquilo inferior o alcoxi inferior; L1, t, u, v y w tienen los mismos significados que se dieron anteriormente. Este proceso se refiere a un proceso para producir compuestos de la fórmula general (III- 1) . El compuesto (III- 1) también puede ser preparado mediante el presente proceso, en el que un compuesto de la fórmula general 2 es sometido a reacción de condensación deshidrogenada con un compuesto de la fórmula general 3 para dar un compuesto de la fórmula general 4, el cual es sometido a reacción con un compuesto de la fórmula general 5 en la presencia de una base para producir un compuesto de la fórmula general 6 y posteriormente el compuesto 6 es sometido a ciclización mediante reacción de Heck intra-molecular para dar un compuesto de la fórmula general 7, y posteriormente el compuesto 7 es sometido a una reacción de reducción, opcionalmente seguida de la eliminación del grupo P1 de protección de amino. El grupo P1 de protección de amino incluye los grupos de protección de amino descritos en el proceso de producción 1 antes referido. Usualmente es llevada a cabo una etapa para la preparación del compuesto 4 mediante condensación deshidrogenada del compuesto 2 con compuesto 3 en un solvente inerte, por ejemplo benceno, tolueno o similares. La temperatura de reacción es preferiblemente desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de reacción es preferiblemente desde 30 minutos hasta 24 horas. Usualmente es llevada a cabo una etapa para la preparación del compuesto 6 a partir del compuesto 4 en un solvente inerte (por ejemplo, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida) en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina). La temperatura de reacción es preferiblemente desde 0 °C hasta el punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de reacción es preferiblemente desde 30 minutos hasta 24 horas.
La así denominada reacción de Heck intramolecular, bastante conocida en el campo de la química orgánica, puede ser aplicada a la etapa de preparación del compuesto 7 a partir del compuesto 6. La etapa antes mencionada es usualmente llevada a cabo en un solvente inerte (por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, N- metilpirrolidona) en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio), ligando de fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tri-2-furilfosfina) y base (por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina), opcionalmente aditivos (por ejemplo, cloruro de tetraetilamonio). La temperatura de reacción es preferiblemente desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente utilizado en la reacción, y el tiempo de reacción es preferiblemente desde 30 minutos hasta 24 horas. Como un método de reducción en la etapa de preparación del compuesto (III- 1) a partir del compuesto 7 se tiene, por ejemplo, que la reducción catalítica es preferible. La reducción catalítica usualmente es llevada a cabo en un solvente inerte (por ejemplo, metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, ácido acético) en la presencia de un catalizador tal como paladio-carbón a 1 a 50 presiones atmosféricas de hidrógeno. La temperatura de reacción preferiblemente es desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de reacción es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Al final de la reacción, si el producto de reacción tiene un grupo de protección, el compuesto (III- 1) puede ser preparado mediante eliminación del grupo de protección. La eliminación del grupo de protección puede ser llevada a cabo de acuerdo con el método descrito en el proceso de producción 1 antes descrito. Esta etapa también puede ser llevada a cabo mediante eliminación del grupo de protección del compuesto 7, seguida de la reducción del compuesto resultante. Los compuestos de la fórmula general 2, 3 o 5 están comercialmente disponibles, o pueden ser preparados de acuerdo con el método convencional, los métodos mostrados en los Ejemplos, o métodos similares, opcionalmente en combinación. "*" -1 i IÍ K ?? i i É i ?inii ^ -mnw ?? *^? *** ^^ ^^^^^^^ Proceso de Producción C en donde L2 representa hidrógeno o halógeno; Ph representa fenilo Y1 representa oxígeno o imino substituido con alquilo inferior o arilo; t, u, v y w tienen los mismos significados mencionados anteriormente. Este proceso de producción se refiere al proceso para preparar el compuesto de la fórmula general (VI- 1). El compuesto representado por la fórmula general de (VI- 1) es un nuevo compuesto que no está descrito en la literatura. El compuesto puede ser producido de acuerdo con el presente proceso de producción, esto es, un compuesto de la fórmula general 8 es sometido a litiación, reacción con el compuesto 9 y lactonización con un ácido, seguida de la desquelatación para producir un compuesto de la fórmula general 10; y 1) un grupo metileno es introducido al compuesto 10, que es seguida por hidroboración para dar un compuesto de la fórmula general ü, y el compuesto es sometido a una reacción oxidación, o 2) el compuesto 10 es reducido para dar un compuesto de la fórmula general L2, el cual es sometido a la introducción de un grupo saliente y posteriormente a cianización para dar un compuesto de la fórmula general L3, seguida de la hidrólisis del compuesto L3 en el grupo ciano. La litiación en la etapa de preparación del compuesto K) a partir del compuesto 8 es usualmente llevada a cabo permitiendo que sobre el compuesto 8 actúe sobre un reactivo de litio orgánico (por ejemplo, n-butillitio, 2,2,6,6-tetrametil-piperidido de litio) en un solvente inerte (por ejemplo, tetrahidrofurano, dietil éter). La temperatura de reacción usualmente es de desde -120 °C hasta 0 °C, preferiblemente desde -100 °C hasta -50 °C y el tiempo de reacción es preferiblemente desde 1 hora hasta 4 horas. La reacción entre el tipo de litio resultante y una cetona de la fórmula general 9 usualmente es llevada a cabo en un solvente inerte (por ejemplo, tetrahidrofurano, dietil éter).
La temperatura de reacción es preferiblemente de -100 °C a temperatura ambiente y el tiempo de reacción es preferiblemente de 10 minutos a 2 horas. El compuesto resultante puede ser lactonizado tratándolo con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico). La temperatura de reacción es preferible de 0 °C al punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de reacción es preferible de 30 minutos a 8 horas. El compuesto JjO puede ser preparado sometiendo el tipo de lactona resultante a desquelatación de acuerdo con el método convencional.
La temperatura de reacción es preferiblemente de 50 °C al punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de reacción es preferible de 1 hora a 24 horas. El método utilizado para convertir el grupo oxo a grupo hidroximetilo, que se conoce muy bien en el campo de la química orgánica, puede ser aplicado a la etapa de preparación del compuesto JJ. a partir del compuesto 10 y la etapa es usualmente llevada a cabo haciendo reaccionar el compuesto K) con, por ejemplo, metilentrifenilfosforano para introducir un grupo metileno, seguida de hidroboración en un solvente inerte (por ejemplo, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida). En ambas etapas para la introducción del grupo metileno y para la hidroboración, la temperatura de reacción es preferible de 0 °C al punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de reacción es preferiblemente desde 30 minutos hasta 8 horas. El método utilizado para la oxidación del grupo hidroximetilo a grupo carboxilo, el cual es bastante conocido en el campo de la química orgánica, puede ser aplicado a la etapa de preparación del compuesto (VI- 1) a partir del compuesto ü y la etapa es usualmente llevada a cabo utilizando un agente de oxidación tal como periodato sódico y una cantidad catalítica de cloruro de rutenio, en un solvente inerte (por ejemplo, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida). La temperatura de reacción es preferiblemente de desde 0 °C hasta el punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de reacción es preferiblemente de desde 30 minutos hasta 8 horas. El método utilizado para reducir el grupo oxo al grupo hidroxilo, que es bastante conocido en el campo de la química orgánica, puede ser aplicado a la etapa de preparación del compuesto J_2 a partir de compuesto \0 y la etapa es usualmente llevada a cabo utilizando un agente de reducción (por ejemplo, borohidruro sódico, borohidruro de litio) en un solvente inerte (por ejemplo, agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla de ellos). La temperatura de reacción es preferiblemente de -20 °C a 50 °C y el tiempo de reacción es preferiblemente de 10 minutos a 4 horas. El método utilizado para convertir el grupo hidroxi al grupo ciano, que es bastante conocido en el campo de la química orgánica, puede ser aplicado a la etapa de preparación del compuesto 13 a partir de compuesto 12 y la etapa es usualmente llevada a cabo haciendo reaccionar el compuesto 2 con, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p- iiji,«¡ijlt;£jjAi-M-.»--- ¿-| ¡||fc^ l^ l-UMÉtÉ- i i. . , ,-, ,. , - , . * ¿ ,.-.,-„, v .„-,..-.--. .— k. - . .,---,. -^ .^». « - - toluensulfonilo, o similares, para convertir el grupo hidroxi a un grupo saliente en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, piridina), seguida de la reacción del compuesto resultante con un cianuro (por ejemplo, cianuro sódico, cianuro potásico, cianuro de tetraetilamonio, cianuro de tetrabutilamonio). La etapa de conversión del grupo hidroxi a un grupo saliente es opcionalmente llevada a cabo en un solvente inerte (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida). La temperatura de reacción es preferiblemente de -20 °C a temperatura ambiente y el tiempo de reacción es preferiblemente de 10 minutos a 8 horas. La etapa de reacción con un cianuro usualmente es llevada a cabo en un solvente inerte (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo). La temperatura de reacción es preferiblemente de desde 50 °C hasta 120 °C y el tiempo de reacción es preferiblemente de 2 a 24 horas. La hidrólisis del grupo ciano, la cual es bastante conocida en el campo de la química orgánica, puede ser aplicada a la etapa de preparación del compuesto (VI- 1) mediante hidrólisis del grupo ciano del compuesto 13 y la etapa es usualmente llevada a cabo usando un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico) o una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio) en un solvente (por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, agua o una mezcla de ellos). La temperatura de reacción es preferiblemente de desde 50 °C hasta el punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de reacción es preferiblemente de 1 a 48 horas. Los compuestos de la fórmula general (VI- 1) tienen dos tipos de estereoisómeros representados por las fórmulas generales (VI- 1-a) o (VI- 1-b). .a í,.,. en donde: t, u, v y w tienen los mismos significados que se mencionaron anteriormente. Estos estereoisómeros pueden ser separados de la mezcla mediante métodos convencionales tales como cromatografía, recristalización fraccionada, y similares. Los compuestos de la fórmula general (VI- 1-a) o (VI- 1-b) pueden ser preparados usando un producto intermedio que se obtiene por separación de los estereoisómeros del compuesto general 11, 12 o 13. Los compuestos de la fórmula general 8 o 9 están comercialmente disponibles, o se preparan de acuerdo con el método convencional, los métodos descritos en los Ejemplos, o métodos similares, opcionalmente en combinación. La utilidad de los compuestos de la presente invención como medicamentos se comprueba al describir la actividad antagonista de NPY, por ejemplo, en las siguientes pruebas farmacológicas. Prueba Farmacológica 1 (Prueba de Inhibición de la Unión de NPY) Se clonaron secuencias de ADNc que codifican para el receptor Y5 del NPY humano [Publicación de patente internacional número WO96/16542] en vectores de expresión pcDNA3, pRc/RSV (fabricado por Invitrogen Inc.) y pCI-neo (fabricado por Promega Inc.).
Estos vectores de expresión obtenidos fueron transfectados a células hospederas COS-7, CHO y LM(tk-) (American Type Culture Collection) mediante el método de lípido catiónico [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84: 7413 (1987)] para dar células de expresión del receptor Y5 del NPY. Se incubó una muestra de membrana preparada a partir de células que expresaban receptor Y5 de NPY conjuntamente con un compuesto de prueba y [125I]péptido YY (NEN) (20,000 cpm) en un regulador de prueba (regulador Tris 25 mM, pH 7.4, conteniendo cloruro de magnesio lOmM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo lmM, bacitracin al 0.1% y albúmina de suero de bovino al 0.5%) a 25 °C durante 2 horas, posteriormente se filtró a través de un filtro de cristal GF/C y se lavó con regular Tris 5mM (pH 7.4) conteniendo BSA al 0.3%. Se determinó la radiactividad de la torta sobre el filtro de cristal. Se midió la unión no específica en la presencia de péptido YY lµM y se determinó una Concentración Inhibidora de 50% (IC50) del compuesto de prueba contra la unión específica de péptido YY [Endocrinology, 131 : 2090(1992)]. En la Tabla 1 se resumen los resultados.
Tabla 1 Actividades inhibidoras de la unión del receptor de NPY Compuesto IC50 (nM) 1 Ejemplo 1 1.20 Ejemplo 9 0.72 1 Ejemplo 23 1.90 1 Ejemplo 26 2.50 [ Ejemplo 32 0.91 1 Ejemplo 44 1.50 1 Ejemplo 50 0.48 | Ejemplo 55 0.59 | Como se muestra en lo anterior, los compuestos de esta invención inhiben de manera potente la unión de péptido YY (homólogo del NPY) a los receptores Y5 del NPY. Prueba Farmacológica 2 (Efecto antagonista sobre el comportamiento de alimentación inducida por bPP . Una cánula guía (diámetro externo de 0.8 mm, diámetro interno de 0.5 mm, longitud 10 mm) se insertó estereotáxicamente dentro del ventrículo lateral derecho de ratas SD macho (7-8 semanas de edad, 200-300g) anestesiadas con pentobarbital (administración intraperitoneal sencilla de 50 mg/kg) y se fijó con resina dental. La parte superior de la cánula se ubicó 0.9 mm detrás de la bregma, 1.2 mm hacia la derecha de la línea media y a 1.5 mm de profundidad desde la superficie del cerebro a fin de que, cuando la aguja de inyección fuese insertada dentro de la cánula guía, la aguja se extendiera 2 mm más allá de la punta de la cánula guía y alcanzara el ventrículo lateral. Después de un periodo de recuperación de aproximadamente 1 semana, se inyectó dentro del ventrículo lateral polipéptido pancreático bovino (bPP, 5µg/10µL/cabeza, 0.01M, pH7.4 de solución salina regulada con fosfato y conteniendo 0.05% de albúmina de suero bovino). Se administró de forma oral un compuesto de prueba suspendido en metilcelulosa acuosa al 0.5%, 2 horas antes de la administración del bPP y se midió el consumo de alimento 2 horas después de la administración del bPP. Los compuestos de esta invención inhibieron de manera importante el aumento en el consumo de alimento inducido por el bPP (homólogo del NPY) que se administró al ventrículo lateral. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser administrados en forma oral o parenteral y pueden estar formulados en la forma adecuada para su administración para proporcionar un agente para el tratamiento de varias enfermedades relacionadas con el NPY, las cuales incluyen, por ejemplo, desordenes cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión, nefropatía, enfermedad del corazón, vasospasmo, arteriosclerosis), desordenes del sistema nervioso central (por ejemplo, bulimia, depresión, ansiedad, crisis, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, síndrome de abstinencia), enfermedades metabólicas (por ejemplo, obesidad, diabetes, anormalidad hormonal, hipercolesterolemia, hiperlipidemia), disfunciones sexuales y reproductoras, desordenes de motilidad gastrointestinal, desordenes respiratorios, inflamación o glaucoma, y similares, preferiblemente, bulimia, obesidad, diabetes y similares. En uso clínico, los compuestos de esta invención pueden ser administrados después de haber sido formulados, conjuntamente con aditivos farmacéuticamente aceptables, dentro de una preparación apropiada de acuerdo con el modo de administración. Para dichos aditivos, se pueden emplear aquellos que usualmente se utilizan en el campo de las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, gelatina, lactosa, sucrosa, óxido de titanio, almidón, celulosa cristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, almidón de maíz, cera microcristalina, petrolato blanco, aluminato de metasilicato de magnesio, fosfato de calcio anhidro, ácido cítrico, citrato de sodio, hidroxipropilcelulosa, sorbitol, éster graso de sorbitan, polisorbato, éster graso de sucrosa, polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, anhídrido silícico ligero, talco, aceite vegetal, alcohol de bencilo, goma arábica, propilenglicol, polialquilenglicol, ciclodextrina o ciclodextrina de hidroxipropilo. Una mezcla con dichos aditivos puede formularse en forma de preparación sólida (por ejemplo, tabletas, cápsulas, granulos, polvo, supositorios), o preparación líquida (por ejemplo, jarabes, elíxires, inyecciones). Dichas preparaciones pueden ser formuladas de acuerdo con técnicas muy conocidas en el campo de las formulaciones farmacéuticas. Las preparaciones líquidas pueden estar en la forma de preparaciones que sean disueltas o suspendidas en agua u otro medio apropiado cuando se utilicen y especialmente las preparaciones inyectables pueden ser disueltas o suspendidas en solución salina fisiológica o solución de glucosa, si es necesario, opcionalmente en forma conjunta con un regulador y xm conservador. Dichas preparaciones pueden contener 0.1 a 100 % en peso, preferiblemente 1.0 a 60% en peso, de compuestos de esta invención y también pueden contener otros compuestos terapéuticamente efectivos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con otros agentes útiles para el tratamiento de desordenes metabólicos y/o de la alimentación. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden ser administrados de manera separada a diferentes tiempos durante el curso de la terapia o de manera concurrente y en formas de combinación divididas o sencillas. La presente invención deberá, por lo tanto, comprenderse como que abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternativo y el término "administración" deberá interpretarse de manera consecuente. Se comprenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con otros agentes útiles para el tratamiento de desordenes metabólicos y/o desordenes de alimentación incluyen, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento de desordenes metabólicos y/o de alimentación. Cuando los compuestos de esta invención se utilizan clínicamente, la dosis y frecuencia pueden variar dependiendo del sexo, edad, peso corporal, grado de los síntomas y el tipo y rango de los efectos deseados del tratamiento. Una dosis diaria para un adulto es 0.01-100 mg/Kg, ' preferiblemente 0.03-3 mg/Kg, de forma oral, o 0.001-10 mg/Kg, preferiblemente 0.001-0.1 mg/Kg en forma parenteral, preferiblemente en una sola dosis o en dosis divididas. Un médico, veterinario o médico clínico con habilidades normales puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva del medicamento requerido para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la condición. Mejor forma de llevar a cabo de la invención Los siguientes ejemplos se proporcionan a fin de que la presente invención sea ilustrada de manera más concreta, pero estos no deberán ser interpretados como limitantes de la invención de ninguna manera. A menos que se indique de otro modo, el punto de fusión fue medido por MP-Modelo S3 (fabricado por Yanagimoto Seisakusho) y se describe en esta descripción sin corrección.
Ejemplo 1 Preparación de N-(4-benzoilfenil>3 -oxoespiro [isoindolin- 1.4' -piperidin] - 1 ' - carboxamida. (1) Preparación de N-benzil-N-(l -tert-butoxicarbonil- 1,2,3 ,6-tetrahidropiridin-4-ilo)-2-iodobenzamida. Una mezcla de N-tert-butoxicarbonil-4-piperidona (1.1 lg) y benzilamina (597mg) disuelta en tolueno (20mL) se agitaron a 100 °C durante 3 horas y posteriormente se concentró. Se agregó tolueno (30mL), cloruro de o-iodobenzoilo (1.13g) y trietilamina (0.70g) al residuo y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a Vz) para dar el compuesto del título (2.44g). (2) Preparación de 2-bencil- -tert-butoxicarbonil-l',6'-dihidro-espiro[lH-isoindol- l,4'(5'H)-piridin]-3(2H)-ona. Al N-benzil-N-( 1 -tert-butoxicarbonil- 1 ,2,3 ,6-tetrahidropiridin-4-ilo)-2-iodobenzamida (2.4g) disuelto en acetonitrilo, acetato de paladio (80mg), trifenilfosfina (187mg), carbonato de potasio anhidro (987mg) y cloruro de tetraetilamonio (591mg) se agregaron y se agitó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa del acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a VZ) para dar el compuesto del título (1.64g). (3) Preparación de 2-bencil- -tert-butoxicarbonilespiro[lH-isoindol-l,4'-piperidin]-3(2H)-ona. A una solución de 2-bencil-l' -tert-butoxicarbonil- 1', 6' -dihidroespiro[l H-isoindol-l,4'(5'H)-piridin]-3(2H)-ona (l.Og) en cloroformo (20mL) se le agregó ácido trifluoroacético (20mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en metanol y se hidrogenó con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M en la presencia de paladio-carbón al 20% a 1 atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración y el filtrado se concentró. Al residuo se le agregó hidróxido de sodio acuoso ÍN (5mL), dicarbonato de di-tert-butilo (655mg) y dioxano (lOmL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a VZ) para dar el compuesto del título (200mg). (4) Preparación de hidrocloruro de espiro[lH-isoindol-l,4'-piperidin]-3(2H)-ona. Se agregó 2-bencil- -tert-butoxicarbonilespiro[lH-isoindol-l,4'-piperidin]-3(2H)-ona (200mg) a sodio metálico (235mg) en amonia líquida (lOmL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó metanol, se neutralizó con una solución acuosa de cloruro amónico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se disolvió el residuo en metanol y se agitó conjuntamente con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró para dar el compuesto del título (591mg). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, dppm): 1. '70-1.90 (2H,m), 2.00-2.20 (2H,m), 3.00-3.20 (2H,m), 4.20-4.40 (2H,m), 7.40 (lH,d,J=7.5Hz), 7.51 (lH,t,J=7.5Hz), 7.59 (lH,t,J=7.5Hz), 7.84 (lH,d,J=7.5Hz). (5) Preparación de N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo. A 4-aminobenzofenona (1.97g) disuelta en piridina (50mL), se le agregó clorocarbonato de fenilo (1.38g) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a Vz) para dar el compuesto del título (3.1g). (6) Preparación de N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isoindolin-l,4'-piperidin]-l '-carboxamida. Una mezcla de hidrocloruro de espiro[lH-isoindol-l,4'-piperidin]-3(2H)-ona (48mg), trietilamina (0.14mL) y N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo (58mg) se agitó en cloroformo a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a Vz) y se cristalizó a partir de éter de etilo-hexano para dar el compuesto del título (49mg) como cristales incoloros (punto de fusión 253 °C). Los compuestos de los Ejemplos 2 y 3 se obtuvieron en forma similar a la del Ejemplo l-(6) pero reemplazando el N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo utilizado en el Ejemplo 1-(6) por los materiales correspondientes, respectivamente. taJA-i. «i jj -jt.t,,.*.! Ejemplo 2 3 -oxo-N-(5-fenil-2-piraziniQespiro[isoindolin- 1.4' -piperidin] - 1 ' -carboxamida. Punto de fusión 286-287 °C.
Ejemplo 3 N-(7-metil-2-quinoliiy 3 -oxoespiro [isoindolin- 1 ,4' -piperidin] - 1 ' -carboxamida Punto de fusión 194-196 °C.
Ejemplo 4 Preparación de N-(4-benzoilfenil)-2-metil-3-oxoespiro[isoindolin-L4'-piperidin]- -carboxamida. El compuesto del título se obtuvo en forma similar a la del Ejemplo l-(6) pero reemplazando el hidrocloruro de espiro[lH-isoindol-l,4'-piperidin]-3(2H)-ona por hidrocloruro de 2-metilespiro[lH-isoindol-l ,4'-piperidin]-3(2H)-ona. Punto de fusión 154-156 °C.
Ejemplo 5 Preparación de N-(4-benzoilfenil -3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H) ,4 ' -piperidinl- 1 '-carboxamida. Hidrocloruro de espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-3(4H)-ona (30mg) y N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo (37mg) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (2mL) y se agitaron conjuntamente con hidróxido de sodio acuoso ION (12µL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (20mL). La capa orgánica se lavó con agua (20mL) y solución salina saturada (20mL), posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a Vz) y se recristalizó a partir de cloroformo-acetona (1 :3) para dar el compuesto del título (81mg) como cristales incoloros (punto de fusión 241-243 °C). Los compuestos de los Ejemplos 6 a 21 se obtuvieron en forma similar a la del Ejemplo l-(6) o del Ejemplo 5 mediante el uso de hidrocloruro de espiro [isoquinolin- 1(2H),4 '-piperidin] -3 (4H)-ona y derivados de carbamato de fenilo correspondientes a los compuestos deseados.
Ejemplo 6 3 ,4-dihidro-3 -oxo-N-(5 -fenil-2-pirazinil espiro [isoquinolin- 1 (2H),4 ' -piperidinl - V - carboxamida Punto de fusión 237-239 °C.
Ejemplo 7 3,4-dihidro-N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]- - carboxamida Punto de fusión 216-218 °C.
Ejemplo 8 (4-acetilferiil-3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro[isoquinolin- 1 (2H , ,4' -piperidin] - 1 ' -carboxamida Punto de fusión >300 °C.
Ejemplo 9 3,4-dihidro-3-oxo-N-p-(2-quinolil -4-imidazolil]espiro[isoquinolin-l(2H ,4'- piperidinl-1 '-carboxamida Punto de fusión 264-266 °C.
Ejemplo 10 3.4-dihidro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6 ,8-tetrahidro-2-naftil')espiro[isoquinolin-U2H .4'- piperidin]- -carboxamida Punto de fusión 220.5-222.2 °C.
Ejemplo 11 3.4-dihidro-N-r5-(2-metil-l-propenil')-2-pirazinil1-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H 4'- piperidin]-! ' -carboxamida Punto de fusión 232.9-236.5 °C.
Ejemplo 12 S^-dihidro-S-oxo-N-CS-fenil-S-isoxazoliDespirofisoquinolin-U?ffl^'-piperidin]-!'-carboxamida Punto de fusión 239-241 °C.
Ejemplo 13 N-[l-(7-benzo[b]furanil -4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H .4'-piperidin]- 1 ' -carboxamida Punto de fusión 192-194 °C.
Ejemplo 14 N-[l-(3-difluorometoxifenil)-4-imidazolil]-3.4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1 (2H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida Punto de fusión 161-163 °C.
Ejemplo 15 3.4-dihidro-3-oxo-N-[4-(2-piridilcarbonil')fenil]espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-1 '-carboxamida Punto de rasión 162-164 °C.
Ejemplo 16 N-(3.4-diclorofenip-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-carboxamida Punto de fusión >300 °C.
Ejemplo 17 N- [ 1 -(3 -clorofenil)-4-imidazolil] -3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H . ,4 ' -piperidin]-! '-carboxamida Punto de rasión 255-258 °C.
Ejemplo 18 3 ,4-dihidro-3 -oxo-N-, 5-fenil-2-tiazolil espiro [isoquinolin- 1 ( 2H),4 ' -piperidinl - 1 ' -carboxamida Punto de fusión >300 °C.
Ejemplo 19 3,4-dihidro-3-oxo-N-[5-(2-piridilV2-pirazinil]espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-1 '-carboxamida Punto de fusión 223-225 °C. .
Ejemplo 20 3 ,4-dihidro-N-(4-metil-2-benzotiazolil V3 -oxoespiro f isoquinolin- 1 (2H),4 ' -piperidinl-1 '-carboxamida Punto de fusión 144-146 °C.
Ejemplo 21 N-(5-cloro-2-benzoxazolil -3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin -1 '-carboxamida Punto de fusión 256-258 °C.
Ejemplo 22 Preparación de N-(4-benzoilfenil')-3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin1-l '-carboxamida. Una mezcla de hidrocloruro de espiro[isobenzofürano-l(3H),4'-piperidin]-3-ona (48mg), N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo (58mg) y trietilamina (0.14mL) en cloroformo (5mL) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo (20mL). La capa orgánica se lavó con solución salina saturada (20mL), posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a Vz) y se recristalizó a partir de éter de etilo-hexano para dar el compuesto del título (81mg) como cristales incoloros (punto de fusión 161-163 °C).
Ejemplo 23 Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinilVespiro[isober^ofurano-l(3H),4'- piperidin] - 1 ' -carboxamida. (1) Preparación de N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo. Se agregó clorocarbonato de fenilo (15.05mL) a 0 °C a una solución de 2-amino-5- fenilpirazina (17.12g) en piridina (200mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua (200mL) y éter de etilo (200mL). Se agito la mezcla para proveer una suspensión que contenía el compuesto del título como un cristal. El cristal se recolectó mediante filtración y se lavó adicionalmente con éter de etilo (50mL) y posteriormente se secó bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (24.57g) como cristales incoloros (punto de fusión 192-198 °C, descompuesto). (2) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofurano-l(3H),4'- piperidin]-l '-carboxamida (Forma A de Cristal). Una mezcla de hidrocloruro de espiro[isobenzof ?rano-l(3H),4'-piperidin]-3-ona * (6.24g, 26.6 mmol), N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo (7.59 g, 26.0 mmol) y trietilamina (18 mL, 180 mmol) en cloroformo (200 mL) se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL). Después se lavó la capa orgánica con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (100 mL), hidróxido de sodio acuoso ÍN (100 mL) y posteriormente solución salina saturada (100 mL), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = Vz) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. Se lavó el sólido con éter de dietilo (30 mL) para proveer el compuesto del título (8.23g) como un cristal crudo. El cristal se disolvió en acetato de etilo caliente (300 mL). Después de la remoción de aproximadamente 100 mL de acetato de etilo mediante destilación, comenzó a producirse una suspensión blanca. En este momento se detuvo la destilación y todo se enfrió y entonces se mantuvo a temperatura ambiente durante 14 horas. Los prismas incoloros formados se recolectaron mediante filtración, los cuales se lavaron con heptano (20 mL). El cristal obtenido se secó a 50 °C en vacío durante 6 horas para proporcionar el compuesto del título (Forma A de Cristal) (5.17 g) como prismas incoloros (punto de fusión 210-211 °C).
Difracción de rayos X del polvo 2T (grados) Intensidad (cps) 08.160 4135 09.600 2607 11.680 1372 14.620 0194 15.320 1505 15.620 1321 15.880 2687 16.080 1711 16.420 3174 17.940 1036 19.100 6232 19.600 0878 20.280 0206 20.860 0813 21.300 3360 22.020 0328 22.740 1498 23.460 3782 23.820 0549 24.420 1915 24.880 0474 25.840 1329 26.360 0515 28.480 0433 29.260 0248 30.860 0692 32.140 0246 34.300 0112 39.160 0163 Los datos del análisis anterior de la difracción de rayos X en el polvo se midieron mediante un RJNT1100 (fabricado por Rigaku International Corporation) y los métodos de análisis fueron como sigue: Fuente de radiación de rayos X: Cu Voltaje del tubo: 40kV Corriente del tubo: 30mA Monocromador: Monocromador automático Ranura de monorecepción: 0.60 mm • i ¡ É .
Goniómetro: goniómetro gran angular Paso de barrido: 0.02 grados Velocidad de barrido: 2.00 grados/minuto Ranura de divergencia (DS): 1 grado Ranura de dispersión: 1 grado Ranura de recepción (RS): 0.15 mm Temperatura medida: temperatura ambiente. (3) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofurano-l(3H),4'- piperidin] -1' -carboxamida (Forma A de Cristal) - un método alternativo de preparación. Cristales crudos (2 g) preparados mediante el procedimiento (2) anterior se disolvieron bajo calentamiento en tetrahidrofurano (20 mL). Después de confirmar la disolución completa, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente dejándola reposar a temperatura ambiente. Se agregó por goteo heptano (27 mL) a la solución de tetrahidrofurano, seguida de agitación a " temperatura ambiente durante 15 horas. Los cristales incoloros producidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron con heptano (5 mL) y se secaron al vacío a 30 °C durante 15 horas para obtener el compuesto arriba identificado en la forma A de cristal (1.82 g). (4) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isoberjizofurano-l(3H),4'- piperidin]-l ' -carboxamida (Forma B de Cristal). Cristales crudos (2 g) preparados mediante el procedimiento (2) anteriormente descrito se disolvieron bajo calentamiento en dimetilformamida (6 mL). Después de confirmar la disolución completa se agregó por goteo agua (13 mL) a 80 °C y la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, seguida de agitación durante 15 horas. Los cristales incoloros producidos se recolectaron mediante filtración a temperatura ambiente, se lavaron con heptano (5 mL) y se secaron al vacío durante 15 horas a temperatura ambiente para obtener 1.78 g del compuesto arriba identificado en la forma B del cristal, como prismas incoloros (punto de fusión 208 °C medido sin corrección por el uso del Punto de Fusión B-545 distribuido por Buchi Company).
Difracción de rayos X del polvo | 2T (grados) Intensidad (cps) 07.300 0211 09.540 0555 13.340 0619 14.320 0848 14.680 2435 15.620 7792 15.980 2307 16.400 6800 19.280 0781 19.260 3137 19.920 1954 20.280 2234 20.900 4008 23.000 2311 24.060 3362 24.760 3598 25.300 0953 25.880 3117 26.160 0632 26.620 0461 26.900 0426 27.540 0584 28.920 0312 31.400 0546 31.780 0247 33.320 0270 38.440 0357 39.140 0307 39.660 0103 Los datos del análisis anterior de la difracción de rayos X en el polvo se midieron a las mismas condiciones que en el Ejemplo 23(2). (5) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-l '-carboxamida (Forma C de Cristal). Cristales crudos (2 g) preparados mediante el procedimiento (2) anterior se disolvieron bajo calentamiento en tetrahidrofurano (20 mL). Después de confirmar la disolución completa se enfrió la solución a -30 °C. Se agregó por goteo heptano (30 mL) a la solución de tetrahidrofurano, seguida de agitación a -30 °C durante 1 hora. Los cristales incoloros producidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron con heptano (5 mL) y se secaron al vacío durante 15 a temperatura ambiente para obtener 1.90 g del compuesto arriba identificado (solvato de monotetrahidrofurano, la forma C del cristal) como finos granulos incoloros.
Difracción de rayos X del polvo Los datos del análisis anterior de la difracción de rayos X en el polvo se midieron a las mismas condiciones que en el Ejemplo 23(2). (6) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-l '-carboxamida (Forma D de Cristal). Se disolvieron hidrocloruro de espiro[isobenzoñ?rano-l(3H),4'-piperidin]-3-ona (515 mg) y N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo (583 mg) en sulfóxido de dimetilo (2.6 mL), seguida de la adición por goteo de dimetilbencilamina (0.33 mL). La temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta 50 °C y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó por goteo una solución (7.8 mL) de una mezcla de acetonitrilo/agua (1:2). En el momento en el que se habían agregado 0.2 mL de la solución de la dicha mezcla, se agregaron cristales de nucleación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Los cristales incoloros producidos se recolectaron por filtración, se lavaron con acetonitrilo/agua (1 :1) y se secaron al vacío a temperatura ambiente durante 15 horas para obtener el compuesto arriba identificado (793 mg) como cristales crudos incoloros. Cristales crudos (26 g) preparados por la repetición del procedimiento anterior se suspendieron en acetato de isopropilo (143 mL) saturado con agua. La mezcla fue alimentada con cristales de nucleación y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los cristales producidos fueron recolectados por filtración, lavados con acetato de isopropilo (20 mL) y secados al vacío a 30 °C durante 15 horas para obtener el compuesto arriba identificado en la forma D de cristal (25.2g) como cristales incoloros (punto de fusión 206 °C medido sin corrección mediante el uso de Melting Point B-545 distribuido por Buchi Company).
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Difracción de rayos X del polvo I 2T (grados) Intensidad (cps) | 09.680 0337 10.260 1796 11.480 1921 11.800 2608 12.580 2119 13.160 5843 13.900 1413 15.440 4091 15.660 4780 16.520 1853 17.520 0298 19.320 1748 20.220 4858 20.660 2115 21.020 1063 21.480 0493 21.820 0856 22.280 0947 22.700 2126 23.140 13619 23.640 0502 24.460 3174 25.400 1919 26.060 1306 26.580 0860 26.960 0337 28.040 1036 28.620 0188 29.080 0852 30.160 0328 30.880 0617 31.820 0728 37.460 0315 Los datos del análisis anterior de la difracción de rayos X en el polvo se midieron a las mismas condiciones que en el Ejemplo 23(2). (7) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-l '-carboxamida (Forma B de Cristal) - un método de preparación alternativo. Cristales crudos (26 g) preparados mediante el procedimiento (6) anterior se suspendieron en acetonitrilo (260 mL). La mezcla se alimento con cristales de nucleación si.au preparados mediante el proceso (4) anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los cristales producidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron con acetonitrilo (50 mL) y se secaron al vacío durante 15horas a 30 °C para obtener el producto arriba identificado en la forma B del cristal (25.5 g). Los compuestos de los Ejemplos 24 a 39 se obtuvieron en forma similar a la del Ejemplo 22 pero reemplazando el N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo utilizado en el Ejemplo 22 por los materiales correspondientes, respectivamente.
Ejemplo 24 N-(7-metil-2-quinolil')-3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H ,4'-piperidin1- - carboxamida Punto de fusión 178-180 °C.
Ejemplo 25 3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil -espiro[isobenzofurano-l('3H'),4'-piperidin]- -carboxamida Punto de fusión 239-242 °C.
Ejemplo 26 3-oxo-N-.7-trifluorometilpirido[3,2,-b1piridin-2-iloVespiro[isober?zofurano-l(3H'),4'-piperidin]-! '-carboxamida Punto de fusión 246-248 °C.
Ejemplo 27 3 -QXQ-NK5 -fenil-2-pirimidinil -espiro risobenzofurano- 1 (3 H),4' -piperidin] - 1 '-carboxamida Punto de fusión 21 1-214 °C.
Ejemplo 28 3 -oxo-N- [ 1 -.3 -quinolil>4-imidazolil1 espiro [isobenzofurano- 1 (3 H . ,4' -piperidin] - 1 ' -carboxamida Punto de fusión 251-254 °C.
Ejemplo 29 3 -oxo-N- ( 3 -fenil-3 -pirazoliDespiro [isobenzofurano- 1 (3H) ,4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida Punto de fusión 160-165 °C.
Ejemplo 30 N-[5-(4-clorofenil -3-pirazolil1-3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- -carboxamida Punto de fusión 255-258 °C.
Ejemplo 31 3-oxo-N-[5-(3-quinolil)-3-pirazolil]espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- -carboxamida Punto de rasión 253-257 °C.
Ejemplo 32 N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil1-3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H'),4'-piperidin]- -carboxamida Punto de fusión 122-125 °C.
Difracción de rayos X del polvo 1 2T (grados) Intensidad (cps) | 04.96 5335 09.94 2512 13.82 1020 14.56 0555 14.64 0565 14.94 1705 16.14 1067 16.66 2260 17.12 1668 17.60 1420 17.92 0590 19.40 0447 19.80 0788 19.94 0627 20.42 1057 21.00 0963 21.80 1698 22.06 2397 22.36 1235 23.96 0555 24.16 0632 24.32 0402 25.08 1603 25.38 0538 26.82 0647 27.06 1345 27.84 1073 28.80 0465 28.86 0493 29.42 0752 30.30 1015 30.74 0850 34.16 0422 38.12 0918 42.36 0625 43.88 0528 Los datos del análisis anterior de la difracción de rayos X en el polvo se midieron mediante un RINT2100 Ultima+ System (2 KW) (fabricado por Rigaku International Corporation) y los métodos de análisis fueron como sigue: Fuente de radiación de rayos X: Cu Voltaje del tubo: 40kV Corriente del tubo: 30mA Monocromador: Monocromador automático Ranura de monorecepción: 0.15 mm Goniómetro: goniómetro horizontal I Paso de barrido: 0.02 grados Velocidad de barrido: 2.00 grados/minuto Ranura de divergencia (DS): 1 grado Ranura de dispersión: 1 grado Ranura de recepción (RS): 0.15 mm Temperatura medida: temperatura ambiente.
Ejemplo 33 3 -oxo-N-[5-(3 -trifluorometilfeniíy S-pirimidiniPespiro [isobenzofurano- 1.3 H).4 ' -piperidin] - 1 ' -carbóxamida Punto de fusión 190-192 °C.
Ejemplo 34 N- [5 -(3 -clorofenilV 2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H ,4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida Punto de rasión 126-128 °C.
Ejemplo 35 N-(7-difluorometoxipirido[3,2,-b]piridin-2-iloV3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H'),4'-piperidin]-!' -carboxamida Punto de fusión 193 °C.
Ejemplo 36 3 -oxo-N-(5 -fenil- 1 ,2,4-tiadiazol-3 -ilo'lespiro [isobenzofurano- 1 (3H , ,4 ' -piperidin]- 1 ' -carboxamida Punto de fusión 239-241 °C.
Ejemplo 37 N- ( 1 - [3 -(2-hidroxietiQfenil] -4-imidazolil . -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H ..4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida Punto de fusión 99-100 °C.
Ejemplo 38 N- [4-( 1 -etil-2-imidazolil fenil] -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida Punto de fusión 221 -223 °C.
Ejemplo 39 N-[l-(3-metoxifenil')-4-imidazolil1-3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H .4'-piperidin1-1 '-carboxamida Punto de fusión 208-210 °C.
Ejemplo 40 Preparación de 6-fluoro-3-oxo-N-(5-ferül-2-pirazinipespiro-[isoberj^zofurano-l(3H).4'-piperidin]- 1 '-carboxamida. Se agitó una mezcla de hidrocloruro de 6-fluoroespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin] -3 -ona (64mg), N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo (73mg) y trietilamina (174µL) en cloroformo (5mL) a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo (20mL). La capa orgánica se lavó con solución salina saturada (20mL), posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a Vz) y se recristalizó a partir de éter de etilo-hexano para dar el compuesto del título (lOlmg) como cristales incoloros (punto de fusión 222-224 °C).
Ejemplo 41 Preparación de 6-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro-[isobenzofurano-1.3H ..4 ' -piperidinl- 1 ' -carboxamida.
El compuesto del título se obtuvo en forma similar a la del Ejemplo 40, pero reemplazando el N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo utilizado en el Ejemplo 40 por N- (5-fenil-2-pirimidinil)carbamato de fenilo. Punto de fusión 176-178 °C.
Ejemplo 42 Preparación de 5-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil espiro[isobenzofurano-l(3H),4'- piperidin]- 1 ' -carboxamida. Se agitó una mezcla de hidrocloruro de 5-fluoroespiro[isobenzofurano-l(3H),4'- piperidin]-3-ona (64mg), N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo (73mg) y trietilamina (174µL) en cloroformo (5mL) a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo (20mL). La capa orgánica se lavó con solución salina saturada (20mL), posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a Vz) y se recristalizó a partir de éter de etilo-hexano para dar el compuesto del título (lOOmg) como cristales incoloros (punto de fusión 236-238 °C).
Ejemplo 43 Preparación de 5-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil espiro-[isobenzofi?rano-1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida. El compuesto del título se obtuvo en forma similar a la del Ejemplo 42, pero reemplazando el N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo utilizado en el Ejemplo 42 por N-(5-fenil-2-pirimidinil)carbamato de fenilo. Punto de fusión 255-257 °C.
Ejemplo 44 Preparación de N-(4-benzoilfenilV3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [ 1 H-2-benzopiran- 1 ,4 ' -piperidin]-! '-carboxamida. Se suspendieron hidrocloruro de espiro[lH-2-benzopiran-l,4'-piperidin]-3(4H)-ona (50.6mg) y N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo (63.4mg) en sulfóxido de dimetilo (l .OmL) y la suspensión se agitó vigorosamente en forma conjunta con hidróxido de sodio acuoso 10M (30µL) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de metanol-éter de diisopropilo para dar el compuesto del título (68.0mg) como cristales incoloros (punto de rasión 138-146 °C). Los compuestos de los Ejemplos 45 y 46 se obtuvieron en forma similar a la del Ejemplo 44 pero reemplazando el N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo utilizado en el Ejemplo 44 por los materiales correspondientes, respectivamente.
Ejemplo 45 3 ,4-dihidro-3 -oxo-N-(5 -fenil-2-piraziniDespiro [ 1 H-2-benzopiran- 1 ,4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida Punto de fusión 221 °C.
Ejemplo 46 N-(5-benzoil-2-pirazinil -3,4-dihidro-3-oxoespiro[lH-2-benzopiran-l,4'-piperidin]-r-carboxamida Punto de fusión 128-131 °C.
Ejemplo 47 Preparación de trans-N-(4-ber^oilfenilV3 '-oxoespiro, ciciohexano- 1 ,1 '(3'HV isobenzofurano] -4-carboxamida. (1) Preparación de espiro[ciclohexano-l,l'(3'H)-isobenzofurano]-3'-4'-diona. Se enfrió a -78 °C una solución de ácido 2-bromobenzoico (4.77g) en tetrahidrofurano anhidro (lOOmL) bajo una atmósfera de nitrógeno, a la cual se le agregó por goteo n-butillitio (solución 1.53M en hexano, 31mL) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de los -55 °C. Después de haber sido agitada durante 1 hora, se agregó por goteo una solución de monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexanodiona (5.18g) en tetrahidrofurano anhidro (lOmL) a la mezcla mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -67 °C. Después de que la temperatura se elevó a temperatura ambiente, la solución de reacción se dividió entre agua (150mL) y hexano (lOOmL). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y .fe ?t, íttk. se sometió a reflujo conjuntamente con acetona (lOmL) durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla obtenida se neutralizó con carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, posteriopnente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (2.42g). (2) Preparación de 4-metilenoespiro[ciclohexano-l,l'(3?)-isobenzofurano]-3-ona. Se enfrió a 0 °C una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (715mg) en tetrahidrofurano anhidro (7.0mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, a la cual se le agregó por goteo n-butillitio (solución 1.53M en hexano, 1.3mL), se agitó a esa temperatura durante 20 minutos y posteriormente se enfrió a -78 °C. Se agregó una solución de espiro [ciclohexano- l,r(3H)-isobenzofúran]-3',4-diona (216mg) en tetrahidrofurano anhidro (3mL) a la mezcla de reacción y la temperatura se elevó a 0 °C. Después de agitar durante 20 minutos, se agregó cloruro de amonio acuoso a la mezcla así obtenida y el producto crudo resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, posteriormente se secó sobre sulfató de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 para dar el compuesto del título (196mg). (3) Preparación de 4-hidroximetilespiro[ciclohexano-l, (3'H)-isobenzofurano]-3-ona. Se enfrió a 0 °C una solución de 4-metilenespiro[ciclohexano-l,l '(3H)-isobenzofurano] -3 -ona (196mg) en tetrahidroíurano anhidro (5.0mL), a la cual se le agregó complejo de borano-sulfuro de dimetilo (solución de tetrahidrofurano 2M, 690µL) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1.5 horas, posteriormente 20 minutos conjuntamente con hidróxido de sodio acuoso 2M (5.0mL) e hidroperóxido acuoso al 30% (5.0mL). La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución salina saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1 para dar el compuesto del título (190mg) como diastómeros. (4) Preparación de ácido trans-3 '-oxoespiro [ciciohexano- 1,1 '(3 ?)-isobenzofurano] -4-carboxílico. Se enfrió a 0 °C una mezcla de 4-hidroximetilespiro [ciciohexano- 1,1' (3 H)-isobenzofurano]-3-ona (190mg), cloroformo (2.0mL), acetonitrilo (2.0mL) y regulador de fosfato de sodio (pH 6.5, 2.0mL), a la cual se le agregó periodato sódico (612mg) y n-hidrato de cloruro de rutenio(III) (lOmg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó conjuntamente con ácido clorhídrico ÍN (2.0mL) durante 30 minutos y se dividió entre agua (50mL) y acetato de etilo (50mL). La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1) para dar el compuesto del título (98.6mg). (5) Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexano-l, (3'H)-isobenzofurano] -4-carboxamida. A una solución de ácido trans-3'-oxoespiro[ciclohexano-l, (3H)-isobenzofi?rano]-4-carboxílico (24.6mg) en piridina (500µL) se agregó 4-aminobenzofenona (19.8mg) e hidrocloruro de 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida (57.5mg) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrógeno sulfato potásico acuoso, hidrógeno carbonato sódico acuoso y solución salina saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (31.2mg) como cristales incoloros (punto de fusión 194 °C). Los compuestos de los Ejemplos 48 a 56 se obtuvieron en forma similar a la del Ejemplo 47-(5) pero reemplazando la 4-aminobenzofenona utilizada en el Ejemplo 47-(5) por los materiales correspondientes, respectivamente.
Ejemplo 48 Trans-3 ' -oxo-N-(5 -fenil-2-pirazinil espiro [ciciohexano- 1 , V (3 ' HVisobenzofurano] -4-carboxamida Punto de fusión 223 °C.
Ejemplo 49 Trans-3 ' -oxo-N-.1 -fenil-4-imidazolil espiro[ciclohexano- 1,1 '(3 'H -isobenzofurano]-4-carboxamida Punto de fusión 264 °C.
Ejemplo 50 Trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinipespiro[ciclohexano-l, (3?Visobenzofurano]-4-carboxamida Punto de fusión 184 °C.
Ejemplo 51 Trans-N- r 1 -(3 , 5 -difluorofeniD-4-imidazolil] -3 -oxoespiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 ' H V isobenzofurano] -4-carboxamida Punto de fusión 294 °C.
Ejemplo 52 Trans-3'-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil espiro[ciclohexano-l '(3?Visobenzofurano]-4-carboxamida Punto de fusión 238 °C.
Ejemplo 53 Trans-N- p -(2-fluorofenil)-4-imidazolil]-3 '-oxoespiro [ciciohexano- 1 , 1 '(3 'HV isobenzofi?ranol-4-carboxamida Punto de fusión 258 °C.
Ejemplo 54 Trans-N-(4-acetil-3 -trifluorometilfenil .-3-oxoespiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 'HV isobenzo furano] -4-carboxamida Punto de fusión 274-275 °C.
Ejemplo 55 Trans-3 ' -oxo-N- [ 1 -(3 -quinoliQ-4-imidazolil]espiro rciclohexano- 1 , 1 ' (3 ' H isobenzofi?rano]-4-carboxamida Punto de fusión >300 °C.
Ejemplo 56 Trans-N- [ 1 -(3 -ciano fenil")-4-imidazolil] -3 ' -oxoespiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 ' H) -isobenzofurano] -4-carboxamida Punto de fusión 268-270 °C.
Ejemplo 57 Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil>3 ' -oxoespiro [4-azaisobenzofurano- 1(3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. (1) Preparación de diespiro[4-azaisobenzofi?rano-l(3H), -ciclohexano-4',2"-l",3"-dioxolano]-3-ona. Se enfrió a -78 °C una solución de N-metil-2-piridincarboxamida (9.53g) en tetrahidrofurano anhidro (400mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, a la cual se le agregó por goteo n-butillitio (solución 1.54M en hexano, lOOmL). Después de haber sido agitada durante 1.5 horas a la temperatura se le agregó por goteo a la mezcla una solución de monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexanodiona (10.93g) en tetrahidrofurano anhidro (lOOmL) a la mezcla. Después de que la temperatura se elevó a temperatura ambiente, la solución de reacción se dividió entre agua (300mL) y éter de etilo (lOOmL). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2N, se agitó durante 30 minutos, se neutralizó con carbonato potásico y posteriormente se dejó reposar durante toda la noche. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (6.84g). (2) Preparación de espiro[4-azaisobenzofurano-l(3H),l '-ciclohexano]-3,4'-diona. Se calentó bajo reflujo y durante 13 horas una mezcla de diespiro [4-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano-4',2"-r',3"-dioxolano]-3-ona (6.8g), ácido clorhídrico 2N (20mL) y acetona (5mL). Después de enfriarse, la mezcla se neutralizó con carbonato potásico y se agitó conjuntamente con éter de isopropilo (5mL) durante 3 horas. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y éter de isopropilo y posteriormente se secó para dar el compuesto del título (3.39g). (3) Preparación de cis-4'-hidroxiespiro[4-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-3-ona. Se disolvió espiro[4-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-3,4'-diona (5.7g) en tetrahidrofiírano (50mL) y agua (lOmL) y se enfrió a 0 °C. La solución se agitó conjuntamente con borohidruro sódico (993mg) durante 20 minutos, se acidificó con ácido sulfúrico al 10%, u .¿a, -a ± ¿ , se ajustó el pH a 7.4 con solución acuosa de hidrógeno carbonato sódico saturado y se extrajo con cloroformo-etanol y cloroformo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-éter de isopropilo para dar el compuesto del título (2.02g). (4) Preparación de trans-3-oxoespiro[4-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'- carbonitrilo. A una solución de cis-4'-hidroxiespiro[4-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-3- ona (2.02g) en tetrahidrofurano anhidro (60mL) se le agregó trietilamina (3.08mL) y se enfrió a 0 °C. Se adicionó por goteo cloruro de metanósulfonilo (1.3mL) a la mezcla y se agitó a esa temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO anhidro y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-éter de isopropilo para dar mesilato (2.47g). El mesilato así obtenido se disolvió en dimetilformamida (25mL) y se agitó conjuntamente con cianuro de tetraetilamonio (3.25g) a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se posteriormente se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/3 para dar el compuesto del título (l.Omg). (5) Preparación de ácido trans-3-oxoespiro[4-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciciohexano] -4 '-carboxílico. Se calentó bajo reflujo y durante 11 horas una solución de trans-3 -oxoespiro [4-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carbonitrilo (l.Og) en ácido sulfúrico al 30%.
Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se ajustó a un pH de 6 con carbonato de potasio. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para dar el compuesto del título (974mg). (6) Preparación de trans-N-(4-benzoilfenilo)-3-oxoespiro[4-azaisobenzofurano-1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. A una solución de ácido trans-3-oxoespiro[4-azaisobenzofurano-l(3H),l '-ciclohexano] -4 '-carboxílico (66mg) en piridina (lmL), se le agregó 4-aminobenzofenona (52.6mg) e hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (153mg) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió - á .t i- i entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y posteriormente se concentró. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (94.4mg) como cristales incoloros (punto de fusión 237 °C). Los compuestos de los Ejemplos 58 a 60 se obtuvieron en forma similar a la del Ejemplo 57-(6) pero reemplazando la 4-aminobenzofenona utilizada en el Ejemplo 57-(6) por los materiales correspondientes, respectivamente.
Ejemplo 58 Trans-3 -oxo-N-(5 -fenil-2-pirazinil espiro [4-azaisobenzofurano- 1 (3 H ..1 ' -ciciohexano] - 4' -carboxamida Punto de fusión 203 °C.
Ejemplo 59 Trans-3-oxó-N-(3-fenil-5-isoxazolil espiro[4-azaisobenzofurano-l(3H'),r-ciclohexano] -4 ' -carboxamida Punto de fusión 217 °C.
Ejemplo 60 Trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinipespiro[4-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano] -4 ' -carboxamida Punto de fusión 237 °C.
Ejemplo 61 Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil >3 -oxoespiro [5-azaisobenzofurano- 1 (3 H , , 1* -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. (1) Preparación de diespiro[5-azaisoberjVZ?furano-l(3H),r-ciclohexano-4',2"-r',3"-dioxolano]-3-ona. Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (41.1mL) en tetrahidrofurano anhidro (400mL) y se enfrió a -50 °C, a lo cual se le agregó por goteo n-butillitio (solución 1.50M en hexano, 217mL) y se agregó en forma sucesiva ácido nicotínico (lO.Og). Después de haber sido agitada durante 1 hora a -50 °C se le agregó por goteo a la mezcla una solución de monoetilencetal de 1,4-ciclohexanodiona (13.9g) en tetrahidrofiírano anhidro (25mL) y entonces la mezcla se agitó a -50 °C durante 1 hora. Después de que la temperatura se elevó a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (800mL) y se extrajo con hexano-éter (1:1, 500mL). La capa acuosa se ajustó a un pH 3 con ácido clorhídrico 6N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. El sólido así obtenido se disolvió en cloroformo (300mL), se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (150mL), se secó y entonces se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (4.29g). (2) Preparación de espiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),l '-ciclohexano]-3,4'-diona. Se disolvió diisoespiro[5-azaisobenzofi?rano-l(3H),l 'ciclohexano-4',2"-l",3"-dioxolano]-3-ona (4.29g) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (3.74g) en acetona (80mL) y agua (8mL) y la solución se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después del enfriarse, se evaporó la acetona y se agregó cloroformo (lOOmL) al residuo. Se lavó la mezcla con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (50mLX2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se evaporó. Los cristales resultantes se recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (2.68g). (3) Preparación de cis-4'-hidroxiespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-3-ona. Se enfrió a 0 °C una suspensión de espiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),l '-ciclohexano]- 3,4'-diona (167mg) en tetrahidrofurano-agua (10:1, 4mL) y se agitó conjuntamente con borohidruro de sodio (32 mg) a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua (5mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se extrajo con cloroformo (20mLX3). El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (77.7mg). (4) Preparación de trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carbonitrilo. Se enfrió a 0 °C una solución de cis-4'-hidroxiespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),l '-ciciohexano] -3 -ona (1.31g) y trietilamina (1.17mL) en tetrahidrofurano anhidro (20mL) y se agitó conjuntamente con cloruro de metanosulfonilo (0.555mL) a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (50mL), se extrajo con acetato de etilo (100mLX2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar mesilato crudo (1.87mg). El mesilato se disolvió en dimetilformamida anhidro (30mL) y se agitó conjuntamente con cianuro de trietilamonio (2.98g) a 100 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (lOOmL) y se extrajo con éter (150mLX3) y éter-acetato de etilo (2:1, 20mnL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo aceitoso resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol=2/l/0 a 1/1/0 a 30/30/1) y el sólido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (631mg). (5) Preparación de ácido trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano] -4 ' -carboxílico . Se sometió a reflujo durante 11 horas una mezcla de trans-3 -oxoespiro [5-azaisoberj^zofi?rano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carbonitrilo (lOOmg), agua (0.7mL) y ácido sulfúrico concentrado (0.3mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a un pH 4 con hidróxido de sodio acuoso 4N. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó sucesivamente con agua, etanol y éter de diisopropilo y posteriormente se secó para dar el compuesto del título (78mg). 1H-NMR (200MHz, DMSO-d6, dppm): 1.63-1.87 (2H,m), 1.88-2.20 (6H,m), 2.70(lH,m), 7.76 (lH,dd,J=5.2, 1.1Hz), 8.86 (lH,d,J=5.2Hz), 9.06 (1H, J=l .lHz). (6) Preparación de trans-N-(4-ber?zoilfenil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 '-ciciohexano] -4 '-carboxamida. Se agitó una solución ácido trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofi?rano-l(3H),r-ciclohexano] -4' -carboxílico (20mg) y 4-aminobenzofenona (16mg) en piridina anhidra (0.5mL), conjuntamente con hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (20mg) a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (lOmL) y se extrajo con acetato de etilo (30mLX2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo aceitoso resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1 a Vz) y el sólido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (lOmg) como cristales incoloros (punto de fusión 256-257 °C). -'1** . .
Ejemplo 62 Preparación de trans-N-, 4-benzoilfenil>3 -oxoespiro [6-azaisobenzofurano- 1(3 H .1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. (1) Preparación de diespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano-4',2"-l",3"-dioxolano] -3 -ona. Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (50mL) en tetrahidrofurano anhidro (500mL) y la solución se enfrió a -50 °C, a la cual se le agregó por goteo n-butillitio (solución 1.50M en hexano, 270.7mL) y se agregó en forma sucesiva ácido isonicotínico (12.5g). La mezcla de reacción se agitó a -50 °C durante 10 minutos y la temperatura se elevó a 25 °C en 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 25 °C durante 10 minutos y entonces se enfrió a -65 °C. Se agregó monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexanodiona (19g) y la mezcla se agitó a -65 °C durante 10 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a -15 °C a lo largo de 1 hora, posteriormente a 0 °C en 30 minutos. Entonces la mezcla se vertió en agua (300mL), de lo cual la capa acuosa se separó. La capa orgánica se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 2N. Las capas acuosas combinadas se ajustaron a un pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (500mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y saturado (200mL) y solución salina saturada, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo =1/0 a 4/1 a 3/2) y se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (7.20g). (2) Preparación de espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-3,4'-diona. Se disolvió diespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),rciclohexano-4,2"-l",3"-dioxolano]-3-ona (7.20g) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (5.80g) en acetona (150mL) y agua (15mL) y la solución se calentó bajo reflujo durante 5.5 horas. Después de enfriarse, se evaporó la acetona y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100mLX3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (50mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se evaporaron. Los cristales resultantes se recristalizaron a partir de acetato de etilo-éter de diisipropilo para dar el compuesto del título (1.96g). (3) Preparación de cis-4'-hidroxiespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-3-ona.
Se enfrió a O °C una solución de espiro[6-azaisobenzofürano-l(3H),r-ciclohexano]- 3,4'-diona (l.Og) en etanol (lOOmL) y se agitó conjuntamente con borohidruro de sodio (174mg) a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a un pH4 con ácido sulfúrico al 10%, se tornó básica con bicarbonato de sodio acuoso y saturado y entonces se extrajo con cloroformo (200mLX2). El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (954.5mg). (4) Preparación de trans-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'- carbonitrilo. Se enfrió a 0 °C una solución de cis-4'-hidroxiespiro[6-azaisobenzofi?rano-l(3H),r- ciclohexano]-3-ona (954mg) y trietilamina (0.91mL) en dimetilformamida (lOmL) y se agitó conjuntamente con cloruro de metanosulfonilo (0.40mL) a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (lOOmL), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y saturado (50mLX2) y solución salina saturada (50mL), posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-éter de diisopropilo para dar mesilato (995mg). El mesilato se disolvió en dimetilformamida anhidra (30mL) y se agitó conjuntamente con cianuro de trietilamonio (1.57g) a 100 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200mL) y se lavó sucesivamente con agua (200mL), bicarbonato de sodio acuoso (200mL) y solución salina saturada (lOOmL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-éter de diisopropilo para dar el compuesto del título (447mg). (5) Preparación de ácido trans-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano] -4 ' -carboxílico . Se sometió a reflujo durante 6 horas una mezcla de trans-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carbonitrilo (445mg), agua (3.5mL) y ácido sulfúrico concentrado (1.5mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a un pH 8 con hidróxido de sodio acuoso 5N, posteriormente a pH 4 con ácido clorhídrico concentrado. Los cristales resultantes se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y posteriormente se secaron para dar el compuesto del título (416mg) como cristales incoloros (punto de fusión 222-223 °C). - .j.*t, . A i ¡ M j a=BüMHi^ 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, dppm): 1.7-2.2 (6H,m) 2.65-2.75 (lH,m), 7.83(1 H,dd,J=1.2Hz, 4.9Hz), 8.86 (lHd,J=4.9Hz), 9.05 (lH,d,J=1.2Hz), 12.3 (1H, brs). (6) Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4' -carboxamida. Se agitó una solución ácido trans-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),l'-ciclohexano] -4 '-carboxílico (50mg) y 4-aminobenzofenona (51.6mg) en piridina anhidra (lmL), conjuntamente con hidrocloruro de 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida (48.7mg) a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20mL) y se lavó sucesivamente con agua (20mL), solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20mLX2), bicarbonato de sodio acuoso y saturado y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo aceitoso resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/2 a VZ) y el sólido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (62.7mg) como cristales incoloros (punto de fusión 147-149 °C).
Ejemplo 63 Preparación de N-[5-í4-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[6-isobenzofurano-1 (3 H)A ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida. (1) Preparación de 2-amino-5-(4-hidroxifenil)pirazina. Se agitó a 80 °C y durante 2 horas una mezcla de hidrocloruro de espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-3-ona (96 mg), N-5-[(4-hidroxifenil)-2-pirazinil] carbamato de fenilo (128 mg) y trietilamina (279 µL) en cloroformo. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo (20mL). La capa orgánica se lavó con solución salina saturada (20mL) y posteriopnente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente dejó un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo=4/l a Vz) seguida por recristalización a partir de éter etilo-hexano para dar el compuesto del título (114mg) como cristales incoloros (punto de fusión 263-265 °C).
Ejemplo 64 Preparación de N-[5-(3-hidroxifenil -2-pirazinil1-3-oxoespiro[6-isobenzofurano-l(3H 4'-piperidin]- -carboxamida. (1) Preparación de 2-amino-5-(3-hidroxifenil)pirazina. A una solución de 2-amino-5-(3-metoxifenil)pirazina (642 mg) en dimetoxietileno (40mL) se le agregó ácido 3-metoxifenilborónico (560mg), solución acuosa de carbonato de sodio (4mL) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (86 mg). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua (20 mL) y todo se extrajo con acetato de tilo (50mLx3). El extracto se lavó con solución salina saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente dejó un residuo de cristal, el cual se lavó con éter etilo (10 mL) para dar el compuesto del título (760 mg). (2) Preparación de 2-amino-5-(3-hidroxifenil)pirazina. Se disolvió 2-amino-5-(3-metoxifenil)pirazina (566 mg) en cloruro de metileno (10 mL). A esta mezcla se le agregó bajo enfriamiento con hielo tribromuro de boro (530 µL) y todo se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se le adicionó hidróxido de sodio acuoso ÍN. Todo se extrajo con acetato de etilo (30 mLx2). La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente provee el compuesto del título (94 mg) como un sólido amarillo. (3) Preparación de N-[5-hidroxifenil)-2-pirazinil]carbamato de fenilo. A una solución de 2-amino-5-(3-hidroxifenil)pirazina (89 mg) en piridina (10 mL) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformato de fenilo (63 µL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y posteriormente se vertió en agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mLx3). El extracto se lavó con solución salina saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente dejó un residuo de cristal, el cual se lavó con éter etilo (10 mL) para dar el compuesto del título (51 mg). (4) Preparación de N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin] 1 '-carboxamida. Se agitó durante 2 horas y a 80 °C una mezcla de hidrocloruro de espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-3-ona (40 mg), N-[5-(3-hidroxifenil)-2- piraziniljcarbamato de fenilo (51 mg) y trietilamina (119 µL) en cloroformo (5 mL). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo (20 mL). La capa orgánica se lavó con solución salina saturada (20 mL) y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente dejó un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo=4/l a Vz) seguida de recristalización a partir de éter etilo-hexano para dar el compuesto del título (24 mg) como cristales incoloros (punto de fusión 257-259 °C).
Ejemplo 65 Preparación de 4-fluoro-3-oxo-N-.5-fenil-2-pirimidinif)espiro[isobenzofurano- 1.3H,,4'-piperidin]-l '-carboxamida. Se agitó a 60 °C durante 3 horas una mezcla de hidrocloruro de 4-fluoroespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-3-ona (150 mg), N-(5-fenil-2-pirimidinil)carbamato de fenilo (170 mg) y trietilamina (0.24 mL) en cloroformo (2 mL). La concentración de la mezcla de reacción dejó un residuo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol=l/l/0~8/8/l~6/6/l) seguida de recristalización a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (190 mg) como cristales incoloros (punto de fusión 247-249 °C).
Ejemplo 66 Preparación de 7-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil espiro[isobenzofi?rano-1.3H1,4'-piperidin1-r-carboxamida. Se agitó a 60 °C durante 2 horas una mezcla de hidrocloruro de 7-fluoroespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-3-ona (150 mg), N-(5-fenil-2-pirimidinil)carbarnato de fenilo (170 mg) y trietilamina (0.24 mL) en cloroformo (2 mL). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. Todo se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio acuoso y saturado y solución salina saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración de la mezcla de reacción dejó un residuo, el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (202 mg) como cristales incoloros (punto de fusión 244-246 °C).
Ejemplo 67 Preparación de 6-etil-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil espiro[isobenzofurano-l('3H),4'- piperidin]-! '-carboxamida. (1) Preparación de 2-(4-etilfenil)-4,4-dimetil-2-oxazolina. 5 A una solución de ácido 4-etilbenzóico (3.80 g) en acetonitrilo anhidro (100 mL) se agregó bajo una atmósfera de nitrógeno, trifenilfosfina (20 mg), 2-amino-2-metil-l -propanol (2.74 mL) y trietilamina (28.2 mL). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y posteriormente se agregó tetraclorometano (5.36 mL). Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. A la mezcla de reacción se agregó acetato 10 de etilo y hexano y el precipitado se retiró mediante filtración. La concentración del filtrado dejó un residuo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo=9/l a 6/1) para dar el compuesto del título (1.15 g). (2) Preparación de hidrocloruro de r-benzil-6-etilespiro[isobenzofurano- 1 (3 H),4 'piperidin] -3 -ona. 15 Bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -78 °C una solución de 2-(4-etilfenil)- 4,dimetil-2-oxazolina (1.15 g) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL). A esta solución se le agregó solución de butil litio hexano 1.5M (4.53 mL). Después de haberse agitado durante 1 hora se agregó por goteo l-benzil-4-piperidona (1.05 mL). Después de que se dejó que la temperatura de reacción subiera a temperatura ambiente se agregó ácido clorhídrico 2N a la 20 mezcla de reacción para acidificar la mezcla. Todo se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio para hacer básica la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con éter etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente dejó un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de 25 sílice (hexano/acetato de etilo(=3/2) para dar el compuesto del título (409 mg). (3) Preparación de hidrocloruro de 6-etilespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-3- ona. Se disolvió hidrocloruro de rbenzil-6-etilespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- 3 -ona (400 mg) en metanol (10 mL) y se agregó paladio carbón al 10%. La mezcla se agitó 30 bajo atmósfera de hidrógeno durante 1.5 horas. Después de que se eliminó el paladio carbón • - - ,aJ^*f*^K«rjíi????i?- ?fr?? mediante filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, el cual se sometió a cristalización con metanol-éter etilo para dar el compuesto del título (222 mg). (4) Preparación de 6-etil-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-l' -carboxamida A una suspensión de hidrocloruro de 6-etilespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- 3-ona (53 mg) y N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo (58 mg) en sulfóxido de dimetilo (1 mL) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 10M (0.02 mL). La mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos seguido de la división entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y entonces se lavó con solución salina saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, el cual se sometió a cristalización a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (46 mg) como cristales (punto de fusión 176-178 °C).
Ejemplo 68 Preparación de 6-hidroxi-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil')espiro[isobenzofurano-l(3H).4'-piperidin]-! '-carboxamida. (1) Preparación de 2-(4-metoxifenil)-4,4-dimetil-2-oxazolina. A una solución de 2-amino-2 -metil-1 -propanol (14.4 g) y trietilamina (23 mL) en THF seco (200 mL) se agregó por goteo y bajo enfriamiento con hielo una solución de cloruro de 4-metoxibenzoilo (25 g) en THF seco (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se agregó agua (200 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mL) dos veces. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente orgánico proporcionó el compuesto del título (29.5 g) como un sólido blanco. Se agregó cloruro de tionilo (25 mL) al sólido blanco antes mencionado y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se hizo alcalina mediante la adición de solución acuosa de hidróxido de sodio 5N y se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para dar el compuesto arriba identificado (22 g) como un aceite incoloro. (2) Preparación de -benzil-6-metoxiespiro[isobenzofuran-l(3H),4'piperidin]-3-ona.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2-(4-metoxifenil)-4,4-dimetil-2-oxazolina (7.9 g) en tolueno anhidro (100 mL) se agregó por goteo y bajo enfriamiento con hielo solución de butil litio hexano 1.5M (28 mL). Después de ser agitada durante 3 horas a la misma temperatura se agregó por goteo l-benzil-4-piperidona (8 g) en tolueno anhidro (20 mL). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio saturada (50 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) dos veces. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente orgánico proveyó el compuesto (8.3 g) como un sólido blanco. Este compuesto se disolvió en metanol (50 mL) y se le agregó ácido sulfúrico concentrado (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN para hacer que la mezcla de reacción fuera básica. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) dos veces. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente orgánico proporcionó el compuesto del título (6.6 g) como un sólido amarillo. (3) Preparación de hidrocloruro de 6-hidroxiespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-3-ona. Se disolvió -benzil-6-metoxiespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-3-ona (1.8 g) en cloruro de metileno (20 mL). A esta solución se le agregó bajo enfriamiento con hiél tribromuro de boro (1.3 mL). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL) dos veces. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente orgánico proveyó el compuesto (1.2 g) como un sólido amarillo, el cual se disolvió en metanol (30 mL). A esta solución se agregó cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (5 mL), hidróxido de paladio-carbón al 20% (300 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. Después de que el catalizador se eliminó mediante filtración, el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (891 mg) como un sólido blanco. (4) Preparación de 6-hidroxi-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofurano- 1 (3 H),4' -piperidin]-! '-carboxamida.
Se agitó a 80 °C durante 2 horas una mezcla de hidrocloruro de 6-hidroxiespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-3-ona (51 mg), N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo (58 mg) y trietilamina (119 µL) en cloroformo (5 mL). La mezcla de reacción se vertió en agua y posteriormente se extrajo con cloroformo (20 mL). La capa orgánica se lavó con solución salina saturada (20 mL) y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo=4/l a Vz) seguida de la recristalización a partir de éter etilo-hexano para dar el compuesto del título (29 mg) como cristales incoloros (punto de fusión 206-208 °C). Los compuestos de los Ejemplos 69 a 79 se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento de preparación descrito en el Ejemplo 61 utilizando el material de apanque copespondiente en lugar del 4-aminobenzofenon utilizado en el Ejemplo 61.
Ejemplo 69 Trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinipespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H). -ciclohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de rasión 215-217 °C.
Ejemplo 70 Trans-N-[5-(3-fluorofenilV2-pirimidinilV3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H'). -ciclohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 205-207 °C.
Ejemplo 71 Trans-N- \5 -(2-fluorofenil -2-pirimidinil>3 -oxoespiro [5-azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 226-228 °C.
Difracción de rayos X del polvo Los datos del análisis anterior de la difracción de rayos X en el polvo se midieron mediante las mismas condiciones que en el Ejemplo 32.
Ejemplo 72 Trans-3-oxo-N-(4-fenil-2-oxazolil)espiro[5-azaisobenzofi rano-l (3H , 1 ' -ciciohexano] -4' -carboxamida. Punto de fusión 273-275 °C.
Ejemplo 73 Trans-N-[5-(2-metilfenil -2-pirimidinip-3-oxoespiro[5-azaisober?zof? rano-l(f3H).r-ciclohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de rasión 213-215 °C.
Ejemplo 74 Trans-N- [5 -(3 -metilfeniD-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [5 -azaisobenzofurano- 1 (3 H\ 1 ' -ciclohexano]-4'-carboxamida. Punto de fusión 145-147 °C.
Ejemplo 75 Trans-N-[5-(3-fluorometoxifenil -2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzof??rano-1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 157-159 °C.
Ejemplo 76 Trans-N- [5-(3 -fluorometilfenilV 2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [5 -azaisobenzofur ano-1 (3H , 1 ' -ciciohexanol -4' -carboxamida. Punto de fusión 153-155 °C.
Ejemplo 77 Trans-N-rS-rS-fluoro-S-metoxifenill-S-pirimidini^-S-oxoespiroíS-azaisobenzofurano-1 (3 H) , 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 218-220 °C.
Ejemplo 78 Trans-N- [5-(2-fluoro-5 -metilfenilV2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [5 -azaisobenzofur ano- (3 H . , 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 151-153 °C. ai^ftJiA.
Ejemplo 79 Trans-N- f4-(3 -fluorometoxifenil ) -2-oxazolil] -3 -oxoespiro [5 -azaisobenzofur ano-1 (3H\ 1 ' -ciciohexano] -4' -carboxamida. Punto de fusión 214-217 °C.
Ejemplo 80 Preparación de trans-N- [5 -(3 -hidroximetilfeniO-2 -pirimidinil] -3 -oxoespiro [5 -azaisobenzofurano- 1 (3 H .1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. A una solución de cloruro de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolio (613 mg) en cloroformo (10 mL) se le agregó piridina (0.489 mL), ácido trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano- l(3H),l '-ciclohexano]-4'-carboxílico (300 mg) y 2-amino-5-bromopirimidina (211 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. El total se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada, solución salina saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/l a lA a 1/5) seguida de la cristalización a partir de acetato de etilo para dar la amida deseada (210 mg). Esta amida se suspendió en éter dimetilo de etilenglicol (3.5 mL) y agua (0.5 mL), se agregó a esto ácido 3-hidroximetilfenilborónico (95 mg), solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0.31 mL) y tetrakistrifenilfosfinopaladio (30 mg).
La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y entonces se diluyó con agua. El total se extrajo con acetato de etilo y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/metanol=l/0 a 30/1 a 20/1 a 15/1) para dar el compuesto del título (151 mg) como cristales ligeramente amarillos (punto de fusión 207-109 °C).
Ejemplo 81 Preparación de trans-N- ["5 -(3 -hidroxifenil)-2-pirimidinil]-3 -oxoespiro[5 -azaisobenzofurano- 1 (3 U)? ' -ciclohexano] -4 ' -carboxamida.
A una solución de cloruro de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolio (622 mg) en cloroformo (7 mL) se le agregó piridina (0.50 mL), ácido trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'-carboxílico (303 mg) y 2-amino-5-(3-benziloxifenil)pirimidina (340 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dHuyó con acetato de etilo. El total se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada, solución salina saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/l a a 1/5 a 1/6) seguida de la cristalización a partir de acetato de etilo para dar la amida deseada (210 mg). Esta amida se disolvió en metanol (5 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) y se agregó paladio-carbón al 10% (120 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol=50/l a 30/1) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido sé lavó con etanol y entonces se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (95 mg) como cristales ligeramente amarillos (punto de rasión 260-262 °C). Los compuestos de los Ejemplos 82 a 89 se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento de preparación descrito en el Ejemplo 62 utilizando el material de apanque copespondiente en lugar del 4-aminobenzofenon utilizado en el Ejemplo 62.
Ejemplo 82 Trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H'). -ciclohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de rasión 189-191 °C.
Ejemplo 83 Trans-N-[5-(3-fluorometilfenil')-2-pirimidinin-3-oxoespiro[6-azaisobenzof?fano-K3H1-1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 199-200 °C.
Ejemplo 84 Trans-N-[5- 3-fluorometilfenilV2-pirimidinil]-3-oxoespiro[6-azaisober?zofurano- 1 (3H ,, 1 '-ciclohexano1-4'-carboxamida. Punto de fusión 198-200 °C.
Ejemplo 85 Trans-3-oxo-N-(6-fenil-l,2,4-triazin-3-ilo espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H r-ciclohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 272-275 °C.
Ejemplo 86 Trans-N- |"5 -f 2-difluorometoxifenil , -2-pirazolil] -3 -oxoespiro [6-azaisobenzofurano-1 (3H 1 '-ciciohexano] -4 '-carboxamida. Punto de fusión 239-240 °C.
Ejemplo 87 Trans-N- [5-(3 -difluorometoxifenil>3 -pirazolil] -3-oxoespiro [6-azaisobenzofurano-1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 183-185 °C.
Ejemplo 88 Trans-N-[5-(3-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H , -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 182-184 °C.
Ejemplo 89 Trans-N- r5-(4-fluorofenil . -3-pirazolil] -3 -oxoespiro [6-azaisobenzofurano- 1 (3 H , 1 ' -ciciohexanol -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 228-229 °C.
Ejemplo 90 Preparación de trans-N-(4-benzoilfenilV3-oxoespiro[7-azaisobenzofurano-l(3H'),l '-ciciohexano] -4 ' -carboxamida. (1) Preparación de 3-ciano-2-hidroxipiridina Se agregó a bisdimetilacetal de malonaldehído (16.4 g) ácido clorhídrico 0.5N (40 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 20 minutos y entonces se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó trietilamina (16 mL) seguida de 2-cianoacetoamida (9 g). El total se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se calentó a 60 °C durante 90 minutos así como a 100 °C durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, el cual se recristalizó a partir de etanol-éter etilo para dar el compuesto del título (7.49 g). (2) Preparación de 2-bromo-3 -cianopiridina Se suspendieron en tolueno (100 mL) bromuro de tetrabutilamonio (35.4 g) y pentóxido de difósforo (15.58 g). Después de que se agitó la mezcla a 70 °C durante 30 minutos se agregó 3-ciano-2-hidroxipiridina (6.59 g). Se sometió la mezcla a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (200 g) y se extrajo con acetato de etilo (200 mLx2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del solvente dio un residuo aceitoso, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 3/1) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (5.16 g) (3) Preparación de espiro[7-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexan]-3,4'-diona Se disolvieron 2-bromo-3 -cianopiridina (2.96 g) y monoetilencetal de 1,4-ciclohexanodiona (3.47 g) en tetrahidrofurano anhidro (38 mL). Después de enfriarse a -78 °C se agregó n-butillitio (solución de hexano 1.5M, 12.64 mL) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La temperatura de reacción se dejó subir hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mLx3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración del solvente dio un residuo, el cual se recristalizó a partir de éter etilo-hexano para dar compuesto de iminoéter (2.93 g). Este compuesto se disolvió en acetona (5 mL) y ácido clorhídrico 2N (30 mL). La solución se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, se agregó a la mezcla de ?jj-i...j . reacción solución acuosa de hidróxido de sodio 2N para ajustar el pH a 4. El total se extrajo con acetato de etilo (100 mLx3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración del solvente dio un residuo, el cual se recristalizó a partir de éter-hexano para dar el compuesto del título (1.07 g). (4) Preparación de cis-4'-hidroxiespiro[7-azaisober?zofurano-l(3H), -ciclohexan]-3-ona Se suspendió espiro[7-azaisobenzofi?rano-l(3H),r-ciclohexan]-3,4'-diona (1.6 g) en tetrahidrofurano (37 mL). Después de enfriarse a 0 °C se agregó a la mezcla por goteo hidruro de tert-butoxialuminio litio (solución de tetraWdrofurano l.OM, 9.58 mL). Después de que la mezcla se agitó a 0 °C durante 90 minutos se agregó ácido clorhídrico ÍN para ajustar el pH a 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mLx4). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración del solvente dio el compuesto del título (1.58 g)- (5) Preparación de trans-3-oxoespiro[7-azaisober?zofurano-l(3H), -ciclohexan]-4'-carbonitrilo Se disolvió en cloroformo (28 mL) cis-4-hidroxiespiro[7-azaisobenzofurano-l(3H),l '-ciclohexano-3-ona (1.58 g) y trietilamina (1.81 mL). Después de enfriarse a 0 °C se agregó a esto cloruro de metanosulfonilo (0.67 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se vertió en solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (50 mL). El total se extrajo con cloroformo (100 mLx3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración del solvente dio un residuo aceitoso que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/l a Vz) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto de mesilato deseado (2.03 g). Este compuesto se disolvió en dimetilformamida anhidra (30 mL) y se agregó a esto cianuro de trietilamonio (3.2 g). La mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 mL). El total se extrajo con acetato de etilo (100 mLx3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración del solvente dio un residuo aceitoso, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l a 2/1) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido se recristalizó adicionalmente partir de éter etilo-hexano para dar el compuesto del título (515 mg). k*lk t JA» JA.1.J.JAA a*.*.,., 3 ,í. t. (6) Preparación de ácido trans-3-oxoespiro[7-azaisobenzofurano-l(3H),l '- ciclohexano]-4-carboxílico. Se agregaron agua (6.6 mL) y ácido sulfúrico concentrado (2.2 mL) a trans-3- oxoespiro[7-azaisobenzofirrano-l(3H),r-ciclohexano]-4'-carbonitrilo (515 mg). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 13 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 4N para ajustar el pH a 4. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración. Los cristales se lavaron con agua, etanol así como con éter diisopropilo y entonces se secaron. Se obtuvo el compuesto del título (500 mg). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, dppm): 1.73-1.80(2H,m), 1.81-1.94(2H,m) 1.99- 2.08(2H,m), 2.14-2.22(2H,m), 2.64-2.68(lH,m), 7.63(lH,dd,J=7.8,4.8Hz), 8.28(lH,dd,J=7.8, 1.5Hz), 8.89(lH,dd,J=4.8, 1.5Hz). (7) Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[7-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 ' -ciciohexano] -4-carboxamida. Se disolvieron ácido trans-3-oxoespiro[7-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4- carboxílico (26 mg) y 4-aminobenzofenona (20 mg) en piridina anhidra (1 mL). Se agregó a esto hidrocloruro de 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida (29 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 mL). El total se extrajo con acetato de etilo (30 mLx3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración del solvente dio un residuo aceitoso, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l a 2/1) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido se recristalizó adicionalmente a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (30 mg) como cristales incoloros (punto de fusión 214-216 °C). Empleando el procedimiento substancialmente como se describió en el Ejemplo 90-(7), pero substituyendo las aminas apropiadas por la 4-aminobenzofenona utilizada en el Ejemplo 90-(7) se prepararon los compuestos de los Ejemplos 91 a 95.
Ejemplo 91 Trans-N-[l-(3-difluorofenip-4-imidazolil1-3-oxoespiro[7-azaisobenzof??rano-l(3H ,r- ciclohexano]-4'-carboxamida. Punto de fusión 269-271 °C.
Difracción de rayos X del polvo 2T (grados) Intensidad (cps) 06.68 0338 07.62 0288 13.42 1202 14.22 0693 14.36 1880 15.48 0965 16.40 0652 16.92 1240 17.00 1232 18.82 1258 19.30 0690 20.02 0908 20.12 0932 20.26 0515 21.56 0663 22.80 0560 22.90 0755 23.12 0538 23.34 0520 23.42 0502 23.88 1342 25.10 2087 26.70 0722 28.64 0348 28.98 0272 29.66 0273 31.42 0273 31.94 0315 32.08 0353 34.06 0293 36.02 0267 Los datos del análisis anterior de la difracción de rayos X en el polvo se midieron mediante las mismas condiciones que en el Ejemplo 32.
Ejemplo 92 Trans-3-oxo-N-[2-fenil-4-piridil]espiro[7-azaisobenz?jA?rano-l(3H),r-ciclohexano]-4 '-carboxamida. Punto de fusión 221-223 °C.
Ejemplo 93 Trans-3-oxo-N-(l-fenil-4-pirazolil')espiro[7-azaisobenzon?rano-l(3H'). -ciclohexano]-4 '-carboxamida. Punto de fusión 240-242 °C.
Ejemplo 94 Trans-3 -oxo-N-( 1 -fenil-3 -pipoliDespiro [7-azaisobenzofurano- 1 (3 H , .1 * -ciciohexano] -4 '-carboxamida. Punto de fusión 214-217 °C.
Ejemplo 95 Trans-N-[l-(4-fluorofenil-3-pirazolil)-3-oxoespiro[7-azaisobenzofx?rano-l(3H), -ciclohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 210-212 °C. Empleando' el procedimiento substancialmente como se describió en el Ejemplo 57-(6), pero substituyendo las aminas apropiadas por la 4-aminobenzofenona utilizada en el Ejemplo 57-(6) se prepararon los compuestos de los Ejemplos 96 a 98.
Ejemplo 96 Trans-3-oxo-N-(l-fenil-3-pirazolipespiro[4-azaisober^of?rano-l(3H).r-ciclohexano]- 4 '-carboxamida. Punto de fusión 200-202 °C.
Ejemplo 97 Trans-3 -oxo-N-( 1 -fenil-4-pirazolil espiro[4-azaisobenzofi?rano- 1 (3 H , 1 ' -ciciohexano] - 4' -carboxamida. Punto de rasión 223-225 °C.
Difracción de rayos X del polvo 1 2T (grados) Intensidad (cps) | 08.14 1612 11.58 0613 11.86 4470 12.60 1472 13.20 1208 13.30 0975 15.86 1913 16.32 1665 17.72 2347 18.66 1482 18.76 2192 19.38 0647 19.42 0805 19.68 4470 19.76 3805 20.60 2302 21.46 1698 22.26 1375 22.34 1550 23.10 1422 23.88 0588 24.48 0697 24.66 3807 24.76 6918 25.28 0992 25.38 1390 26.14 0447 26.74 1853 27.50 2855 28.62 0943 28.70 0975 30.58 1747 31.22 0543 33.68 0670 33.78 0918 Los datos del análisis anterior de la difracción de rayos X en el polvo se midieron mediante las mismas condiciones que en el Ejemplo 32.
Ejemplo 98 Trans-N- [ 1 -(3 -fluorofenil .-4-pirazolil]-3 -oxoespiro [4-azaisobenzofurano- 1 ( 3H , , 1 ' - ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 176-178 °C. Empleando el procedimiento substancialmente como se describió en el Ejemplo 62-(6), pero substituyendo las aminas apropiadas por la 4-aminobenzofenona utilizada en el Ejemplo 62-(6) se prepararon los compuestos de los Ejemplos 99 a 106.
Ejemplo 99 Trans-3 -oxo-N-( 1 -fenil-3 -pirazoliDespiro [6-azaisobenzofi?rano- 1 (3 H\ 1 * -ciciohexano] - 4' -carboxamida. Punto de fusión 249-250 °C.
Ejemplo 100 Trans-N-[1 -(4-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano- 1 (3H).1 '-ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 254-257 °C.
Ejemplo 101 Trans-N- [ 1 -(2-fluorofenil)-3 -pirazolil]-3 -oxoespiro [6-azaisobenzofurano- 1 (3H .1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de rasión 239-241 °C.
Ejemplo 102 Trans-3 -oxo-N-(5-fenil- 1 ,2,4-tiadiazol-3 -ilolespiro [6-azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 221-223 °C.
Ejemplo 103 Trans-S-oxo-N-.S-fenil-S-isoxazolillespiroló-azaisobenzofurano-USH^r-ciclohexano] -4 ' -carboxamida. i** .
Punto de fusión 259-261 °C.
Ejemplo 104 Trans-3-oxo-N-(6-fenil-3-piridiDespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H'), -ciclohexano]-4 '-carboxamida. Punto de rasión 249-251 °C.
Ejemplo 105 Trans-3-oxo-N-(2-fenil-3-tiazolipespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H , -cicIohexano]-4 '-carboxamida. Punto de fusión 278-280 °C.
Ejemplo 106 Trans-3-oxo-N-(2-fenil-l,2,3-triazol-4-ilo)espiro[6-azaisober?zof??rano-l(3H).r-ciciohexano] -4 ' -carboxamida. Punto de fusión 232-233 °C.
Formulación del Eiemplo 1 Se mezclaron 20.0 gramos de compuesto del Ejemplo 1, 417 gramos de lactosa, 80 gramos de celulosa cristalina y 80 gramos de a-almidón parcial con un mezclador V-cone. Se agregaron a la mezcla 3.0 gramos de estearato de magnesio y el total se mezcló. El polvo mezclado se comprimió en 3000 tabletas mediante un procedimiento convencional de manera que cada tableta tenía un peso de 150 mg y un diámetro de 7.0 mm.
Contenido de una tableta con un peso de 150 mg El compuesto del Ejemplo 1 5.0 mg Lactosa 104.25 mg Celulosa cristalina 20.0 mg Estearato de magnesio 0.75 mg lí í.
Formulación del Eiemplo 2 Se disolvieron 10.8 gramos hidroxipropilcelulosa 2910 y 2.1 gramos de polietilenglicol 6000 en 172.5 gramos de agua purificada. Se dispersaron en la solución 2.1 gramos de óxido de titanio para proveer un líquido de recubrimiento. 2500 tabletas preparadas en la Formulación del Ejemplo 1 se sometieron a recubrimiento por aspersión con el líquido de recubrimiento utilizando un HICOATER-MINI para proveer una tableta recubierta de una película, con un peso de 155 mg.
Contenido de una tableta (155 mg) La tableta preparada en la formulación del Ejemplo 1 150 mg hidroxipropilcelulosa 2910 3.6 mg Polietilenglicol 6000 0.7 mg Dióxido de titanio 0.7 mg Aplicación Industrial Los compuestos de la presente invención muestran actividades antagonistas de NPY y son útiles como agentes para el tratamiento de varias enfermedades relacionadas con el NPY, por ejemplo, desordenes cardiovasculares tales como la hipertensión, nefropatía, enfermedad cardiaca, vasospasmo, arteriosclerosis y similares; desordenes del sistema nervioso central tales como la bulimia, depresión, ansiedad, crisis, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, síndrome de abstinencia, y similares; enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, anormalidad hormonal, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, y similares; disfunciones sexuales y reproductoras; desordenes gastrointestinales; desordenes respiratorios, inflamación o glaucoma, y similares

Claims (34)

  1. Novedad de la Invención 1. Un compuesto representado por la fórmula general (I): en donde Ar1 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose los substituyentes del grupo consistente en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ar2; Ar2 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose los substituyentes del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo; n representa 0 o 1 ; Q representa un enlace sencillo o carbonilo; T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, en donde cuando menos dos de ellos representan el grupo metina; X representa un grupo metina o nitrógeno; Y representa un grupo imino que puede estar substituido con alquilo inferior u oxígeno; una sal o éster del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el arilo en Ar es fenilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el heteroarilo en Ar1 es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3 -triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o pirido [3 ,2-b]piridilo .
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde T, U, V y W son independientemente metina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde T, U, V y W son independientemente metina que puede estar substituida con halógeno.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde una de T, U, V y W es nitrógeno.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es oxígeno o imino no substituido.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es oxígeno.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está representado por la fórmula general (I-a): en donde Ar1 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo consistente en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ar ; Ar2 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo; ^¡^t^^^jggg^| Q representa un enlace sencillo o carbonilo; R1 representa hidrógeno o halógeno.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el arilo en Ar1 es fenilo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el heteroarilo en Ar1 es imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, quinolilo o pirido[3,2- bjpiridilo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está representado por la fórmula general (I-b): en donde Ar1 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo consistente en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ar2; Ar2 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo; Q representa un enlace sencillo o carbonilo; T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, en donde cuando menos dos de ellos representan el grupo metina.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde el arilo en Ar es fenilo.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 12, en donde el heteroarilo en Ar1 es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3 -triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o 1,2,4-triazinilo. 15. El compuesto de la reivindicación 12, en donde una de T, U, V y W es nitrógeno. 16. El compuesto de la reivindicación 12, en donde V es nitrógeno y cada una de T, U y W es un grupo metina sin substituir. 17. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es: N-(4-benzoilfenil)-3 -oxoespiro [isoindolin- 1 ,4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoindolin-l,4'-piperidin]-l '-carboxamida, N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isoindolin-l,4'-piperidin]-l '-carboxamida, N-(4-benzoilfenil)-2-metil-3-oxoespiro[isoindolin-l,4'-piperidin]-l '-carboxamida, N-(4-benzoilfenil)-3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H),4' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]- -carboxamida, 3 ,4-dihidro-N-(7-metil-2-quinolil)-3 -oxoespiro[isoquinolin- 1 (2H),4 ' -piperidin]- 1 ' -carboxamida, N-(4-acetilfenil)-3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H),4' -piperidin]- 1 ' -carboxamida, 3 ,4-dihidro-3 -oxo-N- [ 1 -(2-quinolil)-4-imidazolil] espiro[isoquinolin- 1 (2H),4 ' -piperidin]- 1 ' -carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-[l-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]- 1 ' -carboxamida, 3,4-dihidro-N-[5-(2-metil-l-propenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-carboxamida, N-[ 1 -(7-benzo [b] furanil)-4-imidazolil] -3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro[isoquinolin- 1 (2H),4 ' -piperidin]- 1 '-carboxamida, N-[l-(3-difluorometoxifenil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin] - 1 ' -carboxamida, t*í .. 3,4-dihidro-3-oxo-N-[4-(2-piridilcarbonil)fenil]espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-carboxamida, N-(3 ,4-diclorofenil)-3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H),4' -piperidin]- 1 ' -carboxamida,
  15. N- [ 1 -(3 -clorofenil)-4-imidazolil] -3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-tiazolil)espiro[isoquinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-carboxamida, 3 ,4-dihidro-3 -oxo-N- [5 -(2-piridil)-2-pirazinil]espiro [isoquinolin- 1 (2H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3 ,4-dihidro-N-(4-rnetil-2-benzotiazolil)-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H),4' -piperidin]- 1 ' -carboxamida, N-(5 -cloro-2-benzoxazolil)-3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [isoquinolin- 1 (2H),4 ' -piperidin- 1 ' -carboxamida, N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isober^ofi?rano-l(3H),4'-piperidin]-r-carboxamida, 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofi?rano-l(3H),4'-piperidin]-l '-carboxamida,
  16. N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isobenzof?rano-l(3H),4'-piperidin]-l '-carboxamida, 3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro[isobenzofurano-l (3 H),4' -piperidin]- 1 '-carboxamida, 3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-ilo)espiro[isoberjizofurano-l(3H),4'-piperidin]- 1 '-carboxamida, 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-l '-carboxamida, 3-oxo-N-[l-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isober?zofurano-l(3H),4'-piperidin]- -carboxamida, 3-oxo-N-(5 -fenil-3 -pirazolil)espiro [isobenzofurano- 1 (3H),4 ' -piperidin]- 1 ' -carboxamida,
  17. N-[5-(4-clorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- -carboxamida, 3-oxo-N-[5-(3-quinolil)-3-pirazolil]espiro[isober?zofurano-l(3H),4'-piperidin]-r-carboxamida, N- [5 -(3 -fluorofenil)-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3-oxo-N-[5-(3-trifluorometilfenil)-2-pirimidinil]espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-r-carboxamida, Í - ^ N- [5 -(3 -clorofenil)-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, N-(7-difluorometoxipirido [3 ,2-b]piridin-2-ilo)-3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H) ,4 ' -piperidin]- 1 '-carboxamida, 3-oxo-N-(5-fenil-l,2,4-tiadiazol-3-ilo)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- -carboxamida, N- { 1 - [3 -(2-hidroxietil)fenil] -4-imidazolil } -3 -oxoespiro [isober?ofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 '-carboxamida, N-[4-(l-etil-2-imidazolil)fenil]-3-oxoespiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-r-carboxamida, N- [ 1 -(3 -metoxifenil)-4-imidazolil] -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, 6-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-r-carboxamida, 6-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- -carboxamida, 5-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-r-carboxamida, 5-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]- -carboxamida, N-(4-benzoilfenil)-3 ,4-dihidro-3 -oxoespiro [ 1 H-2-benzopiran- 1 ,4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, 3 ,4-dihidro-3 -oxo-N-(5 -fenil-2-pirazinil)espiro [ 1 H-2-benzopiran- 1,4' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, N-(5-benzoil-2-pirazinil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[lH-2-benzopiran-l,4'-piperidin]-l'-carboxamida, trans-N-(4-benzoilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexano-l,r(3'H)-isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[ciclohexano-l, (3'H)-isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(l-fenil-4-imidazolil)espiro[ciclohexano-l,r(3'H)-isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-3 ' -oxo-N-(5 -fenil-2-pirimidinil)espiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 ' H)-isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-N- [ 1 -(3 , 5 -difluorofenil)-4-imidazolil] -3 ' -oxoespiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 ?)- isobenzofurano] -4-carboxamida, frans-3'-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[ciclohexano-l,r(3?)-isobenzofi?rano]-4- carboxamida, trans-N-[ 1 -(2-fluorofenil)-4-imidazolil] -3 ' -oxoespiro[ciclohexano- 1 , 1 ' (3 ?)-isobenzofurano]- 4-carboxamida, trans-N-(4-acetil-3 -trifluorometilfenil)-3 ' -oxoespiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 ' H)-isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-3 ' -oxo-N- [ 1 -(3 -quinolil)-4-imidazolil] espiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 ' H)-isobenzofurano] -4-carboxamida, trans-N- [ 1 -(3 -cianofenil)-4-imidazolil]-3 ' -oxoespiro [ciciohexano- 1 , 1 ' (3 ' H)-isobenzofi?rano] - 4-carboxamida, trans-N-(4-benzoilfenil)-3 -oxoespiro [4-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-feml-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro[4-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[4-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofi?rano-l(3H), -ciclohexano-]4'-carboxamida, trans-N-(4-benzoilfenil)-3 -oxoespiro [6-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, N_ [5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, N-[5-(3 -hidroxifenil)-2-pirazinil] -3-oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida, 4-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidiml)espiro[isobenzof??rano-l (3H),4'-piperidin]- 1 '-carboxamida, 7-fluoro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isoberj^zofurano-l(3H),4'-piperidin]- - carboxamida, 6-etil-3-oxo-N-(5-feml-2-piraziml)espiro[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidin]-l '-carboxamida, 6-hidroxi-3 -oxo-N-(5 -fenil-2-pirazinil)espiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin] - 1 ' - carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[5-azaisober?zofurano- 1 (3H), 1 '-ciciohexano] -4'-carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-(4-fenil-2-oxazolil)espiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(2-metilfeml)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofi?rano-l(3H),r-ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisoberjizofurano- 1 (3H), 1 '-ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorometoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l (3H),T-ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorometilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N- [5 -(3 -fluoro-5 -metoxifenil)-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro[5 -azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciclohexano-4'-carboxamida. trans-N-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano-4 ' -carboxamida. trans-N-[4-(3-fluorometoxifenil)-2-oxazolil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-hidroximetilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N- [5 -(3 -hidroxifenil)-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [5 -azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3 -oxo-N- [5 -fenil-2-pirimidinil] espiro [6-azaisobenzoíurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorometilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H), -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, treu s-N-[5-(3-fluorometoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[6-azaisober?zofurano-l(3H), -ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-(6-fenil- 1 ,2,4-triazin-3-ilo)espiro[6-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 ' -ciciohexano] -4 '-carboxamida, trans-N-[5-(2-difluorometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofi?rano-l(3H),r-ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-difluorometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofi?rano-l(3H), -ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-[5-(4-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[7-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N- [ 1 -(3 ,5 -difluorofenil)-4-imidazolil] -3 -oxoespiro [7-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 ' -ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-[2-fenil-4-piridil]espiro[7-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-4-pirazolil)espiro[7-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-3-pirrolil)espiro[7-azaisober?zon?rano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N-[l-(4-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-3-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofurano-l(3H),l '-ciclohexano]-4'- carboxamida, tians-3-oxo-N-(l-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisoberjizof??rano-l(3H),r-ciclohexano]-4'- carboxamida, trans-N-[l-(3-fluorofenil)-4-pirazolil]-3-oxoespiro[4-azaisoberaofi?rano-l(3H),r- ciclohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisober?zofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'- carboxamida, trans-N-[l-(4-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r- ciciohexano] -4 '-carboxamida, trans-N-[l -(2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 '- ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3 -oxo-N-(5-fenil- 1 ,2,4-tiadiazol-3 -ilo)espiro [6-azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-3-isoxazolil)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(6-fenil-3-piridil)espiro[6-azaisobenzofurano-l (3H), 1 '-ciciohexano] -4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(2-fenil-3 -tiazolil)espiro [6-azaisobenzofürano- 1 (3H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida, o trans-3-oxo-N-(2-fenil-l,2,3-triazol-4-ilo)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),l '-ciciohexano]- 4 '-carboxamida.
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isober?zofurano- 1 (3H),4' -piperidin]- 1 ' -carboxamida.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es 3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido [3 ,2,-b]piridin-2-ilo)-espiro [isobenzofurano- 1 (3 H),4 ' -piperidin]- 1 ' -carboxamida.
  20. 20. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil] -3 -oxoespiro [isobenzofurano- 1 (3H),4 ' -piperidin] - 1 ' -carboxamida.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[ciclohexano-l, -isobenzofi?rano]-4-carboxamida. . ^?^ti?Üf
  22. 22. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es trans-3'-oxo-N-[l-(3-quinolil)-4- imidazolil]espiro[ciclohexano-l,r(3'H)-isobenzofurano]-4-carboxamida.
  23. 23. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es trans-3-oxo-N-(5-fenil-2- pirazinil)espiro [4-azaisobenzofurano- 1 (3 H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida. 5
  24. 24. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2- pirimidinil] -3 -oxoespiro [5 -azaisobenzofurano- 1 (3 H) , 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2- pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carboxamida.
  26. 26. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es trans-N-[l-(3,5-difluorofenil)-4- 10 imidazolil] -3 -oxoespiro [7-azaisobenzo furano- 1 (3H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida.
  27. 27. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es trans-3-oxo-(l-fenil-4- pirazolil)espiro [4-azaisobenzofurano- 1 (3H), 1 ' -ciciohexano] -4 ' -carboxamida.
  28. 28. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es trans-3-oxo-N-(l-fenil-3- pirazolil)espiro[6-azaisober?zofurano-l(3H), -ciclohexano]-4'-carboxamida. 15
  29. 29. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es trans-3-oxo-N-(2-fenil- 1,2,3 - triazol-4-ilo)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),r-ciclohexano]-4'-carboxamida.
  30. 30. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula general (1-1): en donde Ar1 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el 20 substituyente del grupo consistente en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ar , Ar2 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente 25 del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo; Q representa un enlace sencillo o carbonilo, T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, en donde cuando menos dos de ellos representan el grupo metina; n e Y tienen los mismos significados que se describieron anteriormente; una sal o éter del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (II): en donde Arlp representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, nitro, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), ciclo-alquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), alquiltio inferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo de fórmula: -Qp-Ar2p, y un alquileno inferior opcionalmente protegido y opcionalmente substituido con oxo, hidroxialquilo (inferior) o grupo carboxilo, Ar2p representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior, arilo, y un hidroxi-alquilo (inferior) opcionalmente protegido, hidroxi o grupo alquilamino inferior, Ar3 representa fenilo que puede estar substituido por halógeno o nitro, Qp representa un enlace sencillo o carbonilo opcionalmente protegido; con un compuesto de la fórmula general (III): <pi) en donde n representa 0 o 1 ; t, u, v y w representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metina, el cual puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior e hidroxi opcionalmente protegido, en donde cuando menos dos de ellos representan dicho grupo metina; Y representa un grupo imino que puede estar substituido con alquilo inferior o un átomo de oxígeno; para proveer un compuesto de la fórmula general (IV-1): en donde Arlp, n, t, u, v, w e Y tienen los mismos significados que se mencionaron anteriormente; opcionalmente seguido de la eliminación de un grupo de protección.
  31. 31. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula general (1-2): en donde Ar1, representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo consistente en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ar2; Ar2 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo; Q representa un enlace sencillo o carbonilo; T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, en donde cuando menos dos de ellos representan el grupo metina; n e Y tienen los mismos significados que se describieron anteriormente; una sal o éter del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (V): Arlp — NH2 (V) en donde Arlp representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, nitro, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), ciclo-alquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), alquiltio inferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo de fórmula: -Qp-Ar2p, y un alquileno inferior opcionalmente protegido y opcionalmente substituido con oxo, hidroxialquilo (inferior) o grupo carboxilo; Ar2p representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior, arilo, y un hidroxi-alquilo (inferior) opcionalmente protegido, hidroxi o grupo alquilamino inferior; Qp representa un enlace sencillo o carbonilo opcionalmente protegido; con un ácido carboxílico de la fórmula general (VI): en donde n representa 0 o 1 ; t, u, v y w representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metina, el cual puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior e hidroxi opcionalmente protegido, en donde cuando menos dos de ellos representan dicho grupo metina; Y representa un grupo imino que puede estar substituido con alquilo inferior o un átomo de oxígeno; o un derivado reactivo de éste, para proveer un compuesto de la fórmula general (IV -2): en donde Arlp, n, t, u, v, w e Y tienen los mismos significados que se mencionaron anteriormente; opcionalmente seguida de la eliminación de un grupo de protección.
  32. 32. Un antagonista del receptor del neuropéptido Y, el cual contiene un compuesto de la fórmula general (I): en donde Ar representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo consistente en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ar2; Ar2 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo; n representa 0 o 1 ; Q representa un enlace sencillo o carbonilo; T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, en donde cuando menos dos de ellos representan el grupo metina; X representa un grupo metina o nitrógeno; Y representa un grupo imino que puede estar substituido con alquilo inferior u oxígeno; una sal o éster del mismo como un ingrediente activo.
  33. 33. Un agente para el tratamiento de la bulimia, obesidad o diabetes, el cual contiene un compuesto de la fórmula general (I): en donde Ar1 representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo consistente en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior opcionalmente substituido con oxo, y un grupo representado por la fórmula -Q-Ar2; Ar representa arilo o heteroarilo que puede estar substituido, seleccionándose el substituyente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo; n representa 0 o 1 ; Q representa un enlace sencillo o carbonilo; T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, en donde cuando menos dos de ellos representan el grupo metina; X representa un grupo metina o nitrógeno; Y representa un grupo imino que puede estar substituido con alquilo inferior u oxígeno; una sal o éster del mismo como un ingrediente activo.
  34. 34. Un compuesto de la fórmula general (VI- 1): en donde t, u, v y w representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y opcionalmente hidroxi protegido, en donde cuando menos dos de ellos representan dicho grupo metino.
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